SECCIÓN 15

METABOLISMO Y NUTRICIÓN
D. Figuerola, L. Masana Marín, J.L. Álvarez-Sala Walther, A. Botey Puig, P. Briones Godino, R. Carmena Rodríguez, A. Chabás Bergón, R. Enríquez de Salamanca, D. Espinós Pérez, M.a L. Girós Blasco, A. Martínez Vea, J. Montoliu Durán, T. Pàmpols Ros, F. Pérez Jiménez, E. Reynals, A. Ribes Rubio, M. Rodés Monegal, J. Rubiés Prat, J. Salas Salvadó, A. Torras Rabasa y R. Trallero Casañas

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Alteraciones del metabolismo hidrosalino
A. Martínez Vea y A. Torras Rabasa
Todos los líquidos corporales, intracelulares o extracelulares son soluciones diluidas constituidas principalmente por electrólitos. El mantenimiento de un volumen apropiado de estos líquidos en los diversos compartimientos corporales tienen una enorme trascendencia para la vida. Las complejas actividades enzimáticas y electrofisiológicas necesarias para mantener la vida requieren un control estricto de la concentración iónica del medio ambiente. Así, el sodio desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la osmolalidad y del estado de hidratación de este medio. Otros electrólitos, como el potasio, el calcio y el magnesio, tiene una importancia vital en la fisiología neuromuscular y hormonal. La concentración de hidrogeniones es crucial para diversas funciones enzimáticas celulares. Finalmente, los riñones desempeñan un papel fundamental regulando la composición y el volumen de los líquidos corporales. Las alteraciones electrolíticas incluyen, por lo tanto, alteraciones en la osmorregulación y en la distribución de los líquidos corporales (metabolismo hidrosalino), en la concentración de otros iones, como el potasio y el calcio, y en el equilibrio ácido-básico. El reconocimiento de estas situaciones, su análisis fisiopatológico y su abordaje terapéutico serán el objeto del presente capítulo.

TABLA 15.1. Composición iónica de los principales compartimientos hídricos corporales
Cationes (mEq/L) Na
+

Aniones (mEq/L)
++

K

+

Ca

++

Mg

Cl– CO3H– PO4 Proteínas* 104 117 4,0 24 27 12 2 2,3 40 8 0 54

Plasma 142 4,3 Líquido intersticial 145 4,4 Líquido intracelular* 12 150

2,5 2,4 4,0

1,1 1,1 34

*(g/dL) referido a células del músculo esquelético.

Características y composición de los compartimientos corporales
Agua corporal
En el adulto sano, el agua corporal representa aproximadamente el 60% de su peso; esta proporción es algo menor en las mujeres, alrededor del 50%, y disminuye al 50 y 45% del peso corporal en varones y mujeres, respectivamente, mayores de 60 años. Los niños en su primer año de vida poseen mayor contenido de agua (65-75% del peso). La mayor parte del agua corporal se distribuye en el espacio intracelular (40% del peso) y el resto (20%), en el espacio extracelular; en este último, el agua está repartida entre el espacio intravascular (4-5%) y el intersticial (15%). En el espacio extracelular se define un pequeño espacio denominado transcelular, que comprende alrededor del 1-2% del agua total corporal; en éste se incluyen pequeños compartimientos separados por una capa de epitelio. Cuando aumenta de forma inusual se le denomina “tercer espacio”, debido a que el líquido contenido en su interior no se intercambia fácilmente con el resto del líquido extracelular.

ran el espacio vascular del espacio intersticial son permeables a muchos electrólitos, a diferencia de las membranas que separan el espacio extracelular del intracelular, que no permiten el paso pasivo de electrólitos. Por el contrario, la mayoría de las membranas celulares son permeables al agua. La distribución de partículas osmóticas no iónicas como la glucosa depende de su transporte a través de las membranas y de su metabolismo celular. Así, la glucosa sólo se encuentra en cantidades significativas en el espacio extracelular, debido a que después de su entrada en la mayoría de las células, es metabolizada y convertida en glucógeno y otros metabolitos. La urea pasa libremente por la mayoría de las membranas celulares, alcanzando concentraciones similares en todos los espacios corporales. Las proteínas intravasculares no atraviesan la pared vascular, por lo que crean una presión oncótica que retiene agua en el espacio intravascular.

Desplazamiento del agua entre los espacios intracelular y extracelular
El desplazamiento del agua entre estos espacios está determinado por la diferencia de concentración de solutos osmóticamente activos a cada lado de las membranas celulares. La medida del número total de solutos en una solución se denomina osmolalidad; ésta se relaciona directamente con la concentración molar de todos los solutos y con el número de partículas en las que se disocian en dicha solución. Los principales determinantes de la osmolalidad plasmática son el sodio con sus aniones acompañantes, la glucosa y la urea. Cuando la osmolalidad de un compartimiento disminuye, el agua se desplaza al compartimiento de mayor osmolalidad con el objeto de igualar las diferencias de osmolalidad. La osmolalidad plasmática se determina por técnicas de laboratorio basadas en una propiedad física de las soluciones: la temperatura de congelación de una solución se reduce en proporción directa al número total de partículas libres en la solución. Los valores normales de la osmolalidad plasmática medidas por este método oscilan alrededor de 282 ± 4 mosm/kg (mmol/kg). La osmolalidad plasmática también puede calcularse a través de las concentraciones molares de los tres solutos mayores: sodio, glucosa y urea, mediante la fórmula: Osmolalidad plasmática = 2 × Na (mEq/L) + glucosa (mg/dL) 18 + BUN (mg/dL) 2,8

Composición química
Aunque los solutos de los espacios intracelular y extracelular son similares, sus concentraciones difieren de forma notable. Así, el espacio intracelular contiene grandes cantidades de potasio, fosfato, magnesio y proteínas; por el contrario, los electrólitos más importantes del espacio extracelular son el sodio, el cloro, el calcio y el bicarbonato. Los principales cationes de los espacios extracelular e intracelular son, respectivamente, el sodio y el potasio (tabla 15.1). La distribución de iones entre las células y el espacio extracelular depende de su continuo transporte activo y pasivo a través de las membranas celulares. La bomba Na+K+ATPasa, que mantiene un bajo contenido de sodio y una elevada concentración de potasio en las células, es el más importante de estos sistemas de transporte. Las membranas que sepa-

y en unidades SI:

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METABOLISMO Y NUTRICIÓN

2 × Na (mmol/L) + glucosa (mmol/L) + BUN (mmol/L) = = 290 mosm/kg En ausencia de hiperglucemia o de insuficiencia renal, la osmolalidad del líquido extracelular está relacionada directamente con la concentración plasmática del sodio y sus aniones acompañantes y, a efectos prácticos, puede estimarse como el doble de la concentración plasmática de sodio. En determinadas circunstancias otros solutos también pueden contribuir a la osmolalidad plasmática; así ocurre, por ejemplo, con sustancias de bajo peso molecular, como el metanol, el etanol o el etilenglicol, ingeridas accidental o voluntariamente o con el manitol administrado con fines terapéuticos. En estos casos, la determinación del “hiato osmolal”, que es la diferencia entre la osmolalidad medida por el laboratorio y la calculada (valores normales inferiores a 10 mosmol/kg), será de gran utilidad diagnóstica. Un hiato osmolal elevado indica la presencia en el plasma de una sustancia osmóticamente activa que no está incluida en el cálculo de la osmolalidad plasmática. La denominada osmolalidad efectiva es una medida del movimiento de agua a través de membranas semipermeables; está determinada por los solutos que no penetran libremente en las células y que son capaces de crear un gradiente osmótico. Estos solutos son el sodio y sus aniones acompañantes y la glucosa. La osmolalidad efectiva se calcula mediante la siguiente fórmula: Osmolalidad efectiva = 2 × Na (mEq/L) + + glucosa (mg/dL) 18 = 285 mosm/kg

TABLA 15.2. Balance diario de agua
Entradas (mL) Ingestión de líquidos Alimentos Agua endógena 1.400 850 350 Pérdidas (mL) Orina Insensibles Piel Pulmón Heces Total 2.600 1.500 500 400 200 2.600

100 mEq) o cloro contenidos en los alimentos; otro 25-30% es urea generada por el metabolismo de las proteínas, y el resto corresponde en su mayor parte al sodio, potasio o cloro añadidos incidentalmente a los alimentos. La mayoría de estos iones se elimina por la orina después de una serie de procesos de reabsorción-excreción a lo largo de los túbulos renales. Así, en condiciones normales, la eliminación diaria de sodio y potasio es equivalente a las cantidades ingeridas, alrededor de 200 y 100 mEq/día, respectivamente. La eliminación renal de agua está controlada por la hormona antidiurética (ADH) y por la tasa de excreción de solutos. Junto con el agua excretada, el riñón debe eliminar alrededor de 600 mosm por día de solutos urinarios, principalmente en forma de urea y sales de sodio y potasio. De hecho, es la capacidad máxima de dilución (50 mosm/L) y de concentración urinaria (1.200 mmol/L) combinada con la carga osmótica, lo que determina las variaciones diarias en el volumen urinario, desde 0,5 L (600 mosm: 1.200 mosm/L) hasta 12 L (600 mosm: 50 mosm/L). Así, el mínimo volumen de orina necesario para excretar la producción diaria de solutos en una orina muy concentrada es de 0,5 L/día.

Un aumento de la osmolalidad efectiva suele traducir la existencia de un estado de deshidratación, mientras que un descenso generalmente indica la presencia de hiperhidratación.

Regulación del balance hídrico
Los factores que mantienen el equilibrio hídrico son la sensación de sed y el manejo del agua por parte del riñón. Esto último depende básicamente del filtrado glomerular (FG), de la reabsorción tubular proximal, de la reabsorción activa de sodio y cloro en el asa ascendente de Henle y de la reabsorción del agua en el túbulo colector bajo la influencia de la ADH. Esta hormona y la sensación de sed están sujetas a las modificaciones de la osmolalidad plasmática. Un aumento de la osmolalidad plasmática, expresión de la pérdida de agua del organismo, estimula la sed y la secreción de ADH a través de unos osmorreceptores situados en el hipotálamo. Por el contrario, su disminución induce una inhibición de la secreción de ADH y de la sensación de sed. La ADH y la sed se estimulan cuando la osmolalidad plasmática supera los 280-285 mosm/kg y los 290-295 mosm/kg, respectivamente. La ADH aumenta la permeabilidad al agua en la parte distal del túbulo distal y en el túbulo colector renal. Debido a la hipertonicidad medulointersticial del riñón, el agua pasará hacia el intersticio renal y de ahí a los vasa recta renales y a la circulación sistémica. Otros estímulos “no osmóticos” adicionales para la secreción de ADH y la sensación de sed son la hipertensión, la disminución del volumen efectivo circulante, algunas hormonas como el sistema renina-angiotensina, diversos estímulos neurogénicos, como el dolor, el estrés y la ansiedad, y varios fármacos.

Regulación del volumen intravascular e intersticial
La transferencia de líquido entre los compartimientos vascular e intersticial ocurre en los capilares y los linfáticos y está determinada por los gradientes de presión hidrostática y de presión oncótica (fuerzas de Starling) entre el espacio intravascular y el intersticial. La mayor parte del líquido filtrado a través de los capilares retorna a éstos en su porción más distal, donde la presión hidrostática es más baja y la presión oncótica más elevada debido a la salida previa de líquido fuera del capilar; el resto de líquido vuelve a la circulación a través de los linfáticos.

Balance hidrosalino y regulación renal
A pesar de las amplias variaciones en la ingesta, el volumen y la composición de los líquidos corporales se mantienen constantes. Cualquier soluto añadido al organismo, ya sea a través de la ingesta o por producción endógena, se equilibra mediante la eliminación del organismo, por excreción renal o utilización endógena, de una cantidad similar. El balance de agua se ajusta de forma muy precisa por las variaciones en la ingesta, controladas por los mecanismos de la sed, y por la excreción renal. De los aproximadamente 2,6 L de agua ingerida al día por un adulto, alrededor del 85% proviene del agua libre ingerida y de la contenida en los propios alimentos, mientras que el resto procede del agua endógena generada por la oxidación de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas. Estas entradas son contrarrestadas por la eliminación de agua a través de la orina y las heces y por las pérdidas insensibles, por la piel y el tracto respiratorio (tabla 15.2). De los 1.200 mosm de solutos ingeridos diariamente, alrededor del 40% consiste en sodio (150-200 mEq), potasio (501828

Regulación renal de la natremia
El riñón regula el volumen extracelular a través de su capacidad para controlar el sodio a lo largo de las nefronas. En condiciones normales, cambios en la ingestión de sodio provocan alteraciones en el volumen circulante que se traducen en modificaciones de la excreción urinaria de dicho ion con el objeto de mantener estable el volumen extracelular. La expansión del volumen extracelular disminuye la reabsorción renal de sodio, mientras que la depleción de volumen la aumenta.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO

La excreción renal de sodio se inicia con el filtrado de 140L/día de agua plasmática que contienen 19.600 mEq de sodio (140L/día × 140 mEq/L). Los túbulos reabsorben casi todo el sodio filtrado, dejando sólo 100-200 mEq para ser excretados en condiciones normales (< 1% del sodio filtrado). La excreción urinaria de sodio está regulada por los cambios en el FG y en la reabsorción tubular de dicho ion. Dada la gran cantidad de sodio que se filtra por el glomérulo, pequeñas variaciones en el FG podrían representar grandes cambios en la eliminación urinaria de este ion si la reabsorción tubular permaneciera constante. Sin embargo, este no es el caso, porque en condiciones normales el FG permanece relativamente constante por el proceso de autorregulación renal y porque, en ausencia de cambios en el volumen extracelular, existe una estrecha relación entre el FG y la reabsorción tubular de sodio. Este último fenómeno, denominado balance glomerulotubular, se refleja en cambios paralelos en la reabsorción de sodio y en el FG. Varios son los factores que intervienen en el mantenimiento del balance glomerulotubular y regulan la reabsorción de sodio: 1. Las fuerzas de Starling peritubulares (presión oncótica e hidrostática). 2. El sistema nervioso adrenérgico. La perfusión intrarrenal de catecolaminas provoca vasoconstricción y disminución de la excreción de sodio. 3. La aldosterona que estimula la reabsorción de sodio en la parte cortical del túbulo colector, intercambiándolo por hidrogeniones y potasio. 4. La angiotensina II, que estimula la secreción suprarrenal de aldosterona, provoca vasoconstricción intrarrenal y estimula directamente la reabsorción tubular proximal de sodio. 5. Las prostaglandinas renales, que disminuyen la reabsorción de sodio y se oponen a varios mecanismos vasoconstrictores intrarrenales. 6. Hormonas natriuréticas. Se ha comprobado que la expansión aguda de volumen y el aumento de la ingestión de sal provocan distensión auricular e inducen la formación y secreción de péptidos con acción natriurética y vasodilatadora. Uno de estos péptidos es el factor natriurético auricu-

lar, que actúa de una manera antagónica al sistema reninaangiotensina y cuyo papel tendría gran importancia en el mantenimiento de la presión arterial y de la natriuresis en diversas circunstancias. Este factor favorece la relajación de las arterias renales, aumenta el FG, inhibe el transporte de sodio en el túbulo colector y reduce, además, las concentraciones de renina, aldosterona y ADH.

Alteraciones del metabolismo hidrosalino
Alteraciones de volumen
Las alteraciones de volumen en los compartimientos corporales pueden producirse tanto por defecto (reducción de volumen) como por exceso (hiperhidratación). Estas alteraciones hacen referencia exclusiva a cambios en el volumen del medio extracelular.

Reducción de volumen extracelular. Deshidratación
El término deshidratación se refiere a la pérdida aislada de agua y a la consiguiente hipernatremia secundaria. En estos casos los pacientes presentan signos y síntomas de hipernatremia con signos mínimos o ausentes de hipovolemia, ya que la reducción del volumen intravascular es mínima. Ello se debe a que la pérdida de agua es compartida por los espacios intracelular y extracelular; la mayor parte proviene del espacio intracelular (dos terceras partes), mientras que menos de una décima parte del agua perdida procede del compartimiento vascular. Por el contrario, la reducción de volumen, sinónimo de disminución de volumen intravascular, ocurre cuando existe una pérdida de sangre o de sodio y agua del espacio extracelular. Debido a que el volumen del espacio extracelular depende básicamente del contenido total de sodio, para que un paciente desarrolle hipovolemia, es casi una condición sine qua non que exista un déficit o reducción de sodio. La respuesta hemodinámica a la reducción de volumen (fig. 15.1) consiste en un estímulo de la actividad simpática, del sistema renina-angiotensina y de la secreción de ADH, y en una disminución de la secreción del factor natriurético

Volumen efectivo circulante

Barorreceptores de baja y alta presión

↑ ADH ↑ Sed Ingesta de agua

↑ Renina Angiotensina II Aldosterona

↑ Sistema nervioso simpático

↓ Factor natriurético auricular

↓ Filtrado glomerular ↑ Reabsorción de sodio Excreción urinaria de agua Respuesta renal Excreción urinaria de sodio

Vasoconstricción Taquicardia Respuesta cardiovascular

Fig. 15.1. Respuesta cardiovascular y renal a la reducción de volumen.

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METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.3. Causas de reducción de volumen
Pérdidas de sangre Hemorragia de cualquier origen Pérdidas extrarrenales Gastrointestinales: vómitos, aspiración nasogástrica, diarreas, fístulas y drenajes biliares, pancreáticos, de intestino delgado Cutáneas: quemaduras, dermatitis graves Secuestro en un “tercer espacio”: peritonitis, pancreatitis, obstrucción intestinal, aplastamiento muscular Pérdidas renales Diuréticos Diabetes insípida Diuresis osmótica Déficit de aldosterona: insuficiencia suprarrenal, hipoaldosteronismo Nefropatías perdedoras de sal

auricular. Esta respuesta está mediada por el estímulo que ejerce la hipovolemia sobre los barorreceptores vasculares. Como consecuencia de estos cambios hormonales, aumentan la sensación de sed, la reabsorción tubular de sodio y agua, y la frecuencia cardíaca, disminuye el filtrado glomerular y se produce una vasoconstricción arterial que intenta mantener la presión arterial. Etiología. La reducción de volumen se debe a pérdidas de sangre de cualquier origen o a pérdidas extrarrenales o renales de sodio y agua (tabla 15.3); las pérdidas digestivas son la causa más frecuente de hipovolemia. La disminución de volumen también puede producirse por pérdidas de líquido intersticial e intravascular a un “tercer espacio”. Las pérdidas cutáneas raras veces provocan reducción de volumen, ya que el contenido de sodio en el sudor es bajo y el volumen de agua que se pierde diariamente por la piel sólo es de 500 mL. No obstante, pacientes con quemaduras o enfermedades dermatológicas extensas pueden desarrollar signos de hipovolemia. Cuadro clínico. Los síntomas inducidos por la reducción de volumen se deben a la disminución de la perfusión tisular y a la respuesta hemodinámica consiguiente. Inicialmente, los pacientes presentan debilidad, fatiga, sed y, en función de la gravedad de la hipovolemia, cefaleas, náuseas, calambres, hipotensión y mareos posturales. Si la hipovolemia es ligera o moderada, con pérdidas de hasta el 10% del volumen sanguíneo, que equivalen a una donación de 500 mL de sangre, la sintomatología suele ser escasa. Por el contrario, si la hipovolemia es intensa, con pérdidas superiores al 15-25% del volumen sanguíneo, es característica la aparición de shock hipovolémico con hipotensión, taquicardia, vasoconstricción periférica con extremidades frías y cianóticas, estupor y coma. Los signos físicos que sugieren la existencia de una reducción de volumen son la sequedad de piel y mucosas, la taquicardia en reposo, la hipotensión postural (descenso de más de 5-10 mmHg de la presión arterial en sedestación o bipedestación), la disminución de la presión venosa central, que se traduce en un aplanamiento o falta de visualización de las venas yugulares en decúbito supino o en un registro de presión venosa central baja (menos de 3 cmH2O), la oliguria y la hipotensión arterial. Los signos más fidedignos en la evaluación de la hipovolemia son la taquicardia y la hipotensión postural. La sequedad de piel y mucosas es un indicador valioso para evaluar el grado de hidratación de los niños, pero tiene poca sensibilidad en los adultos. Ello se debe a la pérdida normal de la elasticidad de la piel de los ancianos, a la mayor elasticidad de la piel de los pacientes más jóvenes y a la sequedad de la mucosa oral debida a la respiración bucal y a otros factores independientes del balance hídrico. Por último, la pérdida de peso es un índice cuantitativo muy preciso del déficit del volumen extracelular que presentan los pacientes. Estudios complementarios. La respuesta renal a la reduc1830

ción de volumen se manifiesta por retención de agua y sodio y azoemia prerrenal. La orina está relativamente concentrada (osmolalidad urinaria superior a 450 mosmol/kg) y, con excepción de las pérdidas renales de sodio, la concentración urinaria de sodio es baja (menor de 10-15 mEq/L). La reabsorción tubular proximal de urea está aumentada, por lo que la relación BUN/creatinina plasmática es superior a 20:1 (normal, 10-20:1). La creatinina plasmática aumentará sólo si la hipovolemia es suficientemente grave para disminuir el FG. En muchas situaciones de reducción de volumen, como ocurre en las pérdidas a un “tercer espacio” o en las pérdidas por drenajes biliares, el líquido que se pierde es isosmótico con el plasma, con lo que la concentración plasmática de sodio no se modifica sustancialmente. Sin embargo, la reducción de volumen estimula la sed y la secreción de ADH, por lo que pueden aumentar la ingesta de líquidos y la reabsorción renal de agua, favoreciendo la retención de agua y la aparición de hiponatremia. Si la pérdida de agua es superior a la de sodio, el paciente presentará hipernatremia. Por último, dado que la albúmina y los hematíes están confinados en el espacio vascular, una reducción del volumen plasmático tenderá a elevar las cifras de hematócrito y albúmina plasmática por un fenómeno de hemoconcentración. Los efectos de la reducción de volumen sobre el equilibrio ácido-básico son variables y dependen del origen de la hipovolemia. Diagnóstico. Los pasos diagnósticos que deben seguirse ante una reducción de volumen se resumen en la figura 15.2. En primer lugar debe excluirse la existencia de pérdidas de sangre por la historia clínica, la exploración física y la presencia de un hematócrito inferior al 40%. No obstante, debido al fenómeno de hemoconcentración, el descenso del hematócrito en las hemorragias agudas sólo es valorable al cabo de unas horas. Si no existen pérdidas sanguíneas, a continuación se determinará el sodio urinario, que permitirá distinguir si el origen de las pérdidas de sodio y agua es renal (sodio superior a 20 mEq/L) o extrarrenal (sodio inferior a 10-20 mEq/L). En la evaluación del sodio urinario deben tenerse en cuenta situaciones clínicas que pueden conducir a una interpretación errónea del origen de la hipovolemia: a) la coexistencia de insuficiencia renal crónica que provoca que el sodio urinario sea superior a 20 mmol/L, a pesar de que las pérdidas sean de origen extrarrenal; b) el uso de diuréticos, puesto que en las pérdidas renales inducidas por estos fármacos, el sodio urinario puede ser inferior a 10 mEq/L si se han retirado los diuréticos varios días antes de la determinación analítica, y c) en pacientes con vómitos recientes y alcalosis metabólica, el exceso de bicarbonato generado se excreta por vía renal en forma de bicarbonato sódico, con lo que el sodio urinario puede estar aumentado (más de 20 mEq/L); en estos casos es útil la determinación del cloro urinario, que será bajo (inferior a 10-20 mEq/L). Por último, es de gran ayuda determinar el equilibrio ácido-básico: la presencia de acidosis metabólica sugerirá que el origen de la hipovolemia está relacionado con pérdidas intestinales (diarreas), cetoacidosis diabética, nefropatías perdedoras de sal o estados de hipoaldosteronismo. Por el contrario, una alcalosis metabólica orientará hacia pérdidas digestivas altas (vómitos o aspiración nasogástrica) o al uso de diuréticos. Tratamiento. El objetivo del tratamiento es restaurar la normovolemia y corregir los trastornos hidroelectrolíticos y del equilibrio ácido-básico asociados. Esto puede hacerse mediante la reposición de líquidos, en ocasiones por vía oral en los casos de reducciones ligeras o moderadas, o, con mayor frecuencia, por vía intravenosa. Para la corrección de la hipovolemia se dispone de soluciones glucosadas hipotónicas al 5 o al 10% que no contienen sodio, aunque sí glucosa para proporcionar la osmolalidad suficiente que evite la hemólisis de los hematíes, soluciones salinas isotónicas, hipotónicas (suero glucosalino) o hipertónicas de ClNa y soluciones poliónicas con una

ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO

Reducción de volumen

Hematócrito > 40 %

Hematócrito < 40 %

Pérdida de sangre

Sodio urinario > 20 mEq/L PÉRDIDAS RENALES

Sodio urinario < 10-20 mEq/L

PÉRDIDAS EXTRARRENALES

Acidosis metabólica

Alcalosis metabólica

Acidosis metabólica

Alcalosis metabólica

Cetoacidosis diabética Hipoaldosteronismo Nefropatías perdedoras de sal

Diuréticos

Diarreas Fístulas intestinales

Vómitos Aspiración nasogástrica

Fig. 15.2. Algoritmo diagnóstico ante una reducción de volumen.

composición similar a la del líquido extracelular. Las soluciones que contienen sodio como principal soluto expanden preferentemente el espacio extracelular, mientras que las soluciones glucosadas expanden en mayor proporción el espacio intracelular y tienen un mínimo efecto sobre el espacio intravascular. Por último, existen diversos derivados sanguíneos y soluciones de coloides, como la albúmina, el dextrano, los polímeros de gelatina o el plasma, que permanecen en el espacio intravascular y expanden selectivamente el volumen plasmático. El tipo de soluciones que se debe perfundir depende básicamente del origen del líquido perdido y de las concentraciones plasmáticas de sodio, potasio y bicarbonato del paciente. Por regla general, los déficit del volumen extracelular se reemplazan con sueros salinos isotónicos (ClNa al 0,9%, equivalentes a una concentración de sodio de 154 mEq/L), y las reducciones de volumen acompañadas de hipernatremia, con soluciones hipotónicas (sueros glucosado o glucosalino), una vez que el volumen extracelular ha sido expandido con soluciones isotónicas. Para prevenir la hipovolemia en los individuos incapaces de ingerir líquidos, como sucede en los pacientes intervenidos quirúrgicamente, se administran sueros salinos hipotónicos; las pérdidas de sangre se corrigen con sangre o sus derivados, reservándose las soluciones que contienen albúmina para estados de hipovolemia asociados a pérdidas proteicas. Es difícil calcular el déficit de volumen que presentan los pacientes hipovolémicos; habitualmente se desconoce el peso del paciente y las fórmulas que se utilizan para evaluar el déficit de sodio y agua (véase más adelante) no tienen en cuenta el déficit de líquido isosmótico que también puede haberse producido. Por todo ello, se aconseja evaluar diariamente, mediante el examen clínico y los datos de laboratorio, el tratamiento de los pacientes hipovolémicos, para asegurar que éste es adecuado. La mitad del déficit de sodio y agua debe reponerse en las primeras 24 h. Un régimen recomendado en los pacientes hipovolémicos que no estén en situaciones agudas puede consistir en la reposición de líquidos a una velocidad de 50-100 mL/h en exceso a la suma del volumen urinario horario, las pérdidas obligadas insensibles (aproximadamente 30-40 mL/h) y cualquier otra pérdida que presente el paciente. En situaciones de shock hipovolémico, el objetivo del tratamiento es normalizar las alteraciones hemodinámicas y mejorar la perfusión tisular. En las primeras horas puede ser necesaria una fluidoterapia intensa (1-2 L)

hasta normalizar la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la presión venosa central y comprobar una mejoría en la excreción urinaria de agua y sodio y en el nivel de conciencia del paciente.

Aumentos del volumen extracelular. Hiperhidratación
Expansión del volumen extracelular con edemas generalizados. Los edemas generalizados consisten en una acumulación excesiva de agua en el espacio intersticial, asociada invariablemente a una retención renal de sodio. Este aumento del volumen del espacio intersticial está provocado por alteraciones de las fuerzas de Starling que regulan el movimiento de líquido entre los compartimientos vascular e intersticial. Un aumento de la presión hidrostática o una disminución de la presión oncótica del capilar favorecen la aparición de edemas generalizados. En cuanto a su etiopatogenia (tabla 15.4), los estados edematosos generalizados se clasifican según el estado del volumen efectivo circulante, que es la parte del líquido extracelular que se encuentra en el espacio vascular y que es perfundido eficazmente a los tejidos. Edemas con disminución del volumen efectivo circulante. En la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepática

TABLA 15.4. Situaciones con expansión del volumen extracelular
Con edemas Con disminución del volumen efectivo circulante Insuficiencia cardíaca congestiva Cirrosis hepática Síndrome nefrótico Con aumento del volumen efectivo circulante Glomerulonefritis aguda Insuficiencia renal Edemas por fármacos Edema cíclico idiopático Edemas localizados Obstrucción venosa: trombosis, compresión tumoral Obstrucción linfática: compresión tumoral Aumento de la permeabilidad capilar: inflamación, traumatismos, quemaduras Sin edemas y con aumento del volumen efectivo circulante Exceso primario de hormonas: hiperaldosteronismo primario, síndrome de Cushing, secreción inadecuada de ADH

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METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Insuficiencia cardíaca congestiva

Cirrosis

Síndrome nefrótico

Enfermedad renal primaria

↓ Gasto cardíaco ↑ Presión hidrostática capilar

Ascitis ↓ Albúmina Shunt arteriovenoso

↓ Albúmina

↓ Filtrado glomerular ↑ Transporte de sodio (primario)

VOLUMEN EFECTIVO CIRCULANTE

Reabsorción renal de sodio

Actividad del sistema nervioso simpático Renina-angiotensina II aldosterona

VOLUMEN EFECTIVO CIRCULANTE

Reabsorción renal de sodio

EDEMAS

EDEMAS Hipertensión arterial

Fig. 15.3. Mecanismos fisiopatológicos de los estados hipervolémicos.

con ascitis y el síndrome nefrótico existe una disminución del volumen efectivo circulante que estimula, a través de mecanismos sensores (sistema de barorreceptores vasculares), la reabsorción renal de sodio y agua, y la aparición de edemas (fig. 15.3). Esta respuesta renal a la disminución del volumen efectivo circulante está mediada por la activación de los sistemas nervioso simpático, renina-angiotensina-aldosterona y la ADH. La reducción que se aprecia en el flujo sanguíneo renal ocasiona un aumento de la fracción de filtración (relación entre el FG y el flujo sanguíneo renal), con lo que aumenta la presión oncótica y disminuye la presión hidrostática peritubular, condicionando una mayor reabsorción proximal de agua y sal. La hipoperfusión renal y la relativa baja concentración de sodio que llega al túbulo distal estimula a la mácula densa, que producirá renina y de forma secundaria aldosterona, favoreciéndose así la retención de agua y sodio por el túbulo distal. En los edemas de origen cardíaco, la disminución de la función miocárdica provoca una reducción del gasto cardíaco con un descenso del volumen efectivo circulante y unas mayores presiones de llenado cardíaco. Estas últimas son transmitidas a la circulación capilar, provocando una elevación de la presión hidrostática capilar y la consiguiente trasudación de agua al espacio intersticial. La reducción que se aprecia en el volumen efectivo circulante facilita de forma secundaria la reexpansión del volumen plasmático, aumentando la trasudación de agua al espacio intersticial y la persistencia de los edemas. En el síndrome nefrótico, la alteración primaria consiste en una disminución de la presión oncótica plasmática producida por la hipoproteinemia secundaria a las pérdidas de proteínas por la orina. La formación de edemas ocurre cuando la albúmina plasmática desciende por debajo de 2 g/L. Los edemas que aparecen en los estados de malnutrición o en las enteropatías malabsortivas tienen un mecanismo patogénico similar. En algunos pacientes con síndrome nefrótico se ha comprobado un aumento intrínseco de la reabsorción tubular de sodio, que también podría contribuir a la formación de edemas. En los pacientes con cirrosis hepática, aun cuando el volumen sanguíneo total se halla aumentado por la dilatación venular y las pequeñas fístulas arteriovenosas características de esta enfermedad, el volumen efectivo circulante se encuen1832

tra disminuido. Ello se debe a: a) anomalías de las fuerzas de Starling en la circulación hepatosplácnica que provocan trasudación de solutos y líquidos a la cavidad abdominal y la aparición de ascitis; b) la hipoalbuminemia que acompaña a la cirrosis hepática debido a un impedimento en la síntesis de albúmina, y c) fístulas arteriovenosas desarrolladas en la microcirculación que determinan que el volumen plasmático existente sea relativamente inadecuado para el aumento de la capacitancia vascular. Por último, la retención de sodio puede deberse a un aumento intrínseco de la reabsorción tubular de sodio, que también se ha descrito en los pacientes cirróticos. Edemas con aumento del volumen efectivo circulante. Existen situaciones en las que la causa inicial de la formación de edemas generalizados se encuentra en el propio riñón; éste retiene de manera primaria, y no como consecuencia de un volumen efectivo circulante disminuido, una cantidad excesiva de agua y sal (fig. 15.3). Esto puede observarse en enfermedades renales primarias que se acompañan con un FG relativamente conservado, como sucede en la glomerulonefritis aguda o en la insuficiencia renal avanzada como consecuencia del balance hidrosalino positivo característico de esta enfermedad. En todos los estados, los edemas suelen estar asociados a hipertensión arterial. Otras causas de edemas. 1. Edemas por fármacos. Diversos fármacos con acción vasodilatadora periférica, utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial, pueden inducir la aparición de edemas. En unos casos son fármacos con acción vasodilatadora directa, como la hidralazina, el minoxidilo y el diazóxido, que favorecen la retención renal de agua y sodio como consecuencia del estímulo que provocan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Otros son vasodilatadores con acción inhibidora de los canales celulares del calcio; los antagonistas del calcio, como el nifedipino, producen edemas en partes declives, que no se deben a retención generalizada de líquido sino a trasudación vascular local; en este caso, el efecto beneficioso de los diuréticos no es constante. Otros fármacos que también pueden causar edemas son los antiinflamatorios no esteroides, preparados que contienen estrógenos y preparados de glucocorticoides del tipo de la fludrocortisona. 2. Edema cíclico idiopático. Es un trastorno que se presenta preferentemente en mujeres, a menudo con problemas

ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO

psicosociales, y que se caracteriza por episodios intermitentes, sobre todo diurnos, de edemas en las extremidades inferiores y amplias variaciones en el peso. El mecanismo fisiopatológico consiste en la retención de sodio, si bien la localización del trastorno tubular en la reabsorción de sodio es desconocida. Se ha sugerido la existencia de algunas anomalías en la permeabilidad capilar como posible mecanismo para la acumulación de sodio, ya que la retención de líquido es mayor en ortostatismo. Esta anomalía en la permeabilidad vascular podría ser idiopática; en ocasiones está asociada a una historia familiar de diabetes o se relaciona con trastornos endocrinos hipotalámicos, quizá mediados por la prolactina o por la dopamina. Otro factor que también podría contribuir a la retención renal de sodio es una respuesta exagerada de la insulina a la ingestión de hidratos de carbono. El uso de diuréticos, especialmente tiazidas, frecuente en estos pacientes, puede agravar y en algunos casos originar la aparición de este cuadro. La ingesta de diuréticos provoca la mejoría o la desaparición de los edemas, pero activa de forma secundaria el sistema renina-aldosterona y favorece la reducción de potasio. La persistencia de estas alteraciones al cesar la toma de diuréticos induciría una retención de sodio por efecto “rebote”, una recurrencia de los edemas y la reinstauración del tratamiento diurético por parte del paciente. El tratamiento del edema cíclico idiopático consiste en la reducción de la ingestión de sal, el reposo en posición horizontal varias horas al día y el uso de medias elásticas. Los diuréticos están contraindicados. En ocasiones, algunos fármacos como los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), la progesterona, el agonista de los receptores dopaminérgicos bromocriptina y la dextroanfetamina son útiles. 3. Edemas localizados. Se deben a alteraciones de las fuerzas de Starling restringidas a un órgano o territorio vascular determinado. Se producen por aumento de la presión hidrostática capilar inducida por dilatación arteriolar o, con mayor frecuencia, por obstrucción venosa (trombosis venosa) o linfática (procesos neoplásicos). También pueden estar causados por un aumento de la permeabilidad capilar como ocurre en diversos procesos inflamatorios, traumatismos o quemaduras. Expansión del volumen extracelular sin edemas. Existen situaciones con expansión tanto del volumen extracelular como del volumen efectivo circulante que cursan de forma característica sin edemas. Esto sucede en las producciones primarias excesivas de mineralcorticoides (hiperaldosteronismo primario, síndrome de Cushing) o de ADH [síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH)]. Los hipermineralcorticismos se acompañan de hipertensión arterial, tendencia a una moderada hipernatremia e hipopotasemia; la ausencia de edemas se justifica por el denominado fenómeno de “escape renal de sodio”, mediante el cual, a partir de un momento, el riñón, ante la presencia de hipervolemia, deja de retener más sodio a pesar de persistir el exceso de mineralcorticoides. En el SIADH no hay hipertensión arterial y es característica la hiponatremia junto a la ausencia de edemas y de signos de reducción de volumen. Cuadro clínico de las expansiones de volumen. Los síntomas comunes a los trastornos hipervolémicos se relacionan con la aparición de edemas y la sobrecarga circulatoria, esta última en los casos asociados al aumento del volumen plasmático. Las fuerzas de Starling determinan la distribución del exceso de sodio y agua en el espacio intersticial. En los estados de hipoproteinemia y en la insuficiencia renal, la distribución de los edemas tiende a ser más difusa, en forma de anasarca, mientras que en la insuficiencia cardíaca el líquido intersticial se acumula en áreas declives donde la presión hidrostática capilar es más elevada; estas áreas están situadas preferentemente en las extremidades inferiores en pacientes en ortostatismo o en la región sacra en pacientes encamados. Son característicos de los estados edematosos

generalizados el incremento del peso corporal, la oliguria y la nicturia. En los casos en que existe sobrecarga circulatoria, ésta se manifiesta en forma de hipertensión arterial, por aumento de la precarga cardíaca, y de edema pulmonar debido al aumento de las presiones de llenado cardíaco. La persistencia de los edemas periféricos favorece la aparición de celulitis, trombosis venosas, dolor y, a veces, limitación de la actividad funcional. En los casos de ascitis no son infrecuentes los trastornos de la absorción intestinal, una mayor incidencia de reflujo esofágico y hernias abdominales, disnea por dificultad en la movilización diafragmática y, a veces, peritonitis bacterianas espontáneas. Por último, en los estados edematosos generalizados pueden observarse diversos trastornos biológicos, como hiponatremia dilucional acompañada de un sodio urinario disminuido (inferior a 20 mEq/L), azoemia prerrenal con aumento de la relación BUN/creatinina plasmática (mayor de 20:1) como respuesta a la disminución del volumen efectivo circulante, e hipopotasemia por hiperaldosteronismo secundario. Diagnóstico de las expansiones de volumen. La diferenciación del origen de los edemas se basa en su carácter localizado o generalizado y en las manifestaciones clínicas y datos de laboratorio de las causas que los originan. Remitimos al lector a los capítulos correspondientes a las causas de los edemas (insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, etc.) para completar el diagnóstico de estas entidades. Tratamiento de las expansiones de volumen. En todos los casos de formación de edemas, el tratamiento debe dirigirse a la enfermedad de base subyacente. Sin embargo, es necesario aplicar una serie de medidas terapéuticas comunes a todos los estados edematosos. Los principios fundamentales en el tratamiento de los edemas generalizados residen en: 1. Reposo en cama con elevación de las extremidades y la utilización de medias elásticas, para ayudar a movilizar los edemas y a minimizar la estasis venosa. El reposo en cama aumenta el retorno venoso y puede favorecer el estímulo de mecanismos natriuréticos, como el factor natriurético auricular, e inhibir la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona favoreciendo una mayor excreción de sodio. 2. La restricción salina estricta es necesaria para crear un balance negativo de sodio (ingestión inferior a 25 mEq/día); estas dietas son inaceptables por la mayoría de los pacientes, por lo que la restricción de sal tiene más importancia para limitar el desarrollo posterior de edemas que para inducir su resolución. En la práctica, se aconseja inducir a la mitad la ingestión de sodio (50-100 mEq/día); esto puede conseguirse simplemente evitando las comidas con alto contenido de sal y no añadiendo sal a los alimentos durante las comidas. 3. Los diuréticos inducen natriuresis y diuresis con disminución del volumen intravascular y de la presión hidrostática capilar, lo que favorece el movimiento del líquido intersticial hacia el compartimiento vascular. Los diuréticos que se utilizan comúnmente en el tratamiento de los edemas son los diuréticos tiazídicos, los retenedores de potasio y los de asa de Henle, siendo estos últimos los más potentes. En los edemas resistentes al tratamiento diurético puede ser útil asociar dos diuréticos de diferente clase, como la furosemida y la metolazona. En la tabla 15.5 se resumen los sitios de acción y las características de los diuréticos de uso más frecuente. En ocasiones estas medidas generales no son efectivas para el tratamiento de los edemas y es necesario utilizar otros alternativos más específicos: a) la extracción de líquido mediante pleurocentesis o paracentesis, en casos de insuficiencia cardíaca, cirrosis o síndrome nefrótico; b) la expansión del volumen plasmático mediante la perfusión de plasma o de soluciones hiperoncóticas de albúmina y la reperfusión del líquido ascítico o implantación de un shunt peritoneovenoso en pacientes cirróticos; c) el tratamiento farmacológico con vasodilatadores e IECA en la insuficiencia cardíaca y, por último, d) la hemofiltración arteriovenosa 1833

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.5. Características de los diuréticos de uso más frecuente
Tipo de diurético Lugar y mecanismo de acción Potencia ++ ++ ++ ++ Dosis Inicio de acción Efecto máximo Duración de acción (mg/día) (h) (h) (h) 500-1.000 50-100 50-100 2,5-10 1-2 1-2 1-2 1-2 4 4 6 2-4 6-12 12-18 24 24-48 Efectos indeseables renales Hipopotasemia, hiponatremia, hiperuricemia, alcalosis metabólica Acidosis tubular proximal tipo II, hipopotasemia, nefrolitiasis

Tiazidas Túbulo distal Clorotiazida (↓ reabsorción ClNa) Hidroclorotiazida Clortalidona Metolazona Inhibidores de la anhidrasa carbónica Acetazolamida Túbulo proximal (inhiben la anhidrasa carbónica)

+

250-500

1

2-4

6-8

Ahorradores de potasio Espironolactona Triamtereno Amilorida De asa Furosemida Ácido etacrínico Bumetanida

Túbulo distal y porción cortical de túbulo colector Antagoniza la aldosterona + Inhiben el intercambio + Na+ H+ + Porción gruesa del asa ascendente de Henle Inhiben el cotransporte Na+K+Cl-

100-400 100-300 5-10

Días 2 2

1-2 días 6-8 6-10

2-3 días 12-16 24

Acidosis tubular distal tipo IV, hiperpotasemia Hiponatremia, hipopotasemia, hipocalcemia, alcalosis metabólica, hiperuricemia

++++ ++++ ++++

40-160 50-200 2-8

1 (i.v. 1-5 min) 30 min (i.v. 15 min) 30 min (i.v. 1-5 min)

1-2 (i.v. 15-30 min) 2 (i.v. 45 min) 1-2 (i.v. 15-30 min)

6 (i.v. 2) 6-8 (i.v. 3) 4-5 (i.v. 4)

continua en casos de edemas refractarios al tratamiento, en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

Hiponatremia verdadera o síndrome hiposmolal
En general, las situaciones de hiponatremia (una vez descartadas las seudohiponatremias) son la consecuencia de una incapacidad para diluir suficientemente la orina y se acompañan siempre de hiposmolalidad plasmática. Esta incapacidad puede deberse a: a) secreción continua de ADH a pesar de la hiposmolalidad plasmática que debería frenarla (p. ej., en el SIADH o en la secreción fisiológica de ADH inducida por hipovolemia), o b) factores intrarrenales, como un descenso del FG junto a un aumento de la reabsorción proximal de sodio que impide la llegada de suficiente volumen urinario a las partes distales o dilutoras de la nefrona (p. ej., en la insuficiencia renal grave). Existe un cuadro clínico en vías de caracterización en el que se asocia una ingesta excesiva o compulsiva de agua a hiponatremia. Esta situación se presenta con mayor frecuencia en pacientes psiquiátricos (polidipsia psicógena). Junto a un mecanismo alterado de la sed, se ha reconocido en algunos pacientes una SIADH. Otros factores, como los fármacos empleados en el tratamiento psiquiátrico, la nicotina en los fumadores y las tiazidas administradas a los pacientes hipertensos, pueden colaborar en este trastorno combinado. Con el fin de permitir una aproximación más fácil y didáctica a estas situaciones, las hiponatremias se valoran de acuerdo con el volumen bajo, normal o alto del espacio extracelular (fig. 15.4).

Alteraciones de la osmolalidad*
Hiponatremia
La hiponatremia, definida como una concentración plasmática de sodio inferior a 130 mEq/L, es una situación relativamente frecuente en la práctica de la clínica hospitalaria, que presenta una incidencia y una prevalencia diaria de alrededor de 1 y 2,5%, respectivamente. Excepto en los casos de seudohiponatremia, se considera sinónimo de síndrome hiposmolal. Antes de iniciar el estudio de las verdaderas hiponatremias, conviene recordar la posible existencia de falsas hiponatremias o seudohiponatremias. Esta particular situación puede presentarse en pacientes con intensa hiperlipemia (p. ej., hiperlipemias familiares, síndrome nefrótico, pancreatitis, etc.) o importantes hiperproteinemias (p. ej., mieloma, macroglobulinemia, etc.). Estas sustancias, de elevado peso molecular, reducen el porcentaje relativo de agua de un volumen determinado de plasma; es decir, mientras que la natremia por volumen de plasma es baja, ésta, por volumen de agua plasmática, es normal. Estas falsas hiponatremias no tienen significado clínico, los pacientes están asintomáticos, y se distinguen porque la osmolalidad plasmática es normal. Un segundo tipo de seudohiponatremias se presenta en situaciones en las que hay un exceso de sustancias osmóticamente activas en el espacio extracelular que no penetran fácilmente en las células, como la glucosa, el manitol o la glicina; ello provoca el paso de agua del espacio intracelular al extracelular induciendo una hiponatremia dilucional. Se calcula que, en situaciones de hiperglucemia, por cada 100 mg/dL de ascenso de la glucemia, la natremia desciende 1,6 mEq/L. En estos casos, la osmolalidad plasmática estará elevada por la propia glucosa. No se debe intentar corregir la hiponatremia de las seudohiponatremias.
*A. Torras Rabasa.

Hiponatremia con volumen extracelular disminuido
Cuando simultáneamente hay pérdidas externas de agua y sal, el efecto estimulante hipovolémico sobre la ADH predomina frente al efecto inhibidor que produciría la hiponatremia. Un factor adicional que impide la dilución de la orina reside en la disminución del volumen urinario que llega a las partes distales (o dilutoras) de la nefrona, como consecuencia del aumento de la reabsorción proximal que es inducida por la hipovolemia. La ingestión simultánea de agua acentúa la hiponatremia. La disminución del volumen extracelular se manifiesta clínicamente por pérdida de peso, hipotensión, taquicardia y sequedad de piel y mucosas. La hemoconcentración puede ser un dato complementario de interés. Cuando la causa de la pérdida de volumen extracelular es extrarrenal (p. ej., gas-

1834

ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO

Hiponatrema (< 135 mEq/L)

Mecanismo

Déficit mixto ↓ ↓ Na + ↓ H2O

Exceso de agua ↑ H2O

Exceso de agua y sodio ↑ Na + ↑ ↑ H2O

↓ VEC (hipovolemia) Causas

↑ VEC (sin edema)

↑ ↑ VEC (edemas)

Pérdidas renales Diuréticos Enfermedad de Addison Nefritis perdedora de sal Bicarbonaturia Diuresis osmótica Natriuria Na urinario > 20 mEq/L

Pérdidas extrarrenales Vómitos Diarrea Tercer espacio Quemaduras

Estrés Hipotiroidismo Déficit de glucocorticoides SIADH

Síndrome nefrótico Cirrosis hepática Insuficiencia cardíaca

Insuficiencia renal aguda Insuficiencia renal crónica

Na urinario < 10 mEq/L

Na urinario < 20 mEq/L

Na urinario < 10 mEq/L

Na urinario > 20 mEq/L

Tratamiento

Perfusión salina

Restricción hídrica

Restricción hidrosalina Diuréticos

Fig. 15.4. Diagnóstico de las hiponatremias verdaderas. SIADH: síndrome de la secreción inapropiada de ADH; VEC: volumen extracelular.

trointestinal), el paciente se presentará oligúrico y con una natriuria inferior a 10 mEq/L; en un intento real de ahorrar agua y sodio, puede incluso desarrollarse una insuficiencia “renal funcional” con alta osmolalidad urinaria. En cambio, cuando la causa de la reducción extracelular reside en el propio riñón (p. ej., diuréticos), el sodio urinario será superior a 20 mEq/L. Reducción de volumen de causa extrarrenal. Esta situación, aparte de los datos clínicos ya mencionados propios de la reducción de volumen, se orientará definitivamente al observar un sodio urinario inferior a 10 mEq/L. Este cuadro será evidente ante pérdidas gastrointestinales provocadas por vómitos y/o diarreas. Sin embargo, ante la falta de estos signos clínicos, puede sospecharse la existencia de un “tercer espacio”, por ejemplo, peritonitis, pancreatitis, quemaduras o traumatismos musculares, situaciones todas ellas que implican una pérdida de líquido y electrólitos intravasculares. Hay situaciones, denominadas de natriuria obligada, en las que a pesar de la existencia de hipovolemia por pérdidas extrarrenales, la natriuria puede “no” ser baja (superior a 20 mEq/L): a) uso concomitante de diuréticos; b) bicarbonaturia (anión) importante que “arrastra” eléctricamente sodio (catión); por ejemplo, ante vómitos intensos que inducen una importante alcalosis metabólica; en este caso, sin embargo, el cloro urinario bajo (inferior a 10 mEq/L) continúa siendo un índice fiel; c) cetonuria por ayuno o diabetes con natriuria obligada, y d) insuficiencia renal importante. Reducción de volumen de causa renal. Esta situación hipovolémica e hiponatrémica se reconocerá por una natriuria superior a 20 mEq/L; deben descartarse antes las altas natriurias “obligadas” de causa extrarrenal ya mencionadas. Uso de diuréticos. El uso o abuso de diuréticos es la situación más frecuente de hiponatremia asociada a hipovolemia. Varios factores influyen en su desarrollo: a) secreción de

ADH inducida por la hipovolemia; b) disminución de la reabsorción de ClNa en la porción ascendente del asa de Henle, que impide la dilución de la orina; c) la hipovolemia provoca tanto una disminución, aunque pequeña, del FG como un aumento de reabsorción proximal de sodio, hechos que disminuyen el flujo de orina a las partes distales de la nefrona limitando la capacidad de eliminar agua libre; d) la caliuresis y consiguiente hipopotasemia favorecen el paso de sodio al espacio intracelular, y e) la continua ingestión de agua, si bien puede corregir parcialmente la hipovolemia, potencia en cambio la hiponatremia. Dado que tanto el uso “oculto” de diuréticos como la existencia de vómitos no objetivables pueden manifestarse con signos más o menos evidentes de hipovolemia a hiponatremia, sólo la cifra de sodio (mejor la de cloro) en orina servirá para diferenciar ambas situaciones: mayor de 20 mEq/L con el uso de diuréticos y menor de 10 mEq/L en los vómitos. Nefropatías perdedoras de sal. En estas situaciones hay una incapacidad renal para ahorrar sodio (y agua) especialmente manifiesta en condiciones de una limitación hidrosalina. Junto al cuadro de hipovolemia e hiponatremia con natriuria elevada suele asociarse un grado variable de insuficiencia renal. Este último factor permite diferenciar dos situaciones clínicas: a) pacientes portadores de insuficiencia renal avanzada (FG inferior a 15 mL/min) de cualquier etiología; su natriuresis es fija y con un estrecho margen de regulación ante restricciones sódicas; un insuficiente aporte sódico agravará la hipovolemia y con ello la función renal, y b) en pacientes portadores de nefropatías con afección preferentemente medular, como pielonefritis crónicas, nefritis intersticiales en general, poliquistosis renal, etc., pueden cursar con pérdidas exageradas de sodio por orina, aun con un filtrado glomerular relativamente conservado. Enfermedad de Addison. Debe sospecharse en pacientes portadores de signos de hipovolemia (hipotensión, moderada insuficiencia renal prerrenal) junto a hiponatremia, hiper1835

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

potasemia y sodio urinario superior a 20 mEq/L. El desarrollo de este cuadro implica una dificultad para eliminar agua libre por el riñón por dos mecanismos: a) el déficit de mineralcorticoides impide la reabsorción distal de sodio y agua; a su vez, al hallarse disminuido el intercambio sodio-potasio, disminuye la caliuresis, con la consiguiente hiperpotasemia, y b) la hipovolemia inducida por dicha pérdida hidrosalina estimula la secreción de ADH y favorece la hiponatremia. Diuresis osmótica. La diuresis osmótica inducida por una importante glucosuria en el curso de una descompensación diabética ocasiona unas pérdidas urinarias obligadas de agua y sodio que conducen a una situación de hipovolemia y, habitualmente, de hiponatremia. La situación de hiponatremia es potenciada por la ingestión libre de agua. Con menor frecuencia, una diuresis osmótica inducida en un paciente comatoso, y por lo tanto sin ingestión espontánea de agua, podría llegar a producir un verdadero balance negativo de agua y, como consecuencia, una hipernatremia. La alta concentración de urea urinaria, tanto después de la desobstrucción en una insuficiencia renal obstructiva como durante el curso de una perfusión de manitol, podría conducir igualmente, a través de una diuresis osmótica, a una situación de hiponatremia. La bicarbonaturia que acompaña a la alcalosis metabólica o a la acidosis tubular renal proximal puede provocar asimismo pérdidas renales de agua y electrólitos, que conducen también a una hiponatremia. Semejante situación ocurriría en las cetonurias importantes (cetoacidosis alcohólica o diabética).

drome debe tenerse en cuenta tras la exclusión de otras causas de hiponatremia o seudohiponatremia, cuando, además, la función renal, cardíaca, suprarrenal y tiroidea son normales; debe también evidenciarse tanto la ausencia de hipovolemia como de edemas. Este exceso de ADH provoca retención de agua (sin sodio), con la consiguiente expansión mínima del volumen extracelular. Las características biológicas de este cuadro incluyen, junto a hiponatremia e hiposmolalidad, una osmolalidad urinaria superior a la plasmática y una natriuria elevada (superior a 20 mEq/L), debido tanto al aumento del FG como a la supresión de la aldosterona: el cuadro es reversible con la restricción acuosa. Una restricción estricta de la ingestión de sodio puede llevar, sin embargo, a una baja excreción urinaria de este ion, mientras que el aumento del aclaramiento renal de ácido úrico ocasiona una hipouricemia característica. Las pérdidas renales aumentadas de urea, así como el efecto dilucional, explican la hipouremia. Las causas de dicho síndrome comprenden tres tipos fundamentales de procesos: neoplasias, enfermedades pulmonares y alteraciones del SNC. En estos casos sería consecuencia de una secreción ectópica de ADH por los tejidos lesionados, y en otros se debería a una estimulación hipofisaria por parte de los procesos neurológicos o pulmonares.

Hiponatremia con volumen extracelular aumentado (edemas)
En estas situaciones hay un balance positivo simultáneo de agua y de sodio, aunque proporcionalmente mayor de agua. Se desarrolla entonces una hiponatremia dilucional a pesar de que el capital sódico corporal en valores absolutos esté elevado. La detección de edemas sistémicos define esta situación. Cuadro clínico de la hiponatremia. La hiponatremia per se ocasiona una serie de manifestaciones clínicas, cuya intensidad depende tanto de la cifra de hiponatremia como de la rapidez de su instauración. Por debajo de 120 mEq/L las manifestaciones ya son potentes y consisten sobre todo en manifestaciones neurológicas como expresión del edema cerebral (cefalea, letargia, convulsiones, coma). Las manifestaciones gastrointestinales (anorexia, náuseas), aunque más precoces, son menos orientadoras; en cambio, los calambres musculares son más específicos. Las hiponatremias crónicas suelen presentar síntomas menos intensos para una misma cifra de natremia; ello se debería a una pérdida protectora de solutos osmóticos intracerebrales (idiosmoles), que reduciría el gradiente osmótico y, con ello, el edema cerebral. Tratamiento de la hiponatremia. El paso fundamental previo al tratamiento de una hiponatremia es su diagnóstico etiológico adecuado. Su intensidad y la situación del volumen extracelular indicarán el primer abordaje terapéutico. Ante manifestaciones neurológicas graves por hiponatremias intensas (inferiores a 120 mEq/L), debe aumentarse con rapidez la osmolalidad plasmática con perfusiones salinas hipertónicas (al 20%) o con manitol. La posibilidad de inducir un edema pulmonar hace que estas medidas se reserven únicamente para situaciones graves y se prefiera un abordaje etiológico del tratamiento. La hiponatremia con volumen extracelular disminuido se trata mediante la administración de soluciones salinas isotónicas (al 0,9%). La cantidad necesaria de miliequivalentes de sodio se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula: Na (mEq) = (140 - Na actual) × (0,6 × peso en kg) donde: 0,6 × peso en kg = 60% del peso = agua total corporal En la práctica suele administrarse la mitad de esta cantidad en el transcurso de las primeras 12-24 h y luego se efectúan reevaluaciones correctoras. Recientemente se ha descrito una rara alteración neurológica consistente en una mielinólisis pontina central relacionada con una corrección

Hiponatremia con volumen extracelular normal (o “mínimamente aumentado”)
Los pacientes con hiponatremia sin evidencia de hipovolemia ni de edemas se incluyen en unas pocas y relativamente raras situaciones, debidas a una retención primaria de agua y no de sodio. La inexistencia de signos de hipervolemia se debe a que el agua retenida en el espacio extracelular diluye este compartimiento y pasa, por gradiente osmótico, en su mayor parte al espacio intracelular; sólo el 8% permanece en el espacio extracelular. Realmente es raro que el simple aporte de agua sea causante de hiponatremia si son normales las funciones renal y cardíaca y la regulación suprarrenal. Las causas más frecuentes de hiponatremia con volumen extracelular normal están en relación con una “secreción primaria e inadecuadamente alta de ADH”; estos niveles de ADH no son secundarios, por tanto, a estímulos fisiológicos como la hipovolemia o la hiperosmolalidad. Hiponatremia con niveles de ADH “primariamente” elevados. 1. Estrés emocional y dolor. Son estímulos, hasta cierto punto fisiológicos para la secreción de ADH, que en ciertas circunstancias, como en los postoperatorios, pueden inducir hiponatremia. 2. Agentes farmacológicos. Hay numerosos fármacos que bien por estimulación de la secreción de ADH, bien por aumentar la sensibilidad renal a la ADH, pueden inducir hiponatremia (tabla 15.6). 3. Síndrome de secreción inapropiada de ADH o síndrome de Schwartz-Bartter. Existen niveles exageradamente altos de ADH en relación con la hiposmolalidad plasmática. Este sín-

TABLA 15.6. Fármacos antidiuréticos
Aumentan la secreción de ADH Nicotina Clofibrato Vincristina Ciclofosfamida Opiáceos Carbamazepina Clorpropamida Aumentan la acción renal de la ADH Tolbutamida Paracetamol Fenformina Indometacina Isoproterenol

1836

ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO

Hipernatremia (> 145 mEq/L)

Mecanismo

Pérdidas mixtas ↓ ↓ H2O + Na

Pérdidas de agua ↓ ↓ H2O

Exceso de sodio ↑ ↑ Na

↓ VEC ↓ Na total

VEC normal Na total normal

↑ VEC ↑ Na total (sin edemas)

Causas Pérdidas renales Diuresis osmótica Glucosa Úrea Pérdidas extrarrenales Diarreas (niños) Sudación excesiva Pérdidas renales Diabetes insípida central nefrogénica Pérdidas extrarrenales Cutáneas Respiratorias (insensibles)

Síndrome de Conn Síndrome de Cushing Yatrógeno Diálisis

Tratamiento

Solución salina hipotónica

Administración de agua

Diuréticos y agua

Fig. 15.5. Diagnóstico de las hipernatremias. VEC: volumen extracelular.

excesivamente rápida de hiponatremia graves: este cuadro se presenta con mayor frecuencia en pacientes alcohólicos y desnutridos y se manifiesta en forma de paraplejía o cuadriplejía, cuadro seudobulbar e, incluso, puede evolucionar a un síndrome de locked in. Por este motivo se recomienda no corregir una hiponatremia importante a valores superiores a 130 mEq/L en menos de 48 h. En situaciones más leves puede ser suficiente permitir la ingestión de sal y la supresión de diuréticos si eran éstos los causantes. En casos de hipocorticismo se administrarán hormonas corticosuprarrenales. La hiponatremia con volumen extracelular mínimamente aumentado (sin edemas), SIADH, se trata sobre todo mediante una restricción de la ingestión acuosa para inducir un balance negativo de agua. Sin embargo, ante hiponatremias intensas con manifestaciones neurológicas se administrará al mismo tiempo suero salino hipertónico al 20% (10 mL = 34 mEq de Na) junto a pequeñas dosis de furosemida (p. ej., 20 mg/12 h). El tratamiento crónico de la SIADH incluye la posible utilización de fármacos como el litio o la demeclociclina, que inhiben la acción de la ADH en el riñón. En los casos en que el exceso de ADH sea consecuencia de la administración de fármacos, éstos se suprimirán. El tratamiento de la hiponatremia con volumen extracelular aumentado (edemas) se expone en el capítulo de Edemas. Fundamentalmente implica la restricción de líquidos y de sal, la administración de diuréticos y el tratamiento etiológico propio de cada caso.

fundamental. Este trastorno es menos frecuente que la hiponatremia; su incidencia es mayor en los niños y en pacientes de edad avanzada. Siguiendo un esquema didáctico semejante al de las hiponatremias, las hipernatremias pueden abordarse de acuerdo al balance relativo de agua y sodio (fig. 15.5).

Hipernatremia por pérdidas de agua superiores a las de sodio
Estos pacientes suelen presentar signos propios de hipovolemia, como hipotensión, taquicardia y sequedad de piel y mucosas. Este tipo de hipernatremia puede deberse a: a) pérdidas hipotónicas extrarrenales a través de la piel durante una sudación copiosa en ambiente húmedo y caliente o, con mayor frecuencia, a través de pérdidas gastrointestinales, especialmente en las diarreas infantiles; dado que los mecanismos renales de conservación de agua y sal se hallan intactos, en estos casos la osmolalidad urinaria suele ser alta y la natriuria baja, y b) pérdidas hipotónicas a través del riñón durante la diuresis osmótica inducida por manitol, glucosa o urea; en estos casos, los agentes osmóticos urinarios “arrastran obligadamente” cantidades importantes de agua y son, además, los responsables de la elevada densidad (no osmolalidad) urinaria; la natriuria suele ser superior a 20 mEq/L. Debe recordarse que tales agentes osmóticos provocan el paso de agua del espacio intracelular al extracelular, lo que disminuye la hipernatremia. En la práctica, para que se desarrollen verdaderas hipernatremias por pérdidas hipotónicas de líquidos, suele ser necesario que coincida, además, una ingestión o aporte insuficientes de agua o un trastorno de la sed. Hipertonicidad secundaria a hiperglucemia. La hipertonicidad secundaria a hiperglucemia es una situación relativamente común que requiere una cuidadosa evaluación. El síndrome de coma no cetósico hiperglucémico hiperosmolar se estudia en otro apartado. La glucosa es un soluto que induce una efectiva osmolalidad plasmática y, a la vez, a altas concentraciones, es un potente diurético osmótico. En consecuencia, una hiperglucemia puede producir hipertonici1837

Hipernatremia o síndromes hiperosmolales
Se considera hipernatremia una concentración plasmática de sodio superior a 148 mEq/L. Tres situaciones fundamentales pueden llevar a la hipernatremia: a) insuficiente acción de la ADH, tanto por déficit de producción central como por falta de respuesta renal; b) pérdidas excesivas de agua en relación con el sodio, bien a través del riñón, bien a través de pérdidas extrarrenales, y c) balances positivos de sal excesivos (yatrogenia, hiperaldosteronismo primario). En cualquiera de los casos, una alteración de la sed puede ser un factor

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

dad plasmática por dos mecanismos, uno por su propia presencia en el medio extracelular y otro por las pérdidas de orina hipotónica por su efecto de diurético osmótico. La pérdida de agua y sodio conduce a una reducción del volumen extracelular que, en parte, puede ser mitigado por el paso de agua del espacio intracelular al extracelular; es por ello que las hiperglucemias mantenidas no siempre se manifiestan con signos de disminución de volumen extracelular, a pesar de existir déficit importante de líquidos. Una hiperglucemia puede acompañarse de hipernatremia, de hiponatremia o de natremia normal. La natremia depende de la magnitud de la diuresis osmótica asociada (que tiende a la hipernatremia) y de la cantidad de agua ingerida (la cual, a su vez, tiende a la hiponatremia). Si predomina la diuresis osmótica, se llegará a una situación de hipernatremia e hipertonicidad; si, por el contrario, la ingesta de agua predomina sobre la diuresis osmótica, la natremia será normal o baja. A la hiponatremia contribuirá el desplazamiento de agua al espacio extracelular inducido por la propia hiperglucemia (descenso de 1,6 mEq/L de Na por cada 100 mg/dL de glucosa por encima de la normalidad).

Hipernatremia por balance positivo de sodio
El desarrollo de hipernatremia con un sodio corporal total alto es una situación mucho menos frecuente que las reseñadas anteriormente. Con la excepción de una hipernatremia moderada en los síndromes de exceso de mineralcorticoides, la mayoría de los casos son yatrógenos. En este último grupo se halla la administración de excesivas cantidades de bicarbonato sódico durante las maniobras de reanimación, el tratamiento de una acidosis láctica o como resultado de la preparación inadecuada de la solución de diálisis durante el tratamiento dialítico en pacientes con insuficiencia renal. La ingesta de agua de mar puede inducir hipernatremias graves. Cuadro clínico de la hipernatremia. La mayoría de los síntomas de la hipernatremia se refieren al SNC; habitualmente se relacionan tanto con la magnitud de la hipernatremia como con la rapidez de su instauración, siendo todo ello expresión del grado de deshidratación celular. En cualquier caso, la sed es una manifestación constante. Los síntomas neurológicos plasmáticos son especialmente manifiestos a partir de osmolalidades de 350 mosm/kg o de natremias superiores a 160 mEq/L. Mientras en su inicio puede manifestarse sólo por irritabilidad e hipertonicidad muscular, posteriormente aparecen alteraciones del sensorio con convulsiones, coma y muerte. La deshidratación de las células cerebrales, y con ella la reducción o encogimiento del volumen encefálico, pueden ocasionar microtraumatismos vasculares que justificarían el líquido xantocrómico o francamente hemorrágico que a veces se produce en las situaciones agudas. El desarrollo crónico de una hipernatremia da tiempo a que las células cerebrales puedan generar los denominados idiosmoles, como la taurina, que con el correspondiente aumento de la osmolalidad intracelular impedirían una excesiva deshidratación intracelular; en este sentido debería tenerse precaución en la corrección excesivamente rápida de las hipernatremias crónicas, dado que se podría inducir un edema cerebral si todavía permaneciesen activos los idiosmoles intracelulares. Tratamiento de las hipernatremias. El tratamiento de la hipernatremia va dirigido tanto a la restauración de la osmolalidad plasmática, para evitar las manifestaciones neurológicas, como al control de la causa desencadenante y a la normalización del volumen extracelular. En la hipernatremia con hipovolemia se administrarán inicialmente soluciones salinas isotónicas hasta que los signos de hipovolemia se hayan controlado; se seguirá luego con una perfusión hipotónica (solución salina al 0,45% o glucosada al 5%) hasta corregir la hipernatremia. En la hipernatremia sin hipovolemia, el tratamiento se efectuará mediante la sustitución exclusiva de agua: esta restitución, según los casos, puede efectuarse por vía oral o parenteral (glucosa al 5%). El volumen de agua preciso para diluir la hipernatremia, considerando que el 60% del peso corporal es agua y que el sodio corporal total es el adecuado, en un paciente de 75 kg con una natremia de 154 mEq/L se calcula mediante la siguiente fórmula: Hipernatremia actual × agua total actual = = Natremia total × agua total corregida es decir 154 mEq/L × 45 La = 140 mEq/L × X X = (154/140) × 45 = 49,5 Lb donde: a 60% peso corporal (= 0,6 × 75 kg) b 49,5 L = agua total corporal precisa para “diluir” la natremia hasta 140 mEq/L luego: el volumen real de agua a “añadir” en forma de glucosado al 5% sería: 49,5 L - 45 L = 4,5 L Es aconsejable no disminuir la osmolalidad plasmática

Hipernatremia por pérdida “exclusiva” de agua
La pérdida de agua sin sal raras veces conduce a situaciones de hipovolemia clínica; esta circunstancia se debe a que sólo un tercio del déficit total de agua repercute directamente en el espacio extracelular; los dos tercios restantes provienen del espacio intracelular. La hipernatremia progresiva inducida por las pérdidas “exclusivas” de agua crea un gradiente osmótico que induce el paso de agua desde el espacio intracelular al extracelular; la hipovolemia queda con ello relativamente minimizada. Esta situación puede presentarse en dos circunstancias fundamentales: a) pérdidas extrarenales de agua a través de la piel y la respiración, especialmente durante los estados hipercatabólicos y febriles en los que coincidan unos aportes acuosos insuficientes (la osmolalidad urinaria será elevada y la natriuria variable y de acuerdo con la ingesta de sal), y b) pérdidas renales de agua; esta última situación incluye dos variantes: Diabetes insípida central (niveles de ADH circulantes bajos). Se produce por un defecto total o parcial en la síntesis y/o secreción de ADH hipofisaria. Este defecto de instauración brusca determina una incapacidad para concentrar adecuadamente la orina y cursa con poliuria (2,5-8 L/día) y un elevado aclaramiento de agua libre; la osmolalidad urinaria es baja y suele oscilar entre 50 y 200 mosm/L. Si el mecanismo de la sed y el acceso al agua se mantienen intactos, la hipernatremia suele ser poco importante. Aproximadamente en el 50% de los pacientes portadores de diabetes insípida central no se detecta una enfermedad subyacente causal y constituyen las denominadas formas idiopáticas. Otro grupo de causas está constituido por traumatismos cerebrales, hipofisectomías y neoplasias, tanto primitivas como metastásicas. Otras etiologías son las encefalitis, la sarcoidosis, el granuloma eosinófilo y la tuberculosis. Diabetes insípida nefrogénica. Existen numerosas situaciones clínicas que impiden una respuesta renal adecuada de ADH; con todo, las formas adquiridas de diabetes insípida nefrogénica predominan sobre las congénitas (véase Tubulopatías). Existen diversas pruebas para diferenciar los dos tipos de diabetes insípida tanto en sus formas completas como incompletas, que permiten a su vez el diagnóstico diferencial con otros síndromes poliúricos, en especial la polidipsia primaria o potomanía. La prueba más utilizada es la de la “deshidratación”, con la correspondiente determinación secuencial de la osmolalidad urinaria, que en condiciones normales debería aumentar progresivamente. Una limitación de la capacidad de concentración urinaria tras la deshidratación permite, con algunas excepciones, sentar el diagnóstico de diabetes insípida. Ésta se filiará como central o como nefrogénica según que este defecto se corrija o no con la administración exógena de ADH. 1838

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO

a una velocidad superior a 2 mosm/kg/h, ni administrar más del 50% del déficit de agua calculado en las primeras 24 h. Tratamiento etiológico. Diabetes insípida central. El tratamiento agudo de las formas completas impone la administración de vasopresina acuosa, 5-10 U, por vía intramuscular o subcutánea cada 4-6 h, hasta controlar la poliuria. Para el tratamiento crónico se utilizan el tanato de vasopresina en suspensión oleosa por vía intramuscular, con una duración de acción de 24-72 h, o las preparaciones intranasales de lisinavasopresina cada 3-4 h o de desamino-8-D-arginina (dDAVP) 10-20 mg cada 12-24 h (este último compuesto carece de efecto presor). En casos de diabetes insípida central parcial puede utilizarse la clorpropamida (250-500 mg/día), que aumenta la acción de la ADH endógena, o el clofibrato (500 mg/día), que estimula la liberación de la ADH hipofisaria; en este sentido también se emplea la carbamazepina (400-600 mg/día). Diabetes insípida nefrogénica. En estos casos, la poliuria puede disminuirse al reducir la carga de solutos que llega a las partes distales o dilutorias de la nefrona. De ahí que una dieta hipoproteica e hiposódica pueda ser útil. Por último, los diuréticos tiazídicos, al inducir una contracción del volumen extracelular, provocan una reabsorción tubular proximal de agua y sodio que reduce su llegada a la nefrona distal: con ello se limita la dilución urinaria. La administración

de sal hace ineficaz este tratamiento.

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Alteraciones del metabolismo del potasio
J. Montoliu Durán

Consideraciones fisiológicas
El cuerpo humano contiene unos 3.500 mEq de potasio. El 98% se halla localizado en el espacio intracelular, sobre todo en el músculo esquelético, y sólo el 2% se encuentra en el espacio extracelular. La regulación del balance externo de potasio se efectúa primordialmente a través de la eliminación renal, puesto que las pérdidas fecales de potasio son sólo unos 10 mEq/día a no ser que exista diarrea. La concentración sérica de potasio puede verse influida por variaciones del balance externo y también por intercambios entre los compartimientos intracelular y extracelular.

La hiperosmolalidad del líquido extracelular, por ejemplo la que ocurre en estados de hiperglucemia grave, conduce a una deshidratación intracelular y, por consiguiente, a un aumento de la concentración intracelular de potasio. En estas condiciones, el paso pasivo de potasio desde el compartimiento intracelular al extracelular se ve facilitado y puede causar hiperpotasemia.

Fisiología renal del potasio
El 10-12% del potasio circulante se halla unido a las proteínas plasmáticas. El resto se filtra libremente por el glomérulo y se absorbe en un 30-50% por el túbulo proximal. Pero son los segmentos terminales de la nefrona (porción gruesa ascendente del asa de Henle, túbulo contorneado distal y tubo colector) los que regulan la cantidad de potasio que en último término aparecerá en la orina. Virtualmente todo el potasio de la dieta, que por lo común oscila entre 50 y 200 mEq/día, se elimina con la orina debido a la secreción tubular de potasio por parte de los segmentos terminales de la nefrona. Estas regiones de la nefrona aumentan la secreción de potasio si se incrementa la ingesta y efectúan una reabsorción neta de este ion en estados de hipopotasemia. Es decir, estos segmentos de la nefrona regulan el balance externo de potasio ajustando su eliminación renal en función de la ingesta. En la porción gruesa ascendente del asa de Henle, el potasio se reabsorbe junto con el sodio por un mecanismo acoplado a la reabsorción de cloro. En este segmento de la nefrona, la luz es electropositiva, lo cual dificulta la secreción de potasio. En cambio, en el túbulo contorneado distal y en el tubo colector la entrada de sodio en las células produce electronegatividad luminal, que favorece la secreción de potasio, la cual ocurre sobre todo en estos dos últimos segmentos. La secreción distal de potasio está regulada por varios elementos: el aporte de sodio al túbulo distal, la ingestión de potasio en la dieta, el flujo tubular, el pH plasmático, la al1839

Transferencia entre líquido intracelular y extracelular
El compartimiento intracelular funciona como un reservorio que garantiza la constancia de la concentración extracelular de potasio. Para que el potasio sérico descienda 1 mEq/L se requiere una pérdida de 100-200 mEq de potasio y, a la inversa, si se administran grandes cantidades de dicho ion en poco tiempo, aumenta la captación intracelular y se amortigua el previsible aumento en su concentración sérica. La ATPasa (Na+K+) de la membrana celular transporta activamente potasio al interior de la célula. La actividad de esta enzima, y por tanto la captación intracelular de potasio, aumentan tras la estimulación con agonistas β2-adrenérgicos o con insulina, independientemente de la entrada celular de glucosa. Las alteraciones del pH extracelular constituyen otro factor que influye en la distribución transcelular de potasio. La acidosis, ya sea metabólica o respiratoria, hace pasar potasio del interior de la célula al espacio extracelular, y, por el contrario, la alcalosis, metabólica o respiratoria, conduce el potasio desde el espacio extracelular al intracelular. Una disminución de pH de 0,1 U produce un aumento de alrededor de 0,5 mEq/L en el potasio sérico, y un aumento de pH de 0,1 U induce una reducción similar en el potasio sérico.

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

dosterona y los aniones no reabsorbibles. Al aumentar el aporte de sodio al túbulo distal se acelera el intercambio de sodio por potasio y se incrementa la excreción urinaria de potasio. Tanto un aumento del contenido de potasio en la dieta como un aumento del pH plasmático elevan el contenido intracelular de potasio y, por consiguiente, facilitan su secreción en la orina. La excreción urinaria de aniones no reabsorbibles como sulfatos, carbenicilina o penicilina, produce una mayor electronegatividad en la luz de los segmentos distales de la nefrona, con lo que se incrementa la secreción de potasio. Los mineralcorticoides como la aldosterona tienen efecto caliurético porque aumentan la permeabilidad de la membrana luminal del túbulo contorneado distal y el tubo colector para el potasio. Al final, los aumentos de flujo tubular, como en la diuresis osmótica, también promueven la secreción de potasio. En general, todos estos factores actúan modulando un gradiente electroquímico que es favorable al movimiento pasivo de potasio desde el interior de las células hacia el líquido tubular y, por consiguiente, aumentan la secreción neta de potasio. A la inversa, la reducción en el aporte de sodio al túbulo distal, la disminución del pH sanguíneo, la restricción de potasio y el déficit de mineralcorticoides reducen la excreción urinaria de potasio. Estas influencias moderadoras pueden actuar de manera conjunta. Así, por ejemplo, las pérdidas urinarias de potasio en el hiperaldosteronismo primario se ven acentuadas por una sobrecarga de sodio en la dieta, que aumenta el aporte de sodio a la nefrona distal, y reducidas por dietas hiposódicas, que limitan la cantidad de sodio disponible para ser intercambiado por potasio. La adaptación renal a una sobrecarga de potasio tarda 2436 h en producirse, pero la respuesta del riñón a la restricción dietética de potasio es más lenta y no está completamente desarrollada hasta que han pasado 7-10 días. Incluso entonces, las pérdidas urinarias de potasio raras veces están por debajo de 20 mEq/día.

Potasio y excitabilidad neuromuscular
El potasio interviene en diversos procesos enzimáticos, pero su efecto fisiológico más importante es la influencia sobre los mecanismos de activación de los tejidos excitables, como el corazón, el músculo esquelético y el músculo liso. La polarización de la membrana de estos tejidos depende sobre todo del cociente entre las concentraciones de potasio intracelular y extracelular. Las principales manifestaciones clínicas de hipopotasemia e hiperpotasemia están causadas por alteraciones de los fenómenos de membrana en los tejidos excitables y se traducen en trastornos de la conducción cardíaca y de la función neuromuscular.

Hipopotasemia
El potasio sérico se mantiene normalmente entre 3,5 y 5 mEq/L. En general, la hipopotasemia crónica refleja una reducción en el potasio corporal total, pero también puede haber hipopotasemia sin déficit de potasio corporal total cuando se produce el paso de potasio del compartimiento extracelular al intracelular. Etiología. Una disminución importante de la ingestión de potasio puede producir hipopotasemia, porque la capacidad del riñón para conservar potasio es limitada y, además, tarda 7-10 días en funcionar al máximo de su capacidad. La hipopotasemia por pérdidas renales de potasio puede deberse a varios mecanismos. Los estados en los que existe un exceso de mineralcorticoides aceleran la secreción tubular distal de potasio. Por tanto, existe hipopotasemia en el hiperaldosteronismo primario y también con mucha frecuencia en el secundario, debido a hipertensión maligna, insuficiencia cardíaca o en los poco frecuentes hemangiopericitomas, 1840

tumores renales productores de renina. Lo mismo ocurre en el síndrome de Cushing, porque los niveles altos de hormonas glucocorticoides ejercen cierto efecto mineralcorticoide. La hipopotasemia es una de las alteraciones metabólicas más constantes de los síndromes paraneoplásicos con producción ectópica de ACTH. La ingesta crónica de regaliz puede producir un síndrome similar al hiperaldosteronismo primario, porque el regaliz contiene ácido glicirricínico, una sustancia con actividad fisiológica parecida a la de la aldosterona. Algunos tabacos de mascar también contienen ácido glicirricínico y pueden ocasionar el mismo síndrome. Existen en el mercado pomadas que contienen 9-α-fluoroprednisolona, compuesto con una intensa acción mineralcorticoide. El uso tópico de estas pomadas a veces permite suficiente absorción de la sustancia activa como para provocar hipopotasemia, con hipertensión o sin ella. En el síndrome de Bartter la hipopotasemia se origina por pérdidas renales de potasio que pueden deberse a dos mecanismos: por una parte existen pérdidas de sodio y cloro que conducen a un estado de hiperaldosteronismo secundario y aumenta la excreción urinaria de potasio, pero independientemente de esto, también parece existir un defecto tubular en la conservación de potasio. Prácticamente todos los diuréticos que ejercen su mecanismo de acción antes de las últimas porciones del túbulo distal aumentan las pérdidas urinarias de potasio. El principal factor responsable de esta caliuresis es el aumento de la oferta de sodio a los segmentos distales de la nefrona. La diuresis osmótica también incrementa la eliminación urinaria de potasio, ya que el aumento de flujo tubular facilita la secreción neta de potasio. La hipopotasemia es una de las manifestaciones de la acidosis tubular renal, tanto proximal como distal. En la acidosis tubular renal proximal, el aumento de llegada de bicarbonato sódico al túbulo distal favorece la secreción de potasio en la orina, porque allí aumenta concomitantemente la oferta de sodio y, además, porque el ion bicarbonato incrementa la electronegatividad intraluminal. En la acidosis tubular renal de tipo distal se produce asimismo un aumento en la secreción distal urinaria de potasio por mecanismos no del todo conocidos. Durante el tratamiento con algunos antibióticos puede aparecer hipopotasemia. La carbenicilina y otras penicilinas actúan como aniones no reabsorbibles que aumentan la electronegatividad de la luz del túbulo distal y así promueven la secreción de potasio. La amfotericina B aumenta la permeabilidad de la membrana luminal al potasio y así facilita su excreción urinaria. La gentamicina y otros aminoglucósidos producen una alteración en la conservación de potasio por el túbulo renal, que puede llegar a ocasionar hipopotasemia y que con frecuencia se asocia a hipomagnesemia por pérdidas urinarias excesivas de magnesio. El síndrome de Liddle es un trastorno tubular muy poco frecuente, que tiene incidencia familiar y que se caracteriza por hipopotasemia, hipertensión, alcalosis metabólica y aldosterona normal. Mejora con triamtereno, pero no con antagonistas de la aldosterona como la espironolactona. El trastorno parece residir en una hiperreabsorción de sodio acoplada a una hipersecreción de potasio por parte del túbulo distal, a través de un mecanismo no dependiente de los mineralcorticoides. En algunos casos de leucemia aguda, en particular monocítica, se produce hipopotasemia por pérdidas urinarias de potasio que se han asociado a la eliminación urinaria de lisozima. La otra vía por la que principalmente se producen pérdidas de potasio es a través del tubo digestivo. Los vómitos repetidos o la aspiración nasogástrica pueden producir una importante reducción de potasio. Existen personas con vómitos autoinducidos que se presentan con hipopotasemia y que en general no reconocen que vomitan. Sin embargo, la vía por la que se pierde el potasio con los vómitos no es fundamentalmente la digestiva, porque la concentración gástrica de

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO

potasio sólo es de 5-10 mEq/L. En realidad, con los vómitos el potasio se pierde sobre todo por el riñón, debido al estado de hiperaldosteronismo secundario que origina la reducción hidrosalina. En cambio, la diarrea puede producir pérdidas significativas de potasio, porque el líquido diarreico contiene 30 mEq/L de potasio. Las pérdidas más importantes ocurren en las diarreas secretoras y en el adenoma velloso de colon, que segrega potasio a partir del adenoma. El abuso de laxantes es una de las causas más frecuentes de hipopotasemia, aunque suele ser difícil que los pacientes reconozcan este hábito. La ureterosigmoidostomía o la obstrucción de un asa ileal son otras causas de hipopotasemia por aumento de secreción de potasio en la luz del tubo digestivo. Finalmente, también puede existir hipopotasemia sin que se hayan producido pérdidas externas de potasio. Ello ocurre cuando el potasio pasa del compartimiento extracelular al intracelular. Ya se ha comentado que la alcalosis favorece este paso. La parálisis periódica hipopotasémica es una enfermedad generalmente familiar en la que se producen episodios recurrentes de parálisis arrefléxica secundarios a hipopotasemia. La fisiopatología del síndrome consiste en el paso de potasio al compartimiento intracelular. Los ataques pueden desencadenarse tras comidas ricas en hidratos de carbono y prevenirse con el uso crónico de acetazolamida. Una forma de esta enfermedad se asocia a hipertiroidismo y es frecuente en varones de origen oriental. Diversos pacientes con enfermedades agudas, como el infarto de miocardio, presentan hipopotasemia durante sus primeros días de hospitalización. Se interpreta que los niveles altos de catecolaminas endógenas coincidentes con la fase aguda de la enfermedad favorecen la captación intracelular de potasio a través de un estímulo β2 adrenérgico. El mismo mecanismo opera en la hipopotasemia que a veces se observa después del tratamiento con agonistas β2-adrenérgicos como el salbutamol o el fenoterol, por ejemplo en las crisis de asma. El tratamiento con insulina o con vitamina B12 también promueve el paso de potasio del líquido extracelular al intracelular y puede ocasionar hipopotasemia. La intoxicación por bario redistribuye el potasio hacia el interior de la célula y puede producir parálisis hipopotasémica. Los deportistas entrenados, en especial los corredores de larga distancia, también pueden presentar hipopotasemia crónica por un mecanismo de redistribución del potasio al espacio intracelular. La tabla 15.7 resume las causas de hipopotasemia. Cuadro clínico. Las manifestaciones más acusadas de la hipopotasemia se refieren al sistema neuromuscular. Con concentraciones de potasio sérico entre 2 y 2,5 mEq/L aparece debilidad muscular que puede transformarse en parálisis arrefléxica si el potasio sérico disminuye aún más. En el tubo digestivo, este trastorno se manifiesta en forma de íleo paralítico. En casos graves, la parálisis muscular conduce a la insuficiencia respiratoria. Asimismo, la pérdida de grandes cantidades de potasio del músculo esquelético puede acompañarse de rabdomiólisis y mioglobinuria. En el corazón, la hipopotasemia produce trastornos electrocardiográficos. Los más frecuentes son el aplanamiento de las ondas T y la aparición de ondas U. La conjunción del aplanamiento de ondas T con la existencia de ondas U puede dar lugar a la impresión errónea de una prolongación del intervalo QT (fig. 15.6). La hipopotasemia predispone al desarrollo de extrasístoles auriculares y ventriculares, y en casos graves puede llegar a la taquicardia y la fibrilación ventricular. En enfermos tratados con digital, la hipopotasemia potencia la toxicidad digitálica. En el riñón, la reducción de potasio produce un descenso moderado y reversible del filtrado glomerular. También induce diabetes insípida nefrogénica, con poliuria y polidipsia resistentes a la hormona antidiurética. Como la hipopotasemia induce un aumento en la producción renal de amonio, en pa-

TABLA 15.7. Causas de hipopotasemia
Disminución de potasio en la ingesta Pérdidas renales Exceso de mineralcorticoides Hiperaldosteronismo primario o secundario Síndrome de Cushing Hiperproducción de ACTH Ingestión de regaliz Mascar tabaco Uso de pomadas con 9-α-fluoroprednisolona Síndrome de Bartter Diuréticos, diuresis osmótica Acidosis tubular renal, proximal o distal Empleo de antibióticos Carbenicilina Gentamicina Amfotericina B Síndrome de Liddle Leucemia aguda Pérdidas digestivas Vómitos Diarrea Adenoma velloso Ureterosigmoidostomía Abuso de laxantes Paso de potasio del líquido extracelular al intracelular Alcalosis Parálisis periódica hipopotasémica Enfermedad médica aguda Tratamiento con agonistas β2-adrenérgicos Intoxicación por bario Tratamiento con insulina Tratamiento con vitamina B12 Deportistas

cientes con hepatopatías predispone al desarrollo de encefalopatía hepática. La hipopotasemia grave (potasio sérico inferior a 2 mEq/L) inhibe la reabsorción de cloro en la porción ascendente del asa de Henle y resulta en pérdidas urinarias excesivas de cloro, con alcalosis metabólica hipoclorémica. Con la hipopotasemia crónica y prolongada se desarrollan cambios estructurales en el riñón, que se caracterizan por la vacuolización del túbulo proximal y la fibrosis intersticial. Estos cambios pueden producir un grado discreto de insuficiencia renal crónica pero es muy raro que se llegue a la ure-

Hipopotasemia

U ST-T

Fig. 15.6. Alteraciones electrocardiográficas en los trastornos del potasio. La hipopotasemia produce aplanamiento o inversión de la onda T con ondas U prominentes, causando una “prolongación” del intervalo QT.

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METABOLISMO Y NUTRICIÓN

mia terminal. La hipopotasemia crónica puede favorecer el desarrollo de quistes renales. La hipopotasemia también induce una serie de cambios endocrinos. Inhibe la secreción de insulina y aldosterona y estimula la de renina. Al mismo tiempo, aumenta la producción de prostaglandinas por el riñón. La inhibición de la liberación de insulina puede producir hiperglucemia y en ocasiones se diagnostica erróneamente diabetes mellitus. Tratamiento. Consiste en la administración de sales de potasio, además de corregir el trastorno responsable de la hipopotasemia. En general se puede utilizar la vía oral, pero si existen trastornos digestivos o bien cuando aparecen manifestaciones neuromusculares de hipopotasemia, es aconsejable administrar el potasio por vía intravenosa. Para evitar el riesgo de hiperpotasemia es preferible utilizar soluciones con una concentración de potasio no superior a 50 mEq/L, y administrarlo a una velocidad que no exceda los 20 mEq/h. La cantidad total de potasio administrada en un día debe ser inferior a 200 mEq. La sal utilizada para la administración intravenosa de potasio es el cloruro potásico, aunque cuando existe hipofosfatemia concomitante, como por ejemplo en la cetoacidosis diabética, el potasio también puede perfundirse como fosfato potásico. Durante la reposición por vía parenteral, el potasio sérico debe monitorizarse con intervalos frecuentes, dependiendo del estado clínico del enfermo. El cloruro potásico debe administrarse en una vena grande, para prevenir el riesgo de flebitis, pero hay que evitar su administración en vías centrales (intracardíacas) porque pueden producirse arritmias graves. Para que el potasio sérico aumente 1 mEq se requieren aproximadamente 100-200 mEq de potasio. Para la administración oral son más convenientes las sales orgánicas de potasio, como el gluconato o el citrato, porque producen menos irritación gastrointestinal que el cloruro potásico. Además, las tabletas de cloruro potásico con recubrimiento entérico pueden causar úlceras en el intestino delgado. Sin embargo, el gluconato y el citrato potásico carecen de eficacia en la alcalosis metabólica hipopotasémica con hipocloremia, y en esta circunstancia se requieren suplementos de cloruro potásico. La administración conjunta de diuréticos que retienen potasio, como la espironolactona o el triamtereno, y de sales de potasio es peligrosa porque puede producir hiperpotasemia, incluso en personas con función renal normal y, por lo tanto, debe evitarse.

Hiperpotasemia
Etiología. En primer lugar, hay que asegurarse de que la hiperpotasemia es verdadera y de que no se trata de una seudohiperpotasemia. La causa más frecuente de seudohiperpotasemia consiste en la aplicación de un torniquete demasiado apretado y abrir y cerrar la mano antes de la extracción de sangre. Esta maniobra puede aumentar el potasio hasta 2,5 mEq/L por encima de su valor real. La hemólisis de la muestra de sangre antes de que se lleve a cabo la determinación química es otra fuente de error. La leucocitosis extrema, con recuentos leucocitarios superiores a 70.000/µL en algunos casos de leucemia o la trombocitosis intensa, con cifras de plaquetas superiores a 1.000.000/µL, causan seudohiperpotasemia, porque durante el proceso de coagulación de la sangre, los leucocitos y las plaquetas, que son ricos en potasio, liberan sus depósitos intracelulares de este ion al espacio extracelular. Esta contribución al potasio sérico puede ser eliminada si, en lugar de medir éste, se determina el potasio en plasma. Para diferenciar entre la hiperpotasemia verdadera y la seudohiperpotasemia también es útil obtener un ECG, con el objeto de ver si refleja signos de hiperpotasemia. Las causas más frecuentes de hiperpotasemia verdadera son la insuficiencia renal aguda o crónica. En general, en la insuficiencia renal no se desarrolla hiperpotasemia hasta que 1842

el filtrado glomerular ha descendido hasta niveles muy bajos. Sin embargo, los grados moderados de insuficiencia renal pueden complicarse con hiperpotasemia si se administran al mismo tiempo sales de potasio, transfusiones con sangre que ha estado mucho tiempo almacenada o antibióticos que contienen sales de potasio, como la penicilina. Además, el hipercatabolismo que acompaña muchos estados de insuficiencia renal también puede favorecer la aparición de hiperpotasemia. También se produce hiperpotasemia con reducciones moderadas del filtrado glomerular si existe una disminución de la secreción de potasio por las regiones terminales de la nefrona. Esto ocurre en la enfermedad de Addison, con el uso de diuréticos conservadores de potasio, como la espironolactona, el triamtereno y la amilorida, y en el hipoaldosteronismo hiporreninémico. Este último síndrome se caracteriza por el desarrollo de hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia renal crónica de grado moderado (filtrado glomerular superior a 20 mL/min). Generalmente se asocia a niveles bajos de renina, que a su vez ocasionan un estado de hipoaldosteronismo. Se cree que dicha disminución de la renina se debe a un defecto de su secreción. Ocurre sobre todo, pero no exclusivamente, en la nefropatía diabética, en la uropatía obstructiva y en nefropatías intersticiales crónicas. La hiperpotasemia empeora con dietas hiposódicas. Las cifras de potasio pueden normalizarse mediante la administración de mineralcorticoides como la alfafluorhidrocortisona. Existe a menudo una acidosis tubular hiperclorémica asociada y, de hecho, el síndrome se conoce también con el nombre de acidosis tubular renal tipo IV. La indometacina u otros antiinflamatorios no esteroides que inhiben la síntesis de prostaglandinas interfieren a través de este mecanismo en la producción de renina y pueden causar una forma reversible de hipoaldosteronismo hiporreninémico. El captopril y la heparina pueden inhibir la síntesis de aldosterona y predisponer al desarrollo de hiperpotasemia. La ciclosporina también es capaz de inducir hiperpotasemia por mecanismos aún no totalmente aclarados. La trimetoprima inhibe directamente la secreción distal de potasio por un mecanismo similar al de la amilorida y los pacientes tratados con trimetoprima-sulfametoxazol pueden desarrollar hiperpotasemia. Algunos pacientes con trasplantes renales, lupus eritematoso sistémico, drepanocitosis, amiloidosis y mieloma múltiple presentan hiperpotasemia por un defecto específico del túbulo distal en la secreción de potasio, independiente del efecto de la aldosterona. Otro mecanismo de aparición de hiperpotasemia es el paso de potasio del compartimiento intracelular al extracelular. Esto ocurre en la acidosis o en circunstancias que causan destrucción celular, como traumatismos importantes, quemaduras, rabdomiólisis, hemólisis o lisis tumoral inducida por quimioterapia. La parálisis periódica hiperpotasémica es una enfermedad que se transmite con carácter autosómico dominante y en la que los episodios bruscos de hiperpotasemia provocan parálisis muscular. La hiperpotasemia se produce por el paso de potasio del líquido intracelular al extracelular, y se desencadena a menudo por el ejercicio o la ingestión de potasio. La frecuencia de los ataques se reduce mediante el tratamiento crónico con diuréticos como la acetazolamida. La hiperosmolalidad que acompaña a la hiperglucemia intensa puede inducir hiperpotasemia, en especial en diabéticos con insuficiencia renal. El mecanismo probable es que la deshidratación intracelular aumenta la concentración intracelular de potasio y facilita el paso pasivo de este ion al líquido extracelular. Otros factores que pueden influir en esta situación son la falta de insulina y el posible hipoaldosteronismo hiporreninémico asociado. Los bloqueadores β2-adrenérgicos, como el propranolol, la intoxicación digitálica masiva, el uso del anestésico succinilcolina y la perfusión del aminoácido arginina promueven el paso de potasio al espacio extracelular o bien impiden su captación intracelular y pueden causar hiperpotasemia, en

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO

TABLA 15.8. Causas de hiperpotasemia
Seudohiperpotasemia Torniquete excesivamente apretado Muestra hemolizada Leucocitosis o trombocitosis intensas Déficit de eliminación renal Insuficiencia renal aguda o crónica Enfermedad de Addison Diuréticos conservadores de potasio Espironolactona Triamtereno Amilorida Hipoaldosteronismo hiporreninémico Captopril Heparina Ciclosporina Trimetoprima Trasplante renal Lupus eritematoso sistémico Drepanocitosis Amiloidosis Mieloma múltiple Paso de potasio del compartimiento intracelular al extracelular Acidosis Destrucción celular Traumatismo Quemaduras Rabdomiólisis Hemólisis Lisis tumoral Parálisis periódica hiperpotasémica Hiperglucemia grave Fármacos Propranolol Intoxicación digitálica Succinilcolina Arginina
Hipopotasemia A II V3 2 B

1

3

K+ 6,8

K+ 9,1

Fig. 15.7. Alteraciones electrocardiográficas debidas a hiperpotasemia. Inicialmente (A), la hiperpotasemia (K+ 6,8 mEq/L) produce ondas T altas y picudas. Al agravarse (B) (K+ 9,1 mEq/L) se pierde la onda P (1), se ensancha el QRS (2) y el QRS converge con la onda T (3).

particular en pacientes con compromiso de la función renal. Las diferentes causas de hiperpotasemia se hallan resumidas en la tabla 15.8. Cuadro clínico. La hiperpotasemia se manifiesta principalmente en forma de alteraciones neuromusculares y cardíacas. En el sistema neuromuscular puede producir parestesias, debilidad muscular e incluso parálisis fláccida. En los pacientes con insuficiencia renal, la debilidad brusca de las piernas o la dificultad para andar deben hacer sospechar hiperpotasemia. Sin embargo, el principal peligro lo constituye su efecto sobre la conducción cardíaca. Por este motivo, el ECG es fundamental para valorar el riesgo que entraña la hiperpotasemia. La manifestación electrocardiográfica más precoz de hiperpotasemia consiste en la aparición de ondas T picudas, y aparece en concentraciones séricas de potasio de alrededor de 6,5 mEq/L. Con niveles de potasio sérico superiores a 7-8 mEq/L se prolonga el intervalo PR, se pierde la onda P y más tarde se produce un ensanchamiento del complejo QRS (fig. 15.7). Cuando el potasio sérico excede los 8 mEq/L, el QRS puede converger con la onda T y formar una onda sinuosa. Finalmente se produce paro cardíaco. En cualquier punto de esta progresión pueden aparecer arritmias ventriculares. La hiperpotasemia también tiene una serie de efectos hormonales. Estimula la secreción de aldosterona por las suprarenales y la de insulina y glucagón por el páncreas y, en cambio, inhibe la producción de renina. Tratamiento. En el tratamiento de la hiperpotasemia se utilizan tres tipos de maniobras: a) agentes como la glucosa y la insulina, el bicarbonato o el salbutamol, que promueven la transferencia de potasio del líquido extracelular al intracelular; b) medidas que aumentan la eliminación de potasio del cuerpo, como las resinas de intercambio catiónico y la diálisis, y c) el empleo del calcio, que no modifica la concen-

tración de potasio sérico pero contrarresta el efecto de la hiperpotasemia en la excitabilidad cardíaca. La administración de 40 g de glucosa intravenosa junto con 10 U de insulina de acción rápida intravenosa reduce enseguida, aunque transitoriamente, el potasio sérico. Esta combinación puede darse en un período de 15-30 min. Lo que produce la entrada de potasio dentro de las células es la insulina; la glucosa se da conjuntamente para prevenir la hipoglucemia. No es recomendable superar una proporción de insulina de 1 U por cada 4 g de glucosa porque puede producir hipoglucemia, sobre todo en pacientes de edad avanzada. En enfermos con hiperglucemia intensa es suficiente con dar insulina aislada y no se requiere la administración concomitante de glucosa. El bicarbonato sódico, a razón de 40-150 mEq por vía intravenosa en 30 min, hace pasar el potasio al interior de las células, sobre todo en enfermos acidóticos, pero también en pacientes con un pH sanguíneo normal. Con este tratamiento hay que valorar el riesgo de hiperhidratación extracelular. Recientemente se ha podido demostrar que la estimulación β2-adrenérgica con sustancias como el salbutamol facilita la captación intracelular de potasio por un mecanismo directo e independiente de cambios de pH, insulina o aldosterona. La administración de 0,5 mg por vía intravenosa de salbutamol es un método rápido, seguro y eficaz de tratar la hiperpotasemia. Su único efecto secundario es la inducción de taquicardia transitoria y generalmente bien tolerada. El sistema más fácil de eliminar potasio del organismo es el uso de resinas de intercambio catiónico que lo eliminan del tubo digestivo intercambiándolo por calcio. Se suelen administrar 20 g de resina por vía oral 3 o 4 veces al día. La resina también puede administrarse por enema, 100 g disueltos en 200 mL de sorbitol al 20%. El problema principal de las resinas de intercambio catiónico es que tardan 6-12 h en ser efectivas y, por consiguiente, tienen una utilidad limitada en el tratamiento agudo de la hiperpotasemia. En situaciones de cardiotoxicidad por hiperpotasemia grave, cuando han desaparecido las ondas P y se ensanchan los complejos QRS, hay que administrar de inmediato gluconato cálcico, 10-30 mL de una solución al 20% en un período de 10 a 20 min. El calcio antagoniza el efecto del potasio sobre el corazón, aunque no modifica su concentración sérica. Por último, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal proporciona otro mecanismo que conduce a la eliminación del potasio corporal y la corrección de la hiperpotasemia, y son 1843

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

particularmente útiles en la insuficiencia renal aguda o en casos de hipercatabolismo.

Bibliografía especial
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Alteraciones del metabolismo del calcio, del fosfato y del magnesio
J. Montoliu Durán

Alteraciones del metabolismo del calcio
El calcio existe en el plasma en tres formas diferentes. Una gran parte del calcio circulante (40%) se halla unido a proteínas. El resto existe en forma de iones libres (calcio iónico), que corresponde aproximadamente al 50% del calcio plasmático, o bien formando complejos de sustancias como el citrato o el fosfato (5-15% del calcio circulante). El calcio iónico es el único fisiopatológicamente activo, pero la mayoría de los laboratorios miden el calcio total. El calcio iónico puede variar de forma independiente del calcio total. Así, por ejemplo, en la hipoalbuminemia disminuye el calcio total, pero el calcio iónico se mantiene normal y el paciente no presenta signos de hipocalcemia. Por el contrario, la alcalosis aumenta la fijación del calcio iónico a las proteínas, disminuyendo así la proporción de calcio libre circulante. En estas circunstancias, puede aparecer tetania a pesar de un calcio total normal. El calcio se absorbe en el intestino bajo la influencia de la vitamina D. La vitamina D3 o colecalciferol es hidroxilada en el hígado a 25-OH-colecalciferol y el riñón la transforma en 1,25-(OH)2-D3, en un proceso que es estimulado por la parathormona (PTH) e inhibido por la hiperfosfatemia. El 1,25-(OH)2-D3 es la forma más activa de vitamina D. Aumenta la absorción intestinal de calcio y actúa junto con la PTH sobre el hueso facilitando la resorción ósea. La PTH aumenta la reabsorción de calcio por el túbulo renal. Las glándulas paratiroides contienen receptores para el 1,25-(OH)2-D3, que inhibe directamente la secreción de PTH. En la sección Endocrinología (Enfermedades de las glándulas paratiroides) se estudian con mayor amplitud todos los factores que intervienen en la homeostasia del calcio y del fósforo.

Hipercalcemia
Etiología. Entre el 70 y el 80% de los casos de hipercalcemia están asociados a neoplasias o se deben a hiperparatiroidismo. El principal ejemplo de hipercalcemia mediada por PTH lo constituye el hiperparatiroidismo primario. Hiperparatiroidismo primario. Se debe en el 80-85% de los casos a un adenoma único de las paratiroides, en el 15% a hi1844

perplasia difusa, y en el 1-3% de los pacientes a carcinoma de paratiroides. El hiperparatiroidismo debido a hiperplasia es frecuente, en especial cuando forma parte de los síndromes familiares que se agrupan colectivamente bajo la denominación de neoplasia o adenomatosis endocrina múltiple (MEN) y de la cual existen dos tipos principales: el tipo I, o síndrome de Wermer, en el que coexisten tumores hipofisarios, hiperparatiroidismo y síndrome de Zollinger-Ellison, y el tipo II, que asocia hiperparatiroidismo, feocromocitoma y carcinoma medular del tiroides. Existen casos familiares de hiperparatiroidismo primario no necesariamente asociados a MEN. Hiperparatiroidismo secundario. Aparece en la insuficiencia renal crónica. Cuando es intensa y se acompaña de una gran hiperplasia de las paratiroides puede producir hipercalcemia. Los niveles de PTH están muy elevados, y no se reducen a pesar de la hipercalcemia. En estos casos probablemente el principal factor patogénico sea la gran cantidad de tejido paratiroideo funcionante. El hiperparatiroidismo, tanto primario como secundario, se estudia ampliamente en la sección Endocrinología (Enfermedades de las paratiroides). Administración de litio. Produce hipercalcemia con niveles elevados de PTH en el 10% de los casos. Probablemente modifica la relación calcio-PTH, de manera que se necesitan mayores niveles de calcemia para inhibir la secreción de PTH. Al acompañarse de hipocalcemia obliga al diagnóstico diferencial con la hipercalcemia familiar hipocalciúrica, denominada también hipercalcemia benigna familiar (véase más adelante). Hipercalcemia asociada a neoplasias. Atendiendo a los mecanismos fisiopatológicos responsables, cabe distinguir tres grandes grupos: 1. Neoplasias hematológicas. El ejemplo característico es el mieloma, pero también hay que incluir diversos tipos de linfoma, de los cuales el asociado a hipercalcemia más común es la leucemia-linfoma de células T del adulto inducido por retrovirus (HTLV-I). Las neoplasias hematológicas producen hipercalcemia por factores locales o sistémicos. Entre los factores locales, el más importante es la elaboración del factor activador de los osteoclastos, que favorece la resorción ósea en las zonas contiguas a las células neoplásicas. El factor activador de los osteoclastos es una denominación colectiva que incluye citocinas como la interleucina 1 (IL-1) y los factores de necrosis tumoral alfa (caquectinas) y beta (linfotoxinas). Entre los factores sistémicos, que actúan a distan-

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIO

cia, están la producción de 1,25-(OH)2-D3 por parte de algunos linfomas y también se pueden elaborar otras sustancias de naturaleza mal conocida que, una vez segregadas por las células tumorales, son capaces de inducir hiperreabsorción ósea por vía humoral, sin que las células neoplásicas estén en contacto con el hueso. 2. Tumores sólidos con metástasis óseas. Producen la denominada hipercalcemia osteolítica local y representan aproximadamente el 25% de las hipercalcemias tumorales. Los ejemplos más característicos son los carcinomas de mama, pulmón y páncreas. Si bien el mecanismo a través del cual se produce la destrucción del hueso no se conoce bien, se han invocado factores paracrinos que activarían a los osteoclastos, como linfotoxinas, caquectinas, IL-1, IL-2, factores de transformación del crecimiento y PGE. 3. Tumores sólidos sin metástasis óseas. Representan el 80% de los casos de hipercalcemia de origen tumoral y reciben también el nombre de hipercalcemia tumoral maligna. Los ejemplos más característicos son los tumores de pulmón, piel, riñón, páncreas, ovario, esófago y otros. La hipercalcemia se desarrolla a través de la producción por parte de la neoplasia de una sustancia que por vía humoral estimula la reabsorción osteoclástica. Este factor humoral ha podido ser identificado y se conoce como proteína relacionada con la PTH (PTHrP). La PTHrP se fija y activa a los receptores de la PTH, por lo que ejerce efectos biológicos similares y produce hipercalcemia a través de la reabsorción osteoclástica del hueso. Sin embargo, la PTHrP es estructuralmente distinta a la PTH y no es reconocida en las pruebas clínicas empleadas para medir niveles de PTH. Por este motivo, los pacientes con hipercalcemia paraneoplástica humoral mediada por PTHrP tienen niveles de PTH bajos o indetectables ya que se hallan inhibidos por la hipercalcemia. Sarcoidosis y otras granulomatosis. La hipercalcemia se asocia a menudo a enfermedades granulomatosas, en particular a la sarcoidosis, pero también a la coccidiodomicosis, la histoplasmosis, la beriliosis, la tuberculosis y los granulomas inducidos por silicona. El 10-20% de los pacientes con sarcoidosis desarrollan hipercalcemia, y alrededor del 50% presenta hipercalciuria en algún momento. La hipercalcemia está mediada por la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 en los macrófagos del granuloma. La PTH sérica está disminuida y el fósforo aumentado. Intoxicación por vitamina D. La ingesta o administración intramuscular en cantidades excesivas de vitamina D (más de 50.000 U) produce hipercalcemia e hipercalciuria difíciles de controlar, debido a que la vitamina se deposita y es liberada en músculos, hígado y tejido adiposo durante mucho tiempo. Además, la hidroxilación hepática tiene gran capacidad por el sustrato, generando gran cantidad de 25-(OH)-D3, que ocupa los receptores del 1,25-(OH)2-D3, desde los cuales, meses después, es liberada a la circulación. Cuando se administra 25-(OH)-D3 directamente en cantidades tóxicas, su afinidad de alrededor de 1/500 respecto al 1,25-(OH)2-D3 por los receptores de éste y su vida media superior a los 15 días determinan que su cuadro sea prolongado. El 1,25-(OH)2-D3, la α1-hidroxivitamina D3 y el dihidrotaquisterol se caracterizan porque sus efectos tóxicos aparecen a los pocos días de iniciar su administración, pero dada su vida media más corta [menos de 15 h para el 1,25-(OH)2-D3 y de 1-2 días para los otros dos], su intoxicación es más breve. Hipercalcemia idiopática infantil. Es un trastorno poco frecuente en el que coexisten varias malformaciones congénitas y, especialmente, estenosis aórtica junto con hipercalcemia durante el primer año de vida, debido a una especial sensibilidad a pequeñas dosis de vitamina D. Hipercalcemia por inmovilización. La hipercalciuria aislada es más frecuente que la hipercalcemia en los pacientes inmovilizados. La hipercalcemia puede presentarse en individuos menores de 25 años, con remodelación ósea aumentada y que han sufrido un traumatismo de la médula espinal con parálisis, o bien en pacientes con un recambio óseo au-

mentado, secundario a otras enfermedades (enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo, etc.). La causa es una reabsorción ósea incrementada en relación con la formación, por mecanismos no conocidos. Síndrome de leche-alcalinos. El clásico síndrome debido a la ingesta excesiva de leche y bicarbonato por úlcera péptica apenas se ve en clínica. En cambio, el uso de carbonato de calcio para prevenir la osteoporosis esteroide o de otra causa puede ocasionar hipercalcemia en el 20% de estos pacientes. Se postula que algunos pacientes presentarían una predisposición hereditaria para absorber mucho calcio a pesar de la elevada ingesta de 2 g o más de calcio elemento por día. La hipercalcemia moderada resultante provoca una diuresis con excreción de sodio y frena la PTH, lo que a su vez incrementa la reabsorción de bicarbonato y provoca alcalosis. Hipercalcemia familiar hipocalciúrica (hipercalcemia benigna familiar). Los pacientes suelen estudiarse por hipercalcemia en ausencia de signos de hiperparatiroidismo primario. A diferencia de éste, presentan hipocalciuria (menos de 100 mg/día, con el cociente aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina [CCa/CCr] inferior a 0,01) con aumento de la reabsorción tubular de calcio. En su fisiopatología se implican: a) una alteración en el dintel de respuesta, siendo necesarias unas calcemias más elevadas para inhibir la PTH, y b) una menor sensibilidad del riñón a los niveles de calcio y de PTH. Se transmite por herencia autosómica dominante. Hipertiroidismo. El 5-10% de los pacientes con hipertiroidismo presentan hipercalcemia asintomática (no suele ser superior a 11,5 mg/dL). En esta enfermedad hay un aumento acusado del recambio óseo y de la sensibilidad del organismo a la PTH. Recientemente se ha comprobado que las hormonas tiroideas podrían estimular la reabsorción ósea por la activación de factores locales como la IL-1. Administración de diuréticos tiazídicos. En estas circunstancias, los individuos sanos sólo muestran una elevación transitoria y ligera del calcio sérico, debida a una hemoconcentración de las proteínas plasmáticas y a la disminución urinaria de calcio que se observa con estos fármacos. Sin embargo, en pacientes con un aumento de resorción ósea secundario a hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, inmovilización o administración de vitamina D, las tiazidas parecen potenciar el proceso de disolución ósea y favorecer la aparición de hipercalcemia franca. Insuficiencia renal aguda. En especial cuando ésta se debe a rabdomiólisis, en su fase poliúrica, se puede observar hipercalcemia con cierta frecuencia. Hasta ahora se suponía que durante la fase oligúrica se depositaban calcio y fosfato en los músculos lesionados y que la hipercalcemia de la fase diurética se debía a la disolución de estos complejos de calcio y fosfato. Datos recientes indican que la hipocalcemia de la fase oligúrica puede ser secundaria a la disminución de síntesis de 1,25-(OH)2-D3, en la que a su vez puede influir de manera decisiva la hiperfosfatemia propia de la insuficiencia renal. Durante la fase poliúrica, la hipercalcemia se asocia a niveles altos de 1,25-(OH)2-D3 y PTH y, por lo tanto, podría ser debida a un estado de hiperparatiroidismo secundario, persistente al recuperar el filtrado glomerular, siendo los niveles altos de PTH los responsables de un aumento en la síntesis renal de 1,25-(OH)2-D3. Intoxicación alumínica en la insuficiencia renal crónica. Puede acompañarse de hipercalcemia, ya sea espontánea o inducida por pequeñas dosis de vitamina D. El aluminio se deposita en el frente de mineralización del hueso e impide la aposición de calcio, cuya concentración extracelular aumenta. Otras hipercalcemias. Se han referido excepcionalmente casos de hipercalcemia por sobredosis de vitamina A (o sus derivados como ácido retinoico). Se producirían por el aumento de recambio óseo. La administración de estrógenos o antiestrógenos (tamoxifeno) a pacientes con cáncer de mama puede asociarse a hipercalcemia, quizá por efecto citolítico. Por último, en la evolución del SIDA (véase más adelante) se han descrito casos de hipercalcemia. 1845

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.9. Causas de hipercalcemia
Mediada por PTH Hiperparatiroidismo primario Litio Hiperparatiroidismo secundario intenso en la insuficiencia renal. Asociada a neoplasias Hematológicas Destrucción local de hueso (mieloma, linfomas) Mediación tumoral (calcitriol, PTHrP) (linfomas) Tumores sólidos Metástasis óseas con destrucción local de hueso Mediación humoral (PTHrP) Por vitamina D Intoxicación por vitamina D Producción de calcitriol en enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, tuberculosis) Hipercalcemia idiopática infantil Asociada a un aumento del recambio óseo Inmovilización Hipertiroidismo Intoxicación por vitamina A Tiazidas Otras causas Fase diurética de la insuficiencia renal aguda Síndrome de leche y alcalinos Intoxicación alumínica en la insuficiencia renal crónica Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (hipercalcemia benigna familiar)
PTHrP: proteína relacionada con la parathormona.

no se trata, puede complicarse con la aparición de insuficiencia renal aguda oligúrica, coma y arritmias ventriculares. La crisis hipercalcémica se da con mayor frecuencia en las neoplasias, pero también puede ocurrir en el curso del hiperparatiroidismo primario. La hipercalcemia, especialmente si es intensa y aguda, puede asociarse a hipertensión con renina plasmática alta. El acortamiento del intervalo QT es el signo electrocardiográfico más característico de hipercalcemia. La hipercalcemia potencia el efecto de la digital sobre el corazón y puede inducir arritmias importantes. En individuos hipercalcémicos y, particularmente, en el hiperparatiroidismo primario existe un aumento de incidencia de úlcera péptica y de pancreatitis. En el riñón, la hipercalcemia antagoniza el efecto de la hormona antidiurética (ADH) sobre el túbulo distal y colector e induce cierto grado de diabetes insípida nefrogénica, con hiposmolalidad urinaria, poliuria, polidipsia y nicturia. La hipercalcemia puede producir una disminución aguda y reversible del filtrado glomerular posiblemente debida a vasoconstricción arteriolar. Las formas crónicas de hipercalcemia pueden conducir a nefrolitiasis, nefrocalcinosis, nefropatía intersticial y, finalmente, a insuficiencia renal crónica. Los estados hipercalcémicos crónicos pueden producir calcificaciones metastásicas en el intersticio renal, conductos pancreáticos, mucosa gástrica, pulmones, piel, corazón, vasos sanguíneos, cartílago auricular y en la córnea y conjuntiva (queratopatía en banda). Para el diagnóstico de la causa de la hipercalcemia es primordial la determinación de PTH. En el hiperparatiroidismo primario, los niveles de PTH están elevados, mientras que en la hipercalcemia asociada a neoplasias están normales o disminuidos (fig. 15.8). Tratamiento. En los pacientes sin insuficiencia renal importante, el tratamiento inicial de la hipercalcemia suele ser la expansión de volumen con suero fisiológico (2-4 L/día) combinada con la administración de dosis altas de furosemida intravenosa (80 mg/6 h). Estas dos medidas aumentan la eliminación urinaria de calcio al disminuir su reabsorción por el túbulo renal. Hay que tener precaución por el peligro de sobrecarga cardiovascular en individuos con reserva cardíaca limitada y por el posible desarrollo de hipopotasemia e hipomagnesemia. En el caso de hipercalcemias moderadas o graves que no respondan a la expansión de volumen más furosemida, se

En la tabla 15.9 se resumen las principales causas de hipercalcemia. Cuadro clínico. La sintomatología de la hipercalcemia es muy variable, dependiendo del nivel de calcio sérico y de la enfermedad fundamental. En un extremo del espectro clínico se encuentra el paciente asintomático con hipercalcemia descubierta en un análisis sistemático, y en el otro extremo, el paciente comatoso como consecuencia de una crisis hipercalcémica. La crisis hipercalcémica constituye una emergencia médica que se caracteriza por hipercalcemia intensa (superior a 15 mg/dL), insuficiencia renal y obnubilación progresiva. Si

600 500 400 PTH (i) (pg/mL) * 300 200 100 50 Limites normales ** * * * * ** * * * * ** * * * * * ** * * * ** ** * * * * * * * 10 Normal 12 Hiperparatiroidismo primario 14 Hipercalcemia asociada a neoplasias Calcemia (mg/dL) * * * * *

*

* * * * * * * * ** * * * * * * * * * * * * *

Fig. 15.8. Niveles séricos de calcio y PTH en individuos sanos, en el hiperparatiroidismo primario y en la hipercalcemia asociada a neoplasias.

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ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIO

puede añadir calcitonina o plicamicina. La calcitonina facilita la fijación ósea del calcio; se administra por vía intravenosa o subcutánea en dosis de 4 U/kg/12 h. En los pacientes que responden, los niveles de calcio empiezan a descender a las pocas horas. Sin embargo, el 25% de los casos no responden a este fármaco, y aun en el caso de que sea eficaz, a menudo se desarrollan resistencias con rapidez. A pesar de estas limitaciones, la calcitonina es un fármaco útil en muchos casos. La plicamicina es un antibiótico antitumoral que reduce el calcio sérico porque inhibe la síntesis de RNA en los osteoclastos. Se administra por vía intravenosa a dosis de 25 µg/kg y es relativamente segura, aun en presencia de insuficiencia renal. Sus principales efectos secundarios son toxicidad hepática, trombocitopenia y disfunción plaquetaria. Después de su administración, el calcio empieza a disminuir a las 1214 h y el efecto persiste entre 3 y 7 días. Es útil en todo tipo de hipercalcemias, pero especialmente en las asociadas a neoplasias. Los glucocorticoides disminuyen la absorción intestinal de calcio, ya sea directamente o por inhibición del metabolismo de la vitamina D. Su efecto también puede incluir inhibición de la resorción ósea. Su máxima eficacia es en la hipercalcemia de la intoxicación por vitamina D y en la de la sarcoidosis, pero también son eficaces en el tratamiento de la hipercalcemia en algunas neoplasias, especialmente el mieloma y el cáncer de mama. Se recomiendan dosis de 1 mg/kg/día de prednisona. El efecto hipercalcemiante tarda 23 días en empezar a ponerse de manifiesto. Los glucocorticoides suelen carecer de eficacia en el hiperparatiroidismo primario. El tratamiento con fosfatos por vía oral disminuye la calcemia porque reduce la resorción ósea y la absorción intestinal de calcio. Son particularmente útiles en los enfermos con disminución de fosfato en plasma. Las dosis son de 1,5-3 g de fósforo elemental por día. Nunca hay que administrar fosfatos a pacientes con hiperfosfatemia porque existe un elevado riesgo de calcificación extravascular. El uso de fosfatos por vía intravenosa no es recomendable, porque se han dado casos de paro cardíaco y muerte súbita y porque existen serias posibilidades de inducir calcificaciones metastásicas en órganos vitales. Los difosfonatos son análogos del pirofosfato, que se fijan a la hidroxiapatita en el hueso e inhiben la disolución de los cristales. Tienen una vida media prolongada y persisten en el hueso varias semanas tras su administración intravenosa. Son útiles en la hipercalcemia por aumento de reabsorción ósea, como por ejemplo, la debida a neoplasias. Tienen poca toxicidad y hay muchos tipos que están siendo evaluados clínicamente. En pacientes hipercalcémicos con función renal seriamente comprometida, o cuando se requiera una reducción rápida de los niveles de calcio, una solución segura y práctica es la hemodiálisis con calcio bajo en el líquido de diálisis.

Hipocalcemia
Etiología. Siempre que se compruebe una hipocalcemia, hay que realizar su corrección mediante la albúmina, que transporta aproximadamente el 50% del ion calcio. Cuando existe hipoalbuminemia suficientemente acusada, aparece una hipocalcemia total pero, al mantenerse constante la calcemia iónica, no se producen síntomas. La corrección se puede realizar de modo aproximado basándose en que por la disminución de 1 g/L de albúmina cabe esperar una reducción de 0,8 mg/dL en la calcemia total. En centros especializados se dispone de técnicas que permiten medir directamente el calcio iónico, con lo cual se elimina este problema. Procede recordar en este contexto que, en algunas circunstancias, se produce una redistribución entre las fracciones libre y ligada de calcio sérico. Ello puede causar una

reducción del calcio iónico con la correspondiente sintomatología, en ausencia de hipocalcemia. La causa más frecuente de esta situación es la hiperventilación en el curso de las crisis de ansiedad, aunque puede observarse también tras transfusiones y en rabdomiólisis intensas. Entre las causas de hipocalcemia crónica destaca la hipofunción de las glándulas paratiroides. Para el estudio detallado del hipoparatiroidismo idiopático y adquirido, así como del seudohipoparatiroidismo, véase Enfermedades de las glándulas paratiroides (sección Endocrinología). La hipomagnesemia es una de las causas más frecuentes de hipocalcemia en la actualidad. El mecanismo por el que la hipomagnesemia conduce a la hipocalcemia es doble: por un lado, suprime la secreción de PTH por las paratiroides y, por el otro, la hipomagnesemia produce resistencia del hueso a la acción de la PTH. El magnesio es inferior a 1 mg/dL y la hipocalcemia sólo se corrige al aportar magnesio, siendo resistente a la perfusión de PTH y a la administración de calcio y vitamina D. El déficit de vitamina D puede causar hipocalcemia y se da en varias circunstancias. Hoy en día y en nuestro medio es poco frecuente observar hipovitaminosis D por defecto de nutrición. El déficit de vitamina D es consecuencia de trastornos gastrointestinales malabsortivos: gastrectomía parcial, pancreatitis crónica, enfermedad de Crohn, resección intestinal, entre otros. Las enfermedades hepáticas disminuyen la formación de 25-(OH)-D3, y varias sustancias como el alcohol, el fenobarbital y la difenilhidantoína aceleran la conversión de 25-(OH)-D3 en metabolitos inactivos y pueden producir hipocalcemia por este mecanismo. En el síndrome nefrótico con filtrado glomerular normal, el calcio sérico total disminuye principalmente como consecuencia de la hipoalbuminemia, pero estudios recientes indican que también se reduce el calcio iónico, ya que con la proteinuria se pierde la globulina transportadora de vitamina D y se reducen los niveles séricos de 25-(OH)-D3. El raquitismo dependiente de la vitamina D es un trastorno familiar que se caracteriza por hipocalcemia, hipofosfatemia e hiperparatiroidismo secundario, causado por la deficiencia de la hidroxilasa que el riñón convierte al 25-(OH)-D3 en 1,25-(OH)2-D3. Responde bien a la administración de 1,25-(OH)2-D3. La hipocalcemia de la insuficiencia renal se debe a varias causas. La hiperfosfatemia disminuye los niveles de calcio sérico y, asimismo, dificulta la producción de 1,25-(OH)2-D3 por el ya de por sí insuficiente parénquima renal. El descenso de 1,25-(OH)2-D3 disminuye la absorción intestinal de calcio y también limita la respuesta del hueso a la acción calcémica de la PTH. La hiperfosfatemia de cualquier causa, ya sea debida a aporte exógeno en enemas, lisis de células tumorales, rabdomiólisis, etc., disminuye directamente los niveles de calcio sérico. De manera excepcional, las metástasis osteoblásticas pueden acompañarse de hipocalcemia debida a la aposición de calcio en el hueso (síndrome del hueso hambriento). Este mismo síndrome puede aparecer tras la corrección del hiperparatiroidismo primario mediante la extirpación del adenoma de paratiroides o bien tras el trasplante renal funcionante, que tiende a suprimir el hiperparatiroidismo secundario propio de la insuficiencia renal crónica. El mecanismo de la hipocalcemia que se presenta durante la fase aguda de la pancreatitis no se ha esclarecido totalmente. Parece ser que en primer lugar se produce un fenómeno de saponificación del calcio en la cavidad abdominal, y que la respuesta de la paratiroides a la hipocalcemia resultante es inadecuada, produciéndose un estado de hipoparatiroidismo relativo. En la tabla 15.10 se resumen las principales causas de hipocalcemia. Cuadro clínico. La tetania producida por un aumento de la irritabilidad neuromuscular es el signo clínico fundamental de la hipocalcemia. Empieza con parestesias circumorales y acras para seguir con espasmos musculares que terminan 1847

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.10. Causas de hipocalcemia
Hipoalbuminemia Hipoparatiroidismo Seudohipoparatiroidismo Hipomagnesemia Déficit de vitamina D Nutricional Malabsorción Hepatopatías Fármacos que facilitan la degradación de la vitamina D Fenobarbital Alcohol Difenilhidantoína Síndrome nefrótico Raquitismo dependiente de la vitamina D Insuficiencia renal Hiperfosfatemia Síndrome del hueso hambriento Pancreatitis

los efectos del calcitriol también desaparecen con mayor rapidez, en cuestión de días o como máximo una semana. En el hipoparatiroidismo, las dosis de calcifediol oscilan entre 50 y 200 µg/día y las de calcitriol entre 0,5 y 2 µg/día. En la insuficiencia renal, la hipocalcemia sintomática es poco frecuente, y el tratamiento se dirige especialmente a corregir la osteodistrofia renal, impidiendo la absorción intestinal de fosfatos con hidróxido de aluminio y aportando la vitamina D que el riñón es incapaz de producir. El calcitriol tiene una gran utilidad en esta situación.

Alteraciones del metabolismo del fosfato
El fósforo existe en el organismo fijado al oxígeno, y por ello suele hablarse más de fosfato (PO4) que de fósforo. El fosfato tiene gran importancia para muchos aspectos de la función celular. El fosfato intracelular sirve de sustrato para la formación de los enlaces de alto nivel energético del ATP, es un constituyente importante de los fosfolípidos de la membrana celular e interviene en la regulación del calcio intracelular a través del control de la captación de calcio por parte de las mitocondrias. El fosfato influye en algunas reacciones enzimáticas, como la hidroxilación renal de la 25-(OH)-D3 a 1,25-(OH)2-D3, e interviene en el mecanismo que regula la capacidad de la hemoglobina para transportar oxígeno, por su relación con la síntesis de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) intraeritrocitario. El 80% del fosfato ingerido con la dieta se absorbe en el yeyuno y el duodeno. La absorción intestinal de fosfato se ve facilitada en gran medida por la vitamina D3. La concentración de fosfato sérico es regulada principalmente por el riñón. La reabsorción tubular de fosfato disminuye por efecto de la PTH y al aumentar el fosfato en la dieta. La distribución de fosfato a través de las membranas celulares es influida por varios factores, entre los que se encuentran la concentración intracelular de fosfato y el metabolismo celular de glucosa.

en el característico espasmo carpopedal. La tetania latente puede ponerse de manifiesto estimulando ligeramente la zona del nervio facial para producir una contracción de los músculos faciales (signo de Chvostek) o inflando un manguito de presión por encima del nivel de presión arterial sistólica durante 3 min para producir el espasmo carpal (signo de Trousseau). La hipocalcemia intensa puede llegar a ocasionar verdaderas convulsiones y edema de papila. Los niños con hipocalcemia crónica de inicio temprano, particularmente si se debe a seudohipoparatiroidismo, pueden presentar retraso mental. En el adulto, la hipocalcemia importante ocasiona a veces demencia o psicosis. Se pueden dar toda una variedad de trastornos extrapiramidales, desde la coreoatetosis hasta el hemibalismo. En ocasiones, pero no siempre, los trastornos extrapiramidales pueden asociarse a calcificaciones de los ganglios basales. En el hipoparatiroidismo existen con mucha frecuencia alteraciones ectodérmicas: dermatitis, eccema, psoriasis, alopecia, presencia de surcos transversales en uñas, etc. La moniliasis mucocutánea es característica del hipoparatiroidismo asociado a otros déficit endocrinos (síndrome de candidiasis-endocrinopatía). La hipocalcemia crónica puede acompañarse de cataratas. Si la hipocalcemia ya existe durante las primeras fases del desarrollo, aparecen anomalías dentarias de varios tipos. En el sistema cardiovascular, la hipocalcemia alarga el intervalo QT del ECG, disminuye la sensibilidad a la digital, disminuye la contractilidad miocárdica y puede contribuir al desarrollo de insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares. Tratamiento. La hipocalcemia aguda sintomática se trata con la administración intravenosa de 200-300 mg de calcio, por lo general en forma de gluconato cálcico. Una ampolla de 10 mL de gluconato cálcico al 10% contiene 90 mg de calcio. El gluconato es preferible al cloruro cálcico porque este último tiene un efecto irritante si se extravasa. Hay que evitar mezclar el calcio con soluciones que contengan bicarbonato, porque precipitan. La posible hipomagnesemia requiere identificación y corrección adecuadas. El tratamiento de la hipocalcemia crónica, ya sea debida a hipoparatiroidismo o a déficit de vitamina D, se basa en el aporte de vitamina D y suplementos de calcio por vía oral. El calcio se da en forma de lactato, gluconato o carbonato cálcico, a dosis de 2-4 g por día. El preparado de vitamina D que se escoja dependerá de la enfermedad de base y de la familiaridad del médico con el producto. Actualmente, los compuestos más utilizados son el 25-(OH)-D3 (calcifediol) y el 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol). Ambos son útiles en las situaciones en las que se encuentra disminuida la actividad de la 25-hidroxilasa hepática o cuando existen pérdidas excesivas de 25-(OH)-D3, como en el síndrome nefrótico o las alteraciones de la circulación enterohepática. El calcitriol tiene la ventaja de su mayor rapidez de acción. En caso de acumulación, 1848

Hiperfosfatemia
Etiología. La causa más frecuente de hiperfosfatemia es la insuficiencia renal. Hay que tener en cuenta que en la insuficiencia renal crónica, debido al efecto fosfatúrico compensador que ejerce la PTH, los niveles de fosfato no aumentan hasta que el filtrado glomerular ha descendido por debajo de los 25 mL/min. La insuficiencia renal aguda debida a rabdomiólisis se acompaña de hiperfosfatemia especialmente acusada, porque a la falta de excreción renal se une la liberación de fosfato endógeno procedente del catabolismo muscular. La hiperfosfatemia es un signo característico de hipoparatiroidismo y es una consecuencia de la falta de acción fosfatúrica de la PTH. Otras enfermedades endocrinas capaces de inducir hiperfosfatemia son el hipertiroidismo y la acromegalia. Los difosfonatos que a veces se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Paget se asocian a hiperfosfatemia. El mecanismo es quizá mixto, por aumento de la reabsorción tubular de fosfato y por alteración de su mecanismo de distribución intracelular. La acidosis láctica y la acidosis respiratoria crónica pueden producir ligeras elevaciones del fosfato sérico. El mecanismo es desconocido. La calcinosis tumoral es un trastorno por lo general familiar que se caracteriza por hiperfosfatemia, normocalcemia y depósitos de grandes masas de fosfato cálcico alrededor de las articulaciones. La patogenia de la enfermedad consiste

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIO

en un aumento primario en la reabsorción de fosfato por parte del túbulo renal. El excesivo aporte exógeno de fosfatos puede conducir a hiperfosfatemia. Esta circunstancia se da sobre todo en los niños a los que se administran enemas hipertónicos con fosfato y en adultos con cierto grado de insuficiencia renal que abusan de laxantes, muchos de los cuales contienen cantidades significativas de fosfatos. Con la liberación de grandes cantidades de fosfato intracelular también puede producirse hiperfosfatemia intensa. Sirven de ejemplos la rabdomiólisis de cualquier causa y el tratamiento quimioterápico de una gran variedad de leucemias y linfomas. La lisis celular libera fosfatos que se acumulan en sangre. La disproteinemia del mieloma, de la macroglobulinemia de Waldenströn y de otras discrasias de células plasmáticas puede producir seudohiperfosfatemia al interferir la banda monoclonal en el sistema analítico de determinación del fosfato. Cuadro clínico. La hiperfosfatemia induce la formación de complejos insolubles de fosfato cálcico, resultando en hipocalcemia y las calcificaciones metastásicas en tejidos blandos. La hiperfosfatemia aguda puede causar tetania, hipotensión, insuficiencia renal aguda y paro cardíaco por depósitos de fosfato cálcico en el corazón. El riesgo de insuficiencia renal aguda por la acumulación de fosfato en los túbulos renales es particularmente notable tras el tratamiento quimioterápico de procesos linfoproliferativos, cuando suele coexistir el factor sobreañadido de la hiperuricemia. La incidencia de calcificaciones metastásicas es directamente proporcional al producto calcio-fósforo. Con productos superiores a 70 ya se dan calcificaciones metastásicas, que pueden verse favorecidas por la alcalosis local de algunos órganos como la córnea, el estómago, el pulmón y el riñón. La hiperfosfatemia crónica de la insuficiencia renal es uno de los principales factores responsables de la característica osteodistrofia. Aparte de producir hipocalcemia por un mecanismo directo, disminuye la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 por el parénquima renal y ejerce un efecto inhibidor sobre la resorción ósea. Estos dos últimos mecanismos agravan la hipocalcemia. Tratamiento. Si la creatinina sérica es normal, la hiperfosfatemia aguda se trata con hidratación forzada (3-6 L de suero fisiológico/24 h) y acetazolamida (15 mg/kg cada 4 h). Estas medidas aumentan la eliminación urinaria de fosfato. Si existe insuficiencia renal importante, el único tratamiento efectivo es la diálisis. La hiperfosforemia crónica de la uremia irreversible se trata con una dieta pobre en fosfatos y con quelantes intestinales del fósforo como el hidróxido de aluminio, 4-6 g/día, o el carbonato cálcico 4-6 g/día.

de la hipofosfatemia moderada observada en el hiperparatiroidismo tanto primario como secundario (con función renal normal). En el síndrome de Fanconi, la disfunción del túbulo proximal impide la reabsorción de fosfato, siendo la hipofosfatemia resultante una de las características típicas del trastorno, junto con aminoaciduria, glucosuria, hiperuricosuria y acidosis tubular renal. El raquitismo resistente a la vitamina D es un trastorno familiar que se transmite con carácter ligado al sexo y que se caracteriza por hipofosfatemia con pérdidas renales de fosfato, normocalcemia, retraso del crecimiento y raquitismo. La causa de la enfermedad probablemente radique en un trastorno primario de la reabsorción de fosfato en el riñón y también en el intestino. No se corrige con vitamina D. La glucosa y el fosfato compiten por la reabsorción en el túbulo proximal. Por este motivo, la glucosuria puede inducir pérdidas urinarias de fosfato y facilitar la aparición de hipofosfatemia. Algunos casos de hipercalciuria idiopática se acompañan de hiperfosfaturia y discreta hipofosfatemia. El mecanismo no se conoce, pero el hiperparatiroidismo parece descartado como causa, ya que incluso se da en las formas absortivas de hipercalciuria, que cursan con niveles bajos de PTH. Después del trasplante renal no es infrecuente observar hipofosfatemia por pérdidas urinarias excesivas de fosfatos. Al parecer, la PTH no interviene en la patogenia de este fenómeno. El paso de fosfato del compartimiento extracelular al intracelular para formar compuestos fosforilados puede producir hipofosfatemia y ocurre tras la administración de insulina o de sueros glucosados, en la alcalosis respiratoria y con pautas de nutrición parenteral que no incorporen suplementos de fosfato. Durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética es frecuente observar fosfatos inferiores a 2 mg/dL. Intervienen el efecto fosfatúrico de la glucosuria, la administración de insulina y sueros glucosados y un posible estado basal ya algo deficiente en fosfato. El alcoholismo crónico es, con toda probabilidad, la causa más frecuente de hipofosfatemia en pacientes hospitalizados. Se hallan implicados múltiples factores. Antes de llegar al hospital predisponen a la hipofosfatemia la falta de ingesta adecuada, malabsorción, déficit de vitamina D con hiperparatiroidismo secundario, etc. Una vez ingresado no es infrecuente que el alcohólico desarrolle alcalosis respiratoria como consecuencia de encefalopatía hepática o delirium tremens y que sea tratado con soluciones glucosadas. Todo ello se combina para producir hipofosfatemia acusada, generalmente a las 24 h del ingreso. La tabla 15.11 resume las principales causas de hipofosfatemia. Cuadro clínico. Las dos anormalidades celulares más importantes en los estados de hipofosfatemia son la disminu-

Hipofosfatemia
Etiología. Los estados diarreicos crónicos, los síndromes de malabsorción y la excesiva ingestión de alcalinos que contengan hidróxido de aluminio pueden producir hipofosfatemia por pérdidas digestivas de fosfato. El déficit de vitamina D se acompaña con frecuencia de hipofosfatemia, a la que se llega por un doble mecanismo: disminución de la absorción intestinal de fosfato secundaria al propio déficit de vitamina D y pérdidas urinarias de fosfato producidas por el hiperparatiroidismo secundario que resulta de la hipocalcemia propia de esta deficiencia vitamínica. La hipofosfatemia por pérdidas renales de fosfato aparece en varias circunstancias. La administración de diuréticos que actúan en el túbulo proximal, como la acetazolamida, reduce la reabsorción proximal de fosfato, al igual que lo hace la expansión del volumen extracelular con suero fisiológico o bicarbonato. La PTH es responsable, por su efecto fosfatúrico,

TABLA 15.11. Causas de hipofosfatemia
Malabsorción Hidróxido de aluminio Déficit de vitamina D Pérdidas renales Diuréticos Expansión del volumen extracelular Hiperparatiroidismo Síndrome de Fanconi Raquitismo resistente a la vitamina D Glucosuria Hipercalciuria idiopática Trasplante renal Redistribución al compartimiento intracelular Suero glucosado Insulina Alcalosis respiratoria Nutrición parenteral sin fosfatos Tratamiento de la acidosis diabética Alcoholismo

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METABOLISMO Y NUTRICIÓN

ción de ATP intracelular y la reducción del contenido de 2,3DPG de los hematíes, con la consiguiente dificultad para liberar el oxígeno de la hemoglobina y un estado de hipoxia tisular relativa. La disminución de ATP afecta los procesos celulares que requieren energía. Estas dos anomalías son posiblemente la base de los trastornos clínicos asociados a la hipofosfatemia. En general se requieren niveles de fosfato inferiores a 1,5 mg/dL para producir síntomas. La hipofosfatemia se asocia a una miopatía caracterizada por debilidad muscular proximal y anomalías del electromiograma. En casos extremos puede afectar la musculatura respiratoria y producir insuficiencia ventilatoria. Se han descrito episodios de rabdomiólisis aguda con gran aumento de la creatinfosfocinasa, especialmente en alcohólicos que desarrollan hipofosfatemia. Además de la miopatía periférica puede darse una miocardiopatía congestiva reversible. Además de la reducción del 2,3-DPG eritrocitario, la hipofosfatemia es capaz de inducir varios trastornos hematológicos, como anemia hemolítica, disfunción plaquetaria y disminución de la capacidad fagocitaria de los neutrófilos, pero estas anomalías suelen ser discretas y rara vez adquieren significación clínica. En el hueso, la hipofosfatemia prolongada produce osteomalacia por un mecanismo directo o independiente de cualquier cambio de vitamina D. Si la hipofosfatemia es intensa puede causar una encefalopatía metabólica con confusión, obnubilación, convulsiones y coma. Tratamiento. El fosfato se administra preferiblemente por vía oral, siempre que sea posible. La dosis es de 2 g/4 h. Cuando se haya llegado a un nivel sérico de 2,5 mL/dL hay que suspender la administración oral de fosfatos. Si la vía oral no es posible, se puede administrar por vía intravenosa (2 mg/kg/6 h). Ello sólo es justificable en el tratamiento urgente de pacientes agudos con hipofosfatemia intensa y sintomática. Hay que monitorizar con frecuencia los niveles séricos. El tratamiento profiláctico con fosfato intravenoso sólo tiene una indicación: la nutrición parenteral. Se recomiendan 450 mg de fosfato por cada 1.000 kcal perfundidas.

El sulfato de magnesio es usado a menudo por los obstetras en el tratamiento de la eclampsia. Ello puede inducir hipermagnesemia tanto en la madre como en el recién nacido. La insuficiencia suprarrenal y la hipotermia son otras dos causas infrecuentes de hipermagnesemia. Cuadro clínico. La hipermagnesemia inhibe la liberación presináptica de acetilcolina, con lo que bloquea la transmisión neuromuscular y deprime asimismo el sistema de conducción del corazón. En consecuencia, con niveles altos de magnesio (7 mmol/L), pueden aparecer parálisis muscular, cuadriplejía e insuficiencia ventilatoria, junto con bradiarritmias, que pueden llegar al bloqueo auriculoventricular completo y al paro cardíaco. El magnesio tiene efecto vasodilatador periférico, que se traduce en hipotensión. En contra de lo que generalmente se cree, la hipermagnesemia no deprime de modo significativo el SNC, y los pacientes suelen estar conscientes, aunque den la impresión de obnubilación por no poder utilizar los medios usuales de comunicación como consecuencia de la paresia muscular. La hipermagnesemia crónica moderada de la insuficiencia renal no produce síntomas. Tratamiento. Si la hipermagnesemia es acusada y el paciente tiene sintomatología muscular o cardíaca, el tratamiento inmediato es la administración de gluconato cálcico. El calcio actúa como antagonista del magnesio a nivel periférico. La hemodiálisis con un baño de diálisis sin magnesio es otro método efectivo para corregir rápidamente la hipermagnesemia, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. La hipermagnesemia crónica moderada y asintomática habitualmente no requiere tratamiento.

Hipomagnesemia
Etiología. La hipomagnesemia puede ser debida en primer lugar a un déficit de absorción intestinal, como el que acompaña a los síndromes de malabsorción. Se han descrito igualmente pacientes con un defecto aislado en la absorción gastrointestinal de magnesio (hipomagnesemia primaria). Una proporción considerable de niños con kwashiorkor presentan reducción del magnesio. Sin embargo, la causa más frecuente de hipomagnesemia en nuestro ambiente probablemente sea el alcoholismo. Aunque se ha comprobado que la intoxicación aguda con etanol aumenta la eliminación urinaria de magnesio, otros factores, como la reducción de ingesta, los vómitos, la diarrea, la malabsorción por pancreatitis crónica, la hepatopatía con hiperaldosteronismo secundario, etc., son más importantes en la producción de déficit de magnesio en el paciente alcohólico. Otro mecanismo de producción de hipomagnesemia es a través de pérdidas renales. Estos casos se identifican por una magnesuria elevada (superior a 1 mEq o a 12 mg/24 h) coincidiendo con la hipomagnesemia. Las pérdidas renales de magnesio pueden ser consecuencia de un trastorno familiar primario de la función tubular renal o bien ser secundarios al uso de diuréticos, la hiperaldosteronismo primario o secundario, al síndrome de Bartter, a la secreción inadecuada de hormona antidiurética, a la nefrotoxicidad de algunos antibióticos, especialmente aminoglucósidos, a diuresis postobstructiva y a la diuresis que se produce tras el trasplante renal funcionante. Tanto el sodio como el calcio están relacionados con el magnesio para su reabsorción tubular y, por consiguiente, en las circunstancias en que aumenta la natriuria (como en la expansión del volumen extracelular) o la calciuria (como en el hiperparatiroidismo), también se incrementan las pérdidas urinarias de magnesio. El cisplatino produce una tubulopatía con pérdidas urinarias elevadas de magnesio que puede acompañarse de hipomagnesemia. Durante la corrección de la cetoacidosis diabética es frecuente observar hipomagnesemia, que puede llegar a ser intensa. Intervienen principalmente dos factores: en primer lu-

Alteraciones del metabolismo del magnesio
El magnesio es el segundo ion intracelular más abundante, después del potasio. El magnesio se absorbe en el intestino delgado. Con una dieta normal se absorbe el 30-60% del magnesio ingerido. Al parecer, el tubo digestivo modula la absorción de magnesio con respecto a las necesidades del organismo. En caso de privación, aumenta la absorción intestinal de magnesio, y si se incrementa su ingestión, disminuye recíprocamente la absorción intestinal. El riñón es el otro órgano que regula el contenido corporal de magnesio. El magnesio se reabsorbe principalmente en la porción gruesa ascendente del asa de Henle. No se conocen con exactitud los mecanismos hormonales que regulan este proceso reabsortivo, pero la eliminación urinaria de magnesio aumenta si se produce una sobrecarga oral de este ion. Por el contrario, si se imponen restricciones dietéticas de magnesio, la eliminación urinaria disminuye.

Hipermagnesemia
Etiología. La causa más frecuente de hipermagnesemia es la insuficiencia renal. Los enfermos con insuficiencia renal corren el riesgo de desarrollar hipermagnesemia sintomática si reciben antiácidos o laxantes que contengan magnesio. 1850

ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO

TABLA 15.12. Causas de hipomagnesemia
Déficit de absorción intestinal Malabsorción Hipomagnesemia primaria Kwashiorkor Alcoholismo Pérdidas renales Nefropatía familiar con pérdida de magnesio Diuréticos Hiperaldosteronismo Síndrome de Bartter Síndrome de la secreción inadecuada de ADH Antibióticos Cisplatino Diuresis postobstructiva Trasplante renal Hipercalciuria (hiperparatiroidismo) Natriuresis Acidosis diabética Redistribución de magnesio Acidosis diabética (durante el tratamiento) Tratamiento de la acidosis urémica Nutrición parenteral Otras causas Vitamina D Posparatiroidectomía Hipertiroidismo Ciclosporina A

existir también encefalopatía metabólica, con desorientación, convulsiones y obnubilación. Aunque la hipomagnesemia es capaz de provocar tetania por sí misma, la gran mayoría de los casos de tetania que aparecen durante el curso de la reducción de magnesio se deben a hipocalcemia. El mecanismo se expone en el apartado de Hipocalcemia. La disminución de magnesio favorece la aparición de arritmias graves ventriculares, especial pero no exclusivamente en enfermos digitalizados. La reducción de magnesio también limita la capacidad renal de conservación del potasio, de manera que es muy común observar hipopotasemia junto a hipomagnesemia. La hipopotasemia es en estos casos refractaria a la administración de potasio, pero se corrige al aportar magnesio. Tratamiento. Consiste en la administración de alguna sal magnésica por vía parenteral. La más usada es el sulfato magnésico. El tratamiento de la hipomagnesemia no es habitualmente un problema urgente, y la dosis total puede repartirse a lo largo de 3 días. Aunque no hay normas fijas, las dosis recomendables son de unos 150 mEq de magnesio por vía intramuscular distribuidos en 3 días o bien 100 mEq de magnesio por vía intravenosa en el mismo período de tiempo.

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gar, la diuresis osmótica y la eliminación urinaria de ácidos orgánicos fuerzan pérdidas considerables de magnesio con la orina, y en segundo lugar se produce un paso de magnesio hacia el compartimiento intracelular. El paso de magnesio al interior de la célula también ocurre tras la corrección de la acidosis metabólica de la insuficiencia renal o en la nutrición parenteral desprovista de magnesio. Finalmente, puede aparecer hipomagnesemia en circunstancias como la administración de vitamina D, después de paratiroidectomía (por depósito de magnesio en el hueso) o en el hipertiroidismo, por mecanismo aún no aclarado. En la tabla 15.12 se resumen las causas de hipomagnesemia. Cuadro clínico. En numerosos enfermos, la disminución de magnesio sérico no ocasiona manifestaciones clínicas. Cuando aparecen síntomas (generalmente con niveles de magnesio inferiores a 1,5 mg/dL) se localizan de modo principal en el sistema neuromuscular, con astenia, hiperexcitabilidad muscular manifestada en forma de fasciculaciones, mioclonías, signos de Chvostek y Trousseau positivos o incluso tetanía franca. Cuando hay hipomagnesemia, se facilita la liberación de acetilcolina en la placa motora y se produce el cuadro clínico de hiperexcitabilidad neuromuscular. Puede

Alteraciones del equilibrio ácido-básico
A. Botey Puig

Consideraciones fisiológicas
A pesar de que diariamente se incorporan al organismo de 70 a 100 mmol de hidrogeniones (ácidos no volátiles) procedentes de la dieta y del metabolismo, y 20.000 mmol de ácido carbónico, la concentración en sangre arterial y líquido intersticial se mantiene muy baja, en comparación con otros iones (sodio, potasio y cloro), y entre unos límites muy estrechos: 45 a 35 nmol/L (pH: 7,35-7,45). Esto es necesario, ya que los hidrogeniones (protones) son tan activos que peque-

ños cambios en concentración (0,1-0,2 de pH) pueden alterar las reacciones enzimáticas y los procesos fisiológicos. El organismo se defiende de estos cambios con los sistemas tampón, los cuales captan o liberan protones de forma inmediata, en respuesta a cambios en la acidez. La regulación última del pH depende de los pulmones y de los riñones. Los límites de pH compatibles con la vida oscilan entre 6,8 y 7,8. En el líquido extracelular, el principal sistema tampón es el formado por el ion bicarbonato y su ácido conjugado (ácido carbónico). Es el más importante, por ser el más abun1851

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

dante y porque el ácido carbónico está en equilibrio con el anhídrido carbónico, controlado por la función respiratoria, y el ion bicarbonato que está controlado por el riñón. La relación entre el pH (- log [H+]) y los componentes de este sistema tampón se expresa por la ecuación de Henderson-Hasselbalch: pH = pK + log [HCO– ] 3 [H2CO3]

donde pK es la constante de disociación de ácido carbónico (H2CO3 ⇔ H+ + HCO– ) y tiene un valor de 6,1 a 37 °C; 3 [HCO–] es la concentración de bicarbonato en plasma ex3 presado en mmol/L, y [H2CO3] es la concentración de ácido carbónico en plasma y que es igual a αpCO2 (en mmHg), donde α es la constante de solubilidad del anhídrido carbónico y tiene un valor de 0,031 (CO2 + H2O ⇔ H2CO3). Por tanto, para el sistema tampón bicarbonato, el pH dependerá del cociente entre la concentración de bicarbonato y el CO2 disuelto, cociente que tiende a mantenerse constante y que en condiciones normales, con una presión parcial de CO2 (pCO2) de 40 mmHg y un bicarbonato de 24 mmol/L, es de 20/1. Así, el pH normal es: pH = 6,1 + log 24111 = 6,1 + log 20 = 7,4 0,03 × 40

De todas formas, el pH arterial proporciona una información cualitativa pero no cuantitativa del estado ácido-básico de los líquidos corporales. Los protones difunden con mucha rapidez a través de la membrana celular, y dos terceras partes de la sobrecarga de ácido o de base en un momento dado difunden al espacio intracelular y son neutralizados por los tampones intracelulares, los más importantes de los cuales son las proteínas, los fosfatos orgánicos y el carbonato óseo. Este intercambio tiende a minimizar las variaciones en el pH extracelular. El pH intracelular es de alrededor de 7,0, aunque varía según la estirpe y la actividad de las células. La capacidad tampón total del organismo es de unos 15 mmol/kg/día. El aparato respiratorio controla los niveles de pCO2. La fuente más importante de producción endógena de ácidos volátiles proviene de la combustión de glucosa y ácidos grasos en CO2 y agua. El CO2 producido en los tejidos es transportado por los hematíes donde, por la acción de la anhidrasa carbónica, se convierte en ácido carbónico. Los protones así formados son tamponados por la hemoglobina (tampón intracelular) con salida de ion bicarbonato e intercambio con cloro. Cuando la sangre circula por los pulmones, entra bicarbonato en el hematíe (con la consiguiente salida de cloro), que se combina con el protón para formar ácido carbónico, que a su vez se disocia en CO2 y agua. Este CO2 difunde a través de la membrana del hematíe y el epitelio alveolar. En circunstancias normales, la producción de CO2 tisular se mantiene constante y sus niveles en sangre dependen de la ventilación pulmonar. El control de la ventilación está mediado por quimiorreceptores localizados en el centro respiratorio medular y en el seno carotídeo. Ambos son muy sensibles a pequeños cambios en el pH del LCR y líquido arterial, respectivamente. El aparato respiratorio, además de eliminar la producción endógena de CO2, utiliza la variación de la pCO2 como un mecanismo de adaptación (respuesta) a cambios de concentración de hidrogeniones, inducidos por alteraciones no respiratorias. Así, un aumento en la concentración de hidrogeniones (descenso del pH) produce un estímulo inmediato de los quimiorreceptores, con la consiguiente hiperventilación y descenso de la pCO2 en forma proporcional al descenso del tampón bicarbonato a fin de mantener constante el cociente HCO– /pCO2, con lo que se 3 neutraliza el descenso del pH. La principal fuente de ácidos no volátiles proviene del metabolismo proteico que produce ácido sulfúrico (metionina y cisteína) y ácido clorhídrico (lisina y arginina). Otras fuentes 1852

son la combustión incompleta de hidratos de carbono y grasas con la liberación de ácido láctico y cetoácidos, el metabolismo de nucleoproteínas que producen ácido úrico y el metabolismo de compuestos de fósforo orgánico con liberación de protones y fosfatos inorgánicos. En condiciones normales, la producción de ácidos no volátiles es de 1 mmol/kg/día. El riñón es el órgano encargado de eliminar estos hidrogeniones y mantener constante la concentración de bicarbonato en plasma. Los mecanismos que intervienen en este proceso son básicamente la reabsorción del bicarbonato filtrado y la regeneración de bicarbonato por cada hidrogenión eliminado. 1. En condiciones normales, todo el bicarbonato filtrado por el glomérulo, algo más de 4.000 mmol/día, debe reabsorberse. El 85% del bicarbonato filtrado es reabsorbido junto con sodio en el túbulo contorneado proximal. Por cada ion bicarbonato que se recupera se secreta una hidrogenión que es transportado en la luz tubular en forma de CO2 y agua, y de NH4+. El factor principal que regula esta reabsorción es el mismo que regula la reabsorción proximal de sodio. Así, un descenso del volumen circulante efectivo (hipovolemia) aumenta la reabsorción fraccional de bicarbonato, y viceversa, en este segmento. La angiotensina II es un potente regulador de la absorción proximal de bicarbonato. También influye la pCO2 arterial. Un incremento en la pCO2 arterial aumenta la reabsorción proximal de bicarbonato, mientras que un descenso la disminuye. La hipopotasemia también incrementa esta reabsorción, presumiblemente a través de un aumento de la concentración intracelular de hidrogeniones. 2. La regeneración de bicarbonato ocurre de manera simultánea a la excreción de hidrogeniones (ácidos no volátiles) y se efectúa sobre todo en los segmentos distales de la nefrona. En las células de los túbulos colector cortical y medular, por cada hidrogenión que se forma y se secreta hacia la orina, un ion bicarbonato se forma y se reabsorbe hacia los capilares peritubulares junto con sodio. En el interior de estas células, el hidrogenión y el ion bicarbonato se forman a partir del CO2 y agua por mediación de la anhidrasa carbónica. Muy pocos hidrogeniones libres son excretados por la orina, incluso a pH 4,8 y requieren ser tamponados de inmediato. Una tercera parte de estos hidrogeniones secretados se combinan con tampones urinarios (provenientes de la filtración glomerular), principalmente fosfato disódico (Na2HPO4) para formar fosfato monosódico (NaH2PO4) (acidez titulable). Dos terceras partes de los hidrogeniones secretados se unen al amoníaco formado a partir de aminoácidos, como la glutamina, en segmentos más proximales, para formar el ion amonio que se excreta en forma de cloruro amónico (amoniogénesis), neoformándose bicarbonato sódico. Por tanto, la excreción de hidrogeniones y la regeneración distal de bicarbonato se acompaña de absorción de sodio. Todos los factores que favorezcan la reabsorción de sodio en este segmento distal aumentan la excreción ácida por la orina. Así, la aldosterona promueve la reabsorción de sodio y la excreción de hidrogeniones y potasio en la zona cortical del túbulo colector. Independientemente, cualquier aumento de la oferta de sodio en la parte distal de la nefrona en asociación con aniones poco reabsorbibles favorece el paso de hidrogeniones hacia la luz tubular. La hipopotasemia y la acidosis facilitan la amoniogénesis, del mismo modo que un aumento de la pCO2 provoca neoformación de bicarbonato. En resumen, en estas circunstancias, la capacidad renal de excretar hidrogeniones está aumentada al crearse una situación favorable al paso de protones de la célula tubular a la orina. El hipoaldosteronismo, la alcalosis y una oferta reducida de sodio en las porciones distales de la nefrona reducen bastante la capacidad del riñón para excretar ácidos.

Valoración analítica del equilibrio ácido-básico
Para la valoración completa del equilibrio ácido-básico hace falta conocer cuatro datos: el pH (o la concentración de hidrogeniones en plasma [H+]), la concentración plasmática de bicarbonato ([HCO–]), la pCO2 y en ocasiones el hia3

ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO

TABLA 15.13. Equivalencia entre pH y concentración de iones hidrógeno
pH 7,70 7,60 7,50 7,45 7,40 7,35 7,30 7,25 7,20 7,10 7 6,90 H+ (nmol/L) 20 25 32 35 40 45 50 56 63 79 100 126

to aniónico (anion gap). Es decir, medir los componentes del sistema tampón bicarbonato-ácido carbónico. Es preferible efectuar estas determinaciones en sangre arterial o, si es venosa, extraerla sin torniquete, usar heparina como anticoagulante por alterar apenas la composición ácido-básico, y realizar las medidas inmediatamente, ya que incluso en condiciones anaerobias y con sangre enfriada el metabolismo celular puede alterar el estado ácido-básico de la muestra. El bicarbonato en sangre arterial es 1-3 mmol/L inferior al venoso. La concentración de hidrogeniones (pH) y la pCO2 se determina directamente por técnicas electroquímicas estándar. El tercer parámetro puede ser calculado con facilidad. Cada vez es mayor la tendencia de los laboratorios a expresar de forma directa la concentración de hidrogeniones en nmol/L, con lo que el equilibrio ácido-básico se expresa en la ecuación de Henderson: [H+] (nmol/L) = 24 pCO2 (mmHg)0 [HCO– ] (mmol/L) 3

dichas alteraciones. Cuando las anormalidades del equilibrio ácido-básico se inician con cambios en la pCO2, los trastornos serán respiratorios: acidosis respiratoria cuando es por un aumento, y alcalosis respiratoria cuando es por un descenso de la pCO2. Por el contrario, si el trastorno inicial es un aumento o una disminución de la cifra de bicarbonatos en plasma, recibe el nombre de alcalosis o acidosis metabólica, respectivamente. Debido a la existencia de los sistemas tampón, cualquier alteración de uno de los componentes (p. ej., bicarbonato) determina una variación en el mismo sentido del otro (pCO2) a fin de intentar mantener constante el cociente HCO–/pCO2, amortiguando la alteración primaria del 3 pH. Así, ante una acidosis metabólica el organismo se defiende con una alcalosis respiratoria (descenso de la pCO2) y viceversa, una alcalosis metabólica se acompaña de una acidosis respiratoria secundaria. Los mismo ocurre con los trastornos respiratorios (tabla 15.14). Con la excepción de la alcalosis respiratoria crónica, estos mecanismos compensadores no llegan a normalizar por completo la concentración de hidrogeniones. Debido a que la respuesta ventilatoria es inmediata pero la renal requiere unos días para ajustarse a la excreción o retención de bicarbonato, los trastornos respiratorios se clasifican en agudos o crónicos. Además de estos cuatro trastornos simples del equilibrio ácido-básico, existen trastornos mixtos en los que dos anomalías primarias coexisten simultáneamente. Ello puede desviar el pH a niveles peligrosos (p. ej., cuando coexisten una acidosis metabólica y una acidosis respiratoria) o bien presentarse con unos valores de pH, pCO2 y [HCO–] normales 3 (cuando coexisten una acidosis metabólica y una alcalosis metabólica) como puede ocurrir en la uremia que desarrolla una alcalosis metabólica por vómitos. Estos trastornos mixtos son en ocasiones difíciles de diagnosticar, pero es imprescindible hacerlo para un correcto tratamiento. Una valoración del hiato aniónico puede resultar muy útil, especialmente en el caso de una acidosis metabólica.

Esta fórmula es útil para detectar posibles errores en los resultados de laboratorio, puesto que, de ser exactos, los tres valores remitidos deben satisfacer la ecuación. La equivalencia entre pH y concentración de hidrogeniones se muestra en la tabla 15.13. El contenido plasmático de CO2 total es un valor que se mide independientemente como la cantidad de CO2 liberado al acidificar la muestra, y es igual a la suma de bicarbonato (que constituye el 95% del CO2 total), el CO2 disuelto (igual a la pCO2 en mmHg × 0,031) y el CO2 unido a proteínas. Lo normal es que el CO2 total no exceda en más de 1-2 mmol/L al bicarbonato. Las demás determinaciones que se dan en ocasiones en un análisis del equilibrio ácidobásico como el bicarbonato estándar, el exceso de base, etc., se calculan de manera indirecta titulando la sangre total in vitro y no añaden ningún dato útil para el diagnóstico, por lo que las consideramos confusas e innecesarias.

Hiato aniónico
Partiendo de que la cantidad de aniones en el organismo iguala la cantidad de cationes y que todos no son fácilmente medibles, se define como hiato aniónico o intervalo aniónico (anion gap): Hiato aniónico = [Na+] – ([Cl–] + [HCO–]) 3 El valor normal es de 12 mmol/L (oscila entre 8 y 16). El mismo concepto puede expresarse como (Na+ + cationes indeterminados) = (Cl– + HCO– + aniones indeterminados), lo 3 que es igual a hiato aniónico = cationes indeterminados aniones indeterminados. Entre los aniones indeterminados cabe citar la albúmina y, de menor importancia, las proteínas alfa y beta; 1 g/dL de proteínas con carga negativa equivale aproximadamente a 1,7-2,4 mmol/L. Otros aniones indeterminados serán el fosfato, el sulfato, el lactato y otros aniones orgánicos (cetoácidos). Entre los cationes indeterminados se incluyen las gammaglobulinas, el calcio, el magnesio y, por conveniencia, el potasio. El hiato aniónico disminuido puede observarse cuando aumentan los cationes (no sodio): potasio, calcio, magnesio, litio, gammaglobulinas (mieloma múltiple), o descienden los

Anomalías del equilibrio ácido-básico
Los términos acidemia y alcalemia significan aumento y disminución, respectivamente, de la concentración plasmática de hidrogeniones, mientras que los términos de acidosis o alcalosis definen los procesos fisiopatológicos que originan

TABLA 15.14. Respuesta fisiológica en los diferentes tipos de alteraciones del equilibrio ácido-básico
Alteración Acidosis metabólica Alcalosis metabólica Acidosis respiratoria Alcalosis respiratoria Trastorno primario ↓ [HCO– ] 3 ↑ [HCO– ] 3 ↑ pCO2 ↓ pCO2 Efecto ↓ pH (↑ [H+]) ↑ pH (↓ [H+]) ↓ pH (↑ [H+]) ↑ pH (↓ [H+]) Respuesta secundaria ↓ pCO2 ↑ pCO2 ↑ [HCO– ] 3 ↓ [HCO– ] 3 Relación con el trastorno primario* pCO2 = 1-1,5 × [HCO– ] 3 pCO2 = 0,5-1 × [HCO– ] 3 [HCO–] = 0,3-0,4 × pCO2** 3 – [HCO 3] = 0,4-0,5 × pCO2** Tiempo de máxima compensación 6-12 h 6-12 h 3-5 días 3-5 días

* Estas relaciones matemáticas son valores medios, fruto de observaciones empíricas. pCO2 en mmHg; (HCO–) en mmol/L. 3 ** En los trastornos respiratorios agudos [H+] = 0,75 × pCO2.

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METABOLISMO Y NUTRICIÓN

aniones como en el caso de una hipoalbuminemia. Por el contrario, un aumento del hiato aniónico se observa en caso de hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia, o por incrementos de aniones (no cloro ni bicarbonato). Esto último ocurre en: a) acidosis metabólica por ácido láctico, cetoácidos, insuficiencia renal o por tóxicos (salicilatos, etilenglicol, metanol o paraldehído); b) administración de sales sódicas de ácidos orgánicos: lactato sódico, acetato sódico (diálisis) y citrato sódico (transfusiones sanguíneas); c) carbenicilina sódica a grandes dosis, y d) alcalemia de cualquier etiología, aunque por lo general no lo aumenta más de 2-3 mmol/L.

TABLA 15.15. Causas de acidosis metabólica
Hiato aniónico aumentado (normoclorémica) Aumento de la producción de ácidos (orgánicos) Cetoacidosis Diabética* Alcohólica* Por ayuno prolongado Acidosis láctica (tabla 15.16) Intoxicaciones Salicilatos* Metanol* Etilenglicol* Paraldehído Disminución en la excreción de ácidos (inorgánicos) Insuficiencia renal aguda Insuficiencia renal crónica Hiato aniónico normal (hiperclorémica) Pérdidas digestivas de bicarbonato Diarrea Drenajes del intestino delgado (fístula pancreática) Ureterosigmoidostomía Causas de origen renal Túbulo proximal (pérdida de bicarbonato) Acidosis tubular proximal (tipo II) Inhibidores de la anhidrasa carbónica Nefrona distal (falta de regeneración de bicarbonato) Acidosis tubular distal (tipo I) Hipoaldosteronismos Diuréticos: triamtereno, espironolactona, etc. Administración de ácidos Cloruro amónico, cálcico, etc. Clorhidratos de arginina, de lisina, etc. Hiperalimentación
*Puede asociarse a acidosis láctica.

Acidosis metabólica
Fisiopatología. La acidosis metabólica se caracteriza por un descenso del pH (aumento de [H+]), de la concentración plasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2 (trastorno secundario). El descenso de la pCO2 corresponde a un estímulo del centro respiratorio debido a la acidemia. Si la acidosis metabólica no está complicada, la caída de la pCO2 (en mmHg) equivale a 1-1,5 veces el descenso del bicarbonato en mmol/L (tabla 15.14). Los sensores predominantes en este estímulo son los quimiorreceptores centrales. La barrera hematoencéfalica es permeable al CO2, pero en la acidosis metabólica el pH arterial y la concentración de bicarbonato descienden más rápidamente que el pH en el LCR, por lo que en la acidosis metabólica aguda deben transcurrir 6-12 h para obtener la máxima compensación respiratoria. Si la disminución de la pCO2 fuera inferior, y por tanto hubiera unos niveles de pCO2 superiores a los esperados, existiría acidosis respiratoria concomitante, como puede ocurrir en un paciente afecto de edema pulmonar grave que desarrolla una acidosis metabólica (láctica por hipoxemia) y respiratoria a la vez. Si la pCO2 es inferior a la calculada habrá una acidosis metabólica asociada a una alcalosis respiratoria, como puede ocurrir en la intoxicación por salicilatos, en una enfermedad hepática grave o en una sepsis por gramnegativos. Rara vez el descenso de la pCO2, secundario a una acidosis metabólica, se sitúa por debajo de 15 mmHg. Si la función renal está conservada, el riñón empieza a aumentar la excreción de ácidos; al inicio aumenta la titulación de fosfato urinario y a los pocos días la producción de amonio, que llega a ser el mecanismo cuantitativamente más importante para la excreción neta de ácido, la cual puede aumentar de 5 a 10 veces. Patogenia. La acidosis metabólica se produce por dos mecanismos básicos: acumulación de ácidos no volátiles (aumento de producción o falta de excreción) o pérdida de bicarbonato del líquido extracelular. Las causas que la provocan se exponen en la tabla 15.15, y pueden clasificarse en dos grandes grupos: aquellas con un hiato aniónico aumentado, que se debe a la acumulación de un ácido cuyo anión no es el cloro, con lo que disminuye el ion bicarbonato con normocloremia, y aquellas otras con hiato aniónico normal en que el descenso del ion bicarbonato es igual al aumento del ion cloro. Ello implica una función renal conservada y que no haya una sobreproducción de ácidos orgánicos. Acidosis metabólica con hiato aniónico aumentado (normoclorémica). La causa más frecuente de acidosis metabólica aguda es una producción aumentada de ácidos no volátiles. La cetoacidosis diabética suele producirse en diabéticos insulinodependientes mal controlados. La falta de insulina y una combustión inadecuada de los hidratos de carbono producen una acumulación de ácidos acético y betahidroxibutírico. La existencia de estos metabolitos en suero y orina se confirma con una reacción al nitroprusiato (Acetest ®, Ketostix ®) positiva, que, por cierto, no detecta el más abundante de ellos, el ácido betahidroxibutírico. En ocasiones coexiste 1854

una acidosis láctica. En este caso, el diagnóstico se sospechará ante un aumento del hiato aniónico (y descenso del bicarbonato) más exagerado que la positividad en la reacción del nitroprusiato en suero. De cualquier forma, esta discrepancia puede ser por el ácido láctico o por el ácido betahidroxibutírico. La cetoacidosis alcohólica suele ocurrir en alcohólicos crónicos con una historia reciente de elevada ingesta de alcohol, escasa ingesta alimentaria y vómitos recurrentes. Aquí predomina el aumento de ácido betahidroxibutírico, con lo que la reacción del nitroprusiato es negativa. Puede coexistir con hipoglucemia, aunque también con glucemias ligeramente elevadas. Se trata de un diagnóstico por exclusión. El cuadro se acompaña con frecuencia de alcalosis metabólica por vómitos repetidos y de alcalosis respiratoria, debido al síndrome de abstinencia o a una neumonía por aspiración. Además, suele haber signos de deshidratación. El ayuno prolongado puede acompañarse también de cetoacidosis débil por aumento del metabolismo de las grasas: la lipólisis acelerada produce acumulación de betahidroxibutírico. La acidosis láctica se produce por acumulación de ácido láctico en sangre como resultado de un aumento de su síntesis, defecto de su metabolismo o ambos, debido a una alteración en la respiración celular (metabolismo oxidativo). El lactato se produce y se elimina mediante una única reacción a través del piruvato. Esta reacción (piruvato + NADH + H+ ⇔ lactato + NAD+) está en equilibrio y es catalizada por la enzima láctico-deshidrogenasa (LDH) presente en el citoplasma de la mayoría de las células. El ácido láctico es un producto final del metabolismo de la glucosa y su única vía de degradación es su oxidación otra vez a ácido pirúvico. En condiciones anaerobias (estados hipóxicos) se acumula piruvato en el citoplasma por una producción aumentada y una utilización disminuida, puesto que, al estar las funciones mitocondriales alteradas, se estimula por un lado la glucólisis como principal fuente de energía y, por otro, se inhibe la piruvato-deshidrogenasa dificultando el metabolismo del piruvato (fig. 15.9). La consecuencia es una producción exagera-

ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO

TABLA 15.16. Causas de acidosis láctica
Glucosa

Aumento en la demanda de oxígeno (transitoria) Ejercicio exagerado Convulsiones generalizadas
NAD+

Gluconeogénesis

NADH+ Piruvato LDH Citoplasma Piruvatodeshidrogenasa Acetil-CoA Mitocondria Ácidos grasos Citrato Lactato

Piruvatocarboxilasa

Hipoxia tisular Hipoperfusión tisular Shock Insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo Disminución del gasto cardíaco Hipoxemia arterial Asfixia Hipoxemia (pO2 < 35 mmHg) Intoxicaciones por monóxido de carbono Anemia intensa Medicamentos y otras sustancias Alcohol Biguanidas (fenformina, metformina, buformina) Intoxicaciones por: metanol, etilenglicol, salicilatos, isoniazida, estreptozotocina, cianida, nitroprusiato, papaverina, paracetamol, ácido nalidíxico y otros Fructosa, sorbitol Adrenalina, noradrenalina Zidovudina (AZT) Ciertas enfermedades Diabetes mellitus Insuficiencia hepática Sepsis Neoplasias (leucemia) Insuficiencia renal Ferropenia Pancreatitis SIDA Acidosis láctica idiopática (espontánea) Acidosis láctica congénita Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de Von Gierke) Deficiencia de fructosa-bifosfatasa Deficiencia de piruvato-carboxilasa Deficiencia de piruvato-deshidrogenasa

Oxaloacetato

Ciclo ATC

Fig. 15.9. Metabolismo del ácido láctico. El ácido láctico es un producto final del metabolismo de la glucosa y su única vía de degradación es su oxidación otra vez a pirúvico. La concentración citoplasmática de lactato está en relación con la concentración de piruvato, que aumenta en caso de glucólisis anaerobia. Para su catabolismo, el ácido pirúvico requiere penetrar en la mitocondria, la cual es impermeable al lactato, y seguir (en condiciones aerobias) dos vías oxidativas: a) por la acción de la piruvato-deshidrogenasa se transforma en acetilcoenzima A, que a su vez puede, a través del ciclo del ácido tricarboxílico, transformarse en CO2 y H2O, o bien ser utilizado para la síntesis de grasas, y b) por la acción de la piruvato-carboxilasa formar oxaloacetato y derivar hacia la gluconeogénesis. ATC: ciclo del ácido tricarboxílico; LDH: láctico-deshidrogenasa.

da de ácido láctico, con un descenso del pH intracelular. A su vez, la acidosis sistémica inhibe la glucólisis y, por tanto, la síntesis de lactato (mecanismo de retroalimentación). Por el contrario, la alcalosis estimula la generación de ácido láctico. En condiciones normales, el lactato se produce en los hematíes, en la piel, en el cerebro, en el músculo esquelético, etc., pasa a la circulación y es metabolizado en el riñón y el hígado. La cantidad de lactato producido diariamente es de unos 15 a 25 mmol/kg/día y, a pesar de producirse unos 1.400 mmol/día, los niveles plasmáticos se mantienen entre 0,5 y 1,5 mmol/L. La cantidad de piruvato es 10 veces inferior (0,1 mmol/L), siendo la relación lactato/piruvato de 10:1. Los niveles de lactato iguales o superiores a 5 mmol/L definen la acidosis láctica, cuyo pronóstico empeora a medida que aumentan dichos niveles. Lactacidemias entre 2 y 4 mmol/L tienen significación dudosa. En la tabla 15.16 se enumeran las causas de acidosis láctica, las cuales pueden reagruparse en dos grandes grupos: con hipoxia tisular y sin ella. La causa más frecuente de acidosis láctica por hipoxia tisular son los estados de shock, cuya mortalidad es elevada cuando aparece esta complicación. La coexistencia de anemia favorece la aparición de lactoacidosis por hipoperfusión. Con frecuencia, la acidemia deprime la contractilidad miocárdica y la respuesta inotrópica a las catecolaminas, con la que disminuye el gasto cardíaco, estableciéndose un círculo vicioso que agrava aún más la perfusión tisular. El segundo gran grupo de acidosis láctica se produce sin hipoxia tisular. La ingesta de etanol provoca normalmente ligeros aumentos del ácido láctico en sangre que no acostumbran a superar los 2 mmol/L. Ello se debe a la inhibición de la gluconeogénesis a partir del piruvato que produce el etanol. No obstante, la coexistencia en estos pacientes de insuficiencia hepática (que disminuye aún más la metabolización de lactato) o de deshidratación (vómitos repetidos, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis) puede provocar una lactoacidosis intensa. Otro factor que puede también aumentar la lactoacidemia es la aparición de una alcalosis respiratoria (por abstinencia alco-

hólica o hepatopatía grave) con el consiguiente efecto estimulante de la glucólisis e inhibidor de la oxidación de ácido pirúvico. Aunque el hígado es el principal órgano metabolizador del lactato, sólo aparece acidosis láctica en la necrosis hepática aguda. En insuficiencias hepáticas menos graves, la lactoacidosis suele ser debida a alcalosis respiratoria, a trastornos circulatorios o a sepsis asociadas. Se ha descrito acidosis láctica asociada a tumores sólidos, a leucemias y al SIDA. La acidosis láctica también puede aparecer como complicación de una diabetes mellitus: la insulina estimula la actividad de la piruvato-deshidrogenasa e inhibe la gluconeogénesis, por lo que la deficiencia de insulina del diabético provoca un aumento de la síntesis de ácido pirúvico. La vasculopatía periférica y la insuficiencia cardíaca son factores coadyuvantes en la lactoacidosis del diabético al comprometer la perfusión tisular. La alimentación parenteral con fructosa puede desencadenar también una acidosis láctica. La lactoacidosis inducida por fármacos se cree debida a una defectuosa utilización del oxígeno tisular: las biguanidas, la isoniazida, el nitroprusiato, los salicilatos y otros, son ejemplos de este mecanismo. En el caso de los salicilatos existe el factor agravante inicial de estímulo del centro respiratorio (alcalosis respiratoria) que favorece la aparición de acidosis láctica. Hay también una forma espontánea de etiología desconocida que aparece en enfermos deteriorados y que casi siempre es de evolución fatal. Las intoxicaciones de sustancias que una vez metabolizadas se transforman en ácidos foráneos al organismo provocarán también acidosis metabólica con hiato aniónico aumentado: los salicilatos, el metanol y el etilenglicol, además de ácido láctico, determinan aumentos, entre otros, de ácido salicílico, fórmico, glucólico y oxálico, respectivamente. No se 1855

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

han identificado los ácidos acumulados en la intoxicación por paraldehído. La insuficiencia renal, tanto aguda como crónica, constituye la causa más frecuente de acidosis metabólica crónica y se debe sobre todo a una acumulación por falta de excreción de sulfatos y fosfatos. El hiato aniónico no suele aumentar hasta que el filtrado glomerular desciende por debajo de 20 mL/min o la creatinina sérica supera los 4 mg/dL (354 µmol/L). Con creatininas entre 2 y 4 mg/dL (177-354 µmol/L) hay ligeros aumentos de la concentración sérica de cloro (unos 5 mmol/L) con descensos paralelos (unos 6 mmol/L) del bicarbonato; es decir, hay una débil acidosis metabólica hiperclorémica. En la insuficiencia renal crónica, el defecto principal es el descenso en la capacidad de excretar amonio, a pesar de haber un aumento adaptativo en su producción renal en las nefronas restantes. Algunos pacientes pueden perder pequeñas cantidades de bicarbonato cuando sus niveles plasmáticos son iguales o superiores a 18 mmol/L. Normalmente, la acidificación de la orina y la formación de acidez titulable es normal (teoría de la nefrona indemne). La bicarbonatemia va descendiendo progresivamente aunque suele mantenerse por encima de 15 mmol/L, y sólo raras veces, en estadios muy avanzados, desciende por debajo de 10 mmol/L. Ello se debe, por un lado, a la estimulación de la excreción de ácidos en las nefronas indemnes, producida por la propia acidosis y, por otro, a que, al ser un acidosis metabólica de lenta instauración, actúan los tampones intracelulares del hueso (carbonato y fosfato), factor que contribuye a la osteopenia de la insuficiencia renal crónica. Cuando ésta es aguda, la disfunción es generalizada en todas las nefronas y sin capacidad de adaptación. La cifra de bicarbonato en plasma desciende 0,5-1 mmol/L/día. Los descensos más rápidos o a niveles inferiores a 16 mmol/L indican la coexistencia de otro factor causante de la acidosis metabólica (sepsis, hipoxia, necrosis tisular masiva, etc.). Acidosis metabólica con hiato aniónico normal (hiperclorémica). Las pérdidas de bicarbonato por el tubo digestivo (diarreas, malabsorción, drenaje de flujos pancreáticos o biliares) causan acidosis metabólica hiperclorémica, debido a que el riñón sano reabsorbe cloro para compensar tanto el volumen como la composición de estos líquidos ricos en ion bicarbonato. Por el líquido fecal también se pierde potasio, por lo que se asocian con frecuencia a hipopotasemia. Las derivaciones de los uréteres al colon (ureterosigmoidostomía), actualmente en desuso, provocan acidosis metabólica debido a que el epitelio intestinal secreta bicarbonato en intercambio con el cloro proveniente de la orina. Con frecuencia existe uropatía obstructiva y/o pielonefritis crónica como un problema adicional. La excepción es la diarrea congénita perdedora de cloro que ocasiona alcalosis metabólica. Las alteraciones del túbulo renal ocasionan acidosis metabólica por dos mecanismos básicos según la alteración sea proximal o distal: 1. En el túbulo proximal se reabsorbe el 85% del bicarbonato filtrado. La alteración de este segmento producirá una acidosis metabólica por pérdida urinaria de bicarbonato. Esto se pondrá de manifiesto con niveles plasmáticos normales; no obstante, una vez establecida la acidosis, es posible que la cantidad filtrada no supere la capacidad de reabsorción proximal y, dado que el túbulo distal está indemne, es muy posible observar pH urinarios inferiores a 5,3. Con frecuecia, este trastorno se asocia a otras alteraciones de la función del túbulo proximal (síndrome de Fanconi). En el adulto, la causa más frecuente es el mieloma con proteinuria de Bence-Jones. Una forma yatrógena de acidosis tubular proximal es la administración de inhibidores de la anhidrasa carbónica. También se observa acidosis hiperclorémica en pacientes con hiperparatiroidismo primario. 2. En la nefrona distal se regenera el bicarbonato a la vez que se secretan hidrogeniones para formar amonio y acidez titulable. En la acidosis tubular distal, el pH urinario está elevado y el riñón es incapaz de descender el pH por debajo de 5,3, tras una sobrecarga de cloruro amónico suficiente para 1856

descender la bicarbonatemia a 15 mmol/L. Con frecuencia se asocia a pérdidas exageradas de potasio (hipopotasemia) y de calcio (nefrocalcinosis, litiasis, osteomalacia). La acidosis tubular renal tipo IV se caracteriza por acidosis metabólica e hiperpotasemia desproporcionadas al grado de insuficiencia renal. Suele aparecer en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal moderada por nefropatías intersticiales, diabetes, nefroangiosclerosis, etc. En ocasiones se detecta un hipoaldosteronismo hiporreninémico, que responde a dosis elevadas de 9-α-fluorhidrocortisona. La hiperpotasemia inhibe la amoniogénesis, por lo que el mineralcorticoide, al aumentar la excreción de potasio y corregir la hiperpotasemia, aumenta la excreción de hidrogeniones y corrige la acidosis. Otros pacientes con este síndrome tienen niveles normales o incluso elevados de aldosterona en plasma. Aquí, el defecto primario sería un trastorno tubular de la excreción de potasio e hidrogeniones. Los diuréticos distales (espironolactona, triamtereno, amilorida) disminuyen la reabsorción distal del sodio y la secreción de hidrogeniones y potasio, dando lugar a una acidosis metabólica hiperclorémica e hiperpotasémica. La administración de sustancias ácidas es causa de acidosis metabólica hiperclorémica. Esto ocurre al administrar tanto cloruro amónico como clorhidrato de arginina, lisina, etc., que al metabolizarse forman ácido clorhídrico. En la alimentación parenteral con exceso de aminoácidos catiónicos (arginina, lisina e histidina) también puede provocarse una acidosis metabólica. Cuadro clínico y diagnóstico. La expresividad clínica de la acidosis metabólica es más bien escasa y el diagnóstico se basa en el sustrato clínico causante de la acidosis y en estudios apropiados de laboratorio. La acidosis metabólica produce alteraciones en la respiración, la contractilidad miocárdica y el SNC, tanto más profundas cuanto más intenso y agudo es el trastorno del equilibrio ácido-básico. En la acidosis metabólica aguda se produce hiperventilación que puede ser muy intensa (respiración de Kussmaul) cuando se asocia a descensos bruscos del pH. Si es muy acusada se añade sintomatología inespecífica de debilidad muscular, anorexia, vómitos, deterioro del estado mental, cefalea, confusión, estupor y coma. Hay un descenso de la contractilidad miocárdica (insuficiencia cardíaca) en parte compensada por una mayor liberación de catecolaminas producida por la propia acidosis, tendencia a la hipotensión (vasodilatación) y taquicardia. La acidosis predispone al desarrollo de edema pulmonar con mínima sobrecarga hidrosalina debida a un descenso en la capacitancia del lecho vascular pulmonar. La acidosis aguda desplaza la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la derecha, con lo que se permite la oxigenación de tejidos pobremente perfundidos. En la acidosis metabólica crónica puede no observarse ningún síntoma. La hiperventilación es difícil de detectar clínicamente y sólo cuando hay cansancio, anorexia y demás sintomatología de la enfermedad causante se pone clínicamente de manifiesto. Aquí, la oxigenación tisular está disminuida por un descenso en los niveles de 2,3-difosfoglicerato que desplaza la curva de disociación de oxihemoglobina hacia la izquierda. Los datos de laboratorio característicos son el descenso de la bicarbonatemia y del pH, junto con un descenso compensador de la pCO2. A menudo se observa hiperpotasemia por salida de potasio intracelular (en intercambio con hidrogeniones), y ello puede enmascarar enfermedades que cursan con acidosis y reducción de potasio, ya sea por pérdidas digestivas (diarrea) o renales (acidosis tubular renal, cetoacidosis diabética, etc.). Otras veces, la acidosis agrava una hiperpotasemia ya existente, como ocurre en la insuficiencia renal tanto aguda como crónica. Por cada 0,1 U de descenso del pH hay un incremento de la potasemia promedio de 0,6 mmol/L. Estos incrementos son elevados cuando la acidosis metabólica es causada por acumulación de ácidos inorgánicos y mucho más bajos cuando es por ácidos orgánicos.

ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO

La acumulación de lactato constituye una forma particular de acidosis metabólica, y aunque normalmente se acompaña de hipobicarbonatemia, éste no siempre es el caso, debido a que puede aparecer en situaciones con un aumento previo de la cifra de bicarbonato plasmático. El diagnóstico se sospecha ante un aumento del hiato aniónico como único dato de laboratorio, y debe confirmarse con la determinación plasmática del lactato. En la acidosis láctica coexiste con frecuencia un proceso que hace difícil valorar la compensación respiratoria: hipoxemia, hipotensión, enfermedad pulmonar, insuficiencia hepática, etc. Además, en la acumulación de ácidos orgánicos como el lactato hay poco intercambio de potasio intracelular con escasa tendencia a la hiperpotasemia, a no ser que coexista hipercatabolia, insuficiencia renal, etc. La acidosis láctica se acompaña también de hiperfosforemia e hiperuricemia, por salida de fósforo intracelular y déficit de excreción renal, respectivamente. Debido a que una acidosis metabólica aparece a menudo en circunstancias clínicas complejas, no es de extrañar que se acompañe de otros trastornos del equilibrio ácido-básico. Estos trastornos mixtos se detectan mediante un cuidadoso estudio del equilibrio ácido-básico y de los electrólitos séricos. Ya se ha explicado de que modo la desproporción en la compensación respiratoria (tabla 15.14) facilita el diagnóstico de alcalosis o acidosis respiratoria sobreañadida. La coexistencia de acidosis y alcalosis metabólicas puede diagnosticarse cuando el incremento del hiato aniónico es mayor que el decremento del bicarbonato plasmático. Ello ocurre, por ejemplo, ante un paciente con alcoholismo crónico que es evaluado después de varios días de vómitos intensos y frecuentes. Tratamiento. El tratamiento de la acidosis metabólica consiste en tratar la enfermedad causal, cuando sea posible, y administrar cantidades adecuadas de bicarbonato, cuando sea necesario. Si el bicarbonato plasmático es superior a 15 mmol/L y la causa de la acidosis puede ser tratada, la administración de bicarbonato no sería necesaria ya que el riñón normal podría corregir el equilibrio ácido-básico en varios días. Si la bicarbonatemia es inferior a 10 mmol/L, se requiere la administración intravenosa de bicarbonato aunque la causa pueda ser tratada rápidamente. Como regla general, en las primeras 12 h debería administrarse la mitad del déficit de bicarbonato y evitar así las consecuencias de corregir rápidamente el equilibrio ácido-básico extracelular en comparación con el del LCR. El volumen aparente de distribución del bicarbonato está entre el 40 y el 50% del peso corporal (aunque en acidosis muy intensas puede acercarse al 100%). Así, el cálculo debería ser: el déficit de bicarbonato (en mmol/L) = déficit de concentración del bicarbonato en plasma (24 mmol/L - bicarbonato actual) × 0,4 × peso corporal (kg). Esto es sólo una orientación y debe ajustarse a las necesidades del paciente teniendo en cuenta las pérdidas de bicarbonato o la generación de hidrogeniones durante el período de tratamiento. Durante la administración intravenosa deben tenerse en cuenta una serie de complicaciones: a) sobrecarga de volumen y/o de sodio cuando se requieren grandes cantidades de bicarbonato sódico, sobre todo en pacientes con función miocárdica precaria y/o insuficiencia renal; b) hipopotasemia como resultado del desplazamiento de este ion del líquido extracelular al intracelular al corregir la acidosis; c) alcalosis postratamiento, que puede ser por persistencia (durante varios días incluso) de una hiperventilación (alcalosis respiratoria) al corregir rápidamente el pH del líquido extracelular y más lentamente el del LCR (quimiorreceptores centrales) o por exceso de bicarbonato (alcalosis metabólica) al normalizar la cifra de bicarbonato por el tratamiento y añadirse el bicarbonato resultante del metabolismo de ácidos orgánicos (acetoacetato, lactato, etc.) al tratarse la causa de la acidosis; por ambos mecanismos pueden provocarse tetania, alteraciones del estado mental y convulsiones, y d) la perfusión rápida de bicarbonato no diluido (o en forma de bolo) en catéteres intravenosos centrales puede producir arritmias importantes e incluso mortales.

En la cetoacedosis diabética, la administración de insulina provoca un incremento en la utilización de glucosa y, consecuentemente, una oxidación completa de cetoácidos, por lo que raras veces requiere tratamiento alcalino. En ciertos pacientes diabéticos, la hiperventilación está controlada por los quimiorreceptores carotídeos más que por los centrales (alteración del SNC). La administración de bicarbonato provoca una rápida corrección del pH arterial y de la pCO2, que se equilibra rápidamente a través de la barrera hematoencefálica. En el LCR hay una caída del pH que puede ser letal para el paciente al normalizarse la pCO2 y mantenerse bajos los niveles de bicarbonato. Por tanto, sólo está indicado tratamiento con bicarbonato en la cetoacidosis diabética cuando el pH arterial está por debajo de 7,1 (o bicarbonato en plasma inferior a 6-8 mmol/L) y hay afectación de la contractilidad miocárdica. En el tratamiento de la cetoacidosis alcohólica, generalmente, es suficiente la administración de soluciones salinas (deshidratación asociada) y glucosa. En las intoxicaciones con salicilatos, metanol, etilenglicol, etc., además de tratamiento alcalinizante se requiere extraer el tóxico mediante diálisis. Lo mismo ocurre en la insuficiencia renal aguda de cualquier etiología, en la que el tratamiento dialítico mantiene el bicarbonato en plasma normal. En la insuficiencia renal crónica, una acidosis débil o moderada no requiere tratamiento alcalino. Cuando la bicarbonatemia es inferior a 15 mmol/L, es razonable tratar con bicarbonato o citrato sódico por vía oral. La dosis inicial de 3 g se va aumentando hasta que la cifra de bicarbonato plasmático alcanza los 18-20 mmol/L. Con ello puede aliviarse la sintomatología de fatiga, anorexia y malestar general. La administración excesiva de sustancias alcalinas fácilmente puede desencadenar tetania en un enfermo que presenta hipocalcemia por su osteodistrofia renal o bien puede agravar los edemas y la hipertensión. Cuando la acidosis se debe a pérdidas digestivas (diarrea) de bicarbonato, al tratamiento alcalino debe asociarse reposición de volumen y de potasio. Si las pérdidas de bicarbonato son por el túbulo proximal (acidosis tubular proximal) el tratamiento de la acidosis es complejo, ya que el bicarbonato administrado es rápidamente excretado por la orina. Se pueden precisar hasta 10-20 mmol/kg/día de bicarbonato, dosis que ocasionan grandes pérdidas de potasio. El tratamiento de la acidosis tubular distal es mucho más sencillo, ya que dosis moderadas de bicarbonato (1 mmol/kg/día) o de citratos son suficientes para corregir la acidosis y mejorar los trastornos del potasio y el calcio. En el tratamiento de una acidosis láctica, el objetivo principal es tratar la causa si es posible (p. ej., mejorar la oxigenación tisular). Medidas como asegurar la vía aérea, administrar oxígeno, restituir la volemia y el gasto cardíaco, son imprescindibles para el tratamiento. Deben evitarse vasoconstrictores arteriales, ya que pueden empeorar la isquemia tisular. Si el bicarbonato en plasma es inferior a 10 mmol/L es necesaria su administración por vía intravenosa a dosis a menudo elevadas (hasta 600-800 mmol/día) debido a que la producción de ácido láctico puede mantenerse elevada desde el inicio de un tratamiento adecuado. En ocasiones, para evitar la sobrecarga circulatoria ha de asociarse tratamiento con furosemida. En caso de insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca debe recurrirse a la diálisis con bicarbonato. Este tratamiento está indicado en acidosis láctica por un agente tóxico. En la acidosis láctica, igual que en las cetoacidosis, no deben utilizarse soluciones alcalinizantes que contengan lactato (solución de Ringer lactato). Se está investigando la utilidad del dicloroacetato, estimulador de la piruvato-deshidrogenasa, con prometedores resultados.

Alcalosis metabólica
Fisiopatología. La alcalosis metabólica se caracteriza por un aumento del pH (descenso del [H+]), de la concentración plasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2 1857

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

(trastorno secundario). El incremento de la pCO2 se debe a que el descenso en la concentración de hidrogeniones deprime el centro respiratorio. Este aumento (en mmHg) equivale a 0,5-1 veces el incremento de bicarbonato (en mmol/L) (tabla 15.14). Esta hipoventilación compensadora estará limitada por una posible hipoxemia arterial que casi nunca se produce, por lo que la pCO2 raras veces sobrepasa los 5055 mmHg. La administración de bicarbonato en un individuo normal provoca sólo una alcalosis metabólica transitoria, debido a que el riñón normal excreta libremente el bicarbonato en exceso. Por tanto, para el desarrollo de una alcalosis metabólica hace falta una causa inicial, que por lo general es la pérdida exagerada de ácidos (hidrogeniones), y un factor de mantenimiento que evita que se elimine el exceso de bicarbonato por la orina. El álcali puede proceder de la administración exógena o endógena de bicarbonato. La generación endógena es la más frecuente y generalmente proviene de la pérdida de ácido clorhídrico por el tubo digestivo o la eliminación renal de ácido, en forma de cloruro amónico o acidez titulable, en cantidad superior a la que ingresa en el organismo a través de la dieta y el metabolismo. En cuanto al mantenimiento, existen tres mecanismos importantes. En primer lugar, la coexistencia de una reducción de volumen perpetúa la alcalosis porque en ésta una gran proporción de sodio plasmático va unido al ion bicarbonato y la reabsorción de sodio filtrado conduce a una reabsorción proximal del álcali. Por tanto, toda alcalosis que se acompaña de reducción de volumen se corregirá con la administración de cloruro sódico. De esta forma se disminuye la avidez por el sodio y, además, se proporciona cloro como anión alternativo en la reabsorción de sodio. El resultado final es que puede excretarse el exceso de bicarbonato por la orina. El segundo mecanismo importante de perpetuación de la alcalosis es el hipermineralcorticismo. La aldosterona estimula la secreción de hidrogeniones y potasio, y la reabsorción de sodio en el segmento cortical del túbulo colector. Un exceso de actividad mineralcorticoide inicia y mantiene una alcalosis metabólica, puesto que por cada hidrogenión secretado se regenera (y por tanto aumenta en plasma) un ion bicarbonato. Aquí no existe ni reducción de volumen ni déficit de cloro y, por tanto, este tipo de alcalosis metabólica no responde a la administración de cloruro sódico. Un tercer mecanismo no del todo aclarado es el déficit de potasio. La alcalosis puede causar hipopotasemia por desplazamiento al espacio intracelular del ion potasio, a la vez que el déficit de este ion en las células de la nefrona distal favorece la secreción tubular de hidrogeniones y, por tanto, la regeneración de bicarbonato. No obstante, como mecanismo inicial sólo una hipopotasemia inferior o igual a 2 mmol/L puede ser causa de alcalosis metabólica, de forma que los descensos inferiores se consideran como consecuencia de este trastorno. Con frecuencia, en la clínica confluyen a la vez varios de estos mecanismos. Patogenia. Las principales causas de alcalosis metabólica se resumen en la tabla 15.17. Las más frecuentes son los vómitos y los diuréticos. Los vómitos o el drenaje de jugo gástrico representan para el organismo un suplemento de bicarbonato equivalente a la cantidad de ácido perdida. Esto, en un principio, determina un aumento de la excreción renal de bicarbonato sódico y potásico. Más tarde, cuando las pérdidas gástricas y urinarias superan a la cantidad ingerida, a menudo reducida por los vómitos, se produce una contracción del volumen extracelular con la consiguiente reabsorción proximal de bicarbonato y perpetuación de la alcalosis. Aunque cesen los vómitos, la alcalosis persistirá hasta que se corrija el déficit de volumen y de cloro. Los diuréticos tiazídicos y los del asa, administrados a dosis elevadas o por vía intravenosa y sobre todo en pacientes sometidos a restricción sódica, pueden provocar una importante alcalosis metabólica debido a una pérdida rápida de cloruro sódico por la orina (“alcalosis por contracción”). La contracción de volumen y 1858

TABLA 15.17. Causas de la alcalosis metabólica
Con reducción de volumen (déficit de cloro) Vómitos, aspiración gástrica Diuréticos (tiazidas, del asa) Alcalosis posthipercápnica Clorodiarrea congénita Adenoma velloso del colon Otras causas: hipoparatiroidismo, hipomagnesemia, hiperaldosteronismos secundarios, etc. Hipermineralcorticismos Síndrome de Cushing Hiperaldosteronismo primario Síndrome de Bartter Otros mineralcorticismos: regaliz, ciertas pomadas, aerosol nasal, carbenoxolona, tabaco de mascar, síndrome de Liddle Reducción intensa de potasio (potasemia < 2 mmol/L) Por administración de álcalis Bicarbonato Síndrome leche-alcalinos Aniones orgánicos Lactato Citrato (transfusiones) Acetato (diálisis)

el hiperaldosteronismo secundario perpetuarán la alcalosis hasta que se restablezca el balance hidrosalino. En pacientes con hipercapnia crónica (acidosis respiratoria crónica), la insuficiencia respiratoria se acompaña de un aumento compensador de la cifra de bicarbonato en plasma. Si mejora la respiración y desciende bruscamente la pCO2, habrá en plasma un exceso de bicarbonato (alcalosis posthipercápnica) ya que el riñón tardará unos días en excretarlo. Normalmente, esta alcalosis metabólica es transitoria, pero los pacientes con dieta hiposódica y diuréticos presentan con frecuencia una disminución de volumen y de cloro, por lo que la alcalosis posthipercápnica puede persistir indefinidamente a menos que se administre cloruro sódico o cloruro potásico. La clorodiarrea congénita es una rara enfermedad hereditaria asociada a un trastorno ileal de reabsorción de cloro en intercambio con el bicarbonato. El intercambio catiónico de reabsorción de sodio y excreción de hidrogeniones está conservado. Así, se pierden por las heces cloro e hidrogeniones y se retiene bicarbonato sódico. La alcalosis se mantiene por la reducción de volumen y el hiperaldosteronismo secundario. El adenoma velloso puede cursar con alcalosis metabólica por las exageradas pérdidas de Cl– y K+ que se producen por el colon. Los hipermineralcorticismos primarios producidos por la aldosterona o sus análogos provocan una reabsorción exagerada de sodio y secreción de potasio e hidrogeniones en la porción distal de la nefrona con la consiguiente generación de bicarbonato. En el síndrome de Cushing y en el hiperaldosteronismo primario, la alcalosis metabólica suele ser ligera o moderada. En cambio, es más acusada en la secreción ectópica de ACTH (carcinoma broncógeno), a la que también se asocia una importante reducción de potasio. Estos estados se caracterizan por una expansión del volumen del líquido extracelular. En el síndrome de Bartter, el mecanismo es múltiple y complejo: a la alteración de la reabsorción del ion cloro en la porción ascendente del asa de Henle se asocia una importante reducción de potasio, un hiperaldosteronismo secundario y, en ocasiones, pérdidas exageradas de sodio por la orina y disminución de volumen. La alcalosis metabólica es moderada. El síndrome de Liddle es un trastorno de etiología desconocida que cursa con alcalosis metabólica, hipopotasemia, hipertensión y avidez exagerada por el sodio en la parte más distal de la nefrona, que se corrige con la administración de triamtereno. Una hipopotasemia se asocia con frecuencia a una alcalosis metabólica, pero no es causa de esta última si no hay una

ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO

intensa reducción de potasio (potasio sérico igual o inferior a 2 mmol/L). Sin embargo, un nivel disminuido de potasio puede ayudar al mantenimiento de una alcalosis metabólica de otra etiología. Como ya se ha citado, la administración de álcalis difícilmente es causa de alcalosis metabólica, a no ser que haya una función renal deteriorada. Este es el caso del síndrome de leche alcalinos, en el que se desarrollan una nefropatía hipercalcémica y una alcalosis como consecuencia de la ingestión excesiva de calcio y álcali absorbibles, y es la nefropatía la que limita la excreción de bicarbonato. Una acumulación transitoria de bicarbonato también puede aparecer por un metabolismo retardado de ácidos orgánicos, como ocurre tras el tratamiento insulínico de una cetoacidosis diabética, en la fase de recuperación de una acidosis láctica, tras una eficiente hemodiálisis con acetato o después de transfusiones masivas en las que se administra al paciente gran cantidad de citrato. Cuadro clínico y diagnóstico. No hay síntoma alguno ni signo clínico específico de alcalosis metabólica. En la alcalosis intensa pueden observarse alteraciones en el SNC: confusión mental, estupor, predisposición a convulsiones e hipoventilación importante en pacientes con insuficiencia renal. También pueden aparecer arritmias cardíacas, y en las formas agudas es bastante frecuente la asociación con tetania e irritabilidad neuromuscular por descenso del calcio iónico, difícilmente observables en la alcalosis metabólica crónica. En las formas crónicas, dado que por lo general se acompañan de hipopotasemia, se observa con frecuencia debilidad muscular e hiporreflexia. Los datos de laboratorio característicos son el aumento de la concentración de bicarbonato en plasma y del pH, junto a un aumento compensador de la pCO2. Con frecuencia hay hipopotasemia por intercambio transcelular (por cada 0,1 U de aumento del pH la potasemia desciende 0,5 mmol/L). Ésta es más intensa cuando está causada por diuréticos. El hallazgo inexplicable de una alcalosis metabólica hipopotasémica debe hacer sospechar un síndrome de secreción ectópica de ACTH. La determinación de la concentración de cloro en orina resulta muy útil para el diagnóstico de una alcalosis metabólica. En las formas con reducción de volumen, el cloro en orina es generalmente inferior a 10 mmol/L. Por el contrario, en los hipermineralcorticismos, en el síndrome de Bartter y en los pacientes en tratamiento actual con diuréticos, el cloro en orina suele ser superior a 20 mmol/L y son resistentes al tratamiento con cloruro sódico. La alcalosis metabólica puede asociarse a acidosis o alcalosis respiratoria, cuya presencia puede diagnosticarse observando si el incremento de la pCO2 es superior (acidosis respiratoria asociada) o inferior (alcalosis respiratoria asociada) al esperado (tabla 15.14). Tratamiento. En las formas que cursan con reducción del volumen (vómitos, diuréticos) la administración de cloruro sódico es suficiente para que el organismo elimine el exceso de bicarbonato por el riñón. De todas formas, si coexiste una hipopotasemia es aconsejable añadir cloruro potásico, sobre todo en la alcalosis inducida por diuréticos y en pacientes que toman digoxina. En las demás causas, la administración de cloruro potásico es la base del tratamiento. No deben administrarse sales orgánicas de potasio. En los hipermineralcorticismos el tratamiento consiste en corregir el déficit de potasio, tratar la causa y restringir la sal de la dieta, a fin de disminuir la absorción distal y por tanto su intercambio con potasio. En el síndrome de Bartter, los antiinflamatorios no esteroides disminuyen en parte las pérdidas urinarias de potasio. Muy raras veces, la alcalosis metabólica es tan intensa que requiere la administración de sustancias acidificantes. Estarían indicadas en aquellos casos en los que la alcalosis metabólica condicionara una hipoventilación significativa (pCO2 superior a 60 mmHg). La administración de cloruro amóni-

co, ácido clorhídrico diluido o sales de aminoácidos como la arginina y la lisina puede realizarse lentamente por vía intravenosa. Estas sales suelen estar preparadas en forma de compuestos de potasio, con el consiguiente riesgo de causar hiperpotasemia. Además, igual que el cloruro amónico, están contraindicadas en pacientes con insuficiencia hepática.

Acidosis respiratoria
Fisiopatología. La acidosis respiratoria se caracteriza por un descenso del pH (aumento de [H+]) debido a una elevación de la pCO2, y un aumento compensador de la cifra de bicarbonatos en plasma. La producción de CO2 por los tejidos es muy elevada y su difusión a los hematíes y de éstos al alveolo es muy rápida, por lo cual la acumulación del CO2 es casi siempre sinónimo de hipoventilación alveolar. En la acidosis respiratoria aguda casi todos los hidrogeniones generados son amortiguados por los tampones intracelulares, ya que el bicarbonato extracelular no puede tamponar el CO2. La capacidad de tamponamiento intracelular es limitada, y en la acidosis respiratoria aguda (menos de 12-24 h) lo máximo que se eleva la cifra de bicarbonato en plasma es 2-3 mmol/L. Por cada 10 mmHg de incremento de la pCO2, la concentración sanguínea de bicarbonato aumenta en 1 mmol/L. Es decir, en la fase aguda se produce un descenso brusco del pH sólo tamponado por la acumulación intracelular de hidrogeniones sin apenas aumentar la bicarbonatemia. Si la hipercapnia se mantiene, en el plazo de unas horas empieza a producirse un estímulo de la reabsorción proximal de bicarbonato y de la secreción de hidrogeniones (amoniogénesis y acidez titulable), con el consiguiente aumento de la cifra de bicarbonato en plasma. Este mecanismo compensador se completa en 3-5 días, según el incremento de la pCO2. En la acidosis respiratoria crónica, el bicarbonato plasmático se eleva 3-4 mmol/L por cada 10 mmHg de incremento de la pCO2 (tabla 15.14) hasta niveles de 80 mmHg. El resultado final es la elevación de la concentración sanguínea de bicarbonato. Una vez completada la compensación renal, los valores de amonio urinario y excreción neta de ácido se normalizan, lográndose una nueva situación estable que, aunque no logra normalizar el pH sanguíneo, reduce la concentración de hidrogeniones a un 35-40% de la que se observaba en la fase aguda. En estos estados crónicos, la cantidad de CO2 eliminada por los pulmones iguala la producción tisular, sólo que a un nivel más elevado de pCO2. Patogenia. Las causas de la acidosis respiratoria se indican en la tabla 15.18. Una acidosis respiratoria aguda se produce por una depresión súbita del centro respiratorio (opiáceos, anestesia), por parálisis de los músculos respiratorios (hipopotasemia) o alteración de la transmisión neuromuscular (aminoglucósidos), por obstrucción aguda de las vías aéreas, por traumatismo torácico que dificulta la ventilación y por paro cardiorrespiratorio. Las causas más frecuentes de acidosis respiratoria crónica son la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (bronquitis crónica, enfisema), la cifoscoliosis intensa y una obesidad extrema (síndrome de Pickwick). Las enfermedades tanto agudas como crónicas que interfieren en el intercambio alveolar de gas (fibrosis pulmonar, edema pulmonar, neumonía, etc.) normalmente causan hipocapnia más que hipercapnia debido a que la hipoxia asociada estimula la ventilación y el CO2 es mucho más difusible que el oxígeno. La hipercapnia ocurre cuando aparece fatiga muscular o en casos de grave enfermedad. Cuadro clínico y diagnóstico. Las manifestaciones clínicas dependen del nivel de pCO2 y de la rapidez de instauración. La acidosis respiratoria aguda puede producir somnolencia, confusión y coma cuando los niveles de pCO2 superan los 70 mmHg. Puede también observarse asterixis. Debido a las propiedades vasodilatadoras cerebrales del CO2, puede aparecer ingurgitación y dilatación de los vasos de la retina así como 1859

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.18. Causas de acidosis respiratoria
Depresión del centro respiratorio Sobredosis de sedantes, anestesia Infarto, traumatismo o tumor cerebral Hipoventilación alveolar primaria Poliomielitis bulbar Síndrome de Pickwick Enfermedades del aparato respiratorio Obstrucción aguda de las vías aéreas Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Neumonitis o edema pulmonar grave Neumotórax, hemotórax, etc. Distrés respiratorio Cifoscoliosis acusada Traumatismo torácico Paro cardíaco Enfermedades neuromusculares Síndrome de Guillain-Barré Hipopotasemia intensa Crisis de miastenia Fármacos: curare, succinilcolina, aminoglucósidos, etc. Otras enfermedades: poliomielitis, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, etc.

TABLA 15.19. Causas de alcalosis respiratoria
Hipoxia Enfermedad pulmonar Neumonía Asma Embolia pulmonar Edema pulmonar Fibrosis intersticial Grandes alturas Anemia intensa Alteraciones del SNC Accidente vascular cerebral Encefalitis, meningitis Tumor cerebral Traumatismo Ansiedad Fiebre Ejercicio Sepsis por gramnegativos Cirrosis hepática Embarazo Intoxicación por salicilatos, xantinas, etc. Ventilación mecánica excesiva

también edema de papila. No es infrecuente observar ingurgitación conjuntival y rubicundez facial. El laboratorio muestra en las formas agudas una acidemia con elevación de la pCO2 sin apenas incrementos de la bicarbonatemia. La acidosis del paro cardiorrespiratorio es una combinación de acidosis respiratoria aguda y acidosis láctica. En la acidosis respiratoria crónica, los decrementos del pH se acompañan de incrementos significativos del bicarbonato en plasma. En pacientes con grados moderados de hipercapnia crónica pueden observarse niveles de pH normales o incluso algo elevados, sin que exista una explicación para esta sobrecompensación. No obstante, las elevaciones significativas del pH con hipercapnia crónica casi siempre se deben a la asociación de una alcalosis metabólica. Los trastornos respiratorios no se acompañan de alteraciones en el equilibrio transcelular de potasio. Teniendo en cuenta el tiempo de instauración de un estado hipercápnico, por la retención compensadora del bicarbonato es posible diagnosticar los trastornos metabólicos asociados. La presencia de una bicarbonatemia elevada en una retención aguda de CO2 indicará la coexistencia de acidosis respiratoria aguda y alcalosis metabólica. Por el contrario, una cifra de bicarbonato en plasma inferior al esperado (tabla 15.14) en una hipercapnia crónica de más de 5 días indica un trastorno mixto de acidosis metabólica aguda y acidosis respiratoria crónica. Tratamiento. El tratamiento de la forma aguda debe dirigirse a la enfermedad causal. La ventilación mecánica es necesaria en las formas graves y/o acompañadas de hipoxemia. La ventilación asistida ante una hipercapnia crónica está indicada sólo si existe un aumento agudo de la pCO2 (p. ej., neumonía sobreañadida), teniendo en cuenta que la oxigenoterapia puede disminuir o anular el estímulo respiratorio en tales pacientes.

agota en unos minutos y es bastante ineficaz. Por cada 10 mmHg de descenso de la pCO2, el bicarbonato en plasma desciende 2 mmol/L. Además, en la alcalosis respiratoria aguda, como ya se ha citado anteriormente, se estimula la glucólisis, por lo que se incrementa la producción de ácido láctico y pirúvico, descendiendo también por este mecanismo la cifra de bicarbonato. En el plazo de unas horas empiezan a manifestarse los mecanismos compensadores renales. El descenso de la pCO2 inhibe la reabsorción y la regeneración tubular de bicarbonato. Este mecanismo compensador, mucho más eficaz que el de la alcalosis respiratoria crónica, es máximo a los 3-5 días, y por cada 10 mmHg de descenso de la pCO2 logra disminuir el bicarbonato en plasma 4-5 mmol/L (tabla 15.14). Este mecanismo compensador renal es tan eficaz que puede, a diferencia de otros trastornos del equilibrio ácido-básico, normalizar la concentración de hidrogeniones en plasma. Patogenia. Las principales causas de alcalosis respiratoria se indican en la tabla 15.19. La hiperventilación aguda con frecuencia se debe a una crisis acusada de ansiedad, aunque también puede estar causada por enfermedades graves como una sepsis por gramnegativos (fases iniciales), embolia pulmonar, neumonía o insuficiencia cardíaca congestiva. Otras causas de alcalosis respiratoria aguda son: fiebre, intoxicación por salicilatos, enfermedades que afectan directamente el centro respiratorio (ictus, encefalitis, meningitis, tumor cerebral, etc.). La alcalosis respiratoria crónica es menos frecuente y por lo general se debe a enfermedades crónicas hepáticas o pulmonares o neoplasias del SNC. Cuadro clínico y diagnóstico. La hipocapnia aguda como consecuencia del descenso del calcio iónico del líquido extracelular produce, debido al descenso de la concentración de hidrogeniones, irritabilidad neuromuscular, parestesias en las partes acras y peribucales, calambres musculares y, en casos muy graves, tetania. También pueden observarse trastornos del sensorio. Por el contrario, la alcalosis respiratoria crónica suele ser asintomática o cursar con la sintomatología propia de la enfermedad causal. El laboratorio muestra un descenso de la pCO2 con aumento del pH y ligera elevación de la bicarbonatemia en las formas agudas, con incrementos de bicarbonato en plasma y apenas variación del pH en las formas crónicas. La alcalosis respiratoria provoca hipofosforemia por entrada de fósforo en el espacio intracelular. Dado que en la alcalosis respiratoria crónica el valor de pH es normal, los trastornos metabólicos asociados producirán acidemia (acidosis metabólica) o alcalemia (alcalosis metabólica), junto con desviaciones en

Alcalosis respiratoria
Fisiopatología. La alcalosis respiratoria se caracteriza por un aumento del pH debido a una disminución de la pCO2 como consecuencia de una hiperventilación. Al descender la concentración de hidrogeniones se produce como respuesta inmediata un desplazamiento de éstos del espacio intracelular al extracelular, con lo que desciende el bicarbonato en plasma. Esta acción de los tampones intracelulares se 1860

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

la concentración de bicarbonato en plasma (tabla 15.14), como se ha descrito en apartados anteriores. Tratamiento. El tratamiento de la alcalosis respiratoria se basa en tratar la enfermedad causal. La hiperventilación por crisis de ansiedad acostumbra a ceder haciendo respirar al paciente en un ambiente rico en CO2 (mascarilla de ventimask con orificios tapados, por ejemplo), aunque si fracasa esta maniobra está indicada la sedación.

Bibliografía especial
COGAN MG, RECTOR FC JR. Acido-base disorders. En: BRENNER BM, RECTOR FC JR (eds). The kidney, 4.a ed. Filadelfia, WB Saunders, 1991; 737-804. KAEHNY WD, GABON PA. Pathogenesis and management of metabolic acidosis and alkalosis. En: SCHRIER RW (ed). Renal and electrolyte disorders. Boston, Little Brown, 1986; 141-186. SEDLIN DW, GIEBISH G (eds). Regulation of acid-base balance. Nueva York, Raven Press, 1989.

Alteraciones del metabolismo de los aminoácidos y de los ácidos orgánicos
A. Ribes Rubio y M. Rodés Monegal
Los trastornos del metabolismo de los aminoácidos y de los ácidos orgánicos son enfermedades genéticas, la mayoría de ellas de carácter autosómico recesivo. Sus vías metabólicas están muy relacionadas entre sí y, en consecuencia, los síntomas clínicos no son específicos de cada enfermedad sino de un grupo de ellas. Esto es especialmente cierto en las formas de presentación neonatal. Sin embargo, los trastornos en el metabolismo de los aminoácidos y ácidos orgánicos pueden presentarse más tardíamente e incluso en la edad adulta, en cuyo caso la sintomatología clínica puede ser más específica. Cada uno de los aminoácidos tiene una vía de degradación propia, y los componentes que se generan a través de ella (amonio, acil-CoA, piruvato e intermediarios del ciclo de Krebs) se utilizan para sintetizar otros aminoácidos, hidratos de carbono y lípidos. Los intermediarios de dicho catabolismo son, en general, ácidos carboxílicos que contienen además una gran variedad de otros grupos funcionales. Dichos intermediarios se denominan ácidos orgánicos. La disminución o la ausencia de actividad de una enzima específica o la alteración de una proteína de transporte provocarán la interrupción de una determinada vía metabólica y, en consecuencia, un aumento en las concentraciones de los aminoácidos o de los ácidos orgánicos anteriores al bloqueo metabólico y una disminución en la síntesis de los productos posteriores a él. La terminología que se utiliza habitualmente para describir estas enfermedades es la de aminoacidopatía o aciduria orgánica dependiendo de si el sustrato que no puede metabolizarse es un aminoácido o un ácido orgánico. Para muchas de las enfermedades de este grupo no existen datos estadísticos de frecuencia en la población general (con excepción de los referidos a la fenilcetonuria), ya que sólo se efectúan estudios metabólicos en individuos que presentan una sintomatología clínica sugestiva para esta área de investigación. Sin embargo, algunos estudios indican que la frecuencia global de estas enfermedades podría situarse en torno a 1:3.000. En las formas neonatales y del lactante, los síntomas iniciales son en general los de una encefalopatía aguda, y aunque el diagnóstico diferencial es muy amplio, es importante establecer una aproximación rápida respecto al origen de dicha encefalopatía. El primer paso en el diagnóstico del paciente debe ser, evidentemente, la evaluación clínica. La historia familiar es importante, en especial si revela que han existido muertes neonatales previas de causa desconocida. Sin embargo, una historia familiar negativa no descarta la posibilidad de uno de dichos trastornos, dado que muchos de ellos se heredan de forma autosómica recesiva. Los resultados de la exploración física (ictericia, hepatomegalia, retraso en el crecimiento, cataratas, dismorfia facial, olor especial) pueden alertar al clínico hacia un posible diagnóstico específico, pero éste siempre debe verificarse mediante las pruebas de laboratorio. En la mayoría de los casos, el diagnóstico puede establecerse mediante el análisis de metabolitos acumulados en líquidos biológicos; por este motivo, antes de iniciar cualquier tratamiento es muy importante extraer muestras de sangre y orina y conservarlas a –20 °C hasta el momento de su análisis.

Trastornos del ciclo de la urea y del metabolismo de la ornitina
El ciclo de la urea es el responsable de eliminar el amonio que se produce en el organismo. La biosíntesis de la urea se realiza primordialmente en el hígado, mediante un sistema de seis reacciones enzimáticas (fig. 15.10). La alteración de la ureagénesis, tanto por defecto enzimático como por otras causas secundarias que interfieran en este proceso, provoca hiperamonemia, que es la principal responsable de la encefalopatía metabólica que sufren estos pacientes. La sintomatología clínica puede presentarse a cualquier edad, pero hay períodos más críticos: período neonatal, de los 6 a los 12 meses (asociado generalmente a una alimentación más rica en proteínas) y la pubertad. El tratamiento de estos trastornos se basa fundamentalmente en: a) limitar la ingestión de nitrógeno a las necesidades de aminoácidos esenciales, controlando el catabolismo de las proteínas endógenas; b) suministrar las sustancias que no se sintetizan debido al defecto enzimático; c) suplementar los componentes que puedan ser deficientes como consecuencia de la restricción de alimentos proteicos naturales (calcio, fósforo, minerales, oligoelementos, vitaminas, carnitina, etc.), y d) aumentar la eliminación de nitrógeno administrando benzoato o fenilacetato de sodio. El pronóstico es muy variable y depende en gran parte de la actividad enzimática residual y del grado de afectación irreversible en el momento del diagnóstico. La rapidez en el diagnóstico y la instauración del tratamiento son esenciales. La herencia es autosómica recesiva, excepto en la deficiencia de ornitina-transcarbamilasa (OCT), que está ligada al cromosoma X. El diagnóstico prenatal es posible en todas ellas, menos en la deficiencia de N-acetilglutamato-sintetasa.

Deficiencia de carbamilfosfato-sintetasa
Clínicamente se distinguen dos tipos: el neonatal, con hiperamonemia, taquipnea, convulsiones y coma; a pesar del 1861

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

AMONIO CoA GLUTAMATO N - ACETILGLUTAMATO 6 Acil-CoA + ARGININA + 1 2 ATP HCO3

GLUTAMINA GLUTAMATO

CARBAMILFOSFATO ORNITINA 2 MITOCONDRIA

CITRULINA 7 ORNITINA UREA 5 ARGININA FUMARATO 4 ARGININSUCCINATO 3 ATP AMP

CITOSOL CITRULINA CARBAMILFOSFATO ASPARTATO

OROTATO

Fig. 15.10. Ciclo de la urea o ciclo de Krebs-Henseleit. 1: carbamilfosfato-sintetasa; 2: ornitina-transcarbamilasa; 3: argininsuccinato-sintetasa; 4: argininsuccinato-liasa; 5: argininasa; 6: N-acetilglutamato sintetasa; 7: defecto en el transporte de ornitina.

tratamiento, en la mayoría de los casos se produce muerte neonatal, y la forma tardía con deficiencia parcial. La supervivencia puede ser prolongada aunque con posibles problemas neurológicos. El diagnóstico definitivo se realiza por análisis de la enzima en biopsia de hígado o duodeno.

Deficiencia de argininsuccinato-liasa (aciduria argininsuccínica)
Deficiencia de argininsuccinato-liasa que se presenta con gran aumento de ácido argininsuccínico en líquidos biológicos y tejidos. Se han descrito tres variantes; a) la neonatal; b) la subaguda, que se manifiesta entre los 2 meses y los 2 años, con hiperamonemia, rechazo del alimento, retraso psicomotor, convulsiones, hepatomegalia, pelo seco y quebradizo (tricorrexis nudosa) como consecuencias de una importante carencia de arginina; el tratamiento precoz puede aliviar bastante los síntomas, y c) la tardía, a partir de los 2 años, con sintomatología y pronóstico similares a la forma subaguda.

Deficiencia de ornitina-transcarbamilasa
Es el defecto enzimático del ciclo de la urea más frecuente. Su herencia está ligada al cromosoma X, por lo que la mayoría de los varones hemicigotos desarrollan con rapidez una hiperamonemia grave y raras veces sobreviven al período neonatal. Se han descrito casos con deficiencia parcial de aparición tardía, incluso en la edad adulta, que presentan sólo trastornos del comportamiento y otros síntomas leves. En las mujeres heterocigotas las manifestaciones clínicas son muy variables. El diagnóstico diferencial con las otras enfermedades del ciclo de la urea se basa en el incremento de la concentración de ácido orótico en orina (fig. 15.10). El diagnóstico de mujeres heterocigotas requiere la práctica de una prueba de sobrecarga con alopurinol, el cual provoca un bloqueo en la biosíntesis de las pirimidinas aumentando así la eliminación de ácido orótico y orotidina en orina. Sin embargo, el método definitivo para detectar a las portadoras se basa en los estudios de la mutación mediante biología molecular, ya que actualmente el gen de este trastorno ha sido clonado y secuenciado, y se han descrito varias mutaciones y deleciones.

Otros defectos del ciclo de la urea
Otros trastornos menos frecuentes del ciclo de la urea son los siguientes: argininemia, deficiencia de N-acetilglutamatosintetasa, hiperornitinemia con hiperamoniemia y homocitrulinuria.

Trastornos del metabolismo de la fenilalanina y la tirosina
La hiperfenilalaninemia se define como el aumento de fenilalanina en sangre en condiciones de ayuno. La causa más frecuente de hiperfenilalaninemia es la fenilcetonuria (PKU) o deficiencia de fenilalanina-hidroxilasa (tabla 15.20); sin embargo, existen otras causas que se deben considerar en el diagnóstico diferencial, ya que de ellas dependerá el tratamiento (fig. 15.11). Los resultados de un diagnóstico y un tratamiento precoces son extraordinarios, ya que se evita la aparición de los síntomas. Por este motivo, en la mayoría de los países existen programas de detección precoz que se aplican a todos los recién nacidos. Se calcula una prevalencia media de 1:12.000 recién nacidos, aunque existe una considerable variación según los grupos étnicos. Otro tipo de hiperfenilalaninemias comprende las producidas por defectos en el metabolismo de la tetrahidrobiopterina (BH4), que se conocen como hiperfenilalaninemias malignas, pues los pacientes presentan trastornos neurológicos progresivos a pesar de que se normalice el nivel de fenilalanina en sangre.

Deficiencia de argininsuccinato-sintetasa (citrulinemia)
Deficiencia de argininsuccinato-sintetasa, que se presenta con un aumento de citrulina en líquidos biológicos, asociado a hiperamonemia y aumento moderado de ácido orótico en orina. Descrita en 1962, desde entonces se han publicado unos 75 casos. Existen tres variantes: a) la neonatal se presenta a los pocos días de vida con todos los síntomas de hiperamonemia grave; en la mayoría de los casos la muerte sobreviene a los pocos días de vida; b) la subaguda aparece entre los 1-6 meses de vida, y cursa con un retraso psicomotor variable, y c) la tardía puede aparecer en la infancia o en la edad adulta (variante japonesa), con síntomas de psicosis y parálisis. 1862

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

TABLA 15.20. Trastornos del metabolismo de la fenilalanina y de la tirosina
Enfermedad y/o deficiencia enzimática Fenilcetonuria clásica (PKU) (deficiencia de fenilalaninahidroxilasa) Cuadro clínico Retraso mental, convulsiones, hiperactividad, defectos en la pigmentación, eccemas, olor a moho, microcefalia Diagnóstico Tratamiento y pronóstico Fenilalanina en suero superior a 600 Dieta baja en fenilalanina µmol/L. Aumento de fenilalanina y manteniendo niveles en sus metabolitos: fenilpiruvato, sangre de 180-420 µmol/L, si fenilacetato y fenillactato en orina es posible indefinidamente. Análisis de DNA por estudio de La respuesta al tratamiento es polimorfismos. Diagnóstico prenatal muy buena por análisis de DNA en amniocitos cultivados y vellosidades coriales Fenilalanina en suero de 600 µmol/L pero que se normaliza más rápidamente que en la PKU. En orina niveles normales o aumentos transitorios de fenilalanina y sus metabolitos No requiere restricción dietética prolongada. Benigna

Hiperfenilalaninemia benigna (alrededor de 5% de actividad fenilalanina-hidroxilasa)

Normal. Pueden presentar retraso mental los casos más intensos

Hiperfenilalaninemia transitoria Retraso en la maduración de la enzima fenilalanina-hidroxilasa Deficiencia de dihidro-pteridinareductasa (DHPR) (defecto en el reciclaje de BH4)

Normal, sin consecuencias Niveles de fenilalanina aumentados clínicas igual que en la PKU, pero se normalizan a los 3 o 4 días Retraso mental, deterioro progresivo del sistema nervioso, convulsiones, microcefalia

No requiere tratamiento excepto de forma esporádica. Benigna

Aumento de fenilalanina en sangre y BH4, L-DOPA, 5-hidroxitriptófano orina variable. Diagnóstico mediante y ácido fólico, junto con sobrecarga de BH4. Debe restricción de fenilalanina, mejoran la función confirmarse con el estudio neurológica enzimático en fibroblastos e hígado. Diagnóstico prenatal enzimático en amniocitos cultivados y por valoración de pterinas en líquido amniótico BH4, L-DOPA, 5-hidroxitriptófano Aumento de fenilalanina en sangre y orina variable. Disminución de la junto con restricción de relación biopterinas/neopterinas. Se fenilalanina. Respuesta al ha realizado el diagnóstico prenatal tratamiento muy variable. Se de la deficiencia de PPH4S y trata de un grupo de enfermedades genéticamente también es posible para la GTPCH muy heterogéneas

Deficiencia en la síntesis de BH4 (Hay varias enzimas implicadas: GTPCH, PPH4S y otras menos conocidas)

Clínica similar a la producida por deficiencia de DHPR

Tirosinemia hereditaria tipo I Deficiencia de fumarilacetoacetasa

Forma aguda. Primeras Plasma: aumento de tirosina y Dieta restringida en fenilalanina, semanas de vida con metionina. Orina: succinilacetona, el tirosina y metionina. Muchos afectación hepática metabolito específico; además hay pacientes mueren como grave: diarrea, vómitos, aumento de: tirosina, metionina y de consecuencia de hepatomegalia, melenas los ácidos p-hidroxifenil-láctico, insuficiencia hepática y síndrome de Fanconi p-hidroxifenilpirúvico y durante el primer año de Forma crónica. Los δ-aminolevulínico vida. Otros consiguen síntomas aparecen hacia Diagnóstico por valoración de la sobrevivir hasta la el primer año de vida. enzima en fibroblastos adolescencia. El trasplante Clínica similar a la hepático suele ser anterior pero más suave, beneficioso. El tratamiento con raquitismo. El 37% con NTBC parece ser de los pacientes esperanzador presentan hepatoma Los primeros síntomas pueden aparecer entre los 15 días y los 8 años: erosiones corneales, hiperqueratosis, retraso mental medio o moderado en algunos casos Los síntomas aparecen en la edad adulta: pigmentación de los cartílagos y tejido conjuntivo (ocronosis), con posterior aparición de artritis Aumento de tirosina en plasma y orina. El tratamiento con dieta restringida en fenilalanina y En orina destaca la ausencia de tirosina consigue resolver los succinilacetona y la presencia de problemas oculocutáneos p-hidroxifenil-láctico, p-hidroxifenilpirúvico y p-hidroxifenilacético

Tirosinemia tipo II Deficiencia de tirosina aminotransferasa (síndrome de Richner-Hanhart)

Alcaptonuria. Deficiencia de homogentisato-oxidasa

Valoración de ácido homogentísico en No existe tratamiento efectivo. Supervivencia normal orina. Un dato característico es el ennegrecimiento de la orina

BH4: tetrahidrobiopterina; GTPCH: guanosina trifosfato ciclohidrolasa; PPH4S: piruvoiltetrahidropterina; NTBC: 2-2-nitro-4-trifluometilbenzoil –1,3-ciclohexanodiona.

En la tabla 15.20 se resumen otras alteraciones que afectan el metabolismo de la fenilalanina y la tirosina.

Albinismo
Comprende un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias, caracterizadas por una deficiencia en la síntesis de

melanina. El pigmento melanina se sintetiza en unos orgánulos citoplasmáticos especializados denominados melanocitos. La conversión enzimática del aminóacido tirosina en melanina está catalizada por una oxidasa aerobia, la tirosinasa. Clásicamente se diferencian dos formas de albinismo: el albinismo oculocutáneo y el albinismo ocular. El primero se caracteriza por una disminución de melanina en ojos, piel y 1863

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Feniletilamina 3
L-FENILALANINA L-TIROSINA

2 Fenilpiruvato

1 4 p-OH-fenilpiruvato 5 O2 CO2 Homogentisato O2 p-OH-fenillactato

O-hidroxifenilacetato

Fenillactato

Fenilacetato

6 Maleilacetoacetato

Fenilacetilglutamina Fumarilacetoacetato 7 Fumarato, acetoacetato CO2 + H2O

Succinilacetoacetato CO2

Succinilacetona

Fig. 15.11. Vía metabólica de la fenilalanina y de la tirosina. 1: fenilalanina-hidroxilasa; 2: fenilalanina-aminotransferasa; 3: fenilalanina-descarboxilasa; 4: tirosina-aminotransferasa; 5: p-OH-fenilpirúvico-dioxigenasa; 6: homogentisato-oxidasa; 7: fumarilacetoacetasa.

pelo, además de hipoplasia de la fóvea, iris translúcido, fotofobia, nistagmo, disminución de la agudeza visual y ausencia de visión binocular. Predispone al desarrollo de neoplasias de piel (especialmente el carcinoma escamoso). Se habla de albinismo ocular cuando la hipomelanosis afecta sólo a los ojos. Se han encontrado ligeras alteraciones en la pigmentación de la piel en estos pacientes. Sin embargo, como la prin-

cipal característica clínica es la afectación ocular, se sigue manteniendo el mismo nombre. El término albinoidismo se refiere a las condiciones de hipomelanosis en las que no hay nistagmo, fotofobia ni disminución de la agudeza visual. Se han descrito más de 10 entidades con los síntomas clínicos de albinismo oculocutáneo y cuatro con característi-

PROTEÍNAS

METIONINA SERINA Tetrahidrofolato GLICINA 7 5,10-metilentetrahidrofolato 8 5-metiltetrahidrofolato 6 S-adenosilmetionina 2 S-adenosilhomocisteína 3 HOMOCISTEÍNA 4 CISTATIONINA 5 CISTEÍNA 1

SO= 3 9 SO= 4

Fig. 15.12. Metabolismo de los aminoácidos sulfurados. 1: metionina-adenosiltransferasa; 2: S-adenosilmetionina dependiente de metiltransferasa; 3: S-adenosilhomocisteína-hidrolasa; 4: cistationina-βsintetasa; 5: cistationina-liasa; 6: 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína-metiltransferasa (metionina-sintasa); 7: serina-hidroximetiltransferasa; 8: 5,10-metilentetrahidrofolato-reductasa; 9: sulfito-oxidasa.

1864

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

cas de albinismo ocular. Estas enfermedades pueden distinguirse por criterios clínicos, ultrastructurales y bioquímicos, por su actividad tirosinasa, por sus características genéticas y por su prevalencia en distintas poblaciones. Recientemente se han descrito 40 mutaciones en el gen de la tirosinasa, lo que en un futuro permitirá una mejor comprensión de esta enfermedad.

ñalar que la homocistinuria más importante, en cuanto a su frecuencia, es la deficiencia de cistationina-β-sintetasa, por lo que se la conoce con el nombre de homocistinuria clásica.

Hiperglicinemia no cetósica
Este trastorno se produce por un error congénito del metabolismo, de carácter autosómico recesivo, debido a un bloqueo en el sistema de degradación de la glicina (SDG) que cataliza la transformación de glicina en CO2, NH3 y metilentetrahidrofolato. Esta enfermedad se caracteriza por un importante incremento de glicina en líquidos biológicos especialmente en el LCR. Desde un punto de vista clínico se distinguen dos tipos: la forma neonatal y la forma tardía. La hiperglicinemia neonatal es la más común; la mayoría de los pacientes son sanos al nacer, pero a las 48 h de vida empiezan a manifestar un deterioro neurológico progresivo con hipotonía muscular, con-

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos sulfurados
Las reacciones de transulfuración que afectan el metabolismo de la metionina, la homocisteína y la cistationina se muestran en la figura 15.12 y los trastornos de su metabolismo se resumen en la tabla 15.21. Los trastornos del metabolismo de las cobalaminas que producen homocistinuria y acidemia metilmalónica se describen más adelante. Cabe se-

TABLA 15.21. Trastornos del metabolismo de los aminoácidos sulfurados
Enfermedad y/o deficiencia enzimática Homocistinuria clásica por deficiencia de cistationina-β-sintetasa Cuadro clínico Existen pacientes con déficit enzimático total y otros con una actividad residual del 1-5%. El fenotipo clásico se caracteriza por afectación de los sistemas nervioso central, ocular, esquelético y vascular Incidencia: 1:45.000 Diagnóstico Valoración de homocistina y metionina en plasma y orina Valoración de la enzima en cultivo de fibroblastos Detección de heterocigotos por sobrecarga de metionina Tratamiento y pronóstico El 50% de los pacientes responden a la vitamina B6 Con dieta pobre en metionina y suplementos de cistina y betaína la evolución clínica es buena El 25% de los pacientes mueren por vasculopatía antes de los 30 años Los heterocigotos pueden presentar un riesgo aumentado de vasculopatía oclusiva prematura, periférica y cerebral Administración de betaína, folato y suplemento con metionina. Terapia parcialmente beneficiosa. Pronóstico variable desde muerte durante la infancia hasta supervivencia prolongada con retraso mental medio El tratamiento con hidroxicobalamina ha sido efectivo para la mayoría de los pacientes con CbIE, en cambio los CbIG requieren además un suplemento de ácido fólico y betaína. Supervivencia prolongada sin retraso mental, si se administra tempranamente el tratamiento Dieta baja en metionina

Homocistinuria por deficiencia de 5,10metilentetrahidrofolatoreductasa

Gran heterogeneidad clínica, desde afectación grave con gran retraso del desarrollo y atrofia cerebral hasta trastornos del comportamiento o retraso leve en la adolescencia Anemia megaloblástica y retraso psicomotor. Primeros síntomas alrededor del primer año de vida. Se ha descrito un paciente adulto con CbIG

Aumento de homocistina en líquidos fisiológicos con concentración normal o baja de metionina. Confirmación por valoración de la enzima en extractos tisulares (hígado o cultivo de fibroblastos) Aumento de homocistina en líquidos fisiológicos Determinación de metioninasintetasa en fibroblastos en medio de cultivo pobre en metilcobalamina. Análisis de complementación genética en fibroblastos

Homocistinuria por deficiencia en la síntesis de metilcobalamina (CbIE, CbIG)

Deficiencia hepática de metionina adenosiltransferasa Cistationinuria o deficiencia de cistationinaliasa Deficiencia de cofactor molibdeno: deficiencia combinada de sulfitooxidasa, xantinodeshidrogenasa y aldehído-oxidasa

En los pocos pacientes estudiados no se han observado anormalidades clínicas Sólo algunos pacientes presentan retraso mental No tienen un fenotipo específico Síntomas neonatales: convulsiones y anormalidades neurológicas graves, luxación del cristalino, retraso mental y dismorfias craneales

Elevados niveles de metionina y de sulfóxido de metionina en plasma Concentraciones elevadas de cistationina y sus metabolitos en líquidos fisiológicos

La mayoría de los pacientes responden al tratamiento con vitamina B6

Excreción aumentada de: sulfitos, No hay tratamiento efectivo; el tiosulfatos, S-sulfo-L-cisteína, cofactor molibdeno es muy xantina e hipoxantina y taurina. inestable Sulfatos y ácido úrico muy La mayoría de los pacientes mueren disminuidos en orina. en la infancia y los que Diagnóstico prenatal: valoración sobreviven están intensamente de sulfito-oxidasa en afectados vellosidades coriónicas Como en la deficiencia de cofactor Similar al descrito en la deficiencia molibdeno sin aumento de cofactor molibdeno de xantina e hipoxantina

Sulfocisteinuria: deficiencia aislada de sulfito-oxidasa

Similar a la descrita en la deficiencia de cofactor molibdeno

CbIE: cobalamina E; CbIG: cobalamina G.

1865

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

vulsiones, crisis de apnea y letargia o coma; también son características las crisis de hipo. La mayoría de los pacientes mueren durante las primeras semanas de vida, mientras que los que sobreviven presentan un retraso psicomotor grave. Durante las primeras semanas presentan EEG característico, el patrón brote-supresión (burst-supression pattern), que desaparece al final del primer mes de vida, pasando a un trazado hipsarrítmico. El examen neuropatológico revela alteraciones difusas de la mielinización. En la forma de presentación tardía (infancia-adolescencia) la sintomatología puede ser sólo la de un retraso de las funciones psicomotoras. El diagnóstico se establece midiendo la relación glicina-LCR con respecto a glicina-plasma; esta relación es característica y generalmente superior a 0,09, mientras que en controles y en las hiperglicinemias secundarias esta relación es inferior a 0,04. El diagnóstico enzimático es definitivo y se realiza valo-

rando la actividad en hígado, riñón o cerebro. El diagnóstico prenatal se lleva a cabo a partir de la biopsia coriónica, siendo esta la única medida preventiva, ya que no existe todavía un tratamiento efectivo para esta grave enfermedad.

Trastornos del transporte de aminoácidos en la membrana
Se han descrito trastornos en el transporte de aminoácidos en las membranas citoplasmática, mitocondrial y lisosomal.

Trastornos en el transporte de aminoácidos en la membrana citoplasmática
En la tabla 15.22 se describen los trastornos genéticos del transporte de aminoácidos en la membrana citoplasmática.

TABLA 15.22. Trastornos genéticos del transporte de aminoácidos en la membrana citoplasmática
Enfermedad y/o aminoácidos alterados Cistinuria clásica (cistina, lisina, arginina y ornitina) Cuadro clínico Nefrolitiasis por cistina. Se han descrito tres variantes según la afectación del sistema de transporte intestinal y según la eliminación de cistina, lisina, arginina y ornitina de los heterocigotos Diagnóstico Aumento de la excreción en orina de cistina, lisina, arginina y ornitina en las tres variantes Análisis de los cálculos renales Tratamiento y pronóstico Hidratación masiva (2,5-3 L/1,73 m2/día). Alcalinización (pH > 7,5) permanente de la orina con bicarbonato sódico (100 mmol HCO– /1,73 m2/día) o citrato 3 potásico. Restricción proteica, particularmente metionina. d-penicilamina (2 g/1,73 m2/día). Intervención quirúrgica

Cistinuria aislada (cistina) Iminoglicinuria familiar (glicina, prolina e hidroxiprolina)

Benigna, con riesgo de nefrolitiasis por cistina Benigna. Frecuencia 1/60.000. Existe una variante con aumento aislado de glicina, (podría tratarse de heterocigotos) Benigna. En algunos casos, estatura baja. Podría tratarse de heterocigotos con hiperaminoaciduria dibásica tipo 2

Aumento aislado de la eliminación El mismo que el de la cistinuria de cistina clásica Aumento en la eliminación de glicina, prolina e hidroxiprolina, a partir de los 6 meses de vida No requiere tratamiento, dado que la glicina no es un aminoácido no esencial

Hiperaminoaciduria dibásica tipo 1 (lisina, arginina y ornitina)

Aumento en la eliminación urinaria de lisina, arginina y ornitina. Niveles normales de estos aminoácidos en plasma

Benigna

Intolerancia a las proteínas con lisinuria o hiperaminoaciduria dibásica tipo 2 (lisina, arginina y ornitina)

Sintomatología clínica parecida a Aumento de lisina, arginina y la de las deficiencias del ciclo ornitina en orina. Niveles de la urea. Hepatomegalia y disminuidos de estos aminoosteoporosis. Desarrollo ácidos en plasma. mental normal en la mayoría Hiperamoniemia y aumento de los pacientes. Pueden de ácido orótico posprandial presentar problemas pulmonares graves; el mecanismo se desconoce Es un defecto de transporte monogénico pero con manifestación clínica multifactorial, intermitente y variable. Pelagra (por déficit de triptófano), ataxia cerebelosa y trastornos psiquiátricos

Restricción proteica (niños 1,0-1,5 g/kg/día; adultos 0,5-0,8 g/kg/día) y suplemento con citrulina (2,58,5 g/día). Benzoato y fenilacetato sódico. Suplemento con N-acetillisina en experimentación. El pronóstico de los pacientes tratados es bueno

Enfermedad de Hartnup (aminoácidos neutros, monoaminomonocarboxílicos)

Nicotinamida (50-250 mg). El Aumento en orina de los pronóstico es bueno y muchos aminoácidos neutros que tienen pacientes mejoran con la edad un sistema de transporte común. Excreción de indoles tras sobrecarga de triptófano

Síndrome oculocerebrorrenal o enfermedad de Lowe (todos los aminoácidos en general)

Afecta a varones hemicigotos. No se ha identificado el defecto Fase 1 (infancia): bioquímico o molecular, por lo manifestaciones neurológicas que el diagnóstico requiere una y oftalmológicas. Puede cuidadosa evaluación clínica. aparecer síndrome de Fanconi Síndrome de Fanconi: Fase 2 (niños): raquitismo hiperaminoaciduria, acidosis intenso, retraso de crecimiento tubular renal, fosfaturia y y síndrome de Fanconi glucosuria Fase 3. El paciente muere por inanición, neumonía y lesión renal crónica

El tratamiento es específico para cada órgano afectado. Es la única enfermedad de este grupo ligada al cromosoma X

1866

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

Trastornos del transporte de aminoácidos en la membrana mitocondrial
La hiperornitinemia con hiperamoniemia y homocitrulinuria se produce por un defecto en el transporte de ornitina a través de la membrana mitocondrial, que origina una alteración de la ureagénesis. Los síntomas clínicos de esta enfermedad son los relacionados con la hiperamoniemia.

retraso mental, aunque también se han descrito pacientes asintomáticos. El tratamiento con manganeso y vitamina C puede ser beneficioso.

Hiperlisinemia periódica con intolerancia a la lisina
Este trastorno se caracteriza por hiperlisinemias periódicas con hiperamoniemia. Se han descrito pocos casos y no se conoce todavía el defecto enzimático.

Trastornos del transporte de aminoácidos en la membrana lisosomal
La cistinosis es un trastorno congénito que consiste en la alteración del flujo de salida de la cistina desde los lisosomas, debido probablemente a un defecto de las proteínas implicadas en su transporte. Esta entidad se caracteriza por la acumulación intracelular de cistina, principalmente en los lisosomas, observándose cristales de cistina en muchos tejidos: córnea, conjuntiva, médula ósea, ganglios linfáticos y leucocitos. La principal manifestación clínica de esta enfermedad es la afectación renal. Se han descrito tres tipos de cistinosis: en el tipo 1 o forma nefropática infantil, los niños son normales al nacer, pero pueden presentar el síndrome de Fanconi a los 612 meses de edad; hay insuficiencia renal progresiva, que requiere diálisis o trasplante hacia los 10 años de vida aproximadamente; en el tipo 2 o forma intermedia juvenil, la nefropatía es tardía con signos de intensidad media, y en el tipo 3 o forma benigna adulta, los depósitos de cistina se forman sólo en la córnea, produciendo cefaleas y fotofobia; el riñón no está afectado. Es necesario descartar la cistinosis en todos los niños que presenten síndrome de Fanconi con raquitismo resistente a la vitamina D. El diagnóstico se confirma valorando cuantitativamente la cistina libre en leucocitos o en cultivo de fibroblastos. Puede efectuarse el diagnóstico prenatal mediante la valoración de cistina en amniocitos o en vellosidades coriónicas. El tratamiento es sintomático de la nefropatía y de las complicaciones oftalmológicas. La administración de cisteamina ha sido beneficiosa en algunos pacientes. Este fármaco entra en el lisosoma y forma un compuesto con la cisteína que cruza la membrana lisosomal, favoreciendo de esta forma su eliminación. El trasplante renal es el tratamiento más prometedor, aunque sólo consigue eliminar cistina acumulada en este órgano, pero no la que permanece en otros tejidos.

Alteraciones en la degradación de la betalanina y ácido 4-gammaaminobutírico (GABA)
Se han descrito 8 pacientes con incremento de betalanina y GABA en líquidos biológicos, pero el defecto enzimático no está todavía dilucidado. Estos pacientes presentan retraso mental grave, hipotonía y convulsiones.

Carnosinemia
Es la deficiencia de carnosinasa y se ha descrito en 30 pacientes. La sintomatología clínica varía desde un retraso mental grave hasta la normalidad. En un caso se observó miopatía, y en otros, alteración de la función visual.

Homocarnosinosis
Se ha descrito el aumento de homocarnosina en el LCR y el cerebro de 4 miembros de una misma familia. Su cuadro clínico se caracteriza por displejía espástica progresiva, retraso mental y pigmentación retiniana, con aparición de los síntomas entre los 6 y los 29 años.

Hipersarcosinemia
Deficiencia de sarcosina, que origina un aumento de sarcosina en plasma y orina. Se ha podido comprobar la deficiencia enzimática en hígado, pero no en otros tejidos. Esta entidad se halla asociada a retraso mental, debilidad muscular y hepatosplenomegalia, aunque esta deficiencia también se ha encontrado en personas sanas, por lo que la asociación entre defecto enzimático y síntomas clínicos es todavía dudosa.

Hidroxiquinureninuria
Causada por la deficiencia de quinureninasa, sus manifestaciones clínicas son muy variables, desde alteraciones de la conducta hasta retraso mental. En algunos casos se ha comprobado una respuesta positiva a la administración de fosfato de piridoxal.

Otros trastornos del metabolismo de los aminoácidos
Histidinemia
Es la deficiencia de histidasa en la piel y el hígado. Esta enfermedad, de carácter autosómico recesivo, se manifiesta con aumento de histidina en plasma y orina. El 50% de los pacientes presentan retraso mental, dificultades en el habla y alteraciones del comportamiento.

Acidurias orgánicas en el metabolismo de los aminoácidos ramificados
Todas las enfermedades que aquí se describen tienen carácter autosómico recesivo. El diagnóstico se realiza mediante el análisis de ácidos orgánicos en orina y se confirma por la correspondiente determinación enzimática en cultivo de fibroblastos. El diagnóstico prenatal es posible en todas ellas.

Aciduria urocánica
Producida por la deficiencia de urocanato-hidratasa hepática, se manifiesta con retraso mental y trastornos del comportamiento. Es un defecto muy poco frecuente, del que se han descrito sólo 6 casos.

Enfermedad del jarabe de arce
Se debe a una deficiencia del complejo multienzimático deshidrogenasa de los alfacetoácidos ramificados (fig. 15.13) y se caracteriza por un incremento en plasma y orina de los aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina, valina y aloisoleucina) y de los correspondientes alfacetoácidos (alfacetoisovalérico, alfacetobetametilvalérico y alfacetoisocaproico). El nombre de esta enfermedad se debe a que la orina de 1867

Trastornos del metabolismo de la prolina y la hidroxiprolina
Los errores congénitos del metabolismo de estos aminoácidos son benignos, excepto la deficiencia de prolidasa, que se manifiesta con múltiples úlceras en las extremidades inferiores, esplenomegalia, osteoporosis de los huesos largos y

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

LEUCINA

ISOLEUCINA

VALINA

Ácido 2-oxoisocaproico 1 Isovaleril-CoA 2 3-metilcrotonil-CoA 3 3-metilglutaconil-CoA 4 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA 5 Acetoacetato Acetil-CoA

Ácido 2-oxo-3-metilvalérico 1 2-metilbutiril-CoA

Ácido 2-oxoisovalérico 1 Isobutiril-CoA

Tiglil-CoA

Metilacrilil-CoA

2-metil-3-hidroxibutiril-CoA

3-hidroxiisobutiril-CoA 7 ? Metilmalónico 8 ? Propionil-CoA 9 Metilmalonil-CoA 10 Succinil-CoA

2-metilacetoacetil-CoA

Fig. 15.13. Metabolismo de los aminoácidos ramificados. Se numeran los déficit enzimáticos conocidos. 1: deshidrogenasa de los alfacetoácidos ramificados (jarabe de arce); 2: isovaleril-CoA-deshidrogenasa; 3: betametilcrotonil-CoA-carboxilasa; 4: 3-metilglutaconil-CoA-hidratasa; 5: hidroximetilglutaril-CoA-liasa; 6: 3-cetotiolasa, 7 y 8: no se sabe con absoluta certeza cuál de las dos enzimas (3-hiroxiisobutiril-CoA-desacilasa o metilmalonil-semialdehído-deshidrogenasa) es la causante de la aciduria 3-hidroxiisobutírica; 9: propionil-CoA-carboxilasa; 10: metilmalonil-CoA-mutasa.

los pacientes tiene un olor característico a jarabe de arce, azúcar quemado o curry. Esta entidad presenta una considerable heterogeneidad clínica que se relaciona directamente con la actividad enzimática residual. La forma clásica está asociada a una actividad enzimática prácticamente inexistente, mientras que en la forma intermedia e intermitente los niveles de actividad son un poco más elevados. En la forma clásica los síntomas iniciales suelen aparecer durante la primera semana de vida y se caracterizan por vómitos, letargia, hipertonía y opistótonos, junto con una intensa acidosis metabólica y cetoacidosis. Es habitual que el paciente fallezca durante las primeras semanas de vida, aunque es posible evitar la muerte si se consigue un diagnóstico rápido y se aplica de inmediato una dieta restringida en leucina, isoleucina y valina. El pronóstico es muy variable. De la forma intermedia se han descrito varios casos en pacientes adultos. Esta es una forma leve de enfermedad, cuya única sintomatología es el retraso psicomotor.

Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica
Se debe a la deficiencia de hidroximetilglutaril-CoA-liasa. Los primeros síntomas pueden ser neonatales o aparecer más tardíamente durante la infancia. Una característica de este trastorno es la hipoglucemia hipocetósica en períodos de ayuno, ya que la actividad hidroximetaglutaril-CoA-liasa es indispensable para la formación de cuerpos cetónicos (fig. 15.13). El tratamiento consiste en evitar el ayuno prolongado, y administrar una dieta rica en hidratos de carbono y restringida en leucina.

Deficiencia de betacetotiolasa
Bajo este término se agrupa un conjunto heterogéneo de déficit enzimáticos mitocondriales y citosólicos. Han sido publicados 23 casos de estas deficiencias. La presentación clínica es bastante heterogénea, aunque sus características fundamentales son los episodios recurrentes de acidosis metabólica con cetosis, generalmente sin hipoglucemia. El primer episodio suele ocurrir entre los 10 y los 18 meses de vida. La evolución a largo plazo es muy buena. Se ha de restringir la alimentación proteica (1,8 g/kg/día) y evitar el ayuno prolongado.

Acidemia isovalérica
Debida a una deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogenasa (fig.15.13). Se caracteriza por un incremento de isovalerilglicina y de los ácidos isovalérico y 3-hidroxiisovalérico en plasma y orina. Dichos ácidos confieren a los pacientes un olor corporal parecido al de pies sudados o queso. Se han descrito dos formas clínicas: la forma aguda, de presentación neonatal, cursa con vómitos, acidosis metabólica, cetosis, leucopenia, letargia y coma. En muchos casos los pacientes fallecen durante la primera semana de vida. Los que sobreviven siguen el curso de la forma crónica, que se caracteriza por episodios recurrentes de vómitos y letargia, aunque el desarrollo psicomotor es normal en la mayoría de los casos. En ambas formas, el tratamiento con glicina y carnitina favorece la eliminación de ácido isovalérico, que es un neurotóxico muy importante y el que causa los síntomas de esta enfermedad. 1868

Acidemia propiónica y acidemia metilmalónica
La acidemia propiónica se debe a una deficiencia de propionil-CoA-carboxilasa (fig. 15.13). Esta entidad se caracteriza por una elevada concentración de ácido propiónico, tanto en plasma como en orina, y por una excreción de metabolitos derivados del ácido propiónico, de los cuales, los ácidos 3-hidroxipropiónico y metilcítrico son los más importantes para establecer el diagnóstico. La acidemia metilmalónica se debe a una deficiencia en la actividad metilmalonil-CoA-mutasa, que requiere adenosilco-

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

balamina (adenosil-B12) como cofactor. Esta enzima es un dímero compuesto por dos subunidades idénticas. Se han descrito 7 variantes genéticas. Cuadro clínico. Tanto la acidemia propiónica como la acidemia metilmalónica tienen fundamentalmente dos formas de presentación clínica: Forma neonatal. Los primeros síntomas son el rechazo del alimento y la succión débil. En un estadio más avanzado pueden aparecer problemas neurovegetativos con distrés respiratorio, apneas, bradicardia, hipotermia y estado comatoso. La deshidratación y la hepatomegalia son también hallazgos frecuentes. Forma tardía intermitente. En este grupo se han descrito pacientes con síntomas neurológicos, fundamentalmente extrapiramidales, después del primer año de vida. También se han comunicado casos de adolescentes con acidemia metilmalónica y homocistinuria con anemia megaloblástica, como principal característica. Cabe citar que recientemente se ha descrito un caso de acidemia propiónica de presentación adulta, cuyas principales manifestaciones clínicas fueron corea y demencia. Tratamiento y pronóstico. El tratamiento de las formas más graves de acidemia propiónica y metilmalónica se basa en la restricción dietética de los precursores del propionato.

En ciertas formas se administran hidroxicobalamina, ácido fólico y betaína. La administración de carnitina es beneficiosa en todos los casos. El pronóstico es muy variable y depende en gran medida de la rapidez de instauración del tratamiento.

Deficiencia múltiple de carboxilasas
Como deficiencia múltiple de carboxilasas se describen dos errores congénitos del metabolismo, que se caracterizan por la presencia de una deficiencia en la actividad de las carboxilasas dependientes de biotina. Estas deficiencias son secundarias a una deficiencia de holocarboxilasa-sintetasa o bien de biotinidasa. Se manifiestan en el período neonatal o infantil, con acidosis metabólica, alopecia, dermatitis y alteraciones neurológicas. El déficit de biotinidasa puede acompañarse de ataxia y atrofia óptica y auditiva. Suelen responder al tratamiento con biotina.

Deficiencias de la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos
Las deficiencias de la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos son un grupo de enfermedades genéticas, de carácter autosómico recesivo. Entre ellas, la deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena media, es la más fre-

Ácidos grasos de cadena larga Membrana citoplasmática

Carnitina Transportador

Ácidos grasos de cadena media

Membrana mitocondrial externa Acil-CoA

CPT I Carnitina Acilcarnitina Translocasa Acilcarnitina CPT II

Acetil-CoA ETF

ENZIMA

Acil-CoA-deshidrogenasa ETFH Enoil-CoA H2O

Enoil-CoA-hidratasa

Fig. 15.14. Betaoxidación mitocondrial. El mecanismo de transporte y liberación de los ácidos grasos de cadena larga al interior de la mitocondria se realiza a través de un transportador de membrana citoplasmática (todavía no identificado). CPT I: carnitina-palmitoiltransferasa I; translocasa acilcarnitina-translocasa y CPT II: carnitina-palmitoiltransferasa II. La formación de acil-CoA a partir de los ácidos grasos requiere la acción concertada de cuatro enzimas. Los ácidos grasos que han acortado de esta forma su cadena carbonada en dos átomos de carbono, vuelven a entrar en la espiral de la betaoxidación. ETF/ETFH: flavoproteína transferidora de electrones; NAD/NADH: nicotinamida adenina dinucleótido.

3-hidroxiacetil-CoA NAD NADH 3-Cetoacetil-CoA 3-Cetoacetil-CoA-tiolasa 3-hidroxiacetil-CoA-deshidrogenasa

Acil-CoA

Ciclo de Krebs

Cuerpos cetónicos

1869

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.23. Principales características clínicas de las deficiencias de la betaoxidación mitocondrial
Trastorno CUD CPT-I CPT-II Hipoglucemia hipocetósica + + ± Hepatomegalia + + ± Miocardiopatía + + ± Trastornos del ritmo Debilidad cardíaco muscular/miopatía – + + + + + Otros síntomas Tubulopatía proximal y distal, nefromegalia Rabdomiólisis, mioglobinuria, nefromegalia, episodios agudos provocados por ejercicio prolongado

ACT VLCAD LCAD LCHAD MCAD SCAD

+ + + + + ±

+ + + + + +

+ + + + – –

+ ? + + – –

+ + + + – +

Episodios de mioglobinuria, neuropatía periférica, retinitis pigmentaria Algunos pacientes presentan sólo hipotonía; otros, coma hiperamonémico neonatal Las formas graves pueden cursar con dismorfia facial, quistes renales y malformaciones cerebrales

SCHAD ETF/ETF-Qo

+ +

+ +

– ±

– ±

+ +

CUD: deficiencia primaria de carnitina; CPT-I: deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa I; CPT-II: deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa II; ACT: deficiencia de acilcarnitina-translocasa; VLCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena muy larga; LCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga; LCHAD: deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga; MCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena media; SCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena corta; SCHAD: deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena corta, ETF/ETF-Qo: aciduria glutárica tipo II o deficiencia múltiple de deshidrogenasas.

cuente. En algunos países se han realizado estudios piloto en la población general y se ha encontrado una frecuencia entre 1:6.000 y 1:15.000. La principal característica clínica es la hipoglucemia hipocetósica relacionada con el ayuno; sin embargo, el espectro de síntomas clínicos es muy amplio y abarca desde pacientes asintomáticos o con una leve hipotonía hasta pacientes con debilidad muscular y miocardiopatía. El reconocimiento clínico es a menudo difícil, dado que la sintomatología clínica puede ser intermitente; por otro lado, las pruebas sistemáticas de laboratorio no son informativas, en particular si las muestras de plasma y orina no han sido recogidas durante el episodio de descompensación aguda. Estos trastornos se asocian a un riesgo elevado de mortalidad y se han descrito incluso varios casos de muerte súbita.

No obstante, una vez establecido el diagnóstico e instaurado el tratamiento, el pronóstico es excelente en la mayoría de los casos. En la figura 15.14 se ilustra el proceso fisiológico de la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Hasta el momento, se han descrito 11 trastornos en esta vía metabólica, cuyas principales similitudes y diferencias se muestran en la tabla 15.23. La primera aproximación diagnóstica consiste en el estudio de los ácidos orgánicos en orina, de los ácidos grasos libres y de la carnitina plasmática. La biopsia de piel con el fin de valorar las correspondientes actividades enzimáticas, permite el diagnóstico definitivo. Si las muestras de plasma y orina no se recogen durante el episodio agudo, es necesario, en muchas ocasiones, efectuar

TABLA 15.24. Otras acidurias orgánicas
Enfermedad y/o deficiencia enzimática Aciduria glutárica tipo I glutaril-CoAdeshidrogenasa (metabolismo de lisina, hidroxilisina y triptófano) Cuadro clínico Primeros síntomas a los 3-18 meses de vida, aunque se han descrito pacientes adultos; discinesia, coreoatetosis, distonía, macrocefalia. La tomografía computarizada y la resonancia magnética muestran imágenes de atrofia cerebral generalizada, más evidente en los lóbulos frontal y temporal Primeros síntomas a los 1,5-30 años. Durante la infancia se observa sólo un leve retraso psicomotor; posteriormente la ataxia cerebelosa y el retraso mental son los datos más destacados. Se han observado convulsiones y macrocefalia en varios pacientes Diagnóstico Tratamiento y pronóstico

Aciduria 2-hidroxiglutárica

Incremento de ácido glutárico Muy variable desde encefalopatía en orina. Algunos pacientes sólo aguda infantil y muerte súbita, presentan dicho incremento hasta afectación moderada en el LCR debido a la distonía y coreoatetosis, sin retraso mental en muchos pacientes. No se considera una enfermedad tratable, aunque la dieta baja en lisina, hidroxilisina y triptófano junto con la administración de riboflavina y carnitina parece favorecer el curso clínico de algunos pacientes Supervivencia prolongada, retraso Incremento de ácido mental profundo a medio. No 2-hidroxiglutárico en orina existe tratamiento efectivo (isómero con la configuración L). En el LCR se observan mayores incrementos

1870

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

TABLA 15.24. Otras acidurias orgánicas (continuación)
Enfermedad y/o deficiencia enzimática Aciduria 4-hidroxibutírica/semialdehído succínico-deshidrogenasa (metabolismo del ácido 4-aminobutírico) Cuadro clínico En general los primeros síntomas aparecen durante la infancia: hipotonía, ataxia, retraso psicomotor, dispraxia ocular, convulsiones. Algunos pacientes presentan una exagerada hiperactividad, mientras que otros se muestran extremadamente somnolientos. Se ha descrito un paciente de 23 años con oligofrenia Presentación variable: neonatal o infantil. Retraso psicomotor, dismorfia, cataratas, hepatosplenomegalia, linfadenopatía y anemia. Se han descrito algunos pacientes con clínica menos grave: retraso psicomotor, hipotonía, miopatía y ataxia Manifestaciones clínicas durante los primeros meses de vida. Hipotonía, involución psicomotriz, megalencefalia, atrofia óptica, espasticidad. Degeneración espongiosa del cerebro (anatomía patológica) Diagnóstico Incremento de ácido 4-hidroxibutírico en orina La excreción y la concentración en LCR disminuyen con la edad Tratamiento y pronóstico Supervivencia prolongada, retraso mental profundo a medio. No existe tratamiento efectivo

Aciduria mevalónica mevalonato cinasa (biosíntesis del colesterol)

Incremento de ácido mevalónico en orina

En la forma clínica más grave generalmente los pacientes fallecen durante la infancia. Aunque no existe un tratamiento completamente eficaz, la administración de glucocorticoides parece mejorar las crisis episódicas En general los pacientes fallecen entre los 1-4 años de vida

Aciduria N-acetilaspártica enfermedad de Canavan (deficiencia de aspartoacilasa)

Incremento de ácido N-acetilaspártico en orina

Aciduria piroglutámica (metabolismo del glutatión) Deficiencia de glutatiónsintetasa

Neonatal: acidosis metabólica crónica y anemia hemolítica progresiva. Juvenil y adulta: retraso mental y ataxia cerebelosa

Incremento de ácido piroglutámico en orina

Deficiencia de 5-oxoprolinasa

Se han descrito muy pocos casos. Incremento de ácido Clínica variable, desde piroglutámico en orina enterocolitis y cálculos renales de oxalato hasta curso asintomático

Corrección de la acidosis, administración de vitamina E. Pronóstico variable; algunos pacientes fallecen antes del primer año de vida; en otros la supervivencia es prolongada, con cierto retraso mental Desconocido

una prueba de ayuno o de sobrecarga de grasas, con el fin de establecer la orientación diagnóstica. Aunque existe un alto riesgo de mortalidad y morbilidad, el pronóstico es muy bueno en la mayoría de los casos si se establece un diagnóstico y un tratamiento precoces. Este último consiste en evitar el ayuno prolongado, junto con la administración de una dieta rica en hidratos de carbono. En los pacientes con trastornos que impliquen los ácidos grasos de cadena larga se recomienda suplementar la dieta con triglicéridos de cadena media. La carnitina y la riboflavina son útiles en algunos pacientes.

neurológicos, mientras que la acidosis metabólica, la hiperamoniemia o los episodios de vómitos acetonémicos en general están ausentes.

Bibliografía especial
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Otras acidurias orgánicas
En la tabla 15.24 se han agrupado las acidurias orgánicas que pertenecen a vías metabólicas muy distintas y en las que los síntomas clínicos no son los habituales de las acidurias orgánicas descritas en los apartados anteriores (a excepción de la deficiencia generalizada de glutatión-sintetasa). En la presentación clínica de este grupo dominan los síntomas

1871

Alteraciones del metabolismo de las purinas y pirimidinas
D. Espinós Pérez y J.L. Álvarez-Sala Walther
Las purinas y las pirimidinas son componentes esenciales de las nucleoproteínas. Mientras en la práctica clínica las alteraciones metabólicas de las purinas son muy frecuentes, destacando entre ellas la gota úrica, las alteraciones del metabolismo de las pirimidinas son excepcionales. y catabolizados (fig. 15.15). En la regulación de esta vía intermediaria parece trascendental el papel que desempeña el 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). Cualquier elevación en su concentración intracelular conduce a un incremento en la síntesis de purinas y de ácido úrico. El PRPP interviene en dos tipos de reacciones. Por un lado, actúa como sustrato, junto con la glutamina, en la formación de bases purínicas, actuando como enzima la PRPP-glutamina-amidotransferasa. Por otra parte, participa en el escalón metabólico en el que las bases purínicas libres se transforman en ribonucleótidos. El PRPP, que se sintetiza por la transferencia de un grupo pirofosfato del ATP a una ribosa-5-fosfato, también puede ser utilizado en otros pasos intermedios, como en la génesis de nucleótidos pirimidínicos o en la formación de nicotinamida o de ribonucleótidos nicotínicos. Las alteraciones del metabolismo de las purinas, en definitiva, del ácido úrico, puede producirse como consecuencia de diferentes tipos de trastornos o mecanismos patogénicos: 1. Aumento de la síntesis endógena de purinas. 2. Producción exagerada de ácido úrico como consecuencia de un incremento en el recambio celular, principalmente en el ámbito de las enfermedades mieloproliferativas. 3. Disminución en la eliminación renal de ácido úrico. 4. Exceso de aporte exógeno a través de la dieta, como consecuencia de una alimentación muy cuantiosa o demasiado rica en ácidos nucleicos. Por cualquiera de estos mecanismos se puede producir una hiperuricemia, situación que lleva a la saturación del suero por moléculas de uratos. A 37 °C esto sucede cuando la uricemia rebasa los 7 mg/dL. La precipitación secundaria del metabolito en las articulaciones y en otros tejidos del organismo origina el cuadro clínico que se conoce como gota úrica. Por este motivo, en la clasificación de las alteraciones del metabolismo de las purinas, la hiperuricemia y la gota se sitúan conjuntamente (tabla 15.25).

Alteraciones del metabolismo de las purinas
Las purinas, ampliamente involucradas en los procesos metabólicos como sustratos, cofactores o moléculas reguladoras, tienen en la especie humana dos orígenes distintos. Proceden, en parte, de los alimentos ingeridos con la dieta, en especial de los de origen animal y, sobre todo, de los ricos en núcleos celulares (vísceras). Derivan, por otro lado, de la destrucción de las propias células y de sus nucleoproteínas. Además, el organismo tiene capacidad, aunque limitada, para la formación endógena de ácidos nucleicos (síntesis ex novo). Desde hace años se conoce perfectamente cuál es, en esta vía, el origen metabólico de cada uno de los átomos constituyentes del anillo purínico. Las purinas y los nucleótidos purínicos ingeridos a diario con la dieta, una vez en la luz intestinal, son hidrolizados por diversas enzimas pancreáticas. Algunos son degradados hasta bases purínicas libres, mientras que otros lo son sólo hasta nucleósidos de purina, que se absorben intactos a través de la mucosa intestinal. Las purinas, tras ser asimiladas, pueden transformarse en nucleótidos por la acción de la adenina-fosforribosiltransferasa (APRTasa) o de la hipoxantina-guaninafosforribosiltransferasa (HGPRTasa). El catabolismo de las nucleoproteínas da lugar a la formación, por oxidación de las bases purínicas, de ácido úrico, que en la especie humana es un producto metabólico final. Normalmente existe un equilibrio dinámico entre la producción y la eliminación del ácido úrico. Con una dieta exenta de purinas, el pool de uratos es de unos 1.200 mg en el varón adulto y de unos 600 mg en la mujer. En el varón, el porcentaje de renovación diaria oscila entre un 50 y un 60%, por lo que, con una dieta libre de purinas, se sintetizan y se eliminan diariamente unos 600-700 mg del metabolito. Su excreción se efectúa por vía urinaria en unas dos terceras partes (0,4-1,2 g/día) y por vía digestiva en casi el tercio restante (algo por el sudor y otras secreciones endógenas). La valoración de la fracción fecal carece de interés clínico, ya que numerosas bacterias colónicas son capaces, por disponer de distintos tipos de uricasas, de actuar secuencialmente sobre la molécula de ácido úrico, hasta degradarla a anhídrido carbónico y amoníaco. El análisis de la fracción excretada con la orina tiene, por el contrario, un valor considerable. Esta eliminación se lleva a cabo a través de un complejo proceso de reabsorción y secreción tubular. En el glomérulo renal se filtra la totalidad del ácido úrico libre, que representa el 95% del total plasmático, ya que el 5% restante se encuentra ligado a las proteínas, sobre todo a la albúmina. En la zona inicial del túbulo proximal se reabsorbe hasta el 98% del metabolito filtrado, que es luego parcialmente secretado en un 50-85%. En el túbulo distal se lleva a cabo una segunda reabsorción (denominada “postsecreción”), que determina que en la orina de 24 h de un individuo sano sólo se encuentre alrededor del 15% del urato filtrado en un inicio. El metabolismo de las purinas comprende un conjunto de reacciones enzimáticas por las que los diversos componentes de este ciclo son sintetizados, transformados, reutilizados 1872

Gota úrica
Este término se utiliza para describir un síndrome clínico que es la expresión común de un grupo de enfermedades caracterizadas por cursar con una alteración en el metabolismo del ácido úrico. El rasgo bioquímico necesario para que la gota se manifieste es la hiperuricemia, a la que puede llegarse por varios mecanismos distintos, a veces complejos y heterogéneos. No obstante, debe diferenciarse netamente entre la hiperuricemia, que es una anomalía química, a menudo inocua y que no implica, en sí misma, enfermedad alguna, y la gota, que es una afección en la que, además de la hiperuricemia, se presentan ciertos rasgos clínicos, sobre todo articulares, muy característicos, a veces acompañados de la aparición de tofos, es decir, depósitos tisulares de uratos. La gota úrica primaria se produce, sobre todo, como consecuencia de una alteración en la regulación del metabolismo del ácido úrico. Existe tanto una mayor producción de uratos (aumento de su pool miscible, hasta los 20 o 30 g, e hiperuricemia) como una disminución relativa en la eliminación urinaria del metabolito (hiperuricosuria relativa). En algunos casos, este último trastorno llega a ser el mecanismo más importante (70% de las ocasiones) o, incluso, el único en la producción de la enfermedad (gota úrica primaria renal). Tales casos se han atribuido a una excesiva reabsorción postsecreción de uratos o, alternativamente, a una secreción insuficiente de ácido úrico. Podría hablarse, entonces, de

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS Y DE LAS PIRIMIDINAS

Ribosa-5-fosfato 1 ATP 8 Glutamina 2 Ácidos nucleicos Ácidos nucleicos PRPP Orotidina fosfato 9 Uridina fosfato

Ácido orótico

Ácido guanílico 10 3 Guanosina 6 Guanina PRPP 11 PRPP 3

Ácido inosínico 10 5 Inosina 6 Hipoxantina 7 Xantina 7 Ácido úrico

Ácido adenílico 10 Adenosina 6 Adenina PRPP 4

Fig. 15.15. Esquema simplificado del metabolismo de las purinas y de las pirimidinas. PRPP: 5-fosforribosil-1-pirofosfato; 1: fosforribosilpirofosfato-sintetasa; 2: amidotransferasa; 3: hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa; 4: adenosina-fosforribosiltransferasa; 5: adenosindesaminasa; 6: purina-nucleosidofosforilasa; 7: xantina-oxidasa; 8: orótico-fosforribosiltransferasa; 9: orotidinamonofosfato-descarboxilasa; 10: nucleotidasa; 11: guanasa.

TABLA 15.25. Clasificación de las alteraciones del metabolismo de las purinas
Hiperuricemias hereditarias o primarias Gota úrica idiopática Reducción en la excreción renal de uratos Incremento en la producción endógena de uratos Déficit completo de hipoxantina-guaninafosforribosiltransferasa o síndrome de Lesch-Nyhan Déficit parcial de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa o síndrome de Kelley-Seegmiller Hiperactividad de fosforribosilpirofosfato-sintetasa Déficit de glucosa-6-fosfatasa o glucogenosis tipo I (enfermedad de Von Gierke) Hiperuricemias adquiridas o secundarias Insuficiencia renal crónica Incremento del recambio metabólico de purinas: síndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos, anemias hemolíticas, psoriasis intensas Fármacos y tóxicos Otras deficiencias enzimáticas específicas Déficit de xantina-oxidasa o xantinuria Déficit de adenosindesaminasa Déficit de purina-nucleosidofosforilasa Déficit de purina-5-nucleotidasa Déficit de adenina-fosforribosiltransferasa Déficit de fosforribosilpirofosfato-sintetasa

medad, mucho más habitual en los varones (95% de los casos) y en las mujeres posmenopáusicas, se efectúa en la sección Reumatología.

Gota secundaria
La gota úrica y la hiperuricemia se asocian, a veces, a enfermedades muy diversas. Se habla entonces de gota secundaria. Ésta puede acompañar, en primer lugar, a todos los trastornos en los que existe un recambio exagerado de nucleoproteínas, como sucede en los síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos, sobre todo tras instaurar un tratamiento citostático, y en algunas anemias hemolíticas crónicas. En todos estos casos, el pool de uratos se encuentra muy incrementado, lo que se traduce en hiperuricemia e hiperuricosuria. La gota puede ser secundaria, en segundo lugar, a una insuficiencia renal crónica (gota úrica secundaria renal), en la que si bien existe una producción normal de uratos, su eliminación urinaria no se lleva a cabo correctamente. Se trata de una alteración poco frecuente, en la que la hiperuricemia se combina con hipouricosuria. Esta situación puede confundirse con la que se observa en la insuficiencia renal secundaria a una gota úrica primaria. En tercer lugar, es posible que aparezca una hiperuricemia e, incluso, una gota secundaria tras la utilización de determinados fármacos, como tiazidas, salicilatos, etc., todos ellos caracterizados por dificultar la secreción renal de uratos. Estos compuestos, aunque rara vez ocasionan una crisis de gota en individuos sanos, sí pueden precipitarla en enfermos afectos de una gota primaria silente.

una auténtica tubulopatía congénita, con hiperuricemia y sin hiperuricosuria. La gota úrica primaria es una anomalía de características genéticas, con un patrón hereditario poligénico, en el que los factores exógenos (fármacos, tóxicos) o dietéticos (carnes, alcohol) parecen tener una importancia secundaria, aunque en absoluto despreciable. El estudio de esta enfer-

Síndrome de Lesch-Nyhan
Algunas hiperuricemias primarias se deben a deficiencias enzimáticas específicas (fig. 15.15). Entre ellas destaca la de1873

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

ficiencia de HGPRTasa que, cuando no es completa, produce gota grave y, cuando es total, determina el síndrome de Lesch-Nyhan. Se trata de una enfermedad hereditaria, que se transmite ligada al cromosoma X y que se caracteriza por hiperuricemia y gota en niños varones. La HGPRTasa es un polipéptido de 217 aminoácidos, codificado por un gen situado en la región q26-27 del cromosoma X. Consta de 8 intrones y 9 exones y transcribe un mRNA de 1,6 kb con 654 nucleótidos. El déficit enzimático de HGPRTasa resulta de mutaciones del gen. Las mutaciones son muy heterogéneas. En la HGPRTasa-Madrid la mutación genética se produce en el tercer exón, por sustitución de una guanina por una timidina en la posición 16.680, lo que se expresa en la enzima por el cambio de una valina por una glicina en el residuo 71. Hay un 15% de casos de síndrome de Lesch-Nyhan por deleción, y también se ha señalado la duplicación parcial del gen. Para un mejor conocimiento de este proceso resulta de interés la obtención de una línea celular (B103 4C) procedente de un neuroma de rata, carente de la enzima HGPRTasa. En la actualidad se puede conocer rápidamente el trastorno molecular aplicando técnicas de fluorescencia complementaria y de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La enzima actúa en todas las células, pero su concentración es especialmente alta en los núcleos grises de la base encefálica, donde la vía sintética ex novo de las purinas es muy escasa y en los que casi toda la generación de nucleótidos depende de la función de esta enzima. El déficit de HGPRTasa se presenta en la clínica de dos formas distintas. En la primera, o síndrome de Lesch-Nyhan, la más frecuente (75% de los casos), existe una ausencia total de actividad enzimática. Cursa con graves alteraciones neurológicas (parálisis cerebral, coreoatetosis, espasticidad, etc.), incluida la automutilación. En la segunda forma, síndrome de Kelley-Seegmiller, el déficit es parcial o funcional y se expresa por hiperuricemia y, en ocasiones, manifestaciones neurológicas de escasa gravedad, excluyéndose la automutilación. Los enfermos afectos de síndrome de LeschNyhan muestran un retraso madurativo en el que las deficiencias neurológicas aparecen pasados los primeros meses tras el nacimiento. Inicialmente hay movimientos atetósicos finos, en las manos y en los pies, que luego evolucionan hacia movimientos coreiformes. Se aprecia hipotonía muscular, con caída de la cabeza, crisis hipertónicas y distónicas y, en fases más avanzadas, espasticidad. La disartria es muy importante y reduce, en gran medida, la capacidad para expresarse y comunicarse. Un rasgo tristemente característico es la impulsión a la automutilación, que se presenta por temporadas y por crisis. Los pacientes se muerden los labios, la lengua y las extremidades y se golpean contra los objetos próximos o contra el personal que los atiende. Las lesiones bucales que se producen los propios enfermos obligan a las extracciones dentarias y/o a la adaptación de dispositivos especiales protectores, especialmente de los labios. No se han descrito parámetros bioquímicos que se relacionen con las bases mutilantes, por lo que no resulta factible predecir su aparición; no obstante, la elevación plasmática de xantina conduce a la formación excesiva de moléculas convulsionantes, como la quinurenina y el ácido quinolínico, al tiempo que se reduce la producción de moléculas anticonvulsionantes, como la serotonina y el ácido gammaaminobutírico (GABA). Es interesante señalar que la quinurenina y el ácido quinolínico, productos derivados del triptófano, pueden estar elevados en el LCR de pacientes con procesos inflamatorios o isquémicos cerebrales, lo que se considera secundario a una activación inmune desencadenada por el interferón gamma (IFN-γ). Se ha visto que la administración de IFN-γ estimula la formación de la enzima indolamina-2,3dioxigenasa en las células gliales, que es la primera enzima del metabolismo de la quinurenina. La hiperuricemia es la expresión bioquímica fenotípica del defecto enzimático. La hipoxantina, que aumenta considerablemente al no poder convertirse en ácido inosínico, abando1874

na la célula y, una vez llegada al hepatocito, se transforma, por acción de la xantina-oxidasa, en ácido úrico. La uricosuria puede alcanzar los 150 mg/kg/día. Como consecuencia, son posibles la cristaluria, la nefrolitiasis y la nefropatía obstructiva. La artropatía gotosa no es frecuente, al contrario de lo que sucede en el déficit parcial de HGPRTasa. El diagnóstico del síndrome de Lesch-Nyhan se basa en la identificación del cuadro clínico, la automutilación es el rasgo más característico, y en la valoración de la hiperuricemia. El análisis de la actividad de la enzima en fibroblastos o hematíes o, incluso, en amniocitos en el período prenatal sirve para confirmarlo. Desde un punto de vista terapéutico, es importante actuar sobre la hiperuricemia mediante la administración de alopurinol, un inhibidor de la xantina-oxidasa. Se ha buscado el alivio de las manifestaciones neurológicas frenando, con nucleótidos, la síntesis ex novo de purinas. El L-hidroxitriptófano reduce o puede anular temporalmente la pulsión hacia la automutilación. Según lo señalado anteriormente la administración de serotonina y de GABA puede evitar las descargas convulsivas. Un camino terapéutico esperanzador para el futuro se cifra en la transferencia genética, con la que ya se han conseguido algunas experiencias.

Otras deficiencias enzimáticas específicas
La xantinuria es un raro trastorno hereditario, de carácter autosómico recesivo, que se atribuye a un defecto de xantina-oxidasa. Dos tercios de los casos cursan de forma asintomática, mientras que los restantes se manifiestan con una litiasis renal y, en ocasiones, con una miopatía o una sinovitis cristalina. Existe hiperuricemia e hipouricosuria. El déficit de adenosindesaminasa (ADA), que también se transmite con carácter autosómico recesivo, produce una acumulación celular de productos especialmente tóxicos para los linfocitos, como la adenosina, el desoxiATP, la desoxiadenosina. El déficit de ADA produce diversos grados de inmunodeficiencia. Las formas graves cursan con ausencia de la enzima, mientras que los valores residuales de 1-2% pueden tener una expresión clínica moderada, con menor acumulación de tóxicos. Las formas menos graves se inician al cabo de varios años y realmente el trastorno metabólico es menos acusado que en las graves y precoces. Las diferencias de expresión fenotípica parecen guardar relación con determinados tipos de mutaciones y comprenden desde el síndrome de inmunodeficiencia combinada (85-90%) hasta formas más leves (15%) y de aparición tardía. Éstas mantienen la inmunidad humoral. La forma grave, inmunodeficiencia combinada (celular y humoral), ocasiona una clara predisposición a padecer infecciones, incluso por gérmenes habitualmente catalogados como oportunistas. El diagnóstico se establece valorando la actividad en la enzima en fibroblastos o hematíes. En la orina se eliminan la desoxiadenosina, la adenosina y los derivados metilados de la adenosina. El pronóstico es malo, pero ya hay resultados satisfactorios con el trasplante de médula, la sustitución enzimática y pronto se utilizará la terapéutica genética. El tratamiento con polietilglicol, que modifica la ADA, puede mejorar el déficit inmunológico de los enfermos. Se ha señalado en la corteza cerebral de animales de experimentación la existencia de un ritmo nictameral en los niveles de las enzimas del metabolismo de la adenosina: 5-nucleotidasa, S-adenosilhomocisteínahidrolasa, ADA y adenosincinasa. Hay también un ritmo en los niveles de inosina, hipoxantina y nucleótidos de adenina. La deficiencia de purina nucleosidofosforilasa, asimismo autosómica recesiva, determina la acumulación sérica, urinaria y celular de inosina (que inhibe la actividad de la ADA). Cursa con hipouricemia e hipouricosuria y origina, además de cierta inmunodeficiencia celular (linfocitopenia T), una serie de manifestaciones neurológicas muy semejantes a las que aparecen en el síndrome de Lesch-Nyhan. El pronóstico es, sin embargo, más favorable.

PORFIRIAS

El déficit de APRTasa es autosómico recesivo y, en su forma homocigota, suele originar, ya en la infancia, nefrolitiasis. La forma heterocigota, que se detecta hasta en el 1% de la población general, es asintomática. El déficit de fosforribosilpirofosfato-sintetasa se transmite ligado al cromosoma X y cursa con hipouricemia. La hiperactividad de la enzima ocasiona, por el contrario, hiperuricemia y se manifiesta clínicamente por sordera, nefrolitiasis y artritis gotosa. Las formas heterocigotas son asintomáticas.

Alteraciones del metabolismo de las pirimidinas
Las alteraciones del metabolismo de las pirimidinas son muy poco frecuentes. Hasta el momento actual se conocen tres trastornos hereditarios específicos. El primero de ellos, la aciduria orótica congénita, resulta de un déficit de enzimas de la vía sintética de las pirimidinas (fig. 15.15). El gen que las codifica se encuentra en el cromosoma 3. Su estudio puede realizarse con bastante exactitud utilizando cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de alta presión e intercambio catiónico de aminoácidos. Se ha demostrado en el hígado de ratas un claro ritmo circadiano de las enzimas orotatofosforribosiltransferasa, pirimidina-nucleósido-fosforilasa y dihidrouracildehidrogenasa, lo que hace posible planteamientos terapéuticos antitumorales con preparados fluopirimidínicos. La aciduria orótica tipo I se debe a un defecto de orótico-fosforribosiltransferasa, de transmisión autosómica recesiva, mientras que la tipo II se atribuye a una deficiencia, del mismo patrón hereditario, de orotidina-5-fosfato-descarboxilasa. Las formas homocigotas cursan con retraso mental, insuficiencia madurativa y alteraciones hematológicas diversas (anemia hipocrómica, mega-

loblastosis, leucopenia, etc.). La cristaluria puede condicionar la aparición de una nefrolitiasis. La administración de uridina mejora el cuadro clínico en muchos casos. Las formas heterocigotas son asintomáticas y la oroticoaciduria es mínima. Las otras dos anomalías hereditarias del metabolismo de las pirimidinas, ambas autosómicas recesivas, afectan enzimas de la vía degradativa de los nucleótidos pirimidínicos. La deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa ocasiona una anemia hemolítica congénita no esferocítica (véase Hematología). El déficit de dihidropirimidina-deshidrogenasa produce la denominada pirimidinemia, enfermedad sin trascendencia clínica y que casi siempre aparece como un mero hallazgo de laboratorio.

Bibliografía especial
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Porfirias
R. Enríquez de Salamanca
Biosíntesis del hem
El objetivo de la porfirinosíntesis reside en la formación del producto final, el hem, grupo prostético de diversas hemoproteínas cuyas principales funciones se resumen en la tabla 15.26. El hem actúa también como cofactor en la oxidación de prostaglandinas e indolamina y en la producción de GMP cíclico. Aunque la biosíntesis del hem se realiza en casi todas las células del organismo, la médula ósea y el hígado son los lugares en los que la porfirinosíntesis es especialmente activa. Un adulto normal sintetiza unos 7 µmol/kg/día de hem, de los cuales al menos el 80% se destina a la formación de hemoglobina, para lo cual se requiere un gasto de unos 300 mg/día de ácido deltaminolevulínico (ALA) en la médula ósea. El hígado consume unos 50 mg/día de ALA para sintetizar el 15% del hem total, y aproximadamente dos tercios de dicha cantidad se utilizan para la formación del importantísimo citocromo microsómico P450. En los hepatocitos, la ALA-sintetasa se comporta como enzima limitante de la biosíntesis del hem. A su vez, este producto final regula la síntesis (más que la actividad) de la enzima; no sólo inhibe su transcripción y traducción sino que probablemente bloquea también su tránsito desde su origen citosólico hasta su destino mitocondrial. Hoy en día se admite la existencia de uno o varios pools o depósitos (mitocondrial, microsómico y, sobre todo, citosólico) de hem libre regulador. Las concentraciones adecuadas de tales depósitos mantienen reprimida la síntesis de ALA-

TABLA 15.26. Funciones de las hemoproteínas
Unión reversible con el oxígeno Hemoglobina Mioglobina Reacciones con el oxígeno molecular Citocromo P450 (monooxigenasa) Triptófano-oxigenasa (dioxigenasa) Citocromo-oxidasa (oxidasa) Reacciones con peróxidos Peroxidasa Catalasa Reacciones de transferencia de electrones Citocromos

sintetasa, mientras que dicho freno cede en respuesta al vaciamiento del hem libre regulador. Muy diversos xenobióticos (fármacos, tóxicos) y circunstancias (p. ej., el ayuno) resultan inductores de la ALA-sintetasa porque disminuyen las reservas de hem libre al interferir en su ruta biosintética o al consumir o degradar en exceso el hem o las hemoproteínas fabricadas. En las células eritroides, la regulación de la biosíntesis del hem muestra ciertas particularidades. Las enzimas de esta ruta metabólica están expresadas en función del grado de diferenciación celular. La ALA-sintetasa medular es inducida 1875

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.27. Valores normales de la excreción de porfirinas y de sus precursores
Orina Precursores (mg/L) Ácido deltaminolevulínico Porfobilinógeno Fracciones (µg/L o g seco) Coproporfirina Uroporfirina Protoporfirina Carboxilporfirinas (%) 8-COOH (uroporfirina) 7-COOH 6-COOH 5-COOH Isocopro (P) 4-COOH (coproporfirina) 2-COOH (protoporfirina) < 5 (38 µmol) < 3 (13 µmol) Heces – –

< 150 (230 nmol) < 25 (38 nmol) < 15 (18 nmol) – – < 90 (160 nmol) < 30 < 10 <3 <6 > 60 <4 <1 <2 <6 Trazas < 40 > 50

por estímulos (hipoxia) que no influyen sobre la enzima hepática y, en cambio, es refractaria a los inductores usuales de esta última. Tales hechos traducen la existencia de una isoenzima eritroide codificada por un gen distinto y adicional localizado en el cromosoma X. El hem no ejerce en el tejido eritroide un control tan estrecho sobre la ALA-sintetasa y es probable que regule también su propia síntesis modulando la capacidad de liberación del hierro por la transferrina. La contribución del riñón en la biosíntesis del hem aún no ha sido suficientemente estudiada; la ALA-sintetasa renal es más refractaria a la inducción que la hepática. La porfirinosíntesis se produce sobre todo en las células de la corteza (túbulo contorneado proximal), al igual que la actividad de las monoxigenasas.

Fisiopatología de la excreción de porfirinas
La ruta biosintética del hem es no sólo muy activa sino también altamente eficiente. Sólo se “pierden” cada día por excretas escasos miligramos de los precursores, ALA y porfobilinógeno (PBG) y algunos centenares de microgramos de porfirinas (tabla 15.27). La concentración de porfirinas no supera 1 µg/g de tejido hepático fresco, 1 µg/dL de plasma o 100 µg/dL de hematíes, a expensas, en esta última localización, de protoporfirina en su mayor parte ligada al cinc. Los denominados precursores de las porfirinas, ALA y PBG, son sencillas moléculas excretadas exclusivamente por orina. Sólo las porfirinas plasmáticas libres (no unidas a albúmina o hemopexina) e hidrosolubles pueden atravesar el filtro renal o las membranas dializadoras. Las porfirinas (y sus porfirinógenos) se eliminan por vía urinaria y biliofecal en razón de su hidrosolubilidad, que depende en forma directa del número de grupos carboxílicos que poseen. Así, la uroporfirina octocarboxílica es altamente hidrosoluble y se excreta casi con exclusividad por la orina, mientras que la hidrófoba protoporfirina dicarboxílica lo hace sólo por vía biliofecal. La coproporfirina tetracarboxílica (y su porfirinógeno) se elimina a través de ambas vías (fig. 15.16), con predominio de la segunda; de esta dualidad excretora se derivan interesantes repercusiones fisiopatológicas, ya que los

trastornos de los sistemas biliar y renal ejercen una lógica influencia sobre la eliminación de dicha porfirina. En efecto, en situaciones colestásicas, congénitas o adquiridas, se dificulta la excreción biliar de coproporfirina, por lo que ésta deriva hacia la ruta urinaria. Los pacientes afectos de ictericia obstructiva, hepatitis ictérica o colestasis yatrógena presentan una notable coproporfirinuria, asociada a una acusada disminución de la coproporfirinorrea. La incrementada eliminación urinaria de coproporfirina de los hepatópatas crónicos, descrita hace ya 90 años por GARROD, no depende tanto de la gravedad de la lesión hepática como del grado de colestasis asociada. En condiciones normales, el 70-75% de la coproporfirina urinaria pertenece al isómero III, predominio observable igualmente en el tejido hepático. En cambio, en la bilis la relación de isómeros III/I de coproporfirina es de 1/2,5, lo que traduce claramente la excreción preferente del isómero III por vía renal y la del isómero I por vía biliar. La mencionada simetría estructural de la serie isomérica I podría condicionar su acoplamiento más sencillo a un hipotético transportador hepático. En las hiperbilirrubinemias conjugadas hereditarias (síndromes de Rotor y de Dubin-Johnson), la excreción fecal de coproporfirina está disminuida, mientras que la urinaria se incrementa o permanece normal pero, en todos los casos, con predominio del isómero I, que alcanza el 65-80% del total. Tal modificación en la distribución isomérica de la coproporfirina es también objetivable en otras situaciones colestásicas, si bien en el síndrome de Dubin-Johnson pueden coexistir alteraciones de la porfirinosíntesis hepática. En cambio, en la hepatopatía alcohólica y en el etilismo agudo o crónico se puede apreciar coproporfirinuria de isómero III cuyo origen debe residir en modificaciones del metabolismo porfirínico y en una posible oxidación incrementada del coproporfirinógeno III. Más recientes, escasos y difíciles de interpretar son los estudios realizados hasta la fecha sobre la biosíntesis del hem en la insuficiencia renal. En las nefropatías crónicas suele comprobarse una disminución de la eliminación urinaria de coproporfirina, pero sin incremento concomitante de sus tasas plasmáticas o fecales, lo que plantea el dilema de si se debe a que el riñón no es capaz de filtrar adecuadamente dicha porfirina o bien a que el túbulo no la excreta como consecuencia de una reducida síntesis renal. En cambio, la concentración de ALA se halla disminuida en orina e incrementada en suero. La acusada hipoactividad de la ALA-deshidrasa eritrocitaria, especialmente evidente en los pacientes hemodializados, no parece depender de la uremia, de la eventual siderosis ni de la impregnación alumínica; hay cierta evidencia experimental de que en el plasma de estos enfermos existe un factor proteico, o unido a proteínas, con capacidad inhibidora sobre dicha enzima.

Clasificación de las porfirias
Las porfirias son errores congénitos del metabolismo de las porfirinas de naturaleza enzimopática. Cada una de las siete variedades de porfiria (fig. 15.17) es consecuencia de la hipoactividad de una de las enzimas que participan en la biosíntesis del hem, con excepción de la enzima primera y limitante, cuya síntesis y actividad se incrementa en todos los casos de forma compensatoria. Dado que la porfirinosíntesis es especialmente activa en los tejidos eritroide y hepático y que sus respectivos mecanismos de control traducen rasgos diferenciadores, resulta lógica y comprensible (aunque criticable) la clásica subdivisión de las porfirias (tabla 15.28) en eritropoyéticas y hepáticas. Con esta distinción sólo se pretende destacar la localización predominante, pero no exclusiva, de la expresividad del defecto metabólico. En la figura 15.17 se identifica cada variedad de porfiria con el número de catálogo de MCKUSICK de los fenotipos autosómicos dominantes, autosómicos recesivos y ligados al

ALA

PBG

Uroporfirina Orina

Coproporfirina Heces

Protoporfirina

Fig. 15.16. Vías de excreción de las porfirinas. ALA: ácido deltaminolevulínico; PBG: porfobilinógeno.

1876

PORFIRIAS

Vía metabólica ALA PBG HMB Uroporfirinógeno I Heptágeno I Hexágeno I Pentágeno I Uroporfirinógeno III Heptágeno III Hexágeno III Pentágeno III

Enzimas

Variedad de porfiria

McKusick

ALA-deshidrasa EC 4.2.1.24 Uroporfirinógeno-sintetasa EC 4.3.1.8 Uroporfirinógeno-cosintetasa EC 4.2.1.75

Aguda de Doss Aguda intermitente De Günther

12.527 17.600 28.370

Uroporfirinógeno-descarboxilasa EC 4.1.1.37

Cutánea tarda

17.610

Coproporfirinógeno I Coproporfirinógeno III Protoporfirinógeno Protoporfirina HEM Coproporfirinógeno-oxidasa EC 1.3.3.3 Protoporfirinógeno-oxidasa EC 1.3.3.4 HEM-sintetasa EC 4.99.1.1 Coproporfiria Variegata Protoporfiria 12.130 17.620 17.700

Fig. 15.17. Biosíntesis del hem y tipos de porfiria en relación con la enzimopatía que las origina. ALA: ácido deltaminolevulínico; PBG: porfobilinógeno; HMB: hidroximetilbilano.

TABLA 15.28. Clasificación de las porfirias
Tipos porfirias Congénita de Günther Protoporfiria Cutánea tarda Variegata Coproporfiria Aguda de Doss Aguda intermitente Según origen Eritropoyética Eritropoyética Hepática Hepática Hepática Hepática Hepática Según sintomatología Cutánea Cutánea Cutánea Mixta Mixta Aguda Aguda

rentemente en la mitocondria, mientras que las porfirinas policarboxílicas (uroporfirina), hidrófilas, tienden a depositarse sobre todo en los lisosomas. La uroporfirina I, independientemente de su efecto fotosensibilizante, estimula la síntesis de colágeno por los fibroblastos, lo que podría explicar la frecuente presencia de lesiones esclerodermiformes en las porfirias de Günther y cutánea tarda. La patogenia de la hiperpigmentación y de la hipertricosis, habituales en algunas porfirias, aún no se ha aclarado.

cromosoma X, lo que puede resultar de utilidad tanto para encuadrar los distintos subtipos de una misma enfermedad como para facilitar búsquedas bibliográficas. Según su posible expresividad clínica, las porfirias se clasifican en cutáneas, agudas y mixtas (tabla 15.28).

Patogenia de las crisis porfíricas
Algunos pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas sufren los denominados “ataques agudos” o crisis porfíricas, a las que se podría designar, de forma simplista pero didáctica, como abdominopsiconeurológicas. Estas crisis incluyen una constelación de signos y síntomas que inducen a frecuentes errores diagnósticos y yatrógenos y que hoy en día se atribuyen a disfunción global del sistema nervioso, como se resume a continuación: Disfunción del SNA: dolor abdominal (síntoma inicial y principal), dilatación de asas intestinales, náuseas, vómitos, estreñimiento, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensión postural. Disfunción del SNC: síntomas psíquicos sumamente variados, confusión mental, alucinaciones, convulsiones, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Disfunción del SNP: parestesias, dolores en extremidades, espalda, cuello, tórax, abolición de reflejos tendinosos, paresia y parálisis de músculos de extremidades e incluso respiratorios. En toda crisis porfírica se detecta una excreción urinaria notablemente elevada de los precursores porfirínicos, ALA y PBG; también se hallan incrementadas las concentraciones urinarias de ALA en el saturnismo y en la tirosinemia hereditaria, enfermedades ambas que muestran síntomas muy semejantes a los de las crisis porfíricas. Por lo tanto, ha resultado muy tentador atribuir una capacidad neurotóxica al ALA que, por otra parte y en contraste con el PGB, ha mostrado actividad farmacológica in vitro. La posible importancia patogénica de un estado de déficit de hem en las porfirias agudas es una hipótesis muy sugesti1877

Patogenia de la fotosensibilidad
Cinco de las siete variedades de porfiria pueden manifestarse clínicamente en forma de cuadros dérmicos originados por la acción fotosensibilizante de las porfirinas acumuladas. La estructura de dobles enlaces conjugados que poseen las porfirinas las capacita para absorber energía lumínica de longitud de onda cercana a los 400 nm, de forma que las moléculas porfirínicas quedan en estado de excitación. Aunque el mecanismo de producción de las reacciones fotoquímicas inducidas por las porfirinas pudiera ser común, se diferencian dos patrones clínicos de respuesta cutánea: 1. Fotosensibilidad aguda o respuesta fototóxica, caracterizada por sensación urente, dolor y prurito asociados a edema. Ello ocurre en la protoporfiria eritropoyética y tras la administración parenteral de hematoporfirina. 2. Fotosensibilidad crónica, gradual inicialmente indolora, con producción de ampollas, erosiones, costras, cicatrices e hiperfragilidad dérmica. Este cuadro se observa en las otras variedades de porfirias cutáneas. Tales diferencias clínicas se atribuyen a las distintas propiedades fisicoquímicas de las porfirinas acumuladas; las porfirinas hidrófobas (protoporfirina) ejercen su acción fototóxica sobre estructuras diana lipófilas y se acumulan prefe-

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

va que se ha visto reforzada tras la comprobación de la acción terapéutica del hem exógeno durante las crisis porfíricas.

Porfirias
Porfiria congénita de Günther
Esta variedad de porfiria debería designarse con la denominación más apropiada de uroporfiria eritropoyética para reflejar tanto la uroporfirinuria masiva como la localización predominante en la expresividad del trastorno. GÜNTHER fue el médico del conocido paciente Petry, fallecido en 1929, cuyas excretas permitieron a FISHER realizar profundos y pioneros estudios bioquímicos sobre las porfirinas. Aunque fue la primera de las porfirias reconocida y publicada (1874), se estima que sólo se han detectado hasta la actualidad unos 100200 casos pertenecientes a muy diversos grupos raciales. En España existen al menos 10 casos, pero la mayoría de ellos no han sido publicados. Patogenia. Ha quedado plenamente confirmado que la enzimopatía básica causante de esta enfermedad es una hipoactividad de la uroporfirinógeno-cosintetasa, defecto objetivable en hematíes, cultivo de fibroblastos y quizás en células del líquido amniótico. La enfermedad se transmite de forma autosómica recesiva. Los homocigotos muestran actividades enzimáticas residuales de aproximadamente el 10-30% del valor normal, mientras que los asintomáticos heterocigotos presentan actividades intermedias entre las de los pacientes y las de los controles. No se ha confirmado la hipótesis de que los pacientes con porfiria de Günther de comienzo clínico tardío sean heterocigotos. Recientes estudios indican que la gravedad de la enfermedad depende del tipo de mutación exónica en el gen de la enzima. Cuadro clínico. La primera manifestación de la enfermedad puede ser advertida por los padres del paciente, quienes refieren que el niño tiñe los pañales con su orina rojiza o se muestra particularmente inquieto ante la exposición a la luz solar incluso tras el vidrio de los cristales. Su piel expuesta está eritematosa, a veces edematosa, e hipersensible, pero no sufre la posterior descamación que caracteriza a las quemaduras solares comunes. Los repetidos episodios agudos de fotosensibilización adoptan luego un carácter erosivoampollar, con hiperfragilidad cutánea y formación de heridas tórpidas y cicatrices mutilantes que afectan sobre todo las zonas más distales expuestas al sol. Las puntas de los dedos de las manos resultan progresivamente amputadas, con lesiones óseas y rigideces cicatrizales. También sufren las consecuencias los cartílagos nasales y auriculares, por lo que la facies adopta un aspecto muy característico. Las frecuentes zonas esclerodermiformes pueden originar alopecia del cuero cabelludo y pérdida de cejas y pestañas. A menudo, los pacientes refieren fotofobia y presentan conjuntivitis crónica, queratitis, ectropión, simbléfaron y, en ocasiones, escleromalacia y cataratas con repercusiones evidentes sobre la visión. La hiperpigmentación melánica y la hipertricosis facial son a veces tan acusadas que el aspecto del paciente constituye un pretexto para invocar un paralelismo absurdo y sensacionalista con la leyenda del “hombre lobo”. Los dientes suelen mostrar una coloración marrón a simple vista o rosa-rojiza bajo luz ultravioleta (eritrodoncia) por la acumulación de uroporfirina en la dentina. La frecuente anemia hemolítica asociada, de patogenia oscura e intensidad variable, presenta un curso intermitente e imprevisible, y condiciona la también común esplenomegalia. 1878

Datos bioquímicos. La comprobación de la hipoactividad de la uroporfirinógeno-cosintetasa eritrocitaria no suele ser necesaria para establecer el diagnóstico, pero permite detectar a los portadores del gen porfírico. Más del 80% de la coproporfirina y la uroporfirina acumuladas o excretadas pertenecen a la serie isomérica I. La orina tiene un aspecto vinoso por la presencia de gran cantidad de uroporfirina y, en menor cuantía, coproporfirina, la cual se halla notablemente incrementada en heces. Se detectan elevadas concentraciones de estas porfirinas en plasma y en hematíes. El examen de una muestra de sangre con un microscopio de fluorescencia (excitación próxima a 400 nm y emisión a 600 nm) permite observar y fotografiar a una población de hematíes (10%) que fluorescen con una tonalidad rojo-anaranjada. Tratamiento. Evitar en lo posible la exposición a la luz solar es una medida obvia en todas las porfirias cutáneas y especialmente importante en esta variedad mutilante. La mayoría de las pomadas protectoras comerciales tienen escasa utilidad, ya que sólo absorben radiaciones de longitud de onda del ultravioleta B, entre 290 y 320 nm (espectro de quemadura solar). Para lograr protección frente a las radiaciones comprendidas entre 380 y 650 nm se requieren filtros que contengan óxido de cinc o dióxido de titanio, los cuales suelen ser rechazados por antiestéticos por parte de los pacientes. Los carotenoides parecen incrementar la tolerancia a la exposición solar, aunque no disminuyen la tasa de porfirinas circulantes ni ejercen un efecto pantalla; su acción podría depender de la propiedad barredora o amortiguadora de radicales libres. En ocasiones, la anemia hemolítica y el hiperesplenismo plantean la indicación de esplenectomía. La incrementada eritropoyesis puede ser frenada mediante transfusiones reiteradas, las cuales, efectivamente, reducen la porfirinuria y mejoran la fotosensibilidad, pero entrañan el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas. También se han de valorar los posibles efectos secundarios de la administración oral prolongada de colestiramina (4 g cada 6 h) o, mejor aún, de carbón activado (60 g cada 8 h), adsorbentes ambos de las porfirinas intestinales. El trasplante de médula ósea podría ser una medida terapéutica útil en esta enfermedad.

Protoporfiria eritropoyética
Probablemente es la porfiria que ocupa el segundo lugar en cuanto a frecuencia, tras la variedad cutánea tarda. Unos 500 casos, mejor o peor confirmados bioquímicamente, han sido detectados en Gran Bretaña y más de 200 en Holanda, mientras que en otros países, por ejemplo España o Italia, no llegan al medio centenar los pacientes diagnosticados. Patogenia. En células eritroides de médula ósea, hepatocitos y cultivos de linfocitos o fibroblastos de estos pacientes se comprueba una notable hipoactividad de la ferroquelatasa o hem-sintetasa. El defecto enzimático y la presencia de hematíes fluorescentes aislados (hallazgo no siempre asociado a un incremento de la tasa de protoporfirina globular) se transmiten con carácter autosómico dominante, pero, curiosamente, la enfermedad parece heredarse como un trastorno autosómico recesivo, quizás a través de un hipotético sistema de tres alelos del que derivarían seis genotipos posibles, incluido el normal. Cuadro clínico. Aunque el diagnóstico de esta enfermedad suele realizarse tardíamente, la sintomatología se inicia en general en los primeros años o en la primera década de la vida. En zonas expuestas a la luz solar o cubiertas con ropas translúcidas, el paciente nota una sensación urente aguda, con posterior desarrollo de eritema, edema e incluso petequias. Rara vez aparecen ampollas y vesículas, lesiones éstas que, junto a hiperpigmentación e hipertricosis, son más ca-

PORFIRIAS

racterísticas de otras porfirias cutáneas. Los reiterados episodios de fotosensibilidad ocasionan trastornos ungueales, hiperqueratosis y engrosamiento de la piel, sobre todo de las zonas malares, la nariz y el dorso de las manos. Alrededor de la boca pueden observarse escaras y, sobre todo, pliegues lineales. A partir de la cuarta o quinta décadas de la vida, los pacientes suelen referir una mejoría de su fotosensibilidad, lo que quizá sea en parte debido a que se han habituado a evitar la exposición al sol. El examen histológico de la piel en zonas expuestas a la luz revela depósitos de inmunoglobulinas, complemento, fibronectina, componente P amiloide y material hialino amorfo PAS-positivo, que engruesan las paredes de los capilares de la dermis superior. La protoporfiria eritropoyética no debe considerarse una enfermedad puramente dermatológica y siempre benigna, ya que algunas complicaciones hepatobiliares pueden ensombrecer su pronóstico. La incrementada eliminación biliar de bilirrubina y de protoporfirina favorece la formación de cálculos de bilirrubinato cálcico que contienen concentraciones muy elevadas de dicha porfirina. La biopsia hepática de algunos pacientes puede revelar “porfirinostasis” intrahepática, es decir, agregados de protoporfirina que en el microscopio de luz polarizada adoptan imágenes en cruz de Malta y que en la microscopia electrónica consisten en agujas citoplasmáticas. Estos pacientes no suelen evidenciar alteraciones bioquímicas del funcionalismo hepático, aunque pueden presentar muy precozmente alteraciones ultrastructurales en hepatocitos y canalículos biliares. Se tiene conocimiento de que al menos 30 pacientes afectos de protoporfiria eritropoyética han desarrollado una cirrosis hepática portal. Ésta, al asociarse a colestasis, suele evolucionar hacia insuficiencia funcional rápidamente progresiva y fatal. La presentación de esta temible, aunque infrecuente complicación, no es predecible y la normalidad previa en las pruebas bioquímicas habituales de funcionalismo hepático no constituye garantía alguna. Se consideran factores de riesgo de lesión hepática el consumo de alcohol, tasas de protoporfirina eritrocitaria superior a 2.000 µg/dL y la demostración histológica hepática de fibrosis, necrosis y grandes depósitos de protoporfirina. Datos bioquímicos. Se comprueba la acumulación de protoporfirina en hematíes, plasma y, de forma más irregular, en heces; los valores plasmáticos se correlacionan más estrechamente con los fecales que con los eritrocitarios. La excreción urinaria de porfirinas y sus precursores es normal. El examen de una muestra de sangre fresca bajo microscopio de fluorescencia permite visualizar algunos fluorocitos durante escasos segundos. El barrido fluorimétrico de 1 mL de plasma diluido en 3 mL de tampón fosfato salino (PBS) usando una longitud de onda de excitación de 405 nm (o mejor aún 411 nm) evidencia un claro pico máximo de emisión próximo a 635 nm, lo que refleja la presencia de protoporfirina y, por tanto, establece el diagnóstico de protoporfiria eritropoyética. La concentración sérica de hemopexina puede estar disminuida, probablemente como consecuencia de la captación hepática del complejo protoporfirina-hemopexina y del acelerado catabolismo de esta proteína. Algunos pacientes muestran una moderada anemia microcítica e hipocrómica no originada por ferropenia. Tratamiento. Son aplicables las medidas de fotoprotección antes indicadas. Los betacarotenos siempre se han empleado ampliamente en esta porfiria, aunque autores tan autorizados como MAGNUS dudan de su verdadera eficacia; se deben alcanzar niveles séricos superiores a 600 µg/dL, para lo que se requieren, en adultos, dosis diarias de 120-180 mg. Al igual que en la porfiria de Günther, la eritropoyesis puede frenarse transitoriamente mediante la administración de hematina o la realización de transfusiones, y la presunta circulación enterohepática de porfirinas dificultarse mediante

la ingesta oral de adsorbentes. Sin embargo, estas medidas no deben aplicarse de forma sistemática. La utilización de ácidos biliares podría constituir una atractiva terapéutica orientada a impedir la excesiva acumulación hepática de protoporfirina y, por consiguiente, el desarrollo de complicaciones hepáticas. La administración oral de ácido quenodesoxicólico (15 mg/kg/día) durante 12 días a 5 pacientes no incrementó sino que, curiosamente, disminuyó la excreción biliofecal de protoporfirina y su concentración eritrocitaria, lo que permite suponer que el ácido biliar reduce la síntesis de esta porfirina y/o facilita su metabolización. Algunos pacientes afectos de una hepatopatía muy grave se han visto beneficiados con el trasplante hepático. Dado el origen fundamentalmente eritropoyético del trastorno metabólico, resulta lógico comprobar la persistencia de elevadas tasas eritrocitarias de protoporfirina, las cuales, no obstante, descienden tras la intervención. Con el paso del tiempo se podrá valorar si el nuevo órgano es también lesionado por el exceso de dicha porfirina.

Porfiria aguda intermitente
Bajo el término de porfirias hepáticas agudas se agrupan todas las variedades de porfiria que pueden expresarse clínicamente en forma de las citadas crisis abdominopsiconeurológicas, es decir, las porfirias exclusivamente agudas (intermitente y de Doss) y las mixtas (variegata y coproporfiria hereditaria). La prevalencia de la enfermedad es muy difícil de valorar (entre 1 y 8/100.000), ya que la mayoría de los portadores del gen porfírico son asintomáticos. El gran porfirinólogo GOLDBERG estima que la prevalencia de tales portadores en Europa es de 1/20.000. Por su especial frecuencia en el norte de Suecia, la porfiria aguda intermitente es comúnmente denominada porfiria sueca. La afirmación de que el 0,2% de los enfermos psiquiátricos padecen esta porfiria merece ser confirmada. Mediante estudios enzimáticos realizados en 1992 sobre un colectivo de más de 2.000 donantes de sangre finlandeses, MUSTAJOKI et al detectaron una sorprendente prevalencia del 0,18%. En España se han diagnosticado menos de un centenar de casos, cifra que sufrirá un notable incremento cuando realmente se considere la posibilidad de porfiria aguda en el diagnóstico diferencial de muy diversos procesos de difícil filiación. Patogenia. Alrededor del 85% de los pacientes muestran una hipoactividad generalizada (objetivable en hematíes, linfocitos, fibroblastos, hígado, células amnióticas) de la uroporfirinógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa), coincidente con una reducción, también del 50%, de la concentración de la proteína enzimática. El defecto se transmite de forma autosómica dominante. Estos casos se consideran, por tanto, material inmunológico con reacción cruzada (CRIM) (cross reactive immunological material) negativos, ya que no se detecta la presencia de material enzimático inmunorreactivo catalíticamente inactivo. La hipoactividad enzimática es consecuencia de la reducida presencia de enzima y constituye la variedad tipo I. Existen variantes o mutaciones CRIM-positivas en las que sí se comprueba la existencia de proteína enzimática con una actividad catalítica defectuosa. En estos casos, la presencia de proteína inmunológicamente reconocida representa el 85% (tipo II) o el 280% (tipo III) del valor normal, coincidente con actividades catalíticas reducidas al 50%, por lo que la relación proteína/actividad es 1,7 y 5,7, respectivamente. Algunos pacientes afectados de porfiria aguda intermitente demostrada presentan una actividad y una concentración de uroporfirinógeno I-sintetasa eritrocitaria normales. Tal variante (tipo IV) es consecuencia de una mutación en el primer exón del gen y, debido a esta localización, sólo se afecta la expresión de la enzima en tejidos no eritroides. Existen 1879

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.29. Fármacos considerados inseguros para los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas
Alcuronio Alfaxalona Alilmetilbenzamida Alprazolam Aluminio (?) Amilobarbitona Amidopirina Aminofilina Aminoglutetimida Aminopirina Amiodarona Amitriptilina (?) Andrógenos (?) Anfepramona Anfetaminas (?) Anticonceptivos orales Antipirina Apronalina Astemizol Auranofina Aurotiomalato sódico Avapirazona Azapropazona Barbitúricos Bemegrida Benciltiouracilo Bendroflumetiazida Benoxaprofeno Bepridil Benzobromarona Bromocriptina Busulfán Captopril Carbamazepina Carbromal Carisoprodol Cefalosporinas Ciclofosfamida Cicloserina Ciclosporina Cimetidina Cinaricina Clemastina Clobazam (?) Clomipramina Clonazepam (?) Clonidina Clorambucilo (?) Cloramfenicol Clordiazepóxido Clorfentermina Cloroformo Clorometazona Clorpropamida Clorzoxazona Cocaína (?) Colistina Cotrimoxazol Danazol Dapsona Destropropoxifeno Diazepam (?) Ciclofenaco Dicloralfenazona Difenhidramina (?) Dihidralazina Dihidroergotamina Dihidrogesterona (?) Diltiazem Dimenhidrinato Dipirona Dixiracina Doxiciclina Drostanolona Drotaverina Enflurano Epirizol Ergotamínicos Eritromicina (?) Espironolactona Estanazolol Estrógenos Etamsilato Etanol Etclorvinol Etidocaína Etinamato Etinilestradiol Etionamida Etomidato Etosuximida Etotoína Fenacetina Fenazona Fenelzina Fenfluramina Fenilbutazona (?) Fenilhidrazina Fenitoína Fenobarbital Fenofibrato Fenoxibenzamina Fensuximida Fentermina Flucloxacilina (?) Flufenámico, ácido Flunarizina Flunitrazepam Flurazepam Fluroxeno Furosemida (?) Glimidina Glutetimida Gramicidina Griseofulvina Guaifenesina Halotano Hidantoína Hidralazina Hidroclorotiazida (?) Hidroxizina Hioscina, butilbromuro Imipramina Iproniazida Isometepteno Isoniazida (?) Isopropil meprobamato Lidocaína Lisurida, maleato Lofepramina Loprazolam Loxapina Maprotilina (?) Mazindol Mefenámico, ácido (?) Mefenesina Mefenitoína Megestrol, acetato Mepivacaína Meprobamato Mercaptopurina Mercurio Mesantoína Mestranol Mesuximida Metanfetamina Metenolona Metildopa Metilsulfonal Metiprilón Metirapona Metisergida Metoclopramida (?) Metohexital Metotrexato Metoxiflurano Metronidazol Miconazol Minoxidilo Nalidíxico, ácido Nifedipino Niketamida Nitrazepam Nitrofurantoína (?) Noretinodrel Nortriptilina (?) Novobiocina Orfenadrina Oxanamida Oxazepam (?) Oxazolidinodionas Oxibato sódico (?) Oxicodona Oxifenbutazona Oximetazolina Oximetolona Oxitetraciclina Parametadiona Pargilina Pentazocina Pentilenotetrazol Pentoxifilina Perhexilina Pipebuzona Pipemídico, ácido Pirazinamida Pirazolonas Piroxicam Piritramida Pirrocaína Pivampicilina Prazepam Prenilamina Prilocaína (?) Primidona Probenecid Progesterona Prometazina Propifenazona Propranilid (?) Protoxifeno (?) Rifampicina Succinimidas Sulfacetamida Sulfadimidina Sulfadoxina (?) Sulfametoxazol Sulfamidas Sulfasalazina Sulfinpirazona Sulfonal Sulfonilureas Sulpirida Sultiamo Sultoprida Tamoxifeno Teofilina Terfenadina Tetraciclinas (?) Tetrazepam Tilidina Tinidazol Tiopental Tioridazina Tolazamida Tolbutamida Tranilcipromina Trazodona Trimetadiona Tremietoprima Trimipramina (?) Troxidona Valproato sódico (?) Valpromida Verapamilo Viloxacina

En cursiva se indican los fármacos con toxicidad comprobada en clínica humana. Los signos de interrogación significan toxicidad posible en clínica humana (datos contradictorios). Los restantes corresponden a fármacos con toxicidad probable en clínica humana.

dos isoenzimas (eritroide y no eritroide) de la uroporfirinógeno-sintetasa, codificadas por dos especies distintas de mRNA transcritas por sendos promotores a partir de un único gen. El primer promotor es activo en tejidos no eritroides, mientras que el segundo, ubicado en distinta posición, sólo es activo en células eritroides. Cuadro clínico. La existencia de hipoactividad de la uroporfirinógeno I-sintetasa no es causa suficiente para el desarrollo de las crisis o ataques agudos porfíricos; es necesaria la actuación, reconocible o no, de diversos factores desencadenantes. Entre ellos destacan fármacos muy diversos cuya acción porfirinogenética se ha demostrado por la experiencia clínica o por su capacidad de modificar el metabolismo de las porfirinas o del hem en experimentación animal o en cul1880

tivos celulares. En la tabla 15.29 se indican los fármacos considerados inseguros para los individuos portadores de alguno de los genes responsables de las porfirias hepáticas agudas y se destacan en cursiva los medicamentos que reiteradamente se han asociado en clínica humana al desencadenamiento de crisis porfíricas. En la tabla 15.30 se resumen los fármacos considerados en la actualidad como razonablemente “seguros”. De forma excepcional, las crisis porfíricas se inician antes de la pubertad y rara vez después de los 50 años. Son más frecuentes en las mujeres que en los varones; en las primeras suelen aparecer entre los 20 y los 30 años, y en los segundos entre los 30 y los 40 años. El comienzo y el final de la gestación y el período premenstrual son momentos especialmente delicados. Aunque se han citado experiencias contrarias, el

PORFIRIAS

TABLA 15.30. Fármacos considerados seguros para los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas
Acetazolamina Acetilcolina Acetilsalicílico, ácido Aciclovir Actinomicina D Adenosinmonofosfato Adrenalina Alclofenaco Alfatocoferil acetato Alimemazina Alopurinol Amfotericina Amilorida Aminocaproico, ácido Aminoglucósidos Amoxicilina Ampicilina Ascórbico, ácido Atenolol Atropina Azatioprina Beclometasona Betacarotenos Biguanidas Bloqueadores beta Bromazepam (?) Bromuros Bumetanida Bupivacaína Buprenorfina Buserelina Butacaína Cantaxantina Carbimazol Carpipramina Ciclicina Ciclopropano Cinc Ciproterona, acetato (?) Cisplatino Clofibrato Clomifeno, citrato Cloral, hidrato Clorfeniramina Clormetiazol (?) Cloroquina (?) Clorotiazida (?) Clorpromazina Cloxacilina Co-codamol Codeína Colchicina Corticotropina (ACTH) Cumarinas Dantrón Desferoxamina Dexametasona Dextromoramida Dextrosa Diamorfina Diazóxido Dicicloverina Dicumarol Difenoxilato Diflunisal Digitálicos Dihidrocodeína Dimercaprol Dimeticona Dipiridamol Disopiramida (?) Domperidona Dosulepina Doxorubicina Droperidol EDTA Estazolam Estreptomicina Etacrínico, ácido Etambutol Etilbenzatropina Etohepatazina, citrato Famotidina Fenbufen Fenformina Fenoprofeno Fentanilo Flucitosina Flufenazina Flurbiprofeno Fólico, ácido Fructosa FSH Fusídico, ácido Gentamicina Glafenina Glicerina, trinitrato Glipizida Glucagón Glucocorticoides Glucosa Guanetidina Haloperidol Hematina Heparina Heptaminol Hexamina Hidrocortisona (?) Hierro Ibuprofeno Indometacina (?) Insulina Ketamina (?) Ketoprofeno Ketotifeno Labetalol Levomepromazina Litio Loperamida Lorazepam (?) Magnesio, sulfato Mebendazol (?) Mecamilamina Meclocina Melfalán (?) Mequitazina Mersalilo Mesalazina Metadona Metanfetamina (?) Metenamina, mandelato Metformina Metilfenidato Metiluracilo Metilpropranolol Metopimazina Metropropol Metotrimeprazina (?) Mianserina Midazolam (?) Minaxolona Morfina Nadolol Naftidrofurilo, oxalato Naproxeno Natamincina Nefopam (?) Neostigmina Niflúmico, ácido Oxibuprocaína Óxido nitroso Oxitocina Oxolínico, ácido Pancuronio, bromuro (?) Paracetamol Paraldehído Penicilamina Penicilina Pentolinio Petidina Pentolamina, mesilato Pipotiazina, palmitato Piracetam Pirbuterol Pirenzepina Pirimetamina Prazosín (?) Prednisolona (?) Primaquina Probucol Procaína Procainamida Proclorperazina Proguanil Promazina Propantelina, bromuro Propiltiouracilo Propofol Propranolol Prostigmina Proximetacaína (?) Quinidina Quinina Ranitidina (?) Reserpina Resorcinol Salbutamol Senna Seudoefedrina Succinilcolina Sulindaco Suxametonio Talampicilina Temazepam (?) Tetracaína Tiaprofénico, ácido Tienílico, ácido Timolol Tiouracilos Tiroxina Tolazolina Tranexámico, ácido Triamtereno Triazolam Tribebutina Triclorometiazida (?) Trifluoperazina Trinitrina Tripelenamina Tubocurarina Vincristina (?) Vitaminas Warfarina

Los signos de interrogación significan seguridad no absolutamente comprobada.

uso de anticonceptivos orales se reseña a menudo como desencadenante de manifestaciones clínicas. Tales datos contribuyen a destacar el importante papel que desempeñan las hormonas sexuales. La frecuencia y la intensidad sintomática de las crisis porfíricas son sumamente variables. Algunos pacientes sólo padecen un episodio agudo, mientras que otros sufren ataques muy reiterados que oscilan desde ligeras molestias abdominales hasta crisis de evolución mortal. Tal variabilidad clínica depende no sólo de la actuación de factores precipitantes sino, indudablemente, también del tipo de mutación genética responsable de la porfiria. En un futuro no muy lejano se establecerán correlaciones fenotípicas-genotípicas que permitirán identificar a los pacientes de mayor riesgo. Las crisis suelen iniciarse con un cuadro de dolor abdominal, continuo o cólico, irradiado a la espalda, con dolor a la palpación pero sin verdaderos signos de irritación peritoneal, timpanismo por dilatación de asas intestinales, náuseas, vómitos y estreñimiento, más habitual que la diarrea. Entre los múltiples diagnósticos diferenciales que se plantean

debe citarse la apendicitis aguda, por ser uno de los errores que lamentablemente han conducido a muchos pacientes a la sala de operaciones. Alrededor del 75% de los pacientes presentan, previa, simultánea o, sobre todo, posteriormente, manifestaciones neurológicas tipo neuropatía periférica con predominio motor y electromiográficamente axonal. El enfermo refiere parestesias, calambres y dolores musculares en extremidades y cintura, lugares en los que se inicia una debilidad progresiva y simétrica; la parálisis puede llegar a afectar la musculatura respiratoria y obligar al empleo de ventilación asistida mecánicamente, evolución que es anunciada por disfonía previa. La arreflexia aquílea es un signo de inicio precoz y recuperación tardía. En la crisis plenamente establecida cabe temer la aparición de convulsiones (20%). En el 70% de los casos hay taquicardia sinusal e hipertensión arterial, transitoria en general pero que puede ser permanente y originar, junto a la posible nefropatía por analgésicos, el desarrollo tardío de insuficiencia renal crónica. Algunos pacientes evidencian hipotensión postural. 1881

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

La incidencia de manifestaciones psíquicas es asimismo elevada (50-70%), lo que contribuye especialmente a los errores diagnósticos y yatrógenos. Los cambios de carácter, la irritabilidad y el insomnio son frecuentes en los pródromos de las crisis; posteriormente, el paciente presenta cuadros variopintos de ansiedad, depresión, psicosis, confusión y alucinaciones. Con toda propiedad, la porfiria aguda merecería también los adjetivos de “pequeña o gran simuladora”. Las manifestaciones clínicas son tan polimorfas como amplio es el abanico del diagnóstico diferencial. El dolor abdominal es el síntoma principal (presente en más del 90% de los casos); su presentación no explicable por otra causa debe inducir a la sospecha de crisis porfírica si se asocia a dolor y debilidad en la musculatura de las extremidades o la espalda, taquicardia e hipertensión, alteraciones psíquicas y emisión de orinas oscuras. Datos bioquímicos. Durante la crisis se excretan por orina grandes cantidades de los precursores porfirínicos, ALA y PBG, y de uroporfirina. La presencia de esta porfirina es ya motivo de que la orina tenga una tonalidad más o menos seudocolúrica, pero lo que resulta más característico es que la orina se oscurezca aún más cuando, ligeramente acidificada, se la expone a la luz solar durante unas horas, hecho que se debe a la formación no enzimática de compuestos polipirrólicos a partir del monopirrol PBG. La presencia de cantidades patológicas de PBG en orina es patognomónica de porfiria hepática aguda. Puede demostrarse fácil y rápidamente mediante la sencilla prueba cualitativa de Hoesch: a 1 mL de una solución de reactivo de Ehrlich (2 g de p-dimetilaminobenzaldehído en 100 mL de HCl 6 M) se le añaden una o dos gotas de orina recién emitida; si existe una elevada concentración de PBG aparece inmediatamente una coloración rosada tras una agitación suave. Dicha solución reactiva es estable en la nevera durante meses, por lo que su empleo debería ser sistemático en todos los servicios de urgencias. Durante las crisis porfíricas se incrementan las cifras séricas de urea y descienden las de potasio y sodio. La hiponatremia puede ser secundaria tanto a los vómitos como a dilución por secreción inadecuada de hormona antidiurética. Es usual observar una ligera leucocitosis así como un incremento de las transaminasas y de la bilirrubina no conjugada. Se ha descrito también un aumento de los valores séricos de colesterol, fosfolípidos, tiroxina y tryodotironina. Pueden producirse episodios de hiperglucemia o hipoglucemia. La comprobación de hipoactividad eritrocitaria de la uroporfirinógeno I-sintetasa (PBG-desminasa) reviste particular importancia en la detección de los portadores del gen porfírico, la mayoría de los cuales excretan cantidades normales de ALA y PBG. Conviene tener en cuenta que el 10-20% de los individuos afectados de la variedad tipo I (la más común) muestran actividades enzimáticas correspondientes al límite inferior de la normalidad. Superada la crisis porfírica, la excreción urinaria de precursores tiende a descender pero puede ser muy elevada y oscilante a pesar de la completa normalización de la situación clínica del paciente. Tratamiento. En las porfirias hepáticas agudas reviste gran importancia la profilaxis del desencadenamiento de las crisis porfíricas. Los fármacos deben usarse bajo estricto control, evitando en lo posible las asociaciones medicamentosas. El uso de alcohol y otras drogas ha de ser proscrito. Es recomendable que la paciente evite el embarazo hasta que hayan transcurrido al menos 2 años de su última crisis. Los regímenes de adelgazamiento son peligrosos; la dieta debe ser rica en hidratos de carbono. No se requieren en general suplementos vitamínicos ni de minerales, aunque la ferropenia ha de ser prontamente corregida; merece confirmarse la presunta utilidad de la administración de pequeñas dosis orales de ácido fólico. 1882

Toda intervención quirúrgica entraña un riesgo que es preciso prever. Pueden emplearse atropina y morfina como premedicación, suxametonio y d-tubocurarina, como relajantes musculares, y morfina, diamorfina, petidina y fentanilo como analgésicos en el postoperatorio. Los anestésicos inhalatorios más seguros son el óxido nitroso y los ya antiguos ciclopropano y éter; el enflurano e incluso el halotano se han utilizado con asiduidad y seguridad en muchos casos a pesar de figurar como fármacos inseguros. Entre los anestésicos intravenosos destacan por su inocuidad la ketamina, mientras que son especialmente peligrosos el etomidato y, sobre todo, la tiopentona y otros barbitúricos. Son preferibles los anestésicos locales de la familia de la procaína a los derivados de la lidocaína, aunque la bupivacaína se ha utilizado ampliamente sin complicaciones. Tratamiento de las crisis porfíricas. El paciente debe vigilarse de forma intensiva y continua para corregir las alteraciones del balance hidroelectrolítico, tratar oportunamente las infecciones que surjan y monitorizar su función respiratoria por la posibilidad de que requiera asistencia mecánica. Se le deben aportar 2.000-2.500 cal, con un mínimo de 400 g de hidratos de carbono, a través de las vías oral, enteral y/o parenteral. El dolor abdominal y muscular cede en la mayoría de los casos con analgésicos simples (ácido acetilsalicílico, paracetamol, dihidrocodeína), pero en ocasiones se deben utilizar opioides (petidina, morfina, buprenorfina) sin restricciones y suspenderlos por completo en el momento oportuno. La promazina, la clorpromazina y la proclorpromazina son útiles para el control no sólo de las náuseas y vómitos sino también de las manifestaciones psíquicas, a las que se prestará el adecuado soporte psicológico. El propranolol o el atenolol son eficaces para controlar la taquicardia y la hipertensión resultantes de la hiperactividad simpática, pero se ha de vigilar la posible aparición de hipotensión postural. La presencia de convulsiones plantea enormes dificultades terapéuticas, ya que la inmensa mayoría de los fármacos anticonvulsionantes están a priori contraindicados. Si las crisis convulsivas se reiteran una vez corregidas la hipertensión y la hiponatremia, probablemente sean menos inseguras las benzodiazepinas que el valproato sódico. Dado que el desencadenante de las crisis porfíricas se atribuye a un vaciamiento del depósito hepático de hem libre regulador, resulta lógico el intento terapéutico de administrar hem exógeno. La hematina ha sido ampliamente utilizada con aparente éxito, si bien faltan estudios controlados que atestigüen su verdadera eficacia en una enfermedad sometida a remisiones espontáneas y rápidas. Aunque es fácil la obtención artesanal de hematina, no es recomendable ya que su solución es sumamente inestable y sus productos de degradación inducen trastornos de la coagulación, tromboflebitis e, incluso, lesión renal. En EE.UU. existe comercializada una forma liofilizada de hidróxido de hemina y en Europa se puede adquirir argininato de hem que es estable en forma de solución: su dosis óptima es de 2-3 mg/kg/día durante 4 días consecutivos, administrada mediante perfusión lenta (15-20 min) en ClNa al 0,9% a través de una vena periférica de gran calibre o, preferiblemente, central. Especial atención debe prestarse a la pronta y generosa corrección transfusional de la anemia que a menudo desarrollan los pacientes porfíricos ingresados en unidades de vigilancia intensiva. La mortalidad de las crisis porfíricas, que hasta hace unos 20 años alcanzaba el 30%, ha llegado a ser excepcional en los países “porfírico-conscientes”, gracias al diagnóstico precoz, a evitar los factores desencadenantes y al adecuado manejo clínico de las crisis.

Porfiria de Doss
El alemán DOSS describió en 1979 2 casos de una nueva forma de porfiria con sintomatología similar a la variedad

PORFIRIAS

aguda intermitente y cuya anomalía reside en una notable hipoactividad eritrocitaria y medular (2% del valor normal) de la enzima ALA-deshidrasa, originada por una mutación en su gen estructural, que da lugar a la presencia de material enzimático catalíticamente anormal (CRIM-positivo). Sólo se conocen unos 5 casos de esta variedad homocigota de las porfirias, que se transmite de forma autosómica recesiva. A diferencia de lo que ocurre en el saturnismo, la actividad enzimática eritrocitaria no se consigue restaurar in vitro tras la activación con cinc o ditiotreitol. Como lógica consecuencia se incrementa notablemente la excreción urinaria de ALA; la porfirinuria se halla también elevada a expensas sobre todo de la coproporfina y, al igual que sucede en todas las porfirias homocigotas, la concentración eritrocitaria de protoporfirina está algo aumentada. En la deficiencia heterocigota de ALA-deshidrasa (actividad enzimática reducida al 50%) los individuos afectos se hallan asintomáticos pero son especialmente sensibles a los efectos del plomo, pudiendo, por tanto, presentar signos y síntomas de saturnismo con plumbemias apenas elevadas. Las medidas profilácticas y terapéuticas reseñadas respecto a la porfiria aguda intermitente son igualmente aplicables a esta porfiria de Doss o plumboporfiria. La terapia sustitutiva mediante la administración de ghosts o membranas eritrocitarias cargadas con la enzima ALA-deshidrasa podría ser una medida de utilidad temporal.

intermitente. No se aplicarán en cambio los tratamientos que más adelante se detallan respecto a la porfiria cutánea tarda; a los pacientes que presenten lesiones cutáneas se les recomendarán medidas generales para evitar la exposición solar.

Porfiria variegata
La designación de esta porfiria, también mixta, pretende reflejar la variación posible de sus manifestaciones clínicas. También se la denomina protocoproporfiria, por sus rasgos de excreción fecal de porfirinas, y sobre todo porfiria genética sudafricana, por su importante prevalencia (3/1.000) entre la población blanca de Sudáfrica. Con mucha menor frecuencia se ha detectado esta variedad de porfiria en diversos países; su prevalencia parece ser curiosamente elevada en Finlandia (1,3/100.000 habitantes adultos). En España se han diagnosticado alrededor de 50 casos sintomáticos. Patogenia. Ha quedado plenamente confirmado que la porfiria variegata, está originada por una actividad defectuosa de la enzima protoporfirinógeno-oxidasa, que se transmite de forma autosómica dominante, si bien algunos autores han comprobado una hipoactividad simultánea de la ferroquelatasa, que podría deberse a cambios estructurales de una de sus dos hipotéticas isoenzimas. La actividad de la uroporfirinógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa) no sólo no se incrementa de forma compensatoria sino que incluso se encuentra ligeramente disminuida, lo que posibilitaría el desencadenamiento de crisis porfíricas. También se ha descrito la coexistencia en un mismo paciente de dos defectos enzimáticos, es decir, de dos variedades de porfiria, lo que se ha denominado porfiria dual, recibiendo en ocasiones el nombre de la ciudad en la que se detectaron tales casos (p. ej., porfiria de Chester). Cuadro clínico. Los pacientes afectos de porfiria variegata pueden padecer crisis porfíricas idénticas a las asociadas a la porfiria aguda intermitente y a la coproporfiria hereditaria o presentar un cuadro de fotodermatosis indistinguible clínica e histológicamente del de la porfiria cutánea tarda. La incidencia de manifestaciones cutáneas parece ser mayor que en la coproporfiria hereditaria y, como es lógico, varía en función de las horas de insolación de los diversos países. Más del 70% de los pacientes sintomáticos sudafricanos presentan un síndrome dérmico (en contraste con el 45% de los finlandeses) que constituye la única manifestación de la enfermedad en el 50% de los casos. No obstante, cabe recordar que alrededor del 80% de los portadores del gen porfírico permanecen asintomáticos durante toda su vida. Datos bioquímicos. También en esta variedad mixta de porfiria, la concentración urinaria de ALA y PBG suele ser normal durante las fases quiescentes, mientras que se incrementa notablemente sólo durante las crisis porfíricas, momento en el que la porfinuria también se eleva a expensas sobre todo de la fracción coproporfirina. Uno de los rasgos analíticos más característicos de la porfiria variegata es el aumento notable de la excreción fecal de porfirinas, con predominio de la protoporfirina sobre la coproporfirina y presencia de porfirinas ligadas a péptidos (porfirina X). La ausencia de sangre oculta en heces permitirá comprobar el origen endógeno de dicha porfirinorrea y evitar falsos resultados positivos. Los portadores prepuberales pueden mostrar porfirinas fecales normales. La comprobación de elevadas concentraciones de porfirinas en bilis podría ser de utilidad para el diagnóstico de pacientes asintomáticos con porfirinorrea normal. El análisis cromatográfico de las profirinas fecales no revela la presencia anormal de isocoproporfirinas. El barrido fluorimétrico del plasma diluido en PBG muestra un pico máximo típico y específico de emisión hacia los 626-628 nm (excitando a 405 nm) originado por la presencia de porfirinas ligadas a péptidos. 1883

Coproporfiria hereditaria
Las series más numerosas (superiores a 100 casos) han sido publicadas por autores franceses y británicos. En España sólo se han registrado 3-4 familias, cifra probablemente similar a la de Italia. Patogenia. La actividad defectuosa de la coproporfirinógeno-oxidasa es objetivable en el tejido hepático, los linfocitos y los fibroblastos. Su transmisión es autosómica dominante. Como en todas las porfirias, se desreprime la síntesis de la ALA-sintetasa. La posible existencia de crisis porfíricas en las porfirias mixtas se ha pretendido atribuir a la ausencia de hiperactividad compensadora de la enzima uroporfirinógeno I-sintetasa. Se han descrito dos variantes homocigotas; una de ellas se denomina harderoporfiria por la presencia predominante en heces de la porfirina tricarboxílica harderoporfirina. Cuadro clínico. Los casos sintomáticos, excepcionales, suelen presentar con mayor frecuencia crisis porfíricas que lesiones dérmicas. Aquéllas son idénticas a las de la porfiria aguda intermitente, y éstas a las de la porfiria cutánea tarda. Aunque la expresividad clínica de los ataques agudos es baja en cuanto a frecuencia e intensidad, se han comunicado casos de tetraplejía y parálisis de musculatura respiratoria, incluso de evolución fatal. En todos los casos que presentaron crisis porfíricas fue evidente la actuación de factores desencadenantes. Datos bioquímicos. La incrementada excreción urinaria y sobre todo fecal de coproporfirina III permite sospechar el diagnóstico. La eliminación urinaria de precursores, ALA y PBG, se mantiene normal durante las fases quiescentes y se eleva de modo considerable durante las crisis. Un notable porcentaje de portadores asintomáticos evidencian un perfil excretor de porfirinas rigurosamente normal, por lo que su detección sólo es posible mediante la comprobación de la hipoactividad enzimática. El análisis cromatográfico de las porfirinas fecales permitirá comprobar la ausencia de isocoproporfirinas o porfirinas de la serie P y descartar así el diagnóstico de porfiria cutánea tarda. Tratamiento. Las crisis porfíricas deben ser evitadas y tratadas con las mismas medidas indicadas para la porfiria aguda

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

La difícil determinación de la actividad de la enzima protoporfirinógeno-oxidasa en linfocitos o cultivo de fibroblastos queda reservada para laboratorios altamente especializados. Tratamiento. Son válidas las mismas consideraciones indicadas respecto a la coproporfiria hereditaria.

cada de los años cincuenta una “epidemia” de más de 3.000 casos de porfiria tóxica cuyas consecuencias aún perduran. La tetraclorodibenzodioxina muestra una actividad porfirinogénica mucho más intensa, si bien para ello se requiere su administración crónica. Cuadro clínico. Como es evidente, el término tarda hace referencia a la usualmente tardía edad de comienzo de las manifestaciones clínicas: quinta década de la vida en los varones y cuarta en las mujeres. El inicio de la clínica durante la segunda o la tercera décadas es muy sugestivo de la variedad “familiar” o tipo II, mientras que su variante homocigota (porfiria hepatoeritropoyética) suele manifestarse en los primeros años de vida. Al menos en España, la enfermedad manifiesta es 10 veces más frecuente en varones que en mujeres. El paciente suele acudir al médico ante el desarrollo de dermatosis ampollar y alteraciones de la función hepática. Síndrome dérmico. Se manifiesta en zonas expuestas a la acción de la luz solar: dorso de las manos, cara, cuello y, en las mujeres, en la zona anterior de las piernas y pies. Tras la exposición solar y, sobre todo, después de traumatismos mínimos (hiperfragilidad) se desarrollan erosiones y ampollas tensas de contenido seroso, o serohemático que, tras secarse o romperse, originan erosiones; éstas se recubren de costras serohemáticas que al desprenderse dejan cicatrices hiperpigmentadas o hipopigmentadas. Alrededor de estas lesiones pueden aparecer pequeños quistes sólidos blanquecinos del tamaño de una cabeza de alfiler (millia). Más tarde son frecuentes las lesiones esclerodermiformes, sobre todo en las zonas preauriculares, el cuello, el escote, la frente y las manos. Se aprecia una hiperpigmentación difusa grisácea o marrón negruzca en las zonas expuestas al sol, pero es especialmente acentuada en las regiones temporomalares, en las que también se observa hipertricosis. Ésta no adopta en las mujeres un aspecto viriloide. El examen histológico de la piel expuesta evidencia depósitos de inmunoglobulinas, fibrinógeno, complemento y material PAS-positivo en la unión dermoepidérmica y alrededor de los capilares dérmicos. Hepatopatía. Además del consumo de alcohol y la propia acumulación de porfirinas en el tejido hepático, casi la mitad de los pacientes evidencian positividad de alguno de los marcadores séricos del virus de la hepatitis B. En España e Italia se ha comprobado seropositividad de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C en el 60-80% de los casos de amplias series. La incidencia y la intensidad de la hepatosiderosis son bastante más bajas en las series españolas e italianas respecto a las clásicamente citadas en otros países; no obstante, los depósitos corporales de hierro, valorados según la ferritina sérica, son 4 veces superiores al valor normal. La expresividad clínica de la hepatopatía es ciertamente pobre; con excepción del frecuente hallazgo de hepatomegalia, sólo el 6% de los pacientes presentan signos indicativos de hipertensión portal. El tejido hepático muestra una fluorescencia roja al ser iluminado bajo luz ultravioleta; su observación debería ser sistemática tras la obtención de un cilindro de biopsia hepática en todo paciente afecto de hepatopatía crónica. La acumulación de porfirinas en el hígado también puede demostrarse mediante la observación microscópica de cristales aciculares citoplasmáticos. La hepatopatía presenta una gran variabilidad, suele ser benigna y muy lentamente evolutiva. En la serie más amplia, que comprende 366 biopsias hepáticas, los hallazgos consistieron, en esencia, en: 39% cambios inespecíficos, 26% hepatitis crónica persistente, 21% hepatitis crónica activa y 14% cirrosis hepática. La intensidad de la lesión histológica hepática no se relacionó estadísticamente con el grado de ingesta etílica y sí, en cambio, con la edad de los pacientes. Motivo de especial preocupación es la frecuente asociación con hepatocarcinoma; esta complicación predomina

Porfiria cutánea tarda
A la porfiria cutánea tarda se la denomina con frecuencia porfiria hepatocutánea tarda no sólo por ser el hígado el lugar donde predominantemente se origina el trastorno metabólico, sino también por la hepatopatía que casi siempre acompaña a la enfermedad. Aunque es la variedad más frecuente de la porfirias, la gran heterogeneidad genética de los defectos de la uroporfirinógeno-descarboxilasa dificulta de modo considerable la estimación de su prevalencia. Si se incluyen los casos subclínicos, detectados mediante estudios epidemiológicos, puede alcanzar cifras muy elevadas: 1/1.000 en algunos países como las Repúblicas Checa y Eslovaca, Mongolia, Alemania y España. Más de 1.000 casos sintomáticos se han diagnosticado en Praga y más de 500 en Madrid o en Barcelona. Casi una veintena de pacientes, cinco de ellos españoles, padecen su forma homocigota, la porfiria hepatoeritropoyética, cuya descripción pionera corresponde a PIÑOL AGUADÉ. Patogenia. El defecto patogénico fundamental reside en una hipoactividad hepática de la enzima uroporfirinógenodescarboxilasa, transmitida de forma autosómica dominante, lo que origina una acumulación y una excreción incrementadas de uroporfirina y de otras porfirinas policarboxílicas, responsables a su vez de los procesos de fotosensibilización. El estudio de la actividad enzimática en hematíes y la cuantificación inmunoquímica de la proteína enzimática han permitido tipificar los siguientes subtipos de porfiria cutánea tarda: “Esporádica” o tipo I. La actividad de la uroporfirinógenodescarboxilasa es normal en los hematíes, pero se encuentra inhibida de forma reversible en el tejido hepático. El término “esporádica” hace referencia a la ausencia de antecedentes familiares de enfermedad porfírica, la cual, por tanto, queda limitada al paciente en cuestión. A esta subvariedad también se la denomina “adquirida”, término incorrecto ya que es probable que la enfermedad se deba a una hipersensibilidad genéticamente determinada de la uroporfirinógeno-descarboxilasa, que sería así inhibida con facilidad por factores entre los que cabe destacar la sobrecarga férrica. Se ha sugerido que los pacientes que desarrollan esta forma “esporádica” son heterocigotos para el gen de la hemocromatosis idiopática. “Familiar” o tipo II. Alrededor del 20% de los pacientes con porfiria cutánea tarda muestran una actividad y una concentración de uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria disminuidas en un 50% del valor normal. Tipo III. Algunos pacientes con indudables antecedentes familiares de la enfermedad (como sucede en el tipo II) muestran actividades y concentraciones de uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria rigurosamente normales (al igual que el tipo I), por lo que, como es obvio, la actividad enzimática hepática se encuentra inhibida. La edad de comienzo de las manifestaciones clínicas es tan tardía como en el tipo I. Porfiria hepatoeritropoyética. Es la forma homocigota de la porfiria cutánea tarda familiar. Tóxica o genuinamente adquirida. Algunos compuestos aromáticos polihalogenados y polibrominados son capaces de inducir en el hombre previamente sano y en el animal de laboratorio una porfiria cutánea tarda por inhibición de la actividad de la uroporfirinógeno-descarboxilasa hepática. La ingestión accidental prolongada de trigo que contenía el fungicida hexaclorobenceno provocó en Turquía durante la dé1884

PORFIRIAS

en varones porfíricos mayores de 50 años y con cirrosis hepática subyacente. Datos bioquímicos. Si la eliminación de porfirinas alcanza cierta magnitud, la orina adquiere una tonalidad oscura, vinosa o seudocolúrica; tras su agitación se forma una espuma no amarillenta sino blanca. Los métodos habituales de laboratorio confirmarán la presencia elevada de coproporfirina y, sobre todo, uroporfirina. La individualización cromatográfica revelará la excreción muy predominante de las porfirinas más policarboxílicas, es decir, las octocarboxílicas y heptacarboxílicas. Si bien dicha porfirina octocarboxílica (o auténtica uroporfirina) puede eliminarse por orina en cantidades patológicas en otras variedades de porfiria, la eliminación incrementada de porfirina heptacarboxílica constituye un rasgo peculiar. La concentración urinaria de ALA y PBG es normal, en concordancia con la ausencia de crisis porfíricas. La excreción fecal de coproporfirina suele hallarse moderadamente incrementada, debido a la eliminación de otras porfirinas tetracarboxílicas, como las isocoproporfirinas o porfirinas P, patognomónicas de esta variedad de porfiria y de su modelo experimental. Las porfirinas eritrocitarias son normales, excepto en la variante homocigota, en la que se incrementa la protoporfirina. La determinación de la actividad o de la concentración de la enzima uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria sólo permitirá comprobar valores disminuidos en los individuos afectados de la variedad tipo II o “familiar”. La difícil medición enzimática suele quedar restringida a laboratorios muy especializados. Los valores de transaminasas glutámico-oxalacética (ASAT o GOT) y glutámico-pirúvica (ALAT o GPT) y gammaglutamiltranspeptidasa están modestamente incrementados en el 60-80% de los casos. El 70% de los pacientes no tratados muestran hiperferritininemia, con un valor medio de 400 ng/mL. Aunque con frecuencia se menciona el hallazgo de eritrocitosis, menos del 5% de los pacientes muestran cifras de hematíes superiores a 5,9 millones/µL. Es más frecuente detectar cierto grado de eritropenia, relacionada con la intensidad de la hepatopatía que, a su vez, condiciona, más que el alcoholismo, la frecuente macrocitosis. Tratamiento. Sólo durante la fase clínica o bioquímicamente activa de la enfermedad se recomendará al paciente evitar y protegerse frente a la exposición solar. La mera supresión de los factores desencadenantes (alcohol, estrógenos, hidrocarburos policlorinados) puede inducir la remisión del proceso. No obstante, no hay que conformarse con la simple remisión de la sintomatología clínica; para evitar que progrese la lesión hepática subyacente sería aconsejable tratar activamente a todo paciente cuya uroporfirinuria fuese superior a 100 o 200 µg/L. La administración oral prolongada del antipalúdico cloroquina a bajas dosis, cuyo principal mecanismo de acción reside en su capacidad de formar complejos solubles con las porfirinas acumuladas facilitando así su excreción, puede ser eficaz. Aunque pueden administrarse dosis más altas en ciclos más cortos, la pauta de administración más recomendable es la siguiente: 150 mg/día de cloroquina base (250 mg/día de difosfato de cloroquina) 2 días por semana hasta lograr la remisión bioquímica completa o casi completa, lo cual suele conseguirse tras 12-18 meses de tratamiento. Du-

rante las primeras 2 semanas, la dosis debe reducirse a la mitad. La práctica de sangrías repetidas constituye el método terapéutico de primera elección, ya que el vaciamiento de los depósitos corporales de hierro libera a la uroporfirinógenodescarboxilasa hepática de los aún ignorados mecanismos de inhibición a los que se encuentra sometida. La pauta de flebotomías ha de ser lógicamente individualizada pero, en todos los casos, enérgica. Por ejemplo: 2-4 sangrías de 400 mL cada 7-10 días, para continuar con otras 2-4 cada 10-15 días y luego mensuales, realizando controles analíticos cada 3-4 sangrías. Éstas deben interrumpirse o espaciarse cuando la cifra de hemoglobina se acerque a 12-11 g/dL, la ferritina sérica sea inferior a 10 ng/mL o cuando se haya conseguido la remisión bioquímica completa, lo cual suele ocurrir tras la extracción de 6-8 L de sangre. Dada la tendencia espontánea a las recidivas progresivas y lentas, pueden ser aconsejables sangrías trimestrales o de mantenimiento a pesar de que la enfermedad siga en remisión, sobre todo si la ferritina sérica supera los 300 ng/mL. El tratamiento combinado basado en sangrías iniciales y administración oral simultánea o posterior de cloroquina a bajas dosis puede estar especialmente indicado en algunos casos con escasa o nula sobrecarga férrica. Es muy discutible que la desferoxamina pueda competir, en relación coste/beneficio, con las sangrías en el objetivo de vaciar los depósitos corporales de hierro. Dada la corta vida media del fármaco, éste debe administrarse por vía subcutánea mediante bomba de perfusión continua. Puede emplearse la vía intravenosa en los casos aislados sometidos a hemodiálisis periódica por insuficiencia renal terminal, situación que quizá constituya la indicación más precisa de este tratamiento quelante.

Bibliografía especial
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Enfermedades por depósito en los lisosomas
T. Pàmpols Ros y A. Chabás Bergón
Concepto. Se trata de trastornos del lisosoma genéticamente determinados cuya causa principal es la incapacidad de degradar las macromoléculas procedentes del recambio celular, debido al defecto funcional de alguna enzima específica de los lisosomas. Se han descrito alrededor de 50 enfermedades, para cuya descripción suelen agruparse convencionalmente bajo los nombres químicos de los sustratos no degradados que se acumulan: lipidosis, mucopolisacaridosis, glucoproteinosis y otras. En las tablas 15.31 a 15.33 se relacionan la bases bioquímicas y clínicas de las principales formas de estas enfermedades. La herencia es autosómica recesiva, con excepción de las enfermedades de Hunter y Fabry que están ligadas al cromosoma X. Consideradas en su conjunto representan el 1% de los trastornos mendelianos descritos y el 10% de las enfermedades genéticas con el defecto primario establecido. Su incidencia global no se conoce con exactitud pero en cualquier caso las frecuencias individuales estimadas son bajas: 1/40.000-1/60.000 para la enfermedad de Gaucher y la leucodistrofia metacromática, 1/24.000 para el síndrome de Sanfilippo, 1/100.000 para los síndromes de Hunter y Hurler; de algunos trastornos se ha descrito sólo un número muy limitado de casos. Su distribución es panétnica a pesar de la mayor prevalencia de enfermedades concretas en ciertos grupos étnicos como las enfermedades de Gaucher y Tay-Sachs entre los judíos askenazis. Los cuadros clínicos están determinados por la distribución de la acumulación en los tejidos, la cual, a su vez, depende de la localización fisiológica del sustrato implicado: sistema nervioso, órganos viscerales, tejido conjuntivo, o en cualquier órgano. El proceso de acumulación en los lisosomas empieza en el período fetal, pero muchas enfermedades no dan síntomas clínicos hasta el primer año o mucho más tarde. El espectro de síntomas y la variación de fenotipos son amplios, aunque la mayoría de los pacientes presentan un curso letal con un cuadro neurodegenerativo grave y, en algunos casos, dismorfias, alteraciones óseas diversas, afectación ocular, anomalías cutáneas y organomegalia. Diagnóstico clínico. Un aspecto primordial de estas enfermedades, del mismo modo que en muchos otros trastornos metabólicos hereditarios, es su carácter progresivo o degenerativo. El retraso en el desarrollo o la pérdida de habilidades previamente adquiridas, la evidencia de visceromegalias, malformaciones óseas o signos oculares, como los mencionados en las tablas 15.31 a 15.33, son hallazgos que aconsejan plantear un diagnóstico de enfermedades por depósito en los lisosomas. La presentación es generalmente infantil e incluso se han descrito formas congénitas in utero (sulfatidosis, galactosialidosis/sialidosis). Aunque varias son mortales en la infancia o en la adolescencia, la mayoría de las esfingolipidosis y algunas glucoproteinosis presentan formas juveniles y adultas, lo que revela la heterogeneidad de estas enfermedades. Los signos neurológicos en las enfermedades en las que se afecta principalmente la sustancia gris son retraso en el desarrollo, pérdida de las habilidades adquiridas, trastorno de la capacidad cognitiva, convulsiones, espasticidad y rigidez. Los pacientes con defectos que afectan primordialmente la sustancia blanca muestran signos de ataxia, disminución de la velocidad de conducción nerviosa e hiperproteinorraquia. La tosquedad de los rasgos faciales y las alteraciones esqueléticas (gibosidad, ensanchamiento de los huesos largos, hipoplasia de odontoides, genu valgum) son características 1886 de las mucopolisacaridosis, algunas glucoproteinosis y mucolipidosis. En varias enfermedades las manifestaciones dermatológicas pueden ser reveladoras (angioqueratoma, ictiosis, hirsutismo y engrosamiento de la piel); otros signos indicativos son la macroglosia y las anomalías oculares (opacidad corneal, cataratas, mancha rojo cereza retiniana, atrofia óptica). Merece destacarse la importancia del estudio anatomopatológico y, de hecho, las primeras descripciones fueron realizadas por clínicos y anatomopatólogos. Desde el punto de vista diagnóstico, los estudios post mortem pueden tener un gran valor especialmente en el caso de las esfingolipidosis pero los estudios bioquímicos son imprescindibles para proporcionar un consejo genético preciso y facilitar el acceso al diagnóstico prenatal y de portadores. Algunos métodos histológicos son aplicables a muestras accesibles en vida del paciente y tienen un valor orientativo reconocido, como la tinción metacromática de una biopsia de nervio (leucodistrofia metacromática) o la microscopia electrónica de una biopsia cutánea o de mucosa rectal; la demostración de linfocitos vacuolados, granulaciones en los neutrófilos o células “espumosas” en la médula ósea son también sugestivas de una implicación patológica del sistema lisosomal. Diagnóstico bioquímico. El diagnóstico definitivo se basa en la demostración del déficit enzimático específico en suero, leucocitos y fibroblastos de piel cultivados; la demostración bioquímica de la acumulación en los tejidos es asimismo patognomónica de muchas de estas enfermedades pero, por razones obvias de accesibilidad de algunos materiales biológicos, esta última opción queda restringida a circunstancias especiales. Cuando los sustratos no degradados se excretan en orina, su estudio es muy relevante y, por razones de estrategia bioquímica, puede ser el punto de partida previo a los estudios enzimáticos. En los apartados siguientes se contemplarán con más detalle estas posibilidades, pero en cualquier caso es importante retener el concepto de que según la orientación clínica se seleccionan los materiales biológicos más idóneos así como las pruebas bioquímicas y su secuencia de ejecución. Análisis enzimático. Para la determinación de las actividades enzimáticas lisosomales suelen emplearse sustratos sintéticos colorimétricos y, sobre todo, fluorimétricos; los sustratos naturales marcados radioisotópicamente son imprescindibles para el diagnóstico de determinadas esfingolipidosis y mucopolisacaridosis. El empleo paralelo de sustratos naturales y sintéticos es importante para el diagnóstico de homocigotos afectos con formas atípicas y para la identificación de heterocigotos. La separación de isoenzimas, los estudios cinéticos, los inhibidores y en general los amplios recursos de la enzimología pueden ser necesarios para resolver determinados casos. Incorporación de sustratos a células en cultivo. La asequibilidad de la metodología de cultivos celulares, especialmente de fibroblastos procedentes de biopsias cutáneas y de células de líquido amniótico, ha facilitado el desarrollo de diversas técnicas que utilizan la incorporación de sustrato o sus precursores marcados isotópicamente a células en crecimiento permitiendo seguir in situ el catabolismo de los sustratos y, por lo tanto, comprobar íntegramente el funcionalismo de los complejos sistemas enzimáticos. Análisis químico del material almacenado. Se utiliza sólo cuando es posible llevarlo a término en un material de fácil acceso, por ejemplo la orina.

ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS

TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis
Trastorno Compuestos acumulados (material biológico que permite su demostración) Defecto enzimático (material biológico de más fácil acceso que permite su demostración) Betagalactosidasa (leucocitos, fibroblastos) Cuadro clínico

Esfingolipidosis Gangliosidosis GM-1

Gangliósido GM-1 (cerebro) Oligosacáridos y otros glucoconjugados (orina, hígado)

Forma infantil o gangliosidosis generalizada. Síntomas en el lactante, facies tosca, edema, hepatosplenomegalia, alteraciones óseas, retraso psicomotor, mancha rojo-cereza retiniana en un 50% de los casos. Neurodegeneración progresiva. Fallecimiento hacia los 2 años Forma juvenil. Inicio a la edad de 6-20 meses, hepatomegalia y afectación ósea ausentes o discretas. Retraso mental, convulsiones, ceguera tardía. Disartria. Espasticidad. Fallecimiento entre los 3 y 10 años Forma adulta. Aparición a los 10-20 años. Ataxia cerebelosa progresiva, afectación intelectual ligera. Disartria. Evolución lenta. Fallecimiento después de los 20 años Forma infantil. Primeros síntomas de debilidad motora entre los 3 y 5 meses. Respuesta característica a los estímulos acústicos. Hipotonía, deterioro mental y motor progresivos y rápidos. Amaurosis. Mancha rojo-cereza. Difícilmente sobreviven a los 4 años de vida Forma juvenil. Ataxia motora entre los 2 y 6 años. Demencia progresiva, pérdida de lenguaje, espasticidad y convulsiones al final de la segunda década. Es frecuente que a los 10-12 años, coincidiendo con infecciones intercurrentes, lleguen a un estado vegetativo con rigidez de descerebración (menos de 20 casos descritos. Posiblemente compuestos genéticos) Forma crónica. Más indolente con anomalías de la marcha y posturales entre los 2 y 5 años. Inteligencia normal. Labilidad emocional. Síntomas cerebelosos destacados y un perfil de degeneración espinocerebelosa. De los pocos casos descritos, algunos sobreviven todavía a la tercera o cuarta décadas Forma adulta. Difícil diferenciación respecto al fenotipo anterior. Predominan los síntomas de disfunción espinocerebelosa y de neuronas motoras. Un tercio de los pacientes desarrollan demencia, psicosis o depresiones. Variabilidad de presentación familiar Clínicamente indistinguible de la enfermedad de TaySachs, pero algunos pacientes pueden presentar además visceromegalia Forma juvenil, similar a las formas juveniles de la enfermedad de Tay-Sachs, se han descrito también unos pocos casos de presentación adulta y crónica Clínicamente similar a la enfermedad de Tay-Sachs

Gangliosidosis GM-2 Enfermedad de Tay- Gangliósido GM-2 y GA-2 (cerebro) Sachs (gangliosidosis GM-2 variante B)

Hexosamidasa A (suero, leucocitos, fibroblastos)

Enfermedad de Sandhoff (gangliosidosis GM-2 variante O) Gangliosidosis GM-2 variante AB Gangliosidosis GM-2 (variante B1 o variante seudo-AB)

Gangliósido GM-2 (cerebro) globósido (hígado) oligosacáridos (hígado, orina) Gangliósido GM-2 y GA-2 (cerebro) Gangliósido GM-2 y GA-2 (cerebro)

Hexosaminidasa A y B (suero, leucocitos, fibroblastos)

Déficit de proteína activadora de la hexosaminidasa A (fibroblastos) Defecto de la interacción de Clínicamente similar a la enfermedad de Tay-Sachs, en su forma juvenil hexosaminidasa A con la proteína activadora (suero, pero con un sustrato sulfatado; con el que se emplea habitualmente la actividad; es normal) Betaglucocerebrosidasa (leucocitos, fibroblastos)

Enfermedad de Gaucher Crónica no neuronopática (tipo I) Aguda neuronopática (tipo II)

Glucocerebrósido (hígado, bazo)

Glucocerebrósido (hígado, bazo, en cerebro es más difícil de demostrar)

Betaglucocerebrosidasa (leucocitos, fibroblastos)

Forma crónica no neuronopática. Presentación a cualquier edad, esplenomegalia progresiva, deterioro óseo, a veces afectación hepática e infiltración pulmonar. Supervivencia en general prolongada. Hay casos más graves que mueren en la segunda o tercera década Forma aguda neuronopática infantil. Síntomas en los primeros meses, hepatosplenomegalia, desarrollo lento, dificultad en la deglución, problemas respiratorios, cuadro de parálisis bulbar. Fallecimiento antes de los 2 años (Continúa)

1887

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis (continuación)
Trastorno Compuestos acumulados (material biológico que permite su demostración) Glucocerebrósido (hígado, bazo, en cerebro es más difícil de demostrar) Defecto enzimático (material biológico de más fácil acceso que permite su demostración) Betaglucocerebrosidasa (leucocitos, fibroblastos) Cuadro clínico

Subaguda neuronopática (tipo III)

Glucocerebrósido (hígado, Enfermedad de bazo, en cerebro es más Gaucher por difícil de demostrar) déficit en SAP-2 Lipoidosis por acumulación de esfingomielina/ colesterol Enfermedad de Niemann-Pick Esfingomielina (hígado, Tipo A bazo, cerebro) ' Tipo B Esfingomielina (hígado, bazo)

Déficit de proteína activadora SAP-2

Forma subaguda neuronopática juvenil. Síntomas hacia los 4-8 años, hepatosplenomegalia, convulsiones, signos extrapiramidales y cerebelosos, demencia. Fallecimiento en la adolescencia. Algunos sobreviven hasta la edad adulta Sólo se han descrito 2 casos con la forma subaguda neuronopática juvenil

Esfingomielinasa (fibroblastos)

Esfingomielinasa (fibroblastos)

Tipo C

Esfingomielina, colesterol, glucolípidos, bis (monoacilglicerol) fosfato (hígado, bazo)

Déficit de alfagalactosidasa (enfermedad de Anderson-Fabry) Leucodistrofia metacromática (sulfatidosis)

Trihexosil-ceramida y dihexosil-ceramida (orina) Cerebrósido sulfato (orina, cerebro)

Desconocido. Anomalía en la esterificación del colesterol exógeno en fibroblastos. Esfingomielinasa disminuida sólo secundariamente Alfagalactosidasa (suero, leucocitos, fibroblastos) Cerebrósido sulfatosulfatasa o arilsulfatasa A (leucocitos, fibroblastos)

Forma aguda neuronopática. Síntomas antes de los 6 meses, estancamiento del desarrollo psicomotor, hepatomegalia, el 50% de los pacientes presentan mancha rojo-cereza retiniana. Fallecimiento hacia los 2-4 años Forma crónica no neuronopática. Hepatomegalia detectable dentro de los primeros años, a veces linfadenopatía, problemas de infecciones respiratorias debido al infiltrado pulmonar. Supervivencia en general buena Forma crónica neuronopática. Síntomas en la infancia, retraso psicomotor, convulsiones, hepatosplenomegalia, oftalmoplejía vertical, fallecimiento en general en la segunda década, pero hay formas de presentación neonatal y en la edad adulta Síntomas en la adolescencia o edad adulta, cardiopatía y nefropatía progresiva, angioqueratoma, a veces neuropatía periférica y manifestaciones centrales y oculares Forma neonatal. Ataques apneicos, convulsiones, distonía, retraso de crecimiento, fallecimiento a los pocos meses Forma infantil. Es la más frecuente, síntomas a los 1-2 años, retraso de desarrollo, ataxia progresiva, tetraparesia espástica, fallecimiento hacia los 3 años Forma juvenil. Los primeros síntomas a los 4-6 años son el deterioro del rendimiento escolar y la inestabilidad en la marcha; el deterioro es progresivo. Fallecimiento en la segunda década Forma adulta. Síntomas a partir de la segunda década. Cambios de personalidad, demencia, psicosis, neuropatía periférica. Fallecimiento en la cuarta o la quinta décadas Cuadro similar al de la foma juvenil

Leucodistrofia metacromática por defecto en SAP-1 Déficit múltiple de sulfatasas (enfermedad de Austin) Leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe)

Cerebrósido sulfato, glucosaminoglicanos, esterolsulfato (cerebro, hígado) Galactocerebrósido (aumentado sólo en las células globoides, pero disminuido globalmente en cerebro). Psicosina (oligodendrocitos) Ceramida (hígado)

Déficit de proteína activadora SAP-1 de cerebrósido sulfatosulfatasa Arilsulfatasas A, B, C y otros (leucocitos, fibroblastos)

Betagalactocerebrosidasa (leucocitos, fibroblastos)

Lipogranulomatosis de Farber

Ceramidasa (leucocitos, fibroblastos)

Síntomas dentro de los primeros años, retraso psicomotor, facies tosca, sordera, hepatosplenomegalia, disostosis múltiple, ictiosis, evolución hacia un estado vegetativo, fallecimiento durante la primera década Forma infantil. Síntomas en los primeros meses, dificultad en la deglución, hipertonía, irritabilidad, convulsiones, retraso psicomotor, tetraparesia espástica. Fallecimiento antes del año. Se han descrito casos de aparición infantil tardía/juvenil, con atrofia óptica, síndrome piramidal y ataxia cerebelosa Nódulos periarticulares e infiltrado pulmonar que se desarrolla entre los 2-4 meses de edad, alteraciones retinianas, retraso psicomotor, convulsiones, hipotonía. Fallecimiento en los primeros años. Hay algún caso que ha sobrevivido hasta la segunda década sin retraso mental (Continúa)

1888

ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS

TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis (continuación)
Trastorno Compuestos acumulados (material biológico que permite su demostración) Defecto enzimático (material biológico de más fácil acceso que permite su demostración) Lipasa ácida (leucocitos, fibroblastos) Cuadro clínico

Otras lipidosis Enfermedad de Wolman

Ésteres del colesterol y triglicéridos (hígado, bazo)

Enfermedad por acumulación de ésteres del colesterol (mutación alélica con la anterior) Mucolipidosis IV (sialolipidosis)

Ésteres del colesterol (hígado). Colesterol y a veces triglicéridos (plasma) Gangliósidos GM-3, GD-3 y GD-1 a (hígado, bazo, cerebro, fibroblastos) Glucosaminoglicanos (fibroblastos)

Lipasa ácida (leucocitos, fibroblastos)

Déficit secundario de gangliósido-sialidasa (?) (fibroblastos)

Síntomas en las primeras semanas de vida con vómitos, esteatorrea, distensión abdominal, anemia y hepatosplenomegalia. También son características las calcificaciones suprarrenales y el deterioro mental progresivo. Fallecimiento, generalmente entre los 3-6 meses Puede ser más benigna que la anterior y no detectarse hasta la edad adulta. Hepatomegalia, hiperbetalipoproteinemia, aterosclerosis prematura, anemia crónica, a veces afectación muscular. Las calcificaciones suprarrenales son muy raras Síntomas en el período neonatal. Opacidad corneal, hipotonía, retraso psicomotor y signos piramidales. Regresión acusada. Ausencia de anomalías óseas y viscerales

SAP: proteínas activadoras de los esfingolípidos.

TABLA 15.32. Características bioquímicas y clínicas de las mucopolisacaridosis
Trastorno Déficit de α-Liduronidasa Síndrome de Hurler (MPS I H) Compuestos acumulados (material biológico que permite su demostración) Defecto enzimático (material biológico de más fácil acceso que permite su demostración) α-L-iduronidasa (leucocitos, fibroblastos) α-L-iduronidasa (leucocitos, fibroblastos) Cuadro clínico

Heparansulfato y dermatansulfato (orina, tejidos)'

Aparición de síntomas en general en el período neonatal. Facies tosca, retraso del desarrollo psicomotor, rigidez de articulaciones con mano en garra. Enanismo, opacidad corneal, hepatosplenomegalia, cardiopatía e infecciones recurrentes. Deterioro progresivo y fallecimiento hacia los 10 años Síntomas hacia los 2-7 años. Facies tosca y manifestaciones oculares, articulares y vasculares. La inteligencia es normal y suelen llegar a la edad adulta Características intermedias entre los dos anteriores. Rigidez articular y disostosis múltiple moderadas. Opacidad corneal. Retraso mental ausente o discreto. Supervivencia hasta la segunda década o más Dos fenotipos principales. El grave recuerda el síndrome de Hurler, pero con opacidad corneal variable, progresión más lenta del deterioro mental, sordera (los pacientes son varones, puesto que está ligada al X). Fallecimiento hacia los 15 años Los pacientes con el fenotipo benigno suelen sobrevivir hasta la cuarta década o incluso más, pero están incapacitados por la artropatía, síndrome de atrapamiento nervioso y glaucoma

Síndrome Scheie (MPS I S)

Heparansulfato y dermatansulfato (orina, tejidos) Heparansulfato y dermatansulfato (orina, tejidos)

α-L-iduronidasa (leucocitos, fibroblastos)

Síndrome de HurlerScheie (MPS I H-S)

α-L-iduronidasa (leucocitos, fibroblastos)

Síndrome de Hunter (MPS II)

Heparansulfato y dermatansulfato (orina, tejidos)

Iduronato-2-sulfatasa (leucocitos, fibroblastos, suero)

Síndromes de Sanfilippo Déficit de Nsulfoglucosaminasulfohidrolasa (síndrome de Sanfilippo A o MPS III A)

Heparansulfato (orina, tejidos)

N-sulfoglucosaminasulfohidrolasa o N-heparansulfatosulfatasa (leucocitos, fibroblastos)

Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción neuronal progresiva se traduce en signos neurológicos focales. Hiperactividad y conducta agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía, disostosis múltiple y artropatía, en general, moderadas. La progresión es variable, pero el fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años

Heparansulfato (orina, Déficit de α-Ntejidos) acetilglucosaminidasa (síndrome de Sanfilippo B o MPS III B)

α-D-N-acetilglucosaminidasa Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción neuronal progresiva se traduce en signos (suero, leucocitos, neurológicos focales. Hiperactividad y conducta fibroblastos) agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía, disostosis múltiple y artropatía, en general, moderadas. La progresión es variable, pero el fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años (Continúa)

1889

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.32. Características bioquímicas y clínicas de las mucopolisacaridosis (continuación)
Trastorno Compuestos acumulados (material biológico que permite su demostración) Defecto enzimático (material biológico de más fácil acceso que permite su demostración) Cuadro clínico

Heparansulfato (orina, Déficit de heparán-αtejidos) glucosamínidoacetiltransferasa (síndrome de Sanfilippo C o MPS III C) Déficit de Nacetilglucosamina-6sulfatasa (síndrome de Sanfilippo D o MPS III D) Heparansulfato (orina, tejidos)

Acil-CoA: alfaglucosamínido- Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción neuronal progresiva se traduce en signos acetiltransferasa neurológicos focales. Hiperactividad y conducta (fibroblastos) agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía, disostosis múltiple y artropatía, en general, moderadas. La progresión es variable, pero el fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción N-acetilglucosamina-6neuronal progresiva se traduce en signos sulfatasa (fibroblastos) neurológicos focales. Hiperactividad y conducta agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía, disostosis múltiple y artropatía, en general, moderadas. La progresión es variable, pero el fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años Clínicamente heterogénea. Puede presentarse precozmente (al año). Deformidades esqueléticas muy graves que provocan compresión de la médula espinal y manifestaciones neurológicas periféricas. Intelecto preservado. Opacidad corneal, cardiopatía, anomalías del esmalte dentario. Los pacientes con la forma grave raras veces sobrepasan los 20-30 años, mientras que los de la forma benigna pueden llegar a la sexta década En general menos grave que el tipo A Fenotipos grave, benigno e intermedio. El grave tiene las manifestaciones sistémicas del síndrome de Hurler, pero con intelecto preservado en general Muy variable; las formas graves recuerdan el síndrome de Hurler, y las benignas el de HurlerScheie

Síndromes de Morquio Galactosa-6-sulfatasa Síndrome de Morquio A Queratansulfato (orina, (leucocitos, fibroblastos) hígado) (MPS IV A) Condroitin-6-sulfato (orina)

Betagalactosidasa Síndrome de Morquio B Queratansulfato (orina, (leucocitos, suero, hígado) (MPS IV B) fibroblastos) Condroitin-6-sulfato (orina) N-acetilgalactosamina-4Síndrome de Maroteaux- Dermatansulfato (orina, sulfatasa o arilsulfatasa B tejidos) Lamy (MPS VI) (leucocitos, fibroblastos) Deficiencia de β-D-glucuronidasa betaglucuronidasa Dermatansulfato y (leucocitos, suero, (síndrome de Sly heparansulfato (orina, fibroblastos) o MPS VII) tejidos)

Puede llamar la atención el hecho de que a veces se nombre la enfermedad por el déficit enzimático y otras con el del síndrome; ello se debe a que se ha respetado la nomenclatura recomendada por la OMS (1991). MPS: mucopolisacaridosis.

Los estudios de composición lipídica de tejidos, con algunas limitaciones, pueden aplicarse a muestras formolizadas o parafinadas y permiten diagnosticar retrospectivamente a pacientes ya fallecidos y facilitar a la familia el acceso al consejo genético y al diagnóstico prenatal. Las técnicas que se emplean para la identificación y cuantificación de compuestos son extraordinariamente variadas, pero las más habituales son la cromatografía en capa fina, la cromatografía líquida de alta resolución y la cromatografía de gases capilar. Detección de la lesión génica. El desarrollo de técnicas relativamente sencillas para la detección de mutaciones en el DNA ha facilitado la identificación de muchos trastornos monogénicos. La tecnología del DNA no es, sin embargo, necesaria para el diagnóstico de los homocigotos afectos de enfermedades por depósito lisosomal. En casos concretos se emplean para obtener información sobre las diferentes mutaciones que causan el trastorno y su epidemiología, para la diferenciación entre formas de una misma enfermedad (enfermedad de Gaucher), para mejorar la detección del estado heterocigoto en las enfermedades ligadas al cromosoma X, en casos puntuales de diagnóstico prenatal, en las familias con seudodéficit (leucodistrofia metacromática) y, en general, con objetivos de investigación. Tratamiento y prevención. Desde los primeros intentos terapéuticos de sustitución enzimática en la enfermedad de Pompe, se han descrito diversas aproximaciones para corregir la lesión metabólica en las enfermedades por depósito en los lisosomas, incluyendo la administración de plasma no fraccionado o de leucocitos, el empleo de inyecciones de la 1890

enzima purificada de plasma, placenta o bazo y la implantación de una fuente de producción enzimática (trasplante de fibroblastos y células amnióticas epiteliales y trasplante de riñón, hígado y bazo). Si bien algunos de estos tratamientos han resultado eficaces para reducir determinadas manifestaciones clínicas, no han aportado mejoría en las enfermedades que afectan al SNC. El trasplante de médula ósea (TMO) se ha considerado beneficioso en algunas de estas entidades. Los resultados más positivos se han obtenido en los niños en los que el procedimiento se practicó tempranamente y con la menor implicación del SNC. El TMO puede considerarse el preludio para la terapia génica, ya que si un nivel continuamente incrementado de la enzima suministrada por un TMO resultase en una mejoría clínica, se facilitaría con ello el desarrollo de nuevas tecnologías que permitirían la introducción del gen deficitario en las propias células del paciente. En ausencia de un tratamiento eficaz o definitivo, el cuidado de estas enfermedades es básicamente sintomático. Dada la gravedad de las enfermedades lisosomales y la limitación de recursos terapéuticos, es importante la prevención de nuevos casos en las familias afectadas a través del consejo genético. Para ello es preciso haber llegado al diagnóstico bioquímico exacto con el fin de poder ofrecer la información necesaria sobre el tipo de herencia, el riesgo de recurrencia, el curso clínico más probable y la disponibilidad de metodología para detectar heterocigotos portadores y efectuar el diagnóstico prenatal. Éste es factible en todas las enfermedades del grupo empleando células de líquido amniótico cultivadas o biopsia de vellosidades coriónicas. Cada enfermedad plantea problemas específicos y su diagnóstico prenatal debe ser llevado a cabo únicamente en los laboratorios especializados

ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS

TABLA 15.33. Características bioquímicas y clínicas de las glucoproteinosis y otras enfermedades lisosomales
Trastorno Compuestos acumulados (material biológico que permite su demostración) Defecto enzimático (material biológico de más fácil acceso que permite su demostración) Cuadro clínico

Glucoproteinosis (oligosacaridosis) Fucosidosis

Oligosacáridos (orina, cerebro y otros tejidos). Glucolípidos (hígado)

α-L-fucosidasa (leucocitos, suero, fibroblastos)

Alfamanosidosis

Oligosacáridos ricos en manosa (orina, hígado)

Alfamanosidasa (leucocitos, suero, fibroblastos)

Betamanosidosis Sialidosis

Disacárido manosil-Nacetilglucosamina (orina, tejidos) Oligosacáridos ricos en siálico (orina, tejidos)

Betamanosidasa (leucocitos, suero, fibroblastos) Glucoproteína-sialidasa, alfasialidasa o alfaneuraminidasa (fibroblastos)

Galactosialidosis

Oligosacáridos sialilados (orina, tejidos)

Betagalactosidasa y sialidasa (debido al defecto en una proteína estabilizadora del complejo enzimático) (fibroblastos)

Aspartilglucosaminuria Aspartilglucosamina (orina, tejidos)

1-aspartamido-β-Nacetilglucosaminaamidohidrolasa (plasma, leucocitos, fibroblastos)

Enfermedad de Schindler

N-Acetilgalactosamina-Oα-N-acetilgalactosaminidasa glucopéptidos trisacáridos (leucocitos, suero, (la naturaleza del material fibroblastos) acumulado aún no está bien establecida) (orina, sustancia gris cerebral)

Infantil tipo 1. Síntomas hacia el primer año, deterioro psicomotor progresivo, hipotonía, espasticidad, convulsiones, facies tosca, disostosis múltiple. A menudo cardiomegalia y hepatosplenomegalia, aumento del contenido en NaCl del sudor. Fallecimiento en general antes de los 6 años Juvenil tipo 2. Síntomas a los 1-2 años. Retraso psicomotor, disostosis múltiple, vasos tortuosos en conjuntiva. Angioqueratoma. Anhidrosis. Supervivencia prolongada Infantil grave o tipo 1. Inicio antes del primer año. Opacidad corneal, cataratas, hepatosplenomegalia, disostosis múltiple, sordera, infecciones recurrentes, facies tosca y retraso mental y motor Juvenil benigna o tipo 2. Inicio a 1-4 años. La disostosis múltiple es discreta, sordera parcial y retraso mental moderado. Once pacientes diagnosticados con edades entre 1 y 44 años. Retraso mental profundo. Sordera. Angioqueratoma en los pacientes adultos Tipo I o sialidosis normomórfica. Síntomas en la segunda década. Facies normal. Alteraciones, a veces graves, de la agudez visual, mancha rojocereza, mioclonías, trastornos de la marcha. Pueden sobrevivir hasta la cuarta década Tipo II o sialidosis dismórfica. Forma juvenil. Inicio a los 2-20 años, tosquedad facial, disostosis múltiple, pérdida agudeza visual, mioclonías, mancha rojocereza, retraso mental, ataxia, convulsiones y angioqueratomas. Fallecimiento hacia la cuarta o la quinta décadas Forma infantil. El mismo cuadro más hepatomegalia, a veces nefropatía y sin angioqueratoma. Fallecimiento en la segunda década Forma congénita. Con hidropesía fetal, nefropatía, hepatosplenomegalia, edema y ascitis. Fallecimiento en los primeros meses Forma infantil precoz. Edema, ascitis, displasia esquelética y mancha rojo-cereza. Similar a la gangliosidosis GM-1 Forma infantil tardía. Inicio de síntomas a los 612 meses, disostosis múltiple, visceromegalia, mancha rojo-cereza y retraso mental discreto Forma juvenil (la más frecuente). Síntomas entre la infancia y la edad adulta. Displasia ósea, dismorfia, opacidad corneal, mancha rojo-cereza, erupción angioqueratoma, deterioro neurológico progresivo y retraso mental Síntomas en los primeros meses de vida, hernia, diarrea recurrente, tosquedad facial, afasia progresiva, retraso mental, anomalías esqueléticas, hipermovilidad de las articulaciones, macroglosias, opacidad lenticular. Pueden sobrevivir hasta la tercera o quinta décadas Forma infantil. Retraso de desarrollo y regresión rápida a partir del segundo año. Ceguera cortical, mioclonías, espasticidad, postura decorticada y retraso psicomotor intenso Forma adulta. Mucho más benigna. Angioqueratoma

Defectos en el procesamiento y transporte de las hidrolasas ácidas Enfermedad de las células con inclusiones (I-cell disease, mucolipidosis II) Sialiloligosacáridos, glucosaminoglicanos, glucolípidos (orina) Presentación neonatal, disostosis múltiple, tosquedad UDP-α-N-acetilglucosamina: facial, retraso mental; hepatosplenomegalia glucoproteína-Nfrecuente. Fallecimiento en general antes de los acetilglucosamina-15 años. Muy similar a los casos graves de síndrome fosfotransferasa (leucocitos, de Hurler fibroblastos) (se diagnostica, sin embargo, por el aumento sérico de diversas hidrolasas lisosomales) (Continúa)

1891

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.33. Características bioquímicas y clínicas de las glucoproteinosis y otras enfermedades lisosomales (continuación)
Trastorno Compuestos acumulados (material biológico que permite su demostración) Sialiloligosacáridos, glucosaminoglicanos, glucolípidos (orina) Defecto enzimático (material biológico de más fácil acceso que permite su demostración) UDP-α-N-acetilglucosamina: glucoproteína-Nacetilglucosamina-1fosfotransferasa (leucocitos, fibroblastos) (se diagnostica, sin embargo, por el aumento sérico de diversas hidrolasas lisosomales) Cuadro clínico

Polidistrofia seudoHurler (mucolipidosis III)

Forma alélica de la anterior. Las manifestaciones son idénticas pero con inicio más tardío y progresión lenta. Retraso mental leve o inexistente. Recuerda el síndrome de Maroteaux-Lamy

Defectos en la salida de metabolitos del lisosoma, por alteración de una proteína de transporte Enfermedad de Salla (sialuria tipo finlandés) Enfermedad por acumulación de ácido siálico, forma infantil grave (sialuria tipo infantil) Cistinosis (ver trastornos del metabolismo de los aminoácidos) Variante acidemia metilmalónica (véase acidurias orgánicas) Otras enfermedades Déficit alfaglucosidasa (ver glucogenosis, enfermedad de Pompe) Ácido siálico libre (orina, fibroblastos, tejidos). Sialiloligosacáridos (tejidos) Ácido siálico libre (orina, fibroblastos) Retraso del desarrollo psicomotor desde el primer año de vida, en algunos casos aparece tosquedad facial y seguidamente ataxia, atetosis, disartria y retraso mental. La esperanza de vida no se ve afectada Inicio al nacer con ascitis, hepatosplenomegalia, hipertonía y retraso psicomotor grave. Fallecimiento en general antes de los 5 años

Cistina

Vitamina B12 (fibroblastos), ácido metilmalónico (orina)

en estas enfermedades. La detección de heterocigotos puede presentar más dificultades; en general se realiza mediante la determinación de la enzima en leucocitos y fibroblastos de piel cultivados; sin embargo, a veces es difícil lograr una confianza estadísticamente suficiente debido a la superposición de los valores con los del individuo control. Las enfermedades por depósito en los lisosomas pueden clasificarse en lipidosis (tabla 15.31), mucopolisacaridosis (tabla 15.32), glucoproteinosis, defectos en el procesamiento y transporte de las hidrolasas ácidas y defectos en la salida de metabolitos del lisosoma por alteración de una proteína de transporte (tabla 15.33). En aras de la claridad y por las limitaciones de espacio propias de esta obra se ha optado por resumir las características de todas estas enfermedades en las tablas citadas. Los lectores interesados pueden consultar la bibliografía adjunta.

Bibliografía especial
BARTON NW, BRADY RO, DAMBROSIA JM, BICEGLIE AM, DOPPELT SH, SUVIMOL CH et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency. Macrophagetargeted glucocerebrosidase for Gaucher’s disease. N Engl J Med 1991; 324: 1.464-1.470.

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1892

Enfermedades peroxisomales
T. Pàmpols Ros y M.L. Girós Blasco
Concepto. Las enfermedades peroxisomales son trastornos genéticamente determinados del peroxisoma, cuya causa principal es la incapacidad para formar y mantener el orgánulo (defectos de la biogénesis del peroxisoma) o bien el defecto funcional de alguna enzima peroxisomal específica. El prototipo del primer caso es el síndrome de Zellweger, con una frecuencia de aparición estimada de 1:50.000, y el del segundo, la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALDX), que con una incidencia de 1:20.000 varones es, probablemente, la enfermedad peroxisomal más frecuente. Hasta la actualidad, se han descrito unas 17 enfermedades peroxisomales, la mayoría de las cuales presentan manifestaciones neurológicas importantes. Biogénesis y funciones del peroxisoma. Es un orgánulo presente en todas las células de mamíferos con excepción del hematíe maduro. Su tamaño, morfología y número varían según el tipo celular y su especialización funcional, siendo particularmente abundantes en hígado, riñón, corteza suprarenal y oligodendrocitos. Su número aumenta durante el desarrollo del sistema nervioso, lo cual sugiere que pueden tener un papel relevante en la mielinización y migración neuronales, procesos que son deficientes en algunas enfermedades peroxisomales. La biogénesis del peroxisoma se lleva a cabo importando proteínas (específicas de membrana, de la matriz, enzimáticas, receptoras) a peroxisomas preexistentes que aumentan de tamaño y se dividen. Estas proteínas son codificadas por genes nucleares y sintetizadas en el citosol por polisomas libres, en general con su forma madura. Muchas tienen secuencias topogénicas terminales y los mecanismos de recepción mediante proteínas son dependientes del ATP. La matriz del peroxisoma contiene más de 50 enzimas que catalizan gran variedad de reacciones, llevando a cabo funciones tanto anabólicas (p. ej., la biosíntesis de plasmalógenos y de ácidos biliares y la transaminación del glioxilato) como catabólicas (p. ej., la respiración celular basada en el H2O2, el catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) y el de los ácidos pipecólico y pristánico y que a veces están además duplicadas en otros compartimientos celulares. El defecto de betaoxidación de los AGCML se traduce en su acumulación, especialmente de C26:0, en suero y tejidos, tanto en los trastornos de la biogénesis del peroxisoma como en la X-ALD y otros defectos específicos de cada una de las etapas de esta vía. El estudio de estos compuestos es, por lo tanto, el método de elección para diagnosticar la mayoría de las enfermedades peroxisomales descritas actualmente. alguna etapa del procesamiento postraduccional de las enzimas o proteínas peroxisomales, probablemente en los mecanismos que las dirigen hacia el orgánulo y facilitan su ensamblaje y/o traslocación a través de la membrana. Se incluyen en este grupo el síndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neonatal (ALD-N) y la enfermedad de Refsum infantil. El síndrome de Zellweger es el más grave y se manifiesta por virtual carencia de desarrollo psicomotor, profundos defectos de migración neuronal y anomalías craneofaciales, esqueléticas y viscerales; los pacientes raras veces sobrepasan los 4 meses de vida. Los pacientes con enfermedad de Refsum infantil sobreviven a veces hasta la segunda década o más y las anomalías morfológicas son más suaves. La ALD-N presenta un grado de intensidad intermedio. Clínicamente pueden observarse manifestaciones variables de dismorfia, retraso mental, convulsiones, retinopatía, sordera neurosensorial y hepatomegalia. La coincidencia de anomalías bioquímicas en estas tres enfermedades y la dificultad para diferenciar netamente los fenotipos clínicos apoyarían la hipótesis de que en realidad representan una única entidad patológica con variabilidad clínica en función de la gravedad del defecto bioquímico, existiendo una correlación con los datos comparativos de la biosíntesis de novo de plasmalógenos, que se halla más alterada en el síndrome de Zellweger, seguida de la ALD-N y la enfermedad de Refsum infantil. Los estudios de complementación entre líneas celulares de pacientes con estas tres entidades demuestran que la situación es aún más compleja, ya que han puesto de manifiesto por lo menos 10 grupos de complementación o genotipos que no se correlacionan además con los fenotipos. Estos hechos sugieren que mutaciones, en múltiples genes, pueden determinar defectos en la biogénesis. Su herencia es autosómica recesiva. Los estudios de genética molecular han aportado recientemente otros dos hallazgos interesantes. Por un lado, la clonación de un CDNA para el denominado factor de ensamblaje peroxisomal (PAF-1; proteína integral de la membrana de 35 kD) y la demostración de que la causa del síndrome de Zellweger en un paciente era una mutación puntual que llevaba a una finalización prematura de dicho factor; siendo el paciente homocigoto y sus padres heterocigotos para la mutación. La otra aportación es la clonación de un CDNA para la proteína de membrana peroxisomal PMP70, que se ha demostrado es miembro de la familia de transportadores transmembrana dependientes del ATP (ATP-binding cassette), y el hallazgo de dos alelos mutantes para la PMP70 en 2 pacientes con síndrome de Zellweger de un mismo grupo de complementación. El punto de partida del diagnóstico bioquímico es la cuantificación de los AGCML en suero, seguida del estudio de otros marcadores de disfunción peroxisomal para demostrar el defecto de la biogénesis y establecer el diagnóstico diferencial con otras enfermedades (ácido fitánico y precursores de los ácidos biliares aumentados en suero, ácidos dicarboxílicos de cadena media y larga aumentados en orina, plasmalógenos disminuidos en hematíes y fibroblastos y dihidroxiacetona-fosfato-acetiltransferasa reducida en fibroblastos). Siempre que sea posible es interesante realizar estudios anatomopatológicos y verificar la existencia o no de peroxisomas en hígado. El diagnóstico prenatal se basa en la cuantificación de los AGCML en amniocitos o vellosidades coriónicas cultivadas. La presencia de anomalías bioquímicas en los heterocigotos es rara, quedando por tanto restringidas las posibilidades de detección a aquellos casos en los que se haya llegado a identificar la mutación. El diagnóstico retros1893

Clasificación de los trastornos peroxisomales primarios
La clasificación de los trastornos peroxisomales hereditarios se basa en criterios bioquímicos y de morfología celular. Se considera provisional hasta que se identifiquen los defectos moleculares precisos de todas las entidades.

Grupo I. Trastornos de la biogénesis del peroxisoma
Su característica común es la ausencia, o una disminución acusada, del número de peroxisomas, que se traduce en una pérdida de funciones y múltiples anomalías bioquímicas. Se desconocen los defectos primarios de este grupo de trastornos, pero los datos experimentales sugieren que residirían en

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

pectivo es factible en tejidos congelados e incluso formolizados mediante cuantificación de los AGCML o bien mediante inmunohistoquímica. Los tratamientos, más bien paliativos, dada la magnitud del defecto, tienen sentido en las formas de supervivencia prolongada y se han basado en la restricción dietética de precusores del ácido fitánico, y en la suplementación con precursores de plasmalógenos y, muy especialmente, con docosahexanoico, un importante constituyente del sistema nervioso.

Grupo II. Trastornos de una única enzima peroxisomal deficiente
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
El defecto primario reside en la capacidad de activar los AGCML a acil-CoA mediante la acil-CoA-sintetasaperoxisomal, paso previo necesario para acceder a la betaoxidación. Los AGCML no degradados se esterifican con colesterol y se acumulan en diversos tejidos: corteza suprarrenal, células de Schwann, células de Leyding y macrófagos en las lesiones de sustancia blanca cerebral, donde se observan por microscopia electrónica como estructuras bilaminares. Asimismo, se comprueba un aumento patognomónico de los AGCML en suero. Existe un amplio espectro de fenotipos clínicos: Infantil cerebral. Es el más frecuente (48% del total). Los síntomas se manifiestan entre los 3 y los 8 años con irritabilidad, dificultad de aprendizaje, trastornos de conducta y fracaso escolar. Se produce luego una rápida regresión, que culmina en un estado vegetativo y fallecimiento al cabo de 310 años. En el transcurso de la enfermedad suelen aparecer signos de disfunción suprarrenal. El estudio anatomopatológico del cerebro revela una desmielinización confluente y a menudo bilateral y simétrica, que se observa sobre todo en la región parietooccipital, y una infiltración principalmente linfocitaria perivascular difusa similar a la que existe durante una respuesta inmune celular. Los mecanismos patogénicos no son bien conocidos. La correlación estadísticamente significativa entre la extensión de la anomalía histológica y el exceso de AGCML sugiere un efecto tóxico directo, si bien existirían otros factores aún no identificados que influirían en la gravedad de la afectación. Una hipótesis es que se trataría de factores inmunológicos, ya que las células inflamatorias que infiltran la región perivascular en el cerebro no están presentes en las otras leucodistrofias de origen metabólico. Otra atractiva hipótesis postula que habría una aberración en las interacciones entre células del sistema inmune que segregan citocinas y células del SNC que poseen receptores para dichas sustancias, con lo cual las citocinas actuarían en realidad como neurocinas. También se ha sugerido que el factor de necrosis tumoral podría desempeñar un papel en la enfermedad. Infantil-adolescente. Similar a la anterior, los síntomas aparecen entre los 11 y los 21 años. Adulta cerebral. Rara, suele presentarse hacia los 20-30 años con síntomas parecidos a la esquizofrenia, con demencia o un defecto cerebral específico. A menudo es diagnosticada erróneamente. Adrenomieloneuropatía (AMN). Es el segundo fenotipo en frecuencia (25%); progresa lentamente y afecta sobre todo la médula espinal. La respuesta inflamatoria es mínima o ausente. Se manifiesta en la edad adulta y es compatible con una supervivencia normal. Enfermedad de Addison aislado. Se trata de pacientes con enfermedad de Addison, que no tienen afectación neurológica aparente. La resonancia magnética (RM) permite detectar sutiles anomalías en algunos de ellos. Asintomáticos y presintomáticos. Los pacientes presentan la anomalía bioquímica de la ALD-X (aumento en suero de los AGCML), pero están neurológicamente intactos. 1894

Las líneas de demarcación entre los diversos fenotipos no son tan definidas como se pensaba. Así, se están considerando otros dos posibles subgrupos adicionales: uno afecto de AMN cerebral, ya que el 40% de los pacientes adrenomieloneuronopáticos desarrollan alteraciones detectables mediante RM y pruebas de función cortical, y otro grupo con anomalías cerebrales moderadas detectables por RM pero que están libres de síntomas neurológicos y tienen las funciones cognitivas intactas. Las mujeres heterocigotas para la ALD pueden ser también neurológicamente sintomáticas, y alrededor del 15-20% de ellas desarrollan discapacidad moderada semejante a la AMN pero más benigna y de inicio tardío (37,8 ± 14,6 años); la afectación cerebral y la insuficiencia suprarrenal son raras (4 y 1%, respectivamente). La presentación de distintos fenotipos en la misma familia es frecuente. Los mecanismos de coocurrencia de fenotipos no son bien conocidos. Debe señalarse que el defecto primario de la ALD-X reside en un gen localizado en el segmento Xq28 del cromosoma X (junto a los genes de los pigmentos visuales verde/rojo) y puesto que, presumiblemente, los miembros de una misma familia tendrán el mismo defecto genético primario, se concluiría que una misma mutación podrá llevar a manifestaciones clínicas altamente variables. De hecho, los análisis realizados en el Kennedy Institute de Baltimore de los árboles genealógicos de 3.862 individuos pertenecientes a 89 familias con 147 casos de ALD-X y 38 de AMN apoyan en una relación 20:1 la hipótesis de que otro gen autosómico modificador desempeña un papel importante en la determinación del fenotipo. El gen de la adrenoleucodistrofia ha sido identificado y caracterizado; contiene 10 exones y codifica una proteína perteneciente a la familia de proteínas transportadoras dependientes del ATP conocidas como transportadoras A, B y C. Se cree que esta proteína (ALD-p) desempeñaría un papel en la importación de la enzima acil-CoA-sintetasa a los peroxisomas, los cuales, en ausencia de una proteína funcional, perderían la capacidad para oxidar los AGCML. Mediante anticuerpos monoclonales específicos se ha demostrado que la proteína ALD-p está muy disminuida en algunos pacientes con ALD. Se han identificado ya diversas mutaciones, incluyendo deleciones y mutaciones puntuales. Diagnóstico. Se basa en la demostración del aumento patognomónico de AGCML en suero, leucocitos o fibroblastos. El diagnóstico prenatal se establece mediante la cuantificación de estos compuestos en amniocitos o vellosidades coriónicas cultivadas. El diagnóstico de heterocigotas portadoras se efectúa empleando suero como punto de partida y prosiguiendo con células mononucleares o fibroblastos en caso de duda; con este procedimiento se identifica el 90% de las heterocigotas obligadas. El estudio de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción es informativo en el 90% de las familias. Debido a ello, si los resultados no son concluyentes, debe ofrecerse la posibilidad del diagnóstico prenatal. En las familias en las que se haya demostrado la mutación es posible el diagnóstico mediante su análisis directo. Tratamiento. El tratamiento de la ALD-X ha sido objeto de numerosas referencias en la literatura. En esencia incluye las siguientes medidas: Terapia endocrina. La deficiencia corticosuprarrenal debe tratarse con glucocorticoides. Se han de realizar pruebas funcionales de control, al menos, una vez al año. Trasplante de médula ósea. Se considera esta posibilidad en los pacientes con afectación neurológica precoz, si se encuentran donantes HLA-compatibles. En un grupo de 14 pacientes sometidos a trasplante se logró una mejoría en 6, y en alguno de ellos fue incluso espectacular. No obstante, debe recordarse que el curso clínico de la enfermedad es altamente variable en pacientes distintos (el período más largo posttrasplante es de 4 años).

ENFERMEDADES PEROXISOMALES

Terapia dietética. Se basa en la observación de que los ácidos grasos monoinsaturados como el oleico (C18:1) y el erúcico (C22:1) reducen la velocidad de síntesis de los AGCML, por competición con los sistemas de elongación microsomales. Esta observación llevó al grupo de Baltimore (EE.UU.) a establecer un protocolo terapéutico basado en la administración oral de gliceriltrioleato (GTO) y gliceriltrierucato (GTE) asociados a la restricción dietética de AGCML. La mezcla de 4 partes de GTE y una de GTO se conoce con el nombre de aceite de Lorenzo. La dieta se suplementa con multivitaminas, minerales y ácidos grasos esenciales. El 80% de los pacientes normaliza los niveles plasmáticos de C26:0 en unas 4 semanas. Los resultados clínicos distan de ser espectaculares, pero el estudio internacional colaborativo de seguimiento a largo plazo espera demostrar un enlentecimiento de la progresión. Hay un consenso en continuar el tratamiento en los pacientes con AMN y muy especialmente en iniciarlo en los varones asintomáticos con el defecto bioquímico. En la forma infantil cerebral de curso rápidamente progresivo hay que evaluar otras alternativas, como el trasplante de médula ósea. Es crucial encontrar el medio de predecir el curso de la leucodistrofia, ya sea mediante parámetros bioquímicos o bien con técnicas no invasivas de neuroimagen de cambios químicos, como la espectrometría mediante RM. Inmunoglobulinas. Se han administrado con resultados muy irregulares. Interferón beta. Se emplea como restaurador de la función supresora celular en la esclerosis múltiple y, dada las características comunes de la ALD con esta enfermedad, se ha propuesto la iniciación de protocolos terapéuticos.

Como tratamiento se han intentado la diálisis y el trasplante renal sin resultados positivos. Sin embargo, se ha llevado a cabo con éxito un trasplante hepático, puesto que el defecto reside fundamentalmente en el hígado y no en el riñón; a los 6 meses el paciente estaba clínica, enzimática y metabólicamente restablecido de su enfermedad.

Grupo III. Trastornos con varios defectos bioquímicos peroxisomales y peroxisomas irregularmente presentes o morfológicamente anómalos
A este grupo pertenece la condrodisplasia punctata rizomélica que se transmite de forma autosómica recesiva. El defecto primario de esta entidad se desconoce, pero las anomalías bioquímicas incluyen el déficit de síntesis de plasmalógenos, elevados niveles de ácido fitánico y un defecto en el procesamiento de la tiolasa; otras vías peroxisomales funcionan normalmente. Las dos primeras anomalías citadas permiten el diagnóstico prenatal y posnatal. El cuadro clínico se manifiesta en el período neonatal, con acortamiento rizomélico de las extremidades y trastornos de la osificación; el retraso mental es evidente. El 25% de los casos presenta ictiosis, y las cataratas y malformaciones debidas a contracturas son frecuentes. El estudio bioquímico permite distinguir esta enfermedad de otras causas de condrodisplasia punctata, como la embriopatía warfarínica, el síndrome de Zellweger, una forma autosómica benigna de condrodisplasia punctata (síndrome de Conradi-Hünermann), una forma dominante ligada al X y una forma recesiva ligada al X. Se han descrito asimismo varios pacientes atípicos, con síndrome similar al de Zellweger, seudoenfermedad de Refsum infantil y otros con diversas funciones peroxisomales alteradas y distinto grado de intensidad clínica y supervivencia variable, lo cual no hace más que destacar la necesidad de profundizar en el estudio de los pacientes y de la fisiopatología del orgánulo.

Otras enfermedades peroxisomales con defectos bioquímicos aislados
Además de la ALD-X se han descrito otros tres defectos de la betaoxidación peroxisomal que se transmiten de forma autosómica recesiva y cuyos cuadros clínicos son similares a los de los defectos de la biogénesis del peroxisoma: el déficit de acil-CoA-oxidasa o seudoadrenoleucodistrofia neonatal, el déficit de proteína bifuncional y el déficit de 3-oxoacilCoA-tiolasa o seudo-Zellweger. En relación con otras vías metabólicas peroxisomales se han descrito la hiperoxaluria tipo I o aciduria glicólica, la acatalasemia, el déficit de trihidroxicolestanoil-CoA-oxidasa y el déficit de glutaril-CoA-oxidasa peroxisomal. La primera de las entidades citadas se debe al déficit de la glioxilatoaminotransferasa peroxisomal hepática, enzima que convierte el glioxilato en glicina; como consecuencia de dicho déficit se produce acumulación de glioxilato, el cual es convertido en oxálico, que ocasiona depósitos renales de oxalato cálcico, responsables de una insuficiencia renal progresiva irreversible. Los pacientes suelen fallecer antes de los 20 años, pero un pequeño grupo de ellos con afectación grave muere en la primera infancia. La actividad de la enzima es variable y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. El diagnóstico se establece por el hallazgo de una excreción urinaria aumentada de glioxilato, oxalato y ácido glicólico. La demostración del defecto enzimático requiere la práctica de una biopsia hepática.

Bibliografía especial
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1895

Alteraciones del tejido adiposo
F. Pérez Jiménez
En este capítulo se estudia un conjunto de enfermedades del tejido adiposo, de etiopatogenia por lo general desconocida y cuyo reconocimiento depende fundamentalmente de las características clínicas de cada uno de los procesos. más frecuente en varones con alcoholismo crónico. Los adipocitos de las áreas lipomatosas son algo más pequeños de lo normal. En algún caso estudiado se ha observado que existe un aumento de la actividad lipoproteinlipasa en dichas células, con una sensibilidad disminuida a la lipólisis adrenérgica, lo que puede ser origen de la acumulación de triglicéridos adipocitarios. En un estudio reciente, realizado por ZANCANARO et al, se ha demostrado que las características de los adipocitos hiperplásicos hacen sospechar que son células de carácter neoplásico. Clínicamente se han descrito dos variantes, denominadas tipos I y II. En el tipo I la grasa se acumula sobre todo en el cuello, constituyendo el cuello de Madelung, en los hombros y las regiones supraclaviculares, confiriendo al paciente un aspecto característico (fig. 15.18). El crecimiento anormal del tejido adiposo puede conducir a una ocupación mediastínica, lo que plantea problemas de diagnóstico diferencial con las adenopatías y los tumores, que se excluirán con una tomografía computarizada torácica. A veces la infiltración mediastínica conduce a la compresión sintomática de la vena cava superior, del nervio laríngeo recurrente o de la tráquea. En el tipo II, la lipomatosis afecta el tejido subcutáneo de otras regiones del organismo, pero respeta el cuello y las porciones distales de los miembros. En este caso la apariencia clínica es similar a la de la obesidad simple y no existe acumulación profunda de grasa. Hay otras situaciones, diferentes a la lipomatosis múltiple, pero tal vez relacionadas con ella, en las que el aumento de la grasa subcutánea se limita a estructuras específicas. Entre éstas merecen destacarse la esteatopigia selectiva de las nalgas, a la que se ha considerado como una exageración de una situación fisiológica, y la denominada lipomatosis mediastinoabdominal, caracterizada por la presencia de lipomatosis mediastínica, intraperi-

Lipomas
Los lipomas son tumores benignos, constituidos por células adiposas maduras, que asientan habitualmente en el tejido celular subcutáneo y, raras veces, en órganos internos. Se cree que están originados por una pérdida de la función reguladora de las enzimas que controlan el crecimiento de estas células. Por lo general están limitados por una cápsula, aunque a veces ésta es deficiente y pueden tener límites mal definidos. Clínicamente se presentan como nódulos subcutáneos, blandos y de consistencia elástica, recubiertos por una piel normal y no adherida. Crecen lentamente, hasta alcanzar 2-10 cm, y se localizan sobre todo en el cuello, los hombros, el tercio superior de los brazos, la espalda y los muslos. Los lipomas no se malignizan y el 10% de los casos son múltiples. Se han descrito asociados al síndrome de Gardner, a la neurofibromatosis y a lipomas del aparato respiratorio, digestivo y genitourinario. El diagnóstico suele ser clínico, y su identificación fácil, recomendándose la biopsia en casos de duda. Su diferenciación con el angiomiolipoma a veces es difícil, ya que en uno de cada 10 casos en los que se sospecha un lipoma resulta ser un angiomiolipoma. Estos últimos tumores están más vascularizados que aquéllos, aparecen a edades más jóvenes y se diferencian en que los angiomiolipomas pueden ser dolorosos y adquirir un color algo azulado. Se sitúan en brazos, piernas, abdomen y riñones y a menudo son múltiples. Otra enfermedad con la que es fácil diferenciar clínicamente los lipomas es la adiposis dolorosa o enfermedad de Dercum. Ésta se caracteriza por el depósito de tejido adiposo, en placas circunscritas y dolorosas, en el tejido celular subcutáneo de cualquier parte del cuerpo, pero preferentemente de las extremidades inferiores. Esta enfermedad es característica de mujeres obesas posmenopáusicas. Los depósitos grasos subcutáneos se acompañan de equimosis. Hay algunas formas hereditarias y a veces se asocia a debilidad, cansancio, pérdida de peso y alteraciones psiquiátricas, que oscilan desde la inestabilidad emocional hasta la demencia. Histológicamente se observan en ocasiones granulomas. El dolor mejora con lidocaína intravenosa. El tratamiento quirúrgico, por resección o por liposucción, está indicado cuando los lipomas molestan o cuando el proceso es motivo de preocupación para el paciente. En el caso de los angiomiolipomas dolorosos se ha comprobado que responden a la administración de atenolol, recomendándose 50 mg/día durante 2 o 3 meses.

Lipomatosis simétrica múltiple
La lipomatosis simétrica múltiple, denominada enfermedad de Madelung o enfermedad de Launois-Bensaude, es un proceso infrecuente que predomina en el área mediterránea. Consiste en la presencia de acumulaciones difusas y simétricas de tejido adiposo maduro, de carácter benigno y, a diferencia de los lipomas, no encapsulado. De etiopatogenia desconocida, existen formas esporádicas y otras heredadas con carácter autosómico dominante. Es 1896

Fig. 15.18. Paciente con lipomatosis simétrica múltiple. Obsérvese la llamativa acumulación bilateral de grasa, en el cuello y en las regiones supraclaviculares, constituyendo la imagen típica del cuello de Madelung.

ALTERACIONES DEL TEJIDO ADIPOSO

toneal o retroperitoneal, sin afectación subcutánea, posiblemente variante de la lipomatosis simétrica múltiple. En la lipomatosis simétrica múltiple se han descrito varias alteraciones asociadas, entre las que destacan trastornos metabólicos no siempre presentes, como la hiperuricemia, la intolerancia a la glucosa, la acidosis tubular renal y la hipertrigliceridemia. Este aumento de los triglicéridos se acompaña de una elevación del colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (HDL), a expensas de la subfracción HDL-2, al igual que de la apoproteína AI. La elevación del HDL-colesterol se atribuye al aumento de la lipoproteinlipasa adipocitaria, aunque también puede ser consecuencia del alcoholismo crónico. Más rara es la presencia de neuropatía periférica desmielinizante, sensitiva, motora o autónoma. Otros trastornos, como la anemia macrocítica, la esteatosis y la cirrosis hepática, se atribuyen a la coexistencia del alcoholismo, si bien la evolución de la lipomatosis es independiente del curso evolutivo de la enfermedad hepática. El tratamiento del proceso se limita a la resección del tejido adiposo o a la liposucción, que se indican por razones estéticas o por la presencia de manifestaciones compresivas.

Lipodistrofias
Las lipodistrofias son un conjunto de procesos caracterizados por atrofia del tejido adiposo, que afecta habitualmente la grasa subcutánea y, en ocasiones, la visceral. También se denominan lipoatrofias y pueden ser localizadas, parciales o generalizadas.

Lipodistrofia localizada
La lipodistrofia localizada consiste en la aparición de una o varias zonas, bien circunscritas, de atrofia adiposa. Una de las formas más frecuentes es la que se produce en enfermos diabéticos insulinodependientes, consistente en una pérdida de tejido graso, habitualmente en el sitio de inyección de la insulina. Es más común en mujeres jóvenes y en niños, en particular cuando se utilizan insulinas con impurezas. Se ha sugerido su relación con un efecto local de contaminantes presentes en las preparaciones de la hormona. Se puede evitar estableciendo una rotación periódica en los sitios de inyección; la atrofia desaparece si se utilizan insulinas purificadas o humanas. En otras ocasiones se ha observado una hipertrofia del tejido adiposo en el sitio de inyección, tal vez en relación con un efecto lipogénico local de la propia insulina, ya que se desarrolla incluso con el empleo de insulinas purificadas. Otras formas de lipodistrofia localizada son las idiopáticas, conjunto de alteraciones en las que la pérdida grasa ocurre en los muslos, las pantorrillas o el abdomen. Entre sus formas clínicas se incluyen la lipoatrofia anular, la lipodistrofia centrífuga abdominal infantil y la lipoatrofia semicircular. En esta última se desarrollan bandas anulares de lipoatrofia, de una anchura de 2-4 cm, rodeando las extremidades inferiores. En la forma semicircular la banda afecta sólo la mitad de la circunferencia de la extremidad, y en la abdominal infantil aparecen áreas localizadas de lipoatrofia, de localización preferentemente abdominal, rodeadas de un borde eritematoso. En el examen anatomopatológico se observan, con frecuencia, fenómenos inflamatorios en los vasos subcutáneos del área afecta. Estos procesos son más frecuentes en niños, por lo demás normales.

etiología autoinmune, pues en el examen anatomopatológico es posible observar infiltrados linfomonocitarios y puede asociarse a tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico y dermatomiositis. Es frecuente que el cuadro se manifieste tras infecciones intercurrentes, como el sarampión y la borreliosis, al igual que durante el embarazo o en relación con el consumo de anticonceptivos. El cuadro clínico consiste en la desaparición lenta y simétrica de la grasa facial, que progresa hacia abajo y tarda varios años en establecerse. Habitualmente tiene carácter bilateral y puede existir, como contraste, un depósito graso excesivo en las caderas y muslos. Los enfermos adquieren un aspecto peculiar, con una expresión de envejecimiento prematuro, arrugas muy marcadas, aspecto cadavérico, desaparición de la grasa de las mejillas, ojos hundidos y gran protrusión de los arcos cigomáticos y del mentón. La gran mayoría de los enfermos (90%) presentan, en el curso de la enfermedad, una glomerulonefritis mesangiocapilar, en la mitad de ellos se observan niveles persistentemente bajos de la fracción C3 del complemento, con normalidad de la fracción C4. En el suero se ha encontrado una IgG policlonal, que interacciona con la vía alternativa del complemento y que es capaz de activar el C3, denominándose factor nefrítico (C3NeF). No se conoce con exactitud la relación de dicha inmunoglobulina con la glomerulonefritis mesangiocapilar y los niveles bajos de C3, aunque se sospecha que el C3NeF puede tener responsabilidad patogénica en la enfermedad renal. En un paciente sometido a trasplante renal se observó una normalización del complemento, con desaparición del C3NeF. A menudo el síndrome se asocia a hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina e incluso, en una cuarta parte de los enfermos, se desarrolla una diabetes mellitus franca. Otros procesos asociados con menor frecuencia son retinitis pigmentaria, vasculitis leucocitoclástica, diferentes enfermedades autoinmunes antes señaladas, infecciones de repetición y pancreatitis. El tratamiento se limita al control de las enfermedades asociadas, en especial a la glomerulonefritis, dado que el pacientes puede morir por insuficiencia renal. Para la afectación subcutánea, y con objeto de mejorar el aspecto facial, se han utilizado tratamientos estéticos, como la implantación de silicona.

Lipodistrofia generalizada
Este proceso, denominado también diabetes lipoatrófica o síndrome de Lawrence-Seip, es una entidad en la que se produce una pérdida de grasa subcutánea y visceral, con hepatomegalia, aumento del crecimiento óseo, hiperlipemia, virilización y diabetes mellitus. De etiopatogenia desconocida, puede adoptar una forma congénita o adquirida. La primera afecta a ambos sexos, suele transmitirse con carácter autosómico recesivo y es muy frecuente la consanguinidad paterna. Una forma especial de lipodistrofia generalizada es el leprechaunismo, síndrome raro consistente en retraso de crecimiento intrauterino, aumento del tamaño de los genitales, resistencia a la insulina por anomalías del receptor insulínico y pérdida del panículo adiposo subcutáneo. La forma adquirida de lipodistrofia generalizada predomina en las mujeres e induce unas alteraciones clínicas muy parecidas a las de la forma congénita. Entre los mecanismos patogénicos a los que se ha atribuido la enfermedad se ha postulado la posible existencia de una alteración funcional hipotalámica o diencefálica, ya que se ha encontrado una elevación de algunos de los factores liberadores hipotalámicos. En cuanto a la pérdida de grasa subcutánea, se la ha relacionado con un factor similar a la caquectina, o factor de necrosis tumoral, capaz de inhibir a la lipoproteinlipasa y causar la desaparición de la grasa en el tejido adiposo. También se ha sugerido la posible existencia de una hipersensibilización de la lipoproteinlipasa adipocita1897

Lipodistrofia parcial
La lipodistrofia parcial, o síndrome de Barraquer-Simons, es una enfermedad propia de niños o de mujeres jóvenes, caracterizada por la pérdida gradual de grasa subcutánea, de distribución cefalotorácica, a menudo asociada a una glomerulonefritis hipocomplementémica. Su etipatogenia se desconoce, existiendo formas hereditarias y otras asociadas a distintos procesos. En algunos casos se ha sospechado una

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Fig. 15.19. Paciente con lipodistrofia generalizada. Nótese la presencia conjunta de atrofia de la grasa facial, con pérdida de los depósitos adipocitarios de las mejillas, junto a un aspecto acromegaloide. Cabe destacar la protrusión de los arcos supraciliares y la tosquedad global de los rasgos faciales.

ria a los mecanismos hormonales fisiológicos de activación, con el resultado de que se incrementaría la lipólisis bajo el efecto de los mecanismos lipolíticos habituales. El cuadro clínico de la forma congénita se manifiesta con pérdida de tejido adiposo en el recién nacido, que afecta la grasa subcutánea o visceral; en el estudio histológico se comprueba la existencia de adipocitos con niveles reducidos de triglicéridos. Las restantes manifestaciones clínicas pueden observarse durante la infancia o retrasarse hasta los 30 años. Entre ellas se incluyen hepatomegalia, hiperlipemia y crecimiento óseo excesivo durante la lactancia y la infancia, aun-

que el cierre epifisario se produce de modo prematuro, con lo que la talla del adulto es normal. Los estudios realizados al respecto no han demostrado hasta ahora una elevación de la hormona de crecimiento ni de la somatomedina C. Hay hipertrofia de las masas musculares, y el esqueleto facial y los miembros tienen un aspecto tosco. Todos estos rasgos confieren al paciente una apariencia física peculiar; así, son niños musculosos, con abdomen prominente y huesos y articulaciones grandes, extremidades seudoacromegaloides y cráneo de dolicocéfalo. Es frecuente el desarrollo exagerado de los genitales externos en la forma congénita, con hipertrofia del pene y del clítoris, lo que da la apariencia de pubertad precoz. Las mujeres presentan a menudo poliquistosis ovárica, que puede desarrollar un síndrome de Stein-Leventhal. Otras manifestaciones habituales son esplenomegalia, hipertricosis, hiperpigmentación generalizada de la piel y acantosis nigricans. En la forma adquirida, de aparición en el adulto, la grasa facial puede estar más respetada y los cambios esqueléticos son menos relevantes, aunque los pacientes tienen un hábito seudoacromegaloide característico que puede plantear problemas de diagnóstico diferencial con la acromegalia (fig. 15.19). Se han descrito procesos asociados a la lipodistrofia generalizada, cuya presencia ayuda a su diferenciación de la lipodistrofia parcial, como se indica en la tabla 15.34. Uno de los más frecuentes es la resistencia a la insulina, que puede determinar una diabetes franca. Cursa con elevación plasmática de insulina y de péptido C, pero con poca tendencia a la cetoacidosis, aunque a veces el control metabólico es difícil. Pueden presentarse las complicaciones tardías de la enfermedad, como retinopatía, nefropatía y angiopatía. La insulina endógena es biológicamente normal, si bien en algunos casos se ha demostrado una disminución de su unión a los receptores de la superficie celular. No obstante, no está claro que la reducción de dicha afinidad sea la causa de la resistencia a la insulina. Es posible que la patogenia sea variada y que existan formas con alteraciones en el receptor y otras con alteraciones posreceptor. Recientemente se ha demostrado, a través de estudios con isótopos estables, que el aumento de la resistencia tisular a la acción de la insulina afecta a todo el organismo y se asocia a un estado hipermetabólico. Existen otros síndromes en los que se asocia una diabetes mellitus no insulinodependiente a ovarios poliquísticos y acantosis nigricans, pero sin lipodistrofia. Uno de ellos es el denominado síndrome de resistencia a la insulina y acantosis nigricans tipo A, cuyo sustrato fisiopatológico parece consistir en una disminución del número de receptores de insulina o a la presencia de receptores anormales. En otro síndrome, el tipo B, se sospecha un mecanismo autoinmune, debido a la existencia de anticuerpos frente a los receptores. La relación de la diabetes lipoatrófica con los síndromes de resistencia a la insulina y acantosis nigricans se desconoce, ignorándose si son parte del espectro clínico de una misma enfermedad.

TABLA 15.34. Diagnóstico diferencial entre lipodistrofia parcial y generalizada
Lipodistrofia parcial Sinónimo Herencia Edad Lipoatrofia Diabetes Acantosis nigricans Poliquistosis ovárica Hipertrofia genital Crecimiento óseo Hábito acromegaloide Hepatopatía Glomerulonefritis Descenso de C3 Hipertrigliceridemia Síndrome de Barraquer-Simons Generalmente esporádica Infancia y edad adulta Cara, miembros superiores y tercio superior del tronco Sí Muy rara Muy rara Rara Normal No Rara Frecuente Frecuente Sí Lipodistrofia generalizada Diabetes lipoatrófica Habitualmente hereditaria Congénita y en el adulto Generalizada, incluyendo la grasa visceral Sí Frecuente Frecuente Frecuente Acelerado Sí Frecuente Infrecuente No Sí

1898

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

En la lipodistrofia generalizada es frecuente la hipertrigliceridemia, atribuible a una sobreproducción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), a la que puede contribuir la resistencia a la insulina. En ocasiones la hipertrigliceridemia es intensa, con aumento de quilomicrones, lipemia retiniana, xantomas eruptivos y pancreatitis recidivante. La hepatomegalia se debe a una esteatosis hepática, que mejora con el ayuno y puede progresar a una cirrosis hepática, con hipertensión portal, que puede ser causa de complicaciones hemorrágicas mortales. La esplenomegalia suele deberse a hipertensión portal y es frecuente la acumulación de grasa en las células del sistema reticuloendotelial, con formación de células espumosas. Otras alteraciones que se pueden presentar son el aumento del tamaño renal, síndrome nefrótico, esquizofrenia, retraso mental en las formas congénitas, alteraciones esclerodermiformes de la piel, linfadenopatía, bocio y cardiomegalia. La enfermedad tiene un carácter grave y puede causar la muerte por hemorragia digestiva debida a varices esofágicas, insuficiencia renal y coma hepático. En cuanto al tratamiento no existen medidas eficaces, recomendándose la restricción en el consumo de grasas, la administración de suplementos de triglicéridos de cadena media y el control de los procesos asociados, en especial de la diabetes mellitus. La hipofisectomía no ha sido efectiva. La respuesta de la hiperlipemia al

tratamiento es escasa, habiéndose utilizado la plasmaféresis con limitada eficacia.

Bibliografía especial
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Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas
L. Masana Marín, J. Rubiés Prat y R. Carmena Rodríguez

Definición y características fisicoquímicas de los lípidos y las lipoproteínas*
Los lípidos se definen como sustancias orgánicas insolubles en agua que son extraíbles por disolventes no orgánicos. Componentes estructurales fundamentales de las membranas y organelas celulares, son también la mayor fuente de energía metabólica. Además, algunos de ellos son precursores de sustancias tan importantes en fisiología como las prostaglandinas, la vitamina D, las hormonas esteroides y los ácidos biliares.

Lípidos
Los lípidos del plasma y los tejidos de los animales superiores se clasifican en: ácidos grasos, acilglicéridos (monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos), colesterol y sus ésteres, glicerofosfolípidos y esfingolípidos, incluyendo entre estos últimos los fosfoesfingolípidos y los glucoesfingolípidos. Las propiedades fisicoquímicas de los acilglicéridos, fosfoglicéridos y ésteres del colesterol que se encuentran en el plasma dependen en gran parte de los ácidos grasos contenidos en su estructura. Los ácidos grasos presentes en el plasma están formados por una larga cadena hidrocarbonada de número par de átomos de carbono con un grupo carboxilo en uno de sus extremos, lo que les permite esterificar las moléculas de glicerol y de colesterol. De acuerdo con el grado de saturación, los ácidos grasos se clasifican en saturados, monoinsaturados, que tienen un doble enlace en su cadena hidrocarbonada, y poliinsaturados, que tienen dos o más dobles enlaces en su cadena hidrocarbonada.

*J. Rubiés Prat

Los ácidos grasos saturados pueden sintetizarse en el organismo a partir del acetato y, por otra parte, se encuentran abundantemente distribuidos en el aceite de coco y en las grasas de origen animal, excepto en el pescado. La ingestión de una dieta rica en ácidos grasos saturados de longitud de cadena media, como el láurico (C12:0), el mirístico (C14:0) y el palmítico (C16:0), aumenta la concentración plasmática de colesterol, mientras que los de longitud de cadena inferior a 12 átomos de carbono o superior a 18, con excepción de los ácidos butírico (C4:0) y esteárico (C18:0), no parecen influir sobre la concentración de colesterol plasmático. Los ácidos grasos monoinsaturados, cuyo representante genuino es el ácido oleico (C18:1,n-9) que se encuentra en el aceite de oliva y en otras grasas vegetales y también en proporciones variables en la grasa de animales terrestres y aves, ejercen efectos variables sobre la concentración de distintas lipoproteínas plasmáticas. Los principales ácidos grasos poliinsaturados se hallan en las grasas vegetales (serie n-6) y también en los pescados (serie n-3). El ácido linoleico (C18:2,n-6) y el linolénico (C18:3,n-3) se consideran esenciales ya que no pueden ser sintetizados en el organismo, por lo que deben ingerirse con la dieta. En general los ácidos grasos poliinsaturados disminuyen el colesterol plasmático y los de cadena larga como el eicosapentaenoico (C20:5,n-3) tienen un potente efecto hipotrigliceridemiante. La mayoría de los ácidos grasos poliinsaturados naturales muestran en sus dobles enlaces una configuración cis; sin embargo, durante el proceso de hidrogenación de los ácidos grasos poliinsaturados para fabricar margarinas aparecen en proporción variable ácidos grasos con configuración trans, que tienen un comportamiento biológico en parte semejante al de los ácidos grasos saturados. Por otra parte, los ácidos grasos poliinsaturados pueden ser fácilmente oxidados, lo que modula la afinidad de las partículas lipoproteicas de las que forman parte con los receptores celulares para ellas, lo cual tiene gran trascendencia en la 1899

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.36. Características físicas de las lipoproteínas plasmáticas
Peso Movilidad Diámetro “molecular” electroforética (nm) aparente Quilomicrones Origen 75-1.200 VLDL Prebeta 30-80 IDL Prebeta 25-35 LDL Beta 18-25 Lp(a) Beta y prebeta 26-30 HDL Alfa 5-12 5-100 × 107 10-80 × 106 5-10 × 106 2,3 × 106 4,6-5,4 × 106 1,7-3,6 × 105 Densidad (kg/L) < 0,93 0,93-1,006 1,006-1,019 1,019-1,063 1,050-1,120 1,063-1,210

Fig. 15.20. Microfotografía electrónica de partículas de lipoproteínas plasmáticas. Obsérvense la forma esferoidal y la diversidad de tamaño. (Cedida por los profesores GUARDIA J y MARTÍNEZ VÁZQUEZ JM.)

Apolipoproteínas

Fosfolípidos Colesterol Triglicéridos Colesterol esterificado

Fig. 15.21. Modelo estructural de una lipoproteína plasmática.

tienen un núcleo o core hidrófobo formado por lípidos no polares, es decir colesterol esterificado y triglicéridos, y por una capa superficial más hidrófila que contiene colesterol no esterificado, fosfolípidos y unas proteínas específicas denominadas apolipoproteínas o apoproteínas (fig. 15.21). Las apoproteínas no sólo desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la estructura de la partícula lipoproteica sino que también intervienen en el metabolismo de las partículas lipoproteicas, en el que ejercen distintas funciones, ya que actúan como activadoras e inhibidoras de enzimas e interaccionan con receptores celulares específicos (tabla 15.35). Las partículas lipoproteicas se diferencian entre sí por la distinta proporción de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos que contienen, así como por las distintas apoproteínas integradas en su estructura. Aunque el espectro de las lipoproteínas plasmáticas es un continuum, puede clasificarse de acuerdo con su estructura y función. En la actualidad, las lipoproteínas plasmáticas se clasifican según su densidad específica en: quilomicrones que sólo se encuentran en el plasma normal después de una comida grasa, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, del inglés very low density lipoproteins), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermediate density lipoproteins), lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins), lipoproteína (a) o Lp(a) y lipoproteínas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins). En las tablas 15.36 y 15.37 y en la figura 15.22 se muestran las principales características fisicoquímicas de las lipoproteínas plasmáticas.

homeostasia del colesterol con implicaciones en la aterogénesis.

Metabolismo de las lipoproteínas*
El metabolismo de las lipoproteínas es complejo y está estrechamente regulado por múltiples sistemas enzimáticos. El transporte de la grasa proveniente de la dieta, grasa exógena, desde el intestino al hígado está mediado principalmente por los quilomicrones. El transporte de los lípidos desde el
*L. Masana Marín

Lipoproteínas plasmáticas
Las lipoproteínas son unas macromoléculas cuya función es empaquetar los lípidos insolubles en el plasma y transportarlos desde el intestino y el hígado a los tejidos periféricos y, desde éstos, devolver el colesterol al hígado para su eliminación del organismo en forma de ácidos biliares. Las lipoproteínas plasmáticas constituyen un sistema polidisperso y heterogéneo de partículas de morfología casi esférica (fig. 15.20) que

TABLA 15.35. Características, distribución y función de las principales apoproteínas
Apoproteína AI AII AIV (a) B100 B48 CI CII CIII D (AIII) E Peso molecular (kD) 28 17 46 300-800 512 242 7 9 9 19 34 Concentración en el plasma (g/L) 1,0-1,4 0,3-0,5 0,5-0,16 0,01-0,50 0,7-1,0 0,03-0,05 0,04-0,06 0,03-0,05 0,12-0,14 0,06-0,07 0,03-0,05 Distribución HDL, Qn HDL, Qn HDL, Qn Lp(a) VLDL, IDL, LDL, Lp(a) Qn, Qr Q, VLDL, IDL, HDL Q, VLDL, IDL, HDL Q, VLDL, IDL, HDL HDL Q, VLDL, HDL Función Estructural, activa LCAT Estructural, activa LPL Activa LCAT Estructural Estructural, ligando para receptor Estructural Activa LCAT Activa LPL Inhibe LPL –––– Ligando para receptor

Q: quilomicrones; Qn: quilomicrones nacientes; Qr: quilomicrones residuales; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; IDL: lipoproteínas de densidad intermedia; LDL: lipoproteínas de baja densidad; Lp(a): lipoproteína (a); HDL: lipoproteínas de alta densidad; LCAT: lecitíncolesterol-aciltransferasa; LPL: lipoproteinlipasa.

1900

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

TABLA 15.37. Composición química aproximada de las lipoproteínas plasmáticas, los lípidos y las proteínas expresados como porcentaje de la masa de la partícula
Apoproteínas Quilomicrones VLDL IDL LDL Lp(a) HDL 2 (AI, AII, AIV, B48, Cs, E) 10 (B100, Cs, E) 20 (B100, Cs, E) 25 (B100) 35 (B100, a) 50 (AI, AII, AIV, Cs, D, E) Lípidos 98 90 80 75 65 50 Colesterol 4 18 35 60 60 36 Triglicéridos 90 62 35 10 10 14 Fosfolípidos 6 20 30 30 30 50

Entre paréntesis se indican las apoproteínas contenidas en cada partícula, y en negrita, las apoproteínas estructurales.

Beta

Prebeta

Alfa

+

Origen

LDL IDLLp(a)VLDL

HDL

0,93 Densidad (kg/L)

1,006

1,019

1,063

1,210

Lp(a) Quilomicrones VLDL LDL

HDL2 HDL3 LDL HDL

Fig. 15.22. Distribución de las lipoproteínas plasmáticas de acuerdo con la movilidad de las partículas en el campo eléctrico (parte superior) y con su densidad específica (parte inferior).

hígado hacia los tejidos periféricos y de éstos nuevamente hacia el hígado se realiza a través de las interconversiones metabólicas de las VLDL, IDL, LDL y HDL, que constituyen el denominado transporte de los lípidos endógenos.

Transporte de los lípidos exógenos
La mayor parte de la grasa que se ingiere se halla en forma de triglicéridos que contienen ácidos grasos saturados e insaturados. En la luz intestinal, por la acción enzimática fundamentalmente de la lipasa pancreática, estos triglicéridos son hidrolizados a lo que constituye el 95% de su producto final preabsortivo, ácidos grasos y 2-monoglicéridos. Los ácidos grasos cuya cadena está formada por menos de 12 átomos de carbono pasan inmediatamente a la circulación portal y son transportados en el plasma unidos a la albúmina, es decir de forma independiente al metabolismo lipoproteico. Los ácidos grasos de cadena larga son rápidamente esterificados formando triglicéridos. La mayor parte del colesterol es también reesterificado por acción de la enzima acilcoenzima A-colesterol-aciltransferasa (ACAT). Las apoproteínas de los quilomicrones formados en la célula intestinal son fundamentalmente apo-B48, apo-AI, apo-AII, apo-AIV y trazas de apo-C. La apo-B de los quilomicrones es distinta a la de las VLDL y las LDL (apo-B100) y tiene aproximadamente la mitad de

su peso molecular. Los quilomicrones así formados son secretados al sistema linfático de la mucosa intestinal, a partir del cual alcanzan el conducto torácico y, finalmente, el torrente circulatorio. En este recorrido pierden apo-AI y AIV y adquieren apo-C, especialmente apo-CII, cofactor de la LPL, y apo-E, necesaria para su interacción con los receptores de las células hepáticas. Los quilomicrones maduros circulantes entrarán en contacto con la lipoproteinlipasa (LPL), una enzima fijada en la membrana de las células del endotelio capilar de ciertos tejidos como el adiposo, el muscular y otros. Su acción consiste en hidrolizar los triglicéridos de los quilomicrones, permitiendo que los ácidos grasos derivados de ellos penetren en el tejido adiposo como almacenamiento energético o en el tejido muscular para la producción de dicha energía. El resultado es una partícula lipoproteica con un menor contenido en triglicéridos y, por tanto, de menor tamaño que se conoce como quilomicrón residual o remanente. Esta partícula finaliza su etapa metabólica en el hígado. Se ha identificado una proteína de gran tamaño, denominada proteína relacionada con el receptor LDL (LRP), dada su afinidad estructural, que es capaz de unirse a la apo-E y que parece ser el potencial receptor de los remanentes de los quilomicrones (aunque también reconocería otras proteínas). No se conocen con exactitud los mecanismos que regulan su actividad. Mediante este mecanismo los lípidos absorbidos alcanzan el hígado, donde prosigue su vía metabólica (fig. 15.23). 1901

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Transporte de la grasa exógena Grasa de la dieta Ácidos biliares y colesterol

Transporte de la grasa endógena

Hígado Intestino delgado Receptores Apo-B100:E Receptor Apo-E LDL CE B100

Receptor Apo-B100:E Tejidos extrahepáticos

Componentes de superficie C Quilomicrones TG > CE E B48 C E B48 Quilomicrones residuales CE > TG E C VLDL TG > CE B100 E IDL CE > TG B HDL C A

Lechos capilares Lipoproteinlipasa

Lechos capilares Lipoproteinlipasa

C HDL CE

A

AGL Tejido adiposo y Almacenamiento

AGL músculos Oxidación (energia)

AGL Tejido adiposo y Almacenamiento

AGL músculos Oxidación (energía)

Fig. 15.23. Esquema del transporte de la grasa de procedencia exógena y endógena. TG: triglicéridos; CE: colesterol esterificado; AGL: ácidos grasos libres. E, C, A, B: apoproteínas. (Modificada de M. BROWN y J. GOLDSTEIN, 1983.)

Transporte de los lípidos endógenos
En el hepatocito, los ácidos grasos que no siguen la vía oxidativa para la producción de energía o cuerpos cetónicos son esterificados pasando a formar parte de triglicéridos. Los triglicéridos junto a ésteres de colesterol pasan a formar parte de las VLDL; para ello es también necesaria la síntesis de apoproteínas, en este caso, B100, C y E. En condiciones normales, las VLDL alcanzan el torrente circulatorio, donde son objeto de intercambios metabólicos, mediante los cuales ceden apo-C y apo-E a las HDL e interaccionan, al igual que los quilomicrones, con la LPL. Esta enzima (véase apartado anterior) provoca la deslipidación de la partícula mediante la hidrólisis de los triglicéridos. El resultado es una partícula de menor tamaño denominada IDL. La disminución del núcleo o core de la partícula produce una pérdida de ciertos componentes de su zona superficial, fosfolípidos, colesterol y apoproteínas que son el origen plasmático de HDL nacientes. Se postula que la relación inversa hallada con frecuencia en estudios clínicos entre las VLDL y las HDL se debería a este mecanismo. Las IDL son partículas intermedias entre las VLDL y las LDL, que en cuanto a su composición apoproteica contienen apo-B100 y apo-E. Esto permite que puedan ser aclaradas directamente del plasma siendo internalizadas por el hepatocito. Esta internalización está mediada por el receptor conocido clásicamente como de las LDL, que es capaz de reconocer apo-B100 y apo-E. En el caso de las IDL, su unión al receptor está mediado por la apo-E y no por la apo-B100. Las IDL, en lugar de ser internalizadas directamente por los hepatocitos pueden dar origen a las LDL. Los mecanismos que regulan este proceso no se conocen con exactitud, pero 1902

interviene una enzima, la lipasa hepática. Las IDL pierden triglicéridos y prácticamente toda la apo-E, convirtiéndose en unas partículas muy ricas en ésteres de colesterol y que contienen una única molécula de apo-B100 como apoproteína. El metabolismo de estas partículas reviste gran trascendencia en las afecciones humanas ya que transportan aproximadamente el 75% del colesterol plasmático y a ellas se asocia la mayor capacidad aterógena. Si bien su síntesis proviene de la conversión metabólica VLDL-IDL-LDL, también existe secreción hepática directa de LDL, que tiene importancia en ciertas situaciones patológicas como la hipercolesterolemia familiar. La regulación de la síntesis de LDL es muy compleja e intervienen factores ambientales, fundamentalmente dietéticos, y genéticos. El contenido de ésteres de colesterol de las LDL es superior al de las partículas VLDL y IDL, ello significa que existe un incremento neto de dichos lípidos transferidos desde las HDL mediante la proteína transportadora de ésteres de colesterol (PTEC). La función básica de las LDL es transportar colesterol a los tejidos periféricos y también al hígado, donde son catabolizadas (figura 15.23). Las LDL interaccionan con dichas células mediante un receptor altamente específico, el receptor LDL o de apo-B100/E (véase Hipercolesterolemia familiar). En el caso de las LDL el receptor interacciona con la apo-B100. La expresión de este receptor es fundamental para modular las concentraciones de LDL y, por tanto, de colesterol circulantes. Factores dietéticos, endocrinológicos, farmacológicos y genéticos pueden modificar la expresión y, por consiguiente, la actividad del receptor LDL. Las dietas ricas en colesterol y ácidos grasos saturados disminuyen su actividad, así como el hipotiroidismo, los gestágenos y defectos congénitos. Aumentan su actividad las

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

↓ HMG CoA-reductasa

Receptor LDL

Colesterol esterificado

Vesículas LDL Proteína Colesterol esterificado Colesterol libre Lipasa ácida lisosómica ↑ ACAT

Lisosomas

Aminoácidos

Unión LDL-receptor

Endocitosis

Hidrólisis lisosómica

Regulación de enzimas microsómicas

Inhibición de la sintesis de colesterol

Almacenamiento de colesterol esterificado

Supresión de la sintesis proteica del receptor LDL

Fig. 15.24. Vía metabólica de las LDL en fibroblastos humanos HMG-CoA: hidroximetilglutaril-coenzima A; ACAT: acilcoenzima A-colesterol-aciltransferasa. (M. Brown y J. Goldstein, 1976.)

dietas ricas en ácidos grasos insaturados, la tiroxina, los estrógenos y ciertos fármacos que disminuyen las concentraciones intracelulares de colesterol. El receptor LDL es una proteína transmembrana que se une a la apo-B100, tras lo cual se internaliza toda la partícula LDL y el propio receptor formándose un endosoma que se fusiona con un lisosoma cuyas enzimas disgregarán e hidrolizarán los distintos componentes de la partícula LDL. El colesterol liberado en el interior de la célula ejerce una serie de acciones de autorregulación muy importantes para su homeostasis. Inhibe la hidroximetilglutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), que es la enzima limitante de la síntesis de colesterol. Asimismo, inhibe la síntesis de receptores LDL y, finalmente, parece activar la ACAT que esterificará el colesterol libre intracelular (fig. 15.24). Las LDL pueden ser catabolizadas por otras vías independientes a las del receptor LDL que adquieren importancia en ciertas circunstancias patológicas.

HDL2 en HDL3. Las HDL3 son buenos aceptores de colesterol celular. Se ha postulado que dicha interacción se efectuaría mediante la unión con un receptor específico cuyo ligando sería la apo-AI. La familia de partículas clasificadas como HDL es muy heterogénea estructural, metabólica y funcionalmente, siendo importante al respecto su contenido apoproteico, ya que existen partículas que contienen exclusivamente apo-AI (Lp-AI) y otras con apo-AI y apo-AII (Lp-AI/AII). Algunas partículas contienen apo-E, cuyo significado funcional es poco preciso, aunque quizá colabora en la distribución de colesterol por los distintos tejidos. Múltiples estudios epidemiológicos muestran una relación inversa entre las concentraciones del colesterol vehiculizado por las HDL, específicamente por las HDL2, y la predisposición a sufrir ateromatosis coronaria, por lo que los mecanismos capaces de regular la síntesis y el catabolismo de las HDL revisten un alto interés científico.

Transporte centrípeto de colesterol
El transporte desde los tejidos periféricos al hígado se denomina centrípeto y está mediado principalmente por las HDL (fig. 15.25). Las HDL nacientes, de forma discoidal, sólo son detectadas en plasma de pacientes con déficit de lecitin-colesterol-aciltransferasa (LCAT); se convierten inmediatamente en esféricas por acción de la LCAT que esterifica el colesterol de la superficie de la partícula discoide bilamelar, desplazando dichos lípidos apolares al centro de aquélla. Las partículas circulantes más densas se denominan HDL3, las cuales, con la incorporación de más ésteres de colesterol por la acción continuada de la LCAT, se convierten en HDL2; incluso se pueden identificar partículas mayores que algunos autores denominan HDL1. Las HDL2, como ya hemos mencionado, transfieren ésteres de colesterol a otras partículas lipoproteicas, siendo de gran importancia para ello la acción de la PTEC, y a cambio reciben triglicéridos desde las VLDL e incluso de los quilomicrones. La lipasa hepática hidroliza dichos triglicéridos e incrementa la densidad de las partículas, reconvirtiendo las

Clasificación de los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas*
El metabolismo de las lipoproteínas es complejo y está estrechamente regulado por factores genéticos y ambientales. Si bien las elevaciones de colesterol y triglicéridos son las alteraciones con mayor trascendencia clínica, éstas suelen ser en general manifestaciones de trastornos diversos de dicho metabolismo. El conocimiento más preciso de los mecanismos involucrados en el transporte lipídico permite definir con mayor exactitud las alteraciones patológicas subyacentes en las distintas dislipemias. Las alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas podrían clasificarse en primer lugar como cuantitativas y cualitativas. Las alteraciones cuantitativas son las mejor conocidas y de las que se dispone de mayor número de evidencias que las asocian a la predisposición a padecer ciertas enfermedades, especialmente vasculares; sin em*L. Masana Marín.

1903

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.38. Clasificación de las hiperlipoproteínas (OMS, 1970)
Tejidos extrahepáticos LCAT, LPL

Fenotipo Tipo I Tipo IIA Tipo IIB Tipo III

Lipoproteína acumulada Quilomicrones LDL LDL y VLDL IDL VLDL Quilomicrones y VLDL

Hiperlipemia predominante Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Hipertrigliceridemia Hipertrigliceridemia

CL 1 HDL “naciente” HDL3 Receptor apo-B,E 4 QR Receptor apo-E 2 Hígado 3

HDL1 Captación AI

Tipo IV Tipo V
HDL2

TABLA 15.39. Clasificación terapéutica básica de las hiperlipemias
Hipercolesterolemia Colesterol total > 200 mg/dL (5,2 mmol/L) Triglicéridos < 200 mg/dL (2,3 mmol/L) Hiperlipemia mixta Colesterol total > 200 mg/dL (5,2 mmol/L) Triglicéridos > 200 mg/dL (2,3 mmol/L) Hipertrigliceridemia Triglicéridos > 200 mg/dL (2,3 mmol/L) Colesterol total < 200 mg/dL (5,2 mmol/L)

LH CE VLDL EC IDL PT LDL

LH

Fig. 15.25. El transporte reverso centrípeto del colesterol, desde la periferia hacia el hígado, es llevado a cabo por las HDL. El hígado sintetiza la HDL naciente, de estructura discoide, que contiene apo-AI y que adquiere la forma esférica al recibir colesterol de los tejidos y transformarse en HDL3. La HDL3 capta el colesterol libre (CL) de las membranas celulares y, mediante la acción de la enzima lecitín-colesterol-aciltransferasa (LCAT) lo esterifica (CE), convirtiéndose en HDL2 (1). El enriquecimiento de esta partícula con apo-E da lugar a la HDL1 (antiguamente HDLc), que es captada por los receptores apo-E del hígado (2). Las HDL ricas en apo-AI pueden ser captadas directamente por el hepatocito (3). Existe también la posibilidad de captación directa de los ésteres de colesterol, mediada por la enzima lipasa hepática (LH). Por último (4) la proteína transportadora de ésteres de colesterol (PTEC) permite la cesión de CE desde la HDL2 a partículas ricas en triglicéridos [quilomicrones residuales (QR) y VLDL] y a IDL y LDL, que serán captadas por los receptores apo-B,E del hepatocito. Véase que las HDL2 pueden también convertirse en HDL3 por acción de la lipasa hepática, al perder CE. LPL: lipoproteinlipasa. (Modificada de G. ASSMANN et al, 1989 tomada de la edición anterior.)

bargo, cada vez se dispone de más datos que demuestran que incluso las concentraciones de lípidos consideradas dentro del intervalo de la normalidad pueden asociarse a alteraciones en la composición relativa de las partículas lipoproteicas o a acumulación de ciertas subclases de lipoproteínas que pueden tener trascendencia clínica en cuanto a la predisposición a enfermedad vascular, como puede ser el predominio de LDL pequeñas y densas y las concentraciones elevadas de Lp(a) o de apo-B. Los trastornos mejor conocidos y con mayor impacto clínico por su fácil detección son los que se asocian a aumentos o disminuciones de lípidos o lipoproteínas. No existen cifras umbral de concentraciones de colesterol y triglicéridos que permitan separar la normalidad de la anormalidad. Los límites del percentil 95 de la distribución de los valores lipídicos en una población determinada no son útiles para esta definición pues excluiría a los individuos con riesgo vascular de poblaciones con cifras medias elevadas, como EE.UU. o los países nórdicos de Europa, y consideraría hiperlipémicas a personas con concentraciones normales en países con valores medios bajos como Japón. Las cifras aconsejables, más que normales, para la población general son colesterol total inferior a 200 mg/dL (5,2 mmol/L) y triglicéridos inferiores a 200 mg/dL (2,3 mmol/L) según las recomendaciones de la sociedad española, europea y americana de arteriosclerosis (véase Detección y control de las hiperlipemias). La tabla 15.38 muestra la clasificación de las hiperlipemias propuesta por la OMS en 1970, que tuvo la virtud de sustituir el concepto de hiperlipemia por el de hiperlipoproteinemia. Sin embargo, des1904

de el punto de vista clínico aporta poco a la clasificación de las hiperlipemias que distingue las hipercolesterolemias, las hipertrigliceridemias y las hiperlipemias mixtas, de gran utilidad ante el enfoque terapéutico (tabla 15.39). El siguiente paso en la clasificación de las hiperlipemias sería su diferenciación etiopatogénica. En este sentido, la primera distinción debe establecerse entre las formas primarias y las secundarias, entendiéndose por estas últimas aquellas en las que el aumento en la concentración lipídica no se debe a la presencia de alteraciones propias en el metabolismo lipoproteico. Sin embargo, se debe tener presente que, dada la frecuencia de las alteraciones lipoproteicas, es común la coexistencia de una enfermedad capaz de provocar hiperlipemia secundaria (diabetes, hipotiroidismo, etc.) y un trastorno primario de dicho metabolismo, que suele, en este caso, estar exacerbado. El mayor conocimiento del metabolismo de las lipoproteínas permite identificar entidades nosológicas basándose en su etiología o patogenia. En la tabla 15.40 se indica la clasificación de las hiperlipoproteinemias primarias y su mecanismo patogénico. En la tabla 15.41 se expone la clasificación de los trastornos específicos causantes de hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias e hiperlipemias mixtas primarias. Desde el punto de vista clínico es importante precisar el diagnóstico de las dislipemias por cuanto las diversas entidades pueden implicar tratamientos, evoluciones y pronósticos distintos, al mismo tiempo que la detección de formas familiares permite la identificación precoz de individuos afectos.

Hipercolesterolemias primarias*
Hipercolesterolemia familiar
Concepto. La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica dominante, debida a mutaciones del gen del receptor de las LDL (o apoB100/E), lo que provoca su alteración funcional y, en consecuencia, la acumulación de LDL en el plasma.

*L. Masana Marín.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

TABLA 15.40. Clasificación de las hiperlipoproteinemias según su etiopatogenia y su base metabólica
Entidad Hipercolesterolemia familiar Etiopatogenia Mutación del receptor LDL Base metabólica ↓ catabolismo LDL ↑ síntesis LDL
NH2 A B 2. ZONA CON ALTA HOMOLOGÍA CON EL PRECUSOR EGF ~ 400 aminoácidos 1. ZONA DE UNIÓN 292 aminoácidos

Apoproteína B100 Mutación del gen ↓ catabolismo LDL defectuosa familiar apo-B por ↓ interacción LDL afectación del residuo receptor 3.500 de la apo-B Hipercolesterolemia poligénica Multifactorial genética y ambiental ↓ catabolismo ↑ síntesis LDL ↑ síntesis apo-B ↓ catabolismo IDL

Hiperlipemia familiar Desconocida combinada Disbetalipoproteinemia Fenotipo apo-E2/2 tipo III Otras mutaciones de la apo-E Déficit de LPL Déficit de apo-CII Hipertrigliceridemia familiar moderada Hipertrigliceridemia familiar grave (tipo V familiar)

C 3. ZONA DE UNIÓN GLUCÍDICA 58 aminoácidos 4. ZONA TRANSMEMBRANA 22 aminoácidos 5. ZONA CITOPLASMÁTICA 50 aminoácidos

Cisteína

Mutaciones del gen LPL ↓ catabolismo quilomicrones Mutaciones del gen apo-CII Desconocida ↓ catabolismo quilomicrones ↓ catabolismo VLDL
COOH

Desconocida. En ciertos ↓ catabolismo casos, defectos quilomicrones de la LPL y VLDL ↑ síntesis quilomicrones y VLDL

Fig. 15.26. Modelo de la estructura del receptor LDL (apo-B100/E). EGF = factor de crecimiento epidérmico.

LPL: lipoproteinlipasa.

TABLA 15.41. Clasificación de las hiperlipoproteinemias primarias
Entidad Hipercolesterolemias primarias Hipercolesterolemia familiar Heterocigota Homocigota Apoproteína B100 defectuosa familiar Hipercolesterolemia poligénica Hiperlipemia familiar combinada Hiperalfalipoproteinemia familiar Hiperlipemias mixtas Disbetalipoproteinemia familiar (tipo III) Hiperlipemia familiar combinada Hiperlipemia mixta esporádica Hipertrigliceridemias primarias Déficit de lipoproteinlipasa Déficit de apo-CII Hipertrigliceridemia familiar (moderada) Hipertrigliceridemia familiar grave (tipo V) Hiperlipemia familiar combinada Hipertrigliceridemia esporádica Prevalencia

1/500 1/1.000.000 Probablemente 1/500 Probablemente 2/100 1/100

1/10.000 1/100

1/1.000.000 Probablemente 1/1.000.000 1/100

1/100

el gen que codifica su síntesis. El receptor LDL es una proteína ubicada en la membrana de la mayoría de las células del organismo y tiene un papel clave en la regulación del metabolismo del colesterol y de las lipoproteínas en general. Es una proteína de 839 aminoácidos perfectamente caracterizada, que se subdivide en cinco zonas o dominios estructuralmente distintos y que se esquematizan en la figura 15.26. El gen del receptor LDL se halla en la porción distal del brazo corto del cromosoma 19 (p13.1-p13.3) y está estructurado en 18 exones y sus correspondientes 17 intrones, en una disposición paralela a la de los dominios proteicos (fig. 15.27). Se han descrito alrededor de un centenar de mutaciones del gen que derivan en alteraciones funcionales del receptor y se manifiestan con cuadros clínicos prácticamente idénticos, si bien en algunos casos pueda variar la intensidad de su expresión o la respuesta terapéutica. Algunas de dichas mutaciones son más frecuentes en unas áreas geográficas que en otras, lo que facilita relativamente su detección. En la tabla 15.42 se clasifican las distintas mutaciones en cinco clases funcionales. Se deben distinguir las formas heterocigotas de las homocigotas. En este segundo caso, en muchas ocasiones no se trata de pacientes homocigotos reales (herencia del mismo defecto en ambos alelos) sino de lo que podría denominarse heterocigotos compuestos (defectos en ambos alelos, pero distintos); sin embargo, debido a los numerosos defectos detectados en el gen, por lo general se los designa como homocigotos. La prevalencia de los pacientes heterocigotos se estima en 1/500 individuos de la población general y en alrededor de 1/20 supervivientes de un infarto de miocardio prematuro, antes de los 55 años. Los homocigotos son menos frecuentes y se calcula que su prevalencia es de 1/1.000.000 de recién nacidos. Patogenia. Los pacientes heterocigotos expresan alrededor de la mitad de los receptores que los individuos normales, mientras que en los homocigotos prácticamente no se detecta su actividad. Diariamente se produce el catabolismo del 45% del total de partículas LDL. En los pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar heterocigota este catabolismo se reduce a la mitad y en los homocigotos es inferior al 5%. La carencia de receptores también altera la captación de IDL por los hepatocitos, con lo que un mayor número de dichas partículas son convertidas a LDL. Asimismo, se ha postulado que existe un incremento de la síntesis de LDL directamente desde el hígado. Ello determina que no sólo el catabolis1905

Es la enfermedad monogénica más frecuente. Una serie de datos clínicos, como la presencia de xantomas y xantelasmas asociados a la incidencia prematura de arteriosclerosis, propició, hace más de un siglo, la descripción de la entidad, que se denominó hipercolesterolemia xantomatosa familiar; sin embargo, dado que dichos signos no siempre están presentes en los pacientes afectos, no deben considerarse los únicos signos definitorios de la enfermedad. Etiología. La causa de esta hipercolesterolemia es una alteración funcional del receptor LDL secundaria a mutaciones en

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Transmembrana Péptido sefial Zona de unión Zona con alta homología Zona de con el precursor EGF glucosilación Zona citoplasmática

Exón

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10

11

12

13 14

15

16

17

18

5

3

Exón

Secuencia ALU

Intrón

Fig. 15.27. Estructura del gen del receptor de LDL. Se señala la disposición de las zonas que codifican los distintos dominios del receptor. EGF = factor de crecimiento epidérmico.

TABLA 15.42. Clasificación de las mutaciones del gen del receptor LDL
Clase de mutación 1 Ausencia de síntesis de la proteína del receptor y del precursor 2a Procesamiento lento o ausente de la proteína 2b Procesamiento lento y unión defectuosa a LDL 3 Unión defectuosa a LDL 4a Síntesis, procesamiento y unión normales. No agrupamiento en pozos cubiertos ni internalización 4b Síntesis, procesamiento y unión normales. No anclaje a la membrana. Receptor secretado 5 Síntesis, procesamiento y unión normales, pero el receptor no es reciclado y se degrada rápidamente Origen étnico Mutación FrancoDeleción de más de canadiense 10 kb en región promotora y exón 1 Cristianolibanesa Conejos Watanabe Sudáfrica Arabia Saudí Aparición codón stop mutación del exón 14 Deleción de 12 pb en exón 4 Aparición codón stop mutación del exón 4 Aparición codón stop mutación exón 17

do por la captación masiva por los macrófagos localizados en ellos, sobre todo piel, vainas tendinosas y endotelio vascular (véase Patogenia de la ateromatosis). La mayor permanencia de las partículas LDL en el plasma probablemente facilita su desnaturalización por mecanismos como la oxidación, lo que incrementa su capacidad aterogénica. Cuadro clínico. El dato clínico más característico de la hipercolesterolemia familiar es la detección de valores elevados de colesterol en plasma. En las formas heterocigotas, las más frecuentes, esta elevación puede detectarse en la sangre del cordón umbilical; sin embargo, dado que el 50% del colesterol en el cordón umbilical es transportado por las HDL, este método es poco preciso para detectar la forma heterocigota de la enfermedad. La determinación de LDL-colesterol y de apo-B permite una detección con una mayor sensibilidad y especificidad. Los pacientes con afección heterocigota presentan concentraciones medias de colesterol total en sangre de cordón de 100 mg/dL (2,6 mmol/L) y de LDL-colesterol de 62 mg/dL (1,6 mmol/L). Los pacientes con concentraciones de LDL-colesterol en cordón umbilical superiores a 41 mg/dL (1,06 mmol/L) deben ser monitorizados para descartar la enfermedad. Hasta la adolescencia el LDL-colesterol suele presentar valores medios de 230 mg/dL (5,9 mmol/L), debiéndose plantear el diagnóstico ante valores superiores a 164 mg/dL (4,2 mmol/L) de LDL-colesterol. En los individuos adultos los valores medios de colesterol total son de alrededor de 330 mg/dL (8,5 mmol/L) y pueden oscilar entre menos de 270 (7 mmol/L) hasta más de 400 mg/dL (10,3 mmol/L), lo que equivale a unas cifras de LDL-colesterol entre 220 y 320 mg/dL (5,7 y 8,3 mmol/L). Las técnicas de biología molecular que permiten un diagnóstico genético seguro del trastorno del receptor han permitido detectar portadores de la alteración sin hipercolesterolemia, cuyas causas son desconocidas. Las concentraciones de HDL-colesterol suelen ser normales, aunque con tendencia a ser más bajas, lo que empeora el pronóstico de estos pacientes. La concentración plasmática de triglicéridos suele ser normal, aunque el 10% de los pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar heterocigota presentan hipertrigliceridemia lo que dificulta su distinción con la hiperlipoproteinemia familiar combinada (véase más adelante). Las concentraciones de LP(a) elevadas son también un elemento de mal pronóstico. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota suelen mantenerse asintomáticos hasta que presentan un accidente vascular coronario. Suelen acudir al médico debido al hallazgo de forma casual o tras la práctica de un estudio familiar, de una elevación de la concentración de colesterol plasmático. En ocasiones son las manifestaciones cutáneas (véase más adelante) las que motivan su diagnóstico por el dermatólogo. La importancia clínica de la hipercolesterolemia familiar radica en su potencial aterógeno. Los pacientes afectos con la for-

Japón

Deleción de 8 kb exón 16 a 18 Deleción 2,5 kb exón 7 y 8

Holanda

mo de las LDL esté afectado sino también su síntesis. El resultado de dicho trastorno metabólico es la acumulación de partículas LDL detectables clínicamente por un aumento de la concentración plasmática de colesterol y apo-B100. También se produce acumulación de IDL, de las subpoblaciones más pequeñas y densas de VLDL y de las HDL con apo-E. El importante impacto metabólico del defecto del receptor LDL se traduce en un depósito de colesterol en diversos tejidos, entre los cuales el de mayor trascendencia es el vascular, que propicia el desarrollo de lesiones ateromatosas. En condiciones normales, el 80% de las LDL son catabolizadas por la vía dependiente del receptor LDL, mientras que el 20% restante lo hace por vías independientes de aquél, representadas por los receptores barrendero (scavenger) del sistema mononuclear fagocítico (SMF) (véase Metabolismo de las lipoproteínas) no sometidos a mecanismos de contrarregulación. En los pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar, el porcentaje de LDL catabolizada por las vías independientes al receptor se incrementa proporcionalmente a la magnitud del defecto funcional, siendo de prácticamente el 100% en los sujetos homocigotos. Este hecho tiene importancia decisiva en el depósito de colesterol en los tejidos periféricos, media1906

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Fig. 15.28. Múltiples xantomas tendinosos y planos en muñecas y articulaciones de la mano. Los xantomas de los pliegues interdigitales son típicos de la hipercolesterolemia familiar homocigota. (Cedida por el Prof. R. Carmena.)

Fig. 15.29. Xantomas en el tendón de Aquiles en un paciente varón de 14 años con hipercolesterolemia familiar homocigota. (Cedida por el Prof. R. Carmena.)

Fig. 15.31. Xantomas planos en glúteos en el mismo paciente. (Cedida por el Prof. R. Carmena.) Fig. 15.30. Xantomas tendinosos y planos localizados en codos y muñecas en el mismo enfermo de la figura anterior. (Cedida por el Prof. R. Carmena.)

ma heterocigota tienen un mayor riesgo de sufrir cardiopatía isquémica. Estos pacientes suelen permanecer asintomáticos hasta los 30-40 años. El 50% de los individuos de 30-40 años han presentado manifestaciones clínicas de cardiopatía isquémica o anomalías en el ECG o en los estudios ergométricos. Este porcentaje asciende al 80% a los 50 años. En las mujeres, la presentación de la enfermedad coronaria suele retrasarse unos 10 años con respecto a los varones, siendo el porcentaje de afectas algo menor. La mayor incidencia de enfermedad vascular cerebral y periférica en los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es menos evidente. No existe tampoco un incremento en la tendencia a la obesidad, diabetes o intolerancia a la glucosa ni a la hipertensión. Sí, en cambio, se ha comprobado una mayor tendencia a presentar hiperagregabilidad plaquetaria e hipercoagulabilidad. Los pacientes con la forma heterocigota de la enfermedad pueden presentar lesiones cutáneas secundarias al depósito de ésteres de colesterol en la piel y los tendones. Los xantomas tendinosos pueden ser el primer signo clínico de este trastorno; suelen localizarse en los tendones de los músculos extensores de los dedos de las manos, por lo que para explorarlos se indica al paciente que abra y cierre los dedos, mientras se palpa la superficie dorsal de las manos (fig. 15.28). Es característico el engrosamiento del tendón de Aquiles, que puede detectarse por simple observación o por palpación (fig. 15.29). El grado de engrosamiento medido mediante xerografía o ecografía se ha utilizado como factor pronóstico y evolutivo. También es característica la presencia de xantomas tuberosos en codos, rodillas o nalgas (figs. 15.30 y 15.31). La presencia de estos xantomas es prácticamente patognomónica de la enfermedad, si bien pueden

Fig. 15.32. Arco corneal (banda clara) en un varón de 32 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota. (flechas). (Cedida por el Prof. R. Carmena.)

observarse en la hiperlipoproteinemia familiar combinada y en otras enfermedades por depósito de esteroles más raras. También se observan xantelasmas, depósitos lipídicos en forma de pequeñas tumoraciones aplanadas y amarillentas en los párpados, y el denominado arco corneal debido al depósito de colesterol alrededor de la córnea (fig. 15.32). Estos dos últimos signos de la enfermedad son inespecíficos, por cuanto pueden observarse en personas normolipémicas. La prevalencia de lesiones cutáneas depende del tiempo de evolución del proceso y del grado de hiperlipemia, por lo que jamás debe descartarse el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigota por la ausencia de dichas manifestaciones. En grupos de pacientes no tratados y que han alcanzado concentraciones de colesterol superiores a 400 1907

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

mg/dL (10,3 mmol/L) la prevalencia de xantomas oscila entre el 5% antes de los 20 años y el 60% después de los 50 años. Los pacientes pueden presentar otras manifestaciones clínicas, como poliartralgias y verdaderas poliartritis migratorias. El resto de la exploración física suele ser normal, y no se detecta hepatomegalia o esplenomegalia, ni tampoco alteraciones neurológicas. La forma homocigota de hipercolesterolemia familiar es mucho más grave. Las concentraciones de colesterol total suelen ser superiores a 500 mg/dL (12,9 mmol/L) en la infancia y es habitual que alcancen los 1.000 mg/dL (25,9 mmol/L), a expensas de las partículas LDL. Todas las manifestaciones mencionadas para los pacientes afectos de la forma heterocigota se producen en los homocigotos de manera acelerada. La primera manifestación suele ser la aparición de xantomas tuberosos y tendinosos en las localizaciones citadas. El problema clínico más importante es el desarrollo precoz de cardiopatía isquémica, que provoca manifestaciones antes de los 10 años. Se han comunicado casos en los que la cardiopatía isquémica se presentó a los 2 años. Sin tratamiento, la mayoría de los pacientes fallecen antes de los 20 años a causa de la enfermedad coronaria. También pueden presentarse lesiones valvulares por depósitos lipídicos en la raíz de la aorta. Se han comunicado casos anecdóticos de xantomas en el SNC que simulaban tumores neurológicos primarios. Diagnóstico. El diagnóstico de certeza de la hipercolesterolemia familiar heterocigota se basaría en la demostración de la existencia de una mutación en el gen del receptor LDL; sin embargo, esto es actualmente inviable, no sólo para los laboratorios clínicos, sino también para los dedicados a la investigación en este campo, ya que el elevado número de mutaciones que puede presentar el gen dificulta su exploración. En zonas geográficas en las que se ha detectado una mutación como la responsable del mayor número de casos, el papel de la biología molecular en el diagnóstico es más claro. También se utilizan técnicas aproximativas, como la detección de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) mediante Southern blotting o reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que se cosegregan con el defecto metabólico. Otros sistemas de escasa utilidad clínica son la determinación de la actividad de los receptores LDL medida en cultivos de fibroblastos o linfocitos, y los estudios de cinética de las lipoproteínas. Actualmente, el diagnóstico sigue basándose en las características clínicas de los pacientes. El diagnóstico se considera de certeza cuando el paciente presenta hipercolesterolemia con concentraciones superiores a 300 mg/dL (7,8 mmol/L) a expensas de las LDL, un progenitor afecto y xantomas o el 50% de los familiares de primer grado hipercolesterolémicos. El diagnóstico es probable si, en ausencia de xantomas, al menos un familiar de primer grado es hipercolesterolémico o ha padecido una cardiopatía isquémica antes de los 60 años. En caso de carecer de información familiar debe practicarse la determinación de las concentraciones de colesterol, triglicéridos y HDL-colesterol a todos los familiares de primer grado. Es importante que el diagnóstico sea lo más precoz posible; por lo tanto, la detección de la enfermedad en un paciente debe conducir al estudio de todos los familiares de primer grado mediante las determinaciones lipídicas mencionadas. A diferencia de otras alteraciones del metabolismo lipoproteico, la hipercolesterolemia familiar se manifiesta desde el nacimiento, por lo que los niños también deben ser examinados. El diagnóstico prenatal de pacientes homocigotos puede realizarse mediante la detección de las mutaciones en células obtenidas del líquido amniótico o de vellosidades coriónicas, mediante el estudio de RFLP en caso de conocerse previamente la cosegregación de alguno de ellos en el seno de la familia afecta o mediante la determinación de la actividad de receptores en las células mencionadas. Diagnóstico diferencial. El diagnóstico del trastorno es sencillo cuando existen claros antecedentes familiares de hipercolesterolemia o cardiopatía isquémica y cifras muy eleva1908

das de colesterol; sin embargo, estas circunstancias no se dan siempre y debe realizarse el diagnóstico diferencial con otras entidades. En primer lugar, éste ha de plantearse con las formas secundarias de hipercolesterolemia, especialmente con el hipotiroidismo y el síndrome nefrótico. La ausencia de antecedentes familiares apoya el diagnóstico de hipercolesterolemia poligénica, mientras que la presencia de hiperlipemia mixta en el paciente o en familiares de primer grado orienta hacia la hiperlipoproteinemia familiar combinada. La apolipoproteinemia B100 defectuosa familiar (véase más adelante) sólo puede descartarse mediante el análisis del gen de la apo-B y del receptor LDL. Aunque las formas homocigotas suelen presentar cuadros clínicos bien definidos, debe establecerse el diagnóstico diferencial con formas de hiperabsorción de esteroles procedentes de plantas, como la sitosterolemia xantomatosa, y también con una entidad no bien definida denominada hipercolesterolemia seudohomocigota, que es indistinguible desde el punto de vista clínico de la hipercolesterolemia familiar homocigota, pero que se caracteriza por una actividad normal de los receptores LDL y una buena respuesta al tratamiento farmacológico. Tratamiento. Todo trastorno del metabolismo de las lipoproteínas debe tratarse inicialmente con la prescripción de una dieta apropiada y recomendaciones para el control de otros factores de riesgo vascular, como la hipertensión, el tabaquismo, el sedentarismo, la obesidad, etc. En el caso de la hipercolesterolemia familiar heterocigota se recomendará una dieta basada en los principios generales que se detallan más adelante. En resumen, se debe proceder a una restricción de la ingestión de grasas saturadas, que no deben aportar más del 10% de las calorías totales, y un incremento de las insaturadas. También se evitará que la ingesta de colesterol supere los 300 mg/día. El cumplimiento de la dieta debe ser riguroso, pero la aplicación de dietas más restrictivas no aporta grandes beneficios terapéuticos y pueden ser la causa del abandono terapéutico por parte del paciente. La mayoría de los enfermos con hipercolesterolemia familiar requerirán tratamiento farmacológico adicional. Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, lovastatina, simvastatina y pravastatina son los fármacos de elección por su eficiencia y buena tolerancia. Con dosis plenas, de 20-80 mg/día según el preparado, se consiguen reducciones de las cifras de colesterol LDL de hasta un 30-40%. Las resinas quelantes de los ácidos biliares colestiramina y colestipol son también útiles y fueron el tratamiento de elección hasta la aparición de los fármacos anteriormente mencionados. Aún constituyen el tratamiento de elección en niños y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Se administran a dosis de 12-30 g/día. La asociación de inhibidores de la HMG-CoAreductasa y resinas actúa sinérgicamente y constituye la combinación terapéutica con mayor potencia hipocolesterolemiante, alcanzándose descensos de hasta el 50% de los valores iniciales. El ácido nicotínico, solo o asociado a resinas (su asociación a inhibidores de la HMG-CoA-reductasa está contraindicada por los efectos colaterales, especialmente la miotoxicidad), puede ser una alternativa en algunos pacientes, aunque los efectos tóxicos y la intolerancia debida a la vasodilatación que produce limita actualmente su utilización. Las dosis hipolipemiantes oscilan entre 3 y 9 g/día. Se ha demostrado que el tratamiento farmacológico de estos pacientes reduce la incidencia de episodios coronarios e incluso induce la regresión de lesiones coronarias preexistentes. Asimismo, en muchos casos se produce la remisión de los depósitos cutáneos. El tratamiento de los pacientes homocigotos es mucho más complejo, puesto que no responden a la terapia farmacológica. Si bien se ha descrito algún caso de buena respuesta a la combinación de inhibidores y resinas, dado que su efecto consiste en incrementar la actividad de los receptores LDL, este hecho debe considerarse una excepción. El tratamiento se basa en la eliminación de partículas LDL del plasma mediante sistemas de extracción. En la actualidad es posible realizar LDL-aféresis específicas que per-

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

miten reducir las concentraciones de LDL-colesterol hasta valores normales, pero que se recuperan progresivamente al cabo de unas 2 semanas. Otra alternativa terapéutica, utilizada con éxito, es el trasplante de hígado cuya efectividad se basa en el aporte de receptores de LDL por el nuevo órgano. Pronóstico. El pronóstico de los pacientes está supeditado al grado de control de las concentraciones de LDL-colesterol que se consigan mediante las medidas dietéticas y farmacológicas. El riesgo de cardiopatía isquémica es el mismo para las diversas concentraciones de LDL-colesterol independientemente de la entidad que lo provoque. Sin tratamiento, el 50% de los pacientes a los 40 años y el 80% a los 50 años presentan manifestaciones de cardiopatía isquémica. Concentraciones bajas de HDL-colesterol y elevadas de Lp(a) empeoran el pronóstico. Las mujeres tienen mejor pronóstico. En los pacientes homocigotos el impacto de las nuevas terapéuticas, LDL-aféresis y trasplante hepático, no puede evaluarse todavía con amplitud dado que su aplicación es reciente; sin embargo, ha cambiado el signo de una enfermedad que conducía a la muerte del paciente en general en la primera o la segunda décadas de la vida.

de los receptores LDL. Asimismo, el hecho de ser portador de la fenocopia de apo-E, E4, también predispone a la hipercolesterolemia. En los últimos años la tecnología de la genética molecular ha permitido identificar variaciones polimórficas del gen de la apo-B100 asociadas a hipercolesterolemia e, incluso, a un mayor riesgo vascular. De ellas, los RFLP de dicho gen definidos por la endonucleasa XbaI parecen identificar a individuos con predisposición a presentar hipercolesterolemia. Probablemente estos factores genéticos interaccionan con factores ambientales, especialmente con la dieta, facilitando la expresión de la alteración lipídica. Cuadro clínico. La hipercolesterolemia poligénica se detecta mediante la determinación de las concentraciones de colesterol total y LDL-colesterol en plasma. No es una enfermedad per se, sino que debe considerarse un factor de riesgo para padecer una afección isquémica coronaria. Así pues, los individuos afectos suelen estar asintomáticos hasta que presentan manifestaciones de la cardiopatía isquémica. En general suelen acudir a consulta médica tras el hallazgo casual en pruebas sistemáticas realizadas en el ámbito laboral de unas concentraciones de colesterol total elevadas. A diferencia de los pacientes con hipercolesterolemia familiar, dichas concentraciones no suelen ser muy superiores a los 300 mg/dL (7,8 mmol/L) y la media es de alrededor de 265 mg/dL (6,8 mmol/L). Estas concentraciones están elevadas a expensas de las LDL. Los niveles de triglicéridos suelen ser normales y la fracción HDL puede estar algo disminuida. En general no se observan xantomas. No se ha demostrado su asociación a otras formas de arteriosclerosis, como la cerebral o la periférica. Diagnóstico. El diagnóstico se establece tras descartar otras formas de hipercolesterolemia aislada. En primer lugar debe diferenciarse de las formas secundarias y, después, de formas primarias mencionadas previamente. Tratamiento. El tratamiento debe dirigirse a disminuir el riesgo coronario, por lo que la primera medida ha de ser una evaluación completa de los factores de riesgo vascular asociados presentes en el individuo. Así, deben controlarse la hipertensión arterial, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad y el sedentarismo. La mayoría de los pacientes suelen responder correctamente a las medidas higienicodietéticas y muy pocos requieren tratamiento farmacológico (véase más adelante). Pronóstico. Depende del grado de hipercolesterolemia, del tiempo de evolución y de la presencia de otros factores de riesgo concomitantes. Se ha demostrado que la disminución de la hipercolesterolemia por medios dietéticos o farmacológicos mejora el pronóstico vascular de estos individuos.

Apolipoproteína B100 defectuosa familiar
Recientemente se ha identificado una nueva entidad causante de hipercolesterolemia primaria. Su etiología reside en un defecto estructural de la apo-B100 debido a la sustitución de una adenina por una guanina en el exón 26 del gen que codifica la síntesis de la apo-B100, lo que conduce a la sustitución del aminoácido glutamina por arginina en la posición 3.500 de la proteína madura. Esta región es probablemente la responsable de la unión de la LDL con el receptor. Este defecto produce una alteración en el reconocimiento del receptor LDL por la apo-B100, lo que determina una situación similar a la de la hipercolesterolemia familiar. Este trastorno se transmite de forma autosómica dominante. Clínicamente el cuadro es indistinguible del de la hipercolesterolemia familiar heterocigota, por lo que sólo el análisis genético permite establecer el diagnóstico. Los pacientes afectos responden al tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA-reductasa y a las resinas quelantes de ácidos biliares, al igual que los pacientes con hipercolesterolemia familiar (véase ésta).

Hiperlipemia familiar combinada
Esta entidad puede expresarse con hipercolesterolemia aislada; sin embargo, se describe en detalle en Hiperlipemias mixtas primarias.

Hipercolesterolemia poligénica
Concepto. De los individuos que presentan concentraciones de colesterol superiores al percentil 95 de la distribución, el 5% está afecto de hipercolesterolemia familiar, el 15% de hiperlipoproteinemia familiar combinada y los restantes, también afectos de hipercolesterolemia primaria, se agrupan en la entidad denominada hipercolesterolemia poligénica. Con este nombre se designa una entidad mal definida, caracterizada por una especial predisposición a presentar hipercolesterolemia aislada, en la que probablemente intervienen factores ambientales en interacción con diversos factores genéticos (poligénica). Patogenia. La hipercolesterolemia poligénica es una entidad mal definida y, por tanto, es difícil definir una patogenia única. Se ha demostrado que los pacientes afectos presentan una mayor síntesis de LDL y una menor tasa catabólica, fenómenos que se atribuyen a una menor capacidad funcional

Hiperalfalipoproteinemia familiar
El hallazgo de unas concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol en plasma no siempre traduce una elevación de las LDL. En ciertas circunstancias el incremento de los niveles del colesterol transportado por las HDL puede también ser responsable de hipercolesterolemia. Este hecho debe tenerse en cuenta al evaluar ciertos grupos de población, especialmente los niños y las mujeres en edad fértil. Asimismo, existen ciertas formas de elevaciones de HDL secundarias a la ingestión abundante de ácidos grasos monoinsaturados y cantidades moderadas de alcohol, la práctica de ejercicio físico, intoxicaciones con pesticidas organofosforados y ciertos fármacos como los estrógenos o fibratos. Se han descrito formas primarias familiares de hiperalfalipoproteinemia. Probablemente existen, al menos, dos mecanismos patogénicos: una hiperproducción de apo-AI y un déficit de PTEC. En el segundo caso se han identificado ciertas mutaciones del gen que codifica su síntesis. En el primer 1909

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

caso se produciría un estímulo en la producción de partículas HDL, mientras que en el segundo disminuiría el catabolismo de las partículas HDL2, que en estos pacientes predominan sobre las HDL3. Los valores de HDL-colesterol pueden oscilar entre 100 y 200 mg/dL (2,6 y 5,2 mmol/L). Es importante su identificación puesto que estos trastornos parecen asociarse a un menor riesgo vascular y a longevidad y, por tanto, no requieren tratamiento.

TABLA 15.43. Causas de hipertrigliceridemia secundaria que exacerban la hipertrigliceridemia familiar y esporádica
Diabetes mellitus Consumo de alcohol (incluso en cantidades pequeñas) Obesidad Tercer trimestre del embarazo Administración de estrógenos Administración de glucocorticoides Administración de diuréticos Administración de bloqueadores beta

Bibliografía especial
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Síndrome quilomicronémico
Este síndrome se presenta en las hipertrigliceridemias superiores a 2.000 mg/dL (23,0 mmol/L), aunque algunas de sus manifestaciones pueden aparecer cuando la concentración de triglicéridos plasmáticos alcanza los 500 mg/dL (5,7 mmol/L). El dolor abdominal, de intensidad variable, localizado en el epigastrio y en la región umbilical con irradiación lumbar es uno de los síntomas cardinales de la quilomicronemia y obliga siempre a efectuar el diagnóstico diferencial con la pancreatitis aguda. Esta es, por otra parte, la complicación más temible de la quilomicronemia, tiene carácter recurrente y, de forma característica, cursa con ausencia de calcificaciones pancreáticas. El diagnóstico de pancreatitis aguda en estos pacientes se halla dificultado por la normalidad de la amilasemia y la amilasuria, debido a la presencia de un inhibidor de la enzima o bien a que la masiva hipertrigliceridemia per se interfiere en la determinación de la actividad amilasa en el suero. La esteatosis hepática es común en la quilomicronemia persistente, aunque también puede observarse en pacientes hipertrigliceridémicos sin quilomicronemia. La esplenomegalia es un hallazgo menos frecuente en la quilomicronemia y se debe al depósito de triglicéridos en las células del SMF. Por el mismo mecanismo puede haber células espumosas en la médula ósea, sin que ello tenga repercusión clínica. La acumulación de triglicéridos en los macrófagos de la piel determina la aparición de los típicos xantomas eruptivos en forma de pequeñas pápulas amarillentas e indoloras, localizadas preferentemente en las nalgas, las rodillas y, en general, en las zonas de la piel sometidas a presión, aunque también pueden ser generalizados (fig. 15.33). En las hipertrigliceridemias que superan los 2.000 mg/dL (23,0 mmol/L) es posible observar la lipemia retinalis, caracterizada por una retina pálida y vénulas y arteriolas del fondo de ojo de color blanco (fig. 15.34), que no originan alteraciones de la función visual. Además de las manifestaciones mencionadas, en el síndrome quilomicronémico se han descrito de forma excepcional y sin explicación patogénica aparente, enrojecimiento facial después de la ingesta de alcohol, depresión, demencia, pérdida de la memoria reciente y disnea. La quilomicronemia interfiere en las determinaciones de distintos parámetros de laboratorio, como la hemoglobina, la bilirrubina y la cloremia entre otros, originando valores falsamente elevados. Por otra parte, la acumulación de quilomicrones en el plasma desplaza el agua y, por cada 1.000 mg/dL (11,4 mmol/L) de triglicéridos plasmáticos, la concentración de sodio “disminuye” 2-4 mEq/L, aunque ello no tiene repercusión clínica debido a que la concentración del ion con respecto a la masa acuosa del plasma es normal. El almacenamiento del suero en la nevera permite observar la capa cremosa debida a la presencia de quilomicrones (fig. 15.35). Diagnóstico. No se dispone de prueba o marcador diagnóstico alguno de la hipertrigliceridemia familiar. El diagnóstico de la enfermedad se establece por el hallazgo de hipertrigliceridemia en el paciente y en sus familiares con un patrón hereditario autosómico dominante. La detección de hipercolesterolemia en algún momento de la evolución en el paciente o en un familiar de primer grado debe

Hipertrigliceridemias primarias*
Hipertrigliceridemia familiar
La hipertrigliceridemia familiar es una afección de la que no se conoce el mecanismo molecular responsable. Su prevalencia es del 1% en la población adulta y del 5% entre los pacientes que sobreviven a un infarto de miocardio. El estudio de las familias afectas ha permitido establecer que la enfermedad es monogénica y que se transmite por mecanismo autosómico dominante, con una penetrancia del rasgo muy variable. Etiopatogenia. El mecanismo responsable de la enfermedad es un aumento en la síntesis hepática de triglicéridos, que determina que las VLDL vertidas al plasma sean de mayor tamaño y con un mayor contenido de triglicéridos que en los individuos sanos. En algunos pacientes se ha observado también una disminución del catabolismo de las VLDL. Cuadro clínico. La enfermedad es asintomática en la mayoría de los casos y se detecta después de la pubertad por el aumento de los triglicéridos plasmáticos, cuya concentración suele oscilar entre los 200 y los 500 mg/dL (2,3 y 5,7 mmol/L), con un fenotipo IV de la clasificación de la OMS. En esta entidad, como sucede en general en todas las hipertrigliceridemias, suele haber una disminución en la concentración plasmática de HDL-colesterol. La hipertrigliceridemia familiar se asocia a menudo a hipertensión arterial, hiperuricemia, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus y obesidad. La hipertrigliceridemia puede ser masiva, con acumulación de quilomicrones en el plasma además del aumento de las VLDL, y expresarse por tanto con un fenotipo V de la clasificación de la OMS en relación con la coexistencia de factores agravantes de la hipertrigliceridemia (tabla 15.43), con una mayor penetrancia del gen responsable o bien sin causa aparente que lo justifique. En estas circunstancias, los pacientes presentarán, de forma más o menos completa, el florido cuadro clínico del síndrome quilomicronémico.
*J. Rubiés Prat.

1910

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Fig. 15.33. Xantomatosis eruptiva en un paciente con quilomicronemia.

Fig. 15.35. Aspecto del suero obtenido en ayunas de un paciente con hiperlipemia tipo V después de ser almacenado en la nevera a 4 °C durante 12 h. Obsérvense la capa superior cremosa correspondiente a los quilomicrones y la inferior opalescente por acumulación de VLDL.(flechas).

Fig. 15.34. Lipemia retinalis en un paciente con quilomicronemia en la que se aprecia un intenso color amarillo de los vasos.

Dado que no se ha establecido que la hipertrigliceridemia per se represente un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular, la indicación de tratamiento farmacológico después del oportuno tratamiento dietético cuando los triglicéridos plasmáticos se hallan entre 200 y 500 mg/dL (3,3 y 5,7 mmol/L) debe sopesarse considerando la concurrencia de otros factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular y la existencia de antecedentes familiares o personales de ésta. Por otra parte, la disminución o la normalización de la concentración plasmática de triglicéridos en relación con el tratamiento hipotrigliceridemiante no siempre se acompaña del deseado aumento en la concentración de HDL-colesterol.

sugerir el diagnóstico de hiperlipemia familiar combinada. Cuando la hipertrigliceridemia familiar se exprese con un fenotipo V de la clasificación de la OMS debe establecerse, además, el diagnóstico diferencial con la deficiencia de apoCII. En todos los casos hay que excluir las causas de hipertrigliceridemia secundaria, principalmente la alcohólica. Tratamiento. El tratamiento de la hipertrigliceridemia familiar consiste en una restricción calórica en los individuos obesos o con sobrepeso. Los monosacáridos y disacáridos de la dieta deben sustituirse por polisacáridos y hay que restringir también la ingestión de grasa, en particular la que contiene ácidos grasos saturados. Por otra parte, se deben evitar o tratar oportunamente las causas agravantes de hipertrigliceridemia (tabla 15.43) y, en especial, proscribir la ingesta de alcohol y de anticonceptivos hormonales. Para evitar el riesgo de pancreatitis aguda, el tratamiento farmacológico con un derivado del ácido fíbrico, como bezafibrato, fenofibrato o gemfibrozilo, a las dosis de 600 mg, 300 mg y 1.200 mg diarios, respectivamente, está indicado cuando la trigliceridemia sea superior a 500 mg/dL (5,7 mmol/L). En los pacientes con fenotipo V de la clasificación de la OMS que no respondan a los fibratos, cabe ensayar la administración de cápsulas de aceite de pescado rico en ácidos grasos poliinsaturados de la serie n-3.

Deficiencia familiar de lipoproteinlipasa
La deficiencia familiar de LPL, transmitida por un mecanismo autosómico recesivo, se define por la ausencia de la actividad catalítica de la enzima, que causa una acumulación de quilomicrones en el plasma. Es una afección infrecuente, cuya prevalencia se estima que es inferior a un caso por cada millón de individuos de la población general. Etiopatogenia. Se han descrito más de una veintena de mutaciones en el gen que regula la síntesis de la enzima en el cromosoma 8 como mecanismo molecular responsable de la deficiencia familiar de LPL. Un hecho destacable es que la mayoría de las alteraciones moleculares se agrupan en los exones 4, 5 y 6, que son los que codifican las secuencias de aminoácidos implicados en la unión de la LPL con los lípidos y con la función catalítica. Recientemente se ha propuesto una clasificación de la deficiencia de LPL basada en la actividad y la masa de la enzima en el plasma. El defecto de clase I se define por la ausencia de proteína LPL en el plasma antes de la inyección de heparina y después de ésta. En el defecto de clase II hay una virtual ausencia de la proteína LPL en condiciones basales, pero ésta se detecta después de la inyección de heparina. 1911

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Por último, en el defecto de clase III se encuentran en el plasma niveles variables de LPL inmunorreactiva en condiciones basales, con cambios mínimos en el plasma postheparina. En los pacientes heterocigotos la actividad LPL plasmática es normal o se halla disminuida, mientras que la masa de proteína en el plasma de los heterocigotos obligados es intermedia entre la de los homocigotos y los individuos sanos. Además de las formas clásicas de la enfermedad, se han descrito algunos casos en los que la ausencia de la actividad enzimática no es universal, sino que sólo se expresa en algunos tejidos en relación probablemente con alteraciones de la regulación traduccional o postraduccional de la LPL. Por último, se ha descrito una familia con actividad LPL disminuida con un patrón autosómico dominante, debido a la presencia de un inhibidor termostable no dializable de la enzima en la fracción no lipoproteica del plasma. Cuadro clínico. En base al patrón hereditario, la deficiencia de LPL se expresa en los individuos homocigotos. La clínica se inicia en la infancia con episodios de dolor abdominal, pancreatitis recurrente, xantomatosis eruptiva y todo el cortejo clínico del síndrome quilomicronémico (véase éste). Si bien clásicamente se ha considerado que los heterocigotos están libres de padecer la enfermedad, en los últimos años se han acumulado evidencias que indican que los individuos heterocigotos obligados para la deficiencia familiar de LPL pueden presentar un aumento de los lípidos plasmáticos con un patrón indistinguible del de la hiperlipemia familiar combinada. Diagnóstico. El diagnóstico de la deficiencia familiar de LPL se basa en el cuadro clínico, el estudio familiar y la presencia constante de quilomicrones en el plasma en ayunas. La concentración de VLDL suele ser normal o ligeramente elevada y las LDL y HDL están disminuidas. El diagnóstico diferencial debe establecerse con las causas secundarias de quilomicronemia y con la deficiencia de apo-CII. El diagnóstico definitivo exige el estudio de la actividad LPL en el tejido adiposo o en el plasma postheparina, y en este último caso, debe diferenciarse la actividad LPL de la actividad lipasa hepática. Tratamiento. Dado que la quilomicronemia no entraña un aumento del riesgo para la enfermedad cardiovascular, el objetivo del tratamiento en la deficiencia de LPL es disminuir la concentración plasmática de triglicéridos lo suficiente para que el paciente quede libre de síntomas y evitar el riesgo de pancreatitis aguda. Dado el origen exógeno de los quilomicrones, el tratamiento consiste en una reducción drástica de la grasa de la dieta a menos del 20% del total de las calorías ingeridas. La adición de triglicéridos de cadena media a la dieta es una buena alternativa, ya que se absorben por el sistema portal y no se incorporan a los quilomicrones.

quilomicronémico. Sin embargo, en la deficiencia familiar de apo-CII, a diferencia de la deficiencia familiar de LPL, la enfermedad se detecta algo más tardíamente y, en general, el cuadro clínico es menos grave. Por otra parte, en la deficiencia de apo-CII, además de la quilomicronemia en ayunas y de la disminución de las LDL y las HDL, suele haber un aumento de las VLDL plasmáticas, expresándose por tanto con un fenotipo V de la clasificación de la OMS. Los individuos heterocigotos se hallan asintomáticos, aunque en algunas familias se ha observado que pueden presentar una hipertrigliceridemia moderada. El diagnóstico diferencial de la deficiencia de apo-CII debe hacerse con las otras causas de hiperlipoproteinemia tipo I y tipo V. El diagnóstico definitivo se establece por la demostración de la ausencia de actividad lipolítica postheparina en el plasma, que se corrige con la adición de apo-CII. Mediante isoelectroenfoque de las proteínas de las VLDL puede objetivarse la ausencia de apo-CII. Tratamiento. El tratamiento es esencialmente el mismo que se ha descrito para la deficiencia de LPL. La transfusión de plasma normal por el aporte de apo-CII que representa induce una remisión de los síntomas en los episodios de pancreatitis aguda.

Otras hipertrigliceridemias primarias
La denominada hipertrigliceridemia esporádica es una entidad de observación frecuente y etiología desconocida que se diagnostica en los individuos que presentan un cuadro superponible al de la hipertrigliceridemia familiar pero en los cuales no hay antecedentes familiares y en los que por otra parte se han excluido las causas de hipertrigliceridemia secundaria. En los últimos años, los avances en biología molecular han permitido reconocer una serie de anomalías congénitas que cursan con aumento de las VLDL asociado a distintas alteraciones en la composición y concentración de otras familias lipoproteicas. Por lo que hace referencia a formas con hipertrigliceridemia aislada, se ha descrito un RFLP poco común en el gen que regula la síntesis de apo-CIII, que cursa con aumento de la concentración plasmática de esta apoproteína una de cuyas funciones es inhibir la activación de la LPL lo que origina hipertrigliceridemia y, en ocasiones, aumento del riesgo cardiovascular. Con respecto a otros polimorfismos, hay datos que sugieren que la variante común apo-E4 en los individuos homocigotos podría ser también en algunos casos responsable de hipertrigliceridemia primaria con un fenotipo V de la clasificación de la OMS.

Bibliografía especial

Deficiencia familiar de apoproteína CII
La deficiencia familiar de apo-CII es una afección de observación excepcional, con una prevalencia probablemente inferior a la de la deficiencia de LPL. La deficiencia de apo-CII se transmite por mecanismo autosómico recesivo. La carencia de apo-CII funcionante es responsable de la falta de activación de la LPL. Etiopatogenia. Se han descrito más de una decena de mutaciones del gen que regula la síntesis de la apo-CII en el cromosoma 19. En la mayoría de los casos hay una deficiencia absoluta de apo-CII, pero en algunos se ha observado una notable reducción de la síntesis de proteína y, por último, la enfermedad puede ser debida también a la síntesis de una apoCII no funcionante. Clínica y diagnóstico. Las manifestaciones clínicas en la deficiencia familiar de apo-CII son las propias del síndrome 1912

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Hiperlipemias mixtas primarias*
Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III)
Es una hiperlipemia caracterizada por la acumulación plasmática de partículas residuales de los quilomicrones y VLDL, conocidas también como lipoproteínas beta-VLDL. Se destaca así la movilidad electroforética de estas partículas en la banda beta (propia de las LDL), en vez de en la prebeta característica de las VLDL normales, justificando el término disbetalipoproteinemia o enfermedad de la beta ancha con el que se conoce al proceso. Las partículas residuales de los quilomicrones transportan grasa exógena y contienen apo-B48, mientras que las de las VLDL (IDL) procedentes del hígado llevan apo-B100; ambos tipos de partículas son ricas en apo-E, triglicéridos y ésteres de colesterol. Su acumulación en el plasma eleva simultáneamente el colesterol y los triglicéridos dando lugar a una hiperlipemia mixta. Patogenia. La elevación de las partículas beta-VLDL se debe a un fallo en sus mecanismos de aclaramiento plasmático posteriores a la acción de la LPL, cuya actividad es normal, causado por una mutación de la apo-E. Esta apolipoproteína es imprescindible para la unión de las lipoproteínas ricas en triglicéridos al postulado receptor hepático de quilomicrones (denominado proteína relacionada con el receptor LDL o LRP) y al receptor LDL (receptor apo-B/E) y para su aclaramiento de la circulación. El gen que codifica la apo-E es polimórfico, existiendo tres alelos (ε4, ε3 y ε2) que codifican una molécula distinta de apo-E y dan origen a seis genotipos, tres homocigotos (E4/4, E3/3 y E2/2) y tres heterocigotos (E4/3, E3/2 y E4/2). La molécula de apo-E3 es una glucoproteína con 299 aminoácidos sintetizada en hepatocitos, astrocitos cerebrales y macrófagos. La apo-E3 contiene cisteína en la posición 112 y arginina en la 158, lo que facilita su unión a los receptores antes mencionados; es la isoforma más frecuente (el 60% de la población caucasiana es homocigota E3/3) y se la considera la forma normal o ancestral de esta apoproteína. La apo-E4 lleva arginina en las posiciones 112 y 158 y tiene una afinidad de unión a los receptores superior a la de la apo-E3, por lo que las partículas portadoras de E4 son aclaradas rápidamente de la circulación. La apo-E2, con cisteína en las posiciones 112 y 158, posee una capacidad de unión a los receptores prácticamente nula. La forma más frecuente (95% de los casos) de disbetalipoproteinemia ocurre en los homocigotos para el alelo ε2 (genotipo E2/2) con mutación en posición 158; las partículas beta-VLDL portadoras de este defecto no son aclaradas por el hígado y se acumulan en el plasma. La frecuencia del genotipo E2/2 en la población es del 1%, pero la de la disbetalipoproteinemia familiar es de 1 por cada 10.000 habitantes. El hecho de que sólo el 1% de los homocigotos E2/2 padezca la enfermedad se explica por la necesidad de que coexistan interacciones gen-gen o gen-medio ambiente, como sucede en la diabetes, la obesidad, el hipotiroidismo, la herencia independiente de otra hiperlipoproteinemia primaria, el alcoholismo, el déficit de estrógenos o el consumo de determinados fármacos. Sin su participación,
*R. Carmena Rodríguez..

Fig. 15.36. Xantomas planos en las manos de un paciente afecto de dislipoproteinemia tipo III.

Fig. 15.37. Xantomas tuberoeruptivos en codos, en un varón de 50 años con fenotipo III. (Clínica de J. DAVIGNON, Montreal.)

el genotipo E2/2 es condición necesaria pero no suficiente para dar expresión clínica al proceso. Los factores genéticos y ambientales mencionados desenmascaran la disbetalipoproteinemia porque reducen la actividad del receptor LDL hepático o estimulan una mayor síntesis de VLDL y colesterol en el hígado. Salvo en los casos donde coexista hipercolesterolemia familiar u otra hiperlipoproteinemia, los niveles de LDL son bajos al estar reducida la conversión de IDL en LDL. Cuadro clínico. La forma más frecuente de disbetalipoproteinemia familiar se produce en los homocigotos E2/2 con mutación en la posición 158 y se transmite de forma recesiva, requiriendo la interacción de alguno de los factores anteriormente mencionados. La elevación plasmática de partículas beta-VLDL produce un aumento de colesterol y triglicéridos a valores que oscilan entre 300 y 1.000 mg/dL. Al estar bloqueado su aclaramiento hepático, las beta-VLDL son captadas por los macrófagos, causando una acumulación masiva de ésteres de colesterol y la aparición de células espumosas. Los rasgos clínicos de la disbetalipoproteinemia guardan relación con este hecho y consisten en: 1. Aparición de dos tipos característicos de xantomas cutáneos, los xantomas planos estriados en las palmas y los pliegues interdigitales, de coloración anaranjada (fig. 15.36) y los xantomas tuberoeruptivos en codos y rodillas (fig. 15.37). Es también frecuente la existencia de arco corneal prematuro y xantelasmas. 2. Aterosclerosis generalizada, prematura y grave, que afecta las coronarias, carótida interna, aorta abdominal, femoral y sus ramas. Son muy frecuentes las manifestaciones de cardiopatía isquémica, insuficiencia vascular cerebral, claudica1913

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

ción intermitente y gangrena de las extremidades. En los varones, la sintomatología clínica aparece a partir de los 20 años y en las mujeres a partir de la menopausia. Es conveniente siempre descartar la existencia de hipotiroidismo, obesidad, diabetes, etc. en estos pacientes. Existen otras causas, poco frecuentes, de disbetalipoproteinemia, con transmisión de tipo dominante, en individuos heterocigotos para otras mutaciones de la apo-E (posición 142, 145, 146, apo-ELeiden, etc.) que no requieren la asociación a factores genéticos o ambientales para expresar la enfermedad. Las manifestaciones clínicas son similares a las ya descritas. Diagnóstico. Debe considerarse cuando se detecte una elevación en paralelo de las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos. A menudo oscilan entre 300-400 mg/dL (colesterol 7,8-10,3 mmol/L; triglicéridos 3,39-4,5 mmol/L), pero durante una exacerbación pueden superar los 1.000 mg/dL (11,3 mmol/L) y en tales circunstancias la trigliceridemia se eleva más que la tasa de colesterol. La hiperlipemia se debe al aumento de las partículas beta-VLDL y las concentraciones de LDL y HDL permanecen normales o disminuidas. La presencia de xantomas palmares y tuberoeruptivos, detectados en más del 80% de los pacientes, deben también hacer pensar en el diagnóstico. El diagnóstico se confirma por isoelectroenfoque, que demuestra la homocigosidad para el alelo ε2 en las apo-E de las partículas residuales. La existencia en el plasma de partículas residuales (beta-VLDL) se demuestra por la anormal composición de las VLDL, con elevación del cociente VLDL-colesterol/VLDL-triglicéridos, que es el típico del tipo III. Otros procesos, poco frecuentes, que causan disbetalipoproteinemia son las variantes de apo-E con herencia dominante ya citadas, el déficit de apo-E (la denominada apo-E0/0, por alelos nulos), el déficit de lipasa hepática y la seudodisbetalipoproteinemia por falta de receptores para partículas residuales. Tratamiento. La disbetalipoproteinemia responde satisfactoriamente al tratamiento con dieta y fibratos (bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozilo; véase Indicaciones de terapia farmacológica). Por sus repercusiones terapéuticas, conviene siempre descartar la existencia de hipotiroidismo; si éste se confirma, el tratamiento con levotiroxina normaliza la hiperlipemia. La obesidad y la diabetes deben también tenerse en cuenta y tratarse adecuadamente, así como la posible coexistencia de otra hiperlipoproteinemia primaria. La terapia sustitutiva con estrógenos es un tratamiento eficaz para la disbetalipoproteinemia que aparece en la menopausia.

Fig. 15.38. La hiperlipemia familiar combinada se solapa clínica y fisiopatológicamente con otros síndromes dislipémicos y plurimetabólicos.

La prevalencia de la hiperlipemia familiar combinada es casi 5 veces superior a la de la hipercolesterolemia familiar, llegando a afectar al 0,5-1% de la población general. Aproximadamente el 10-20% de los pacientes con cardiopatía isquémica presentan hiperlipemia familiar combinada, lo que le confiere gran importancia clínica, convirtiéndola en la causa metabólica más frecuente de aterosclerosis prematura. Patogenia. La etiología de la hiperlipemia familiar combinada se desconoce; la alteración fundamental consiste en un aumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL, a menudo asociado al aclaramiento defectuoso de los triglicéridos plasmáticos. Los niveles plasmáticos de apo-B están elevados, reflejando el aumento de partículas LDL, que suelen ser del tipo LDL3 (pequeñas y densas). La hiperapobetalipoproteinemia es un defecto bioquímico básico de la hiperlipemia familiar combinada y se debe al aporte exagerado de ácidos grasos libres al hígado, que estimula la síntesis de apo-B. La hipersecreción de VLDL origina una hipertrigliceridemia y las variaciones del metabolismo de estas partículas explican los distintos fenotipos. Si la hiperproducción se acompaña de un aumento paralelo de la lipólisis habrá aumento de LDL (fenotipo IIA), cuando la lipólisis no puede compensar la hipersecreción de VLDL, se origina una hipertrigliceridemia pura (fenotipo IV), mientras que si la compensación es parcial, hay un aumento de ambas partículas, con fenotipo IIB. La hipertrigliceridemia puede interferir en el aclaramiento plasmático de los quilomicrones residuales, llegando a producir su acumulación y aumentando el riesgo de aterosclerosis. Determinados factores exógenos, como la dieta, el consumo de alcohol, el ejercicio físico, ciertos fármacos, etc., o la asociación a obesidad o diabetes pueden contribuir a las variaciones del fenotipo a lo largo del tiempo, al influir sobre la producción y/o el aclaramiento de las VLDL. Cuadro clínico. Es frecuente la aparición de cardiopatía isquémica a edades precoces, en general a lo largo de la cuarta década en los varones y una década más tarde en las mujeres. La hiperlipemia familiar combinada suele asociarse a obesidad centrípeta, diabetes, gota, hipertensión arterial y síndrome plurimetabólico, con resistencia a la acción de la insulina, descenso del HDL-colesterol y elevación de los niveles plasmáticos del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). Por otra parte, la composición y el tamaño de las VLDL, LDL y HDL es anormal, lo que origina partículas de mayor poder aterogénico. La hiperapobetalipoproteinemia y las elevaciones de los lípidos plasmáticos suelen presentarse a partir de la segunda década de la vida, siendo excepcional su aparición en la infancia. Por lo general, una tercera parte de los pacientes pre-

Hiperlipemia familiar combinada
La hiperlipemia familiar combinada fue descrita por GOLDSTEIN et al en 1973 como un síndrome dislipidémico identificado al estudiar las familias de jóvenes supervivientes a un infarto de miocardio. Los individuos afectos pueden presentar tres fenotipos distintos: elevación de LDL (hipercolesterolemia aislada, fenotipo IIA), de VLDL (hipertrigliceridemia aislada, fenotipo IV) o de ambas lipoproteínas (hiperlipemia mixta o combinada, fenotipo IIB). Los niveles de HDL colesterol son con frecuencia inferiores a los normales. No se dispone todavía de un marcador específico de esta enfermedad, lo que dificulta su diagnóstico. Es característico que los distintos fenotipos se detecten entre los miembros de una misma familia y que el fenotipo de un mismo individuo pueda modificarse a lo largo del tiempo. La enfermedad se transmite de forma autosómica dominante, aunque su base genética parece ser muy heterogénea y no se descarta una herencia poligénica. Para algunos, la hiperlipemia familiar combinada podría formar parte de un síndrome dislipidémico más amplio, que se solaparía (fig. 15.38) con la hiperapobetalipoproteinemia, LDL pequeñas y densas (patrón B o LDL-3), hipertensión familiar dislipidémica y síndrome plurimetabólico o síndrome X, con resistencia a la insulina. 1914

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

sentan hipercolesterolemia (tipo IIA), otra tercera parte hipertrigliceridemia (IV) y el resto hiperlipemia mixta IIB. Aproximadamente, el 50% de los familiares de primer grado muestran alguno de los tres fenotipos y, en al menos un familiar, el fenotipo es distinto al del probando. Los considerados homocigotos (ambos progenitores con la enfermedad) suelen presentar hipertrigliceridemia (fenotipo IV), mientras que la unión de un paciente con hiperlipemia familiar combinada fenotipo IV y un individuo sano da origen a descendientes con elevación predominante de las LDL y fenotipo IIA. Los signos semiológicos (xantomas, xantelasmas, arco corneal) de la dislipidemia son menos frecuentes que en otras hiperlipemias. Diagnóstico. Al carecer de un marcador bioquímico específico, el diagnóstico se establece teniendo en cuenta las características señaladas en la definición (hiperapobetalipoproteinemia y fenotipos IIA, IIB y IV en los miembros de una misma familia) y por el estudio del árbol genealógico. Su frecuente asociación a obesidad centrípeta, diabetes, hipertensión, etc., ayuda también al diagnóstico. La detección de xantomas tendinosos en miembros de la familia o la existencia de hipercolesterolemia en un familiar menor de 10 años deben sugerir el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar. Tratamiento. La valoración global de todas las alteraciones antes mencionadas constituye el primer paso para instaurar un programa terapéutico. Normalizar la hipertensión, controlar la diabetes y corregir la obesidad son siempre objetivos complementarios del tratamiento de las alteraciones lipídicas. Las medidas dietéticas no suelen bastar para ello, por lo que en general hay que recurrir a la asociación de fármacos hipolipemiantes. Dependiendo del fenotipo predominante, los inhibidores de la enzima reductasa, los fibratos o resinas de intercambio, como monoterapia o en forma combinada, son los pilares del tratamiento farmacológico (véase Indicaciones de terapia farmacológica).

Hiperlipemias mixtas esporádicas
Comprenden un grupo heterogéneo de individuos afectos de una hiperlipemia mixta no detectada entre sus familiares de primer grado y para la que no se encuentra otra etiología. Clínicamente se comportan igual que las hiperlipoproteinemias genéticas primarias –con riesgo de arteriosclerosis precoz o de pancreatitis si existe hiperquilomicronemia–, con la importante diferencia de que no hay antecedentes familiares de hiperlipoproteinemia. Es posible que buena parte de estos pacientes fueran diagnosticados de alguna forma de hiperlipoproteinemia genética primaria si fuese factible estudiar a un número mayor de familiares. Dependiendo de la gravedad de la alteración lipídica, deben tratarse con dieta y fármacos hipolipemiantes, igual que en el caso de las otras hiperlipoproteinemias primarias.

de Lp(a) se asocia a cardiopatía isquémica precoz, reestenosis posderivación coronaria, enfermedad vascular cerebral y otras formas clínicas de arteriosclerosis. La Lp(a) es una lipoproteína heterogénea compuesta por una glucoproteína, la apolipoproteína (a), unida de forma covalente a una molécula de apo-B100. La apo (a) posee una homología considerable con la molécula del plasminógeno y los genes de ambas proteínas se han identificado en el cromosoma 6 muy próximos entre sí. La composición dominante de la apo(a) son unas estructuras anulares especiales denominadas kringles, por su parecido a este típico pastel danés. Se conocen más de 30 isoformas de la apo(a), dependiendo de alelos que varían de tamaño según el número de repeticiones del kringle 4 que posean. Los niveles plasmáticos de Lp(a) guardan una relación inversa con el tamaño de la apo(a). Los valores elevados de Lp(a) parecen heredarse de forma autosómica dominante, aunque hay factores poligénicos relacionados. La distribución de la Lp(a) en la población es continua, no existiendo otra lipoproteína con mayor amplitud de distribución (de 0 a más de 100 mg/dL). Según los resultados de estudios epidemiológicos y clínicos, el riesgo de arteriosclerosis se eleva a partir de niveles de Lp(a) superiores a 20-30 mg/dL. El hígado es la fuente de producción de Lp(a), que es independiente de la de VLDL. El catabolismo de la Lp(a) no es bien conocido; el receptor LDL no parece intervenir de manera importante. Los niveles plasmáticos de Lp(a) permanecen bastante estables a lo largo de la vida y no guardan relación con el tipo de dieta. La Lp(a) puede comportarse como un reactante de fase aguda, elevándose transitoriamente en el infarto de miocardio, intervenciones quirúrgicas, descompensación diabética, etc., y en el síndrome nefrótico. Los aumentos de Lp(a), además de incrementar el riesgo de arteriosclerosis, producen unos xantomas subcutáneos característicos que no se han observado en ninguna otra forma de hiperlipoproteinemia y que suelen asociarse a xantomas tendinosos. El tratamiento de los aumentos de Lp(a) es poco satisfactorio. La dieta no influye sobre los niveles plasmáticos de Lp(a), y los hipolipemiantes habituales (fibratos, resinas, estatinas) carecen de efectos importantes. Según algunos estudios, el ácido nicotínico podría reducirlos en un 30%. La utilización de sistemas de aféresis reducen de forma transitoria los niveles plasmáticos de Lp(a).

Hiperapobetalipoproteinemia
El concepto de hiperapobetalipoproteinemia, aumento de las concentraciones de apo-B (hiperapo-B), engloba distintas entidades. En la hiperapo-B normolipémica, los niveles de LDLcolesterol son inferiores a 160 mg/dL (4,13 mmol/L), los triglicéridos inferiores a 200 mg/dL (2,3 mmol/l) y los de apo-B superiores a 135 mg/dL. Si la trigliceridemia sobrepasa los 200 mg/dL (2,3 mmol/L) se habla de hiperapo-B hipertrigliceridémica, que se corresponde con la variante hipertrigliceridémica (fenotipo IV) de la hiperlipemia familiar combinada descrita anteriormente; con frecuencia, los niveles de LDL-colesterol oscilan entre 160 y 200 mg/dL, con elevación de apo-B, en cuyo caso se la designa hiperapo-B hipercolesterolémica. Esta última situación se debe al aumento plasmático de LDL de pequeño diámetro y mayor densidad (por contener menos ésteres de colesterol), denominadas LDL3 o patrón B y son altamente aterogénicas. Esta situación puede solaparse con los fenotipos IIA o IIB descritos en la hiperlipemia familiar combinada. Los mecanismos causales de hiperapo-B se explican por un aumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL. No parece existir defecto alguno en el gen de la apo-B situado en el brazo corto del cromosoma 2, pero sí se han descrito alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos libres. Los individuos con hiperapo-B muestran una elevación posprandial prolongada de ácidos grasos libres debido a su menor captación por el tejido adiposo. Ello provoca su aumento 1915

Otras hiperlipoproteinemias normolipémicas*
Aumento de lipoproteína (a)
La Lp(a) es un complejo macromolecular circulante en el plasma que combina elementos estructurales de las lipoproteínas y del sistema de coagulación sanguínea. El aumento
*R. Carmena Rodríguez.

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

plasmático y origina un flujo de ácidos grasos hacia el hígado, estimulando la producción de apo-B y VLDL. Las razones por las cuales el tejido adiposo incorpora menos ácidos grasos libres de lo normal no son bien conocidas, pero se ha postulado el déficit de una proteína especial (acylation-stimulating protein o proteína estimuladora de la acetilación) promotora de la incorporación de ácidos grasos libres al tejido adiposo. Clínicamente, la hiperapo-B es importante debido a que representa un factor de riesgo coronario. En algunos estudios, la hiperapo-B normolipémica es la dislipidemia asociada con mayor frecuencia a arteriosclerosis coronaria antes de los 50 años. El tratamiento de la hiperapo-B se basa en una dieta con bajo contenido en grasa total, para evitar la elevación posprandial de los ácidos grasos libres, con reducción del contenido en grasa saturada y colesterol, para estimular la actividad de los receptores LDL. Si la dieta no resulta suficiente, deben asociarse fármacos hipolipemiantes, fibratos, resinas o estatinas, solos o en combinación, según el fenotipo que presente el paciente.

Hipolipoproteinemias primarias*
Abetalipoproteinemia e hipobetalipoproteinemia
La abetalipoproteinemia es una rara enfermedad autosómica recesiva, de presentación infantil, conocida desde 1950 (BASSEN y KORNZWEIG) y caracterizada por la ausencia total de producción de quilomicrones, VLDL, IDL y LDL, es decir, las lipoproteínas que contienen apo-B. La síntesis de apo-B100 en el hígado y de apo-B48 en el intestino están normalmente conservadas y los estudios genéticos han demostrado que el gen de la apo-B y su expresión (mRNA) son normales. El defecto radica en la ausencia de la proteína microsomal transportadora de triglicéridos (microsomal triglyceride transfer protein, MTP), localizada normalmente en el retículo endoplásmico de enterocitos y hepatocitos, y necesaria para el acoplamiento y secreción intestinal y hepática de las lipoproteínas que contienen apo-B. Los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol son extremadamente bajos. Los triglicéridos apenas se detectan en ayunas y no se elevan después de la ingestión de grasa; el colesterol total oscila entre 20 y 40 mg/dL (0,5 y 1 mmol/L). Las manifestaciones clínicas consisten en esteatorrea, malabsorción de vitaminas liposolubles y graves alteraciones neurológicas (ataxia espinocerebelosa, polineuritis, retraso mental), musculares (miopatía cérea), oculares (retinitis pigmentaria) y hematológicas (acantocitosis). Las manifestaciones neuromusculares parecen secundarias a defectos en el transporte plasmático de tocoferol. Se han descrito también depósitos de triglicéridos en los enterocitos y en el hígado. Los heterocigotos obligatorios mantienen lípidos normales y carecen de manifestaciones clínicas. Se distinguen dos variantes de abetalipoproteinemia: en la primera, conocida como abetalipoproteinemia normotrigliceridémica, el proceso de incorporación de la apo-B48 a los quilomicrones es normal, detectándose estas partículas en el período posprandial, pero falla la producción hepática de VLDL y no se detectan LDL en plasma. Clínicamente predominan la ataxia y la acantocitosis. En la otra forma clínica, denominada enfermedad por depósito de quilomicrones, el hígado secreta VLDL con apo-B100 pero falla la producción intestinal de quilomicrones por un defecto selectivo en la incorporación de apo-B48. La clínica se caracteriza por malabsorción, con intensa esteatorrea y depósito de grasa en la mucosa intestinal. La hipobetalipoproteinemia familiar es un síndrome autosómico dominante, también de presentación en la infancia,
*R. Carmena Rodríguez.

caracterizado por concentraciones plasmáticas bajas de colesterol total, LDL-colesterol y apo-B, debido a mutaciones en el gen de la apo-B que interfieren en la transcripción de una molécula normal de esta apolipoproteína. Se han identificado más de dos docenas de mutaciones, algunas de las cuales dan lugar a formas truncadas de apo-B que pueden identificarse en el plasma. Los individuos heterocigotos, que heredan un alelo mutante y otro normal, muestran niveles plasmáticos de apo-B y LDL-colesterol un 25-40% más bajo de lo normal, permaneciendo clínicamente asintomáticos. Se piensa que podrían estar protegidos frente al desarrollo de la arteriosclerosis y gozar de mayor longevidad. Los homocigotos muestran niveles plasmáticos de apo-B y LDL-colesterol extremadamente bajos o ausentes por completo. En este último caso (homocigotos por alelos nulos), el fenotipo resulta indistinguible del de la abetalipoproteinemia, y las manifestaciones clínicas de malabsorción intestinal, retinitis pigmentaria, acantocitosis, etc., son las mismas. El diagnóstico de la abetalipoproteinemia y de la hipobetalipoproteinemia debe sospecharse al detectar valores plasmáticos extremadamente bajos de colesterol y triglicéridos, esteatorrea, arreflexia tendinosa (como primera manifestación neurológica), acantocitosis, etc. La confirmación exige demostración, en laboratorios especializados, de ausencia de apo-B, formas truncadas en plasma, etc. El tratamiento de la abetalipoproteinemia y de los homocigotos con hipobetalipoproteinemia familiar es similar y se basa en la restricción de grasa de la dieta y la administración de vitaminas liposolubles. El uso de triglicéridos de cadena media puede resultar de utilidad en algunos casos bajo supervisión. En los niños se aconseja suplementarlos con ácidos grasos esenciales (5 g/día de aceite de maíz o girasol). La capacidad intestinal para absorber grasa aumenta con la edad; así, los adultos con abetalipoproteinemia a menudo toleran dietas con 6070 g de grasa al día. Por ello, se recomienda que el paciente ingiera tanta grasa como sea tolerable sin provocar esteatorrea. El tratamiento con vitamina E a dosis altas (100-300 mg/kg/día) es eficaz para prevenir las complicaciones neurológicas, siendo fundamental su administración precoz. Aun cuando no son frecuentes las manifestaciones clínicas de avitaminosis A o K, se recomienda administrar preparados hidrosolubles de vitamina A y, en caso de hipotrombinemia o diátesis hemorrágica, añadir suplementos de vitamina K. Los heterocigotos con hipobetalipoproteinemia suelen permanecer asintomáticos, si bien en casos de larga evolución con valores muy bajos de lípidos se han descrito complicaciones neurológicas. Por ello se recomienda administrarles 200 mg/día de vitamina E.

Hipoalfalipoproteinemias
Aproximadamente, el 5% de los pacientes con cardiopatía isquémica antes de los 50 años presentan hipoalfalipoproteinemia como única anomalía lipídica, que en el 20-30% de los casos se asocia a hipertrigliceridemia. El estudio de las hipoalfalipoproteinemias es interesante en la prevención de la enfermedad coronaria. En la tabla 15.44 se indican las hipoalfalipoproteinemias más importantes. Además de las entidades que se describen en este apartado, hay que recordar que las deficiencias de LPL y apo-CII cursan con un descenso de LDL, como se ha descrito previamente.

Enfermedad de Tangier
Es una rara enfermedad autosómica recesiva, caracterizada por un profundo déficit o la ausencia total de HDL en el plasma, que origina la acumulación de ésteres de colesterol en numerosos tejidos. La enfermedad parece debida a un defecto genético autosómico que afecta el metabolismo de las HDL; su expresión clínica ocurre en los individuos homo-

1916

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

TABLA 15.44. Causas más frecuentes de hipoalfalipoproteinemias (disminución de HDL)
Hipoalfalipoproteinemias primarias Errores congénitos del metabolismo de las HDL Enfermedad de Tangier Déficit de apo-AI Variantes de apo-AI Déficit de lipoproteinlipasa Déficit de LCAT Déficit de apo-CII Hipoalfalipoproteinemia familiar Hipoalfalipoproteinemias secundarias Ingesta de fármacos Probucol Progestágenos Andrógenos Anabolizantes Bloqueadores beta Derivados del ácido retinoico Otras Sexo masculino Obesidad, sedentarismo Diabetes no insulinodependiente Tabaquismo Hipertrigliceridemia Dieta baja en grasa y rica en hidratos de carbono
LCAT: lecitin-colesterol aciltransferasa

Variantes de la apolipoproteína AI
Se conocen más de una veintena de variantes estructurales de la molécula de la apo-AI, algunas de las cuales se asocian a niveles muy bajos de HDL en plasma. La mejor conocida es la denominada apo-AI-Milano por sustitución de arginina por cisteína en el aminoácido 173. Los valores de HDL son un 33% más bajos de lo normal, y los de apo-AI y apo-AII, un 60%; no obstante, la variante se asocia a longevidad y ausencia de cardiopatía isquémica. En otras variantes, como la AI-Munster o la AI-Giessen, tampoco se ha descrito arteriosclerosis prematura a pesar de los niveles muy bajos de HDL en plasma.

Déficit de lecitín-colesterol-aciltransferasa (LCAT)
Enfermedad autosómica recesiva caracterizada por opacidades corneales, anemia hemolítica, proteinuria y arteriosclerosis prematura. La relación colesterol libre/esterificado en plasma está muy elevada, ya que el 80-100% del colesterol plasmático es no esterificado. Las HDL se hallan descendidas, con acumulación de HDL discoidales, lo que señala la importancia de la LCAT para la transformación de las HDL nacientes en partículas esféricas maduras. En el plasma normal existen dos formas distintas de actividad de esta enzima, conocidas como α-LCAT y β-LCAT. El déficit conjunto de ambas origina el cuadro clínico descrito. Cuando el déficit afecta exclusivamente a α-LCAT, causa la denominada enfermedad de los ojos de pez, con graves opacidades corneales a partir de la segunda década de vida, valores plasmáticos de HDL descendidos al 10% de los normales y descenso de apo-AI. No todos los pacientes descritos hasta la fecha con esta rara enfermedad han padecido arteriosclerosis prematura.

cigotos para el alelo mutante. La estructura del gen de la apo-AI es normal, al igual que su síntesis a partir de la proapo-AI. El defecto característico es el catabolismo acelerado de las HDL por alteración de su transporte intracelular en los macrófagos. Los precursores de las HDL son erróneamente degradados en los lisosomas de los macrófagos, lo que explica la histopatología característica de la enfermedad, la acumulación de ésteres de colesterol en dichas células y los hallazgos exploratorios. Las manifestaciones clínicas consisten en hipertrofia amigdalar, con coloración anaranjada, esplenomegalia (a veces acompañada de hiperesplenismo), hepatomegalia, adenopatías, cuya histopatología es similar a la de las amígdalas, opacidades corneales, polineuritis y depósito de ésteres de colesterol en la mucosa intestinal, que puede demostrarse mediante biopsia rectal. Los hallazgos de laboratorio consisten en niveles muy bajos o ausentes de HDL, generalmente de 5-10 mg/dL (0,13-0,26 mmol/L), y de apo-AI (1-3% de sus valores normales), con triglicéridos normales o elevados; la cifra de colesterolemia es baja por la ausencia de HDL y a los niveles normales-bajos de LDL-colesterol. No se conocen casos de enfermedad de Tangier con arteriosclerosis coronaria antes de los 40 años, debido probablemente al escaso número de pacientes descritos y a las cifras bajas de colesterolemia total. La enfermedad carece de tratamiento.

Hipoalfalipoproteinemia familiar
La importancia de los factores genéticos en el metabolismo de las HDL queda una vez más demostrada por la existencia de familias con hipoalfalipoproteinemia transmitida por herencia autosómica recesiva. Los niveles de HDL-colesterol están por debajo del percentil 10, mientras que el colesterol y los triglicéridos quedan por debajo del percentil 90. No existen características clínicas propias de esta enfermedad. Algunas de las familias estudiadas presentan arteriosclerosis coronaria prematura. El diagnóstico requiere un amplio estudio familiar del metabolismo lipídico y la exclusión de otras causas, entre ellas (tabla 15.44) la ingestión de algunos fármacos. Diagnóstico de las hipoalfalipoproteinemias. La mayoría de las personas con niveles de HDL-colesterol inferiores a 35 mg/dL (0,9 mmol/L) tienen un riesgo aumentado de padecer arteriosclerosis coronaria, por lo que es importante efectuar su diagnóstico y, cuando sea factible, instaurar tratamiento. La gran mayoría (alrededor del 90%) de las hipoalfalipoproteinemias son secundarias, siendo la obesidad y el tabaquismo las causas más frecuentes. Para establecer el diagnóstico es de gran ayuda el estudio de los antecedentes familiares. En la tabla 15.45 se resumen las manifestaciones clínicas más importantes de las hipoalfalipoproteinemia que hemos expuesto. Tratamiento de las hipoalfalipoproteinemias. En la mayoría de los procesos genéticos descritos no es posible el tratamiento y, en otros, como en la variante apo-AI-Milano, éste es innecesario. Hay que tener en cuenta las situaciones expuestas en la tabla 15.44, y tratar las hipoalfalipoproteinemias secundarias a obesidad, tabaquismo, diabetes tipo II, dieta muy baja en grasa y rica en hidratos de carbono, fármacos, etc. El ejercicio físico habitual eleva las HDL. Entre los fármacos hipolipemiantes, los fibratos elevan las HDL y pueden ser útiles en algunos casos. 1917

Déficit de apolipoproteína AI
La apo-AI constituye el 70% del componente proteico de las HDL y sus déficit se traducen en importantes descensos de la tasa plasmática de estas partículas. Se han descrito varios casos de déficit de apo-AI asociados a niveles muy bajos de HDL plasmáticos, entre 0 y 7 mg/dL (0-0,18 mmol/L). Las alteraciones clínicas consisten en arteriosclerosis coronaria prematura, opacidad corneal y, más rara vez, xantomas planos en la piel. No existen alteraciones de las amígdalas. Se han identificado varias mutaciones en el gen de la apo-AI que, en algunas familias, se asocian a alteraciones en el gen de la apo-CIII. También puede ocurrir una deleción completa del complejo genético AI-CIII-AIV. En todos los casos, la herencia parece ser autosómica codominante; los individuos heterocigotos permanecen clínicamente libres de enfermedad.

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.45. Manifestaciones clínicas más importantes en las hipoalfalipoproteinemias
Arteriosclerosis prematura Enfermedad de Tangier Déficit de LCAT Enfermedad de los ojos de pez Deficiencia de apo-AI Variantes AI Hipoalfalipoproteinemia familiar
LCAT: Lecitin-colesterol aciltransferasa.

Opacidad corneal + ++ +++ + – –

Anemia + + + – – –

Xantomas – – – + – –

Hepatosplenomegalia + – – – – –

+ + – ++ – +

Bibliografía especial
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población general e influye en la respuesta a los cambios dietéticos; así, el LDL-colesterol responde más a las dietas hipercolesterolemiantes e hipocolesterolemiantes en los individuos portadores del alelo ε4 que en los portadores de los alelos ε2 y ε3. Recientemente se ha descrito que polimorfismos de la apoAIV y del gen promotor de la apo-AI influyen en el efecto de los cambios dietéticos sobre el colesterol plasmático. Las dietas con un elevado contenido en colesterol son hipercolesterolemiantes a expensas fundamentalmente de las LDL, aunque la respuesta individual es muy variable. Tan importante o más que el efecto del colesterol de la dieta es el de los distintos ácidos grasos; así, la ingestión de ácido butírico y de ácidos grasos saturados de cadena media, con la excepción del esteárico, aumentan el colesterol total y el LDL-colesterol. El estudio de la cinética de las lipoproteínas dentro de una población y entre poblaciones distintas ha revelado que hay una relación directa entre el mayor contenido de ácidos grasos saturados en la dieta y la producción de LDL, así como una relación directa entre el

TABLA 15.46. Principales hiperlipoproteinemias secundarias*

Hiperlipoproteinemias secundarias*
Concepto y clasificación. Las alteraciones del perfil lipoproteico plasmático o fenocopias con las que se manifiestan las denominadas hiperlipemias secundarias son superponibles a los distintos fenotipos de la OMS con los que se expresan las hiperlipemias primarias (tabla 15.38). Aunque el número de entidades clínicas y situaciones capaces de inducir una hiperlipemia secundaria es relativamente amplio (tabla 15.46), en este apartado se describirán los aspectos diagnósticos y terapéuticos de las más frecuentes en la práctica clínica o las que tienen especial trascendencia por su relación con el riesgo cardiovascular. No se incluyen la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia del embarazo, que revierten tras el parto, dado que pueden considerarse como un hecho en cierta manera fisiológico.

Dieta, alcohol y obesidad
Dieta
La dieta es probablemente el factor no genético que ejerce mayor influencia en la regulación de la concentración plasmática de lípidos y lipoproteínas en la población general. Sin embargo, al analizar las alteraciones del metabolismo lipoproteico, no es posible separar la interacción de los factores genéticos y la dieta. En este sentido, la concentración plasmática de colesterol en los individuos afectos de una forma de hiperlipemia genética tan común como la hipercolesterolemia poligénica es especialmente sensible a los cambios dietéticos. El polimorfismo genético de la apo-E desempeña un papel importante en la regulación del colesterol plasmático en la
*J. Rubiés Prat.

Quilomicronemia Lupus eritematoso sistémico Hipercolesterolemia (LDL) Anorexia nerviosa Colestasis** Glucocorticoides Hepatoma Hipotiroidismo Porfiria aguda intermitente Síndrome de Cushing Síndrome nefrótico Síndrome de Werner Hiperlipemia mixta (LDL, VLDL) Deficiencia de hormona de crecimiento Glucocorticoides Síndrome nefrótico Síndrome de Cushing Patrón lipoproteico tipo III (IDL) Gammapatías monoclonales Hipotiroidismo*** Hipertrigliceridemia (VLDL) Acromegalia Alcohol Anticonceptivos hormonales Diabetes mellitus Diuréticos Enfermedad de Von Gierke Estrés Gammapatías monoclonales Hepatitis aguda (no fulminante) Insuficiencia renal crónica Isotretinoína Lipodistrofias Quilomicronemia y aumento de VLDL Alcohol*** Anticonceptivos hormonales*** Diabetes mellitus*** Enfermedad de Von Gierke***
*Nótese que una misma entidad puede expresarse con fenocopias distintas. **Presencia de LP-X y otras lipoproteínas anormales. ***Rara o poco frecuente.

1918

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

mayor contenido en ácidos grasos monoinsaturados en la dieta y la fracción catabólica de las LDL. Una dieta rica en ácidos grasos saturados aumenta pues el LDL-colesterol por dos mecanismos: por el incremento de la producción de estas partículas y, por otra parte, por la disminución de la actividad de los receptores hepáticos para ellas, lo que retrasa su eliminación del plasma. Por el contrario, los ácidos grasos poliinsaturados en su configuración cis y los monoinsaturados cuando sustituyen isocalóricamente a ácidos grasos saturados disminuyen la concentración de LDL-colesterol. El mecanismo por el cual el ácido oleico y los ácidos grasos poliinsaturados disminuyen la concentración de LDL-colesterol reside en que facilita la captación de estas partículas por los receptores hepáticos para ellas; en el caso de los poliinsaturados de la serie n-3 hay además una disminución de la secreción hepática de VLDL, con lo cual inducen una reducción en la concentración plasmática de triglicéridos. Un aspecto de gran importancia práctica en relación con los ácidos grasos de la dieta concierne a las HDL; la ingestión de ácidos grasos poliinsaturados reduce la concentración de HDL-colesterol en relación con una disminución en la síntesis de apo-AI. Por su parte, el ácido oleico ha demostrado en diversos estudios que no influye o que induce un aumento en las HDL, lo que le confiere un efecto protector frente al riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular. Otros componentes de la dieta, como el contenido de importantes cantidades de fibra, favorecen una disminución de los lípidos plasmáticos. Estos efectos de la dieta están modulados, además, por el efecto del ejercicio físico, que induce una disminución de los triglicéridos, del colesterol total y del LDL-colesterol, a la par que aumenta el HDL-colesterol.

hay una estrecha relación entre obesidad y alteraciones en la composición de las lipoproteínas plasmáticas. La existencia de esta relación es fácil de intuir dado que la obesidad consiste en un almacenamiento excesivo de triglicéridos en las células adiposas. Los pacientes obesos presentan una correlación positiva entre la masa grasa del organismo y la concentración plasmática de triglicéridos, VLDL-triglicéridos y LDL-colesterol e inversa con la concentración de HDL-colesterol. El nexo de unión entre los mecanismos que regulan el almacenamiento de triglicéridos y su relación con las lipoproteínas plasmáticas sería la enzima LPL, a la cual se ha denominado “guardián del adipocito”. El aumento de peso que sigue al exceso de ingesta alcohólica, principalmente de hidratos de carbono, produce un aumento de la síntesis hepática de triglicéridos y de VLDL y, por consiguiente, un incremento de su producto metabólico, las LDL. Este efecto de la dieta sobre las lipoproteínas plasmáticas es más patente en los individuos genéticamente predispuestos a sufrir distintas formas de hiperlipemia, en particular, la hiperlipemia familiar combinada. La pérdida de peso que sigue a la reducción de la ingestión calórica revierte las alteraciones lipoproteicas. Por su relación con el riesgo cardiovascular aumentado, en los últimos años se ha destacado el papel de la asociación de la obesidad con la intolerancia a la glucosa, la hipertensión arterial, la hipertrigliceridemia y la disminución de la concentración de HDL-colesterol, conocida como síndrome X o síndrome de Reaven y cuyo primum movens sería una resistencia a la insulina con hiperinsulinismo.

Diabetes mellitus
En el estudio de las anormalidades lipoproteicas en la diabetes mellitus se diferencian tres situaciones distintas: la denominada “lipemia diabética” y las complejas alteraciones lipoproteicas que suelen asociarse a la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y no insulinodependiente (DMNID). La lipemia diabética, relacionada con la carencia intensa de insulina, es excepcional y se debe a un aumento de la síntesis de triglicéridos asociada a una acusada disminución de la actividad LPL. La acumulación de VLDL y quilomicrones en el plasma configura un patrón lipoproteico tipo V con manifestaciones clínicas propias del síndrome quilomicronémico. Este cuadro clínico revierte con el incremento de la actividad LPL que sigue al tratamiento intensivo con insulina. Los pacientes con DMID no bien controlada presentan un aumento del LDL-colesterol y de los triglicéridos plasmáticos, con disminución de las HDL. Estos pacientes tienen además diversas anormalidades cualitativas como el predominio de una subpoblación de partículas de LDL más pequeñas y densas, que junto a los cambios descritos y a la acumulación de partículas de IDL configuran el denominado fenotipo B con un elevado potencial aterogénico. Por otra parte, la situación de hiperglucemia es responsable de la glucosilación no enzimática y la oxidación de las LDL que hacen que estas partículas sean deficientemente aclaradas por sus receptores en las células parenquimatosas y, en cambio, sean ávidamente captadas por los macrófagos, los cuales se transforman en células espumosas, desempeñando un importante papel en la iniciación del proceso aterogénico. Por otra parte, la concentración plasmática de Lp(a) está aumentada en los pacientes con DMID cuando presentan microalbuminuria y lo mismo sucede en los pacientes con mal control metabólico. El estricto control metabólico en los pacientes con DMID consigue, en la mayoría de los casos, que el perfil lipoproteico se mantenga dentro de los límites deseables. En la DMNID hay una disminución en la concentración plasmática de HDL-colesterol, especialmente de la subfracción HDL2. Esta disminución de las HDL se asocia a un aumento de VLDL debido a un incremento de la síntesis hepática de triglicéridos y, en menor grado, a una disminución del catabolismo de las VLDL. La hipertrigliceridemia en estos pacientes guarda relación con la obesidad de tipo abdominal, con la glucemia y con la actividad de insulina inmunorreacti1919

Alcohol
Los efectos del alcohol etílico sobre el metabolismo lipoproteico son bien conocidos; el consumo y abuso de alcohol y la diabetes mellitus son las causas más frecuentes de hipertrigliceridemia en la práctica clínica. El consumo de NAD que se produce durante la oxidación del alcohol hace que las reservas de la enzima disminuyan, con lo que se bloquea parcialmente la oxidación de ácidos grasos en el hígado. Esta mayor oferta de ácidos grasos se deriva a la síntesis de triglicéridos, que se almacenan en el propio hígado originando esteatosis, y por otra parte se incorporan a las VLDL, ocasionando una hipertrigliceridemia con un patrón lipoproteico tipo IV de la clasificación de la OMS. A medida que se acumulan en el plasma partículas de VLDL, comienzan a competir con los quilomicrones para ser hidrolizados por la LPL; el resultado es que en algunos individuos se desarrolla una hiperlipemia masiva con una fenocopia tipo V y con manifestaciones clínicas propias del síndrome quilomicronémico. Los individuos con formas genéticas de hipertrigliceridemia y, en particular por su elevada prevalencia, los pacientes con hipertrigliceridemia familiar y esporádica son especialmente susceptibles a los efectos del alcohol, incluso ingerido en cantidades pequeñas. Por otra parte, el consumo de alcohol en pequeñas cantidades induce un aumento en la concentración plasmática de HDL a expensas de las subfracciones HDL2 y HDL3. Esta acción sobre las HDL podría explicar en parte el efecto protector del alcohol sobre el riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular. Sin embargo, teniendo en cuenta los graves efectos perniciosos del alcohol en distintos órganos y tejidos, no es posible recomendar su uso en virtud de los posibles efectos beneficiosos sobre el riesgo cardiovascular. El tratamiento de la hipertrigliceridemia alcohólica consiste en la supresión del tóxico. Sin embargo, en los pacientes con quilomicronemia y riesgo de pancreatitis en los que no puede conseguirse que abandonen el hábito alcohólico estará indicada la administración de un derivado del ácido fíbrico.

Obesidad
Aunque la obesidad de tipo abdominal es per se un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular,

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

va. Por lo que respecta a las LDL, en la DMNID su concentración plasmática es similar a la de la población general de la misma edad y con igual grado de obesidad. De manera similar a como sucede en la DMID, los pacientes con DMNID muestran con una frecuencia mayor que en la población general un predominio de partículas de LDL pequeñas y densas que, junto a la glucosilación y oxidación, contribuyen a aumentar el riesgo aterogénico. Por otra parte, los relativamente pocos estudios que se han llevado a cabo indican que la concentración plasmática de Lp(a) en la DMNID no está elevada. En todos los pacientes afectos de diabetes mellitus con alteraciones lipoproteicas asociadas debe extremarse el control metabólico de la enfermedad mediante dieta, ejercicio físico e insulina o hipoglucemiantes orales. Si después de adoptar estas medidas persisten las alteraciones lipoproteicas, debe instaurarse tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Las resinas de intercambio catiónico deben evitarse porque favorecen la hipertrigliceridemia, y el ácido nicotínico y las cápsulas de aceite de pescado rico en PUFA de la serie n-3 están contraindicados por su potencial efecto hiperglucemiante en estos pacientes. Los fármacos de elección en la dislipemia de los pacientes diabéticos son los fibratos y, especialmente, el bezafibrato; en las elevaciones aisladas de LDL-colesterol se escogerá un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.

La disminución de la actividad LPL y lipasa hepática desempeña un papel clave tanto en la catabolización de las lipoproteínas ricas en triglicéridos como en la maduración de las HDL. Por otra parte, el hiperinsulinismo de estos pacientes contribuye al aumento de la síntesis hepática de ácidos grasos y, por tanto, al aumento en la producción de VLDL. En el caso de las HDL, sus bajos niveles plasmáticos se han relacionado también con una actividad LCAT disminuida. El trasplante precoz es la mejor terapéutica para las alteraciones lipoproteicas en los pacientes con insuficiencia renal crónica, aunque los glucocorticoides y la ciclosporina después del trasplante pueden contribuir a la persistencia de alteraciones del perfil lipoproteico. En espera del trasplante renal, debe promoverse la práctica de ejercicio físico que per se mejora las anormalidades lipoproteicas y muy probablemente contribuye también a disminuir el hiperinsulinismo. Estas medidas generales deben complementarse con una dieta restrictiva en monosacáridos y disacáridos y, si es necesaria la administración de fármacos hipolipemiantes, recurrirá a los derivados del ácido fíbrico a dosis reducidas; entre ellos, el bezafibrato, administrado a dosis de 200 mg 3 veces a la semana, consigue controlar las alteraciones lipoproteicas en la mayoría de los casos.

Síndrome nefrótico
La hiperlipemia es uno de los hallazgos semiológicos que definen y caracterizan el síndrome nefrótico. La alteración lipoproteica más llamativa es la hipercolesterolemia con una fenocopia tipo IIA de la clasificación de la OMS. La concentración plasmática aumentada de LDL se debe sobre todo a la sobreproducción de apo-B-LDL con una tasa catabólica normal, si bien una disminución en la actividad de los receptores para las LDL también podría contribuir a la hipercolesterolemia. Ésta puede asociarse a hipertrigliceridemia debida tanto a un aumento de la síntesis hepática de VLDL como a una reducida catabolización de estas partículas por carencia de LPL, pérdida urinaria de apo-CII o exceso relativo de apo-CIII, que tiene un efecto inhibidor sobre la LPL. Debido a su menor tamaño, las partículas de HDL y, especialmente, las de HDL3 se pierden por la orina; este hecho, junto a la reducción de la actividad LCAT, explicaría la disminución de las HDL. Por último, la concentración plasmática de la Lp(a) está aumentada en el síndrome nefrótico, hecho que contribuye a explicar el mayor riesgo aterogénico y trombogénico en estos pacientes. El ácido nicotínico y los derivados del ácido fíbrico deben evitarse por el riesgo de rabdomiólisis en los pacientes con síndrome nefrótico. Las resinas de intercambio catiónico reducen las LDL pero tienen el inconveniente que pueden inducir un aumento de los triglicéridos. Aunque la experiencia acumulada es limitada, los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, a la dosis reducida del 40% de la máxima permitida en la población general, se perfilan como el grupo farmacológico idóneo para el tratamiento de las alteraciones lipoproteicas asociadas al síndrome nefrótico.

Hipotiroidismo
La hipercolesterolemia con una fenocopia tipo IIA es la alteración más común y se debe a una disminución de la síntesis de receptores hepáticos para las LDL y, por lo tanto, a un aclaramiento deficiente de esta lipoproteína. Aproximadamente la mitad de los pacientes con hipercolesterolemia asociada a hipotiroidismo primario presentan también hipertrigliceridemia con un patrón lipoproteico tipo IIB; asimismo, en ellos es frecuente la acumulación de partículas de IDL. El aumento de los triglicéridos se debe a una disminución de la actividad LPL que no llega a compensar la reducida síntesis hepática de VLDL en relación con una menor movilización de ácidos grasos desde el tejido adiposo al hígado. Por otra parte, los individuos homocigotos para la apo-E2 podrán expresar el florido cuadro de la disbetalipoproteinemia o hiperlipoproteinemia tipo III si en algún momento a lo largo de su vida desarrollan un hipotiroidismo. Desde un punto de vista práctico, y teniendo en cuenta que el hipotiroidismo primario es una enfermedad frecuente y a menudo paucisintomática, es imperativa la determinación de la TSH plasmática en todo paciente con hipercolesterolemia de causa no aclarada, en particular entre la población de edad avanzada en la cual la prevalencia del hipotiroidismo es mayor. Si después de conseguir el estado eutiroideo, con el oportuno tratamiento sustitutivo, persisten anormalidades lipoproteicas debe pensarse en una alteración subyacente de causa genética o de otra naturaleza. Por otra parte, hay que tener bien presente en los pacientes hipotiroideos la potencial toxicidad de los fármacos hipolipemiantes sobre el músculo estriado.

Enfermedades hepáticas
Insuficiencia hepatocelular
En la insuficiencia hepatocelular crónica avanzada se hallan reducidas la síntesis y la secreción hepática de VLDL, lo que determina una menor producción de LDL y, como consecuencia, una disminución de la concentración plasmática de triglicéridos y de manera muy acusada de colesterol; éste último se reduce a expensas fundamentalmente de la fracción esterificada debido a una disminución paralela de la actividad LCAT. La deficiencia de esta enzima contribuye también a reducir los niveles de HDL. Dado que la Lp(a) se sintetiza en el hígado, disminuye también su concentración plasmática entre los pacientes con insuficiencia hepatocelular. La hipocolesterolemia intensa, con concentraciones inferiores a 100 mg/dL (2,6 mmol/L), en la cirrosis hepática explica muy probablemente la menor prevalencia de lesiones ateromatosas halladas en las necropsias de estos pacientes, a la par que es un signo de mal pronóstico de la enfermedad hepática.

Enfermedades renales
Insuficiencia renal crónica
Del 20 al 70% de los pacientes con insuficiencia renal crónica, tratados o no con hemodiálisis, presentan hipertrigliceridemia con una fenocopia tipo IV de la clasificación de la OMS. Este aumento de los triglicéridos plasmáticos es a expensas de las VLDL, pero también de las IDL y de partículas residuales de los quilomicrones con un alto potencial aterogénico, lo que explicaría al menos en parte la elevada morbimortalidad por enfermedad cardiovascular en estos pacientes. A este mayor riesgo cardiovascular contribuiría también la disminución en la concentración de las HDL en los pacientes con insuficiencia renal crónica, así como el aumento en la concentración plasmática de Lp(a). 1920

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Algunos pacientes con hepatitis aguda vírica o alcohólica presentan una hipertrigliceridemia moderada que sería producida por una actividad disminuida de la lipasa hepática y de la LCAT y por una menor captación de las partículas residuales de los quilomicrones y VLDL por parte del hígado. Como es evidente, las alteraciones lipoproteicas en el curso de la insuficiencia hepatocelular no requieren tratamiento.

Colestasis
La disminución de la actividad LCAT, la presencia en el plasma de un inhibidor de la lipasa hepática y la propia regurgitación de lípidos biliares al plasma son los mecanismos fundamentales que explican las complejas alteraciones lipoproteicas en la colestasis. El resultado de todo ello, modulado además en cada paciente por el mayor o menor grado de insuficiencia hepatocelular, es el aumento de la concentración plasmática de colesterol y triglicéridos, a veces con xantomatosis tuberoeruptiva y xantomas planos en los pliegues de las palmas de las manos. Hay que destacar el descenso de las HDL plasmáticas y, principalmente, la presencia en el plasma de la LP-X que es característica tanto de la colestasis como de la deficiencia familiar de LCAT. La LP-X es una lipoproteína de composición anormal que se aísla en los límites de densidad de las LDL y cuya característica más relevante es que tiene un alto contenido en colesterol no esterificado y que la partícula presenta una morfología discoidal que la diferencia de las restantes lipoproteínas plasmáticas (fig. 15.39). En el caso de obstrucción mecánica de las vías biliares, las alteraciones lipoproteicas revierten con el oportuno tratamiento quirúrgico y sólo en la cirrosis biliar está indicado el tratamiento con resinas de intercambio catiónico, que reducen el colesterol plasmático a la vez que alivian el prurito.

Fig. 15.39. Microfotografía electrónica en la que se observan partículas discoides con agrupación en pilas de monedas de la denominada LP-X, característica de la colestasis y de la deficiencia familiar de LCAT. (Cortesía de J.P. BLOMHOFF, R. HOLME y S. RITLAND , Laboratorio de Microscopia Electrónica e Instituto de Patología de la Universidad de Oslo.)

Hepatocarcinoma
Menos del 5% de los pacientes afectos de hepatocarcinoma pueden presentar hipercolesterolemia, cuyo mecanismo radicaría en una desrepresión de la actividad HMG-CoA-reductasa en las células tumorales. También se ha descrito la presencia de LP-X en el plasma de pacientes con hepatoma, hecho que se relaciona probablemente con la ocupación de espacio y la consiguiente colestasis. Se ha descrito ocasionalmente en el hepatocarcinoma una hiperlipemia tipo V con normalización de los lípidos plasmáticos después de la exéresis quirúrgica del tumor.

Hiperlipemias inducidas por fármacos
La lista de fármacos que se han relacionado con cambios en los lípidos plasmáticos puede ser relativamente amplia, aunque en muchas ocasiones anecdótica. Algunos de ellos están incluidos en la tabla 15.46; aquí se hará referencia sólo a los de mayor importancia clínica: las hormonas sexuales y los antihipertensivos. Entre las hormonas sexuales es bien conocido el papel de los andrógenos, que en condiciones fisiológicas disminuyen la actividad LPL y aumentan la actividad lipasa hepática. El resultado de la administración de andrógenos es un aumento de las LDL, a la vez que disminuyen las HDL. El efecto de los anticonceptivos hormonales sobre los lípidos plasmáticos depende de la cantidad de estrógenos y del tipo de progestágeno. El efecto más común es el aumento de los triglicéridos debido a un incremento de la producción hepática de VLDL y un aumento de las HDL a causa de la disminución de la actividad lipasa hepática. La hipertrigliceridemia en las mujeres que toman anticonceptivos hormonales guarda relación, además de con el contenido del preparado en estrógenos, con la concentración de triglicéridos previa al tratamiento. La administración de estrógenos se incluye entre las causas que pueden desencadenar o exacerbar las manifestaciones de hipertrigliceridemia primaria. Por otra parte, hay que señalar que la administración de anticonceptivos

hormonales en mujeres premenopáusicas fumadoras aumenta sustancialmente el riesgo de sufrir complicaciones agudas de la enfermedad cardiovascular. En la mujer posmenopáusica es cada vez más frecuente la administración de estrógenos asociados a un progestágeno para el tratamiento del complejo síndrome menopáusico y, sobre todo, para la prevención de la pérdida de masa ósea. Los estrógenos administrados en estas condiciones inducen un aumento de la concentración plasmática de triglicéridos con eliminación del LDL-colesterol, efectos que, teóricamente, serían en parte neutralizados por el progestágeno. Sin embargo, estudios recientes revelan que la asociación de estrógenos con acetato de medroxiprogesterona consigue un buen perfil lipoproteico. Aunque los resultados de diversos estudios coinciden en el efecto de beneficioso del tratamiento hormonal sustitutivo sobre los lípidos plasmáticos con reducción de la mortalidad por enfermedad cardiovascular en la mujer posmenopáusica, los potenciales efectos indeseables obligan a ser cautos y a no recomendar su administración universal hasta que se disponga de los resultados de estudios a muy largo plazo. Por lo que respecta a los antihipertensivos, los diuréticos tiazídicos y, en menor grado, los del asa, tienden a aumentar los triglicéridos y el LDL-colesterol. Los bloqueadores beta inducen un aumento de los triglicéridos y una disminución del HDL-colesterol, efecto que es menor en los más selectivos. Los bloqueadores alfa tienen un efecto positivo sobre el perfil lipoproteico, ya que aumentan las HDL y disminuyen las VLDL y las LDL. El labetalol, con efecto alfa y beta, no modifica los lípidos plasmáticos, lo mismo que otros antihipertensivos, como los antagonistas de los canales del calcio, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y la hidralazina.

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Detección y control de las hiperlipemias*
Actitud para la detección de las hiperlipemias
La detección de las hiperlipemias tiene como finalidad instaurar un tratamiento adecuado que permita retrasar o prevenir el desarrollo de la arteriosclerosis, especialmente de la cardiopatía isquémica, en personas no diagnosticadas hasta entonces de dislipemia. Además, la detección y el tratamiento de las hipertrigliceridemias graves evita el riesgo de pancreatitis aguda. La detección de las hiperlipemias se puede llevar a cabo siguiendo dos estrategias: a) la detección oportunista, que consiste en analizar los lípidos sanguíneos a los adultos mayores de 20 años durante una visita médica motivada por una enfermedad intercurrente, examen preempleo, etc.; la medicina primaria y la laboral tienen aquí un destacado papel, y b) detección de individuos de alto riesgo, mediante el análisis de los lípidos sanguíneos en pacientes que ya padecen alguna complicación arteriosclerótica o tienen antecedentes familiares positivos de hiperlipemia o de arteriosclerosis precoz, son hipertensos o diabéticos o presentan xantomas o arco corneal prematuro. El diagnóstico de hiperlipemia debe basarse en, al menos, dos análisis lipídicos compatibles realizados durante un período de 2-3 semanas. En la detección oportunista, si se trata de individuos sanos y libres de cualquier factor de riesgo cardiovascular, algunos autores consideran que basta con medir la colesterolemia, para la que no hace falta estar en ayunas, completando el perfil lipídico en caso de resultados anormales. En las restantes situaciones citadas se aconseja determinar, en ayunas, colesterol total, triglicéridos y HDL-colesterol, calculando el LDL-colesterol mediante la fórmula de Friedewald. En individuos asintomáticos y sin factores de riesgo cardiovascular, si los resultados son normales no hay que repetir el análisis hasta transcurridos 5 años; si son anormales, se deben repetir para confirmarlos y seguir el esquema de actuación que se muestra en la figura 15.40. En el grupo de alto riesgo, si los resultados lipídicos son anormales se seguirán los mismos pasos descritos en el grupo anterior y en la figura 15.40. La detección de una hiperlipemia debe enfocarse como un aspecto más de la valoración global del riesgo cardio*R. Carmena Rodríguez

vascular y complementarse con la anamnesis y la exploración física del paciente. La anamnesis ha de seguir las pautas habituales en clínica médica, con especial hincapié en los siguientes puntos: 1. Investigar los hábitos personales en relación con consumo de tabaco y alcohol, dieta, estilo de vida, estrés, variaciones del peso corporal y ejercicio físico practicado. 2. Detallar los medicamentos que se han consumido o consumen, especialmente los que pueden influir sobre los lípidos, la glucemia y la presión arterial (p. ej., bloqueadores beta, tiazidas, glucocorticoides, etc.). 3. Revisar sistemáticamente los antecedentes personales en busca de manifestaciones subjetivas de isquemia (angina, claudicación intermitente, isquemia cerebral transitoria), hipertensión arterial (cefalea matutina, epistaxis, manifestaciones renales o cardíacas), diabetes mellitus y otros procesos causantes de hiperlipemias secundarias (hipotiroidismo, síndrome nefrótico, cirrosis biliar primaria, etc.). 4. Buscar antecedentes familiares de arteriosclerosis, hiperlipemia, hipertensión arterial, diabetes y obesidad. La existencia de enfermedad coronaria en la familia constituye un factor de riesgo para el paciente. La exploración física incluirá la determinación del pulso y la presión arterial, peso, talla y perímetro cintura/cadera, para valorar la distribución de la grasa corporal, prestando atención especial a los aspectos siguientes: presencia de arco corneal, especialmente significativo en las personas menores de 50 años, xantelasmas, lipemia retinalis, y xantomas eruptivos, xantomas tuberosos o tendinosos. Hay que prestar especial atención, además, a la palpación de los pulsos periféricos, la auscultación de soplos arteriales y la palpación de aneurismas de aorta abdominal, complementando estas exploraciones con Doppler y otras, según se considere indicado. El hallazgo de una hiperlipemia obliga también a plantearse unos objetivos terapéuticos, que dependerán de la valoración global del riesgo cardiovascular en cada paciente. Un punto importante es establecer si se trata de prevención primaria, en individuos clínicamente libres de complicaciones de la arteriosclerosis, o de prevención secundaria cuando dichas complicaciones ya se han producido (p. ej., supervivientes a un infarto de miocardio, operados de derivación coronaria, etc.). En la tabla 15.47 se resumen los objetivos terapéuticos con respecto a los lípidos plasmáticos, en cada una de estas dos situaciones. La actitud terapéutica es más enérgica en la prevención secundaria, donde con frecuencia se administran fármacos hipolipemiantes. La relación riesgo/beneficio es especialmente favorable en este grupo de pacientes, a los que un tratamiento enérgico puede mejorar la calidad de vida (disminución de accidentes coronarios) e inducir la regre-

TABLA 15.47. Objetivos terapéuticos para el tratamiento de las hiperlipoproteinemias (recomendaciones de la Sociedad Europea de Aterosclerosis, 1992)
Ausencia de Riesgo global Más de 2 otros factores moderadamente factores de riesgo alto de riesgo Prevención primaria Colesterol total (mg/dL) 195-230 195-200 175-195 LDL-colesterol (mg/dL) 135-175 135-155 115-135 Triglicéridos (mg/dL) < 200 < 200 < 200 El índice de colesterol total/HDL-colesterol debe ser < 5,0 Objetivos mínimos Prevención secundaria Colesterol total (mg/dL) LDL-colesterol (mg/dL) HDL-colesterol (mg/dL) Triglicéridos (mg/dL) 175-195 115-135 varones >39 mujeres > 42 < 200 Objetivos ideales 155-175 95-110

1922

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

• Determinación de colesterol total • Valoración global del riesgo cardiovascular • Si hay otros factores de riesgo o antecedentes familiares positivos, realizar perfil lipídico (triglicéridos, HDL y LDL-colesterol)

Colesterol deseable < 200 mg/dL

Colesterol moderadamente elevado 200 - 230 mg/dL

Colesterol elevado > 230 mg/dL

Ausencia de enfermedad coronaria y otros factores de riesgo

Existencia de enfermedad coronaria o de otros factores de riesgo

Repetir la determinación de colesterol a los 5 años Educación dietética y sobre factores de riesgo

Educación dietética y sobre factores de riesgo Valorar la situación del paciente a los 3 años, determinar colesterol y reiterar la educación dietética y sobre factores de riesgo

Tras 12 h de ayuno y abstinencia de bebidas alcohólicas durante 48 h practicar perfil lipídico: Colesterol total Triglicéridos HDL y LDL-colesterol Descartar causas secundarias

Fig. 15.40. Esquema de actuación para la detección de las hiperlipemias.

sión de las lesiones. En la prevención primaria se intentará primero modificar los factores del estilo de vida conducentes a aumentar el riesgo coronario (dieta, tabaco, sedentarismo); sólo cuando estas medidas no produzcan los efectos deseados y la valoración del riesgo cardiovascular así lo aconseje, se utilizarán fármacos hipolipemiantes. La edad avanzada no constituye una contraindicación para su empleo. Finalmente, la frecuencia con que se deben repetir las determinaciones de lípidos dependerá de la situación concreta de cada paciente. En adultos sanos y con normolipemia conocida se determinarán cada 5-10 años hasta cumplidos los 60. En individuos con hiperlipemia límite que estén siguiendo una dieta se medirán los lípidos anualmente o cada 5 años, dependiendo de la edad y de los resultados. En los pacientes con hiperlipemia moderada [colesterol total 250300 mg/dL (6,5-7,8 mmol/L); triglicéridos 200-400 mg/dL (2,34,6 mmol/L)] que reciban tratamiento dietético reglado se medirán los lípidos cada 3 meses y, una vez alcanzados los objetivos, cada 6-12 meses. En los pacientes tratados con fármacos hipolipemiantes se efectuarán análisis cada 6-8 semanas y luego, una vez verificada la eficacia de la respuesta terapéutica y la ausencia de efectos secundarios, cada 3-6 meses.

mujer menopáusica reduce los niveles de LDL-colesterol y eleva los de HDL, pero puede inducir hipertrigliceridemia, lo que se obvia con los parches transdérmicos aunque su efecto sobre las LDL y HDL es también menor. El ejercicio físico aeróbico (marcha, carrera, natación, ciclismo, etc.) influye favorablemente sobre el metabolismo lipídico porque estimula la actividad de la LPL y facilita la lipólisis. La transferencia de colesterol desde los quilomicrones y las VLDL a las HDL aumenta, elevándose el nivel de HDL-colesterol. Se ha demostrado que el ejercicio físico practicado de forma habitual contribuye a elevar el HDL-colesterol y reducir la trigliceridemia y el LDL-colesterol, disminuyendo, posiblemente, el riesgo coronario. En ausencia de contraindicaciones derivadas de una afección sistémica, un programa de ejercicio físico adaptado a la edad y las condiciones personales del paciente es un buen método para ayudar a normalizar los lípidos plasmáticos y el peso corporal, reduciendo o eliminando otros factores de riesgo coronario.

Recomendaciones dietéticas
La dieta es el principal factor exógeno que influye sobre los lípidos plasmáticos, y el tratamiento inicial de toda dislipemia debe ser la modificación de la dieta. En la tabla 15.48 se resumen los alimentos recomendados y los no aconsejados. Aporte calórico. Las dietas hipocalóricas estimulan la producción hepática de triglicéridos y VLDL-apo-B al aumentar el pool intrahepático de colesterol esterificado y de ácidos grasos libres. Es importante ajustar el contenido calórico adecuado a cada paciente; la reducción ponderal en los obesos es una medida muy eficaz para corregir la hipertrigliceridemia y elevar el HDL-colesterol. Colesterol. La absorción intestinal del colesterol aportado en la dieta es, aproximadamente, del 50%, pero presenta amplias oscilaciones (20-60%) de un paciente a otro y un lí1923

Recomendaciones generales sobre el tratamiento de las hiperlipemias
El tratamiento de las hiperlipemias debe acompañarse de la detección y el control de otros factores de riesgo. Algunos, como la diabetes, agravan la hiperlipemia, y otros contribuyen al riesgo cardiovascular. Por mecanismos distintos, la obesidad, la hipertensión arterial y el tabaquismo potencian la lesión cardiovascular de las hiperlipemias, por lo que deben corregirse para que el tratamiento hipolipemiante produzca el máximo beneficio. Para la elección de hipotensores se tendrá en cuenta que los más recomendables, porque no afectan negativamente el metabolismo lipídico, son los antagonistas del calcio y los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. La administración oral de estrógenos a la

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.48. Dieta hipolipemiante
Alimentos (frescos o congelados) Cereales Permitidos (todos los días) Pan*, arroz*, pastas italianas*, harinas, cereales (preferencia integrales), galletas integrales Todas (legumbres* especialmente recomendadas) Aceitunas* Leche, yogures desnatados Productos comerciales elaborados con leche descremada Clara de huevo Pescado blanco Pescado azul* Atún o sardinas en lata* Marisco fresco o en lata Consumo limitado (máximo 2 veces por semana) Pastas italianas con huevo* Desaconsejables (excepcionalmente) Bollería: croissants, donuts, ensaimadas, madalenas Galletas Patatas “chips” Coco

Frutas, verduras y legumbres Huevos, leche y derivados

Frutos secos* Aguacate*

Queso fresco bajo en grasa o tipo Leche entera, nata, cremas y flanes requesón Quesos duros o cremosos Huevo entero Bacalao salado Huevas de pescado

Pescado y marisco

Carnes

Ternera, buey, caballo, cordero, cerdo y jamón (sólo partes magras) Pollo, pavo (sin piel) Aceite de oliva, girasol y maíz* Mermelada*, miel*, azúcar* Repostería casera preparada con leche descremada Frutos en almíbar* Agua mineral, zumos, infusiones Café, té: 3 por día Vino*, cerveza: 2 por día Flan sin huevo Caramelos* Conejo, venado, caza

Embutidos en general, hamburguesas, frankfurt, salchichas Vísceras Ganso, pato Manteca de cerdo, mantequilla, margarina Chocolates y pastelería Postres con leche entera, huevo, nata o mantequilla

Aves y caza Grasas Postres

Bebidas

Refrescos azucarados* Bebidas alcohólicas de alta graduación*

Recomendaciones adicionales Salsas. Preparadas con caldos vegetales, leche descremada y aceite en crudo. Evitar las elaboradas con mantequilla, margarina, leche entera, huevo o grasa de cerdo. Condimentos. Utilizar todo tipo de condimentos, sal con moderación. Frecuencia aconsejable de ingesta de carnes y volatería. Carnes, 2-3 días por semana; pollo, pavo sin piel o conejo, 2-3 días por semana. Ingesta recomendada: no más de una vez al día, sin superar los 200 g. Es importante retirar la grasa visible de la carne o la piel del pollo antes de cocinarla. Modificación de la dieta base en caso de hipertrigliceridemia o sobrepeso. En estas frecuentes situaciones hay que limitar además los alimentos marcados con un asterisco (*).

mite de absorción de 700 mg/día. Ello explica que el paso de una dieta rica en colesterol (p. ej., 500 mg/día) a otra de contenido superior no eleve la colesterolemia significativamente. Para el tratamiento de las dislipemias se recomienda que el contenido dietético de colesterol sea inferior a 300 mg/día. Las vísceras, la yema de huevo, las carnes grasas y algunos mariscos son fuentes importantes de colesterol dietético. Grasas de la dieta. Al contrario de lo que ocurre con el colesterol, la capacidad del intestino para absorber la grasa de la dieta es prácticamente del 100%. Los trabajos de KEYS, ANDERSON y GRANDE demostraron que las modificaciones del colesterol dietético dependen del contenido de la dieta en grasas saturadas, monoinsaturadas o poliinsaturadas. Las primeras (grasas animales y de coco y palma) elevan el LDL-colesterol, mientras que las grasas poliinsaturadas (pescados y grasas vegetales) lo reducen. La grasa monoinsaturada más importante en nuestra alimentación es el ácido oleico (aceite de oliva), que eleva el HDL-colesterol y puede reducir el LDL-colesterol, sin modificar la colesterolemia total. Hay dos tipos de ácidos grasos poliinsaturados, los n-6 (linoleico, aceite de maíz) y los n-3, en los que son especialmente ricos los pescados y animales marinos. Los ácidos grasos n-3 de cadena larga (20 átomos de carbono o más) reducen la síntesis hepática de VLDL y son eficaces para el tratamiento de las hipertrigliceridemias graves. Se recomienda que la dieta no contenga más de un 30-35% de las calorías derivadas de las grasas, menos del 8% de las 1924

saturadas, 10-12% de las poliinsaturadas y el resto de las monoinsaturadas. Con una dieta de estas características y conteniendo menos de 300 mg/día de colesterol cabe esperar, aproximadamente, una reducción de la colesterolemia de 10-15%. Hidratos de carbono. Su acción sobre la colesterolemia se considera neutra, si bien las dietas muy ricas en hidratos de carbono reducen las concentraciones de HDL-colesterol. El paso de una dieta normal a otra muy rica en hidratos de carbono puede elevar la trigliceridemia, aunque en la mayoría de los individuos sólo de forma transitoria. Con una ingestión de hidratos de carbono dentro de límites adecuados (50-60% del aporte calórico diario) no se observan efectos adversos sobre los lípidos plasmáticos. Fibra dietética. Con este término se designan diversos hidratos de carbono complejos (celulosa, hemicelulosa, lignina, pectina, etc.) no digeribles por el intestino humano y que se encuentran, sobre todo, en las frutas y verduras. Las dietas ricas en fibra reducen el LDL-colesterol y pueden evitar la hipertrigliceridemia inducida por hidratos de carbono. El aumento del consumo de los alimentos ricos en fibra, hasta 3040 g/día en la dieta, es altamente recomendable. Proteínas. No se ha demostrado que las proteínas modifiquen significativamente la concentración de lípidos plasmáticos en la especie humana. Se aconseja que el 10-15% de las calorías de la dieta procedan de proteínas.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Alcohol. El alcohol etílico es una causa importante de hiperlipemia secundaria y, además, contribuye a la aparición de obesidad. La ingesta de etanol produce hipertrigliceridemia al bloquear la oxidación hepática de ácidos grasos libres y estimular, al mismo tiempo, la lipólisis. Los individuos con alteraciones primarias del metabolismo de los triglicéridos, especialmente por déficit del aclaramiento plasmático de VLDL, son particularmente sensibles al etanol y su trigliceridemia se eleva incluso con un consumo moderado. En individuos normales, un consumo inferior a 30 g de etanol por día (una copa de vino o 250 mL de cerveza contienen unos 12 g de etanol) no eleva el riesgo coronario ni produce alteraciones lipídicas.

Probucol. Reduce el LDL-colesterol en un 10-15% y el HDLcolesterol en un 15-20% y es un potente antioxidante. Carece de efecto sobre los triglicéridos. Se administra a dosis de 500 mg 2 veces al día; el descenso de HDL-colesterol no parece incrementar el riesgo coronario. Al ser su efecto sobre el LDL-colesterol menor que el de otros fármacos, se emplea sobre todo en terapia combinada buscando sus efectos antioxidantes de las lipoproteínas. El probucol hace regresar los xantomas tendinosos y cutáneos. Resinas de intercambio. Grupo de sustancias (colestiramina, colestipol, filicol y dietilaminoetildextrano) que actúan reduciendo el LDL-colesterol al unirse, en el intestino delgado, a los ácidos biliares y al colesterol interrumpiendo la circulación enterohepática. La excreción fecal de ácidos biliares aumenta entre 3 y 15 veces y el pool hepático de colesterol se reduce, lo que estimula la síntesis de receptores LDL y acelera el aclaramiento plasmático de estas lipoproteínas. La colestiramina y el colestipol se han empleado extensamente; se ha demostrado que, al reducir el LDL-colesterol, también lo hace la morbimortalidad coronaria. Al no absorberse en el intestino, las resinas carecen de toxicidad sistémica. Sin embargo, provocan frecuentes intolerancias digestivas (estreñimiento, flatulencia, náuseas) e interfieren en la absorción de algunos fármacos (ácido fólico, tiroxina, digoxina, warfarina y vitaminas liposolubles), que deben administrarse 2 h antes o después de la toma de las resinas. Las resinas están indicadas en las hipercolesterolemias. El tratamiento debe iniciarse a dosis bajas (4 g de colestiramina o 5 g de colestipol, 2 veces al día), aumentándolas progresivamente si la tolerancia es buena; se recomienda su ingestión antes de las comidas principales. La dosis habitual es de 3-4 sobres por día (12-16 g de colestiramina o 15-20 g de colestipol), con lo que se logra un 25-30% de reducción del LDL-colesterol. Los niveles de HDL-colesterol y de triglicéridos pueden aumentar discretamente. El tratamiento combinado de resinas y otros hipolipemiantes (fibratos, estatinas y ácido nicotínico) resulta muy eficaz y permite reducir la dosis de la resina, mejorando la tolerancia. Su asociación a fibratos está indicada en la hiperlipemia familiar combinada con fenotipo IIB y a estatinas en los heterocigotos con hipercolesterolemia familiar. Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas). Son el grupo de hipolipemiantes (lovastatina, simvastatina y pravastatina) de introducción más reciente. Las estatinas son captadas por el hígado, donde actúan inhibiendo competitivamente, de forma parcial y reversible, la HMG-CoA-reductasa, enzima limitante de la síntesis del colesterol. De esta forma reducen el contenido de colesterol en el hígado, activan la síntesis de receptores LDL y aumentan el aclaramiento de las LDL por su receptor, reduciendo la concentración plasmática de estas lipoproteínas. También disminuyen algo la producción hepática de VLDL, lo que explica su moderado efecto hipotrigliceridemiante, y contribuyen al descenso de las LDL al faltar las partículas precursoras. Las dosis recomendadas de lovastatina son 10-80 mg/día, de simvastatina, y de pravastatina, 5-40 mg/día; la respuesta terapéutica es dependiente de la dosis. En líneas generales, la colesterolemia disminuye en un 25-40% y el LDL-colesterol en un 35-45%, lo que convierte a las estatinas en los hipocolesterolemiantes más potentes. Los triglicéridos pueden descender 10-20% y el HDL-colesterol se eleva un 5-10%. La asociación de estatinas y resinas posee un efecto sinérgico y permite alcanzar reducciones de LDL-colesterol aún mayores, siendo una pauta especialmente útil en los heterocigotos con hipercolesterolemia familiar. Las estatinas son en general bien toleradas. Raras veces, las transaminasas hepáticas se elevan de forma discreta y transitoria, siendo recomendable la monitorización de estas enzimas a las 6 semanas de iniciar el tratamiento, a los 3 meses y luego cada 6 meses; no 1925

Indicaciones de terapia farmacológica
La dieta es siempre básica para el tratamiento de las hiperlipemias; los fármacos hipolipemiantes deben asociarse a la dieta y nunca sustituirla. Con el tratamiento dietético cabe esperar una reducción de la colesterolemia del 10-15% sobre las cifras basales, siendo mayor la respuesta de los triglicéridos. Esta respuesta puede ser suficiente en algunas personas para alcanzar las cifras deseadas de lípidos plasmáticos. Si al cabo de 6-12 semanas de dieta no se han alcanzado los objetivos terapéuticos [LDL-colesterol inferior a 160 mg/dL (4,2 mmol/L) o, si coexisten dos o más factores de riesgo, menos de 130 mg/dL (3,4 mmol/L)] se puede pasar a una dieta más estricta (menos del 7% de las calorías derivadas de grasa saturada y menos de 200 mg/día de colesterol) y esperar varias semanas más. Estas orientaciones son modificables (empleo precoz de hipolipemiantes) de acuerdo con el riesgo cardiovascular del paciente y según se trate de prevención primaria o secundaria. La administración de hipolipemiantes debe estar precedida de una prudente valoración de sus indicaciones (diagnóstico correcto de la hiperlipemia) y requiere controles sucesivos para monitorizar la respuesta y la tolerancia. Algunos de ellos (colestiramina, colestipol, gemfibrozilo, ácido nicotínico y lovastatina) se han administrado, solos o en combinación, en ensayos controlados que han demostrado que, junto con el descenso de la colesterolemia, disminuyen los accidentes coronarios y producen una regresión de las lesiones coronarias en la angiografía. Fibratos. Los más empleados en España son el bezafibrato, el fenofibrato y el gemfibrozilo. Actúan estimulando la actividad de la LPL, lo que favorece la hidrólisis de partículas ricas en triglicéridos y la cesión de colesterol de las VLDL a las HDL. Su principal efecto es disminuir las concentraciones plasmáticas de VLDL y triglicéridos en un 40% o más, en tanto que sus efectos sobre las LDL son variables; los niveles de HDL-colesterol aumentan un 10-20%. Son eficaces en la dislipemia diabética, puesto que reducen los niveles de ácidos grasos libres y mejoran el control glucémico. La fibrinogenemia suele disminuir y, en el caso del fenofibrato, también la uricemia. Las dosis recomendadas de bezafibrato son 200 mg 3 veces al día o 1 comprimido/día del compuesto retard; las de fenofibrato, 100 mg 3 veces al día o una cápsula de 250 mg/día, y las de gemfibrozilo, 600 mg 2 veces al día. Los fibratos son generalmente bien tolerados y los efectos secundarios incluyen intolerancia digestiva, potenciación del efecto de la warfarina y elevaciones de la creatinfosfocinasa (CPK), rara vez acompañadas de miopatía reversible. El efecto litogénico característico de los antiguos fibratos (clofibrato) es menor con estos compuestos. Su dosis debe reducirse si se emplean para tratar la hiperlipemia secundaria a nefropatías. Sus principales indicaciones son la disbetalipoproteinemia familiar (tipo III), las hipertrigliceridemias primarias (tipos IV y V), la hiperlipemia familiar combinada con fenotipo IIb o IV y la dislipemia diabética. Asociados a las resinas son eficaces en las hiperlipemias mixtas (fenotipo IIB).

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

es necesario interrumpir la medicación, excepto si se triplican las cifras normales, hecho que ocurre en menos del 1% de los casos. La elevación es reversible al interrumpir la estatina y no se han descrito casos de hepatitis crónica. Pueden observarse elevaciones leves y transitorias de la CPK; raras veces (0,1% con la lovastatina) aparece una miopatía, con mialgias, debilidad muscular y elevación de la CPK hasta 10 veces por encima de sus límites normales. La asociación a ciclosporina, gemfibrozilo, eritromicina o ácido nicotínico eleva al 5% las probabilidades de aparición de miopatía, que puede complicarse con rabdomiólisis y necrosis tubular aguda. No es necesario monitorizar regularmente la CPK pero sí debe hacerse cuando aparecen dolores musculares. El empleo de las estatinas en menores de 16 años y en mujeres fértiles no es aconsejable mientras no se disponga de más datos sobre su seguridad a largo plazo. Ácido nicotínico. A dosis farmacológicas es un eficaz agente hipolipemiante, que reduce los niveles de VLDL y de LDL y eleva los de HDL. En algunos estudios se ha demostrado también reducción de la Lp(a). Su empleo plantea problemas debido a que en dosis terapéuticas (más de 2 g/día) pueden aparecer crisis de sofocación, exantema, urticaria, intolerancia digestiva, hiperuricemia, hiperglucemia, hepatitis colestásica y otras alteraciones. Es recomendable la monitorización de enzimas hepáticas y de la uricemia. Un derivado del ácido nicotínico, el acipimox (no disponible en

España), mantiene la eficacia como hipolipemiante y causa menos efectos indeseables.

Bibliografía especial
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Glucogenosis y otras alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono
P. Briones Godino y M.a L. Girós Blasco
Antes de describir las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono es necesario destacar su importancia y la necesidad de que esté estrechamente regulado. Por una parte, la glucosa es el sustrato de la glucólisis, única vía para obtener energía (ATP) en condiciones de anaerobiosis o en ausencia de mitocondrias, como ocurre en los hematíes. Además, la glucosa es la principal fuente energética del cerebro, por lo que una disminución de la glucosa disponible puede dañarlo significativamente. Esto justifica los complejos mecanismos de control que el hígado ha desarrollado para mantener una glucemia constante. La mayoría de los hidratos de carbono de la dieta provienen del almidón, la sacarosa y la lactosa, que son hidrolizados a los monosacáridos libres, glucosa, fructosa y galactosa, en la pared intestinal. La galactosa y la fructosa son rápidamente metabolizadas por el hígado mediante su conversión a glucosa. Este metabolismo no está sujeto a regulación. La glucosa es utilizada como fuente de energía por todos los tejidos. Sin embargo, el hígado sólo emplea una mínima parte de la glucosa para obtener energía, ya que para ello consume principalmente ácidos grasos. Su función fundamental es la conservación de la concentración plasmática de glucosa. Cuando ésta aumenta, por ejemplo tras la ingestión, el hígado capta glucosa y la almacena en forma de glucógeno. Cuando la glucemia disminuye, como ocurre en el ayuno, el hígado libera glucosa a la sangre en beneficio del cerebro, los hematíes y otros tejidos. Esta glucosa proviene de la hidrólisis del glucógeno o de la gluconeogénesis a partir de precursores no hidratos de carbono (piruvato, lactato, glicerol y algunos aminoácidos). En este capítulo se estudiarán los trastornos genéticos que afectan el metabolismo del glucógeno, de la galactosa y de la fructosa. 1926

Trastornos del metabolismo del glucógeno
Se incluyen bajo esta definición los trastornos genéticos que afectan la vía de formación del glucógeno y las de su utilización. El glucógeno es un polisacárido formado por moléculas de glucosa unidas entre sí predominantemente por enlaces α-1,4 y en un 7-10% por enlaces α-1,6. Estas uniones confieren a la molécula de glucógeno una estructura arbórea que permite acumular millones de moléculas de glucosa sin variación de la presión osmótica. El contenido de glucógeno es superior en el hígado que en el músculo (unos 70 mg/g de tejido y unos 15 mg/g de tejido, respectivamente). Sin embargo, este contenido fluctúa notablemente como consecuencia de la alimentación y de los estímulos hormonales. En el hígado, el glucógeno tiene como misión mantener la glucemia, y en el músculo, se utiliza para la obtención de energía (ATP) durante la contracción muscular. Las vías metabólicas de síntesis y degradación del glucógeno se esquematizan en la figura 15.41. La internalización de la glucosa en los tejidos requiere su fosforilación a glucosa-6-fosfato (G-6-P), mediante una hexocinasa –que en el hígado es específicamente una glucocinasa–. La G-6-P se convierte en glucosa-1-fosfato (G-1-P) mediante la fosfoglucomutasa. La G-1-P utilizando uridintrifosfato (UTP) y mediante la pirofosforilasa de glucosiluridildifosfato se transforma en uridindifosfato glucosa (UDPG). Seguidamente, a partir de un polímero preexistente, se van añadiendo restos de glucosa a través de enlaces α-1,4 por acción de la glucógeno-sinte-

GLUCOGENOSIS Y OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

Lisosoma Glucógeno

α-glucosidasa (ΙΙ) Glucosa

Citosol Enzima ramificante (IV) Glucógenosintetasa (0) (G) PPi UTP Galactosa Glucosa-6-fosfato Translocasa Glucosa-6-fosfato (Ib) Fructosa-6-fosfato Fosfofructocinasa (VII) Fructosa-1,6-fosfato (G) n+1 Glucógeno Pi Fosforilasa (V, VI) UDP-G H20 Amilo α-1, 6-glucosidasa (III)

Glucosa Glucosa-6-fosfato Glucosa-6-fosfato-fosfatasa (Ia) Retículo endoplásmico

Glucosa

Glicerol

Fosfato de triosa

Fructosa

Fosfoenolpiruvato Lactato Piruvato Citosol Mitocondria Piruvato Acil-CoA Alanina

Fig. 15.41. Glucogenosis y otras alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono. Los números romanos indican el tipo de glucogenosis causado por la deficiencia de la enzima correspondiente.

Ciclo de Krebs

Síntesis de ácidos grasos

tasa. Mediante la enzima ramificante α-1,4-glucano (α -1,4glucano-6-glucosiltransferasa), que transfiere un oligosacárido con uniones α-1,4 a una posición α-1,6, se completa la estructura normal del glucógeno. La degradación del glucógeno se lleva a cabo mediante dos sistemas enzimáticos: la fosforilasa y la enzima desramificante. La fosforilasa hidroliza los enlaces α-1,4 liberando G-1-P. Esta enzima se presenta en una forma activa a, fosforilada, y una inactiva b. El paso de la forma b a la a requiere la participación de la enzima fosforilasa-b-cinasa. La enzima desramificante es una proteína bifuncional. Su actuación incluye dos pasos. En el primero transfiere tres restos de glucosa de una cadena lateral en degradación a una central (actividad de transferasa de glucano), dejando un único resto de glucosa unido a la cadena central por un enlace α-1,6. Éste es hidrolizado en un segundo paso a glucosa libre (actividad α-1,6amilasa). Esta degradación del glucógeno se traduce en la formación de glucosa libre en un 8-10% y de G-1-P en un 90%. La G1-P es convertida en G-6-P por acción de la fosfoglucomutasa. Para poder ser liberada al torrente sanguíneo y de este modo mantener la glucemia, la G-6-P debe ser desfosfatada a glucosa mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa. En el músculo, la G-1-P y la G-6-P entran en la glucólisis para la obtención de ATP durante la contracción muscular. La regulación del metabolismo del glucógeno en el hígado se lleva a cabo a través de la concentración de glucosa extracelular. Para mantener la glucemia, el hígado actúa

como dador o captador de glucosa, dependiendo de los niveles extracelulares. Las enzimas clave para la regulación son la fosforilasa y la sintetasa. Hormonas como el glucagón activan la glucogenólisis a través de una serie de reacciones en cascada que utilizan el AMPc para la activación de la fosforilasa y la inhibición de la sintetasa. Por su parte, la insulina activa la síntesis de glucógeno. En el músculo no existe la regulación del metabolismo del glucógeno a través de la glucosa. El calcio estimula la fosforilasa-b-cinasa, y es el mismo glucógeno el que actúa inhibiendo la síntesis excesiva. Al igual que en el hígado, la insulina favorece la síntesis de glucógeno. Atendiendo a las manifestaciones clínicas, a los criterios de diagnóstico y a su tratamiento, los trastornos genéticos que afectan el metabolismo del glucógeno pueden dividirse en dos categorías: las que tienen una fisiopatología hepática hipoglucémica y las musculares. Dentro del primer grupo estarían las glucogenosis tipos Ia, Ib, III, VI y VIa, y dentro del segundo las glucogenosis tipos V, VII y los defectos de la glucólisis que no causan acumulación de glucógeno. Sin embargo, existen entidades que presentan una fisiopatología peculiar, como las glucogenosis tipos II y IV. Si bien la nomenclatura más difundida de las glucogenosis es la de la numeración romana, existen ciertas confusiones por la asignación de diferente numeración para una misma entidad. Por ello es recomendable nombrarlas utilizando el defecto enzimático. El uso de los nombres propios se mantiene por razones históricas (tabla 15.49). 1927

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.49. Trastornos del metabolismo del glucógeno
Tipos Ia Sinónimos Déficit enzimático Datos de laboratorio Órganos afectados Síntomas clínicos Hepatomegalia y nefromegalia Retraso en el crecimiento Enfermedad de Von Gierke Glucosa-6-fosfato-fosfatasa Hipoglucemia Hígado Acidemia láctica Riñón Hiperuricemia Intestinos Hiperlipemia ↑ glucógeno eritrocitario Glucosa-6-fosfatotranslocasa Fosfotranslocasa Enfermedad de Pompe α-glucosidasa lisosomal Oligosacariduria Todos ↑ glucógeno eritrocitario Igual que en el tipo Ia más neutropenia

Ib

Igual que el tipo Ia Más grave que el tipo Ia con esplenomegalia e infecciones recurrentes Hepatomegalia Cardiomegalia Hepatomegalia Hipotonía muscular Formas infantiles, juveniles y adultas Hepatosplenomegalia Hipotonía muscular Miocardiopatía

Ic II

III

Enfermedad de Cori

Amilo α-1,6-glucosidasa Hipoglucemia y acidemia Hígado (enzima desramificante) láctica no tan grave Músculo como en el tipo I Corazón Oligosacariduria ↑ glucógeno eritrocitario α-1,4-glucano-6 glucosiltransferasa (enzima ramificante) Fosforilasa muscular Mioglobinuria Hígado

IV

Enfermedad de Andersen

Hepatosplenomegalia Cirrosis hepática Hipotonía muscular Debilidad y calambres durante el ejercicio muscular Formas leves y graves Hepatomegalia Hepatomegalia Retraso en el crecimiento Formas autosómicas recesivas y ligadas al cromosoma X Cardiopatía Hepatosplenomegalia Hipotonía muscular Intolerancia al ejercicio e insuficiencia respiratoria Hepatomegalia

V

Enfermedad de McArdle

Músculo esquelético Hígado

VI VIa

Enfermedad de Hers

Fosforilasa hepática Fosforilasa-b-cinasa hepática Fosforilasa-b-cinasa (corazón) Fosforilasa-b-cinasa (muscular)

Oligosacariduria

Hipoglucemia durante Hígado el ayuno ↑ glucógeno eritrocitario Corazón Músculo Hemólisis Hiperuricemia Acidemia láctica Hipoglucemia en ayunas Músculo esquelético

VII 0

Enfermedad de Tauri

Fosfofructocinasa Glucógeno-sintetasa

En conjunto, la prevalencia de las glucogenosis es de 1:20.000-1:25.000, siendo los tipos I, II, III y IV los más frecuentes. Todas ellas se transmiten de forma autosómica recesiva, con excepción de la deficiencia de fosforilasa-b-cinasa que está ligada al cromosoma X.

Glucogenosis tipo Ia o enfermedad de Von Gierke
Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima glucosa6-fosfato-fosfatasa, que conduce a la incapacidad para la obtención de glucosa a través de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Este trastorno se manifiesta ya en el primer año de vida por hipoglucemia sintomática, hepatomegalia, nefromegalia, facies redondeada e hipotrofia muscular. Las hipoglucemias, más o menos graves, se acompañan de acidosis láctica e hiperlipemia, que incluye tanto la elevación de los triglicéridos como del colesterol. Esta hiperlipemia puede producir xantomas eruptivos y cambios retinianos típicos. La hepatomegalia y la nefromegalia son importantes, en tanto que la esplenomegalia es discreta. La hiperuricemia, como consecuencia del aumento del metabolismo de las purinas y de la 1928

insuficiencia renal, adquiere gran importancia en los individuos afectos a partir de la adolescencia. Suelen desarrollarse adenomas hepáticos, que en algunos casos pueden malignizarse. Aparecen anemia moderada, debido a hemorragias frecuentes, y diátesis hemorragípara, a causa de trastornos de la función plaquetaria. Son frecuentes las diarreas por la malabsorción intestinal de la glucosa y osteoporosis por las acidemias crónicas y la insuficiencia renal que presentan estos pacientes. El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediante valoración de la glucosa-6-fosfato-fosfatasa en el hígado y la demostración de los agregados de glucógeno en el citoplasma de los hepatocitos. En los pacientes en los que la hipoglucemia y la acidosis láctica no son tan patentes, puede efectuarse la prueba del glucagón en ayunas, que consiste en determinar el incremento de los niveles de lactato superiores a 2,4 mmol/L frente a una respuesta normal de glucosa. El tratamiento se basa en evitar las hipoglucemias y la acidosis láctica mediante una alimentación frecuente durante el día y continua por sonda nasogástrica durante la noche. El régimen debe incluir un 60% de hidratos de carbono que no contengan galactosa o fructosa. Es apropiado el empleo de harina de maíz crudo como base dietética. Dado que con la edad los niveles de ácido úrico tienden a ser muy elevados, deben controlarse con alopurinol (inhibidor de la xantinaoxidasa). Sin embargo, no está claro si con este régimen se

GLUCOGENOSIS Y OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

evita el riesgo de la degeneración maligna del hígado, así como el de aterosclerosis consecuente a la hiperlipemia. En algunos casos se han practicado anastomosis portocava, aunque no siempre con éxito. El trasplante hepático debe considerarse tras el fracaso de las otras posibilidades terapéuticas y para evitar las complicaciones, como la aparición de adenomas y su malignización. No es posible en la actualidad el diagnóstico prenatal.

Glucogenosis tipo Ib o deficiencia de la actividad translocasa microsomal
La función de esta enzima es el transporte de la G-6-P dentro del retículo endoplásmico, para su posterior hidrólisis por la glucosa-6-fosfato-fosfatasa. Los individuos que padecen esta enfermedad presentan una clínica similar a la del tipo Ia, algo más grave y con dos rasgos típicos, la neutropenia y las infecciones recurrentes. Las pruebas de laboratorio, como las de tolerancia, son las mismas que se utilizan para el tipo Ia. En estos pacientes se observa una actividad normal glucosa-6-fosfato-fosfatasa en hígado congelado o en presencia de detergentes (debido a la rotura de membranas, que liberan las enzimas particuladas). La actividad es nula cuando se mide en tejido fresco. Se puede determinar el transporte de la glucosa en los neutrófilos polimorfonucleares. El tratamiento es el mismo que para la Ia. Tampoco es posible el diagnóstico prenatal.

ción de glucógeno, de la deficiencia de amilo alfa-1,6-glucosidasa en hematíes y de la presencia de oligosacáridos ricos en glucosa en la orina. Sin embargo, dada la gran variabilidad fenotípica, en los pacientes que presentan manifestaciones clínicas muy sugerentes y normalidad enzimática en los hematíes se recomienda la investigación de la actividad enzimática en otros tejidos (fibroblastos, hígado y músculo). El tratamiento es el mismo que para la glucogenosis tipo I, pero dado que las hipoglucemias no son tan intensas, sólo en los casos más graves se requiere la alimentación nocturna nasogástrica. En la mayoría de los casos es suficiente una comida nocturna. Se puede añadir galactosa y fructosa y también proteínas, siempre que el 40-50% del aporte calórico total proceda de los hidratos de carbono.

Glucogenosis tipo IV, enfermedad de Andersen o amilopectinosis
Esta glucogenosis está causada por la deficiencia de la enzima ramificante amilo α-1,4-1,6-glucotransferasa. Clínicamente estos pacientes presentan, en el período de lactancia, hepatosplenomegalia progresiva, hipotonía muy intensa y atrofia muscular, con desarrollo consiguiente de cirrosis hepática a causa de la acumulación de glucógeno de estructura anormal, sin ramificaciones. Los pacientes fallecen en el segundo año de vida por insuficiencia hepática y cardiopatía. Presentan una hepatopatía grave, sin hipoglucemias y con unos niveles de glucógeno dentro de la normalidad. El diagnóstico se basa en la demostración del déficit enzimático en fibroblastos y hematíes y en la acumulación de glucógeno de estructura anómala en tejidos. El único tratamiento paliativo es, al parecer, el trasplante hepático (efectuado en un solo paciente pero con resultados muy alentadores). El diagnóstico prenatal es posible utilizando tanto amniocitos como vellosidades coriónicas cultivadas.

Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe
Esta glucogenosis se debe a la deficiencia de la enzima α-glucosidasa, encargada de la degradación del glucógeno intralisosomal. A diferencia de las otras glucogenosis, no provoca las anomalías típicas del metabolismo intermediario. Hay tres formas de presentación: infantil, juvenil y adulta. La primera se caracteriza por hipotonía con debilidad muscular, cardiomegalia y hepatomegalia. Las enzimas musculares están aumentadas. Estos pacientes suelen fallecer al año de vida por insuficiencia cardíaca. La forma juvenil cursa con distrofia muscular de carácter progresivo y anomalías en la marcha. La visceromegalia es variable. La evolución es lenta hasta la muerte por descompensación cardiorrespiratoria. La forma adulta se manifiesta en la segunda o la tercera décadas sólo con miopatía. El diagnóstico definitivo se efectúa mediante la valoración de la α-glucosidasa en fibroblastos y la acumulación intralisosomal de glucógeno en hígado y músculo. Estos pacientes presentan además una oligosacariduria típica. No existe tratamiento. Es posible el diagnóstico prenatal mediante la valoración enzimática en vellosidades coriónicas y amniocitos.

Glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle
Está causada por la deficiencia de la enzima fosforilasa muscular. Clínicamente estos pacientes presentan intolerancia al ejercicio, asociada a mialgias y debilidad muscular, que desaparece en el reposo. En la mitad de los casos se producen mioglobinuria e insuficiencia renal. La edad de aparición más frecuente es la infancia. Sin embargo, existe una gran variabilidad fenotípica, que comprende desde una miopatía infantil fatal hasta una miopatía moderada de aparición en la cuarta o la quinta décadas. El diagnóstico definitivo se establece mediante la determinación de fosforilasa en músculo obtenido por biopsia.

Glucogenosis tipo III o enfermedad de Cori
Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima desramificante, amilo-α-1,6-glucosidasa. Clínicamente estos pacientes pueden presentar hipoglucemias a partir del primer año de vida, junto con una clínica muy similar a la del tipo Ia pero más leve. Sin embargo, se diferencia de esta última por la presencia de esplenomegalia y porque ésta disminuye, al igual que la hepatomegalia, con la edad. Hay diferentes formas fenotípicas. En general evolucionan con la edad a miopatía muscular, que puede causar incapacidad en los adultos. Alrededor del 80% de los pacientes presentan hipoglucemia en ayunas, con elevación de colesterol y triglicéridos mucho más atenuada que en el tipo Ia; nunca se detecta hiperuricemia. Después de la administración de adrenalina o glucagón en ayunas, la respuesta de la glucosa es anormal, aunque puede ser normal si se realiza la prueba posprandial. No hay aumento de ácido láctico, pero la cetosis es manifiesta. El diagnóstico se basa en la demostración de la acumula-

Glucogenosis tipo VI o enfermedad de Hers
En este grupo se incluyen los pacientes que presentan déficit de la actividad fosforilasa no muscular. Esta enzima se presenta en dos formas: una inactiva, b, que se transforma en activa, a, por fosforilación de un resto de serina, catalizado por la enzima fosforilasa-b-cinasa. La fosforilasa-b-cinasa es una proteína heteropolimérica formada por cuatro subunidades diferentes (α, β, γ y δ) codificadas por genes diferentes. La subunidad α está codificada en el cromosoma X. La subunidad δ es una calmodulina que permite que la fosforilasacinasa sea regulada a través del calcio. La actividad catalítica se sitúa en la subunidad γ, que confiere además especificidad tisular. Las subunidades α y β son las que regulan la actividad catalítica en función del grado de fosforilación. Por lo tanto, el déficit de fosforilasa puede estar causado tanto por una alteración de la fosforilasa per se como por una mutación en los genes que codifican cada una de las cuatro subunidades de la fosforilasa-b-cinasa. Así pues, dentro de este grupo se incluyen: a) déficit de fosforilasa hepática, de he1929

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

rencia autosómica recesiva; b) déficit de fosforilasa-b-cinasa hepática, ligada al cromosoma X o autosómica recesiva, y c) déficit de la fosforilasa-b-cinasa hepática y muscular de herencia autosómica recesiva. Aunque clínicamente existe una gran variabilidad fenotípica, las manifestaciones más frecuentes son la hepatomegalia, el retraso motor y del crecimiento y la hiperlipemia. Algunos pacientes presentan hipoglucemia cetósica en ayunas. En ciertos pacientes la prueba de la galactosa se halla alterada, con aumento del ácido láctico, mientras que en otros es normal. La prueba de estimulación del glucagón es muy variable y poco informativa. Se han descrito algunos pacientes con déficit sólo de la fosforilasa-cinasa muscular y con una presentación clínica variable desde una miopatía grave en la infancia hasta una intolerancia al ejercicio en un paciente adulto. Se han descrito 2 pacientes que presentaron un déficit de fosforilasa-cinasa exclusivamente en el miocardio, de curso mortal. El diagnóstico de la deficiencia de fosforilasa hepática puede realizarse en hematíes, aunque éstos no siempre reflejan la actividad hepática, como consecuencia de las numerosas isoenzimas de este tipo celular. El diagnóstico diferencial con las glucogenosis tipos I y III se basa en la sintomatología, mucho más benigna, que en ocasiones ni siquiera justifica la biopsia hepática. En los déficit de fosforilasa-b-cinasa ligados al cromosoma X, la demostración del estado homocigoto o heterocitogo puede establecerse por la medición enzimática en hematíes. Para la forma autosómica recesiva, mucho más grave, es necesaria la valoración de la enzima en tejido hepático. En las formas musculares, tanto de músculo esquelético como de miocardio, es necesario remitirse a dichos tejidos. En las formas hepáticas se ha detectado la presencia de oligosacáridos ricos en glucosa. En la mayoría de los casos no se requiere una terapia especial.

diales. El hígado está ligeramente aumentado de tamaño y las manifestaciones clínicas son similares a las de las hipoglucemias cetósicas. La prueba del glucagón es anormal, con obtención de una curva plana de glucosa. La prueba de las hexosas produce un aumento de lactato. Al igual que la glucogenosis tipo III, el déficit se demuestra en el hígado y en los hematíes. El tratamiento consiste en comidas frecuentes ricas en proteínas para prevenir la hipoglucemia y la cetosis.

Otros defectos en la glucólisis que no causan acumulación de glucógeno
Se han descrito casos aislados con déficit de fosfoglicerato-cinasa, fosfoglicerato-mutasa o láctico-deshidrogenasa muscular. Estos pacientes presentan un cuadro clínico similar al de aquellos con glucogenosis tipo V.

Trastornos del metabolismo de la galactosa
Se conocen tres trastornos del metabolismo de la galactosa que producen galactosemia: las deficiencias de galactocinasa, galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa y uridindifosfogalactosa-4-epimerasa. Estas tres entidades son de herencia autosómica recesiva y causan algún tipo de síndrome tóxico. Por ello, es esencial establecer un diagnóstico y un tratamiento rápidos. La fuente más importante de galactosa en la dieta es el disacárido lactosa, principal azúcar de la leche. La hidrólisis de la lactosa por la lactasa intestinal la desdobla en sus dos componentes, glucosa y galactosa. La galactosa es metabolizada en el hígado mediante una serie de reacciones enzimáticas que tienen como objetivo su isomerización a glucosa, para su posterior utilización. El metabolismo de la galactosa y sus trastornos tienen particular importancia en el recién nacido, cuya nutrición está basada en la ingesta de leche. La primera reacción es la fosforilación de la galactosa por la galactocinasa. El gen para esta enzima se localiza en la zona q21-22 del cromosoma 17: Galactosa + ATP Galactocinasa → Galactosa-1-fosfato + ADP El segundo paso es catalizado por la galactosa-1-fosfatouridiltransferasa (gal-PUT), cuyo gen está localizado en la zona 9p13: Galactosa-1-fosfato + UDP-glucosa Gal-1-PUT → UPD Galactosa + Glucosa-1-fosfato Finalmente, la conversión de UDP-galactosa en UDP-glucosa es llevada a cabo por acción de una epimerasa cuyo locus se sitúa en 1pter-p32: UDP-galactosa ← UDP-galactosa-4-epimerasa → UDP-glucosa Esta reacción, aparte de su intervención en el metabolismo de la galactosa, tiene un amplio significado biológico en las situaciones en las que sólo se dispone de glucosa y requiriéndose galactosa como constituyente de polisacáridos complejos. Cuando el metabolismo de la galactosa está interrumpido por deficiencia de alguna de sus enzimas, se acumulan los sustratos precedentes no metabolizados. En todos los casos hay acumulación de galactosa, que es demostrable en sangre (galactosemia) y orina (galactosuria). La galactosa acumulada puede reducirse mediante la aldosa-reductasa. El galactitol así formado no se metaboliza ulteriormente, sino que

Glucogenosis tipo VII o enfermedad de Tauri
Se debe a la deficiencia de la enzima fosfofructocinasa, cuya función es fosforilar la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6difosfato (fig. 15.41). Por lo tanto, un bloqueo de este paso determina la incapacidad para la obtención de energía a partir de la glucosa libre o del glucógeno. La enzima es un tetrámero, que en el músculo está formado por un único tipo de subunidades. En los hematíes se expresan dos subunidades diferentes, la del músculo y la hepática. Los pacientes afectos de esta deficiencia presentan una miopatía muscular con intolerancia al ejercicio acompañado de calambres, mioglobinuria e hiperuricemia. Estos dos últimos síntomas son menos acusados que en la glucogenosis tipo V, entidad clínicamente muy similar. Se diferencia, además, de esta última porque los pacientes presentan anemia hemolítica (como consecuencia del déficit parcial de la fosfofructocinasa eritrocitaria). El diagnóstico se basa en la demostración del déficit enzimático en el músculo y el déficit parcial en los hematíes. Aunque la acumulación de glucógeno es moderada, éste presenta una estructura lineal parecida a la que se detecta en la glucogenosis tipo IV. Esto se debe al incremento de la G-6-P que se produce como consecuencia del bloqueo. Este incremento activa la glucógeno-sintetasa, lo que ocasiona un desequilibrio de la relación entre la actividad de esta última enzima y la ramificante. Estos pacientes no requieren una terapia específica, pero es recomendable, a diferencia de las otras glucogenosis, no tomar hidratos de carbono antes del ejercicio, ya que provocan una disminución de los ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos, única fuente alternativa del músculo en estos pacientes.

Glucogenosis tipo 0 o deficiencia de glucógeno-sintetasa
Los pacientes con este trastorno presentan hipoglucemias e hipercetosis en ayunas e hiperlacticoacidemias pospran1930

GLUCOGENOSIS Y OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

se acumula en algunos tejidos o es excretado por el riñón. La aldosa-reductasa es particularmente abundante en el cristalino, donde el galactitol formado se acumula causando cataratas por efecto del aumento de la presión osmótica. También, aunque en menor proporción, la galactosa puede ser oxidada a galactonato. La presencia de galactitol y galactonato puede demostrarse en plasma, orina o tejidos de los pacientes galactosémicos. En las deficiencias de transferasa y epimerasa se acumula además galactosa-1-fosfato, que es demostrable en hematíes y otros tejidos de los pacientes afectos. Este compuesto se ha relacionado con la afectación sistémica y neurológica que caracteriza estas enfermedades, aunque la causa bioquímica de su toxicidad no está aún totalmente aclarada. En los dos casos descritos de deficiencia de epimerasa generalizada había también una elevación de UDP-galactosa en los hematíes. El cuadro clínico de las galactosemias es el resultante de la toxicidad de la galactosa o sus derivados. En la deficiencia de galactocinasa es más leve y suele limitarse al desarrollo de cataratas. En las deficiencias de transferasa y epimerasa aparece un cuadro agudo caracterizado por rechazo del alimento, vómitos, diarreas, fallo de crecimiento, ictericia, hepatopatía, retraso mental y cataratas. En algunos países se llevan a cabo programas de detección precoz de galactosemia en recién nacidos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, cuando se detecta un caso positivo, el niño afecto ha sido ya ingresado en el hospital, normalmente a causa de su ictericia. Ante un paciente con un cuadro clínico sugestivo de galactosemia y que consume una dieta láctea, el primer dato diagnóstico es la presencia de cuerpos reductores en orina. El diagnóstico se basa en la demostración de los metabolitos acumulados y del déficit enzimático en hematíes, aunque también puede determinarse en fibroblastos cultivados. Es importante tener en cuenta que si se han realizado transfusiones sanguíneas, las determinaciones deben posponerse 3-4 meses. El tratamiento se basa, en todos los casos, en la restricción de la galactosa de la dieta. En la deficiencia de transferasa ha de ser total, mientras que en la de epimerasa debe ser parcial. En los cuadros agudos, los síntomas desaparecen con rapidez tan pronto se ha instaurado la alimentación sin galactosa.

Deficiencia de galactosa-1fosfatouridiltransferasa o galactosemia clásica
Este síndrome fue descrito en 1935. Las estimaciones de su incidencia son muy variables, pero la prevalencia media es de 1/62.000. La enfermedad se manifiesta durante la lactancia, a partir del cuarto o quinto día de vida, por ictericia, rechazo del alimento, letargia, hepatomegalia, edema y ascitis, que suelen llevar a la muerte por insuficiencia hepática y renal y sepsis (normalmente por Escherichia coli). Es importante suspender la administración de leche tan pronto se sospeche el diagnóstico de galactosemia. Éste se basa en la demostración de galactosa y galactitol en plasma u orina y de galactosa-1-fosfato en hematíes. El defecto enzimático se confirma en los glóbulos rojos, aunque también puede estudiarse en fibroblastos. Es posible el diagnóstico de portadores. El diagnóstico se complica por la frecuencia de polimorfismos para el gen, muchos de los cuales originan deficiencias parciales. Pueden investigarse por electroforesis. Entre ellos es particularmente frecuente la variante Duarte, que tiene una actividad del 50%. Es importante evaluar la trascendencia clínica de estas variantes y, especialmente, de los heterocigotos compuestos Duarte/galactosemia. Esta es una entidad relativamente frecuente (1/3.000-4.000) y, por lo general, benigna, pero la conveniencia del tratamiento debe juzgarse en cada paso tras la investigación de los distintos parámetros bioquímicos implicados (galactosa, galactosa-1-fosfato, actividad transferasa, prueba de función hepática y renal, etc.) y la observación del paciente. El estudio de las mutaciones responsables de la galactosemia y sus polimorfismos puede realizarse actualmente en el plano molecular. En los pacientes que logran sobrevivir sin diagnóstico y en aquellos en los que el tratamiento dietético no es adecuado, la galactosemia continuada conduce a ceguera, cirrosis hepática y retraso mental. El tratamiento consiste en la eliminación de la galactosa de la dieta de por vida. El cumplimiento debe controlarse de forma rigurosa. Para ello es aconsejable valorar la galactosa-1-fosfato y el galactitol. Estos metabolitos, aunque disminuyen notablemente con la dieta, nunca se normalizan y conviene que su concentración se mantenga lo más baja posible. Una vez instaurado el tratamiento, los síntomas desaparecen. En muchos de los casos las cataratas revierten. Sin embargo, estudios de pacientes galactosémicos tratados muestran que, en cierto número de casos, la dieta exenta de galactosa no es capaz de prevenir totalmente el daño neurológico y que la mayoría de las mujeres afectas presentan fallo ovárico. Esta falta de total eficacia del tratamiento se ha relacionado con varios factores: con el posible efecto in utero, con la toxicidad de la galactosa-1-fosfato que no logra eliminarse por completo y con el efecto de la propia restricción de galactosa. Aunque se aconseja la restricción materna de lactosa durante el embarazo para evitar el daño prenatal, su efectividad no está bien establecida. El diagnóstico prenatal es posible valorando el galactitol en líquido amniótico o la actividad transferasa en vellosidades coriónicas o amniocitos cultivados.

Deficiencia de galactocinasa
La galactocinasa es la enzima responsable de la fosforilación de la galactosa. En los individuos afectos, las cataratas son normalmente la única alteración, aunque en algún caso se han descrito trastornos neurológicos cuya relación con la enfermedad no ha sido totalmente aclarada. La detección de los pacientes suele realizarse en el curso de proyectos masivos de diagnóstico precoz de galactosemia. Su prevalencia se ha calculado en 1/40.000 recién nacidos. Esta deficiencia debería investigarse en todos los individuos con cataratas nucleares. El primer paso consiste en demostrar el aumento de galactosa y galactitol en sangre y orina tras la ingestión de leche o la prueba de sobrecarga de galactosa. La confirmación del defecto enzimático se realiza normalmente en sangre total, aunque también puede efectuarse en lisado de hematíes o fibroblastos cultivados. Los individuos heterocigotos tienen una actividad intermedia. La eliminación de la leche de la dieta parece ser suficiente para evitar el desarrollo de cataratas, de modo que pueden tolerarse otras fuentes menores de galactosa, como legumbres, verduras, derivados lácteos, productos farmacéuticos con galactosa como excipiente, etc. Se ha postulado una predisposición de los heterocigotos a desarrollar cataratas precoces. La cuestión no está todavía bien aclarada, pero, aun sin apoyo científico comprobado, parece aconsejable para los heterocigotos restringir la ingesta de leche.

Deficiencia de uridindifosfogalactosa-4epimerasa
Se han descrito 2 casos de deficiencia generalizada de epimerasa. El cuadro clínico es totalmente similar al de la galactosemia clásica e incluye la hipotonía como un rasgo característico. El diagnóstico se sospecha por el hallazgo de galactosemia, acumulación de galactosa-1-fosfato y la actividad transferasa 1931

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

normal. La confirmación del defecto enzimático se realiza en lisado de hematíes. La labilidad de esta enzima, incluso congelada, exige utilizar una muestra de sangre recién extraída (13 días). Los heterocigotos muestran actividad intermedia. El tratamiento es complicado pues tiene que conseguirse una restricción de galactosa equilibrada para limitar la formación de galactosa-1-fosfato y, a la vez, suministrar las moléculas de galactosa necesarias para la síntesis de sus derivados. Esto es así, ya que los pacientes con deficiencia de actividad epimerasa son incapaces de sintetizar galactosa a partir de glucosa, por lo que la galactosa resulta indispensable en su dieta. Los 2 pacientes descritos muestran deficiencias en el desarrollo psicomotor. Existe un tipo de deficiencia de epimerasa limitada a los hematíes que cursa sin manifestaciones clínicas. Este hecho fue descrito por primera vez en 1971 y los casos se descubren en programas de detección precoz de galactosemia.

diagnósticas alternativas. La presencia de fructosa en la orina y la respuesta de hipoglucemia a la prueba de la tolerancia a la fructosa apoyan el diagnóstico, cuya confirmación requiere la medida de la actividad fructoaldolasa en tejido hepático. No se sabe si la patogenia de la enfermedad reside en el efecto tóxico de la fructosa-1-fosfato o en la falta concomitante de ATP, por secuestro del fósforo inorgánico. El tratamiento indicado es la exclusión de la fructosa de la dieta y su control estricto hasta los 5-6 años. Después los pacientes se autocontrolan, pues desarrollan aversión a los alimentos que contienen fructosa como los dulces. El pronóstico es excelente en la mayoría de los casos. Los síntomas desaparecen en pocos días, excepto la hepatomegalia que persiste varios años. La ausencia de caries dentaria en los pacientes es una buena prueba del cumplimiento de la dieta.

Deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa
Esta enzima es clave en la gluconeogénesis, pues posibilita el paso de fructosa-1,6-difosfato a fructosa-6-fosfato. El paso inverso es catabolizado por la fosfofructocinasa, una enzima irreversible. Se asocia a las alteraciones del metabolismo de la fructosa porque los pacientes, como en otros bloqueos de la gluconeogénesis, presentan intolerancia a la fructosa. Los síntomas pueden aparecer en el período neonatal o en la primera infancia. El cuadro clínico se caracteriza por episodios de hiperventilación, apneas, hipoglucemia, cetosis y acidosis láctica. Puede ser letal en el recién nacido. En otros casos las manifestaciones son más tardías, después de los 6 meses y normalmente son desencadenadas por condiciones de ayuno, infecciones febriles o ingesta de fructosa. El diagnóstico se basa en pruebas funcionales de falta de respuesta al glucagón en ayunas. El defecto de actividad enzimática debe investigarse en tejido hepático. El tratamiento debe ser sintomático en los episodios agudos. Debe seguirse una dieta rica en hidratos de carbono con restricción de fructosa y reducción de grasas y proteínas. Si logran superarse los episodios neonatales, el pronóstico es bueno. Con tratamiento, el desarrollo es normal y la tolerancia al ayuno mejora con la edad. El diagnóstico prenatal no es posible.

Trastornos del metabolismo de la fructosa
Se conocen tres trastornos del metabolismo de la fructosa. La fructosuria esencial, la intolerancia hereditaria a la fructosa y el déficit de fructosa-1,6-difosfatasa. Los dos primeros atañen al metabolismo de la fructosa per se, es decir, a su conversión en metabolitos utilizables por la glucólisis o la gluconeogénesis. La deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa afecta un paso clave de la gluconeogénesis. En relación con ellos está la deficiencia de sorbitol-deshidrogenasa, enzima que genera fructosa a partir de sorbitol. Este déficit puede ser responsable del desarrollo de cataratas. La fructosa de la dieta proviene normalmente de la hidrólisis de la sacarosa o del sorbitol. Es metabolizada en su mayor parte en el hígado, siguiendo los siguientes pasos: Fructosa ← Fructocinasa → Fructosa-1-fosfato Fructosa-1-fosfato-aldolasa → Gliceraldehído + + Dihidroxiacetonafosfato Estos dos metabolitos se incorporan a la glucólisis o la gluconeogénesis mediante su conversión a gliceraldehído-3-fosfato.

Deficiencia de fructocinasa o fructosuria esencial
La deficiencia de actividad fructocinasa en hígado, riñón y mucosa intestinal determina una incapacidad para metabolizar la fructosa de la ingesta. La fructosa se detecta en plasma (fructosemia) y orina (fructosuria), pero los individuos afectos son totalmente asintomáticos. La herencia es autosómica recesiva.

Otras alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono
Deficiencia de L-xilulosa-reductasa o pentosuria esencial
Esta deficiencia, que se hereda de forma autosómica recesiva, imposibilita el metabolismo de la xilulosa, una pentosa que en tal caso se excreta en grandes cantidades. Esta entidad es totalmente benigna y parece restringida a los judíos askenazis.

Deficiencia de fructosa-1-fosfato-aldolasa o intolerancia hereditaria a la fructosa
Esta deficiencia, de herencia autosómica recesiva, lleva a la acumulación de fructosa-1-fosfato. Los síntomas aparecen sólo tras la ingesta de sacarosa o fructosa. Pueden aparecer precozmente, de forma grave, o ser más tardíos y leves. Los hallazgos clínicos incluyen vómitos, diarreas, rechazo del alimento, fallo del crecimiento, alteraciones hepáticas, hemorragias, ictericia, edema, ascitis, tubulopatía proximal renal. Es característica, aunque no constante, la hipoglucemia posprandial. El diagnóstico suele requerir una historia clínica detallada, con exclusión de galactosemia o tirosinemia como hipótesis 1932

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DIABETES MELLITUS

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Diabetes mellitus
D. Figuerola y E. Reynals

Historia
La primera mención histórica de la enfermedad es la del papiro de EBERS (1550 a de C), aunque el término “diabetes” se atribuye a DEMETRIUS DE APAMAIA (siglo II a de C). La palabra deriva del griego diabeinen (que significa algo así como “pasar a través”). La primera descripción exhaustiva de los síntomas corresponde a ARETAEUS DE CAPADOCIA (81-131 a de C): “misteriosa... rara enfermedad en humanos... en la cual las carnes se funden por la orina... los pacientes no paran de beber... su vida es corta y dolorosa... padecen náuseas, inquietud y sed ardiente y no tardan mucho tiempo en expirar”. GALENO consideraba la diabetes como una enfermedad renal, idea que generalmente perduró hasta hace pocos centenares de años. La medicina árabe dio notable importancia a la diabetes: AVICENA (980-1037) introdujo el conocimiento de algunas complicaciones como la gangrena, ABS AL-LATÏF AL-BAGDADI publicó un auténtico tratado de terapéutica, recogiendo entre otras recomendaciones de RHAZES (850-930) en el sentido de la necesidad de ejercicio físico, incluida la actividad sexual. PARACELSO (1493-1541) destacó el carácter sistémico de la enfermedad e inició el estudio de la química de la orina de los diabéticos. No obstante, no fue hasta 1674 en que THOMAS WILLIS (1621-1675) describió esta orina “como si estuviera impregnada de miel o de azúcar”, propiedad que en aquel tiempo sólo pudo comprobar mediante su propio paladar. La comprobación química de que la orina contenía azúcar se debe a DOBSON (1745-1784) en 1776; este hallazgo permitió plantear el tratamiento dietético de la enfermedad con carácter científico. La glucosa en sangre fue determinada por primera vez en 1859 por CLAUDE BERNARD (1813-1878), quien con su famosa piqûre diabétique mostró la conexión entre el SNC y la diabetes. En 1869, LANGERHANS (1847-1888) describió los islotes pancreáticos que posteriormente recibieron su nombre. En 1889, MINKOWSKY (1858-1931) consiguió producir la diabetes experimental en perros mediante la pancreatectomía total. Su experimento demostraba que el páncreas era capaz de producir una sustancia cuya carencia era responsable de la diabetes. La hipotética sustancia, inicialmente denominada isletina, no pudo ser aislada hasta 1921 por FREDERICK BANTING (1891-1941) y CHARLES BEST (1899-1978) en Toronto y utilizada en clínica humana en el inicio de 1922.

polifagia, polidipsia, poliuria y alteraciones en el metabolismo de los lípidos y de las proteínas como consecuencia de un déficit absoluto o relativo en la acción de la insulina; b) un síndrome vascular que puede ser macroangiopático y microangiopático, y que afecta todos los órganos pero especialmente el corazón, la circulación cerebral y periférica, los riñones y la retina, y c) un síndrome neuropático que puede ser a su vez autónomo y periférico.

Tipos de diabetes
A medida que han ido progresando los conocimientos sobre los factores etiológicos de la enfermedad, la lista de las distintas diabetes se ha ido ampliando, como más adelante se analizará. No obstante, y dejando aparte a las diabetes secundarias, en la práctica clínica se diferencia siempre dos tipos: la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), que se caracteriza por aparecer en general antes de los 30 años, tener un inicio relativamente brusco, tender a la cetosis y precisar rápidamente insulina, y la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), que suele afectar a personas obesas y mayores de 40 años; su presentación es a menudo solapada y puede controlarse sólo con dieta largo tiempo, no requiriendo en general insulina. Los rasgos diferenciales mencionados no siempre se cumplen, de modo que con cierta frecuencia se observan casos de DMID que comienzan después de los 40 años o formas de DMNID en personas relativamente jóvenes. Las diferencias entre ambos tipos no son una cuestión de grado en el déficit insular, sino que existe una auténtica heterogeneidad patogenética. La diabetes espontánea, pues, se manifiesta por una diversidad de rasgos clínicos y además es la consecuencia de distintos factores etiológicos. Sin embargo, las complicaciones específicas ocurren con gran frecuencia en ambos tipos de diabetes. Las diferencias clínicas, epidemiológicas y etiológicas de ambas formas de diabetes espontánea se tratarán en detalle más adelante y se resumen en la tabla 15.50.

Epidemiología
La diabetes mellitus es una de las enfermedades más frecuentes en clínica humana. Actualmente se estima que su prevalencia (número de casos en la totalidad de la población) en EE.UU. y la mayoría de los países europeos es de alrededor del 5%, aunque existen notables diferencias entre determinadas zonas geográficas y, sobre todo, entre individuos de ciertos grupos étnicos.

Definición
La diabetes mellitus no es una afección única, sino un síndrome dentro del cual deben individualizarse diferentes entidades nosológicas. El nexo común de todas ellas es la hiperglucemia y sus consecuencias, es decir, las complicaciones específicas, las cuales son comunes a todas las formas de diabetes. La diabetes es un trastorno crónico de base genética caracterizado por tres tipos de manifestaciones: a) un síndrome metabólico consistente en hiperglucemia, glucosuria,

Epidemiología de la DMNID
En términos generales, puede decirse que su prevalencia no ha dejado de aumentar en las últimas décadas como consecuencia de una serie de factores, entre los que deben men1933

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.50. Características diferenciales entre la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y la no insulinodependiente (DMNID)
Concepto Diagnóstico Edad Sexo Estación del año Forma de inicio Peso corporal Cetonuria Dependencia de insulina Concordancia entre hermanos gemelos Epidemiología Incidencia Prevalencia Etiopatogenia Historia familiar Asociación genética Islotes Secreción insulina ICA/IAA Asociación con endocrinopatías autoinmunes DMID Habitualmente antes de los 30 años Predominio en varones (niños) Menos en verano A menudo súbita Habitualmente, individuo delgado Presente Sí < 50% DMNID Habitualmente después de los 30 años Predominio en mujeres Cualquier época Generalmente insidiosa A menudo, individuo obeso Ausente No (al menos en los primeros años) 100%

Aproximadamente 10/100.000 y año (0-14 años) (máxima entre 10 y 14 años) Alrededor de 4/1.000 Para DMID, no para DMNID HLA Insulitis, reducción de células B Deficiente Presentes en el momento del diagnóstico (70-80%) Sí

Aproximadamente 700/100.000 y año (60-80 años) (máxima entre 60 y 80 años) Alrededor de 40/1.000 Para DMNID, no para DMID No con HLA Hialinosis, células B presentes Presente Ausentes No

IAA: anticuerpos frente a la insulina; ICA: anticuerpos antiislotes de células pancreáticas.

cionarse la mayor longevidad de la población y el progresivo incremento de la obesidad y el sedentarismo entre muchos grupos sociales, motivados por cambios en sus hábitos de vida. Un factor que condiciona enormemente la prevalencia de la DMNID es el origen étnico, de modo que en algunos grupos existen cifras muy elevadas, como los individuos de raza negra (9,9%), los mexicanos (12,6%) y los indios Pima (34,1%) en EE.UU., los aborígenes en Australia (12,6%) y los chinos en la isla Mauricio (15,8%). Una de las características comunes a estos grupos étnicos es que han sufrido importantísimos cambios en sus hábitos alimentarios en pocos años. Es probable que la explosión de diabetes en dichos individuos se deba a la introducción de estos cambios alimentarios en un contexto de hiperinsulinismo genéticamente condicionado (véase más adelante). La edad es un factor muy importante en la prevalencia de DMNID. Así, según el Servicio de la Salud Pública de los EE.UU., por cada 1.000 habitantes existen (entre los casos diagnosticados y los no diagnosticados) 22 diabéticos en el grupo de edad comprendido entre 25 y 44 años, 90 en el de 45 a 54 años, 130 en el de 55 a 64 años y 170 por encima de los 64 años. En cuanto al sexo existe un predominio moderado de mujeres, con una relación 1,2:1 aproximadamente respecto a los varones. La incidencia (casos nuevos por año por cada 100.000 habitantes) de DMNID en EE.UU. se estima (datos de Minesotta de la década 1960-1969) en 200 para el grupo de edad de 40-49 años, 350 de 50-59, 600 de 60-69 y alrededor de 800 después de los 70 años. La incidencia y la prevalencia de la DMNID dependen en gran medida del índice de masa corporal y de la actividad física. Así, cuando este índice es bajo (inferior a 20), la incidencia de diabetes es de apenas 1/1.000 y año, cuando es moderadamente elevado (26-30), de 15/1.000 y año, y cuando es elevado (36-40), de más de 35/1.000 y año. Por otra parte, es interesante señalar que la participación en actividades deportivas durante la juventud se correlaciona negativamente con la posterior prevalencia de diabetes en cualquiera de los grupos de edad en que se analice.

calcula en 3-4/1.000 y parece responder a un relativo gradiente norte-sur en el hemisferio norte. En Asia, África y probablemente el centro y el sur de América la prevalencia es más baja, de alrededor del 1/1.000. En la incidencia de DMID existen notables diferencias: próxima a 40/100.000 en Finlandia y otros países escandinavos, de 15 para los caucasianos en EE.UU. (inferior a 10 en los de origen hispano), Dinamarca y Escocia, de alrededor de 10 en Canadá y España y de 0,8 en Japón. La edad es un fuerte condicionante de la aparición de DMID: existen dos “picos” máximos, el más acusado de ellos alrededor de la pubertad y otro menor entre los 4 y los 6 años. En los últimos años se ha comprobado también un notable aumento de la incidencia de DMID en varios países, especialmente en el norte de Europa y en la isla de Cerdeña. En Escocia, por ejemplo, se ha pasado de 10 a 18 entre 1968 y 1976, y en Suecia, de 20 a cerca de 40 entre 1960 y 1970. En EE.UU., países escandinavos y Japón existe una variación estacional en la incidencia, que es mínima en verano y máxima en invierno y primavera. Otro factor que se ha creído que puede condicionar la aparición de DMID es el nivel económico, ya que algunos estudios sugieren una mayor incidencia en las clases sociales medias y elevadas, aunque estos datos no han sido confirmados en otros trabajos.

Etiología
Etiología de la DMNID
Factores genéticos. El origen genético de la diabetes fue planteado por los médicos hindúes y por RONDELET y MORTON en los siglos XVI y XVII, respectivamente. Existen antecedentes familiares positivos de diabetes en el 25-50% de los casos cuando el probando es diabético y en el 15% o menos cuando no lo es. La prevalencia de tolerancia anormal a la glucosa (véase más adelante) es también significativamente mayor en los familiares cercanos de pacientes diabéticos que en los no diabéticos. Sin embargo, la agregación familiar no necesariamente implica la existencia de factores hereditarios, porque podría deberse también a factores ambientales. Los estudios de gemelos constituyen un buen modelo para analizar este punto. Así, puede verse que la concordancia en gemelos monocigotos se aproxima al 100% en el caso de DMNID, mien-

Epidemiología de la DMID
Los datos de que se dispone son más precisos y pueden contribuir de forma decisiva a la comprensión de la etiopatogenia de la enfermedad. La prevalencia en Europa y EE.UU. se 1934

DIABETES MELLITUS

tras que en la DMID no alcanza el 50%, lo que significa que la herencia es un factor etiológico muy importante en la DMNID, circunstancia que no se plantea, como se verá, en la DMID. El problema para el genetista se centra en la gran heterogeneidad que dificulta el análisis del patrón hereditario (hay más de 60 alteraciones genéticas asociadas con intolerancia a la glucosa), habiéndose propuesto mecanismos recesivos, dominantes, codominantes o multifactoriales. El defecto genético podría involucrar cualquier paso en la regulación de la glucemia, y estos defectos, solos o asociados, producirían la susceptibilidad para desarrollar la DMNID. Así, por ejemplo, se ha visto que familiares no diabéticos de pacientes con DMNID padecen cambios precoces sin traducción clínica, como la pérdida de la oscilación normal de la respuesta de insulina al estímulo de la glucosa. Diferentes investigaciones han sugerido distintos genes como posibles candidatos a estar relacionados con la DMNID: a) la haptoglobina; b) el genotipo Gc; c) diversos grupos HLA (A2, A10, AW32, B22, BW54, BW61); d) el polimorfismo del gen de la insulina; e) el receptor de la insulina; f) apolipoproteínas, y g) transportadores de glucosa. Factores ambientales. El consumo de azúcares refinados, el sedentarismo, la multiparidad y, sobre todo, la obesidad podrían considerarse factores etiológicos ambientales implicados en la presentación de la DMNID. No debe olvidarse, sin embargo, que todos estos factores actúan siempre sobre una base genética, que constituye sin lugar a dudas el factor etiológico más importante en la DMNID. Actuando sobre los factores ambientales se puede llegar, no obstante, a prevenir la aparición de la enfermedad o a mejorar su curso. Heterogeneidad. Al igual que sucede con la DMID, la DMNID es clínica y patogenéticamente heterogénea. Así por ejemplo, en 1974 se describió la DMNID en el joven (DAJ), o MODY (maturity onset diabetes in youth) que se caracteriza por su herencia con carácter autosómico dominante ligado a una determinada región del cromosoma 20. Otros ejemplos de la heterogeneidad de la DMNID son los casos que obedecen a anomalías estructurales de la insulina y otros casos raros de hiperproinsulinemia familiar. El fenómeno CPAF (clorpropamide alcohol flushing) fue utilizado como marcador de la DAJ. Este fenómeno es una reacción de tipo antabús provocada por la clorpropamida, que consiste en la aparición de rubefacción facial tras la ingestión de alcohol en algunos pacientes con DMNID tratados con esta sulfonilurea. Años después de su descripción se comprobó que aparecía también en pacientes con otros tipos de DMNID y en personas no diabéticas, de modo que su significado probablemente es irrelevante.

tos de trasplante. El sistema HLA constituye la región más importante, pero posiblemente no la única, como determinante de la susceptibilidad genética. Está situado en la superficie de las células animales nucleadas y es un mosaico de antígenos de histocompatibilidad. Los antígenos HLA están codificados por un locus situado en el brazo corto del cromosoma 6, siendo la dotación característica de cada individuo y reconocida como propia por los linfocitos T. Existen varias series de antígenos: HLA-A, B, C, DP, DQ y DR. En la DMID son más frecuentes que en la población general algunos antígenos, como B8 y B15, aunque el mayor riesgo relativo lo da DR3-DR4 (más riesgo relativo en los heterocigotos DR3-DR4 que en homocigotos tanto sea DR3 o DR4). Aproximadamente el 95% de los caucásicos con DMID tienen DR3 DR4 o ambos, mientras que esta dotación se observa en el 50% de los individuos no diabéticos, lo cual significa que no es patognomónico de la DMID. Existe también un incremento moderado de la prevalencia de DR1, mientras que las personas con DR2, DR5 y B7 tienen una disminución del riesgo relativo. En la práctica, 8 años después del diagnóstico en el probando, los hermanos que son DR3/DR4 heterocigotos tienen un 16% de riesgo de padecer la enfermedad, los HLA idénticos el 30%, los haploidénticos el 10% y los no idénticos prácticamente cero. Aparte del DR, en la región de clase II existen DP y DQ. Este último parece estar más fuertemente ligado al riesgo que el propio DR, en concreto con la ausencia de ácido aspártico en posición 57 de la cadena beta y la presencia de arginina en posición 52 de la cadena alfa. La región de clase I, HLA-A, B, C también es importante, como lo demuestra el hecho de que la presencia de HLA-A24 promueve la destrucción completa de las células beta en pacientes afectos de DMID. Existen otros genes no asociados con la región HLA, que también condicionan susceptibilidad a la DMID: a) polimorfismo del DNA del gen de la insulina; b) cadenas pesadas de inmunoglobulinas; c) receptor de células T; d) sexo; e) autoinmunidad tirogástrica, y f) alelo 1 del factor B de properdina. Al parecer, de estos factores, el más relevante es la región variable proximal al gen de la insulina, en el brazo corto del cromosoma 11. El modo de herencia de la susceptibilidad para la DMID es objeto de controversia y se han postulado varias formas: a) autosómica dominante simple con gen HLA; b) autosómica recesiva simple con gen HLA, y c) combinación de formas recesivas y dominantes en modelos de varios alelos estrechamente ligados al HLA y otros loci no HLA. Este último es el que mejor explica los datos disponibles en la actualidad y se podría resumir en DR3 asociado con susceptibilidad tipo recesiva, DR4 -DQw3.2 susceptibilidad tipo dominante y DR3DR4 hallazgos dominantes y recesivos, y mayor penetrancia que DR3 y DR4 solos. Autoinmunidad. Los hechos demostrativos de la importancia de este fenómeno en la DMID son los siguientes: 1. La presencia de infiltrados linfocitarios en los islotes pancreáticos de las autopsias de algunos pacientes que han fallecido por cetoacidosis poco después del diagnóstico. Se trata de una auténtica “insulitis” producida por linfocitos T activados, lo que sugiere una respuesta inmune específica frente a los antígenos celulares. 2. La asociación de DMID con otras enfermedades de etiología autoinmune, como la enfermedad de Addison, la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, el vitíligo, la anemia perniciosa y la miastenia grave. La afección tiroidea es la más común; así el 15-20% de los pacientes con DMID tiene una enfermedad tiroidea asociada, clínica o subclínica, y en algunos casos de DMID adultos dicho porcentaje se eleva hasta el 35%. 3. La presencia (con mayor frecuencia que en la población general) de otros anticuerpos organospecíficos y no organospecíficos, como los anticuerpos antisomatostatina, antiglucagón, antisuprarrenal, antimucosa gástrica y antihipófisis. 1935

Etiología de la DMID
Es uno de los aspectos más apasionantes de la investigación sobre la diabetes de los últimos 20 años. Además, su trascendencia clínica es muy importante porque su conocimiento podría permitir una auténtica prevención de la enfermedad en un futuro quizá no muy lejano (véase más adelante). Factores genéticos. Aunque la agregación familiar es menor que en el caso de la DMNID, desde hace muchos años se dispone de datos suficientes para asegurar un componente hereditario en la DMID. Así, existe un 50% de concordancia entre gemelos univitelinos, y alrededor del 6% de los familiares directos de un paciente con DMID padecen o padecerán la enfermedad, porcentaje que se acerca al 15% cuando son dos o más las personas afectas. El conocimiento más profundo del mecanismo genético es importante porque permite la identificación de niños susceptibles, posibilita el adecuado consejo genético y contribuye a conocer el mecanismo de producción de la enfermedad. La asociación de DMID con determinados grupos HLA se conoce desde hace más de 20 años gracias a los experimen-

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

4. La evidencia de fenómenos de autoinmunidad celular, por ejemplo, una disminución de la migración de linfocitos procedentes de diabéticos de reciente diagnóstico o la citotoxicidad de los linfocitos de algunos pacientes afectos de DMID. No obstante, muchos resultados de estos y otros índices de inmunidad celular han sido discordantes debido a que se hallan influidos por diferencias en el control metabólico. 5. La presencia de títulos elevados de anticuerpos antiislotes de células pancreáticas (ICA) (Islet-Cell-Antibodies) en el suero de pacientes afectos de DMID. Los ICA, identificados por primera vez en 1974 por BOTTAZZO son IgG y su hallazgo ha constituido una de las mayores aportaciones al estudio de la etiología de la diabetes. Se encuentran en sangre periférica en alrededor del 85% de los pacientes con DMID de diagnóstico reciente; este porcentaje desciende al 50% en las primeras semanas y se mantiene durante el primer año, es del 20% al tercer año y, finalmente, a los 5 años del diagnóstico, el 10% escaso de los pacientes presenta títulos significativos. Es probable que este grupo de pacientes con ICA persistentes corresponda a un subtipo genuinamente autoinmune de la enfermedad relacionado con el HLA (véase más adelante), mientras que en los demás casos, los ICA sean la consecuencia de un proceso autoinmune externo y que se agoten con el tiempo. Algunos de estos ICA son capaces de fijar complemento y se denominan ICA-CF. Éstos constituyen un marcador más sensible de lesión de células beta y son los que revisten mayor interés en el seguimiento de individuos genéticamente predispuestos. Más adelante se demostraron anticuerpos frente a la superficie celular del islote (ICSA) y anticuerpos citotóxicos frente al islote. 6. La existencia de concentraciones significativas de anticuerpos frente a la insulina (IAA) en las fases iniciales de la DMID antes del tratamiento con insulina. Según algunos, estos IAA pueden ser consecuencia de la destrucción de la célula beta y no necesariamente reflejo de un proceso autoinmune. 7. La presencia en el suero de pacientes con DMID de diagnóstico reciente, de un anticuerpo dirigido contra la enzima intracelular, la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD). Los anticuerpos frente a este antígeno, inicialmente descrito como 64K, constituyen el marcador más específico para la DMID. Reviste interés el hecho de que estos anticuerpos también se han encontrado en algunos casos de DMNID con “insulinitis” lenta. Factores ambientales. El proceso patogénico que conduce a la DMID es complejo y puede tardar años en completarse. Los factores ambientales podrían desempeñar, al menos, dos papeles, uno iniciador y otro desencadenante. Hay argumentos para pensar que estos factores pueden ser de dos tipos, infecciosos o químicos. Los agentes infecciosos, y concretamente los virus, son los candidatos más probables. La hipótesis de que la diabetes presenta algún tipo de relación con los virus data de 1899, cuando se produjo un caso de DMID en un individuo poco después de sufrir una parotiditis; y posteriormente se sumaron otras observaciones epidemiológicas, como la de la estacionalidad. Los virus probablemente más relacionados con la DMID son el de la parotiditis, los Coxackie B2, B4 y B5, los de la rubéola, la encefalomiocarditis, la mononucleosis infecciosa, la hepatitis, la fiebre aftosa y el citomegalovirus. Las evidencias clínicas son, no obstante, relativamente escasas. Así en algunos pacientes con DMID de inicio reciente se han encontrado concentraciones elevadas de anticuerpos anti-Coxsackie y en algunos casos excepcionales se ha podido comprobar el papel directo del virus Coxackie B4 (paciente que falleció por cetoacidosis poco después del diagnóstico y en el que se pudo aislar el virus de su páncreas). Recientemente se ha comprobado que la infección persistente con citomegalovirus puede ser relevante en algunos casos de DMID. En experimentación se han conseguido producir cuadros parecidos a la DMID en animales infecta1936

TABLA 15.51. Heterogeneidad de la DMID
DR3-B8 Edad de inicio Cetoacidosis al inicio Péptido C Títulos de ICA IAA Cualquiera Rara DR4-B15 Jóvenes Frecuente Forma combinada (DR3-DR4) Temprana Frecuente

Preservado Preservado Desaparece largo tiempo fugazmente rápidamente Persistentes Transitorios Títulos altos

Poco frecuentes Frecuentes Títulos altos No aumentada No

Anticuerpos a la Títulos bajos insulina exógena Inmunidad celular Aumentada antipancreática Asociación con Sí otras enfermedades autoinmunes Autoinmunidad tiroidea Sí

Poco frecuente

dos por el virus de la encefalomielitis. En modelos animales estos agentes podrían actuar al menos mediante cuatro mecanismos: a) infección aguda de las células beta causantes de necrosis; b) mecanismo autoinmune; c) infección persistente que produce disminución de crecimiento y de la vida media de las células beta, y d) alteraciones bioquímicas de las células o de sus membranas, que conducen a una disminución de la síntesis y liberación de insulina. Algunos agentes químicos, como la estreptozotocina y el aloxano, pueden causar DMID en animales y en el hombre, al igual que ocurre con la timectomía más la irradiación en ratas. En la especie humana, el raticida N3-piridilmetil-N-P-nitrofenilurea (RH 727 Vacor) es claramente betacitotóxico. Los epidemiólogos han demostrado que la lactancia materna ofrece un efecto protector frente a la DMID y que la exposición temprana a sustitutos de la leche materna se asocia con el riesgo de padecer la DMID, probablemente a través de un antígeno de la leche de vaca que actuaría como desencadenante. Se trataría de un fragmento de la albúmina de la leche de vaca (péptido Abbos) que tiene similitud antigénica con un epítopo de la superficie de la célula beta, la proteína p69. Frente a la susceptibilidad genética del huésped, las moléculas de clase II del sistema HLA son capaces de presentar el péptido Abbos a las células T en un período temprano de su vida en el que aún no han completado la tolerancia al péptido Abbos-epítopo p69. Si esta hipótesis es cierta, la exposición temprana de niños genéticamente predispuestos inicia la respuesta inmune contra el p69, y aunque otros factores contribuirían a mantenerla, esta respuesta sería responsable de buena parte del riesgo ambiental relacionado con la diabetes. Esta misma teoría ha dado origen a una interesante hipótesis para explicar por qué los hijos de padre con DMID tienen 2-3 veces más riesgo que los hijos de madre con DMID: probablemente la madre transfiere al recién nacido anticuerpos contra el antígeno de la leche de vaca, los cuales actuarían como protectores. Heterogeneidad. Una serie de observaciones clínicas y analíticas permitieron a BOTAZZO postular la existencia de tres subtipos dentro de la diabetes tipo 1: la denominada 1a, de origen vírico, ligada a DR4-B15; la 1b o autoinmune propiamente dicha, ligada a DR3-B8, y la forma combinada de ambas (DR3/DR4) (tabla 15.51). La forma HLA-DR3 o autoinmune se caracteriza por la persistencia de ICA y de inmunidad celular pancreática y por la falta de formación de anticuerpos frente a la insulina exógena. La enfermedad tiene un inicio moderado y las remisiones

DIABETES MELLITUS

son frecuentes. Es la forma más habitual de presentación de la DMID en la edad adulta y, cuando aparece en niños, no existe pico estacional ni de edad. La forma asociada con el HLA-DR4 tiene un inicio más brusco y precoz, y su presentación es de predominio estacional. La destrucción de la célula beta es más rápida, de modo que la cetoacidosis al inicio se presenta con mayor frecuencia y la secreción residual de péptido C disminuye rápidamente, siendo menos probables y duraderas las remisiones. Se ha comprobado también la presencia frecuente de títulos frente al virus coxsackie B 4 en el inicio de la enfermedad. La forma mixta DR3/DR4 se caracteriza por una elevada prevalencia entre gemelos idénticos y, en general, entre familiares. Este grupo es el que tiene el inicio más precoz de la enfermedad y el que presenta títulos más elevados de IAA y valores más bajos de péptido C, lo cual traduce una rápida destrucción celular. Historia natural. La DMID es una enfermedad autoinmune, crónica y que se desarrolla gradualmente a lo largo de los años. Los conocimientos actuales permiten suponer que los virus o agentes ambientales producen una lesión inicial en los individuos con predisposición genética; esta lesión desencadena el mecanismo inmunológico que dará origen, eventualmente, a la enfermedad. Existe un pequeño porcentaje de familiares directos de pacientes con DMID que tienen ICA en plasma y no presentan manifestación clínica alguna. Cuanto más elevada es su concentración, más alta es la probabilidad de que desarrollen diabetes en los años siguientes. Algunos con concentraciones bajas persisten como ICA-positivos sin alteraciones metabólicas, y en otros, los anticuerpos acaban incluso negativizándose. El compromiso inmunológico se produciría mediante la intervención de macrófagos que segregan activamente interleucina 1 (IL-1), la cual amplía la respuesta inmune, al mismo tiempo que produce radicales libres que destruyen las células beta. Los macrófagos, por otra parte, presentan los autoantígenos de las células insulares a los linfocitos colaboradores, los cuales activan los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos B, con la consiguiente aparición de insulitis en el islote. Los linfocitos T activados segregan linfocinas, interferón y factor de necrosis tumoral (TNF), que inducen la expresión aberrante del sistema HLA de clase II en la célula beta, ampliando el proceso de destrucción. En este esquema, la predisposición genética estaría dada por genes que controlarían la cantidad de IL-1 liberada. Según TODD, la ausencia de ácido aspártico en la posición 57 de la cadena beta de DQ es el factor más importante, mientras que para BOTTAZZO la expresión aberrante del sistema HLA es lo esencial. En definitiva, la DMID es una enfermedad de etiología multifactorial, en la que están implicados una base genética, un tipo de respuesta inmune determinado y un agente externo. Se han propuesto seis estadios en su desarrollo: a) susceptibilidad genética; b) factor desencadenante; c) autoinmunidad activa; d) pérdida gradual de la secreción de insulina; e) aparición de diabetes declarada, y f) destrucción completa de la célula beta (fig. 15.42).

Susceptibilidad genética

Anomalías de secreción bifásica de insulina

Hiperglucemia en ayunas

Fenómenos autoinmunes Secreción de insulina

Tolerancia anormal a la glucosa

*

* desencadenante
Período asintomático Diabetes clínica Tiempo

Fig. 15.42. Esquema de la historia natural probable de la DMID.

no actuaba directamente entrando en la célula, sino mediante su acoplamiento a receptores específicos. Estos descubrimientos contribuyeron de forma decisiva a la comprensión de la patogenia de la diabetes y facilitaron su diferenciación en DMID y DMNID.

Patogenia de la DMID
En la DMID la secreción de insulina en el momento del diagnóstico es claramente deficitaria, aunque rara vez nula, y, al menos durante los primeros años después del diagnóstico, persiste una secreción residual, de modo que la célula beta es parcialmente funcionante. La respuesta del péptido C a los estímulos (glucosa, glucagón) muestra un deterioro progresivo y, a los 5 años del diagnóstico, la secreción insular ha desaparecido por completo. Sin embargo, si inmediatamente después del diagnóstico los pacientes son tratados de forma adecuada con insulina, se asiste a menudo a una recuperación parcial de la secreción endógena (véase más adelante). Aunque existen algunas anomalías en la sensibilidad a la insulina en la DMID, su traducción clínica es inapreciable y, a efectos prácticos, hay que considerar que la insulinodeficiencia es el rasgo patogénico característico de esta forma de diabetes.

Patogenia de la DMNID
En estos pacientes la respuesta a la insulina exógena es variable y depende de factores como el grado de obesidad y de actividad física. A menudo se requieren cantidades de insulina superiores que en la DMID para normalizar la glucemia. Las concentraciones de insulina endógena son variables; en individuos obesos (diabéticos o no), tanto en ayunas como en respuesta a la glucosa, son a menudo más elevadas que en las personas de peso normal (fig. 15.43). Parece evidente que el hiperinsulinismo de algunos diabéticos adultos es consecuencia de la obesidad. Este argumento se refuerza ante la comprobación de que la pérdida de peso conduce a una mejoría de la tolerancia hidrocarbonada y a una disminución del hiperinsulinismo. Muchas observaciones sugieren que la resistencia a la insulina es el hecho patogénico principal en esta forma de diabetes: por una parte, la presencia del binomio hiperinsulinismo-hiperglucemia y, por otra, una serie de estudios experimentales que demuestran una insensibilidad relativa a la insulina. No obstante, la resistencia a la insulina no es necesariamente el trastorno primario porque podría ser la consecuencia de su hipersecreción (adaptación funcional de los receptores). Si bien algunos estudios en animales parecían apoyar la hipótesis de que la alteración inicial era el hiperinsulinismo (y, por tanto, que el defecto primario residiría en 1937

Patogenia
La demostración de que la inyección de insulina exógena al individuo diabético conseguía normalizar su trastorno parecía dejar fuera de toda duda que el defecto básico de esta enfermedad era la insulinopenia, suponiéndose que ésta era total en la DMID y parcial en la DMNID. Esta interpretación simple se empezó a cuestionar seriamente cuando, a principios de la década de los sesenta, YALOW y BERSON pusieron a punto el radioinmunoanálisis para la insulina y comprobaron que algunos pacientes con diabetes del adulto tenían concentraciones de insulina en plasma normales o incluso elevadas si se trataba de obesos. Esta aparente contradicción (hiperglucemia con insulinemia alta) se empezó a explicar satisfactoriamente con el descubrimiento de que la insulina

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

A

120

Normopeso Obesos

90 IRI (mU/mL)

60

30

0 0 30 60 90 Minutos 120 150 180

B

120

Normopeso Obesos

90 IRI (mU/mL)

60

30

0 0 30 60 90 Minutos 120 150 180

Fig. 15.43. A. Valores de insulina inmunorreactiva (IRI) durante la prueba de sobrecarga de glucosa oral realizada en individuos no diabéticos con normopeso y obesos. B. Valores de IRI durante la prueba de sobrecarga de glucosa oral realizada a individuos diabéticos con normopeso y obesos. Nótese que en ambos grupos la secreción de insulina es superior en los obesos.

Membrana celular Síntesis proteica Insulina Activación de transportadores Señales Núcleo Receptor Primer mensajero Sistema enzimático

Fig. 15.44. Esquema que muestra los efectos celulares que se producen a partir del acoplamiento insulina-receptor.

las células beta), en la actualidad existe la opinión científica relativamente unánime en el sentido de que el trastorno principal es la resistencia y que el hiperinsulinismo no es más que su consecuencia. En teoría, la resistencia deberá buscarse en el posreceptor, en el receptor o en la presencia de antagonistas circulantes. Receptores de insulina. Están situados en la pared celular de los órganos diana clásicos (hígado, tejido adiposo y muscular) y en muchas otras células (monocitos, fibroblastos, 1938

placenta, linfocitos, hematíes). Mediante la unión de la insulina con su receptor se produce su activación en la que interviene un sistema tirosincinasa y se generan señales que pasan al interior celular, al igual que el complejo insulina-receptor. Con la participación de sustratos citoplasmáticos y proteínas especiales se producen las acciones de la insulina, como activación o inhibición de sistemas enzimáticos, activación de transportadores de glucosa y síntesis proteica (fig. 15.44). Las principales características de los receptores de la insulina son las siguientes: a) la unión hormona-receptor es rápida y reversible; b) el número de receptores es limitado; c) la unión insulina-receptor se correlaciona con el efecto biológico; d) el número de receptores es regulado por la concentración de la hormona, y e) los receptores no son estáticos sino que modifican su afinidad según las circunstancias. De acuerdo con estas características, una ocupación progresiva de los receptores determina un aumento de la actividad biológica. Una ocupación entre el 10 y el 100% se traducirá en desplazamientos de la curva dosis-efecto hacia la derecha o izquierda (fig. 15.45), pero el efecto biológico se mantendrá. Los defectos en la afinidad de los receptores o en su número (hasta el crítico 10%) son responsables de alteraciones de sensibilidad (fig. 15.46 A). Los defectos situados después de la unión insulina-receptor, es decir, en los mecanismos posreceptor, son responsables de que no se alcance el efecto máximo por mucho que aumente la concentración de la hormona. Se trata en este caso de alteraciones en la capacidad de respuesta (fig. 15.46 B). A menudo, no obstante, las alteraciones son mixtas (fig. 15.46 C). Insulinorresistencia en la DMNID. El estudio de las curvas dosis de insulina-respuesta en relación con la captación celular de glucosa muestra que en la DMNID la curva está despla-

DIABETES MELLITUS

A Efecto máximo de la insulina (%) Porcentaje de ligado máximo Respuesta máxima (%) Sensibilidad disminuida

100
10 0 % 50 % 30 %

100

50

50

5%

1 B Respuesta máxima (%)

10 100 1.000 10.000 Concentración de insulina

0,1 1 10 Concentración de insulina (ng/mL)

100

Capacidad de respuesta disminuida

Fig. 15.45. Curvas dosis-respuesta teóricas. A medida que se pierden receptores, la curva se desplaza hacia la derecha sin que se altere la acción máxima. Sólo cuando se ha perdido el 95% de los receptores, el efecto biológico disminuye.

100

50

zada hacia la derecha y, además, que la capacidad de respuesta está disminuida, de modo que en esta forma de diabetes existe una alteración en los mecanismos posreceptor. Por otra parte, si se analiza la producción hepática de glucosa, se comprueba que las concentraciones de insulina necesarias para inhibirla son superiores en la DMNID que en individuos sanos. La resistencia a la insulina causa un aumento compensatorio de secreción pancreática, de modo que la tolerancia a la glucosa inicialmente se mantiene normal. Con el tiempo, la célula beta falla y aparece la insulinopenia relativa que conduce a una tolerancia anormal y, finalmente, a la diabetes (fig. 15.47). La causa última del agotamiento del páncreas permanece desconocida, pero puede estar relacionada con la toxicidad de la glucosa en una célula beta predispuesta. La resistencia a la insulina involucra a los tejidos hepático, muscular y adiposo. En el hígado aumenta la gluconeogénesis, que es un defecto cardinal en la DMNID, y la fosfoenolpiruvato-carboxicinasa es la enzima clave en la patogenia de la DMNID. En cuanto a la utilización periférica de la glucosa, se produce un fallo en la DMNID por un mal funcionamiento en el transportador de glucosa GLUT-4 y en la hexocinasa II, que causa menor captación y menor utilización de la glucosa. En resumen, en la DMNID existen claras señales de resistencia a la insulina. ¿Puede entonces decirse que estas alteraciones son la única causa? La respuesta es no. La patogenia de la DMNID requiere, además de la insulinorresistencia, una auténtica deficiencia de insulina. Insulinodeficiencia en la DMNID. La insulinemia basal es a menudo normal o incluso elevada en la DMNID y la insulinemia postabsortiva puede ser aparentemente normal, sobre todo si la hiperglucemia es moderada o la enfermedad es reciente. No obstante, existe una pérdida de pulsatilidad en la liberación de insulina que constituye la lesión más temprana. Además, cuando se analiza la respuesta de la insulina a estímulos más discriminativos (como la inyección de glucosa intravenosa), las anomalías en la secreción de insulina son mucho más evidentes, de modo que la típica secreción bifásica (fig. 15.48) está claramente alterada, con una importante disminución del primer pico y, por lo común, una respuesta tardía del segundo. Aun cuando algunos pacientes con DMNID tienen respuestas insulinémicas normales, es evidente que son insuficientes para una determinada cifra de glucosa y, por tanto, todos pueden ser considerados insulinodeficientes. Las piezas clave de este fallo serían el transportador de glucosa GLUT-2 y la enzima glucocinasa, responsables de la entrada y de la glu-

1 C Respuesta máxima (%)

10 100 1.000 10.000 Concentración de insulina

100

50

1

10 100 1.000 10.000 Concentración de insulina

Fig. 15.46. Curvas teóricas dosis-respuesta para la insulina en casos de: defecto puro de receptor (A), defecto de posreceptor (B) y defecto combinado (C). En línea discontinua se muestra la respuesta normal.

Diagnóstico de diabetes mellitus

Microangiopatía Macroangiopatía Tiempo (años) Sensibilidad a I Secreción de I Glucemia

Fig. 15.47. La disminución progresiva en la sensibilidad a la insulina (posiblemente condicionada de forma genética) es responsable del aumento en la secreción endógena, que alcanza un máximo a partir del cual se “agota” e inicia un progresivo descenso, momento en el que aparece la hiperglucemia. Esta es, pues, sólo una parte del proceso, pero la alteración empezó antes con el hiperinsulinismo, que constituye factor patógeno para la enfermedad vascular macroangiopática. La microangiopatía, en cambio, depende exclusivamente de la toxicidad de la glucosa y, por tanto, su aparición en el tiempo es más tardía.

1939

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.52. Clasificación de la diabetes
Perfusión de glucosa Secreción de insulina Primera fase

Basal Segunda fase

0

5 Minutos

15

Formas clínicas Diabetes tipo I o DMID Tipo Ia o clásica Tipo Ib, primariamente autoinmune Diabetes tipo II o DMNID En obesos En no obesos Diabetes del adulto en jóvenes (DAJ) Diabetes asociada con ciertas situaciones o síndromes genéticos Diabetes relacionada con la malnutrición (DMRMN) Diabetes gestacional Tolerancia anormal a la glucosa (TAG) Situaciones de riesgo Anomalía previa de la tolerancia a la glucosa (pre-TAG) Anomalía potencial de la tolerancia a la glucosa (TAG potencial) Síndrome X

Fig. 15.48. Secreción de insulina in vitro a partir de islotes de rata aislados, en respuesta a un aumento en la concentración de insulina del medio. Después de una fase aguda de pocos minutos de duración, se produce otra más sostenida que persiste mientras dure el estímulo de la glucosa.

Deficiencia de insulina

Función alterada de las células beta ↑ Producción hepática de glucosa

↓ Secreción de insulina inducida por glucosa ↓ Sensibilidad tisular a la insulina ↓ Captación celular de glucosa Hiperglucemia

muestra la clasificación de la OMS, a la que hemos añadido la DAJ y el síndrome X (véase más adelante). Las formas clínicas de diabetes son la DMID, la DMNID, la diabetes asociada, la diabetes relacionada con la malnutrición y, finalmente, la diabetes gestacional. Suele utilizarse indistintamente la denominación DMID o tipo 1 y DMNID o tipo 2, a pesar de que para hacer válida la equivalencia debería demostrarse que todos los casos de DMID son de etiología autoinmune y asociados con HLA de predisposición y que los de DMNID cursan con resistencia a la insulina, hechos que en la práctica clínica no se realizan. Por este motivo, en el resto de apartados de esta edición usamos las denominaciones DMID y DMNID, actitud que parece generalizarse en la literatura internacional. No debe confundirse DMID con diabetes tratada con insulina, ya que, como se verá más adelante, no es raro que, a lo largo de su evolución, pacientes con DMNID sean también tratados con dicha hormona.

DMID
Defecto posreceptor

Resistencia a la insulina

Fig. 15.49. Relación entre la secreción y la resistencia a la insulina en la DMNID.

cólisis de la glucosa en la célula beta, requisitos necesarios para que se produzca la liberación de insulina. Es difícil saber cuál es el defecto primario en la historia natural de la DMNID, ya que las anomalías en la secreción conducen a alteraciones en la sensibilidad y, por otra parte, las alteraciones en la captación tisular de glucosa pueden conducir a anomalías en la secreción de insulina (fig. 15.49). Aunque en teoría existen dos posibilidades patogénicas, como se ha comentado lo más probable es que la alteración primaria sea la insulinorresistencia y que los cambios en la célula beta no sean más que intentos compensatorios.

Constituye el 10-15% de todas las formas de diabetes en el mundo occidental. Básicamente se caracteriza por un inicio en general brusco y antes de los 30 años, tendencia a la cetosis, ausencia de obesidad y evidencia de fenómenos autoinmunes en su etiología. Los factores genéticos son importantes, puesto que la prevalencia de determinados antígenos de histocompatibilidad (HLA-B8, BW15, B18, A1, CW3, DW3, DW4 y especialmente DR3 y DR4) está aumentada, mientras que la de otros (DW2, B7) se halla disminuida. Esta forma es heterogénea (véase Etiología), de modo que se ha propuesto una subclasificación en Ia (la más frecuente, de aparición predominante en niños y adolescentes, ligada a DR4, con aumento inicial del título de ICA y descenso progresivo posterior y probable papel desencadenante de los virus) y Ib (genuinamente autoinmune y asociada con otras enfermedades de este tipo, predominante en las mujeres, de aparición más tardía que la anterior, ligada al DR3 y con títulos persistentes de ICA).

DMNID
Suele iniciarse de forma progresiva después de los 40 años (aunque en los individuos obesos es relativamente frecuente después de los 30), no tiende a la cetosis, a menudo cursa con obesidad y pronunciada agregación familiar. Muchos datos indican que la DMNID es también heterogénea, por lo que se ha clasificado en una forma asociada con obesidad, otra no asociada con obesidad y, finalmente, la DAJ, que se caracteriza por la aparición de una diabetes no cetósica y de progresión lenta en individuos jóvenes. La DAJ se transmite por herencia autosómica dominante y su tratamiento no requiere insulina, al menos durante los primeros años. El diagnóstico exige que se trate de adolescentes o de adultos jóvenes, que exista una relación 1:1 entre individuos

Clasificación de la diabetes
La clasificación de la diabetes sigue siendo una cuestión abierta ya que, como se ha mencionado en el apartado Etiología, la diabetes es un “cajón de sastre” del que se han conseguido extraer sólo algunas enfermedades. En 1985, el Comité de Expertos de la OMS propuso la que hasta ahora es su última clasificación, que ha sido universalmente aceptada y ha contribuido de forma decisiva a esclarecer una terminología confusa imperante hasta entonces. En la tabla 15.52 se 1940

DIABETES MELLITUS

afectos y no afectos en la familia, que uno de los progenitores sea diabético y que el trastorno se cumpla en 3 generaciones seguidas.

Diabetes asociada con ciertas situaciones o síndromes genéticos
Constituye un grupo heterogéneo que, a su vez, puede subclasificarse en las siguientes formas: 1. Diabetes por enfermedad pancreática: ausencia congénita de islotes pancreáticos, diabetes transitoria del recién nacido, pancreatitis crónica, hemocromatosis, pancreatectomía quirúrgica. 2. Diabetes relacionada con hormonas de contrarregulación: acromegalia, síndrome de Cushing, feocromocitoma, glucagonoma. 3. Diabetes por anomalías en los receptores a la insulina: lipodistrofia congénita asociada o no con virilización y acantosis nigricans, anticuerpos a los receptores de la insulina. 4. Diabetes asociada con síndromes genéticos: glucogenosis tipo I, porfiria aguda intermitente, ataxia-telangiectasia, enfermedades neuromusculares hereditarias, DIDMOAD (diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica progresiva y sordera), distrofias musculares como la enfermedad de Steinert, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, síndrome de Werner, acondroplasia, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, etc. Todas estas formas recopiladas como diabetes asociada no son muchas veces diabetes propiamente dichas, sino que se trata de casos de tolerancia anormal a la glucosa asociada con estas entidades.

tre la normalidad y la diabetes. Los pacientes que muestran esta alteración (sobrecarga de glucosa patológica pero sin alcanzar los valores diagnósticos de diabetes) se caracterizan epidemiológicamente por no padecer complicaciones específicas de la diabetes, aunque presentan con mayor frecuencia que la población general enfermedad vascular periférica, hipertensión, alteraciones electrocardiográficas y dislipemias. Entre el 10 y el 70% de estos pacientes, según diferentes estudios, evolucionan hacia una diabetes clínica en los siguientes 10-15 años, de modo que una proporción no despreciable de ellos no progresan hacia la diabetes o incluso revierten a la normalidad, especialmente si adelgazan. Con estos datos, y para evitar el estigma psicológico y sociológico del término “diabetes”, se optó por la expresión diagnóstica “tolerancia anormal a la glucosa” en sustitución de antiguas denominaciones como diabetes latente, diabetes química, etc. Su significado se estudiará con más detalle en el apartado Diagnóstico.

Situaciones de riesgo para la diabetes
Se trata de situaciones en las que no se cumplen los criterios diagnósticos de las formas clínicas, ni siquiera los de la TAG, pero en las que se sabe que existe un riesgo aumentado para la diabetes. El término anomalía previa de la tolerancia a la glucosa (pre-TAG) se usa para designar a las personas que han presentado una alteración en su curva de glucemia en determinadas situaciones (después de un infarto agudo de miocardio o traumatismo, durante la gestación, mientras tomaban estrógenos o cortisona, etc.), pero que, una vez resuelta la situación implicada, vuelven a presentar una respuesta de tolerancia a la glucosa dentro de los límites de la normalidad. La anomalía potencial de la tolerancia a la glucosa (TAG potencial) es propia de aquellos individuos que no tienen ni han tenido previamente alteraciones en su curva de glucemia pero que por algún motivo u otro, presentan riesgo para la enfermedad. Al considerar el riesgo de diabetes debe diferenciarse entre la DMID y la DMNID. Para la primera son situaciones de riesgo (en orden decreciente) las siguientes: a) presentar anomalías en la secreción bifásica de insulina en respuesta a la glucosa intravenosa; b) ser positivo para ICA-CF, ICA, ICSA o IAA; c) tener un hermano gemelo afecto; d) tener un hermano HLA idéntico afecto, y e) tener un progenitor diabético. Para la DMNID son situaciones de riesgo: a) tener un hermano gemelo afecto; b) tener un padre o hermano afectos; c) haber tenido hijos de más de 4.000 g de peso al nacer; d) ser obeso, y e) pertenecer a determinados grupos étnicos (p. ej., indios Pima). Los términos TAG potencial y pre-TAG no deben utilizarse como diagnóstico: sólo identifican a individuos para estudios prospectivos.

Diabetes relacionada con la malnutrición (DMRMN)
Incluye denominaciones previas, como diabetes tropical, diabetes tipo J o diabetes pancreática. En realidad, hay dos formas de diabetes relacionada con la malnutrición: a) la fibrocalculosa, que se caracteriza por la presencia de cálculos en el conducto pancreático y que es consecuencia, al parecer de la metabolización de los glucósidos cianógenos de la tapioca (base de la alimentación de muchos pueblos de África y América), y b) la que está directamente relacionada con la falta de proteínas y que se caracteriza, a diferencia de la anterior, por resistencia a la insulina.

Diabetes gestacional
Se trata de una alteración hidrocarbonada que se presenta durante la gestación, de modo que las mujeres diabéticas que quedan embarazadas no deben ser incluidas en esta categoría. La diabetes gestacional se presenta en el 2-3% de todos los embarazos y a menudo revierte a la normalidad después del parto. El reconocimiento clínico de esta situación es importante porque estas pacientes tienen un riesgo aumentado de morbimortalidad fetal si no reciben el tratamiento adecuado y porque el 60% de las pacientes desarrollarán diabetes en los siguientes 15 años después del parto. La diabetes gestacional se excluye o se diagnostica mediante la práctica de una prueba de O’Sullivan y/o una curva de glucemia (véase Diagnóstico). Algunos autores sugieren que la única forma de diagnosticar todas las diabetes gestacionales consiste en practicar pruebas de detección a todas las gestantes. La curva de glucemia en una embarazada es obligada en cualquiera de las siguientes condiciones: a) antecedentes familiares de diabetes; b) obesidad; c) antecedentes obstétricos patológicos, como macrosomía, prematuridad, fetos muertos, abortos o hidramnios, y d) edad superior a 30-35 años.

Síndrome X
Descrito en 1988 por RAVEN, se caracteriza por la presencia de resistencia a la insulina, hiperinsulinismo, frecuente TAG asociada con hipertensión arterial, hipertrigliceridemia y disminución del HDL-colesterol. El interés del síndrome X reside en que la resistencia a la insulina (que se presenta especialmente en la vía no oxidativa en tejidos periféricos y que constituiría un rasgo heredado) parece ser responsable de las demás anomalías citadas. El mecanismo por el cual el hiperinsulinismo produce hipertensión arterial es, en parte, especulativo, aunque se sabe que fisiológicamente la insulina activa el sistema nervioso simpático, aumenta la actividad del intercambiador Na+/H+ (alteración comprobada en un subgrupo de hipertensos esenciales) y promueve la reabsorción tubular de sodio. El síndrome X no es una forma de diabetes, sino que se incluye aquí como una situación de riesgo. En realidad, lo es también de forma especial para la cardiopatía isquémica, con la que guarda una estrecha relación. El conocimiento del síndrome X ha modificado en bue1941

Tolerancia anormal a la glucosa
Mal denominada “intolerancia a la glucosa”, la tolerancia anormal a la glucosa (TAG) es una situación intermedia en-

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

na parte los esquemas terapéuticos de la hipertensión esencial. Debe procurarse minimizar la insulinorresistencia (entrenamiento físico, pérdida de peso, dietas ricas en fibras e hidratos de carbono complejos, etc.), al mismo tiempo que preconizar la utilización de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) como fármacos de primera elección en la hipertensión de los hiperinsulinémicos.

Cuadro clínico
Las formas de presentación de la diabetes son muy variadas y pueden oscilar desde un coma cetoacidótico de comienzo súbito hasta una glucosuria asintomática descubierta en un examen sistemático. En la práctica, las formas de presentación pueden resumirse en las siguientes:

Presentación metabólica
Suele ocurrir en la DMID, aunque no es excepcional que sea una forma de inicio de la DMNID. El comienzo es brusco, con un período de pocas semanas o como máximo algunos meses entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico. En ocasiones, la forma de presentación es muy aguda y, en el caso de los niños, alrededor de la cuarta parte son diagnosticados con un cuadro de cetoacidosis. La poliuria es franca (3-5 L), muy a menudo referida espontáneamente, y suele llamar la atención por la noche, con enuresis frecuente en niños. La polidipsia es en general evidente, aunque puede llamar menos la atención que la poliuria. En ocasiones, el cuadro suele ser más florido porque el paciente ingiere grandes cantidades de bebidas azucaradas (cola, limonada, etc.) que aumentan la hiperglucemia y, en consecuencia, empeoran los síntomas. La polifagia suele ser llamativa, especialmente porque cursa con pérdida de peso, que puede ser de 4-6 kg en un mes. Esta sintomatología suele acompañarse de astenia; si se trata de niños, pierden las ganas de jugar y permanecen mucho más quietos que de costumbre. Cuando se los reconoce por primera vez, estos pacientes dan la impresión de enfermedad importante, y el cortejo sintomático es suficientemente florido para no escapar al diagnóstico. Sin embargo, algunas veces, el médico hace interpretaciones peregrinas (“hace calor”, “todos estamos cansados en esta época”, “debe de ser un virus”) en lugar de llevar a cabo un procedimiento tan simple como sumergir una tira de papel en la orina para determinar la glucosa y la acetona. Recuérdese que si la formación de cuerpos cetónicos excede su capacidad de utilización metabólica como consecuencia de la insulinopenia, aparecerán náuseas, vómitos, taquibatipnea, alteraciones de la conciencia, deshidratación y coma (véase Cetoacidosis diabética).

prurito vulvar que puede ser producido por la hiperglucemia per se o por la sobreinfección vaginal por hongos, en general Candida albicans. Por último, tampoco es excepcional que el motivo de consulta lo constituya –especialmente en varones– una claudicación intermitente por vasculopatía periférica o incluso una disfunción eréctil de causa vascular y/o neuropática. La cicatrización de las heridas está alterada con menor frecuencia de la que usualmente se cita. Cuando existen trastornos éstos se deben a lesiones tróficas por vasculopatía y/o sobreinfección. Las infecciones son más frecuentes entre los diabéticos que en el resto de la población, y la diabetes per se empeora el pronóstico de aquéllas. Las infecciones son especialmente frecuentes en las vías genitourinarias y siempre deben tratarse en forma enérgica. Las infecciones respiratorias son posiblemente también más comunes. Mención especial merece la tuberculosis, cuya primoinfección o reactivación debe vigilarse en los diabéticos. La mayor sensibilidad de éstos a las infecciones se explica por la frecuencia de lesiones vasculares tróficas en los tejidos y por la inhibición de la fagocitosis leucocitaria que produce la hiperglucemia. Las caries y las infecciones peridentarias son más frecuentes entre la población diabética debido a la presencia de elevadas concentraciones de azúcar en la saliva y/o a lesiones tróficas en las encías.

Presentación asintomática
En muchos países occidentales constituye la forma más frecuente de diagnóstico de la DMNID, el cual suele establecerse por exámenes médicos laborales o revisiones para pólizas de seguros o visitas sistemáticas al facultativo. Es interesante señalar que, a medida que se han generalizado las pruebas analíticas por punción venosa o en sangre capilar entre la población y en particular entre familiares de diabéticos, ha ido aumentado la frecuencia de esta forma de presentación asintomática entre los jóvenes, ya sea por tratarse de una auténtica DMID diagnosticada precozmente o bien una DAJ. El diagnóstico precoz de la diabetes es fundamental para modificar la historia natural de la enfermedad y desarrollar una prevención secundaria eficaz. Los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) hacen especial hincapié en la relación existente entre la gravedad de la hiperglucemia y las complicaciones de la diabetes y deberían constituir un fuerte argumento para implantar de forma efectiva programas de detección de la diabetes, muy especialmente en poblaciones de riesgo (téngase en cuenta que alrededor de la mitad de los casos de diabetes no están diagnosticados). No existen por el momento datos epidemiológicos en España con respecto a la DMNID que permitan definir con precisión cuál es la población de riesgo. La American Diabetes Association (ADA) recomienda la búsqueda sistemática de la diabetes en las siguientes situaciones: a) historia familiar de parientes directos; b) exceso de peso superior al 20% del teórico; c) edad superior a 40 años; d) pertenencia a ciertos grupos étnicos (individuos de etnia negra, de origen hispano, indios americanos); e) hiperglucemia previa relacionada con situación de estrés o con la toma de algún fármaco; f) hipertensión arterial; g) hiperlipemia [colesterol superior a 240 mg/dL (6,2 mmol/L) y/o triglicéridos superiores a 250 mg/dL (2,5 mmol/L)], y h) antecedente de diabetes gestacional o alumbramiento de un niño con un peso superior a 4,1 kg al nacer.

Presentación no metabólica
Si la hiperglucemia es menos intensa y no hay cetonuria (lo que, por otra parte, sucede casi siempre en la DMNID), los síntomas metabólicos pueden ser mínimos o estar ausentes, en cuyo caso el diagnóstico se sospecha por infecciones asociadas o por complicaciones de la enfermedad. En estos casos, el lapso de tiempo transcurrido entre los primeros síntomas compatibles y el diagnóstico es, por lo general, de meses y, a veces, años. La poliuria y la polidipsia no suelen valorarse en forma adecuada y cuando se interroga al enfermo, éste manifiesta tenerlas “de toda la vida”, al igual que un excelente apetito. No suele haber astenia o ésta es muy discreta y la pérdida de peso tampoco es ni mucho menos constante. En otros casos la enfermedad es diagnosticada por el oftalmólogo, quien al apreciar lesiones sugestivas de retinopatía diabética solicita una determinación de glucemia. Otras veces el diagnóstico lo establece el dermatólogo por la observación de alguna lesión característica en la piel, como la necrobiosis lipoidea o la dermopatía diabética. En otras ocasiones el motivo de consulta lo constituye una balanitis o bien un enojoso 1942

Diagnóstico
El diagnóstico de la diabetes se establece por su consecuencia principal, es decir, por la elevación de la glucemia, en condiciones basales o después de la sobrecarga con glucosa. En los últimos años, gracias a las publicaciones de la OMS, se ha asistido a una universalización progresiva de los criterios diagnósticos, que ha permitido superar antiguas situaciones confusas.

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.53. Métodos más usuales para la determinación de la glucemia. Valores normales
Método Somogyi-Nelson Hoffmann (autoanalizador) Folin-Wu Benedict Glucosaoxidasa Valor normal en ayunas (mg/dL) Sangre total 60-100 65-105 80-120 60-100 60-95 Plasma 70-115 75-120 90-140 75-115 70-110 Glucemia verdadera + 5 mg/dL Glucemia verdadera + 10 mg/dL La totalidad de los cuerpos reductores* Glucemia verdadera + 5 mg/dL Glucemia verdadera exclusivamente Sustancia analizada

TABLA 15.54. Fármacos con acción hiperglucemiante
Acetazolamida Adrenalina Ácido etacrínico Ácido nalidíxico Ácido nicotínico Antidepresivos tricíclicos Carbonato de litio Diazóxido Difenilhidantoína Diuréticos tiazídicos Estrógenos Fenotiazinas Furosemida Glucagón Glucocorticoides Heparina Indometacina Morfina Nitrofurantoína Reserpina

TABLA 15.55. Fármacos con acción hipoglucemiante (aparte de las sulfonilureas)
Ácido acetilsalicílico Anfetaminas Clofibrato Ciproheptadina Etanol Fenfluramina
MAO: monoaminoxidasa.

*Incluye glucosa, fructosa, galactosa, ácido úrico, ácido ascórbico, creatinina, etc., y por ello no debe usarse actualmente para el diagnóstico de la diabetes.

Glucemia basal
Es el nivel de glucosa en sangre en el período postabsortivo del ayuno nocturno, requiriéndose para su valoración correcta un ayuno de 8-12 h, así como el conocimiento de los siguientes datos: el método practicado, los límites de este método contrastados en el laboratorio que ha realizado la determinación, si se trata de sangre venosa o capilar y, por último, si la determinación se ha efectuado en sangre total, plasma o suero. La omisión de cualquiera de estos datos debería invalidar el resultado, teniendo en cuenta que en muchas ocasiones (cuando no hay manifestaciones clínicas) el diagnóstico se basará sólo en una cifra. Por lo común, la sangre se obtiene por punción venosa y debe procurarse que la extracción se haga con la mínima estasis posible. La glucemia en sangre capilar (que equivale a la de la sangre arterial) es idéntica a la de la sangre venosa en ayunas, pero durante el período posprandial (y en niños incluso en ayunas) es más elevada, ya que los tejidos retiran glucosa para la nutrición celular. La glucemia en sangre total es aproximadamente el 15% más baja que en el plasma y se modifica de forma inversa con el hematócrito. En la actualidad, la sangre total se utiliza poco y los laboratorios trabajan con plasma o suero. El interés de esta observación reside en que los primeros valores de normalidad se calcularon para sangre total, lo que conduce todavía a algunos errores. Los métodos más comunes para la determinación de la glucemia y sus normalidades se resumen en la tabla 15.53. Los procedimientos de Somogyi-Nelson, Hoffmann, Folin-Wu y Benedict son métodos reductores que utilizan para este fin el cobre o el ferricianuro, mientras que el de la glucosa-oxidasa es un procedimiento enzimático que determina exclusivamente glucemia verdadera. Si no se indica lo contrario, las cifras proporcionadas corresponden a glucemia verdadera (glucosa-oxidasa) en plasma de sangre venosa. La glucemia puede también determinarse de forma aproximada en una gota de sangre capilar (que se obtiene del pulpejo del dedo o del lóbulo de la oreja por punción con una lanceta), utilizando tiras reactivas impregnadas en glucosa-oxidasa. Las tiras pueden leerse directamente o mediante la ayuda de reflectómetros especiales. Este método es simple y rápido, y tiene una notable fiabilidad cuando se realiza en condiciones técnicas adecuadas. No debe emplearse para el diagnóstico de diabetes, pero es muy útil en los estudios de detección y en el autocontrol de pacientes ya diagnosticados (véase más adelante). Muchos fármacos actúan sobre el metabolismo de la glucosa (tablas 15.54 y 15.55) por mecanismos diversos (aumento o disminución de la síntesis y liberación de insulina, interferencia en la insulina o en los hipoglucemiantes orales, etc.) y, a menudo, desconocidos. Cuando la determinación de la glucemia se lleva a cabo con fines diagnósticos, estos fármacos deben suprimirse siempre que sea posible.

Guanetidina Haloperidol Inhibidores de la MAO Marihuana Oxitetraciclina Propranolol

Curva de glucemia o prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO)
Esta prueba consiste en la administración de una dosis oral de glucosa y la práctica de extracciones secuenciales de sangre para determinar la glucemia. Representa exclusivamente una prueba diagnóstica y, por tanto, nunca debe realizarse en un paciente si ya se sabe que es diabético: no sólo no aportará el menor dato de interés sino que, además, entraña un riesgo innecesario. La curva de glucemia permite, pues, el diagnóstico de la diabetes, y su realización está indicada en pacientes que tienen una glucemia normal o próxima a la normalidad en los que existe sospecha de diabetes (p. ej., las condiciones mencionadas en la TAG potencial o bien en individuos que presentan una hiperglucemia basal moderada, inferior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L). Se cometen muchos errores en relación con la dosis de glucosa que se ha de administrar, los tiempos de extracción y los límites máximos para la glucemia en cada punto. La estandarización de esta prueba es fundamental para su utilización en clínica (tabla 15.56). Los criterios de la OMS datan de 1980 y son los siguientes: 1. Administración de 75 g de glucosa disuelta en 300 mL de agua. En niños, la dosis de glucosa es de 1,75 g/kg de peso (no sobrepasar de 75 g). La solución debe ser ingerida en 5-10 min.

TABLA 15.56. Normas estándar para la práctica de una prueba de tolerancia a la glucosa oral
Glucosa administrada 75 g en 250-300 mL de agua* Niños: 1,75 g/kg de peso Beber en 5-10 min Condiciones previas Dieta no restringida en hidratos de carbono (> 200 g/día) y actividad física normal al menos los 3 días previos a la prueba Ayuno Durante 10-16 h (agua libre) Extracciones Al cabo de 0 y 120 min (60 y 90 min optativos*) Muestra Venosa o capilar, plasma o sangre total, dejando constancia de ello para una correcta interpretación Precauciones Tener en cuenta los fármacos que pueden alterar los resultados (tiazidas, glucocorticoides, etc.)
*En gestantes se recomiendan 100 g y prolongar la curva hasta 180 min.

1943

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.57. Ejemplo de dieta de 2.500 calorías con unos 250 g de hidratos de carbono preparatoria para la práctica de una curva de glucemia
Desayuno 60 g de pan 40 g de queso o jamón o un huevo 10 g de mantequilla o de aceite Un vaso de leche con 20 g de azúcar Comida 60 g de arroz crudo o de pasta de sopa o 200 g de patata Verdura o ensalada a voluntad 120 g de carne o 150 g de pescado o 1/4 de pollo o conejo 40 g de pan 140 g de manzana o 100 g de plátano o 200 g de naranja Merienda Un yogur con 10 g de azúcar 3 galletas Cena Igual que la comida Al acostarse Un vaso de leche Cuatro cucharadas soperas de aceite para cocinar y aliñar durante todo el día

(superiores a la media más 2 DE), pero no podían identificarse claramente con los diabéticos porque no compartían con éstos el riesgo de complicaciones microangiopáticas específicas. La anomalía se define por una glucemia basal inferior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L) y a los 120 min entre 140 y 199 mg/dL (el NDDG exige también que a los 60 o 90 minutos exista un valor 200 mg/dL). La definición de TAG ha sido muy importante para evitar el sobrediagnóstico de diabetes que se producía hace algunos años con los criterios recomendados por FAJANS y CONN. No obstante, un porcentaje importante de estos pacientes, que a menudo son obesos, evolucionarán hacia la diabetes. Además, estos individuos tienen mayor prevalencia de enfermedad arteriosclerótica, en particular de cardiopatía isquémica. Esto se debe a que a menudo son hiperlipémicos e hiperinsulinémicos al mismo tiempo. Desde el punto de vista clínico, si bien debe rechazarse el término diabetes, hay que insistir en la conveniencia de la corrección de los trastornos asociados.

Diagnóstico de la diabetes gestacional
Se basa en los criterios del NDDG que, a su vez, utiliza los de O’SULLIVAN de 1964, de modo que los límites de normalidad en la embarazada se establecen como sigue: basal, 105 mg/dL (5,8 mmol/L); 60 min, 190 mg/dL (10,6 mmol/L); 120 min, 165 mg/dL (9,2 mmol/L), y 180 min, 145 mg/dL (8,1 mmol/L). La curva está estandarizada con 100 g de glucosa y en tiempos distintos a los del PTGO convencional. Algunos estudios recientes sugieren una sensibilidad idéntica y mejor tolerancia con 50 g de glucosa y extracciones en tiempos convencionales. Se considera el diagnóstico de diabetes gestacional ante la presencia de dos puntos o más por encima de los límites establecidos. Cuando sólo existe un punto alterado, se recomienda repetir la prueba. La prueba de O’Sullivan es muy útil para los estudios de detección pero no sirve para establecer el diagnóstico. Consiste en administrar 50 g de glucosa oral en cualquier momento del día y determinar a los 60 min la glucosa en sangre capilar. Cuando la cifra es inferior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L) la prueba se considera negativa. Cuando se supera este límite, es obligada la práctica de una PTGO. Todas las cifras indicadas se refieren a plasma obtenido de muestra venosa. No obstante, en la actualidad se puede determinar de forma precisa la glucosa capilar mediante el método de glucosa-oxidasa en unos pocos microlitros de sangre o plasma, lo que obliga a recordar las correspondientes equivalencias (tabla 15.58).

2. Se efectúan extracciones de sangre a los 0,60, 90 y 120 min. 3. El paciente debe estar en ayunas desde 12 h antes de la prueba, permanecer en reposo y abstenerse de fumar. 4. Durante los 3 días previos a la prueba el paciente debe consumir una dieta libre, cuidando especialmente no limitar los glúcidos. La dieta previa tiene que contener más de 200 g de hidratos de carbono y debe ser normocalórica para el individuo en estudio. 5. El paciente no debe padecer una enfermedad intercurrente ni estar convaleciente de algún proceso. Asimismo, no debe estar recibiendo medicación que pueda alterar la tolerancia hidrocarbonada. La dieta previa es fundamental, ya que cuando la ingesta de hidratos de carbono es escasa, la secreción de insulina disminuye y en estas condiciones la ingesta de 75 g de glucosa determina curvas de glucemia falsamente patológicas. Este es el mecanismo por el cual se produce la antiguamente denominada “diabetes del hambre” en los desnutridos y en los casos de anorexia nerviosa. En ambas situaciones, la recuperación ponderal conseguida por la ingesta libre normaliza estos resultados. En individuos jóvenes, la dieta de más de 200 g de hidratos de carbono se consigue con facilidad indicándoles simplemente que coman de todo y tomen algún producto de pastelería como suplemento; en las personas de edad avanzada o que tienen hábitos de alimentación especiales es necesario confeccionar una dieta con estas características (tabla 15.57). El Comité de Expertos de la OMS ha elaborado los siguientes criterios diagnósticos de diabetes: 1. Síntomas típicos y una glucemia igual o superior a 200 mg/dL (11,1 mmol/L) en cualquier momento del día. 2. Síntomas típicos y glucemia basal igual o superior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L). 3. En ausencia de síntomas, glucemia basal igual o superior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L) en más de una ocasión. 4. Glucemia igual o superior a 200 mg/dL (11,1 mmol/L) a las 2 h de la sobrecarga con 75 g de glucosa [el National Diabetes Data Group (NDDG) exige también que a los 60 o 90 min exista un valor 200 mg/dL].

Otras pruebas de laboratorio en diabetología
Prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (TTGI). En esta prueba se administra una dosis de glucosa de 0,5 g/kg de peso ideal en una solución al 50% inyectada en una vena antecubital, durante 2-5 min. Las extracciones se realizan en el otro brazo en condiciones basales y, al cabo de 30, 60, 90 y 120 min. Se considera normal cuando el valor a los 90 min es igual o inferior al basal. Su utilidad en clínica se limita a aquellas situaciones excepcionales en las que existen dudas sobre la absorción de glucosa o cuando se trate de pacientes que vomitan la glucosa oral. La prueba se lleva a cabo preferentemente en investigación clínica. En tal caso, las extracciones se efectúan cada 5-10 min durante una hora. Los valores obtenidos se expresan en papel semilogarítmico y se calcula el tiempo medio de desaparición de la glucosa (t1/2), lo que permite el cálculo de la K (K= 69,3/t1/2), que expresa el porcentaje de la caída de glucosa por minuto. Un valor de K inferior a 0,95 se considera diagnóstico de diabetes. Si se desea estudiar la fase precoz de secreción de insulina (fig. 15.48), es decir, la que corresponde a la glucosa almacenada en los gránulos, deben realizarse extracciones en los minutos iniciales de la prueba (suele hacerse a los 60 y 180 seg).

Diagnóstico de la tolerancia anormal a la glucosa
Se trata de un criterio introducido para designar a los individuos que presentaban valores matemáticamente anormales 1944

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.58. Criterios diagnósticos de diabetes
Muestra de sangre Venosa (p) Muestra aislada [mg/dL (mmol/L)] Diabetes probable >200 (> 11,1) > 180 (> 10,0) > 220 (> 12,2) > 200 (> 11,1) Diabetes incierta 100- < 200 (5,5- < 11,1) 80- < 180 (4,4- < 10,0) 100- < 220 (5,5- < 12,2) 80- < 200 (4,4- < 11,1) Diabetes improbable <100 (< 5,5) < 80 (< 4,4) < 100 (< 5,5) < 80 (< 4,4) PTGO [mg/dL (mmol/L)] Diabetes Basal 120 min Venosa (t) Basal 120 min Capilar (p) Basal 120 min Capilar (t) Basal 120 min
PTGO: prueba de tolerancia a la glucosa oral; TAG: tolerancia anormal a la glucosa; p: plasma; t: total.

TAG <140 (< 7,8) 140-200 (7,8-11,1) < 120 (< 6,7) 120-180 (6,7-10,0) < 140 (<7,8) 160-220 (8,9-12,2) < 120 (6,7-10,0) 140-200 (7,8-11,1)

> 140 (> 7,8) > 200 (> 11,1) > 120 (> 6,7) > 180 (> 10,0) > 140 (> 7,8) > 220 (> 12,2) > 120 (> 6,7) > 200 (> 11,1)

Prueba de tolerancia a la tolbutamida. La tolbutamida constituye un estímulo potente de la secreción de insulina, por lo que esta prueba se utiliza para diagnosticar pequeñas anomalías en la tolerancia a la glucosa y en el diagnóstico del insulinoma. Se administra por vía intravenosa a razón de 1 g disuelto en 20 mL de agua destilada. Las extracciones suelen estandarizarse cada 10 min durante una hora. La cifra más baja se registra entre los 20 y 30 min. Glucosuria. No debe utilizarse para el diagnóstico de diabetes, ya que el dintel renal para la glucosa no es constante, sino que varía de un individuo a otro y, en particular, con la edad. No es raro que los niños tengan glucosa en orina con glucemias de 150 mg/dL (8,3 mmol/L) o menos, mientras que en pacientes de edad avanzada se requieren glucemias más elevadas para que la glucosa aparezca en la orina. A pesar de estas limitaciones, la determinación de glucosuria es útil en el seguimiento de los pacientes diabéticos en tratamiento. La glucosuria puede determinarse cualitativamente mediante tiras de papel impregnadas en glucosa-oxidasa o mediante tabletas reactivas de sulfato de cobre o en el laboratorio con otras técnicas colorimétricas cuantitativas. Algunos fármacos alteran las glucosuria determinada por estos métodos, especialmente el de la tableta reactiva. La vitamina C se elimina por orina y negativiza las glucosurias determinadas por tira reactiva (tabla 15.59). La glucosuria como índice de control tiene varias limitaciones: a) no existe una buena correlación con la glucemia, de manera que en ocasiones una glucemia de 180 mg/dL se acompaña de una glucosuria de indicios, mientras que una de 220 mg/dL determina una glucosuria +++; b) en una persona concreta, la misma cifra de glucemia se correlaciona en momentos distintos con glucosurias diferentes: una glucemia de 220 mg/dL puede determinar glucosurias + un día y +++ otro día, y c) la glucosuria negativa no discrimina la normalidad de la situación de hipoglucemia. La glucosuria ha sido progresivamente sustituida por las determinaciones domiciliarias de glucemia en sangre capilar, que proporcionan una información mucho más precisa. Como es evidente, los candidatos a un control óptimo no deben utilizar la glucosuria. No obstante, ésta sigue siendo un buen recurso para pacientes con DMNID moderada o en los que se requiere un control de “supervivencia”. Cetonuria. La presencia de cuerpos cetónicos en orina se determina fácilmente mediante tiras reactivas impregnadas en nitroprusiato sódico. Los resultados se expresan en forma semicuantitativa desde negatividad hasta 160 mg/dL. En pacientes bien compensados la cetonuria debe ser negativa. La determinación domiciliaria de cetonuria es especialmente útil en la prevención de la cetoacidosis diabética, cuya apari-

TABLA 15.59. Sustancias farmacológicas que alteran la determinación de glucosuria
Sustancia en orina Galactosa Lactosa Fructosa Maltosa Pentosa Ácido nalidíxico Cefalosporinas Probenecida Ácido ascórbico Salicilatos Peróxido Método enzimático (tira reactiva) No modifica No modifica No modifica No modifica No modifica No modifica No modifica No modifica Falso negativo No modifica Falso negativo Método reductor (tableta reactiva) Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Falso positivo Falso positivo Falso positivo Falso positivo Falso positivo No modifica

ción siempre se acompaña de determinaciones cada vez más positivas en las 8-12 h previas. Perfil glucémico. La determinación de la glucemia basal es poco útil como índice del grado de control metabólico, en particular en los casos de DMID, debido fundamentalmente a sus amplias oscilaciones en un mismo día y de un día a otro. La práctica de un perfil glucémico permite estimar de un modo más preciso la compensación metabólica, ya que consiste en la determinación de la glucemia varias veces a lo largo del día, habitualmente antes del desayuno, de la comida y de la cena, y 2 h después de cada uno de ellos, totalizando 6 extracciones. Para su valoración correcta es fundamental que el día de la prueba el paciente realice su actividad habitual o lo más parecida posible a ésta, tanto en lo que se refiere a ejercicio físico, como horario de comidas y horario de inyección de insulina. En la práctica, esto es difícil de conseguir debido a los desplazamientos al laboratorio o a los centros asistenciales, de manera que los perfiles glucémicos más útiles se obtienen mediante extracción de sangre capilar en el domicilio. La práctica de glucemias domiciliarias se ha extendido en forma importante en los últimos años. Sin la menor duda, el sistema brinda seguridad a los pacientes, ha contribuido a disminuir la prevalencia de cetoacidosis diabética y permite ajustar mejor el tratamiento. Su elevado precio sigue siendo una limitación importante. Hay que tener en cuenta, por ejemplo, que la Seguridad Social no cubre el coste de los reactivos en la mayoría de los países de Latinoamérica y que en muchos lugares el valor de un frasco de 50 tiras es equivalente al salario base de una semana. Hemoglobina glicada. La capacidad de la hemoglobina para reaccionar con la glucosa circulante y formar un complejo bastante estable (HbA1c) se puso en evidencia hace 20 1945

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

años, comprobándose más tarde que la formación es lenta y proporcional a la glucosa presente en el medio. Esta hemoglobina presenta, junto con la HbA1a y la HbA1b, la propiedad de una migración electroforética más rápida que la hemoglobina normal y por esta razón las HbA1 reciben genéricamente el nombre de hemoglobina rápida. La correlación entre la determinación de HbA1c y HbA1 total es buena en la mayoría de los casos. La hemoglobina glicada refleja la cifra de la glucemia media en un período aproximado de 4-8 semanas previas a su determinación. Sus resultados se expresan como el porcentaje del total de la hemoglobina. En individuos normales, la HbA1 es del 4,5-7% y la HbA1c del 4-6%. En los diabéticos la HbA1 puede alcanzar cifras de hasta el 20%. En términos generales, se considera que la compensación es buena cuando la HbA1c está comprendida entre 5 y 8%, aunque en realidad los objetivos de control deben individualizarse para cada situación (véase más adelante). En la reacción de glucosilación de proteínas se pueden diferenciar tres etapas y, de hecho, la formación de la hemoglobina glicada corresponde a un ejemplo de la primera etapa. Si el proceso afecta proteínas de vida media más larga que la hemoglobina, como el colágeno, la segunda y la tercera etapas de la glicación producen lo que actualmente se conocen como productos finales de la glicación avanzada (AGE), que tienen importancia en la génesis de las complicaciones crónicas de la diabetes. Fructosamina. Es otro ejemplo de primera etapa de glicación y refleja la concentración media de glucosa de un período de 1-3 semanas. La fructosamina es el resultado del fenómeno de glicación de proteínas plasmáticas y por esta razón sus valores no deben darse en forma absoluta sino corregidos en función de la proteinemia del paciente. La determinación de la fructosamina es más fácil y barata que la de la hemoglobina glicada, por lo que ha desplazado a ésta en algunos laboratorios. No obstante, la fructosamina y la hemoglobina glicada representan conceptos diferentes y no deberían utilizarse en forma indistinta. La fructosamina refleja la situación de un período de tiempo más corto que la hemoglobina glicada, lo cual tiene ventajas e inconvenientes. La principal ventaja reside en que permite analizar cambios de control producidos en poco tiempo, lo cual reviste interés durante el embarazo o en las primeras etapas del tratamiento de un paciente, momentos durante los cuales la “pereza” de respuesta de la hemoglobina glicada no es adecuada. En cambio, y por la misma rapidez de respuesta, la fructosamina es menos útil que la hemoglobina glicada como índice de control en situaciones rutinarias. No obstante, en pacientes metabólicamente estables y, sobre todo, con DMNID, la fructosamina puede desplazar a la HbA1 por su sencillez y bajo coste. La HbA1 y la fructosamina no deben utilizarse para el diagnóstico de diabetes, aunque en algunos casos puede ser de utilidad como método de detección. También pueden emplearse como indicadores de control metabólico otras proteínas glicadas de vida media más larga que la hemoglobina, como por ejemplo la queratina del cabello, que refleja el control de los últimos 4-6 meses. Insulina inmunorreactiva. Las concentraciones plasmáticas de insulina son fáciles de determinar mediante la técnica de radioinmunoanálisis (insulina inmunorreactiva o IRI), aunque no distingue la insulina de la proinsulina, ni la insulina libre de la ligada a anticuerpos, ni la farmacológica de la endógena. En individuos sanos o bien en diabéticos que nunca han recibido insulina como tratamiento, las concentraciones de IRI en plasma representan una buena aproximación a la secreción endógena de aquélla, ya que la cantidad de proinsulina circulante es muy baja (inferior siempre al 15% de la insulina) y no existen anticuerpos. En condiciones basales, las cifras normales de IRI oscilan entre 10 y 20 mU/mL. Los pacientes con DMID tienen a menudo cifras similares, mientras que en los casos de DMID esta cifra es a menudo indetectable. La valoración adecuada de 1946

IRI debe efectuarse mediante pruebas de estimulación entre las cuales las más habituales son la PTGO, la prueba de tolerancia a la tolbutamida y la prueba del glucagón. Con estos estímulos (el más potente es la glucosa oral), los niveles de IRI ascienden normalmente hasta 60-80 mU/mL. En los diabéticos, estas cifras son más bajas (con excepción de los pacientes obesos) y traducen el grado de deterioro de la reserva insular pancreática, pudiendo utilizarse para decidir la terapéutica de sustitución (insulina) o la de estimulación (sulfonilureas) en determinados casos. Péptido C. El radioinmunoanálisis permite también la determinación de los niveles plasmáticos de péptido C, cuya utilidad se centra en los pacientes diabéticos que reciben o han recibido insulina farmacológica. Las pruebas de estimulación son las mismas que se utilizan para IRI, y su valoración como índice de reserva pancreática es igual que en el caso anterior. Las cifras normales de péptido C en condiciones basales oscilan entre 0,9 y 3,5 ng/mL y en las pruebas de estimulación suelen triplicar o cuadruplicar estos valores. Una prueba útil por su rapidez es la de estimulación con 1 mg de glucagón intravenoso y determinación de los valores de péptido C a los 0 y 6 min. Una concentración de péptido C inferior a 2 ng/mL a los 6 min del estímulo implica en la mayoría de los casos una insulinodeficiencia que aconseja el uso de insulina farmacológica en la DMNID. Las determinaciones de IRI y péptido C no tienen utilidad para el diagnóstico de la diabetes (el cual se basa exclusivamente en la glucemia) y su empleo se limita sobre todo a la investigación clínica y, en determinados casos, a la indicación terapéutica.

Tratamiento
Introducción
El tratamiento de la diabetes requiere un abordaje multidisciplinario, además de un completo entrenamiento de los profesionales que deben tomar a su cargo el control de estos pacientes. Los objetivos generales del tratamiento de la diabetes podrían definirse en los siguientes términos: a) corregir el trastorno metabólico, de modo que la situación se aproxime al máximo posible a la fisiología normal; b) prevenir o retrasar la aparición de complicaciones, y c) mantener o mejorar la sensación de bienestar. Estos tres objetivos generales deben convertirse en objetivos específicos para cada caso individual, de modo que las “herramientas” (tipo y dosis de insulina, dosificación de hipoglucemiantes orales, tipo de dieta, contenidos educativos, técnicas de autocontrol, etc.) han de escogerse en forma específica para cada individuo. Nótese que este planteamiento es radicalmente distinto al de la enfermedad aguda (el número de variables es muy escaso, en ocasiones se limita al peso del individuo para calcular la dosis del fármaco) y, aunque parecido, bastante más complejo que el de otras enfermedades crónicas, como por ejemplo, la hipertensión. La glucemia debe ser lo más próxima posible a la normalidad, y el parámetro de control más eficaz para evaluar este objetivo es la cifra de HbA1c. La normoglucemia estricta es alcanzable en más ocasiones de las que a priori se supone, pero requiere un buen entrenamiento para el ajuste continuo de las dosis de insulina e hidratos de carbono de la dieta. No obstante, es evidente que los objetivos del control metabólico deben individualizarse para cada paciente y que no serán los mismos para una embarazada, un adolescente en exámenes o un jubilado que vive solo. El control metabólico depende de tres pilares fundamentales: el clásico trípode dieta-insulina-(hipoglucemiantes orales)-ejercicio, además de otros factores como las hormonas de contrarregulación (estrés), el grado de reserva pancreática (el control es más fácil en los que tienen secreción residual de insulina que en los insulinopénicos absolutos), varia-

DIABETES MELLITUS

ciones en la absorción de los alimentos según la motilidad, etc. Todos estos factores son responsables de que en ocasiones sea realmente difícil conseguir un comportamiento glucémico estable y parecido al de los individuos no diabéticos. No obstante, un balance adecuado entre la ingestión de hidratos de carbono, las dosis de insulina y la actividad física permite en la mayoría de los casos aproximarse a la situación fisiológica. Para conseguirlo es imprescindible que el médico tenga, además de una adecuada preparación técnica, el convencimiento de que mejorar el control es eficaz y posible. Si parte de esta actitud, le resultará más fácil despertar en el paciente una buena motivación.

TABLA 15.60. Valor del índice glucémico de algunos alimentos de uso corriente
Alimento Pan blanco Pan de centeno Puré de patata Patata hervida Plátano Zumo de naranja Naranja Manzana Arroz blanco (15 min de cocción) Pastas alimentarias (índice medio) 15 min de cocción 5 min de cocción Garbanzos Habichuelas Lentejas Leche y yogur enteros Leche descremada Glucosa Sacarosa Fructosa Índice glucémico 100 90-95 100 80 85 70 60 55 80 50 60 45 50 40-50 30-40 50 45 140 90 30

Tratamiento dietético
Sólo se considerarán algunos aspectos específicos de la dieta en la diabetes. El lector interesado debe dirigirse primero al capítulo de Nutrición. El tratamiento dietético persigue básicamente dos objetivos: normalizar el peso (por lo general excesivo en la de DMNID y en ocasiones deficitario en la DMID) y contribuir a la consecución de la normoglucemia. Estos objetivos se alcanzan mediante tres procedimientos básicos, que son la medición de las calorías ingeridas, la limitación de azúcares refinados y el ajuste del horario de las comidas al plan general de tratamiento. No deberían existir alimentos permitidos y alimentos prohibidos en virtud del contenido hidrocarbonado, sino que todos los alimentos pueden ser utilizados, aunque en cantidades controladas. La corrección del sobrepeso (alrededor del 80% en el momento del diagnóstico de la DMNID) es fundamental. La normalización del peso en estos casos es a menudo la única terapéutica que se ha de prescribir, ya que de este modo disminuye la resistencia a la insulina y se normalizan las cifras de glucemia. El contenido calórico global de la dieta está condicionado por el metabolismo basal del individuo (que depende de su peso, talla, sexo y edad) así como de su actividad física, y su cálculo es exactamente el mismo que el que se lleva a cabo para individuos no diabéticos. En cuanto a la composición porcentual de los diferentes principios inmediatos, igual que en una persona no diabética, los hidratos de carbono deben aportar el 55-60% de las calorías, las proteínas el 15% y las grasas el 25-30% restante. Esta proporción es válida sólo para las dietas normocalóricas, pero no puede cumplirse en el caso de las hipocalóricas que son proporcionalmente más hiperproteicas. Estas proporciones son las que recomienda la OMS, pero en la práctica clínica los hidratos de carbono prescritos en las dietas no suelen alcanzar el 45% del total de las calorías. La influencia de los hábitos alimentarios previos (tanto por parte del paciente como del médico) es muy fuerte, y rara vez se acepta, por ejemplo, que una comida esté constituida sólo por un plato de pasta y ensalada o por verdura y frutas, sino que se tiende prácticamente sin excepción, tanto en la comida como en la cena, a consumir un primer plato de verdura y/o fécula (en general restringida por miedo a que “suba el azúcar”) y un segundo de carne, pescado o huevos, con lo que la dieta es forzosamente excesiva en proteínas y grasas, a costa de reducir los hidratos de carbono. La modificación de estos hábitos debe ensayarse con convicción si se desea que los pacientes lleven a cabo una dieta saludable y correctamente equilibrada que se acerque a la idea, conocida con el nombre de “dieta mediterránea” (ingestión diaria de pescado, frutas, verduras hervidas y crudas, aceite de oliva crudo; en ocasiones huevos; los días festivos pollo y sólo excepcionalmente cordero, ternera o buey). Lamentablemente, la dieta actual de la mayoría de los países mediterráneos (al menos los del norte) se halla lejos de cumplir estas orientaciones, y el consumo de grasas saturadas, de azúcares refinados y de sal ha aumentado notablemente en detrimento de las fibras y los hidratos de carbono complejos. Índice glucémico. Este concepto, desarrollado en los últimos 10 años, es importante para el cálculo de las cantidades

que deben aportar los distintos alimentos. El hecho experimental que indujo a su desarrollo es que el comportamiento sobre la secreción endógena de insulina y sobre la glucemia provocado por cantidades equivalentes de alimentos hidrocarbonados distintos no es la misma; así, por ejemplo, la elevación glucémica provocada por 25 g de glucosa pura es netamente superior a la causada por 175 g de manzana (que contiene exactamente 25 g de hidrato de carbono “puro”). El índice glucémico (que se expresa en porcentaje) se define como el cociente entre el área bajo la curva de la respuesta glucémica provocada por el alimento ensayado y la misma área provocada por el alimento de referencia que es el pan blanco. Así, por definición, el índice de pan blanco es 100, y cuando se dice que un alimento determinado tiene un índice glucémico de 70 significa que su poder hiperglucemiante –en cantidades equivalentes– es el 70% del que tiene el pan (tabla 15.60). Dietas por raciones. La prescripción dietética en la diabetes es fundamentalmente cuantitativa, de modo que sin un cumplimiento aceptable es imposible obtener estabilidad metabólica y pérdida de peso en los pacientes que así lo requieren. Facilitar la adscripción de los pacientes significa positivar las normas (no es lo mismo decir “no coma usted tal cosa” que decir “para comer puede escoger entre este plato y este otro”) y estar convencido de que lo que se recomienda es importante. Además, facilitar la adscripción implica dar elementos sencillos mediante los cuales los pacientes puedan sustituir unos alimentos por otros en cualquier momento, incluso cuando coman fuera de su ámbito habitual. Esta es la base de las tablas de equivalencias y de las denominadas dietas por raciones. La base de las dietas por raciones consiste en clasificar los alimentos en seis grupos según su composición: a) grupo de la leche, que incluye leche, yogur y kefir; b) grupo de los alimentos proteicos, que incluye carnes y pescados de todo tipo, huevos y queso; c) grupo de las frutas; d) grupo de las verduras; e) grupo de los farináceos, que incluye pan, patatas, arroz, harina, pasta de sopa y legumbres, y f) grupo de las grasas, que incluye mantequilla, aceite, manteca de cerdo y frutos secos. A cada uno de estos grupos se les asigna una “unidad ración” (tabla 15.61) a la cual se hacen equivalentes todos los alimentos del grupo. La unidad ración de los alimentos que contienen hidratos de 1947

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.61. Cantidades de alimentos correspondientes a la unidad ración de los distintos grupos de alimentos
Alimento Leche (10 g de hidratos de carbono, 7 g de proteínas, 7 g de grasas) Leche entera Yogur Leche en polvo Proteicos (10 g de proteínas, 4-8 g de grasas) Ternera, buey Pescado blanco o azul Queso Requesón Huevos Pollo, conejo Frutas (10 g de hidratos de carbono) Albaricoque Pomelo Cerezas Higos Limón Naranja Fresas Pera Piña Plátano Manzana Melocotón Mandarina Mango Melón Ciruelas Uva Sandía Tomate (zumo) Farináceos (10 g de hidratos de carbono, 1-3 g de proteínas) Arroz Castañas Garbanzos Galletas “Cornflakes” Lentejas Pan Pasta de sopa Patata Tapioca Guisantes Verduras (10 g de hidratos de carbono) Berenjenas Alcachofas Coles de Bruselas Habas Guisantes Remolacha Tomate Nabos Pimientos Zanahorias Espárragos, espinacas, coliflor, rábanos, apio, acelgas, lechuga, escarola, etc. Aproximadamente Grasas (10 g de grasas, algunos contienen cantidades significativas de proteínas) Aguacate Cacahuetes Margarina Mantequilla Aceites Nueces, avellanas, almendras Aceitunas Crema de leche ligera Nata (crema de leche espesa) Cantidad (g)

200 200 50 50 60 50 100 Uno grande 50 100 200 70 60 200 100 100 90 100 50 80 100 100 70 150 100 50 150 120

carbono (farináceos, frutas y verduras) suele establecerse en 10 g. Así, por ejemplo, en el caso de las frutas estos 10 g se pueden obtener mediante 100 g de naranja o 70 g de manzana o 150 g de fresas o 150 g de melón, etc. En el caso de las verduras se pueden obtener mediante 120 g de guisantes o 300 g de acelgas o 200 g de zanahoria, etc., y en el caso de los farináceos, con 20 g de pan o 60 g de patata o 15 g de legumbres secas crudas. En el caso de alimentos que no contienen hidratos de carbono, como el grupo proteico o el de grasas, se dan sólo normas cualitativas. Hay que tener en cuenta que los alimentos pueden cuantificarse con relativa precisión sin necesidad de pesarlos, convirtiéndolos en volúmenes caseros. Así, por ejemplo, dos raciones de farináceos pueden ser un cucharón de sopa de pasta pequeña o tres cucharadas soperas de lentejas cocidas o dos rebanadas de pan de molde, etc. Lo único que requiere es haber pesado en una ocasión el alimento y haberlo convertido en un tamaño conocido (rebanada de pan de molde) o en una medida de volumen (cucharón). En EE.UU. y en los países del norte de Europa los recipientes de cocina o de vajilla están normalizados, es decir que la taza de té, la cuchara de sopa, la cuchara de café, etc., tienen siempre el mismo volumen, lo que facilita el cumplimiento de este tipo de prescripciones. La informática puede contribuir a facilitar la comprensión y el cumplimiento de las dietas. Un programa ágil y de manejo fácil para desarrollar dietas posibilita el “contrato” con el diabético, de modo que el ordenador actúa de “testigo” del pacto entre paciente y terapeuta. Dietas ricas en fibras. Existen hidratos de carbono de gran complejidad que, además de ser prácticamente inabsorbibles, retrasan la absorción de los demás glúcidos presentes en la misma comida. Estas sustancias reciben el nombre de fibras y sus principales componentes son la celulosa, la pectina y la hemicelulosa. La celulosa es el constituyente esencial de las membranas celulares de las plantas, la hemicelulosa se encuentra principalmente en las envolturas externas de los granos de cereales y las pectinas están asociadas con la celulosa en frutas y legumbres. El efecto que se atribuye a las fibras en relación con la diabetes consiste en reducir la hiperglucemia después de las comidas debido a la modificación que las fibras producen sobre la absorción intestinal de los glúcidos: retrasan el tiempo de tránsito intestinal y, en ocasiones, forman una película alrededor de la mucosa intestinal que dificulta la absorción. Para que la dieta sea eficaz, el contenido de fibra debe ser elevado (3-4 raciones de verdura, legumbres o pasta o pan integral como fuente de farináceos, frutas con piel o determinadas pulpas) y, además, debe acompañarse de una reducción de las grasas al 25-30% del total de las calorías y de un aumento de los hidratos de carbono al 60% o más. La aceptación no suele ser demasiado buena por la flatulencia que provocan, excepto en personas muy motivadas o que tienen previamente hábitos vegetarianos. Los pacientes que más pueden beneficiarse son aquellos con DMNID que tienen glucemias basales moderadas y posprandiales elevadas. Otra forma de aumentar el contenido de fibra de la dieta consiste en su ingestión suplementaria en forma de preparados comerciales, aunque la eficacia de este procedimiento aún no se ha demostrado con certeza, excepto en las experiencias con goma guar a razón de 30 g/día o más. Tendencias actuales y dietas liberalizadas. La prohibición de la sacarosa y los azúcares refinados en general ha constituido una especie de mandamiento indiscutible hasta hace pocos años. De hecho, en esta actitud se olvidaban dos cosas: que la sacarosa, al igual que otros azúcares simples, se encuentran también en la fruta y, en cambio, ésta no se prohíbe y que la velocidad de absorción de los azúcares simples depende en buena medida de la composición del bolo alimenticio, de modo que un cucharada de azúcar tomada sola tiene una absorción mucho más rápida que la misma cantidad de sacarosa tomada al final de una comida grasa. Re-

15 20 20 Dos unidades 15 20 20 15 60 15 120 200 200 150 120 120 100 150 200 150 150 300*

60 25 10 10 10 20 50 30 20

*Contenido en hidratos de carbono muy bajo de modo que suelen prescribirse en cantidad libre, siendo innecesaria su cuantificación.

1948

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.62. Características de las insulinas más comunes comercialmente disponibles en el mundo
Tipo Regular, rápida o no modificada NPH Retardante Ninguno Tampón ClNa Glicerol NaHPO4 Acetato sódico Glicerol NaHPO4 ClNa Acetato sódico ClNa Especie Humana Porcina Bovina Humana Porcina Bovina Humana Porcina Bovina Humana Bovina Efecto clínico (h) Inicio 0,25-1 0,25-1 0,25-1 0,5-2 0,5-2 0,5-2 1-2 1-2 1,5-3 2-3 3-4 Pico 1,5-4 1,5-4 1,5-4 3-6 3-6 3-6 3-8 3-8 5-10 4-8 6-12 Duración 5-9 5-9 5-9 8-14 8-14 8-14 7-14 7-14 10-24 8-14 12-28

Protamina

Lenta

Cinc

Ultralenta

Cinc

Tomada de P.D. HOME y K.G.M.M. ALBERTI : Insulin therapy. En: K.G.M.M. ALBERTI , R.A. DEFRONZO, H. KEEN , P. ZIMMET, eds. International textbook of diabetes mellitus. Chichester, John Wiley, 1992; 831-863.

cientemente, algunos estudios clínicos han demostrado que la sustitución de una parte de los hidratos de carbono por azúcar no modifica el control metabólico de los diabéticos tratados con insulina, resultado que no puede sorprender si se tiene en cuenta, por ejemplo, que el índice glucémico de la sacarosa es parecido al del pan. El contenido de grasas de la dieta constituye en el momento actual la mayor preocupación en el mundo occidental de los especialistas en nutrición. En cuanto a la diabetes, tras la comprobación de que la dieta puede liberalizarse en hidratos de carbono, la reducción en el contenido de las grasas es el objetivo prioritario. Las normas prácticas para conseguir una dieta apetitosa y controlada en ácidos grasos saturados chocan con hábitos previos y no debe olvidarse que buena parte del sabor de los alimentos depende del contenido graso. La dieta prescrita deberá ser siempre fruto de una negociación con el paciente, y el terapeuta ha de saber animarlo para cumplir con ella. A menudo la dieta quedará a medio camino entre la ideal y la realidad, pero esto no debe entenderse como un fracaso. Para conseguir cambios en los hábitos alimentarios, las modificaciones dietéticas deben plantearse siempre de forma progresiva y a muy largo término. Así, por ejemplo, en una persona que diariamente come alimentos fritos y embutidos y bebe tres vasos de leche entera, conseguir que tome dos vasos en forma de leche descremada, que coma una sardina en lata para desayunar en lugar de salchichas y que no fría más de 3-4 veces a la semana implica una reducción muy importante en la ingestión de colesterol, aunque el contenido total siga siendo superior a los 300 mg/día considerados idóneos.

Insulina
La introducción de la insulina en clínica humana constituye todavía el hito histórico más importante en el tratamiento de esta enfermedad. Tras casi 75 años de uso clínico, ningún descubrimiento ha desplazado por ahora la inyección subcutánea de insulina. Su progresiva utilización en la DMNID ha representado un importante aumento en el consumo de insulina en el mundo occidental, calculándose sus usuarios en más de 30 millones de personas en el mundo. No se debería olvidar que la insulina es un fármaco caro, que en muchos países del mundo el tratamiento con insulina cuesta más que el salario normal de un mes y que aún ahora la mortalidad en África por DMID es muy elevada (próxima al 100% a los 20 años del diagnóstico en muchos países) y directamente relacionada con la falta de insulina. Tipos de insulina (tabla 15.62) 1. Insulina rápida, regular o simple. La primera insulina que se utilizó en terapéutica fue la regular, que consistía en

un extracto relativamente impurificado que se presentaba en forma de polvo que debía disolverse. Pocos años después se consiguió su recristalización, que es la forma en que sigue utilizándose. Se ha propuesto emplear el término insulina “no modificada”, ya que la denominación “rápida” puede llevar a confusión con los futuros análogos de insulina y el término “regular” se utiliza sólo en EE.UU. La insulina se presenta habitualmente en concentraciones de 40 U, y 100 U y utiliza como tampón –para ajustar la osmolalidad– cloruro de sodio, glicerol, acetato o fosfato. El inicio de acción se consigue a los 15-60 min de la inyección subcutánea, el máximo al cabo de 1,5-4 h y la duración global es de 5-9 h. En los últimos años, la bioingeniería genética ha permitido sustituir o añadir algunos aminoácidos de la cadena de insulina para producir diversos análogos, cuya finalidad principal es modificar el tiempo de absorción. Las insulinas de acción “ultracorta” obtenidas por este procedimiento permitirían adaptarse mejor a las pautas de inyección múltiple, evitando el solapamiento entre una dosis y otra. Estas preparaciones farmacológicas se están utilizando en algunos ensayos, pero no están disponibles por ahora (1995) para la terapéutica sistemática. 2. Insulinas retardadas. La primera obtenida fue la protamina-cinc o IPZ, actualmente en desuso porque su larga duración de acción (36 h) la hace poco manejable, porque su absorción es muy errática y porque no puede mezclarse con insulina simple debido a que el exceso de cinc la transforma toda en retardada. Modificando el contenido de protamina y cinc, se obtuvo poco años después la insulina NPH, con una duración de acción de unas 8-14 h y una actividad máxima a las 3-6 h de su administración. Este tipo de insulina se utiliza habitualmente en 2 dosis diarias, inyectadas antes del desayuno y de la cena. La insulina lenta procede de la adición de cinc como retardante y un tampón acetato sin protamina. Su duración global de acción se estima en 7-14 h tanto si es de procedencia porcina como humana. El inicio de acción se consigue al cabo de 1-2 h y el pico máximo a las 3-8 h. La insulina ultralenta se obtiene primero cristalizando insulina con cinc a pH 5,5 y añadiendo luego cinc en exceso a pH 7,4. El resultado es una insulina que dura 8-14 h si es de procedencia humana (diferencias pequeñas con la NPH y la lenta) pero 12-28 h si es de origen bovino. Existen además otras insulinas comerciales que consisten en una mezcla de insulina simple con NPH en proporciones variables. Este tipo de insulinas tiene la ventaja de que presenta los dos componentes, lo cual permite una acción inmediata gracias a la simple y una más tardía merced a la retardada. Su principal inconveniente radica en que las proporciones son fijas, y en general el médico prefiere mezclar los dos componentes de forma distinta en cada paciente particular. De todos modos, los errores frecuentes que se pro1949

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

ducen con este procedimiento y el hecho de disponer de un amplio espectro (de 10:90 a 50:50) han relegado progresivamente la mezcla “artesanal”. Hasta hace algunos años, las insulinas farmacológicas eran de procedencia exclusivamente bovina o porcina. Las de origen bovino eran más comunes en los EE.UU., mientras que en Europa predominaban las porcinas, que se preferían por su menor antigenicidad (la insulina porcina difiere de la humana en un solo aminoácido, mientras que la bovina difiere en tres). A mediados de los años setenta se introdujeron insulinas altamente purificadas, en las cuales se consiguió evitar la contaminación con glucagón, somatostatina, péptido gastrointestinal (GIP) o proinsulina. En la década de los ochenta aparecieron las insulinas humanas, de las que existen dos sistemas de obtención: la biosintética y la semisintética. La primera se obtiene por mutación genética del DNA de bacterias, concretamente de Escherichia coli. La segunda se obtiene sustituyendo el aminoácido alanina (en la posición 30 de la cadena B) por treonina. En la práctica, las insulinas humanas aportan pocas diferencias en relación con las de origen animal, de modo que comparadas con sus homólogas porcinas o bovinas tienen un tiempo de acción algo más corto para la simple y la NPH (muy poco significativo en clínica) y francamente reducido para la ultralenta. Su menor antigenicidad y su mayor pureza han propiciado el desplazamiento de las demás en la mayoría de los países occidentales. Conservación de la insulina. En la nevera, a 4 °C, la pérdida de actividad de la insulina es muy escasa, de manera que al cabo de 3 años las insulinas simples la reducen aproximadamente en un 20%, mientras que en las intermedias y prolongadas este efecto es inapreciable. A temperatura ambiente (25 °C) las insulinas retardadas pierden muy poca actividad entre 2 y 3 años, mientras que la eficacia de la insulina simple disminuye a la mitad. A temperatura corporal (37 °C) todas las insulinas sufren este proceso, de modo que al año y medio la insulina regular y las de la serie lenta pierden el 50% y la NPH alrededor del 15%. Finalmente, por encima de 50 °C la pérdida es rápida y muy importante. En la vida normal esta degradación de la insulina por el calor tiene escaso interés, ya que cada frasco no suele utilizarse durante más de 2 o 3 semanas y puede guardarse perfectamente a temperatura ambiente. No obstante, durante el verano, y en determinadas circunstancias (en el interior del automóvil, en las tiendas de campaña, en la playa, etc.), no es infrecuente que se alcancen temperaturas superiores a 50 °C, por lo que en estos casos debe disponerse de algún sistema de refrigeración para conservarla (un termo de bebidas con algunos cubitos de hielo puede servir a tal efecto o bien unas pequeñas neveras provistas de un acumulador introducido previamente durante unas horas en el congelador doméstico). La insulina NPH flocula en ocasiones, dando lugar a grumos e importantes pérdidas de actividad. Esta eventualidad debe vigilarse especialmente cuando se utilizan pens o plumas inyectoras, porque con algunos de ellos no es fácil comprobar el aspecto de la insulina. Técnica de la inyección de insulina. La insulina se administra mediante jeringuillas de 1 mL graduadas en 40 U o 100 U según la dilución de que se disponga o bien mediante inyectores o pens, cuyo uso se ha generalizado en los últimos años. Estos artilugios han posibilitado la difusión de las denominadas pautas de inyección múltiple porque facilitan la inyección de insulina fuera del domicilio (habitualmente la comida de mediodía). Tienen tres inconvenientes: a) imposibilidad de aspirar después de la inyección (y, por tanto, no advertir la rara posibilidad de pinchar dentro de un vaso pequeño); b) formación de burbujas de aire, que debe controlarse escrupulosamente ya que los errores en la dosificación pueden ser importantes, y c) floculación, ya mencionada. La inyección subcutánea tiene una absorción más rápida que la superficial pero más lenta que la intramuscular, de 1950

Fig. 15.50. Localizaciones apropiadas para la inyección de insulina.

modo que es importante estar seguros de la profundidad de la inyección. De hecho, en los niños pequeños y las personas muy delgadas el grosor del tejido celular en muchos puntos no supera los 7-8 mm, por lo que en realidad la insulina se inyecta en el músculo en lugar de hacerlo subcutáneamente. Se aconsejan agujas de 8-11 mm de longitud, con inyección perpendicular en las más cortas y con ángulo de 60-75 ° en las más largas, siempre que el grosor del tejido celular sea el adecuado. El control de los lugares de inyección mediante ultrasonidos y estudios de farmacodinámica ha sugerido a algunos investigadores que en las pautas de inyección múltiple la insulina rápida debería inyectarse por vía intramuscular (para conseguir un efecto más inmediato y evitar el solapamiento con la dosis posterior) y la insulina retardada por vía subcutánea para prolongar su efecto. Las zonas sombreadas en la figura 15.50 son adecuadas para la inyección de insulina. Es importante la rotación de los puntos de inyección, evitando siempre la repetición de los pinchazos en una misma zona. La insulina se absorbe con mayor rapidez a partir del tejido subcutáneo abdominal que del antebrazo o del muslo. Además, el masaje sobre la zona inyectada aumenta su absorción, así como el ejercicio muscular practicado inmediatamente después. El calor local y la vasodilatación (alcohol) aumentan igualmente la absorción de insulina, mientras que el frío o la vasoconstricción (tabaco) la reducen. La insulina simple tiene una absorción relativamente rápida, por lo que se aconseja su inyección unos 15 min antes de la ingestión. Las insulinas retardadas, en cambio, se inyectan 45-60 min antes, ya que de este modo las elevaciones glucémicas posprandiales son menores. Utilización clínica de la insulina. La administración terapéutica de la insulina pretende reproducir, de la manera más exacta posible, la secreción endógena pancreática de un individuo normal. Si a lo largo de un día se comparan los niveles plasmáticos de insulina de los individuos normales con los que se consiguen con una pauta de 2 dosis de insulina intermedia (fig. 15.51) se comprenderá que es muy difícil conseguir que la administración intermitente de insulina farmacológica pueda reproducir fielmente lo que ocurre en las personas no diabéticas. En éstas existe una secreción basal continua, que es de alrededor de 1 U/h y que aumenta 4-5 veces en los períodos posprandiales. En consecuencia, los pacientes diabéticos deberían tratarse con una inyección de depósito de insulina que remedara la secreción basal e in-

DIABETES MELLITUS

Desayuno

Comida

Cena

Horas

Fig. 15.51. Comparación entre los perfiles insulinémicos de un individuo normal (línea continua) y los que se obtienen en un diabético tratado con dosis de insulina NPH (línea discontinua).

yecciones múltiples de insulina rápida a dosis variables antes de cada una de las comidas. Técnicamente esto es posible mediante monitorización glucémica domiciliaria como sistema de control y la ya mencionada inyección múltiple de insulina o bien las bombas de perfusión. Ambos sistemas permiten un mejor control de la glucemia diaria que el que se obtiene con las pautas convencionales, y cada vez es mayor el porcentaje de pacientes que los utilizan. No obstante, en ocasiones hay que conformarse con 2 inyecciones diarias, procurando que su máxima acción se ejerza en el momento de las comidas. Es importante que la dieta tenga un horario establecido, así como un contenido cuantificable en hidratos de carbono, del mismo modo que es necesario tener en cuenta el ejercicio físico. Además, debe recordarse que no existe una pauta fija para la dosificación de la insulina, sino que ésta depende de: a) el conocimiento de la farmacodinámica de las distintas insulinas; b) la sensibilidad individual, y c) el estilo de vida (horario de comidas, actividad física, tipo de trabajo, etc.) de cada paciente en particular. La utilización clínica de la insulina requiere un entrenamiento prolongado. La insulina está indicada en todos los casos de DMID y en los casos de DMNID cuando se produce el fracaso –primario o secundario– de los hipoglucemiantes orales. Asimismo, debe utilizarse insulina en los comas diabéticos y en determinadas situaciones de la diabetes del adulto, como la cirugía, el embarazo, las infecciones agudas y el infarto de miocardio. Las situaciones mencionadas constituyen las indicaciones absolutas de la insulinoterapia, aunque existen otras que podrían considerarse indicaciones relativas, es decir, circunstancias en las que –como ocurre muchas veces en la DMNID– la insulina no es vital para el paciente, pero contribuye a un mejor control de la enfermedad. El hecho de que los hipoglucemiantes orales no estén exentos de riesgos ha llevado a ampliar progresivamente el campo de la insulina en los pacientes afectos de DMNID, con la esperanza de que el mejor control metabólico que se consigue reduzca el riesgo de las complicaciones de la diabetes. En este tipo de pacientes la insulinización debe ser la consecuencia de un balance cuidadoso entre los riesgos de la enfermedad y los derivados del uso de la insulina. Sin un programa de enseñanza adecuado y unas condiciones sociales determinadas, la insulinización puede entrañar mayores riesgos que ventajas. El inicio de la insulinización debe hacerse siempre en medio hospitalario cuando se trata de casos de DMID. Un ingreso de 4-5 días permite el aprendizaje de la autoinyección de insulina, la modificación de las dosis y la monitorización glucémica, así como la enseñanza de normas elementales de dietética. Asimismo debe instruirse al paciente y a sus familiares en el reconocimiento de la hipoglucemia y en la acti-

tud que se ha de tomar frente a ésta. En pacientes afectos de DMNID, en los cuales el inicio del tratamiento con insulina no es urgente, la insulinización en medio hospitalario no siempre es necesaria y en ocasiones puede ser sustituida con ventaja por una insulinización en medio ambulatorio, si se dispone de personal suficiente y capacitado, y el paciente no vive muy lejos del centro asistencial o no está muy alterado por la ansiedad. Consideramos cinco aspectos distintos en la utilización clínica de la insulina: 1. DMID de diagnóstico reciente. El paciente –niño, adolescente, adulto joven– suele presentar un cuadro clínico florido y, en muchas ocasiones, cetonuria. En esta situación de insulinopenia evidente la terapéutica sustitutiva debe iniciarse con urgencia. Se administrará insulina simple cada 6 h antes de cada ingestión en dosis que dependerán de la intensidad de la hiperglucemia y de los controles. En general, inicialmente se utiliza una dosis de 0,6-0,7 U/kg de peso repartidas en 4 tomas. A las 24-48 h de iniciada la insulinización la cetonuria desaparece y se puede proceder a la administración de insulina intermedia por la noche mezclada con una rápida antes de cenar o separada de ésta y administrada antes de ir a dormir con un suplemento dietético (p. ej., un vaso de leche). El tratamiento de estos pacientes al darles el alta hospitalaria debe efectuarse con 3-4 dosis diarias, es decir: a) regular - regular - regular+NPH, o bien; b) regular - regular - regular - NPH (o lenta) o bien, c) regular+NPH - regular - regular+NPH. Debe procurarse que los pacientes sigan con este tipo de pautas durante los años siguientes. Los pens representan un buen instrumento para tratar a los pacientes con estas pautas de inyección múltiple. Algunos médicos prefieren emplear la ultralenta por la noche (alrededor del 40-50% de la dosis total), repartiendo el resto en 3 dosis similares de insulina regular, una para cada una de las comidas principales. Las dosis de insulina no son fijas, sino que deben modificarse en función de las glucemias en sangre capilar, en un principio según el criterio del médico y después según el del propio paciente. En las semanas o meses que siguen al inicio de la insulinización en la DMID se asiste en general a una reducción progresiva en las dosis de insulina, que en ocasiones y de forma temporal llegan a ser nulas. Durante esta fase (denominada de remisión o de “luna de miel”) se aconseja no suspender la insulina, sino seguir administrándola aunque sólo se trate de 2-4 U/día. Este criterio se establece para que no se pierda el hábito de la inyección, para forzar al máximo la normoglucemia estricta y para mantener la exposición de la insulina al sistema inmunitario (véase más adelante). La fase de remisión implica una recuperación funcional de las células beta pancreáticas, como se demuestra mediante estudios de secreción de insulina en estos pacientes, y se presenta con mayor frecuencia cuanto más estricta ha sido la compensación metabólica de la enfermedad. Su duración suele ser de algunas semanas o unos pocos meses, aunque excepcionalmente puede durar algunos años. El principal interés clínico de la fase de remisión lo constituye el hecho de que su existencia y su duración se han relacionado con un mayor retraso en la aparición de las complicaciones específicas. El inicio de una DMID no es un hecho demasiado frecuente (p. ej., con una incidencia como la de Barcelona, de 10,9/100.000 y año entre 0-29 años, se producirán un centenar de casos nuevos por año en una ciudad de cerca de 2.000.000 de habitantes), de modo que sólo un número muy limitado de médicos tendrá la posibilidad de adquirir una experiencia amplia. El tratamiento inicial de la DMID debe reservarse a centros hospitalarios que dispongan de unidades de diabetes especializadas. 2. DMID en tratamiento. Pocos años después del diagnóstico las necesidades de insulina suelen mantenerse relativamente estables, aunque a largo término tienden a disminuir. Las necesidades suelen ser de 0,7-0,9 U/kg alrededor de 10-15 años después del diagnóstico y algo más bajas, de 0,6-0,8 U/kg, a los 20 años o más de evolución. Estas cifras deben to1951

Insulinemia

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

marse con cautela porque son muy variables, aunque raras veces se supera la dosis de 1,0 U/kg/día en estos pacientes. En cambio, no es excepcional que algunos tengan una sensibilidad extrema y se controlen con menos de 0,4 U/kg y día aun teniendo una función renal estrictamente normal (en una serie de 250 pacientes de más de 10 años de evolución, tres de ellos tienen una compensación metabólica adecuada con menos de 0,3 U/kg de insulina). Algunos pacientes tienen oscilaciones glucémicas muy importantes, alternando las hipoglucemias con graves hiperglucemias en un mismo día sin explicación aparente. A menudo presentan también cetonuria. La observación de sus libretas de control es desalentadora porque la glucemia parece comportarse de forma aberrante y sin ninguna lógica. Estos pacientes suelen constituir un porcentaje inferior al 10% de los DMID vistos en una unidad de diabetes, pero acaparan el 50% del tiempo de los profesionales, con los que discuten en largas sesiones la optimización de su control metabólico. No siempre es fácil explicar por qué determinados pacientes son mucho más difíciles de regular metabólicamente. Algunas de las causas podrían ser: a) falta de cuantificación de los hidratos de carbono de la dieta, que probablemente constituye el factor “desestabilizador” más importante, ya que en las equivalencias calculadas “a ojo” los errores pueden ser del 50% o más en el contenido hidrocarbonado; b) variaciones demasiado bruscas en el ajuste de insulina; c) ejercicio físico de competición; d) erraticidad en la absorción de la insulina subcutánea; las variaciones espontáneas en la absorción son del 20% y aumentan cuanto más prolongado es el efecto de la insulina y si el paciente se inyecta en zonas de lipohipertrofia, y e) problemas emocionales; el efecto deletéreo del estrés agudo y crónico sobre el control metabólico de la diabetes se ha demostrado indiscutiblemente en los últimos años. 3. Bombas de perfusión de insulina. Constituyen una alternativa terapéutica que se ha de considerar en los pacientes afectos de DMID, porque permite imitar mejor la secreción endógena de insulina de los individuos normales (por una parte, administra un flujo continuo y constante que constituye la línea de base, y por otra, suministra dosis suplementarias en cortos períodos de tiempo, que se utilizan en los momentos de las comidas, y que reciben el nombre de pulsos). La insulina se administra por lo general mediante una bomba externa en el tejido celular subcutáneo, aunque en los últimos 3-4 años se ha ido extendiendo la vía peritoneal (con bomba implantable). El control metabólico que se obtiene con estos sistemas suele ser bueno, incluso en pacientes inestables en los cuales la regulación glucémica puede llegar a ser muy problemática. En comparación con la terapia convencional optimada (3-4 dosis diarias), no todos los autores están de acuerdo en que el control sea claramente mejor. En ocasiones el objetivo que se persigue con la bomba no es un promedio glucémico más bajo sino una amplitud menor de las excursiones glucémicas a lo largo del día, las cuales pueden ser muy importantes en pacientes lábiles con terapia convencional. El único riesgo importante derivado de la utilización de las actuales bombas externas de insulina es la hipoglucemia nocturna, motivo por el cual se desaconseja su empleo por personas que viven solas y por los que no reconocen los síntomas de hipoglucemia. Este riesgo es mucho menor con las bombas implantables. Es muy importante que los usuarios de estas bombas tengan fácil acceso a las unidades de diabetes, que dispongan de asistencia continua y teléfono permanente y que reciban un entrenamiento en el hospital antes de su empleo domiciliario. 4. DMNID tratada con insulina. Estos pacientes tienen cierto grado de reserva insular pancreática, el cual –junto con los hábitos de vida fijos a esta edad– condicionará una notable estabilidad de la diabetes, permitiendo el tratamiento con 2 dosis de insulina intermedia al día, inyectada antes del desayuno y de la cena. La cetonuria es negativa y la hiperglucemia no suele ser muy grave, de modo que la dosis inicial diaria de insulina es baja, de alrededor de 0,3 U/kg de peso. La evolución posterior de las glucemias y glucosurias permi1952

tirá el ajuste definitivo. Algunos pacientes pueden ser razonablemente compensados con una sola dosis de insulina intermedia al día, que suele inyectarse antes del desayuno. Con relativa frecuencia estos pacientes presentan hipoglucemias antes de la comida del mediodía, en particular cuando el desayuno es frugal. En estos casos se ha propuesto inyectar la insulina antes de la comida del mediodía, aunque en nuestra experiencia los resultados han sido malos. Los mejores resultados con una sola dosis de insulina parecen obtenerse con la ultralenta, siempre que las necesidades diarias no superen las 20-25 U, en cuyo caso es aconsejable utilizar una insulina intermedia en 2 dosis. 5. DMNID: insulina, hipoglucemiantes orales o ambas cosas. En los últimos 20 años –después de la publicación del UGDP que demostró una mayor mortalidad cardiovascular en el grupo de pacientes tratados con tolbutamida– las ventas de hipoglucemiantes orales en EE.UU. han ido disminuyendo progresivamente, mientras que las de insulina aumentaban de forma notable. Esta tendencia se frenó alrededor de 1985 y recientemente los hipoglucemiantes orales han recuperado de nuevo sus ventas en términos absolutos y relativos. Este comportamiento se debe probablemente a que los resultados del UGDP no pudieron revalidarse y también a la demostración del efecto nocivo del hiperinsulinismo. En los últimos años se ha generalizado el uso de una pauta mixta de tratamiento en la DMNID: una dosis de insulina intermedia al acostarse (por lo general, 16-24 U de NPH), con la finalidad de reducir la producción hepática de glucosa durante la noche, y una sulfonilurea (habitualmente glipizida) en dosis fraccionadas durante el día. Varios ensayos clínicos avalan la eficacia de este procedimiento, con el que se consiguen controles metabólicos aceptables sin aumentos significativos de peso. Desde un punto de vista terapéutico posiblemente sea más útil diferenciar a los pacientes diabéticos según su grado de reserva pancreática. En este sentido, y a efectos prácticos, deben considerarse pacientes sin reserva a los casos de DMID de más de 5 años de evolución y a los de DMNID que presentan rasgos clínicos propios de los primeros, como tendencia a la cetosis o pérdida de peso espontánea e importante. En todos estos casos y en aquellos en los que la reserva está amenazada a corto plazo (como en las primeras fases de la DMID), la utilización de insulina no ofrece dudas. La reserva pancreática puede estimarse de forma cuantitativa determinando la IRI o el péptido C en condiciones basales y después de estímulos fisiológicos (véase Diagnóstico). En relación con la elección de la terapéutica en los pacientes con reserva pancreática, desde un punto de vista clínico pueden distinguirse varios supuestos: a) En pacientes relativamente jóvenes (30-50 años) y no obesos, en primera instancia debe considerarse la insulina si el control metabólico no es óptimo con dieta sola. En estos casos, la historia natural de la diabetes hace prever un deterioro lento y progresivo de la secreción endógena, y siempre será difícil cambiar a insulina si se ha empezado por hipoglucemiantes. b) En pacientes de edad avanzada y, sobre todo, en los que viven solos o sin compañía de personas jóvenes, los hipoglucemiantes orales deben considerarse los fármacos de elección siempre que las condiciones metabólicas lo permitan: mantenimiento de un peso normal, hiperglucemias moderadas, ausencia de síntomas clínicos importantes, etc. En estas circunstancias hay que tener en cuenta que el empleo de la insulina implica un evidente malestar para el paciente y también riesgos nada despreciables, especialmente las hipoglucemias. c) En pacientes obesos la elección resulta cada vez menos difícil en comparación con lo que sucedía hace unos años. La insulinorresistencia habitualmente importante de los obesos obliga a utilizar dosis elevadas de insulina para corregir la hiperglucemia, lo que determina el consiguiente efecto lipogénico que complica aún más la situación, además de aumentar probablemente el riesgo cardiovascular.

DIABETES MELLITUS

Las sulfonilureas plantean un inconveniente similar ya que, aunque en menor grado, su uso también implica hiperinsulinismo. Las biguanidas constituyen una opción teórica sugestiva, ya que no producen hiperinsulinismo y tienen un efecto anorexígeno moderado que, en estos casos, reviste interés. La disyuntiva insulina/hipoglucemiantes orales en los obesos parece decantarse cada vez más a favor de la medicación oral, entre otras razones porque conseguir que pacientes obesos tratados con insulina se mantengan normoglucémicos y pierdan peso al mismo tiempo es algo extremadamente difícil en la experiencia de cualquier médico. Lo fundamental en estos pacientes es disminuir su resistencia a la insulina mediante la dieta de reducción calórica y el ejercicio físico. Complicaciones de la insulinoterapia 1. Hipoglucemia. Constituye la complicación más frecuente del tratamiento con insulina y es la consecuencia de una dosificación excesiva para las necesidades metabólicas de un momento determinado. En la práctica la hipoglucemia se produce cuando el paciente retrasa el horario de una ingesta, cuando realiza un ejercicio físico no habitual o cuando la dosis de insulina y su ingesta en hidratos de carbono no están bien equilibradas. Las hipoglucemias debidas a una insulina rápida se producen en general a las 2-3 h de la inyección, mientras que las debidas a insulinas intermedias o prolongadas ocurren en el momento de su máxima acción, es decir, al cabo de unas 4-8 h. No obstante, a menudo la explicación no es tan evidente porque se suman los efectos de una dosis de insulina con la anterior. Además, en caso de ejercicio físico, el consumo muscular de glucosa se produce no sólo durante su práctica sino también algunas horas después, especialmente en individuos no entrenados. Las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia son básicamente de dos tipos: las causadas por la baja concentración de glucosa que llega al SNC (confusión, conducta anómala, cefalea, manifestaciones neurológicas, diplopía, convulsiones, coma, etc.) y las debidas a la activación del sistema nervioso vegetativo, el cual –mediante la liberación de adrenalina– provoca vasoconstricción, sudación profusa, taquicardia, etc. En muchas ocasiones (hipoglucemia de instauración lenta, haber padecido una hipoglucemia en las horas previas, afectación neuropática vegetativa), los síntomas vegetativos pueden ser mínimos o incluso nulos, mientras que si la caída glucémica es brusca, éstos pueden ocurrir incluso en presencia de cifras de glucosa sólo discretamente descendidas. Los pacientes con circulación cerebral normal, sobre todo cuando están relativamente habituados a las hipoglucemias, pueden no presentar manifestaciones clínicas con cifras muy bajas, incluso de 30 mg/dL (1,7 mmol/L). Por el contrario, en los que existe compromiso circulatorio cerebral pueden aparecer manifestaciones de isquemia cerebral que se recuperan con la administración de glucosa. El corazón es muy resistente a la hipoglucemia, ya que dispone de otras fuentes alternativas de energía, si bien la elevada secreción de adrenalina puede desencadenar taquicardias, arritmias, anginas e, incluso, infarto de miocardio. La hipotermia es frecuente durante la hipoglucemia y puede constituir un dato de ayuda en el diagnóstico diferencial de un paciente comatoso, aunque en general éste es fácil por los antecedentes clínicos y la rapidez de instauración. La hipoglucemia ocasiona no sólo la liberación de adrenalina, sino también la movilización de otras hormonas de contrarregulación, como hGH, glucagón, ACTH y cortisol. Estas hormonas tienden a elevar la glucemia por su acción glucogenolítica, al tiempo que reducen la eficacia periférica de la insulina. A esta reacción de contrarregulación se atribuían las denominadas hiperglucemias reactiva o “de rebote”, aunque de estudios recientes parece deducirse que el fenómeno en realidad es propiciado por la ingestión excesiva de azúcares en la hipoglucemia y/o por la finalización del efecto de la insulina. Las hipoglucemias resultan molestas para el pacien-

te, pero cuando son leves y relativamente poco frecuentes, constituyen en cierto modo el tributo que se ha de pagar para obtener una buena compensación. El riesgo de muerte por coma hipoglucémico es muy bajo, si bien la posibilidad de lesiones cerebrales, arritmias y disminución de la inteligencia por hipoglucemias repetidas es probablemente más elevada de lo que se cree. Por otra parte, la hipoglucemia está involucrada con cierta frecuencia en accidentes de automóvil sufridos por conductores diabéticos. El mejor tratamiento de la hipoglucemia es su prevención y, por consiguiente, el paciente debe ajustar sus horarios de alimentación, suplementar su dieta cuando realice ejercicios físicos extraordinarios y llevar en todo momento un buen autocontrol. Es conveniente que el paciente, sus familiares y compañeros de trabajo conozcan las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia, así como el modo de tratarlas. Las personas que viven con el diabético deben estar prevenidas frente a las alteraciones de conducta, cambios de humor, agresividad o llanto, etc., que se presenten de forma inopinada y que son consecuencia directa de la neuroglucopenia. Si la hipoglucemia es leve y se presenta en el domicilio, se debe adelantar inmediatamente la hora de la comida e iniciar ésta por un alimento rico en hidratos de carbono de fácil absorción, como la fruta. Si la hipoglucemia es más acusada o se presenta fuera del domicilio, hay que ingerir rápidamente 15 g de azúcar (2-3 terrones, 150 mL de bebida de cola o zumo de naranja). Si existe pérdida de conocimiento, no debe intentarse la ingestión oral por el riesgo de aspiración, sino que se ha de proceder a la administración de glucosa intravenosa hipertónica. Habitualmente, 50 mL de glucosa al 50% son suficientes, pero la perfusión de glucosa no debe interrumpirse hasta que el paciente recupere la conciencia o hasta que se compruebe una glucemia normal o elevada. Cuando la pérdida de conocimiento persiste en presencia de una concentración de glucosa en sangre normal o elevada, hay que pensar que se ha producido edema cerebral, en cuyo caso puede intentarse la administración de manitol o de glucocorticoides. Cuando la hipoglucemia ha sido muy prolongada o muy intensa, pueden transcurrir días hasta que se recupere la conciencia y es posible que quede una lesión cerebral residual. Los familiares deben estar perfectamente entrenados en la utilización del glucagón para casos de hipoglucemias graves. Tras la administración de 1 mg de glucagón por vía intramuscular o subcutánea, la conciencia suele recuperarse a los 5-10 min. Entonces deben proporcionarse alimentos al paciente. La inyección de glucagón puede repetirse a los 15 min si la primera ha sido inefectiva, aunque es poco probable que en este caso se obtenga respuesta. La incapacidad de los pacientes para reconocer sus síntomas de hipoglucemia es una complicación grave del tratamiento con insulina. En estos casos, los objetivos de control deben ser menos rigurosos, pero es importante saber que después de un período largo de no padecer hipoglucemias, la capacidad de reconocerlas puede recuperarse. 2. Alergia a la insulina. Debe diferenciarse entre hipersensibilidad retardada e hipersensibilidad inmediata. Las reacciones de hipersensibilidad retardada se manifiestan alrededor de una semana después de iniciada la insulina. Consisten en una sensación urente en el lugar del pinchazo, seguida al cabo de unas horas de un eritema pruriginoso de unos pocos centímetros de diámetro. Cada lesión desaparece en el curso de un día y clásicamente el fenómeno se autolimita en pocas semanas sin dejar de administrar insulina. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata son más raras y pueden ocurrir en cualquier momento del tratamiento. Consisten en la aparición de un habón urticariforme unas 2 h después de la inyección, que puede acompañarse de reacción generalizada y angioedema. La posibilidad de shock anafiláctico es excepcional y la literatura recoge casos muy aislados. Existe una predisposición genética para la alergia a la insulina ligada a la dotación HLA-A2, Bw44 y DR7. Aunque alrededor del 10% de los casos son falsos positivos, las pruebas intradérmicas (insulina diluida 1:10) permiten com1953

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

probar la naturaleza alérgica de las lesiones cutáneas: la aparición de lesión en los primeros 60 min indica hipersensibilidad inmediata, mientras que si aquélla se produce a las 6-24 h, la hipersensibilidad es retardada. La IgE es elevada en pacientes con prueba cutánea positiva. Las reacciones alérgicas a la insulina, al igual que la lipoatrofia, son cada vez menos frecuentes desde la introducción de las insulinas altamente purificadas y las humanas, de modo que las impurezas desempeñaban posiblemente un papel importante. Según la gravedad del cuadro, deben emplearse antihistamínicos o cortisona, aunque en casos graves es necesario recurrir a complicados programas de desensibilización mediante diluciones crecientes de insulina. En los casos de alergias a la insulina es frecuente recoger en la anamnesis clínica el antecedente de administraciones discontinuas de la misma. 3. Problemas locales producidos por la insulina. Además de la alergia ya mencionada, otros problemas locales son las infecciones, la lipoatrofia y la lipohipertrofia. Las infecciones son excepcionales con la inyección subcutánea porque la insulina se asocia con una solución antiséptica en el excipiente y sólo se han descrito en pacientes que reutilizan jeringuillas de vidrio. Si éstas se guardan en alcohol y no se secan cuidadosamente antes de su uso, la mezcla de pequeñas cantidades de alcohol con la insulina puede provocar abscesos estériles. Los abscesos cutáneos sépticos son un problema relativamente frecuente con las bombas de perfusión de insulina, de modo que en estos casos se debe ser cuidadoso con las medidas higiénicas y cambiar a menudo la colocación de la cánula. La lipohipertrofia consiste en la aparición de tumores adiposos provocados por el efecto lipogénico de la insulina. Es más frecuente en niños, especialmente cuando se inyectan siempre en el mismo lugar. El problema es no sólo estético sino también práctico, porque la absorción de insulina en estas zonas está enlentecida. La lipoatrofia consiste en la desaparición del tejido celular subcutáneo en los lugares de inyección de la insulina. En realidad se trata de un fenómeno alérgico relacionado con las impurezas de la insulina, de manera que esta reacción ha desaparecido con la generalización de insulinas altamente purificadas y las humanas. 4. Edema insulínico. Constituye una complicación relativamente frecuente, aunque en general poco reconocida. En pacientes tratados por una cetoacidosis o en los que se ha mejorado bruscamente su mala compensación o, simplemente, al inicio del tratamiento con insulina puede asistirse a los pocos días a la aparición de edemas generalizados, de grado variable, que afectan sobre todo la región maleolar y la cara y se acompañan de oliguria, junto con un aumento desproporcionado de peso en muy pocos días. El trastorno es benigno y suele desaparecer en forma espontánea, si bien en ocasiones es aconsejable la reducción de la sal en la dieta y la administración de un diurético. Aunque la patogenia no es bien conocida, se supone que es consecuencia del efecto directo que ejerce la insulina al aumentar la reabsorción tubular de sodio. La presbiopía insulínica no es más que el mismo fenómeno, pero localizado en el cristalino. Se produce en circunstancias clínicas semejantes y ocasiona una brusca dificultad para la acomodación. El trastorno es benigno y desaparece espontáneamente. Su reconocimiento es útil para tranquilizar al paciente, que se alarma frente a una rápida disminución de su agudeza visual, y también para aconsejarle que no se compre unas gafas nuevas mientras dure este fenómeno.

Autocontrol domiciliario de la glucemia
Se conoce con este nombre el ajuste de dosis de insulina que se produce como consecuencia de la monitorización domiciliaria de la glucemia o lectura de glucosa en sangre capilar. Es importante diferenciar la técnica (autoanálisis) de la aplicación de algoritmos (autocontrol) ya que a menudo se utiliza erróneamente este último término para significar el 1954

primer concepto. El autocontrol domiciliario de la glucemia (ADG) permite, combinado con las pautas de inyección múltiple, la cuantificación de los hidratos de carbono de la dieta y del ejercicio, el continuo ajuste de dosis de insulina para mejorar el control metabólico. La glucemia capilar es, pues, el indicador del equilibrio complejo entre el aporte alimentario de la glucosa, su consumo por la actividad y la insulinemia puntual. El ADG en pacientes sin reserva pancreática requiere la práctica de 20 determinaciones semanales o más (en embarazadas suelen proponerse 40-50) para que sea realmente eficaz. De todos modos, el objetivo del ADG no siempre es la normoglucemia estricta, sino que en ocasiones se desea sólo la prevención de hipoglucemias nocturnas o la identificación de síntomas dudosos. En estas ocasiones, la frecuencia de autoanálisis será inferior y puede combinarse con el autocontrol urinario. La lectura de la glucosa en sangre capilar se determina con la ayuda de tiras reactivas impregnadas de glucosa-oxidasa y un lector colorimétrico, si bien algunas tiras permiten una lectura directa realmente fiable. Recientemente se han desarrollado aparatos (One-Touch, Glucocard, Exatech, Glucometer Elite, Accutren) que permiten la lectura glucémica en pocos segundos sin más manipulación que depositar una gota de sangre. La interpretación de los datos procedentes del ADG y el ajuste de la dosificación de insulina son empíricos y los distintos algoritmos propuestos no han sido validados científicamente, de modo que cada unidad de diabetes tiene en cierta manera sus propias reglas. Es indudable que se requiere tiempo, experiencia, orden y entusiasmo para conseguir disminuir la HbA1c, y no debe perderse de vista que el ajuste de dosis de insulina es un proceso continuo. De los programas informatizados propuestos para ayudar a la manipulación e interpretación de datos, Glucofacts (desarrollado por Ames) ha demostrado claramente ser el más sencillo y eficaz. El coste de las tiras reactivas (cercano a 130 pesetas, 1$, por unidad) limita la difusión del ADG en pacientes que no disponen de Seguridad Social. Hay que tener en cuenta que su uso generalizado (como sucede actualmente en España) genera un enorme dispendio para la Sanidad Pública y no necesariamente garantiza su rentabilidad en la reducción de complicaciones, prevención de hipoglucemias o mejora de calidad de vida. La disminución progresiva de la cetoacidosis en la última década sí está relacionada con la generalización del ADG, aunque otros factores, como los avances en la educación de los pacientes de los últimos años, influyen con toda probabilidad. Los lectores interesados en algoritmos para el ajuste de dosis de insulina pueden consultar la bibliografía, sin olvidar que el ensayo-error constituye posiblemente el mejor aprendizaje. A pesar del empirismo citado, deben hacerse algunas consideraciones: a) si existen discrepancias entre la HbAc y los datos del ADG debe investigarse la causa antes de proceder a realizar cambios; b) cuando la variación de la glucemia en el mismo momento del día es grande (amplia desviación estándar) es necesario practicar un considerable número de lecturas antes de juzgar el efecto de los cambios introducidos; c) los mejores resultados se obtienen cuando la desviación estándar es reducida; d) niveles erráticos de glucosa y mal control pueden ser debidos a sobreinsulinización, de modo que ésta siempre debe excluirse; e) la glucemia más difícil de controlar es generalmente la de la mañana; por consiguiente, los esfuerzos deben dirigirse primero en este sentido, ya que, cuando se consiguen glucemias aceptables antes del desayuno, el resto del día suele ser bueno; f) la superposición de los perfiles de absorción de insulina es frecuente (p. ej., en España se cena muy tarde y la insulina de la cena suele solaparse con la de antes de acostarse en los pacientes con dosis múltiple); g) los cambios de insulina son ensayos, y la experiencia adquirida debe poder aplicarse a otros pacientes o situaciones, de modo que es importante el registro cuidadoso de los cambios introducidos; h) deben diferenciarse los ajustes “retrospectivos” (p. ej., si la glucemia antes de comer es a me-

DIABETES MELLITUS

nudo baja significa que hay demasiada insulina a la hora de desayunar) de los “prospectivos”, que consisten en modificaciones hacia delante, previendo la respuesta a una comida o ejercicio determinado. El autocontrol urinario propiamente dicho carece hoy en día de sentido. La glucosuria domiciliaria tiene limitaciones muy importantes, aunque sigue siendo un método útil si no se le exige más allá de sus posibilidades. Así, por ejemplo, puede consistir en un sistema de alarma para un paciente de edad avanzada tratado con hipoglucemiantes y en el que sólo se desea que la diabetes no provoque problemas metabólicos derivados de la hiperglucemia intensa.

Ejercicio físico
Debe distinguirse el efecto del ejercicio agudo en pacientes bien controlados y mal controlados del efecto del ejercicio crónico. El ejercicio agudo en pacientes bien controlados promueve la captación celular de glucosa por parte del músculo (en particular en la fase de recuperación) y, por tanto, determina una disminución progresiva de la glucemia, que es tanto más importante cuanto mayor es el ejercicio y más elevada la insulinemia del momento (en pacientes tratados con insulina la “secreción” no puede suprimirse, a diferencia de lo que ocurre en personas no diabéticas en respuesta al ejercicio). El mismo ejercicio agudo en pacientes mal compensados (hiperglucemia franca en presencia de concentraciones bajas de insulinemia) provoca un aumento rápido de cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres en plasma, incrementos importantes de las hormonas de contrarregulación, aumento de la gluconeogénesis e incapacidad del músculo para retirar glucosa, todo lo cual es responsable de que en estas circunstancias la glucosa aumente. Los pacientes diabéticos descompensados no deberían realizar ejercicio físico hasta controlar la glucemia. En cuanto a los bien compensados, deben tomar precauciones para evitar la hipoglucemia, consistentes en definitiva en reducir moderadamente la dosis de insulina o tomar suplementos dietéticos que contengan hidratos de carbono de absorción rápida (o ambas cosas a la vez). El ejercicio debería llevarse a cabo en el período posprandial siempre que sea posible. Es importante recordar que, especialmente cuando el ejercicio es esporádico en personas no entrenadas, la hipoglucemia puede ser tardía, hasta 8-12 h después. El ejercicio crónico origina aumentos en la sensibilidad a la insulina, efecto que se ha utilizado en el tratamiento de la DMNID, en ocasiones con excelentes resultados. Así, pacientes sedentarios con sobrepeso y de edad media (50-60 años) pueden conseguir controlar su hiperglucemia sólo con dieta y actividad física regular. Algunos centros proponen programas de entrenamiento progresivo a los pacientes jubilados relativamente jóvenes (60-65 años) hasta conseguir 3-4 h de deporte diarias.

Tratamiento de la diabetes en situaciones especiales
Infecciones. Las infecciones constituyen una causa frecuente de descompensaciones de la diabetes, debido a que en general aumentan de manera franca los requerimientos de insulina, a pesar de que el paciente ingiera menos cantidad de alimentos. El incremento de las necesidades de insulina se debe fundamentalmente al aumento de la secreción de cortisol y glucagón. Además de tratar etiológicamente el proceso, a estos pacientes se les debe administrar alimentos de fácil digestión (sémolas, purés, compotas de frutas sin azúcar, yogur, requesón, etc.) y se ha de prestar especial atención al autocontrol. Si aparece cetonuria persistente, acompañada de glucosuria franca, debe procederse a la sustitución de la dosis habitual de insulina intermedia o retardada por 4 dosis de insulina simple. La dosis total de insulina tiene que ser un 20-30% superior a la que se esté utilizando y la pauta debe mantenerse mientras dure la cetonuria y/o la fiebre no controlada.

Cirugía. El ayuno transitorio al que deben ser sometidos los pacientes que van a ser operados bajo anestesia general, junto con la fuerte elevación de catecolaminas y cortisol que implica el estrés quirúrgico, son las dos causas primordiales que originan dificultades en el control de los individuos diabéticos intervenidos. En los pacientes previamente tratados con insulina se procede de manera que el efecto de la última dosis termine unas 12 h antes del inicio de la cirugía. En este momento se administran una alimentación ligera y una dosis de insulina simple subcutánea. Seis horas antes de la intervención se inyecta una nueva dosis de insulina simple junto con la perfusión durante 6 h de suero glucosado isotónico. Desde entonces hasta que se autorice de nuevo la ingesta oral se sigue la misma pauta de insulina simple subcutánea y suero glucosado cada 4-6 h, además de la administración simultánea de las otras soluciones (suero fisiológico, expansores plasmáticos, etc.) que se consideren oportunas. La determinación rutinaria de glucemias (en particular antes y después de la intervención) ayuda a perfilar las dosis de insulina a utilizar cada vez. La perfusión continua peroperatoria de suero glucosado evita el riesgo de la hipoglucemia bajo anestesia. Debe insistirse en que cualquier diabético sometido a sueroterapia debe recibir un aporte de glucosa continuo y no inferior a 100-150 g/día. Las cantidades diarias que suelen recomendarse son: 150 g de glucosa, 3.000 mL de líquidos y 60-80 mEq de potasio. Algunos prefieren emplear insulina intravenosa en lugar de subcutánea cada 6 h. Si se escoge esta forma de administración hay que tomar las precauciones habituales (véase la utilización de la insulina en Cetoacidosis diabética) y perfundir una dosis diaria similar a la empleada previamente (p. ej., si requería 36 U/día, la perfusión debe ser de 1,5 U/h). Normalmente se perfunden 1-3 U/h con bomba de perfusión o microgoteo. Cada 2 h se determina la glucosa plasmática en sangre capilar y se ajusta la velocidad de perfusión a los resultados obtenidos, con incrementos o descensos de 0,5 U/h. Este sistema es más exacto y más seguro, pero también más engorroso y requiere personal suficiente y entrenado, no siempre disponible en un hospital, de modo que la elección entre la perfusión de insulina o la administración subcutánea dependerá en buena medida de este factor. Los pacientes tratados con hipoglucemiantes orales que deben ser operados suprimirán esta medicación 1-3 días antes. Se practicarán glucemias de control el día previo a la intervención y antes de entrar en el quirófano. Si las cifras son moderadas [inferiores a 150 mg/dL (8,3 mmol/L)], se tomarán las precauciones habituales, es decir, control habitual de glucemia en sangre capilar a la salida del quirófano y, como mínimo, una vez al día durante el período peroperatorio. Si las glucemias previas a la intervención son más elevadas se procede a la insulinización de forma similar a la indicada en el apartado anterior, teniendo en cuenta que las dosis deben ser habitualmente moderadas (en general inferiores a 10 U cada 6 h si se trata de insulina subcutánea). Sólo en estos casos en los que se desconocen las necesidades previas de insulina, pueden utilizarse las denominadas pautas móviles como mecanismo de seguridad. Éstas consisten en administrar dosis crecientes de insulina según la glucemia del momento, por ejemplo, si la glucemia es inferior a 100 mg/dL (5,5 mmol/L), no se administra insulina; entre 101 y 140 mg/dL (5,5-7,8 mmol/L), se emplean 4 U; de 141 a 180 mg/dL (7,8-10 mmol/L), 6 U; de 181 a 240 mg/dL (10-13,3 mmol/L), 8 U, y si es superior a 240 mg/dL (13,3 mmol/L), 10 U. También se puede utilizar la perfusión continua de insulina en estos pacientes, a dosis iniciales de 1-2 U/h y una perfusión de 150 g de glucosa al día. La evolución clínica posterior de estos pacientes permitirá decidir entre la insulinización definitiva o el retorno a los hipoglucemiantes orales. Embarazo. El lactógeno placentario y los estrógenos aumentan de forma notable durante el embarazo y, junto con las elevaciones de cortisol, tiroxina, progesterona y prolactina, 1955

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.63. Factores de riesgo para la diabetes gestacional
Edad superior a 35 años Glucosuria positiva en ayunas Antecedentes familiares de diabetes Obesidad (20% o más de exceso de peso) Hidramnios Macrosomía en embarazos anteriores Abortos de repetición Fetos muertos in utero o recién nacidos fallecidos en las primeras semanas de vida

TABLA 15.64. Clasificación de la diabetes y embarazo
Gestacional: intolerancia a la glucosa oral detectada durante el embarazo Pregestacional: inicio antes de la gestación y persistencia después del parto Pregestacional complicada con microangiopatía y/o macroangiopatía DMID que se inicia durante la gestación
Cada uno de estos cuatro grupos debe a su vez diferenciarse según su buen control o mal control atendiendo a los criterios de la tabla 15.65.

TABLA 15.65. Criterios de buena compensación metabólica para la diabetes en el curso de la gestación
Desde antes de la concepción hasta el momento del parto Mantener cifras de glucemia*: 55-65 mg/dL en ayunas 80-90 mg/dL (media de 24 h) Inferior a 140 mg/dL una hora posprandial Mantener HbA1 dentro de la normalidad No padecer episodios de hipoglucemias graves No presentar cetonuria positiva
*Valores para sangre total obtenida por punción capilar (para conversión a plasma por extracción venosa debe aumentarse un 15%).

O’Sullivan es positiva y la PTGO es normal, ésta debe repetirse alrededor de la 32.a semana. Si la prueba establece el diagnóstico de diabetes gestacional, no debe repetirse más sino empezar el tratamiento de la paciente, mediante normas dietéticas e insulina a las dosis necesarias si las glucemias basales son superiores a 105 mg/dL (5,8 mmol/L) o las posprandiales superiores a 130 mg/dL (7,2 mmol/L). En la diabetes declarada el problema es totalmente distinto. La morbilidad fetal en estos casos ha sufrido un descenso espectacular en las últimas décadas, en la medida en que se ha conseguido mejorar el control metabólico. Los niños de madre diabética nacían mediante parto por cesárea alrededor de la 36.a semana de gestación, ya que la mortalidad de los niños nacidos a término era muy alta. Esta conducta originaba lógicamente problemas relacionados con la inmadurez fetal, en particular el síndrome de la membrana hialina. Los programas de control óptimo (que deben iniciarse antes de la concepción para evitar las malformaciones fetales), mediante técnicas de glucemia domiciliaria e inyección múltiple o bomba de insulina han permitido cambiar totalmente la situación y actualmente estos embarazos pueden llegar a término. El control de las embarazadas diabéticas debe ser responsabilidad exclusiva de equipos estables y altamente dedicados, con inclusión de obstetra, diabetólogo, neonatólogo y personal educador. El pronóstico fetal de las embarazadas diabéticas depende del control metabólico. La clasificación propuesta actualmente se resume en la tabla 15.64 y los criterios de compensación se describen en la tabla 15.65.

Otros fármacos en el tratamiento de la diabetes
Aparte de la insulina, que constituye la única terapéutica “de sustitución”, los demás fármacos que actúan sobre la diabetes pueden hacerlo de seis formas distintas: a) estimulando directamente la secreción de insulina; b) limitando los efectos de la insulina sobre los tejidos diana; c) inhibiendo la gluconeogénesis; d) inhibiendo la secreción de hormonas de contrarregulación; e) retardando la elevación posprandial de glucosa, y f) inhibiendo la formación de sorbitol a partir de la glucosa. A continuación se revisarán los fármacos de uso más común, analizando su forma de acción. Sulfonilureas. El mecanismo de acción de las sulfonilureas es complejo y se ejerce a varios niveles. Por una parte, las sulfonilureas tienen un efecto agudo sobre la producción de insulina de las células beta pancreáticas, actuando en la primera fase de secreción de insulina pero no en la segunda. Las sulfonilureas actúan sobre la pared celular de las células beta y para algunos existen auténticos receptores específicos. Como consecuencia de la interacción de la sulfonilurea con el receptor se produce una inhibición en la salida del potasio, que determina la despolarización de la membrana, apertura de los canales de calcio, con entrada de este ion, que promueve la extrusión de los gránulos de secreción de insulina. El efecto crónico de las sulfonilureas sobre la secreción de insulina es complejo y difícil de interpretar, existiendo una auténtica taquifilaxia, ya que el efecto secretor de las sulfonilureas es progresivamente menor en la administración crónica. Las acciones extrapancreáticas son de diferentes tipos; las más importantes son la potenciación del efecto de la insulina sobre el transporte de los hidratos de carbono en el músculo y el tejido adiposo y, en el hígado, el aumento de la glucólisis, la disminución de la gluconeogénesis y la potenciación de la síntesis de glucógeno. De cualquier modo –y a pesar de sus múltiples acciones extrapancreáticas– las sulfonilureas sólo son efectivas en clínica cuando existen suficientes islotes pancreáticos intactos que puedan responder. Las sulfonilureas de mayor uso se muestran en la tabla 15.66. Las diferencias de estructura química entre ellas determinan fundamentalmente cambios en su potencia, en su absorción y en su vida media. Así, la tolbutamida tiene una vida media corta (unas 5 h) y una absorción media; la clorpropamida

son responsables del incremento de la producción de insulina endógena como consecuencia de la situación de insulinorresistencia creada. El embarazo actúa sobre el metabolismo hidrocarbonado y, cuando las alteraciones que provoca sobrepasan determinado límite origina diabetes gestacional (véase Diagnóstico). La hiperglucemia materna produce hiperinsulinismo fetal (el páncreas está completamente desarrollado a las 12 semanas de gestación), de modo que el binomio hiperglucemiahiperinsulinismo favorece la síntesis de glucógeno, grasas y proteínas y, en consecuencia, diversos órganos fetales (hígado, corazón, grasa subcutánea, etc.) crecerán en exceso, con aparición de macrosomía fetal. Los recién nacidos en estas condiciones tienen además otros riesgos, como la hipoglucemia o la hipocalcemia. El control óptimo de la madre con diabetes gestacional es relativamente fácil ya que las medidas dietéticas y, si son necesarias, dosis bajas de insulina al final de la gestación permiten mantener cifras de glucemia y de HbA1c normales, de modo que en teoría no deberían producirse lesiones ni en la madre ni en el recién nacido. No obstante, el principal problema de la diabetes gestacional es todavía el reconocimiento precoz. La PTGO debe practicarse por primera vez alrededor de la 20.a semana y constituye el único procedimiento diagnóstico de seguridad. En las gestantes que presenten factores de riesgo (tabla 15.63) la prueba está formalmente indicada, después de asegurarse de que la glucemia basal es normal. No obstante, si sólo se practica en estas circunstancias, se diagnostica a la mitad de las diabetes gestacionales. Por esta razón, actualmente se propone la búsqueda sistemática de la diabetes gestacional en todas las embarazadas. Para simplificar el problema se recomienda la prueba de O’Sullivan (véase Diagnóstico). Si ésta es negativa en la 20.a semana, no debe repetirse a no ser que en el curso del embarazo aparezca glucosuria, toxemia, hidramnios o signos ecográficos de macrosomía. Si la prueba de 1956

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.66. Sulfonilureas más utilizadas en clínica
Fármaco Primera generación Tolbutamida Clorpropamida Segunda generación Glibenclamida Gliclazida Glipentida Glipizida Nombre comercial Rastinón® Diabinese® Euglucón 5®, Daonil® Norglicem-5® Diamicrón® Staticum® Minodiab®, Glibenese® Dosis diaria 0,5-1,5 g 0,1-0,5 g

TABLA 15.67. Interacciones de las sulfonilureas con otros fármacos
Fármacos que aumentan su acción Ácidos salicílico y acetilsalicílico Antiinflamatorios no esteroides Trimetoprima Bloqueadores de los receptores de la H2 Inhibidores de la MAO Alopurinol Guanetidina Fármacos que disminuyen su acción Barbitúricos Rifampicina Tiazidas Fentoína Glucocorticoides Estrógenos Isoniazida Ácido nicotínico

2,5-15 mg 80-240 mg 2,5-15 mg 2,5-15 mg

presenta una absorción lenta y una vida media larga (36 h); la glibenclamida tiene una vida media de unas 12 h y, finalmente, la glipizida es la de acción más corta, seguida de la gliclazida. El efecto clínico de las sulfonilureas es claramente superior si se toman 30 min antes de las comidas, especialmente las de acción corta y la glibenclamida. Para la clorpropamida, en cambio, esta recomendación parece irrelevante debido a su lenta absorción. La eficacia clínica de las sulfonilureas ha sido ampliamente disentida en los últimos años. Son ineficaces en la DMID, en pacientes pancreatectomizados y, en general, en cualquier diabético con escasa o nula reserva insular pancreática. Se desaconseja su empleo en el embarazo, en la cirugía y en los pacientes con insuficiencia renal avanzada. Queda, no obstante, un amplio grupo de enfermos afectos de DMIND en los que se pueden emplear. Estos fármacos, que no deben utilizarse como sustitutos de la dieta, se han mostrado tan eficaces como la insulina en el control de la glucemia y la reducción de la HbA1c, al menos en los primeros años de diagnóstico de la DMNID cuando la hiperglucemia es inferior a 200 mg/dL y el paciente presenta sobrepeso. En ocasiones (escasamente el 10%) se produce el fallo primario de los fármacos hipoglucemiantes, es decir que al cabo de un mes no se observa respuesta clínica. En otras ocasiones, el fallo es más tardío (meses o años después), recibiendo el nombre de fallo secundario (se estima en un 9% por año para la tolbutamida y posiblemente es igual para las demás sulfonilureas). En la práctica, a los 10-15 años de antigüedad sólo la tercera parte de los pacientes se controla de forma satisfactoria con sulfonilureas. No existe prueba alguna de que una sulfonilurea sea más efectiva que otra, al menos en administración crónica y cuando su dosis se ajusta de acuerdo con las glucemias obtenidas. No obstante, cabe señalar que una sulfonilurea de acción corta puede mejorar la secreción aguda de insulina y promover un mejor control de la glucosa posprandial, mientras que una sulfonilurea de acción larga puede significar un mejor control de la glucemia nocturna. Debe destacarse también que el riesgo de hipoglucemia grave es sensiblemente superior para las de acción prolongada: 0,2/106 dosis diaria definida (DDD) para glibenclamida y clorpropamida, 0,07/106 DDD para glicazida y 0,004/106 DDD para la glipizida. La hipoglucemia por sulfonilureas que obliga al ingreso hospitalario es relativamente poco frecuente (0,2 a 4,0/1.000 pacientes y año, según los países); no obstante, en un registro efectuado en EE.UU. se estimó que el 10% de los pacientes que ingresan en el hospital por hipoglucemia grave fallecen y que en el 3% persisten secuelas neurológicas. Los pacientes con hipoglucemia grave por sulfonilureas deben ser tratados con perfusión intravenosa continua de glucosa y monitorizados durante 3 días. Excepcionalmente pueden requerir hidrocortisona si existe edema cerebral como secuela neurológica. En la práctica clínica las sulfonilureas deben utilizarse en general como primer fármaco en la DMNID (especialmente si no cursa con obesidad), después de comprobar durante algunas semanas que la dieta sola no ha sido suficiente para controlar la hiperglucemia. Es importante emplear la dosis mínima necesaria con el fin de reducir el riesgo de hipoglu-

cemia y porque la exposición crónica a concentraciones elevadas de sulfonilureas inhibe la síntesis de proinsulina. La clorpropamida puede utilizarse en dosis única, mientras que las demás suelen emplearse en 2 dosis al día, antes del desayuno y de la cena. Al parecer, la glipizida debería usarse en 3 dosis diarias debido a su corta vida media, aunque los estudios clínicos no han demostrado que esto mejore su eficacia. Las sulfonilureas se han asociado con insulina, biguanidas e inhibidores de la alfaglucosidasa en tratamiento la de la DMNID. La asociación con insulina ya se ha mencionado, y las otras lo serán más adelante. Los efectos secundarios de las sulfonilureas son raros y aparecen en las primeras semanas de tratamiento. Los más importantes son hematológicos (agranulocitosis, aplasia medular, trombocitopenia, anemia hemolítica), cutáneos (exantema, prurito, eritema nudoso, fotosensibilidad), gastrointestinales (náuseas y vómitos, colestasis, granuloma hepático) y vasomotores (rubicundez, taquicardia, cefalea). El riesgo de una mayor mortalidad cardiovascular se considera en la actualidad infundado. Es interesante tener en cuenta las interacciones medicamentosas de las sulfonilureas (tabla 15.67), entre las cuales las más importantes se producen con el alcohol y el ácido acetilsalicílico. Estas interacciones pueden provocar graves hipoglucemias. Biguanidas. Se empezaron a utilizar en el tratamiento de la diabetes hace más de 30 años, al comprobarse que la guanidina y alguno de sus derivados eran capaces de reducir la glucosa sanguínea de los diabéticos. En la actualidad se dispone de fenformina, butformina y metformina. Estos fármacos ejercen su efecto principal sobre la utilización periférica de la glucosa y, a diferencia de las sulfonilureas, no aumentan la secreción pancreática de insulina. En estudios recientes se ha demostrado que el efecto de las biguanidas sobre el control de la glucemia en pacientes con DMNID es parecido al de las sulfonilureas, con la ventaja adicional de que producen una reducción moderada de peso. Su principal indicación la constituyen, por tanto, los obesos y los pacientes con trastornos lipídicos, ya que las biguanidas disminuyen las lipoproteínas de muy baja densidad. La asociación de biguanidas con sulfonilureas se ha mostrado más eficaz que las sulfonilureas solas en estudios controlados recientes, hallazgo por otra parte esperable ya que sus niveles de acción son distintos. La difusión relativamente escasa de las biguanidas se debe en buena medida al riesgo de una complicación muy grave, la acidosis láctica, que tiene un 50% de mortalidad global. La incidencia de acidosis láctica asociada con la metformina es menor que la que se asocia con fenformina. Existen 100 casos publicados en la literatura mundial, de modo que la incidencia se estima en 1/25.000 pacientes y año o en 0,13/106 DDD (riesgo similar al de la glibenclamida para las 1957

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

hipoglucemias graves). La mayoría de los casos publicados de acidosis láctica corresponden a Francia, donde este fármaco tiene una importante tasa en el mercado de los hipoglucemiantes. En casi todos los casos descritos de acidosis láctica existió un factor desencadenante, siendo el más frecuente la insuficiencia renal, seguida de la enfermedad hepática, el alcoholismo, la insuficiencia cardíaca e infecciones graves. Por otra parte, en sólo la tercera parte de los casos en los que se pudo determinar las concentraciones plasmáticas de metformina, éstas fueron significativamente elevadas, de modo que los demás casos pueden considerarse como acidosis láctica secundaria a anoxia, pero no directamente relacionada con el fármaco. En definitiva, las biguanidas no deben utilizarse en pacientes diabéticos con tendencia a la cetosis, embarazadas, ancianos, en complicaciones agudas, en casos de retinopatía, en la insuficiencia renal, en la enfermedad cardiovascular grave y en las deficiencias de vitamina B12 (debido al consumo en plasma), hierro y ácido fólico. La metformina tiene una acción competitiva con la cimetidina sobre la excreción renal, de modo que su dosis debe reducirse cuando ambos fármacos se prescriben al mismo tiempo. Otra interacción conocida es la del alcohol, que potencia el efecto hiperlactacidémico de las biguanidas y, por tanto, debe ser evitado. Los únicos efectos secundarios significativos de las biguanidas son los gastrointestinales. Los más frecuentes son anorexia, náuseas, sabor de boca metálico, distensión abdominal y diarrea. Raras veces obligan a suspender el tratamiento y suelen ceder mediante la reducción temporal de la dosis del fármaco. Inhibidores de alfaglucosidasa. Dentro de este grupo de fármacos que incluye también el emiglitato y el miglitol, la acarbosa ha sido el más investigado y el único comercializado. Su efecto consiste en retrasar la digestión de disacáridos, dextrinas y almidón. La acarbosa disminuye la glucosa plasmática después de la ingestión de hidratos de carbono, tanto en la DMID como en la DMNID, y en estudios controlados doble ciego se observó una mejora discreta en el control metabólico (descensos de 0,5-1,0% en la HbA1c) cuando se añadió a la insulina o a las sulfonilureas previamente prescritas. Las dosis recomendadas son 150-300 mg/día fraccionadas en 3 tomas. Su indicación principal la constituyen los pacientes con DMNID que tienen glucemias posprandiales elevadas. Los efectos secundarios son causados por la descomposición bacteriana en el intestino grueso de los hidratos de carbono no digeridos, que originan flatulencia, distensión abdominal y diarrea.

una rentabilidad que en la actualidad se aproxima al 50%. Además, la criopreservación está permitiendo almacenar islotes durante meses para su posterior utilización. El trasplante suele practicarse en el hígado, inyectando islotes directamente en la vena porta o en la umbilical. Los resultados en animales son alentadores desde hace años, pero en el hombre las experiencias han sido decepcionantes, salvo muy raras excepciones. Estos fracasos han abierto otra nueva vía que consiste en tratar los islotes in vitro mediante técnicas de inmunodepresión, con el objeto de aumentar la capacidad antigénica o bien microencapsularlos con un material biocompatible para aislarlos del sistema inmunitario del receptor.

Educación de los pacientes
El tratamiento de la diabetes incluye un importante conjunto de normas para el paciente sobre la alimentación, cambios en el tipo y las dosis de insulina para adaptarse a diferentes situaciones, forma de cuidar los pies, elección de calzado, etc. Del cumplimiento de las normas recomendadas por parte del paciente dependen fundamentalmente los resultados que se obtendrán sobre el control metabólico y sobre la prevención de complicaciones. En consecuencia, analizar el tratamiento de la diabetes sin tener en cuenta aspectos educativos y de comunicación humana carece de sentido. El médico clínico que desea ser eficaz en su trabajo con los pacientes debe incluir en su formación elementos básicos de psicología, didáctica y medicina conductual, disciplinas que –al menos hasta la actualidad– están prácticamente ausentes en el desarrollo curricular de las facultades de medicina. Fruto de esta inadecuada preparación, los médicos que se enfrentan a pacientes crónicos –y los diabéticos posiblemente constituyen el exponente más complejo y difícil– suelen acumular frustraciones derivadas del escaso cumplimiento de sus pacientes. Esta situación conduce bien al abandono (por este motivo la mayoría de los endocrinólogos se interesan más por el tiroides o la hipófisis que por la diabetes) o bien a un cambio en el abordaje de la situación, pasando del clásico biomédico al psicosociomédico o, si se prefiere, integral u holístico, según el cual el paciente debe ser comprendido en su totalidad (biografía, creencias previas, cultura, etc.) y no sólo en sus componentes biológicos (peso, talla, glucemia, HbA1c). De forma un tanto tímida pero evidente, la actitud de los profesionales sanitarios frente a la educación de pacientes ha cambiado, y poco a poco está dejando de ser una actividad complementaria en manos de enfermeras (a menudo tan voluntariosas como poco competentes), para convertirse en una disciplina susceptible de someterse a programas de investigación mediante metodología analítica. En este sentido, la incorporación de psicólogos y educadores a los equipos de asistencia a diabéticos ha sido fundamental. Obviamente, el psicólogo y el pedagogo no tienen que atender a todos y cada uno de los pacientes, pero son muy útiles en el asesoramiento de médicos y enfermeras para mejorar su eficacia.

Trasplante de páncreas
El primer trasplante de órgano entero fue llevado a cabo en 1966 y, desde entonces, se han practicado unos 4.000 (1994) en todo el mundo, la mayoría de ellos a partir de 1979. Los porcentajes de supervivencia de paciente y órgano han ido aumentando progresivamente, en la medida en que se ha mejorado la técnica quirúrgica y la inmunodepresión, de modo que los últimos registros se acercan al 70% de supervivencia del órgano en el primer año (en 1987 era inferior al 30%) en manos de grupos experimentados. El trasplante de páncreas no debe considerarse una alternativa terapéutica para pacientes que padecen sólo una DMID. No obstante, en enfermos con insuficiencia renal terminal por nefropatía diabética que requieren un trasplante de riñón, el trasplante de páncreas simultáneo puede representar una indiscutible mejora en su calidad de vida. Los resultados del trasplante doble deben considerarse ahora clínicamente satisfactorios, siempre que se lleven a cabo en centros especializados en estos procedimientos. La complejidad técnica del trasplante de órgano entero ha impulsado la investigación del trasplante de islotes. Páncreas enteros de animales sacrificados son introducidos en cámaras de digestión, en las cuales, mediante una serie de procesos químicos, se obtienen islotes aislados funcionantes con 1958

Prevención de la DMID
Los estudios en familiares de pacientes de DMID han permitido comprobar que el 5-9% tienen anticuerpos en su suero del tipo ICA, IAA o GAD. Los pacientes con títulos de ICA superiores a 20 U JDF (Juvenil Diabetes Foundation) y, sobre todo, los que combinan su positividad con IAA y GAD tienen un riesgo próximo al 100% de padecer la enfermedad en los años siguientes. En la última década se han llevado a cabo estudios clínicos con ciclosporina, azatioprina y cortisona, los cuales en términos generales se han ido abandonando por su escasa eficacia o por la toxicidad del fármaco. Recientemente se ha comprobado que la nicotinamida oral (que actúa en los distintos pasos intracelulares de la secreción endógena de insulina) y la propia insulina farmacológica a dosis bajas (0,1 U/kg/día) retardan la aparición de la diabetes

DIABETES MELLITUS

en comparación con los controles. Lo más importante es la inocuidad de ambos tratamientos, de modo que su uso en ensayos clínicos controlados y aprobados por los correspondientes comités éticos puede aportar interesantes datos en los próximos años.

Complicaciones agudas de la diabetes mellitus
Hasta la utilización terapéutica de la insulina, la principal causa de mortalidad de la diabetes residía en la alteración metabólica, de manera que la cetoacidosis era, en la década 1911-1920, la primera causa de muerte por diabetes (40% de los casos), seguida por las infecciones y por las enfermedades cardiovasculares. La insulina y la utilización correcta de los sueros y los antibióticos han cambiado estos porcentajes, de modo que en la actualidad la enfermedad vascular es la primera causa de muerte (70%); las infecciones representan menos del 5% y la cetoacidosis ocupa, al menos en el mundo occidental, un lugar marginal. Es decir que, en la medida en que ha sido posible tratar cada vez mejor la alteración metabólica y resolver las complicaciones agudas graves, la expectativa de vida de los pacientes ha aumentado, al mismo tiempo que lo hacían las complicaciones crónicas, que se tratarán más adelante.

más importante) y por mecanismos respiratorios y renales. El exceso de hidrogeniones en plasma es captado inmediatamente por el anión bicarbonato (HCO– ) para formar ácido 3 carbónico, el cual se descompone fácilmente en CO2 y H2O, que son eliminados por la respiración. Cuando aumenta la frecuencia respiratoria se produce mayor pérdida de CO2 y, en consecuencia, la reacción global CO2 + H2O H2CO3H+ + HCO– se desplaza hacia la izquierda, eliminándose mayor 3 cantidad de aniones. La participación renal, por otra parte, consiste en neutralizar H+ con HCO– , HPO– y NH– , dando lu3 4 3 gar, respectivamente, a CO2 y H2O, H2PO4 y NH4. En esta situación de cetosis, cualquier factor que agrave el déficit de insulina o incremente sus demandas producirá el fracaso de los mecanismos descritos, con acumulación progresiva de aniones y, en consecuencia, descensos del pH y acidosis. La situación se complicará todavía más cuando la diuresis osmótica no pueda ser compensada por la ingesta oral (p. ej., porque se produzcan vómitos a causa de la acidosis), en cuyo caso aparecerá deshidratación de curso progresivo, reducción del volumen plasmático, caída de la presión arterial y posibilidad de shock, si no se detiene el proceso. Etiología. El grave déficit de insulina se produce como consecuencia de que ésta no ha sido administrada en los días anteriores o lo ha sido en dosis insuficientes o bien porque las necesidades de insulina han aumentado de forma importante. En la tabla 15.68 se indican los factores etiológicos de la CAD, aunque a menudo se combinan varios de ellos. En principio, no debe admitirse como causa única de CAD la simple transgresión dietética o la administración de un fármaco, si no es en combinación con otras causas mayores, como la omisión de una dosis de insulina o un proceso infeccioso. No hace más de 20 años, una de las primeras causas de CAD en España era el abandono de la insulina o su sustitución inoportuna por hipoglucemiantes orales. Lamentablemente, en otros países esto continúa siendo una causa importante y, junto con los errores en el control de la enfermedad, las infecciones leves, el inicio de la diabetes y la administración de fármacos hiperglucemiantes, constituyen las CAD evitables, que representan alrededor del 95% de las que se ven habitualmente en la clínica. En los últimos años el perfil del paciente cetoacidótico se ha ido modificando: no sólo su frecuencia es inferior sino que su gravedad media es también menos extrema y el abandono de insulina ha ido desapareciendo como causa responsable. Estos cambios traducen un indiscutible progreso en el nivel educativo de los pacientes y en la calidad médica de la asistencia primaria. No obstante, existen casos de CAD de repetición, que básicamente podrían agruparse en dos tipos de pacientes: mujeres

Cetoacidosis diabética
Aunque su frecuencia ha descendido claramente en nuestro medio, la cetoacidosis diabética (CAD) constituye todavía una causa importante de morbilidad en pacientes diabéticos mal tratados o inadecuadamente instruidos. La incidencia anual es de 3-8 episodios/1.000 pacientes y año según las estadísticas. La CAD constituye el 20-30% de las formas de presentación de una DMID cuando la enfermedad se produce en familias sin otros casos. Se desarrolla en varias fases y se caracteriza inicialmente por una producción aumentada de cuerpos cetónicos, con elevadas concentraciones plasmáticas de los ácidos acetoacético e hidroxibutírico. Fisiopatología. La causa última es la insulinopenia grave, que origina, con la contribución de hormonas contrainsulares, alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado y graso principalmente. El déficit de insulina es responsable del aumento de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis, además de la disminución de la captación celular de glucosa, todo lo cual conduce a hiperglucemia. A ésta contribuye mucho más la producción hepática de glucosa (aumentada unas 3-4 veces por encima del valor normal) que la disminución de la captación celular. La hiperglucemia es responsable de glucosuria, la cual determina diuresis osmótica y pérdida de agua y electrólitos, sobre todo sodio, potasio, magnesio, cloro y fosfatos. En cuanto al metabolismo graso, se produce un incremento en la lipólisis, que puede descontrolarse por el aumento de las hormonas contrainsulares, con liberación de glicerol y ácidos grasos. El glicerol es utilizado para la gluconeogénesis, de modo que contribuye al mantenimiento de la hiperglucemia, mientras que los ácidos grasos libres son convertidos en acil-CoA por betaoxidación en las mitocondrias. La gran cantidad de acil-CoA que se produce excede con mucho la capacidad oxidativa del ciclo de Krebs y, en consecuencia, el exceso pasa a formar cuerpos cetónicos, los cuales se acumulan en el plasma y se excretan por orina. La situación descrita hasta ahora corresponde en realidad a la cetosis diabética, que no necesariamente evoluciona a la acidosis. De hecho, existen muchos pacientes crónicamente mal compensados que tienen una hiperglucemia constante y una producción aumentada de cuerpos cetónicos, que se traduce por una cetonuria persistente. El organismo se defiende de la sobreproducción de cuerpos cetónicos mediante los sistemas tampón (de los cuales el bicarbonato es el

TABLA 15.68. Causas de cetoacidosis diabética
Abandono de la insulina (o sustitución por hipoglucemiantes orales) Errores en la administración de insulina o el control de la diabetes Inicio de diabetes juvenil (especialmente en niños) Infecciones Neumonía Respiratorias de vías altas Amigdalitis Urinarias Colecistitis Otras Vasculares Infarto de miocardio Accidente vascular cerebral Traumatismos graves Estrés psíquico Administración de fármacos como glucocorticoides, diazóxido, difenilhidantoína, carbonato de litio, tiazidas, entre otras

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METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.69. Porcentaje de la frecuencia de presentación de los signos y síntomas en 100 casos de cetoacidosis diabética
Porcentaje Grado de conciencia Vigil o ligeramente estuporoso Coma Foetor cetonémico Respiración de Kussmaul Hipotermia (temperatura axilar inferior a 35,5 °C) Dolor abdominal Vómitos 84 16 82 75 24 75 65

jóvenes con graves problemas psicológicos y sociales y pacientes de edad avanzada con enfermedades crónicas graves y mala supervisión institucional o familiar. Cuadro clínico. Es característico su inicio insidioso; el paciente refiere, desde unos días antes, un agravamiento de su clínica diabética, con aumento de la sed y de la emisión de orina y disminución del apetito. Esta anorexia relativa reviste importancia, ya que es la primera manifestación del paso de la hiperglucemia simple a la cetosis. Esta fase de latencia puede ser notablemente corta en niños y adolescentes, aunque siempre dura varias horas como mínimo. Si no se detiene la evolución, el paciente pasa a la situación de CAD. En general está consciente o sólo ligeramente estuporoso (tabla 15.69), por lo que es inapropiada la calificación de coma diabético. Menos de la quinta parte de los pacientes está propiamente en coma, siendo éstos los de mayor edad, los que llevan más tiempo de evolución y, sobre todo, los que tienen una hiperglucemia más acusada. El grado de coma no guarda, en cambio, relación con la acidosis, y no es excepcional asistir a enfermos jóvenes con cifras de pH muy bajas (de alrededor de 6,7-6,8) que están conscientes. Cuando se observan graves alteraciones de conciencia en pacientes que no cumplen las condiciones de edad avanzada o hiperosmolalidad, es prudente investigar otras causas del coma, como la ingesta de tóxicos o un accidente vascular cerebral. El paciente cetoacidótico tiene el aspecto de enfermo grave. Hay dos signos clínicos que llaman la atención: la respiración de Kussmaul y la deshidratación. La respiración de Kussmaul es una taquibatipnea típica que se presenta cuando el pH es aproximadamente inferior a 7,20 o 7,10, de modo que constituye el signo clínico de que el paciente ha pasado de la situación de cetosis a la de CAD. Se acompaña del clásico aliento a manzanas y, cuando es muy acusada, puede llegar a provocar intensa fatiga. Si la acidosis es leve puede ser difícil apreciar la respiración de Kussmaul, y cuando el pH es muy bajo (6,9 o menos) puede desaparecer por afectación del centro bulbar, lo que representa un signo de peor pronóstico. En individuos jóvenes y con un aparato respiratorio normal, la hiperventilación es a menudo muy importante y puede compensar la acidosis durante muchas horas. En estas circunstancias, si la deshidratación es moderada o no se valora adecuadamente o el paciente no refiere que es diabético, se pueden producir errores diagnósticos en urgencias, investigando causas respiratorias o cardíacas de la disnea. El grado de deshidratación es variable y se debe valorar por los signos extracelulares (hipotensión, taquicardia, signo del pliegue, etc.) e intracelulares (sed, hipotonía ocular, sequedad de mucosas, etc.). Los vómitos son frecuentes, y cuando faltan, el paciente suele referir distensión epigástrica. Los vómitos agravan la deshidratación y la pérdida de electrólitos, especialmente de potasio y de cloro. Cuando los vómitos son muy intensos pueden llegar a ser en “poso de café”. El dolor abdominal es una característica muy frecuente y se debe a la propia acidosis metabólica. En individuos no diagnosticados previamente de diabetes, este dolor abdominal (que se acompaña de leucocitosis) ha llevado a algún enfermo al quirófano con la sospecha diagnóstica de abdo1960

men agudo. En contraposición, el diagnóstico de abdomen agudo metabólico sólo se puede admitir cuando no existe otra causa razonable de dolor abdominal, el pH es francamente bajo y los síntomas mejoran con la corrección de la acidosis. Si en el curso del tratamiento la corrección metabólica no se acompaña de la desaparición del dolor y de la resistencia abdominal, deben plantearse de inmediato otras posibilidades diagnósticas (p. ej., trombosis mesentérica, dado que se encuentran aumentados los mecanismos procoagulantes y, por tanto, las complicaciones tromboembólicas no son infrecuentes). Debe recordarse también la posibilidad de que una CAD se acompañe de pancreatitis aguda. La pancreatitis es presumiblemente química, es decir, secundaria a la grave hipertrigliceridemia que puede acompañar a la CAD. La hipotermia es frecuente, como consecuencia de la pérdida de calor por la vasodilatación periférica cutánea inducida por la acidosis. Esta hipotermia puede enmascarar procesos infecciosos y ser responsable de hipotensión, bradicardia y alteraciones del ritmo cardíaco. Si bien la apirexia no garantiza la ausencia de un proceso infeccioso, la temperatura superior a 37,5 °C es un dato que sugiere esta etiología, por lo que en estos casos, después de efectuar cultivos, puede plantearse la administración de antibióticos. En relación con la posibilidad de infecciones, debe recordarse que las alteraciones funcionales de los neutrófilos de pacientes diabéticos descompensados es un factor desencadenante. Diagnóstico de laboratorio. El laboratorio constituye el monitor del tratamiento y es fundamental disponer regularmente (cada 1-3 h según la gravedad) de una serie de datos, como glucemia, pH, bicarbonato plasmático, potasio, sodio, etc. El diagnóstico puede establecerse sin necesidad de otros elementos que los que proporciona una adecuada exploración y una tira reactiva para determinar glucosa y acetona en orina. Un individuo deshidratado, con respiración profunda y rápida, que presenta glucosuria y cetonuria máximas en orina y cuerpos cetónicos en plasma padece con seguridad una CAD. El diagnóstico diferencial no debería realmente plantearse con las otras situaciones agudas diabetológicas (coma hiperosmolar, acidosis láctica, coma hipoglucémico) por sus evidentes diferencias clínicas y analíticas, si bien en ocasiones se imbrican entre sí el coma hiperosmolar, la acidosis láctica y la CAD, ya que en esta última existe siempre cierto grado de lactacidemia y a menudo la osmolalidad es moderadamente alta. De forma excepcional pueden plantearse ciertas dificultades con la cetoacidosis alcohólica, cuadro clínico que se observa en pacientes alcohólicos desnutridos. En estos casos, la glucemia es a menudo baja y siempre inferior a 250 mg/dL (13,87 mmol/L) y la cetonemia es débil. En raras ocasiones, y con una constelación parecida a la CAD, los pacientes con DMID pueden presentar una situación clínica aguda caracterizada por vómitos importantes, deshidratación moderada o nula, hiperglucemia discreta y alcalosis metabólica con cetonuria +++. Esta situación, que también puede ser consecuencia de la ingesta de gran cantidad de álcalis, se denomina cetoalcalosis diabética. En estos casos, los vómitos suelen preceder a la cetonuria, y la pérdida de H+ por aquéllos es de tal intensidad que supera a los producidos en la cetogénesis. La independencia nosológica de la cetoalcalosis diabética no es aceptada universalmente y, en realidad, puede admitirse que es una acidosis diabética “sobrecompensada” por los vómitos y/o la ingesta de álcalis. La glucemia suele oscilar entre 300 (16,65) y 800 mg/dL (44,4 mmol/L) en la mayoría de los casos, si bien en niños es posible que la hiperglucemia sea relativamente discreta. Cifras de glucemia superiores a 1.000 mg/dL (55,5 mmol/L) son excepcionales (tabla 15.70). Los cuerpos cetónicos están presentes en gran cantidad en plasma y en orina, y su determinación cualitativa es muy simple mediante tira reactiva. A pesar de que las pérdidas de sodio y cloro son importantes, las concentraciones en plasma de estos iones suelen ser

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.70. Principales hallazgos de laboratorio en 100 casos de cetoacidosis diabética
Glucemia pH Bicarbonato actual pCO2 Exceso de base Sodio Potasio Nitrógeno ureico 505 ± 187 mg/dL 7,04 ± 0,15 5,06 ± 0,15 mEq/L 14,7 ± 5,6 mmHg -23,4 ± 6,1 134,0 ± 6,7 mEq/L 4,49 ± 1,08 mEq/L 27,1 ± 18,8 mg/dL

TABLA 15.71. Pérdidas globales de agua y electrólitos en la cetoacidosis diabética
Agua K Na Ca PO4 Mg Cl HCO3 5.000 mL 300-1.000 mmol 500 mmol 50-100 mmol 50-100 mmol 25-50 mmol 350 mmol 300-500 mmol

normales debido a la pérdida concomitante de agua. La natremia puede estar falsamente descendida en caso de hiperlipemia importante y por la hiperglucemia (cada 3 mmol/L que aumenta la glucemia, el sodio plasmático disminuye 1 mmol/L). Los lípidos plasmáticos están muy aumentados en la CAD, como consecuencia de la lipólisis inducida por el déficit de insulina. El patrón suele ser característico de hiperlipemia IV y en ocasiones se observa plasma lechoso. El pH y la concentración de bicarbonato en plasma se encuentran netamente disminuidos. Se admite en general como criterio diagnóstico de CAD un pH inferior a 7,25, con una cifra de bicarbonatos en plasma inferior a 15 mEq/L. La profundidad de la acidosis está condicionada por estos parámetros y no es excepcional que los pacientes presenten cifras de bicarbonatos inferiores a 3 mEq/dL y pH por debajo de 6,8. La gravedad de la acidosis guarda relación con el tiempo transcurrido entre los primeros síntomas y la asistencia. Cuando este tiempo es corto, la cifra de pH puede estar moderadamente descendida, aunque el consumo de bicarbonato sea importante (CAD parcialmente compensada), pero cuando dicho período es prolongado, se consumen todos los bicarbonatos disponibles en el plasma, por lo que el pH desciende en forma rápida y grave (CAD descompensada). El potasio total del organismo está muy descendido como consecuencia de las pérdidas renales y las ocasionadas por los vómitos. No obstante, la concentración plasmática de potasio puede ser moderadamente elevada o normal, mientras que la concentración celular de dicho ion está gravemente disminuida. Esta situación (disminución del potasio intracelular con normopotasemia) es producida por la acidosis, que favorece su salida de la célula. Este aspecto debe ser tenido especialmente en cuenta en el tratamiento de los pacientes. Los niveles plasmáticos de urea suelen estar moderadamente elevados, debido al catabolismo proteico inducido por la insulinopenia y a la hemoconcentración. Cuando esta elevación es importante, debe pensarse en la posibilidad de una insuficiencia renal previa por otras causas, sobre todo si esta hiperazoemia se acompaña de proteinuria evidente. Es muy frecuente el hallazgo de leucocitosis, con desviación a la izquierda en el hemograma, tanto en presencia de un proceso infeccioso como en su ausencia, por lo que este dato analítico rara vez es de utilidad en la investigación etiológica del proceso. La cifra global de fosfatos está disminuida como consecuencia de sus pérdidas renales. La reducción de fosfato, junto con el efecto inhibidor que tiene la acidosis sobre la glucólisis, determina una disminución del contenido intraeritrocitario de la enzima 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). El déficit de esta enzima es responsable, junto con la posible hipotermia y la hemoglobina glicada elevada, del aumento de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno (desplazamiento de la curva de disociación hacia la izquierda) y, en consecuencia, de una menor oxigenación tisular. Este efecto está compensado por la propia acidosis, que desplaza la curva en sentido contrario, de modo que el efecto resultante es un aporte normal de oxígeno a los tejidos. Durante el tratamiento, no obstante, la corrección del pH suele ser rápida, mientras que los niveles bajos de 2-3 DPG tardan varios días en

normalizarse, de modo que puede alterarse de nuevo la oxigenación tisular. Tratamiento. El objetivo fundamental es la corrección de las graves anomalías del metabolismo graso e hidrocarbonado, del equilibrio ácido-básico y del estado de hidratación (tablas 15.70 y 15.71). Estas anomalías deben corregirse de forma inmediata, aunque progresivamente. La insulina corrige las anomalías del metabolismo de los principios inmediatos, mientras que la reposición de líquidos y electrólitos permite combatir la deshidratación y la acidosis. Además, una serie de medidas generales servirán para prevenir o tratar las complicaciones durante el tratamiento de la CAD. La insulina se utiliza en su forma simple y por vía intravenosa. La dosis usual inicial es de 6-10 U/h en perfusión continua (0,1 U/kg/h), diluyendo la insulina en una solución salina al 0,9% en una proporción aproximada de 1 U/mL, a la que se puede añadir una pequeña cantidad de seroalbúmina o un expansor plasmático sintético para prevenir la adherencia de la insulina a las paredes del sistema de perfusión. Una vez preparada la solución (p. ej., 100 U en 100 mL) se inyecta directamente en una vena a través de una bomba de perfusión o mediante microgotero, si no se dispone de ella. En general son suficientes 8-12 h para que la glucemia descienda por debajo de 250 mg/dL (13,87 mmol/L), lo que permite entonces administrar la insulina por vía intramuscular o subcutánea. No obstante, la perfusión intravenosa no debe suspenderse hasta, por lo menos, 1 h después de este cambio en la vía de administración. La dosis de insulina perfundida debe modificarse de acuerdo con la evolución de los parámetros bioquímicos y se considera óptimo un descenso de la glucemia de 60-100 mg/h. Una velocidad de perfusión de 6 U/h de insulina determina concentraciones de insulina plasmática de unas 120 mU/mL, las cuales son suficientes para conseguir los efectos metabólicos deseados (bloqueo de la cetogénesis, restauración de la captación celular de glucosa, bloqueo de la glucogenólisis y de la gluconeogénesis, etc.). La eficacia de la insulina depende de la hidratación del enfermo. Cuando ésta es insuficiente, no es raro que en las primeras 2 h el descenso de la glucemia sea inapreciable. La hidratación es fundamental y prioritaria, de modo que es mucho más importante tener una buena vía para perfundir sueros a una velocidad adecuada que empezar a administrar insulina. Si a las 3 h de iniciar la perfusión con insulina la glucemia no ha disminuido de forma significativa, debe duplicarse la velocidad de perfusión, asegurándose previamente que la hidratación y la conexión del sistema a la vena del paciente son correctas. 1. Hidratación parenteral. El paciente cetoacidótico tiene una depleción grave de agua y electrólitos (tabla 15.71), cuya reposición es crucial y debe ser adecuadamente monitorizada. La solución inicial que se ha de emplear es la salina normal (0,9 g/dL de ClNa), a velocidad variable según las condiciones hemodinámicas del enfermo, entre 2.000 y 3.250 mL en las primeras 4 h (máximo un frasco de 500 mL cada 30 min, durante las primeras 2 1/2 h y cada 60 min durante la siguiente 1 1/2 h). Se recomienda el uso paralelo de solución glucosada al 5% cuando la glucemia desciende por debajo de 250 mg/dL (13,87 mmol/L). La cantidad total de líquidos 1961

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

que se deben perfundir en las primeras 24 h es de unos 5.5008.000 mL, aunque el cálculo del balance de agua permitirá ajustar su aporte en forma individual. La administración de glucosa es importante porque, en presencia de una concentración plasmática de insulina suficiente, contribuye a reducir la cetosis. Se deben utilizar no menos de 100 g en las primeras 24 h, ajustando bien la dosis de insulina (se estima que por cada 2 g/h de glucosa se requiere 1 U/h de insulina para su metabolización). 2. Reposición de potasio. La administración intravenosa de potasio permitió hace ya más de 30 años reducir la mortalidad por CAD de forma muy notable, de modo que en la actualidad la muerte por este motivo debe considerarse un error terapéutico grave. Antes de iniciar el tratamiento, sólo el 5% de los casos tienen concentraciones plasmáticas bajas de este ion, observándose en general valores normales o ligeramente aumentados, aunque estas cifras no traducen la situación global del potasio en el organismo, el cual se halla muy disminuido. La hidratación y la administración de insulina permitirán la recuperación de la bomba intracelular de potasio y, como consecuencia, las células retirarán del plasma grandes cantidades de este ion. Por consiguiente, si no se inicia una reposición terapéutica, se asistirá a un grave descenso de la potasemia a las 3-4 h de comenzar el tratamiento. Si la diuresis del paciente es superior a 1 mL/min y la presión arterial es estable, se debe proceder a la administración precoz de potasio a razón de unos 10 mEq/h si sus valores iniciales son de 5-6 mEq/L, 20 mEq/h si son de 4-5 mEq/L, 30 mEq/h si son de 3-4 mEq/L y, extremando precauciones, cantidades superiores si la concentración es inferior. Sólo cuando la potasemia inicial es de 6 mEq/L o más puede retrasarse la administración de potasio la primera hora. La cantidad total que se ha de reponer en las primeras 24 h es, por lo común, de unos 200-300 mEq y se recomienda seguir después con el aporte oral durante una semana. El potasio se administra en forma de ClK, el cual debe siempre diluirse en suero, sin sobrepasar la concentración de 60 mEq/L. Es conveniente la monitorización con ECG para controlar la concentración intracelular de potasio. Teniendo en cuenta el déficit de fosfatos se ha recomendado también su administración en el tratamiento de la CAD, a dosis de 7-10 mmol/h, con lo cual se aumentan más rápidamente las concentraciones de 2,3-DPG. 3. Corrección de la acidosis. La producción de cuerpos cetónicos se bloquea con rapidez cuando se inicia la perfusión de insulina, y dado que el betahidroxibutírico y el acetoacético son aniones metabolizables, se comprende que el organismo tienda espontáneamente a la corrección de la acidosis, aun en ausencia de administración de álcalis. Existe, además, una serie de objeciones teóricas al uso terapéutico del bicarbonato, como la caída inicial del pH en el LCR, el riesgo de alcalosis de rebote, el riesgo de hipopotasemia y el empeoramiento de la curva de disociación de la oxihemoglobina antes mencionado. No obstante, también la acidosis per se entraña riesgos, como inotropismo cardíaco negativo, depresión del SNC, vasodilatación periférica e hipotensión. Como balance de estas consideraciones se recomienda el uso terapéutico de soluciones alcalinas sólo en los casos de acidosis grave. La solución que se ha de utilizar es bicarbonato 1/6 M (el lactato no es recomendable porque los niveles plasmáticos de este ion se hallan aumentados en la CAD) a una velocidad en principio no superior a los 30 mEq/h (habitualmente se perfunden 500 mL de esta solución en 6 h). La solución de bicarbonato se utiliza cuando el pH es inferior a 7,0-7,1 y se retira cuando ha ascendido a 7,1-7,2. Si con estas dosis, en presencia de una hidratación adecuada, no se produce una elevación del pH, debe sospecharse la existencia de acidosis láctica. 4. Medidas generales. Los pacientes afectos de CAD deben tratarse en unidades especiales que permitan una vigilancia continua y cuenten con un laboratorio de urgencia que pueda efectuar análisis con frecuencia en la fase inicial del tratamiento. La colocación sistemática de un catéter para la me1962

dición de la presión venosa central (PVC) no suele ser necesaria, si bien la edad del paciente, la evidencia de una cardiopatía previa o la presencia de signos de fracaso cardíaco pueden hacerla recomendable. Asimismo, se debe evitar en lo posible el uso de sonda vesical dado el riesgo de infección urinaria, si bien su utilización es obligada en pacientes en shock o que no orinan de manera espontánea o que requieren un control riguroso del balance de líquidos. La pO2 suele estar elevada a causa de la hiperventilación, por lo que la oxigenoterapia no suele ser necesaria. En los pacientes con depresión de la conciencia es obligada la colocación de una aspiración suave por sonda nasogástrica para evitar la obstrucción de las vías respiratorias por vómitos. Asimismo, esta sonda es útil durante las primeras horas en pacientes que tienen una importante dilatación gástrica o que siguen vomitando. Por último, si el paciente está en shock hipovolémico, deben administrarse plasma o expansores. Durante las primeras horas del tratamiento hay que vigilar aproximadamente cada 2 h la glucemia, el ionograma en plasma y en orina, la urea, el hematócrito, el pH y el equilibrio ácido-básico. Por otra parte, en el momento del ingreso se deben practicar hemograma y sedimento de orina y efectuar los cultivos que sean necesarios. La evolución clínica de los pacientes cetoacidóticos suele ser muy rápida, de modo que, en general, al cabo de 12-24 h se han corregido la acidosis y la hiperglucemia, con franca mejoría de los signos de deshidratación. Si el paciente no presenta molestias gastrointestinales y su pH se aproxima a la normalidad, se inicia la administración oral de agua, seguida horas después de zumos de fruta, leche, sémola y caldo con sal antes de pasar a la alimentación normal. En general, la sueroterapia se retira al cabo de 48-72 h, y al tercer día el paciente puede ser trasladado al área de hospitalización normal. En la tabla 15.72 se resumen las principales características del tratamiento de la CAD. Pronóstico. Algunas complicaciones, como la hipoglucemia, la hipopotasemia grave y la aspiración de vómitos, deben considerarse evitables por completo con un tratamiento adecuado del paciente. El edema cerebral es una complicación grave y poco frecuente que se produce como consecuencia de una acusada diferencia de osmolalidad entre el tejido cerebral y el plasma. Durante la hiperglucemia crónica, el cerebro aumenta su osmolalidad, para equilibrarla con el medio gracias a la producción de solutos (“osmoles idiogénicos”) que lo protegen de la deshidratación. La brusca disminución de la osmolalidad plasmática que se produce durante el tratamiento origina una entrada importante de agua en el tejido cerebral para restablecer el equilibrio osmótico y, en consecuencia, la aparición del edema, que provoca disminución rápida de la conciencia, edema de papila, hiperpirexia y aumento de la presión del LCR. Estos trastornos aparecen varias horas después de iniciada la terapéutica. Aunque es muy probable que se produzca edema cerebral moderado en un porcentaje importante de casos de CAD, los cuadros graves de este tipo son excepcionales en la práctica y, de hecho, no se ha observado ninguno en una serie de más de 600 casos. No obstante, el riesgo de edema cerebral no debe despreciarse, y su mejor prevención consiste en normalizar la glucemia de forma progresiva y suave y, en consecuencia, la osmolalidad. La alcalosis de rebote es una complicación poco importante, que no se produce cuando se siguen las normas recomendadas para la administración de bicarbonato. No obstante, la alcalosis de rebote no debe atribuirse totalmente a la iatrogenia, ya que la acidosis en el LCR (que es responsable de la hiperventilación) puede persistir aun después de la normalización del equilibrio ácido-básico en sangre periférica y ocasionar alcalosis respiratorias moderadas. Otras complicaciones poco frecuentes son el neumotórax y el neumomediastino espontáneos como consecuencia de la rotura de alguna bulla enfisematosa, facilitada por la hiperventilación.

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.72. Normas generales del tratamiento de la cetoacidosis diabética
Problema Deshidratación Tratamiento Agua (suero salino y glucosado isotónico) Dosis 1.000-1.500 mL 1. hora 1.000 mL 2.a hora 1.000 mL en 2 h 2.500-5.000 mL en 20 h 6 U/h 0,1 U/kg/h (niños) 10-40 mEq/h (según potasemia) 200 mL/h aproximadamente (Véanse dosis en esta misma columna) 100 mL/h (1/6 M)
a

Monitorización Hematócrito Urea Balance hídrico PVC Glucemia capilar Potasemia ECG Glucemia capilar

Precaución Edema cerebral Edema pulmonar

Hiperglucemia K total bajo Glucopenia tisular

Insulina ClK Suero glucosado al 5%

Técnica Hipopotasemia Hiperpotasemia Hiperglucemia (aumentar la perfusión de insulina si es necesario) – Hipopotasemia Alcalosis Hipoxia tisular Aspiración Excluir infarto de miocardio o trombosis mesentérica

Acidosis Acidosis grave

Glucosa, insulina Bicarbonato

pH y bicarbonato pH y bicarbonato Potasemia ECG Presión arterial, PVC, ECG

Vómitos graves Hipotensión, shock

Sonda nasogástrica Expansores plasmáticos 500 mL/30 min

PVC: presión venosa central.

En los individuos jóvenes, sin complicaciones asociadas, la CAD tiene un pronóstico excelente, y la mortalidad en estas circunstancias debe ser prácticamente nula. La edad avanzada del enfermo, la profundidad del coma, la intensidad de la hiperglucemia y la existencia de otras enfermedades de base, como infecciones o enfermedades cardiovasculares, ensombrecen el pronóstico. Globalmente considerada, la mortalidad se cifra entre el 5 y el 15%. El shock séptico, la trombosis mesentérica o cerebral y el infarto de miocardio constituyen las principales causas de muerte. La etiología infecciosa debe buscarse con gran detenimiento como desencadenante del CAD y es útil recordar que en los momentos iniciales una neumonía puede no ser reconocida, incluso por médicos expertos (la intensa deshidratación reduce los crepitantes en la auscultación y puede disminuir la condensación radiológica). Las complicaciones trombóticas se explican por la inmovilidad en pacientes de edad avanzada y por una serie de alteraciones en determinados constituyentes o propiedades de la sangre (elevadas concentraciones de factor VIII, hiperviscosidad) que se presentan en estos enfermos. La posibilidad de coagulación intravascular diseminada debe sospecharse en presencia de hemorragias y/o alteraciones de la función pulmonar. Este tipo de complicaciones vasculares es mucho más frecuente en el coma hiperosmolar.

Coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico (CHHNC)
Los pacientes diabéticos en ocasiones presentan comas metabólicos que no cursan con acidosis. Se trata de individuos de edad avanzada que sufren una deshidratación acusada y tienen cifras de glucemia muy elevadas (superiores a 600 mg/dL [33,3 mmol/L]) y, a menudo, hipernatremia. El CHHNC se define metabólicamente por la ausencia de acidosis y una osmolalidad plasmática efectiva (OPE) superior a 320 mosm/L o una osmolalidad plasmática total (OPT) superior a 340 mosm/L. La OPE se calcula según la siguiente fórmula:
OPE (mosm/L) = Na (mEq/L) × 2 + glucemia (mg/dL) 18

En condiciones normales, la OPT es de 300 mosm/L y la OPE de 285 mosm/L. La hiperglucemia sin acidosis se puede producir por varios mecanismos: a) presencia de secreción residual de insulina endógena con insulinemia periférica, que es capaz de impedir la lipólisis pero no la hiperglucemia; b) concentraciones de insulina adecuadas en la circulación hepática pero insuficientes en la periférica, con lo que la lipólisis aumentada deriva hacia gluconeogénesis y no hacia cetogénesis, y c) la deshidratación y la hiperosmolalidad per se impiden la lipólisis. El CHHNC es menos frecuente que la CAD, aunque en muchos países la proporción tiende a invertirse debido a la mejora en la prevención de la CAD y al envejecimiento general de la población. El pronóstico del CHHNC es mucho más sombrío y su mortalidad oscila entre el 40 y el 70% en algunas series. Los factores desencadenantes del CHHNC son similares a los mencionados en la CAD, con la diferencia de que la etiología infecciosa es más frecuente, pueden intervenir algunos fármacos como glucocorticoides, tiazídicos, bloqueadores beta, cimetidina, clorpromazina, difenilhidantoína, inmunodepresores, diazóxido o furosemida, y a menudo se desconoce la existencia de una diabetes previa. Por otra parte, el inicio de las manifestaciones clínicas suele ser aún más insidioso, con incremento gradual de la obnubilación, alucinaciones, hemianopsias, afasias, nistagmo, alteraciones sensoriales, convulsiones y hemiplejías hasta llegar al coma. La afectación de la conciencia es mucho más grave que en la CAD y, a diferencia de ésta, más del 80% de los pacientes están realmente en coma y el resto presenta grados variables de obnubilación. La deshidratación es aún más importante que en la CAD y se halla agravada por la disminución de la sensibilidad de los centros de la sed que presentan a veces las personas de edad avanzada. Los hallazgos de laboratorio más característicos (tabla 15.73) son la intensa hiperglucemia, la ausencia de acidosis franca (muy a menudo se observa cetonuria débil y, en oca-

TABLA 15.73. Principales hallazgos de laboratorio en 48 casos de coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico
Glucemia Sodio Potasio Nitrógeno ureico Osmolalidad plasmática eficaz Osmolalidad plasmática total 779 ± 214 mg/dL 153,3 ± 10,1 mEq/L 3,6 ± 0,9 mEq/L 70,4 ± 33,0 mg/dL 344,8 ± 23,6 mOsm/L 370,4 ± 25,9 mOsm/L

La OPT se puede determinar mediante un osmómetro o calcularse por la siguiente fórmula:
OPT (mosm/L)=Na + K (mEq/L) × 2 + glucemia (mg/dL) BUN (mg/dL) + 18 2,8

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METABOLISMO Y NUTRICIÓN

siones, disminuciones moderadas del pH) y el aumento de la cifra de urea, que traduce la gravedad de la deshidratación. La potasemia puede estar disminuida, si bien el déficit de potasio no suele ser tan importante como en la CAD. La natremia está elevada, aunque en ocasiones puede aparecer normal o incluso disminuida como consecuencia de que la hiperglucemia produce una redistribución de líquidos desde el espacio intracelular al extracelular (seudohiponatremia). El tratamiento de estos pacientes debe perseguir fundamentalmente los siguientes objetivos: corregir la hipovolemia y la hiperosmolalidad mediante hidratación, normalizar la glucemia con insulina, corregir los déficit electrolíticos concomitantes si existen, investigar y tratar el factor desencadenante y, por último, prevenir en lo posible las complicaciones. Los pacientes afectos de CHHNC tienen un déficit de agua y electrólitos como en la CAD, pero, a diferencia de ésta, la falta de agua es proporcionalmente mucho más importante, de modo que es atractiva la idea de tratarlos con soluciones libres de solutos o con bajas concentraciones como las soluciones salinas hipotónicas (0,45 g/dL de ClNa). Este tipo de hidratación ocasiona disminuciones bruscas en la osmolalidad plasmática, que a menudo se traducen por caídas tensionales y agravamiento de la insuficiencia renal, por lo que debe ser desaconsejada, al menos en las primeras horas del tratamiento. En esta primera fase, si la hipernatremia no es muy acusada, puede utilizarse solución salina isotónica, que en realidad ya es hipotónica en relación con el plasma del paciente. Si el sodio plasmático es superior a 155 mmol/L, está justificado el uso de una solución salina hipotónica o dextrosa isotónica (al 5%), excepto si el paciente está hipotenso. La solución de dextrosa hipotónica no debe utilizarse. La cantidad de suero que se ha de perfundir varía según las condiciones clínicas del paciente, pero como regla general se debe ser más cauto que en la CAD en la velocidad de perfusión. El tratamiento de estos pacientes de edad avanzada, que a menudo presentan signos de insuficiencia cardíaca, obliga a la colocación de catéteres para la determinación de la PVC. Si el paciente está en shock, hay que utilizar plasma o expansores, que pueden ser glucosados en lugar de salinos. Los requerimientos de insulina pueden ser altos si se perfunden soluciones glucosadas, en cuyo caso se ajusta la velocidad de perfusión alrededor de 12 U/h, procurando en todo momento que la caída glucémica se aproxime a 100 mg/dL y que la de la osmolalidad no sea superior a 10 mosm/h. Debe administrarse potasio, aunque el peligro de descensos bruscos de la potasemia es menor. La evolución de los pacientes afectos de CHHNC es en general desfavorable. El pronóstico guarda relación sobre todo con la edad, la profundidad del coma y la hiperosmolalidad. Los pacientes en coma muy profundo y con glucemias superiores a 1.000 mg/dL (55,5 mmol/L) rara vez sobreviven. Las complicaciones son muy frecuentes, en particular las de tipo vascular tromboembólico. Las complicaciones tromboembólicas son, junto con las infecciones desencadenantes del proceso, responsables de la elevada mortalidad del CHHNC. Al igual que ocurre con la CAD, la incidencia de mortalidad puede variar notablemente de una estadística a otra como consecuencia de diferencias en la selección de los casos. Si se excluyen los pacientes que fallecen en el servicio de admisión del hospital y aquellos cuya muerte se atribuye al factor causal (infarto de miocardio, sepsis) y no al CHHNC, es evidente que la mortalidad será muy inferior al 40-50% antes citado. La tromboembolia pulmonar, la trombosis cerebral o mesentérica y el infarto de miocardio se presentan con relativa frecuencia en el curso de los primeros días de tratamiento del CHHNC, en particular en los pacientes ancianos y con mayor hiperosmolalidad. Por este motivo, y aunque su valor profiláctico sea discutible, se recomienda la administración de heparina cuando la osmolalidad total es superior a 380 mosm/L o incluso con criterios más amplios. El CHHNC debe sospecharse en ancianos con diabetes conocida o sin ella, sin soporte familiar o institucional y que 1964

tengan alteraciones de la conciencia, tomen algún medicamento que pueda ser desencadenante de CHHNC, no tengan libre acceso al agua o estén sometidos a alimentación parenteral inadecuadamente controlada.

Acidosis láctica
En general, las concentraciones plasmáticas de ácido láctico están sólo moderadamente elevadas en los pacientes afectos de CAD o de CHHNC. En determinadas ocasiones, no obstante, la concentración plasmática de ácido láctico es muy alta y domina el cuadro clínico. Este hecho es más frecuente cuando el aporte de oxígeno a los tejidos es insuficiente o existe una mala utilización de él, como ocurre en la insuficiencia cardíaca o respiratoria, en la anemia grave, en la intoxicación por etanol o isoniazida y en la leucemia. Otras acidosis lácticas secundarias son las descritas en pacientes tratados con biguanidas, aunque desde la sustitución progresiva de la fenformina por metformina, su prevalencia es mucho más baja y los casos publicados se deben en general a una prescripción incorrecta (insuficiencia renal, cardíaca o hepática, alcohol, infecciones, pancreatitis, hipoxia esplácnica o edad avanzada). En algunas ocasiones, no obstante, no se identifica factor causal alguno, en cuyo caso se habla de acidosis láctica idiopática. La acidosis láctica cursa con taquipnea, deshidratación, dolor abdominal y grado variable de coma. Las concentraciones de ácido láctico en plasma exceden los 7 mmol/L (en individuos normales son inferiores a 2 mmol/L) y el cociente láctico/pirúvico es superior a 20. Dado que su determinación no resulta fácil en situaciones de urgencia, el diagnóstico debe sospecharse por otros procedimientos. Una acidosis grave que cursa con cetonuria débil o negativa y que se muestra rebelde al tratamiento habitual de la CAD, es especialmente sugestiva de la presencia de ácido láctico como responsable del cuadro. En estos casos reviste especial utilidad el cálculo del hiato aniónico (anion gap). Teniendo en cuenta que la suma de todos los aniones debe ser igual a la de los cationes, cuando existe una diferencia de 16 o más en favor de los cationes, es muy probable que el hiato de los aniones corresponda a ácido láctico. Así, por ejemplo, un cuadro con natremia de 139 mEq/L, potasemia de 4 mEq/L, cloremia de 90 mEq/L y bicarbonato de 15 mEq/L significa un hiato aniónico de 38. Hiato aniónico = Na + K – (Cl + HCO–) = 139 + 4 – (90 + 15) = 38 3 En el tratamiento de la acidosis láctica es fundamental el reconocimiento del factor causal. Además de la reposición de agua y de electrólitos, es obligada la administración de bicarbonato en grandes cantidades, ya que es característica la dificultad para elevar el pH. Asimismo, se debe prestar atención al estado respiratorio y circulatorio del enfermo, tratando el shock y la insuficiencia cardíaca si se presentan y manteniendo una ventilación adecuada. La administración de azul de metileno, como agente reductor, no ha demostrado su eficacia. Otra opción de tratamiento es la diálisis para eliminar el fármaco responsable. La experiencia con dicloroacetato es limitada y la administración de glucosa con insulina, que aumenta la eliminación de lactato, no parece modificar el pronóstico. La mortalidad es muy elevada y guarda relación con las cifras plasmáticas de ácido láctico, de modo que cuando éstas exceden los 10 mEq/L, la supervivencia es escasamente del 10%. La mortalidad global es difícil de establecer, aunque debe cifrarse en más del 50%.

Complicaciones crónicas de la diabetes
Tradicionalmente, las complicaciones crónicas de la diabetes se clasifican en microangiopáticas o complicaciones específicas de la enfermedad (retinopatía, nefropatía), macro-

DIABETES MELLITUS

angiopáticas (equivalente a la ateromatosis) y neuropáticas. En este capítulo se seguirá una clasificación más topográfica y se revisará el problema de forma somera, porque estos aspectos se estudian en otras partes de la obra. La relación causal de la hiperglucemia en la génesis de las complicaciones de la diabetes es evidente: los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) han confirmado la importancia de la normoglucemia en la prevención primaria y secundaria de estas lesiones. No obstante, algunos aspectos son motivo de controversia, como el hecho de que ciertos estudios epidemiológicos revelen que alrededor del 25% de los pacientes no desarrollan complicaciones cualquiera que sea el grado de control. Esto significa que la glucosa no es la única causa de las complicaciones, por lo que se requieren más estudios para definir la forma en que otros factores (genética, dislipemias, hipertensión arterial, cambios hemorreológicos, etc.) condicionan su gravedad y evolutividad.

Aterosclerosis y macroangiopatía diabética
La enfermedad de los grandes vasos (coronarios, carebrovasculares y periféricos) de los pacientes diabéticos es, de hecho, una forma de aterosclerosis, aunque de presentación más frecuente y de progresión más rápida que en la población general. No obstante, la alteración metabólica confiere a la aterosclerosis de los diabéticos algunas características diferenciales, que justifican el término de macroangiopatía diabética como algo específico. Algunas de estas características distintivas de la macroangiopatía diabética son: a) engrosamiento de la íntima; b) engrosamiento de la pared; c) estrechamiento de la luz arterial; d) menor grosor de la túnica media, y e) cambios bioquímicos diferentes de la aterosclerosis. La participación patogénica de la diabetes en la arteriosclerosis estriba fundamentalmente en los siguientes aspectos: a) alteración biológica de la pared arterial con engrosamiento de la túnica media; b) anormalidades de la coagulación; c) nefropatía asociada; d) anomalías en los lípidos y lipoproteínas, y e) hipertensión arterial, aunque de hecho estas dos últimas pueden también corresponder a otras etiologías distintas de la diabetes. Como ya se ha comentado, la TAG es también un factor de riesgo, y cabe preguntarse cuál es el nivel de glucemia que dispara el mecanismo aterogénico. Al parecer, cuando los valores son superiores tan sólo a 110 mg/dL (6,1 mmol/L) a los 120 min de una PTGO, se aumenta el riesgo aterogénico. La duración de la diabetes también se ha relacionado con dicho aumento. Las alteraciones son más comunes en las arterias coronarias, carótidas, tibiales anterior y posterior y peronea. La cardiopatía isquémica comienza a ser un riesgo significativo para los pacientes con DMID a partir de los 30 años de edad, al igual que para la DMNID. En el primer caso, no obstante, la enfermedad vascular puede considerarse secundaria a la alteración metabólica, mientras que en el segundo se trata de alteraciones asociadas, pudiendo la primera preceder a la aparición de la segunda (fig. 15.47 y véase Síndrome X). Los accidentes vasculares cerebrales también son más frecuentes en diabéticos, aunque la asociación es menos evidente. La macroangiopatía es la causa principal de muerte en los individuos con diabetes mellitus, de manera que, por ejemplo el infarto agudo de miocardio constituye el 2,5% de las causas de muerte en los pacientes menores de 24 años; el 15% entre los 25 y 34 años y el 39% entre 35 y 44 años de edad. La isquemia y los infartos en diabéticos pueden ser indoloros, probablemente por disfunción autónoma. Además, los infartos se asocian con más complicaciones en los diabéticos que en la población general, la mortalidad es más elevada y tienen peor pronóstico a largo plazo, con mayor frecuencia de reinfartos. La cirugía arterial coronaria se acompaña también de mayor morbimortalidad, pero el hecho de ser diabético no debe descalificar en absoluto al paciente para la cirugía.

La enfermedad vascular periférica en diabéticos tiene predilección por las arterias tibial y peronea, entre la rodilla y el tobillo, de modo que las arterias del pie pueden estar menos comprometidas. La forma de presentación puede ser como claudicación intermitente, trastornos tróficos, úlceras o gangrena. La gangrena del pie es 70 veces más frecuente en los pacientes diabéticos que en la población general y es la última responsable de las amputaciones (en EE.UU., el 70% de las amputaciones no traumáticas son por diabetes, lo que significa unos 32.000 casos por año). Para la prevención de las lesiones en los pies, las normas mínimas que el médico debe practicar son: a) identificar el pie de riesgo mediante la determinación de la sensibilidad vibratoria, térmica y táctil (la pérdida de sensibilidad es un factor de elevado riesgo para las amputaciones); b) estudiar los puntos de apoyo mediante la pedigrafía para prevenir las úlceras; c) tratar la úlcera de forma adecuada lo más precozmente posible, y d) siempre que sea posible, plantear el problema desde una perspectiva multidisciplinaria, ayudándose del podólogo, cirujano vascular, educador sanitario y asistente social. El abordaje terapéutico de la aterosclerosis en diabéticos no difiere del de la población general. Los antiagregantes plaquetarios, los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los antagonistas de la síntesis del tromboxano y los bloqueadores del calcio se utilizan en el tratamiento de la enfermedad vascular periférica. La estrategia quirúrgica es similar a la de los no diabéticos, pero se debe prestar especial atención a las infecciones y a la neuropatía. La reconstrucción arterial y la angioplastia pueden brindar buenos resultados, mientras que la simpatectomía se considera inefectiva.

Complicaciones oculares
El ojo del paciente diabético puede resultar afectado por diversos procesos patológicos, de los cuales, el más importante es la retinopatía diabética. El riesgo global de que un paciente con DMID pierda por completo la visión es de alrededor del 5%, aunque se halla en aumento debido al incremento en la esperanza de vida. Los recursos terapéuticos también han avanzado, pero, a pesar de ello, la diabetes es la principal causa de pérdida de visión en varios países y, de hecho, la ceguera es 25 veces más común en diabéticos que en controles. Retinopatía diabética. Las lesiones suelen aparecer a partir de los 10 años del diagnóstico en la DMID, mientras que en los pacientes con DMNID hay lesiones visibles en el momento del diagnóstico hasta en el 30% de los casos, lo que significa que la enfermedad ha evolucionado varios años sin ser diagnosticada. Estudios bien diseñados en los pacientes con DMID han demostrado que a los 15 años del diagnóstico, el 90% tiene algún tipo de retinopatía y el 10% presenta signos proliferativos. La retinopatía se explora de forma sistemática mediante oftalmoscopia directa y retinografía. La fluoresceingrafía (fotografía con inyección de contraste de fluoresceína) mejora la capacidad de detección de las dos pruebas mencionadas y permite la observación de lesiones no reconocidas previamente, de forma muy especial el aumento de permeabilidad. La retinopatía diabética tiene en general un curso progresivo, aunque en sus primeras fases ciertas lesiones pueden remitir de forma espontánea. La retinopatía simple, de fondo o no proliferativa, consiste en la aparición de microaneurismas, pequeñas hemorragias intrarretinianas y exudados. Estas lesiones son excepcionales antes de los 5 años del diagnóstico de la DMID, mientras que se hallan en el 50% de los casos a los 10 años de antigüedad, en el 90% a los 15 y prácticamente en el 100% a los 20 años. En esta primera fase, la reducción de la agudeza visual puede ser moderada o nula, excepto cuando aparece edema de la mácula o los exudados y las hemorragias se sitúan en esta localización. Los microaneurismas aparecen como sacos en la pared del vaso. Histológicamente hay pérdida de los pericitos intra1965

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

murales de los capilares, así como desarrollo de capilares no perfundidos y oclusión de capilares. También hay aumento de la permeabilidad vascular, con escapes locales desde los microaneurismas o bien generalizados, que dan origen a los exudados duros. Puede aparecer edema retiniano, más común en el polo posterior, que es también el sitio donde predominan los exudados duros. Si la retinopatía avanza, hay obliteración de vasos con grandes parches de capilares acelulares, que proceden de la oclusión de arteriolas terminales, aparición de nidos de microaneurismas y vasos tortuosos a los que se denomina anormalidades microvasculares intrarretinianas (IRMA, del inglés intraretinal microvascular abnormalities). El exudado blanco y algodonoso es la expresión oftalmológica de la oclusión capilar reciente. También pueden verse hemorragias de color rojo oscuro y dilataciones segmentarias. Cuando las IRMA, las dilataciones venosas, las hemorragias retinianas y los exudados algodonosos son intensos, la retinopatía no proliferativa se considera preproliferativa o grave. La aparición de neovasos en la superficie de la retina indica el estadio proliferativo. La velocidad de crecimiento de los neovasos es variable, con ciclos de progresión y regresión, que usualmente es incompleta; se producen adherencias al vítreo y se forma un citosqueleto. La contracción del vítreo y las proliferaciones fibrovasculares producen desprendimiento por tracción de áreas de la retina. Este mismo mecanismo de tracción puede hacer aparecer hemorragias en el vítreo. El mecanismo por el que se produce la lesión inicial sigue sin estar bien dilucidado, aunque probablemente la implicación de la hiperglucemia se produzca de la siguiente manera: aumenta la producción de polioles, se altera la autorregulación de la microcirculación y del flujo sanguíneo y se producen cambios reológicos y de la coagulación, los cuales contribuyen –junto a los cierres capilares– a la isquemia retiniana. En último término, es esta isquemia de la retina la que produce la liberación de factores de crecimiento (factor de crecimiento similar a la insulina y otros) que conducen a la neoformación vascular. Entre las causas que conducen a la pérdida de agudeza visual, la retinopatía proliferativa se considera la más importante en la DMID, y el edema macular en la DMNID. La retinopatía tiende a ser más grave y prevalente en grupos de pacientes con glucemias elevadas, y el control óptimo de éstas, sobre todo cuando su inicio es precoz en la evolución de la enfermedad, resulta claramente beneficioso. En algunos casos de retinopatía establecida se han descrito empeoramientos iniciales con tratamientos mediante bombas de perfusión de insulina y tratamiento convencional intensificado, lo que hace recomendable un control oftalmológico estricto cuando se intensifica el tratamiento de la diabetes. Además de la glucosa, se han sugerido otros factores de riesgo en la génesis de la retinopatía, como hormonales (es más frecuente en los varones y, después de la pubertad y el embarazo, puede agravarse su curso), genéticos (los HLADR4 parecen asociarse con una prevalencia superior) y la hipertensión arterial diastólica. En cambio, la miopía intensa y la hipertensión ocular actúan como protectores. Para el clínico no oftalmólogo, el tratamiento de la retinopatía diabética consiste básicamente en: a) si tiene experiencia en oftalmoscopia, practicarla de forma sistemática a los diabéticos en cada consulta y derivarlos al oftalmólogo cuando se comprueben lesiones por mínimas que sean; b) aumentar la vigilancia en situaciones de riesgo, como la hipertensión arterial, la proteinuria y el embarazo; c) si carece de experiencia en el examen del fondo de ojo, remitir los pacientes al oftalmólogo a partir de los 5 años del diagnóstico en el caso de la DMID e inmediatamente después en el caso de la DMNID; d) conseguir un control metabólico lo más estricto posible; e) tratar la hipertensión arterial asociada; f) considerar los antiagregantes plaquetarios ya que, en estudios a corto plazo, algunos tratamientos con ácido acetilsalicílico solo o asociado con dipiridamol o bien con triflusal, 1966

han proporcionado resultados favorables, y g) evitar otros factores de riesgo, como el tabaquismo. En manos de un buen oftalmólogo, la fotocoagulación y la vitrectomía permiten mejorar claramente el pronóstico de la retinopatía diabética y reducir el riesgo de ceguera. La fotocoagulación produce una desnaturalización proteínica con efectos terapéuticos al obliterar neovasos y disminuir las hemorragias y la demanda de oxígeno, llegando a reducir la posibilidad de ceguera hasta en el 80% de los casos. La vitrectomía está indicada en hemorragias vítreas que no se reabsorben (con retina relativamente conservada) o cuando se producen tractos fibrosos que tienden al desprendimiento de retina. Se producen mejorías de visión hasta en el 50% de los casos. Si se produce la ceguera, ésta debe ser también abordada por el médico clínico e integrada en un programa de rehabilitación para el paciente y su familia que incluya trabajadores sociales, psicólogos y monitores especializados en orientación y motricidad. Catarata. Puede ser de tres tipos, metabólica, senil y secundaria. La catarata metabólica se presenta en pacientes diabéticos jóvenes y progresa rápidamente; la senil es la más común en los pacientes diabéticos, y la secundaria está asociada con otras enfermedades. La catarata se asocia a menudo con la diabetes; así, por ejemplo, su extracción quirúrgica es 4-6 veces más frecuente en la población diabética que en el resto. La extracción debe practicarse cuando se prevé que determinará una mejoría en la agudeza visual, es decir, en los pacientes que no presentan una retinopatía grave. La colocación de lentes intraoculares en sustitución del cristalino extraído ha mejorado claramente los resultados quirúrgicos obtenidos hace unos años. No se sabe con seguridad qué influencia tiene la extracción del cristalino sobre el curso de la retinopatía diabética. Glaucoma. La incidencia del glaucoma crónico o simple es también más elevada en los diabéticos y su evolución y tratamiento no difieren de los del resto de la población. El glaucoma secundario es consecuencia de la proliferación capilar sobre la superficie del iris (rubeosis iridis). Estos neovasos son frágiles, producen aumento del contenido proteico del humor acuoso y sangran en la cámara anterior del ojo. El glaucoma secundario provoca intensos dolores frente a los cuales el tratamiento médico es muchas veces ineficaz y obliga a repetidas intervenciones.

Nefropatía diabética
La diabetes mellitus es la tercera causa de insuficiencia renal terminal. La nefropatía clínica ocurre en el 30-40% de los casos de DMID y es más frecuente si la enfermedad comenzó antes de los 20 años. En la DMNID su frecuencia varía entre el 5 y el 16%. Por razones no bien conocidas, sólo determinados pacientes son susceptibles de sufrir complicaciones renales, de modo que en éstos la complicación ocurre relativamente pronto en el curso de la diabetes y la prevalencia aumenta cada año a partir de los 10 años (prevalencia acumulada del 46% en los varones y del 32% en las mujeres) hasta alcanzar un máximo alrededor de los 25 años de evolución. El tiempo medio desde el diagnóstico de la diabetes hasta la proteinuria es de 17 años, aunque es extremadamente variable. En pacientes diagnosticados antes de los 10 años de edad, el desarrollo de la nefropatía es más lento, y después de los 40 años de evolución es poco frecuente que aparezca esta complicación, de modo que no es raro ver pacientes con 60 años de diabetes libres de afectación renal. La primera manifestación de la nefropatía diabética es la proteinuria, que al principio puede ser intermitente. La nefropatía diabética propiamente dicha se define por la presencia de proteinuria persistente, también denominada macroalbuminuria (superior a 500 mg/24 h de proteínas totales o 300 mg/24 h de albúmina). Para establecer la etiología diabética

DIABETES MELLITUS

es necesario que el paciente tenga además retinopatía y no padezca insuficiencia cardíaca, otra enfermedad renal o una causa conocida de pérdida de proteínas en la orina (p. ej., infección urinaria). En realidad, antes de la instauración de la nefropatía diabética propiamente dicha existe un largo período caracterizado por la excreción de albúmina entre 30 y 300 mg/24 h (20-200 µg/mL), a la que se ha denominado microalbuminuria. Una vez establecido el diagnóstico de nefropatía diabética clínica, la evolución hacia la insuficiencia renal es la regla, si bien la velocidad es variable. En esta progresión, el control de la hipertensión arterial y de las infecciones urinarias reviste extraordinaria importancia. El control de la presión arterial debe ser estricto, y la búsqueda de infecciones urinarias, metódica con cultivos de orina, incluso en ausencia de síntomas. En las fases iniciales el control metabólico también es un condicionante de la evolución de la enfermedad, mientras que en estadios más avanzados su trascendencia es menor. Asimismo, en fases incipientes, la restricción proteica moderada contribuye a enlentecer la progresión. La vigilancia y el control estricto de individuos jóvenes o de edad media en fases iniciales de nefropatía diabética están permitiendo retrasar la evolución hacia la insuficiencia renal, de modo que no es raro observar pacientes que durante 8 años o más mantienen la creatinina estable. Los pacientes diabéticos con insuficiencia renal terminal son admitidos actualmente en los programas de diálisis y trasplante en la mayoría de los países, y en algunos lugares constituyen el 30% de los individuos en tratamiento sustitutivo. Desde un punto de vista fisiopatológico se pueden considerar cuatro etapas en la historia natural de la enfermedad. La primera etapa es la de hiperfiltración e hipertrofia, con aumento del flujo plasmático renal y microalbuminuria intermitente que aparece después del ejercicio físico. La segunda etapa, entre 10 y 15 años de evolución de la diabetes, es la de nefropatía diabética incipiente. Se caracteriza porque el filtrado permanece elevado o se normaliza y la microalbuminuria se hace persistente. La tercera etapa, entre 15 y 20 años de evolución, corresponde a la nefropatía diabética clínica. Se caracteriza por albuminuria superior a 300 mg/24 h y disminución del filtrado glomerular, pudiendo evolucionar hacia síndrome nefrótico, hipertensión arterial y progresar hacia la insuficiencia renal terminal. La cuarta etapa, entre 20 y 30 años de evolución de la diabetes, es la insuficiencia renal terminal. Los mecanismos patogénicos de la nefropatía diabética son varios: a) la glucosilación no enzimática de proteínas determina la formación de los productos finales de la glucosilación no enzimática (AGE), que pueden lesionar el riñón de diferentes formas (engrosamiento de la membrana basal, alteraciones de la permeabilidad, etc.); b) el sorbitol acumulado en la diabetes mal controlada puede contribuir a la lesión renal mediante alteración de la osmolalidad; c) anormalidades bioquímicas de la matriz extracelular, con disminución de la síntesis de heparansulfato y de la carga negativa de la pared del capilar glomerular, responsables de alteraciones en la filtración; d) glucotoxicidad directa sobre células endoteliales; e) factores hemodinámicos, fundamentalmente el aumento del flujo y de la presión glomerular, que podrían contribuir al desarrollo de la glomerulosclerosis, y f) alteración en el contratransporte sodio-litio o el intercambio sodiohidrógeno, mecanismos con probable base genética, lo que ayudaría a explicar el porqué sólo una porción de los diabéticos desarrollan la nefropatía. El tratamiento en las fases incipientes o de insuficiencia renal moderada se basa en las siguientes medidas: a) control de la presión arterial, ya mencionado; los IECA actúan fundamentalmente disminuyendo la presión intracapilar y se han utilizado con éxito para disminuir la proteinuria, incluso en pacientes no hipertensos; b) disminución de la ingesta proteica a 0,6 g/kg/día; c) control estricto de la glucemia; d) control de las infecciones urinarias y evitar los fármacos nefrotóxicos, y e) de forma experimental deben considerarse la

vitamina E y la aminoguanidina, sustancias que podrían evitar el fenómeno de la glicación proteica y, en consecuencia, la nefropatía y otras complicaciones. En la fase de insuficiencia renal terminal se debe recurrir a la hemodiálisis, la diálisis peritoneal continua ambulatoria o el trasplante renal. Sin lugar a dudas, esta última modalidad es el tratamiento de elección y sus resultados, aunque algo menos brillantes que en pacientes no diabéticos, son muy satisfactorios, con un 65% de supervivencia del injerto a los 5 años.

Complicaciones cutáneas
En sentido estricto no existen complicaciones cutáneas en la diabetes, pero ésta actúa en la piel facilitando las infecciones, originando lesiones vasculares microangiopáticas y permitiendo la expresión cutánea de otras metabolopatías asociadas con diabetes. La fragilidad capilar es muy frecuente y está asociada casi siempre con microangiopatía. Las úlceras isquémicas predominan en las extremidades inferiores y se producen como consecuencia de la afección arterial. Son úlceras de bordes bien delimitados, superficiales y dolorosas, que deben diferenciarse de las neuropáticas, situadas en los puntos de apoyo del pie y que son profundas e indoloras. La denominada dermopatía diabética consiste en manchas pigmentadas y retraídas, de pequeño tamaño (alrededor de 1 cm), localizadas en la cara anterior de las piernas. Carecen de valor pronóstico pero, en ocasiones, pueden servir al clínico para diagnosticar una diabetes del adulto, ya que pueden preceder a otras manifestaciones clínicas. La necrobiosis lipoidea localizada sobre todo en la región pretibial, consiste en placas escleróticas amarillentas, con un borde eritematoso. En general son de pequeño tamaño, pero pueden confluir formando grandes placas y, en ocasiones, se ulceran. La incidencia es baja (0,4%) y su principal problema es estético, ya que suele afectar a mujeres jóvenes. La cura oclusiva con glucocorticoides proporciona a veces resultados aceptables. La bullosis diabeticorum es aun menos frecuente y consiste en la aparición de grandes flictemas serohemorrágicas semejantes a la de una quemadura de segundo grado, en la cara anterior del pie, en las piernas o en los muslos. Las lesiones curan sin dejar secuelas mediante el simple procedimiento de drenaje y la aplicación local de antisépticos. La xantomatosis eruptiva puede observarse en diabéticos descompensados que presentan hiperlipemia tipo IV o V. Las lesiones son de color anaranjado, muy pequeñas y pruriginosas y se localizan sobre todo en las zonas de extensión y en las nalgas. Este tipo de lesiones sólo aparece cuando los niveles de triglicéridos son muy altos, habitualmente superiores a 1.000 mg/dL (10 g/L), y desaparecen de forma progresiva tras la corrección del trastorno lipídico. El escleroderma diabeticorum es raro, ocurre a mediana edad y en pacientes con DMID o DMNID de larga evolución, mal control y obesos. Hay engrosamiento de la piel, sobre todo en las regiones lateral y posterior del cuello y superior de la espalda; la induración puede extenderse a la cara, el tronco y, potencialmente, a todo el cuerpo. La enfermedad de Dupuytren, fibrosis subcutánea del espacio aponeurótico palmar de la mano, se presenta en una proporción 6:1 en favor de los varones y sólo en personas de origen europeo; es mucho más prevalente en individuos con diabetes, aunque puede preceder al diagnóstico de ésta. El síndrome del túnel carpiano es la compresión del nervio mediano dentro del túnel carpiano en la muñeca. Ocasiona una neuropatía por atrapamiento y causa parestesias en el pulgar, el índice y el meñique, con dolor que aumenta por la noche. Puede acompañarse de atrofia de las regiones tenar e hipotenar y de los músculos intrínsecos de la mano. La tendosinovitis flexora o “dedo en gatillo”, en niños, puede ser congénita o hereditaria, pero en adultos en la tercera parte de los casos se produce en diabéticos, con predominio en las mujeres y en la mano derecha. 1967

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

La capsulitis del hombro se produce por engrosamiento de la cápsula articular y adherencia de la cabeza del húmero; causa una notable disminución de los movimientos del hombro y puede resolverse después de semanas o meses, con cambios residuales atróficos que involucran al hombro y la mano y terminar en el denominado “hombro congelado”.

Neuropatía diabética
Las alteraciones anatomopatológicas descritas en todos los niveles (corteza, espina dorsal, troncos periféricos, etc.) del sistema nervioso de los pacientes diabéticos son múltiples. El mecanismo patogénico no está totalmente aclarado, pero muchas experiencias apoyan la idea de que la hiperglucemia per se es la principal responsable, aunque existan otros factores implicados. La afectación del sistema nervioso por la diabetes ocasiona cambios histopatológicos, bioquímicos, funcionales y clínicos muy diferentes, de modo que en realidad debería hablarse de neuropatías diabéticas. Histopatológicamente, las lesiones más comunes son degeneración y pérdida axonales, desmielinización segmentaria, cambios en las células de Schwann, en las células perineurales y en los vasos endoneurales, alteraciones en los nódulos de Ranvier, atrofia axonal distal y, en las formas crónicas, regeneración en forma de brotes. El mecanismo bioquímico exacto mediante el cual la hiperglucemia induce las lesiones no está claro y se han postulado tres hipótesis: 1. Teoría del sorbitol. En los nervios periféricos de pacientes diabéticos existen concentraciones de sorbitol 2-10 veces superiores a las normales, postulándose que, al igual que ocurre en otros tejidos como el cristalino, en los nervios el exceso de glucosa que no puede metabolizarse por la vía de la glucosa-6-fosfato escoge la vía del sorbitol, que no requiere insulina. Este aumento del sorbitol intracelular se acompaña de una disminución del mioinositol intracelular, debido a la inhibición de su captación causada por la hiperglucemia y, probablemente, por el mismo aumento de la concentración de sorbitol. La disminución del mioinositol altera la actividad de la Na+K+ATPasa, que es probablemente la responsable de los fallos estructurales y funcionales del nervio. 2. Teoría de la glicación no enzimática. Este mecanismo puede contribuir mediante la formación de AGE, los cuales son atacados por los macrófagos, ocasionando desmielinización segmentaria. 3. Teoría del metabolismo de la carnitina. La administración de acetil-L-carnitina a ratas diabéticas normaliza la Na+K+ATPasa, la actividad proteincinasa y la velocidad de conducción motora del nervio, lo que sugiere que una alteración en el metabolismo de la carnitina podría desempeñar un papel importante en la neuropatía diabética. En la valoración del estado funcional de un nervio pueden utilizarse diferentes criterios: la presencia de signos o síntomas, el estudio de técnicas electrofisiológicas, la percepción vibratoria y la discriminación térmica. La clasificación de las neuropatías diabéticas puede hacerse de diferentes maneras, aunque lo más importante es definir los síndromes que se pueden presentar en la práctica clínica. Neuropatía sensitiva. Constituye la forma más común, aunque su prevalencia es muy variable en función de los criterios diagnósticos que se escojan, pudiendo llegar al 65% a los 25 años de evolución de la diabetes. El término se debería reservar para los casos sintomáticos, ya que el hallazgo aislado de algunos signos (abolición de reflejos aquíleos, disminución de la sensibilidad vibratoria, retraso en la conducción nerviosa) es extremadamente frecuente. No obstante, algunos hallazgos, como la sensibilidad vibratoria disminuida, constituyen un importante factor de riesgo para úlceras en los pies, aunque no se acompañen de signos clínicos. La neuropatía sensitiva suele ser simétrica e insidiosa y afectar las piernas, con una distribución denominada “en calcetín”. 1968

Los síntomas son parestesias, calambres, dolor y sensación urente en los pies. El dolor es en ocasiones muy intenso, predomina por la noche y se acompaña de hiperestesia, hasta el punto de que el paciente no tolera el roce de las sábanas o el pijama. La pérdida de sensibilidad es responsable de las úlceras neuropáticas que se presentan en los puntos de apoyo del pie (mal perforante plantar), así como de la artropatía neuropática (articulación de Charcot), que afecta preferentemente las articulaciones de los dedos de los pies y, con menos frecuencia, las rodillas y caderas. Mononeuropatía. Consiste en la afectación aislada de algún par craneal (se ha descrito la del III, IV, VI y VII) o de un nervio periférico (mediano, radial, cubital, peroneo, ciático, intercostales y frénico). Por lo general, las lesiones son unilaterales, aunque en casos excepcionales pueden ser simétricas. Su pronóstico suele ser bueno y al cabo de varios meses se recuperan, a veces de forma parcial. Suelen estar causadas por lesiones vasculares focales. Amiotrofia diabética. Se caracteriza por un déficit motor asimétrico del psoas y del cuádriceps, en ocasiones asociado con dolor muy intenso, atrofia muscular y fasciculaciones. El cuadro se desencadena a veces coincidiendo con mejorías importantes en el control metabólico (p. ej., después de iniciar el tratamiento con insulina en la DMNID). De forma similar a la mononeuropatía tiende a la curación en 6-12 meses, sobre todo si se mantiene el buen control, aunque en ocasiones sigue un curso totalmente autónomo y ajeno al control metabólico. Neuropatía del SNA. Es una alteración frecuente y su detección puede ser relativamente temprana en el curso de la diabetes cuando se buscan de manera intencionada sus alteraciones. Al igual que ocurre con la afección sensitiva, las anomalías objetivas (desnervación autónoma del corazón, hipotensión postural asintomática, etc.) preceden largo tiempo a las manifestaciones clínicas. Por otra parte, la afectación aislada del sistema vegetativo es rara y suele acompañarse de manifestaciones de neuropatía sensitiva. Los signos más comunes son las alteraciones de la sudación, la disfunción eréctil, la hipotensión ortostática, la enteropatía diabética, la gastroparesia diabética y la vejiga neurógena. Las alteraciones de la sudación se caracterizan por crisis de diaforesis profusa, en particular después de comer, que se localiza exclusivamente en la cara y la zona supraumbilical del tronco. La disfunción eréctil ocurre con relativa frecuencia en diabéticos de larga evolución y parece estar relacionada con factores vasculares y neuropáticos (afectación simpática del plexo sacro). La eyaculación retrógrada, también frecuente en estos pacientes, se produce como consecuencia de una disfunción vegetativa del esfínter vesical. La vejiga neurógena consiste en la incapacidad de ésta, cuando se distiende, de emitir estímulos sensoriales a la corteza. En consecuencia, se producen grandes dilataciones de la vejiga con emisión de más de 1.000 mL de orina en una sola micción, lo que representa un riesgo adicional de infección urinaria. La gastroparesia diabética es una dilatación átona del estómago que puede ser responsable de náuseas, vómitos, digestiones “pesadas” o simplemente mal sabor de boca al levantarse por la mañana, aunque a menudo es asintomática. La enteropatía diabética se produce por afectación predominante del plexo de Auerbach y consiste en diarreas líquidas, predominantemente nocturnas, que pueden acompañarse de incontinencia fecal. La colelitiasis es más frecuente en los diabéticos que en el resto de la población, suponiéndose que este aumento de la incidencia depende de la asociación con obesidad y la atonía de la vesícula biliar, que ha sido comprobada en estos pacientes. La hipotensión ortostática ocurre por fracaso de los barorreceptores controlados por el sistema vegetativo; en ocasiones puede ser muy grave y provocar caídas al suelo.

HIPOGLUCEMIA

La afectación del sistema nervioso vegetativo es evidentemente multisistémica. Así, se han demostrado alteraciones funcionales de este tipo en la capacidad pulmonar total y en los centros que controlan la respiración automática durante el sueño, habiéndose comprobado, en diabéticos afectos de otras manifestaciones del sistema nervioso vegetativo, períodos de apnea de hasta 90 seg. Se ha sugerido que esta anomalía es la responsable de determinadas muertes súbitas nocturnas que sobrevienen en diabéticos. Existen pruebas simples de detección de la neuropatía vegetativa como el estudio de la pupila (la dilatación es simpática), de los reflejos respiratorios (falla la respuesta a la hipoxia y la hipercapnia) y de la función cardiovascular (que consisten en analizar las variaciones de la frecuencia cardíaca al efectuar cambios posturales, en la maniobra de Valsalva o en las variaciones del ritmo respiratorio). Estas pruebas pueden ser de utilidad para advertir a los pacientes y médicos de algunas situaciones de riesgo (p. ej., la anestesia por la posibilidad de paradas respiratorias en el período de postextubación). Algunos pacientes con afectación sensitiva y vegetativa presentan pérdidas de peso acentuadas que sugieren la existencia de un tumor maligno, cuya búsqueda es infructuosa. Este síndrome, denominado caquexia diabética neuropática, suele remitir en el curso de varios meses. Tratamiento. La afección motora suele mejorar en forma espontánea, aunque no debe descuidarse la fisioterapia para mantener un buen trofismo muscular. Las algias responden a veces a la difenilhidantoína o a la carbamazepina, aunque en las formas más intensas la respuesta es probablemente mejor a los antidepresivos solos o combinados con carbamazepina o con tranquilizantes. Las manifestaciones menos graves de la neuropatía sensitiva pueden mejorar con capsaicina tópica y responden a veces de manera satisfactoria a dosis elevadas de mioinositol (2-3 g/día) y a los inhibidores de la aldosa-reductasa, aunque con ambos fármacos existen muy pocos estudios controlados. La metoclopramida y la domperidona mejoran el vaciado gástrico y, en el caso de la enteropatía diabética, la administración intermitente (una semana al mes) de antibióticos no absorbibles puede ser de utilidad, porque la estasis intestinal favorece el sobrecrecimiento bacteriano. Asimismo, la codeína, la loperamida y los atropínicos pueden aliviar la diarrea, al igual que la pectina, cuya administración disuelta antes de las comidas enlentece el tránsito intestinal. La disfunción

eréctil causada por neuropatía vegetativa carece de tratamiento farmacológico eficaz. Dado que en estos pacientes la libido está conservada, se han propuesto como tratamiento las inyecciones locales de papaverina y fentolamina (bajo control estricto por el riesgo de priapismo), las prótesis peneanas y los vacuums (artilugios que producen vacío y provocan erección). La hipotensión ortostática es en ocasiones muy incapacitante y los pacientes pueden beneficiarse del uso de vendas elásticas en las piernas. En ocasiones puede recurrirse a la 9-α-fluorohidrocortisona. Para la neuropatía en general existen otras posibilidades terapéuticas en fase de experimentación, como los gangliósidos, el ácido gamma-linolínico, derivados de la lidocaína por vía intravenosa, mexiletina y la aminoguanidina.

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Hipoglucemia
D. Figuerola
Introducción. El organismo animal consume energía de forma continua, mientras que sus ingestas de alimentos son intermitentes. Este hecho obliga a la existencia de “almacenes de combustibles” que son utilizados en los períodos de ayuno. Tales reservorios de energía están representados por los triglicéridos en el tejido adiposo, el glucógeno en el hígado y el tejido muscular y, en menor grado, por las proteínas del músculo. La hormona más importante en esta capacidad del organismo para el almacenamiento de energía es la insulina, que es secretada en grandes cantidades en el período postabsortivo, favoreciendo con ello la acumulación de glucógeno y la síntesis de triglicéridos, que serán utilizados en los períodos de ayuno. Este “hiperinsulinismo” en respuesta a la ingesta de alimentos es fundamental para los animales que deben permanecer en ayunas durante largos períodos. Para el hombre occidental actual, que no padece períodos de privación de alimentos y que los ingiere varias veces al día, es muy probable que este hiperinsulinismo le resulte perjudicial y que sea una buena parte responsable de la alta incidencia de obesidad y de diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID). El período postabsortivo –que se extiende desde 4 h después de la ingesta hasta la siguiente– está representado sobre todo por la pausa nocturna. En estas condiciones el organismo requiere unos 150-200 mg/min de glucosa, que son aportados fundamentalmente por la glucogenólisis y gluconeogénesis hepática. La glucogenólisis aporta alrededor del 70% del total de la glucosa requerida, mientras que la gluconeogénesis proporciona el resto. En esta fase, la secreción de insulina se mantiene constante y baja (5-20 mU/mL o 35-145 pmol/L), mientras que el glucagón aumenta en forma moderada. En consecuencia se produce una activación de la lipólisis, que proporciona uno de los sustratos para la gluconeogénesis (glicerol). Los restantes sustratos (aminoácidos, ácido láctico, ácido pirúvico) son aportados por el metabolismo 1969

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.74. Fases de la hipoglucemia
Cortical Desorientación Palabras incoherentes Percepciones vagas Somnolencia Subcorticodiencéfalica Actividad motriz no controlada Incapacidad de responder a estímulos Simpaticotomía (sudación, taquicardia, midriasis) Mesencefálica Espasmos tónicos Desviación no conjugada de la mirada Reflejo plantar en extensión Premiencefálica Espasmos en extensión inducidos por movimientos de rotación de la cabeza Miencefálica Coma Respiración superficial Bradicardia Miosis fija Hipotermia Hiporreflexia

TABLA 15.75. Clasificación de las hipoglucemias
Hipoglucemia inducida por ayuno Insulinoma Hiperplasia de células beta Tumores extrapancreáticos Déficit de hormonas de contrarregulación Hipopituitarismo Insuficiencia suprarrenal Hepatopatías Congénitas (glucogenosis, déficit enzimáticos) Adquiridas (hepatitis aguda grave) Insuficiencia cardíaca congestiva Deficiencia de sustrato (embarazo, uremia) Hipoglucemia por anticuerpos antiinsulina Hipoglucemia inducida por alimentos Hipoglucemia reactiva esencial (inducida por glucosa) Hipoglucemia inducida por leucina Hipoglucemia inducida por fructosa Intervenciones sobre la parte superior del tubo digestivo Hipoglucemia inducida por otras sustancias Insulina Sulfonilureas Alcohol Hipoglicina

muscular. En condiciones de ayuno prolongado, las reservas hepáticas de glucógeno se agotan rápidamente (en menos de 24 h) y el organismo debe recurrir a otros mecanismos para la homeostasia de la glucosa: la gluconeogénesis se incrementa notablemente, a partir de grandes cantidades de aminoácidos y glicerol. Por otra parte, la lipólisis proporciona ácidos grasos libres y sus derivados metabólicos, los cuerpos cetónicos, que son utilizados como fuente de energía por los tejidos capaces de hacerlo. El SNC, junto con algún otro órgano especializado como la cápsula suprarrenal, consume glucosa casi como única fuente de energía y, por tanto, es especialmente sensible a sus disminuciones. La hipoglucemia consiste en una disminución anormal de la concentración intracelular de glucosa y se manifiesta por síntomas que inicialmente dependen del aporte insuficiente de glucosa al cerebro, en el cual se produce, como consecuencia, una disminución del aporte de oxígeno. La hipoglucemia clínica suele ocurrir cuando los niveles de glucemia verdadera son inferiores a 55 mg/dL (3,1 mmol/L), aunque es posible observar cifras inferiores en ausencia de síntomas, así como cifras discretamente superiores con manifestaciones clínicas. Los varones normales mantienen una cifra de glucemia superior a 65 mg/dL (3,6 mmol/L) tras 24 h de ayuno y superior a 55 mg/dL (3,1 mmol/L) después de las 72 h, mientras que en las mujeres estos mismos valores pueden ser 10 mg más bajos. Por otra parte, después de la administración de 100 g de glucosa oral en individuos normales la glucemia suele recuperar los valores basales a las 3-4 h y se mantiene por encima de los 55 mg/dL (3,1 mmol/L) en el curso de toda la prueba (prueba de tolerancia a la glucosa prolongada a 6 h). La sintomatología de la hipoglucemia es distinta según el área cerebral afecta, siendo las más evolucionadas filogenéticamente, como el neocórtex, mucho más sensibles que otras más primitivas como el bulbo. Si la neuroglucopenia persiste, las manifestaciones clínicas van progresando. De este modo pueden considerarse cinco fases de hipoglucemia (tabla 15.74). Los síntomas de la hipoglucemia se pueden dividir en dos constelaciones sintomáticas: las relacionadas como la neuroglucopenia, y la consiguiente disminución de aporte de oxígeno cerebral, y las que dependen de la activación del sistema nervioso vegetativo y de la secreción de catecolaminas. Las manifestaciones neuroglucopénicas consisten en cefalea, trastornos de conducta, fatiga, torpor mental, alucinaciones, convulsiones y, finalmente, coma. Las vegetativas incluyen palpitaciones, ansiedad, sudación, temblor y sensación de hambre. Estas últimas manifestaciones son especialmente 1970

relevantes cuando la velocidad de descenso de la glucemia es muy rápida. Si la hipoglucemia es muy profunda o prolongada puede ocasionar la muerte por parálisis bulbar, aunque esto es excepcional. En general, las manifestaciones desaparecen a los pocos minutos de la administración de glucosa, aunque en ocasiones pueden persistir lesiones cerebrales irreversibles. Clasificación. Aunque la lista de enfermedades que pueden producir hipoglucemia es muy extensa, en la práctica el diagnóstico diferencial no es difícil, porque muchas de estas entidades cursan con un cortejo sintomático florido en el que la hipoglucemia ocupa un lugar relativamente secundario. En la tabla 15.75 se muestra la clasificación de las hipoglucemias más utilizada. La hipoglucemia en ayunas se caracteriza por la incapacidad del organismo para mantener estable la cifra de glucosa durante un período relativamente corto de privación de alimentos. Este tipo de hipoglucemias puede estar causado por un exceso de insulina o sustancias similares a ésta, un déficit de las hormonas de contrarregulación, una alteración hepática congénita o adquirida o, por último, un defecto en los sustratos necesarios para la gluconeogénesis. La hipoglucemia reactiva, en cambio, se presenta sólo en respuesta a determinados estímulos, por lo común alimentarios.

Insulinoma
Se trata de tumores pancreáticos de células beta que elaboran gran cantidad de insulina y son responsables de hipoglucemia. Estos tumores, habitualmente benignos, afectan con mayor frecuencia a las mujeres (60%) y la mediana de edad de presentación es a los 50 años. Excepto que formen parte de un síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN), antes de los 30 años son poco frecuentes. Suelen ser adenomas solitarios benignos (80% de los casos) que se localizan preferentemente en el cuerpo y la cola del páncreas, microadenomas múltiples benignos (11%) o carcinomas solitarios (6%); el resto (3%) lo constituyen tumores malignos múltiples. En algunos casos de hipoglucemia neonatal se observa una hiperplasia difusa de los islotes (nesidioblastosis) sin formación de tumor. El 10% de los pacientes con insulinoma tienen una MEN tipo I (en el 80% de ellos los adenomas son múltiples), asociándose con mayor frecuencia con hiperparatiroidismo seguido de tumores hipofisarios. Se han descrito casos de insu-

HIPOGLUCEMIA

linoma en algunos pacientes con DMNID pero nunca con DMID. Algunos tumores secretan también otras sustancias, como gastrina, ACTH, glucagón y somatostatina. El tamaño del tumor es variable, aunque en general es de pocos centímetros de diámetro, pudiendo ser a veces muy pequeños. Cuadro clínico. Descrito en la introducción, pero en este caso es característica la frecuente ausencia de manifestaciones vegetativas (sudación, taquicardia, etc.). A menudo hay diplopía, visión borrosa y debilidad. La confusión, las alteraciones de conducta y la amnesia son muy frecuentes, mientras que más del 10% de los pacientes presentan crisis comiciales. A menudo el diagnóstico es tardío y numerosos enfermos (el 90% en nuestra serie) son tratados como pacientes psiquiátricos o como arterioscleróticos cerebrales. La enfermedad debe sospecharse en los pacientes que refieren torpor mental o incoordinación motora por la mañana al despertar, que mejora con el desayuno, y que reaparece en ocasiones antes de comer o de cenar. Es asimismo importante recordar que los pacientes no tienen sensación de hambre a pesar de estar en hipoglucemia (la sensación de hambre es una manifestación vegetativa) y que, en el mejor de los casos, mediante el aprendizaje, han llegado a la conclusión de que se encuentra mejor cuando comen a menudo. La historia clínica suele recoger también aumentos de peso desde el inicio de los síntomas, aunque este dato no es constante. Diagnóstico. Se basa en la demostración de una “secreción inapropiada de insulina”, es decir en la incapacidad de las células beta pancreáticas para reducir su liberación de insulina cuando fisiológicamente deberían hacerlo, es decir, durante el ayuno. La prueba del ayuno consiste en la extracción secuencial (en general cada 6 h pero puede variarse según la evolución clínica) de muestras de sangre para determinación de glucemia e insulina inmunorreactiva (IRI) durante un período de privación de alimentos (se permite la ingesta de agua e infusiones sin azúcar). La prueba del ayuno se programa para 72 h, aunque en general los pacientes con insulinoma no la resisten más de 36-48 h, siendo obligada la suspensión de la prueba cuando aparece depresión de la conciencia. Tres cuartas partes de los pacientes con un tumor de células beta presentan, a las 16 h de ayuno, una glucemia inferior a 60 mg/dL (3,33 mmol/L), con cifras de insulinemia superiores a 20 mU/mL (145 pmol/L). Cuando el cociente IRI/glucosa es superior a 0,3 el diagnóstico puede establecerse casi con toda seguridad. Una característica del tumor de células beta es su incapacidad para retener la insulina sintetizada, así como la liberación al plasma de una proporción elevada de proinsulina, la cual puede alcanzar hasta el 70% de todo el material inmunorreactivo ante la insulina. La prueba de supresión consiste en administrar insulina farmacológica convencional en perfusión a dosis pequeñas que se aumentan progresivamente. En personas sanas esta perfusión determina un descenso progresivo de los niveles de péptido C, que reflejan la inhibición de la célula beta. Los pacientes afectos de insulinoma son incapaces de reducir su secreción insular endógena en estas circunstancias, por lo que los niveles de péptido C permanecen elevados. En casos excepcionales la célula beta tumoral conserva total o parcialmente el mecanismo de retroalimentación normal con la glucosa, de modo que puede frenar la secreción en el curso de esta prueba o incluso en la del ayuno. En estos casos el cuadro clínico puede ser parecido al de la hipoglucemia reactiva y el diagnóstico muy difícil. La prueba de la tolbutamida consiste en la inyección intravenosa de 1 g de tolbutamida y la determinación secuencial durante 3 h de la glucemia y la IRI. En la última hora de la prueba el 90% de los pacientes con insulinoma tienen glucemias inferiores a 55 mg/dL (3,1 mmol/L) y insulinemias superiores a 20 mU/mL. La prueba es potencialmente peligrosa y no debe realizarse cuando la glucemia basal es inferior a 50

mg/dL (2,8 mmol/L), en individuos en ayuno prolongado o malnutridos y en pacientes con hipopituitarismo o insuficiencia suprarrenal. La prueba del glucagón, consistente en la administración intravenosa de 1 mg de esta hormona, se considera positiva cuando el pico máximo de IRI es superior a 130 mU/mL (932 pmol/L). La curva de glucemia no es útil en el diagnóstico del insulinoma: en ocasiones es normal y a menudo corresponde a la de una tolerancia anormal a la glucosa (TAG). Si se prolonga 6 h suele presentar una caída progresiva sin recuperación espontánea, a diferencia de lo que ocurre en la hipoglucemia reactiva esencial. En los casos raros de insulinoma antes mencionados, los 75 g de glucosa oral provocan graves hipoglucemias “reactivas” que exigen la administración de glucosa intravenosa para su recuperación. Habitualmente, la prueba de ayuno bien realizada es suficiente para establecer el diagnóstico, pero en ocasiones los resultados son contradictorios y debe recurrirse a las otras pruebas o a una nueva reevaluación posterior. Una vez establecido el diagnóstico de insulinoma, es importante localizar el tumor. El mejor método sigue siendo la arteriografía subselectiva del tronco celíaco, aunque las posibilidades de localizarlo por este procedimiento son de alrededor del 60-70% como máximo. La tomografía computarizada tiene limitaciones en la localización del tumor, mientras que la ecografía de alta resolución en tiempo real preoperatoria y, especialmente, intraoperatoria está demostrando una notable eficacia. Tratamiento. La cirugía es el tratamiento de elección del insulinoma. Cuando la extirpación del tumor es completa, a menudo se produce una elevación inmediata de la glucemia entre 15 y 30 mg/dL (0,83 y 1,66 mmol/L), dato que suele utilizarse para comprobar la efectividad de la cirugía, aunque existe un 25% de resultados falsos negativos. Cuando el tumor está bien localizado, se extirpan éste y la porción distal del páncreas, de manera que en general la resección se limita a la cola y a una parte o la totalidad del cuerpo. En los tumores localizados en la cabeza debe intentarse la enucleación simple, evitando la extirpación completa, ya que la pancreatoduodenectomía tiene una elevada morbimortalidad. Cuando el tumor no se localiza en el acto quirúrgico (circunstancia rara en la actualidad gracias a la ecografía peroperatoria), se procede a la extirpación de la cola y del cuerpo completo. Recientemente se han realizado con éxito enucleaciones simples mediante cirugía por laparoscopia. En los casos de fracaso de la cirugía, en los pacientes que se niegan a la intervención o cuando se conoce con seguridad la existencia de un insulinoma maligno con metástasis, debe procederse a tratamiento médico con diazóxido, el cual se ha mostrado notablemente eficaz en el control de la hipoglucemia a dosis de 300-600 mg/día. Sus principales efectos secundarios son el hirsutismo y los edemas, aunque estos últimos suelen controlarse bien con un diurético tiazídico. Otro fármaco que cabe ensayar en el tratamiento del insulinoma inextirpable es el octreotide, un análogo de la somatostatina, de reciente comercialización. En los pacientes con carcinoma inextirpable se ha ensayado la utilización de la estreptozotocina y 5-fluorouracilo, teniéndose en estos casos un aumento significativo de la supervivencia.

Otras causas de hipoglucemia
Hipoglucemia por tumores extrapancreáticos. Se trata en general de tumores mesenquimatosos (fibromas, fibrosarcomas, neuromas) de localización retroperitoneal o mediastínica o de hepatocarcinomas. Los tumores suelen ser de gran tamaño y de crecimiento rápido y la hipoglucemia es por lo general un signo tardío en la evolución. Las hipoglucemias producidas por tumores obedecen posiblemente a un origen multifactorial: secreción de sustancias con actividad parecida a la insulina no suprimible (nonsuppresible insuline-like 1971

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

activity o NSILA), invasión tumoral de las suprarrenales, consumo de glucosa por el propio tumor o secreción por éste de metabolitos de triptófano, los cuales inhibirían la gluconeogénesis hepática. Sólo en muy raras ocasiones se ha podido demostrar que el tumor secreta material inmunorreactivo para la insulina. Hipoglucemia en las enfermedades endocrinas. Se ha observado la hipoglucemia en pacientes afectos de hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal crónica y en la deficiencia aislada de hormona de crecimiento y de ACTH. En general se trata de hipoglucemias en ayunas moderadas. La sintomatología es la propia de la enfermedad de base, a la que la hipoglucemia contribuye habitualmente muy poco. La secreción de insulina está inhibida, dado que el mecanismo de retroalimentación de ésta con la glucemia se halla conservado. El déficit de glucagón se ha sugerido como causa de determinadas hipoglucemias de ayuno no explicables por otras razones, aunque en ninguna ocasión ha sido suficientemente demostrado. Hipoglucemia por hepatopatía. En los enfermos afectos de hepatopatía crónica son frecuentes la intolerancia a la glucosa y la asociación con diabetes. Las hepatopatías agudas, en cambio, pueden cursar con hipoglucemia, cuya gravedad guarda relación con el pronóstico de la enfermedad hepática. Estas hipoglucemias pueden explicarse por el fracaso de los mecanismos de gluconeogénesis, por el aumento de las necesidades de glucosa por el organismo en estas situaciones y por pérdida de la capacidad inactivante de la insulina que tiene el hígado normal. Por último, en la insuficiencia cardíaca congestiva grave se han descrito algunos casos de hipoglucemia en ayunas, posiblemente por la reducción de flujo hepático que aporta sustratos para la gluconeogénesis y por la alteración funcional del hígado secundario a la estasis circulatoria. Hipoglucemia por deficiencia de sustratos. Una disminución de los sustratos necesarios para gluconeogénesis al hígado puede ser, sola o en combinación con otros factores, causa de hipoglucemia de ayuno. Este defecto se ha invocado para explicar, al menos en parte, las hipoglucemias de la insuficiencia renal y del embarazo normal y la hipoglucemia idiopática con cetosis de los niños. En la insuficiencia renal grave de pacientes con DMNID se han descrito hipoglucemias basales combinadas con intolerancias a la glucosa. Otro factor que se ha de considerar en la etiología de estas hipoglucemias es la prolongación de la vida media de la insulina que ocurre en la insuficiencia renal, habida cuenta de que este órgano representa un importante lugar de degradación de la hormona. En el embarazo se observa una reducción fisiológica de los niveles de alanina (principal aminoácido para la gluconeogénesis), mientras que en la hipoglucemia idiopática de los niños con cetosis las crisis se desencadenan por trastornos gastrointestinales que disminuyen el aporte de sustratos al hígado. Hipoglucemia autoinmune. Existen dos posibilidades: la existencia de anticuerpos a la insulina en individuos que nunca la han recibido y la presencia de anticuerpos contra los receptores de insulina. En el primer caso se trata de anticuerpos IgG y las hipoglucemias pueden ser graves, durante el ayuno o inducidas por la ingesta. La enfermedad es muy rara y su etiología última desconocida. Para explicar la hipoglucemia en este tipo de pacientes hay que suponer que la unión insulina-anticuerpo es débil, liberándose en determinadas circunstancias insulina libre y, por tanto, metabólicamente activa. Los anticuerpos contra los receptores de la insulina se describieron inicialmente en pacientes con insulinorresistencia tipo B y acantosis nigricans. A menudo, los individuos que presentan hipoglucemias debidas a estos anticuerpos han tenido previamente diabetes insulinorresistente. Este síndrome puede responder a los glucocorticoides, aunque no parece mejorar con inmunodepresores ni plasmaféresis. Hipoglucemia neonatal en niños de madre diabética. La glucosa atraviesa libremente la membrana placentaria y estimu1972

la la función de las células beta pancreáticas de los fetos, las cuales se hiperplasian. Este hiperinsulinismo fetal es responsable de las hipoglucemias que se producen en estos niños poco después del nacimiento, ya que, al cortar el cordón umbilical, la tasa de glucosa desciende rápidamente. La hipoglucemia en estos recién nacidos –que en casos excepcionales puede ser grave– debe vigilarse con sumo cuidado y guarda estricta relación con la calidad del control de la diabetes de la madre en las 24 h previas al parto. Puede no presentarse o ser mucho más benigna cuando dicho control ha sido óptimo (p. ej., mediante la perfusión continua de insulina durante todo este período). Hipoglucemia reactiva funcional. Constituye la entidad más frecuente de los síndromes hipoglucémicos. Se presenta en adultos jóvenes, a menudo en mujeres, emocionalmente inestables, ansiosos, con personalidad compulsiva y con otras manifestaciones somáticas de hiperactividad adrenérgica, como hipermotilidad gástrica, colon irritable, etc. Las manifestaciones hipoglucémicas se producen a las 2-4 h de la ingestión, especialmente cuando ésta es rica en hidratos de carbono de absorción rápida. El diagnóstico se establece por la prueba de tolerancia a la glucosa prolongada a 6 h, que revela la hipoglucemia y, de forma característica, la recuperación espontánea en los últimos puntos de la prueba. Si se determina la IRI simultáneamente, a menudo puede comprobarse una secreción de insulina retrasada (valor máximo a las 2-3 h en lugar de a los 60-90 min), aunque a las 5-6 h ya es normal o baja. El tratamiento consiste en reducir en lo posible la respuesta insulínica, mediante la supresión de azúcares de absorción rápida (sacarosa) y las ingestas frecuentes. La psicoterapia y, en ocasiones, los sedantes y fármacos anticolinérgicos pueden completar la terapéutica. Hipoglucemia del síndrome posgastrectomía. El 5-10% de los pacientes intervenidos por gastrectomía parcial, gastroyeyunostomías y piloroplastia, con vagotomía o sin ésta, presentan una hipoglucemia sistemática al cabo de 1 1/2-3 h de la ingestión. Estos pacientes experimentan una absorción brusca de glucosa por vaciado rápido del estómago, que determina una secreción elevada de insulina responsable de la hipoglucemia. Las manifestaciones de la hipoglucemia no deben confundirse con las que se producen como consecuencia del síndrome de dumping, también frecuente en este tipo de pacientes. Dicho síndrome cursa con manifestaciones clínicas parecidas (náuseas, palpitaciones, sudación, epigastralgia), cuya aparición es más temprana después de la ingesta (alrededor de 1 h) y está causado por la distensión yeyunal aguda, que origina la secreción de factores vasoactivos intestinales como la serotonina. El tratamiento en la hipoglucemia por síndrome posgastrectomía es idéntico al recomendado en la hipoglucemia reactiva esencial. Hipoglucemia inducida por el alcohol. En pacientes desnutridos o después de muchas horas de ayuno, la ingesta de alcohol puede producir cuadros hipoglucémicos importantes. El mecanismo es doble; por una parte los depósitos de glucógeno están reducidos por la desnutrición o el ayuno previo y, por otra, el alcohol requiere para su metabolización el consumo de grandes cantidades de NAD, que se convierte en NADH, el cual interfiere en la gluconeogénesis. Es importante recordar que este tipo de hipoglucemia no responde a la administración terapéutica de glucagón y que el alcohol puede potenciar otros fármacos hipoglucemiantes como la sulfonilureas o la insulina. Hipoglucemia facticia. La posibilidad de que una hipoglucemia inexplicable se deba a la ingesta supbrepticia de sulfonilureas o a la inyección de insulina debe tenerse en cuenta en familiares de diabéticos que tienen acceso a este tipo de fármacos y en personal sanitario. En los que se inyectan insulina el diagnóstico puede sospecharse por el hallazgo de anticuerpos antiinsulina (los cuales son habitualmente indetectables en pacientes que nunca la han recibido), así como por los valores bajos de péptido C durante la hipoglucemia. En los que toman sulfonilureas, éstas pueden detectarse en plasma con métodos adecuados.

NUTRICIÓN

Hipoglucemias inducidas por otras causas. Las principales anomalías congénitas responsables de hipoglucemia son algunas glucogenosis, la intolerancia a la leucina, la intolerancia hereditaria a la fructosa y la galactosemia, entidades que han sido expuestas en capítulos anteriores. La ingesta de hipoglicina (sustancia química contenida en los frutos inmaduros de Blighia sapida, un árbol jamaicano) puede provocar graves hipoglucemias, debido a que esta sustancia bloquea la gluconeogénesis. Por otra parte, la hipoglicina produce vómitos, y a la intoxicación por esta causa se la denomina “enfermedad de los vómitos de Jamaica”. Aunque este tipo de árboles se limita a la zona de los trópicos, sus frutos –semejantes a nueces– pueden ser exportados a otros países y en EE.UU. se han descrito casos de hipoglucemia por esta causa.

Bibliografía especial
SERVICE JF. Hypoglycemias. En: DE GROOT LJ (eds). Endocrinology. Filadelfia, WB Saunders, 1989; 1.524-1.540. LANGAN SJ, DEARY LJ, HEPBURN DA, FRIER BM. Cumulative cognitive impairement following recurrent severe hypoglycaemia in adult patients with insulin treated diabetes. Diabetologia 1991; 34: 337-344. PRAMMING S, THORTEINSSON B, BENDSTON I, BINDER C. Syntomatic hypoglycaemia in 411 type 1 diabetic patients. Diabetic Med 1991; 8: 217-222. DEARY LJ, HEPBURN DA, MCLEOD KM, FRIER BM. Partitioning the symptoms of hypoglycaemia using multi-sample confirmatory factor analysis. Diabetologia 1993; 36: 771-777. BENDSTON I, GADE J, THEILGAARD A, BINDER C. Cognitive function in type 1 (IDDM) diabetic patients after nocturnal hypoglycaemia. Diabetologia 1992; 35: 898-903.

Nutrición
J. Salas Salvadó y R. Trallero Casañas

Necesidades y recomendaciones nutricionales
El organismo humano está compuesto por un elevado número de sustancias orgánicas e inorgánicas de las cuales sólo 39 (9 aminoácidos, 2 ácidos grasos, 13 vitaminas y 15 elementos inorgánicos) se consideran actualmente esenciales, es decir, no sintetizables por el organismo, debiendo formar parte de la dieta habitual. Las necesidades o requerimientos de un nutriente esencial se definen como la cantidad mínima de dicho nutriente que permite el mantenimiento de la masa corporal y las funciones orgánicas, así como el crecimiento y desarrollo en los niños, evitando los signos de depleción y las alteraciones por carencia. Las raciones dietéticas recomendadas se basan en los requerimientos nutricionales medios, determinados en nuestras poblaciones sanas por grupos de edad, sexo y en condiciones fisiológicas especiales como el embarazo y la lactancia. Estos niveles recomendados de nutrientes son superiores a las necesidades estimadas (con excepción de la energía), ya que tienen en cuenta la variabilidad interindividual y la biodisponibilidad de los nutrientes en función de las fuentes alimentarias de las dietas habituales. Diversos organismos nacionales e internacionales han establecido recomendaciones nutricionales, con el objetivo de que sean utilizadas como base para establecer una alimentación adecuada. Entre estos organismos se pueden citar como más relevantes el Comité de expertos de la FAO-OMS y el Food and Nutrition Board del National Research Council de los EE.UU., los cuales publican periódicamente sus informes sobre la base de los conocimientos que se van adquiriendo sobre nutrición. La diversidad de criterios utilizados para establecer las recomendaciones para un mismo nutriente, obliga a considerar las limitaciones de su aplicación. El mismo Food and Nutrition Board destaca en su informe las limitaciones de sus recomendaciones y resalta los siguientes aspectos que ayudan a clarificar su utilidad: a) las ingestas dietéticas recomendadas (RDA) no deben considerarse como requerimientos mínimos ni necesariamente como niveles de ingesta óptimos sino como niveles seguros y adecuados que reflejan los conocimientos actuales sobre un nutriente, su biodisponibilidad y las variaciones en la población; b) las dietas basadas en el consumo de diferentes alimentos de los distintos grupos y en cantidad suficiente para

cubrir las necesidades de energía cubren adecuadamente las RDA sin la necesidad de tener que recurrir a la suplementación; asimismo, es muy probable que estas dietas sean también adecuadas respecto a los nutrientes para los cuales todavía no se han establecido las RDA, y c) las RDA se han determinado para su aplicación en grupos de población aunque pueden utilizarse para calcular el riesgo de que un individuo padezca una carencia nutricional si se compara con el promedio de la ingesta de varios días.

Requerimientos calóricos
Las necesidades calóricas en el hombre están determinadas principalmente por tres factores: el gasto energético basal, el coste energético de la actividad física y el efecto térmico de los alimentos.

Gasto energético basal
El gasto energético basal corresponde al consumo de energía que se deriva del mantenimiento de las funciones vitales. Representa al menos dos terceras partes del consumo energético global (excepto en las personas con actividad física excepcionalmente intensa) y depende sobre todo de la edad, el tamaño y la composición corporal. Cabe diferenciar entre el gasto energético basal, también denominado metabolismo basal, y el gasto energético de reposo. El gasto basal se ha definido clásicamente como el gasto calórico medido por la mañana, después de un reposo prolongado, en ayunas, y en ambiente neutral. En algunas situaciones clínicas en las que el paciente no puede permanecer en ayunas se determina el gasto energético de reposo, que incluye el gasto energético posprandial residual. Las dos determinaciones difieren en menos del 10% y se utilizan indistintamente en la práctica clínica para estimar las necesidades calóricas. A partir de las mediciones directas del gasto energético basal de poblaciones sanas que están dentro de los límites de normalidad en cuanto al peso y la talla se han establecido ecuaciones para su cálculo teórico. La OMS estima el gasto energético basal para grupos de edad y sexo a partir del peso corporal con sencillas ecuaciones lineales. Estas ecuaciones se consideran las mejores estimaciones disponibles para predecir el gasto energético de personas sanas (tabla 15.76). En la práctica clínica se utilizan ampliamente las ecuaciones de HARRIS-BENEDICT, que contienen cuatro variables: edad, sexo, peso y talla: Varones: 1973

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.76. Ecuaciones para predecir el gasto energético basal a partir del peso corporal
Intervalo de edad Varones 0-3 3-10 10-18 18-30 30-60 > 60 Mujeres 0-3 3-10 10-18 18-30 30-60 > 60 Gasto energético basal (kcal/día) 60,9P – 54 22,7P + 495 17,5P + 651 15,3P + 679 11,6P + 879 13,5P + 487 61,0P – 51 22,5P + 499 12,2P + 746 14,7P + 496 8,7P + 829 10,5P + 596

TABLA 15.77. Ejemplo de cálculo de la ración dietética
Varón de 42 años, administrativo, 2 h semanales de deporte, peso 70 kg, talla 176 cm Cálculo de la tasa metabólica basal, según la edad y el sexo (11,6 × 70) + 879 = 1.691 kcal Aplicación de un factor de actividad de 1,55 (actividad ligera) 1.691 kcal × 1,55 = 2.621 kcal/día Distribución calórica aconsejada Suponiendo una distribución del 58% de la energía en forma de hidratos de carbono, el 30% en forma de grasas y el 12% en forma de proteínas y considerando el equivalente calórico de los hidratos de carbono, proteínas y lípidos de 4, 4 y 9 kcal/g, respectivamente, la cantidad de estos principios inmediatos que se ha de administrar es: Hidratos de carbono Grasas Proteínas 1.508 kcal : 4 = 377 g 780 kcal : 9 = 87 g 312 kcal : 4 = 78 g

Promedio de las necesidades energéticas diarias de adultos con actividad ocupacional ligera, moderada o intensa, expresadas como múltiplos del gasto energético basal Ligera Varones Mujeres 1,55 1,56 Moderada 1,78 1,64 Intensa 2,10 1,82

Tomada del Informe de la reunión consultiva conjunta FAO/OMS/ONU de expertos. Necesidades de energía y proteínas. Ginebra, 1985. P: peso corporal.

Gasto energético de reposo = 66,47 + (13,75 × Peso) + (5 × Talla) – (6,75 × Edad) Mujeres: Gasto energético de reposo = 665,1 + (9,56 × Peso) + (1,85 × talla) – (4,68 × Edad) Los valores obtenidos con estas ecuaciones no difieren sustancialmente de los publicados por la OMS.

despierto o practicando actividades cotidianas como lavarse, vestirse o estar de pie breves momentos. La actividad física normal condiciona un gasto energético 1,4 veces el gasto energético basal. En numerosas publicaciones se ha descrito el gasto energético debido a diferentes tipos de actividad física. A partir del análisis del cálculo de las necesidades energéticas para distintos patrones de actividad, la OMS ha establecido las estimaciones aproximadas del gasto energético total diario en función del grado de actividad individual (ligera, moderada o intensa). Evidentemente, estos cálculos deberán ajustarse cuando la evaluación individual se aparte del patrón estándar (tablas 15.76 y 15.77).

Requerimientos de proteínas, lípidos e hidratos de carbono
Requerimientos de proteínas
Las proteínas del organismo se degradan y resintetizan continuamente. Los aminoácidos liberados en la degradación se reutilizan en la síntesis, aunque algunos se transfieren al catabolismo oxidativo. Los productos metabólicos (urea, creatinina, porfirinas, etc.) se excretan principalmente por la orina y, en menor cantidad, por las heces, el sudor y otras secreciones corporales. Para reponer las pérdidas, el organismo necesita un suministro continuo de proteínas. El organismo es incapaz de sintetizar 9 aminoácidos, los cuales se consideran esenciales: histidina, isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y leucina. Los requerimientos de proteínas dependen de su valor biológico. Éste se halla condicionado por el contenido en aminoácidos esenciales y es superior en el caso de las proteínas de origen animal. Los estudios para estimar los requerimientos proteicos se basan en la realización de balances nitrogenados de poblaciones. El equilibrio nitrogenado se consigue cuando el aporte de nitrógeno iguala las pérdidas. Si se aportan al organismo más proteínas de las necesarias para la síntesis de los distintos constituyentes, el exceso no se almacena sino que es degradado. En tal caso, la tasa de renovación proteica y la excreción de nitrógeno aumentan y los cetoácidos se utilizan como fuente de energía o son transformados en hidratos de carbono o grasas. Si se aportan menos proteínas de las necesarias, el organismo se adapta a esta situación disminuyendo la renovación proteica en los tejidos y reduciendo el catabolismo de los aminoácidos hasta llegar a un nuevo estado de equilibrio. Evidentemente, a partir de un límite, no se consigue el equilibrio y se produce un trastorno de la función tisular y la muerte. No se conoce exactamente en qué grado esta adaptación secundaria a aportes bajos de

Efecto térmico de los alimentos
El gasto energético aumenta después de la toma de alimentos o nutrientes. Este aumento depende de la cantidad de energía consumida y de la proporción de cada uno de los macronutrientes administrados. El efecto térmico de la alimentación representa el gasto energético secundario a la digestión, la absorción y la utilización de los nutrientes por el organismo. El efecto térmico de los alimentos es mayor para las proteínas y menor para los glúcidos y las grasas. En una dieta mixta representa aproximadamente el 5-10% de las calorías ingeridas.

Actividad física
Después del metabolismo basal, la actividad física representa el segundo componente del gasto energético, si bien algunos deportistas pueden llegar a consumir cantidades muy superiores a su metabolismo basal. En los países industrializados el gasto energético ligado a la actividad física ocupacional ha disminuido con el tiempo. En España, la disminución de la actividad física ocupacional ha sido compensada, al menos de forma parcial, por la práctica de actividades de tiempo libre. La OMS considera beneficiosa la práctica de ejercicio físico en las personas con actividad laboral sedentaria, por lo cual en vez de reducir las estimaciones de la necesidades energéticas considera más conveniente mantenerlas y recomendar la práctica de actividad física, aunque no está definido con precisión el grado recomendable. Para estimar las necesidades energéticas secundarias a la actividad hay que tener en cuenta la ocupación laboral, las actividades lúdicas, el tono muscular y los pequeños movimientos que realiza el individuo por el solo hecho de estar 1974

NUTRICIÓN

proteínas compatible con el mantenimiento del equilibrio nitrogenado es perjudicial para la salud. Por el contrario, la ingesta habitual de grandes cantidades de proteínas puede producir un aumento del nitrógeno ureico sanguíneo y del contenido de calcio en la orina. Se ha sugerido que estas alteraciones podrían ser responsables de una esclerosis glomerular renal y producir osteoporosis. La cantidad de nitrógeno perdido cuando se administra una dieta exenta de proteínas pero energéticamente suficiente se denomina pérdida inevitable y corresponde aproximadamente a 57 mg/kg de peso corporal (0,35 g de proteínas/kg de peso). El balance energético del organismo influye en la utilización de las proteínas dietéticas y tisulares. Aunque no se ha establecido una relación numérica entre el gasto energético basal y las necesidades proteicas, la síntesis y la degradación de proteínas son sensibles al déficit energético y, por lo tanto, hay que tener en cuenta que las recomendaciones parten del supuesto de que el aporte energético es correcto. Mediante los estudios de balance a corto y largo plazo se ha estimado que las necesidades proteicas de un adulto medio son de 0,6 g/kg y día de proteína digerible (carne, leche, huevos y pescado). Teniendo en cuenta el coeficiente de variación de las necesidades proteicas entre los adultos, se considera que un 25% por encima de las necesidades fisiológicas medias cubren las necesidades del 97,5% de la población. Por lo tanto, la cantidad recomendada es de 0,75 g/kg y día de proteínas de alto valor biológico.

ca. El interés suscitado en los últimos años por la fibra dietética radica en la observación de que el consumo de alimentos vegetales está en relación inversa con la incidencia de enfermedad cardiovascular, cáncer de colon y otros procesos patológicos. Las instituciones sanitarias recomiendan aumentar el consumo de fibra de la dieta, en forma de frutas, vegetales, legumbres y cereales, pero no consideran necesaria la suplementación de la dieta mediante concentrados de fibra. Los requerimientos mínimos de hidratos de carbono no están establecidos, ya que diferentes aminoácidos, el glicerol de la grasa y algunos ácidos orgánicos pueden convertirse en glucosa para ser suministrada a los órganos que la necesitan como sustrato energético. Sin embargo, una dieta carente de hidratos de carbono provoca un aumento de la lipólisis, la formación de cuerpos cetónicos y el incremento del catabolismo proteico. Estas consecuencias pueden prevenirse mediante la administración de 50-100 g diarios de hidratos de carbono.

Proporción de macronutrientes en la dieta equilibrada
Si bien los factores esenciales para el mantenimiento de la vida con respecto al aporte de macronutrientes son la ingesta de energía, proteínas y ácidos grasos esenciales, como se ha descrito en los apartados anteriores, hay motivos suficientes para creer que es necesario cierto equilibrio entre la energía procedente de los tres macronutrientes. Por lo que respecta a las grasas, se sabe que su cantidad y tipo determinan las concentraciones plasmáticas de colesterol y que los niveles de éste están relacionados con el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los ácidos grasos saturados y la cantidad de colesterol de la dieta disminuyen la actividad de los receptores LDL y aumentan los niveles de LDL-colesterol. También se ha postulado la relación entre el consumo de grasas y el riesgo de padecer ciertos cánceres. Aunque se requieren más estudios sobre este tema, diferentes grupos internacionales de expertos recomiendan que el contenido en grasas de la dieta no supere el 30% de las calorías totales, de las cuales no más del 10% deben ser saturadas. También se recomienda un aporte inferior a 300 mg/día de colesterol. Debido a la limitación recomendada en los países industrializados en cuanto a la ingesta de lípidos y proteínas y la necesidad de ingerir una cantidad notable de fibra dietética, la proporción de hidratos de carbono de la dieta debe ser superior al 50% de las calorías totales, principalmente en forma de hidratos de carbono complejos. Por tanto, el 10-15%, el 25-30% y el 50-60% de la energía de la dieta debe aportarse en forma de proteínas, lípidos e hidratos de carbono, respectivamente.

Requerimientos de lípidos
El principal componente lipídico de los alimentos lo constituyen los triglicéridos, compuestos de ácidos grasos y glicerol. El organismo puede sintetizar ácidos grasos saturados a partir de acil-CoA. Sin embargo, no puede sintetizar algunos de los ácidos grasos poliinsaturados por lo que deben ser aportados por la dieta. La importancia de estos ácidos grasos poliinsaturados, denominados esenciales, radica en el hecho de ser precursores de lípidos estructurales y de eicosanoides, como prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, sustancias implicadas en diversos procesos fisiológicos y en el desarrollo de ciertas enfermedades. El ácido linoleico (C18:2 n-6) fue el primer ácido graso descrito como esencial. Los primeros casos de su deficiencia en adultos se describieron en pacientes hospitalizados sometidos a nutrición parenteral exenta de lípidos. Los signos consistieron en descamación cutánea, caída del pelo y alteraciones de la cicatrización de las heridas. Éstos pueden prevenirse mediante la administración del 1-3% de las calorías en forma de ácido linoleico, lo que corresponde para un adulto a la ingesta de 3-6 g/día. El ácido araquidónico (C20:4 n-6), al ser un derivado del ácido linoleico, sólo es esencial si existe carencia de éste. El ácido linolénico (C18:3 n-3) se considera también esencial, aunque no se han descrito casos claros de deficiencia en el hombre. Otros ácidos n-3 como el docosahexaenoico o el eicosapentaenoico pueden ser sintetizados a partir del ácido linolénico. No se han establecido aún las RDA para los ácidos grasos n-3 y n-6. Sin embargo, el Committee on Diet and Health del Food and Nutrition Board recomienda que el 7% de la energía deber ser aportado en forma de n-6. Algunos autores aconsejan que el consumo de n-3 sea del 10-25% de la ingesta de ácido linoleico. Estos autores consideran que un desequilibrio del cociente entre el consumo de ácido linoleico y el de ácido docosahexaenoico y eicosapentaenoico puede alterar la función plaquetaria y la respuesta inflamatoria normal del organismo.

Requerimientos de agua, minerales, vitaminas y oligoelementos
Requerimientos de agua
Las necesidades de agua varían en función de la composición de la dieta y de las pérdidas insensibles. De forma práctica, se recomienda un aporte de 1 o 1,5 mL/kcal administrada en adultos y niños sanos, respectivamente. Los requerimientos de agua aumentan cuando se incrementan el nivel de actividad, la sudación o la carga de solutos. Las principales fuentes de agua son las bebidas, aunque ciertos alimentos como las verduras y las frutas pueden contener incluso hasta un 90% de agua.

Requerimientos de hidratos de carbono
Los principales hidratos de carbono de la dieta son los monosacáridos, los disacáridos como la fructosa, lactosa o sacarosa, y los polisacáridos, como almidones y fibra dietéti-

Requerimientos de minerales, vitaminas y oligoelementos
Véanse Trastornos del metabolismo de los oligoelementos y Dietética clínica, más adelante. 1975

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

Condicionantes de las necesidades nutricionales
Nutrición durante el desarrollo infantil
Los requerimientos nutritivos, expresados en función del peso corporal, durante el crecimiento y el desarrollo son mayores que en el adulto, reflejando las necesidades condicionadas por el propio crecimiento y las diferencias en otros aspectos, como el metabolismo basal o la actividad.

0,8 kg al líquido amniótico, 1,2 kg al agrandamiento del útero y las mamas y 1,25 kg a la expansión del volumen sanguíneo. Los 5 kg restantes se deben a cierta retención de líquidos en los tejidos y, sobre todo, a un aumento del tejido adiposo que se produce especialmente durante el primer trimestre de embarazo. Estas reservas lipídicas se consideran indispensables para el posterior crecimiento de los tejidos maternofetales y la futura lactancia.

Necesidades energéticas
En las condiciones mencionadas se calcula que el coste energético total de un embarazo es de 80.000 kcal, las cuales, repartidas durante los 9 meses, corresponden a 285 kcal/día, cantidad que la OMS considera adecuada como suplemento durante todo el embarazo. Esta cantidad debe adicionarse a la ingesta habitual, pero es importante tener en cuenta que en algunos casos la reducción de la actividad física, sobre todo durante el último trimestre, puede ser tan importante que haga innecesaria la suplementación.

Necesidades energéticas
La estimación de las necesidades energéticas de los niños hasta los 10 años de edad se basan en la observación de la ingesta de grupos poblacionales de niños sanos y de crecimiento normal. Las recomendaciones de energía de la OMS se han establecido a partir de numerosos estudios realizados sobre lactantes de países industrializados alimentados con leche materna, tomando como valores de referencia para el crecimiento los datos publicados por la misma organización basados en los datos del National Center of Health Statistics de EE.UU. Para los niños mayores y adolescentes, las estimaciones del gasto energético se establecen mediante el mismo procedimiento que para los adultos, pero hay que tener en cuenta que este grupo presenta una gran variabilidad tanto en la edad y la intensidad en que se produce el desarrollo puberal como en el grado de actividad física, lo cual implica que las recomendaciones deben ajustarse individualmente.

Necesidades proteicas
La cantidad de proteínas depositadas durante el embarazo es de 925 g. La OMS recomienda una cantidad adicional de 6 g/día de proteínas de alto valor biológico durante todo el embarazo y el Comité del Food and Nutrition Board aconseja una cantidad adicional de 10 g/día, lo que refleja que falta información para establecer este requerimiento.

Necesidades de vitaminas y minerales
Las necesidades de micronutrientes se encuentran elevadas, mereciendo especial atención por su importancia en el desarrollo fetal, el aumento en los requerimientos de calcio y ácido fólico, establecidos en 400 mg/día y 220 µg/día adicionales, respectivamente.

Necesidades proteicas
Durante los primeros 6 meses de vida, las necesidades de proteínas del lactante quedan cubiertas si se satisfacen las necesidades energéticas con un alimento que suministre la misma proporción y calidad de proteínas que la leche materna. El contenido proteico de la leche materna es de 1,64 g/100 kcal. A partir de los 6 meses de vida las necesidades proteicas se estiman teniendo en cuenta las necesidades de mantenimiento, las proteínas depositadas por el organismo durante el crecimiento y su digestibilidad al iniciarse la alimentación complementaria. En la tabla 15.78 se indican los requerimientos energéticos y proteicos por intervalos de edad.

Nutrición durante la lactancia
Las necesidades nutritivas durante la lactancia están en relación con los nutrientes contenidos en la leche producida y los necesarios para su producción.

Necesidades energéticas
El contenido energético de la leche humana es de 70 kcal/100 mL, y el consumo de leche durante el primer trimestre se sitúa alrededor de los 750 mL/día. Teniendo en cuenta que las reservas lipídicas depositadas durante el embarazo pueden contribuir a satisfacer estas necesidades, se recomienda la adición de 500 kcal/día durante toda la lactancia.

Nutrición durante la gestación
Durante el embarazo se produce un aumento de las necesidades nutricionales debido al crecimiento del feto, de la placenta y de los tejidos accesorios de la madre. En los países industrializados, el aumento de peso medio de un embarazo a término es de alrededor de 12,5 kg. Aproximadamente, 3,3 kg corresponden al recién nacido, 0,6 kg a la placenta,

Necesidades proteicas
El contenido proteico medio de la leche humana es de 1,15 g/100 mL. Las recomendaciones se cifran en 15 g/día adicionales durante los 6 primeros meses y 12 g/día a continuación.

TABLA 15.78. Raciones dietéticas de energía y proteínas recomendadas para lactantes, niños y adolescentes
Edad (años) Lactantes Niños Varones Mujeres 0,0-0,5 0,5-1,0 1-3 4-6 7-10 11-14 15-18 11-14 15-18 Peso (kg) 6 9 13 20 28 45 66 46 55 Altura (cm) 60 71 90 112 132 157 176 157 163 Energía Proteínas (kcal/kg) (g/día) 108 98 102 90 70 55 45 47 40 13 14 16 24 28 45 59 46 44

Recomendaciones dietéticas
Estos aportes suplementarios recomendados durante la gestación y la lactancia pueden conseguirse fácilmente aumentando la ración de alimentos lácteos, verduras y frutas frescas; 250 mL de leche proporcionan la mitad del aporte energético y casi todo el aporte proteico y de calcio suplementarios recomendados durante el embarazo.

Nutrición en la vejez
El envejecimiento se acompaña de cambios en la composición corporal y en las distintas funciones orgánicas que,

1976

NUTRICIÓN

junto con los cambios habituales en el patrón de actividad, pueden modificar las necesidades nutricionales.

minuir la eliminación de ciertas sustancias y hacer necesaria una disminución en su aporte.

Necesidades energéticas
Con la edad se produce una disminución de la masa magra, principalmente del músculo esquelético. Los individuos mayores de 70 años presentan una reducción muscular de alrededor del 40% con respecto a los adultos. Esta reducción de la masa magra se acompaña de un aumento del tejido adiposo, que explica en parte la reducción del gasto energético basal que se observa con la edad. La disminución de la actividad física que se produce habitualmente en los ancianos no se considera deseable; la OMS recomienda que al cesar la actividad laboral se aumenten las actividades de tiempo libre, permitiendo de esta forma mantener un aporte energético suficiente para cubrir las necesidades de nutrientes esenciales.

Interacciones medicamentosas
La absorción o el metabolismo de ciertos nutrientes pueden resultar afectados por interacciones farmacológicas, lo que determina un aumento de sus requerimientos.

Administración parenteral de nutrientes
Las necesidades de nutrientes por vía intravenosa son distintas a las recomendadas por vía oral debido a que no existen pérdidas por falta de absorción (afecta principalmente a los micronutrientes) y se evitan las barreras intestinal y hepática que ejercen una función reguladora sobre los nutrientes. Los aportes recomendados de vitaminas, minerales y oligoelementos en nutrición parenteral se especifican en los apartados Deficiencia y exceso de vitaminas y Trastornos del metabolismo de los oligoelementos.

Necesidades proteicas
Se recomienda la misma cantidad que para los adultos (0,75 g/kg). Esta cantidad es superior en relación con la masa exenta de grasa, debido a que la utilización de las proteínas es menos eficaz en los ancianos.

Obesidad
La obesidad es un problema de salud pública debido a que afecta a un gran porcentaje de la población y, a la vez, condiciona un aumento de la morbilidad y la mortalidad de los individuos que la padecen. Su etiología es multifactorial, sus manifestaciones clínicas muy heterogéneas y su tratamiento, al igual que el de sus complicaciones, debe realizarse de forma muy individualizada. Definición. La obesidad puede definirse como un exceso de grasa que condiciona un riesgo para la salud. Los principales problemas para aplicar esta definición en la práctica diaria son: a) la dificultad para cuantificar de forma precisa la cantidad de grasa del individuo, y b) la dificultad para definir el exceso que determina un riesgo para el individuo. Mediante la exploración física del paciente, es posible tener una impresión subjetiva del grado de obesidad; sin embargo, se requieren otros indicadores más objetivos para poder decir que un paciente es obeso y determinar el grado de obesidad que presenta. Los indicadores más utilizados en la actualidad son el porcentaje del peso actual con respecto al ideal y el índice de masa corporal. Porcentaje del peso actual con respecto al peso ideal. Clásicamente se utilizan las tablas de peso y talla ideales realizadas por la Metropolitan Life Insurance Company a partir de 4.200.000 individuos sanos (tabla 15.79). Dichas tablas indican el peso asociado a una menor mortalidad tanto en varones como en mujeres de 25 a 60 años y en función de la talla. Estas tablas presentan los siguientes inconvenientes: a) la muestra utilizada no es representativa de la población general por el hecho de ser individuos examinados antes de ser asegurados; b) en un porcentaje alto de la población estudiada no se establecieron el peso ni la talla; c) las tablas no distinguen entre obesidad y sobrepeso, y d) no hacen referencia al peso en función de la corpulencia del individuo. Basándose en estas tablas puede considerarse que un paciente tiene sobrepeso cuando supera el 120% del peso ideal. La tabla 15.80 recoge los valores de referencia basados en la población española. Índice de masa corporal (IMC). Es un índice fácil de calcular que da una idea más aproximada de la corpulencia del individuo y, por consiguiente, del grado de sobrepeso u obesidad. Se calcula mediante la siguiente fórmula: IMC = Peso (kg)/[Talla (m)]2 Este índice se relaciona de manera importante con la proporción de grasa corporal medida con otros métodos de refe1977

Necesidades de otros nutrientes
Aunque se supone que los ancianos pueden presentar alteraciones en los requerimientos de algunos nutrientes debido especialmente al deterioro de los procesos de absorción digestiva, no está demostrado que sea necesario aumentar la ingesta de nutrientes por encima de las RDA.

Necesidades nutricionales en la enfermedad
La presencia de enfermedades puede alterar las necesidades cuantitativas y/o cualitativas de energía y nutrientes mediante diferentes mecanismos:

Alteración del gasto energético basal
La presencia de fiebre, procesos inflamatorios o infecciosos, las intervenciones quirúrgicas, los traumatismos, las quemaduras y el hipertiroidismo se asocian a un aumento del gasto energético, mientras que la desnutrición o el hipotiroidismo pueden acompañarse de una disminución del gasto energético. En estos casos el aporte energético debe ajustarse en función de las necesidades, teniendo en cuenta en cada caso el grado de capacidad del paciente para metabolizar los nutrientes administrados. Los individuos con intenso estrés metabólico pueden presentar intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia, que obliguen a una limitación en los aportes, mientras que los pacientes desnutridos a menudo aumentan la capacidad de utilización de los nutrientes de una forma similar al período de crecimiento.

Aumento de las pérdidas
Las dificultades en la absorción de nutrientes o las pérdidas por vómitos o aspiración gástrica, drenajes, fístulas, hemorragias, quemaduras, pérdidas renales y otras situaciones pueden aumentar las necesidades de uno o varios nutrientes.

Alteraciones metabólicas
Las alteraciones enzimáticas u hormonales congénitas o secundarias a ciertas afectaciones orgánicas pueden producir imposibilidad o limitación en la utilización de nutrientes, haciendo necesaria su restricción o su sustitución por formas metabolizables. Por ejemplo, la afectación renal puede dis-

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

TABLA 15.79. Referencias del peso corporal para adultos basadas en las tablas de la Metropolitan Life Insurance
Varones Peso (kg) Talla (cm) 145 148 150 152 154 156 158 160 162 164 166 168 170 172 174 176 178 180 182 184 186 188 190 192 IMC Mujeres Peso (kg)
140

Peso (kg)

Intervalo Intervalo Media aceptable Obesidad Media aceptable Obesidad 46,0 46,5 47,0 48,5 49,5 50,4 51,3 52,5 54,0 55,4 56,8 58,1 60,0 61,3 62,6 64,0 65,3 42-53 42-54 43-55 44-57 44-58 45-58 46-59 48-61 49-62 50-64 51-65 52-66 53-67 55-69 56-70 58-72 59-74 64 65 66 68 70 70 71 73 74 77 78 79 80 83 84 86 89

III 120

100 II 80 I 0 60

55,8 57,6 58,6 59,6 60,6 61,7 63,5 65,0 66,5 68,0 69,4 71,0 72,6 74,2 75,8 77,6 79,3 81,0 22,0

51-64 52-65 53-66 54-67 55-69 56-71 58-73 59-74 60-75 62-77 64-79 65-80 66-82 67-84 69-86 71-88 73-90 75-93 20,1-25,0

77 78 79 80 83 85 88 89 90 92 95 96 98 101 103 106 108 112 30,0

40

20

0 145 165 170 175 180 185 Talla (cm) Grado 0; IMC < 25 Grado I; IMC = 25-29,9 Grado II; IMC = 30-40 Grado III IMC > 40 150 155 160 190

20,8

18,7-23,8

28,6 Fig. 15.52. Grado de sobrepeso u obesidad según el índice de masa corporal (IMC = peso/talla2). El grado 0 corresponde a la normalidad, el grado I a sobrepeso, el grado II a obesidad y el grado III a obesidad mórbida. (J.S. GARROW . Treat obesity seriously. Edimburgo, Churchill Livingstone, 1981; 3.)

IMC: índice de masa corporal. Se define sobrepeso cuando el peso del paciente es superior al límite superior del intervalo de peso por la talla. Se define obesidad cuando el peso actual es superior o igual al 120% del intervalo de peso por la talla. Así, por ejemplo, un varón de 178 cm que pese 84 kg presenta un sobrepeso. En el caso de que pesara 96 kg presentaría obesidad.

rencia. Mediante el IMC, los pacientes que presentan un gran desarrollo de la musculatura pueden clasificarse como obesos cuando realmente no lo son. En función del IMC, según GARROW, los pacientes pueden clasificarse en diferentes grados de obesidad (fig. 15.52). Por encima de 25 kg/m2, cuanto mayor sea el IMC, mayor es el riesgo para la salud. Estas tablas se han elaborado a partir de la población sana norteamericana. Sin embargo, hay que señalar que la cantidad de masa grasa del individuo aumenta con la edad. En el caso del varón, el porcentaje del peso en forma de grasa aumenta del 21% a los 25 años al 32,4% a los 85 años. En el caso de las mujeres aumenta del 27,8% a los 25 años al 36,7% a los 85 años. El IMC ideal que entraña menor mortalidad también aumenta con la edad. A partir de los 20 años, el IMC ideal aumenta 1 kg/m2 por cada década. Otros métodos. La grasa corporal periférica puede estimarse mediante la medición de los pliegues subcutáneos de grasa con la ayuda de un lipocalibrador de presión constante. El pliegue subcutáneo que mejor se relaciona con la cantidad de grasa periférica es el medido en el tríceps. Comparando los valores obtenidos con los valores de referencia se puede estimar el grado de exceso de grasa depositada en los tejidos periféricos. Un pliegue tricipital superior al 160% del valor de referencia (12 mm en el varón y 24 mm en la mujer) es indicativo de obesidad. Mediante simples fórmulas puede determinarse la cantidad de grasa del individuo con la ayuda de la medición de diferentes pliegues. Existen diversas formas de estimar con precisión la cantidad de grasa que presenta el individuo, como la medición de la densidad corporal o los métodos isotópicos. Debido al elevado coste de estas técnicas, se hallan relegadas a la investigación. Epidemiología. El porcentaje estimado de la población que presenta sobrepeso u obesidad depende en gran medida del 1978

método usado, de la definición de obesidad y de la edad, el sexo y el tipo de población. La prevalencia de sobrepeso u obesidad es superior en los países desarrollados, aunque existen grandes diferencias entre ellos. Considerando el sobrepeso como un exceso ponderal superior al 120% del peso ideal, su prevalencia en los países desarrollados varía del 15 al 40% de la población. Esta prevalencia aumenta considerablemente con la edad. El nivel socioeconómico influye de forma importante. En algunos países los niveles sociales más desfavorecidos presentan una prevalencia mayor, aunque puede darse la situación inversa en otros países o poblaciones. Cuanto mayor es el desarrollo económico, mayor es la prevalencia de obesidad grave. El 8% de los varones y el 10,8% de las mujeres de EE.UU. presentan obesidad grave (IMC superior al percentil 95). Etiología. La etiología de la obesidad es multifactorial y poco conocida en la actualidad. Sin duda existen diferentes tipos de pacientes obesos con etiologías distintas. Es posible diferenciar la obesidad primaria o de causa no delimitada y la secundaria o de causa conocida. La obesidad siempre se caracteriza por un exceso de depósito de grasa en el organismo debido a que, a largo plazo, el gasto energético que presenta el individuo es inferior a la energía que ingiere. Así pues, un paciente puede desarrollar obesidad debido a que: a) disminuye su gasto energético; b) aumenta su ingesta de energía, o c) coexisten los dos mecanismos citados. Gasto energético. El papel de la alteración del gasto energético como factor etiológico de la obesidad es defendido por los grupos que consideran que el obeso ingiere más calorías de lo normal. Un obeso puede ganar grasa o peso debido a que desprende menos energía en forma de calor de la que realmente ingiere, siendo ésta acumulada en el organis-

NUTRICIÓN

TABLA 15.80. Tabla de referencia española de pesos (media y desviación estándar) en relación con la talla y subgrupos de edad
Varones Subgrupo de edad Talla (m) 1,53 1,54 1,55 1,56 1,57 1,58 1,59 1,60 1,61 1,62 1,63 1,64 1,65 1,66 1,67 1,68 1,69 1,70 1,71 1,72 1,73 1,74 1,75 1,76 1,77 1,78 1,79 1,80 1,81 1,82 1,83 1,84 1,85 1,86 1,87 1,88 97,50 6,50 86,00 6,00 58,72 3,16 59,00 1,41 60,66 2,86 60,25 2,16 60,60 1,74 61,33 10,96 61,00 4,13 64,60 6,19 64,61 5,73 64,58 4,53 66,50 5,56 66,44 5,78 66,56 3,96 66,22 5,60 66,73 9,28 68,50 6,32 70,70 7,90 69,33 9,36 69,11 7,87 69,00 4,88 69,00 6,05 70,93 5,11 73,18 8,81 74,00 8,34 75,80 8,30 77,50 1,50 81,33 2,05 80,25 2,58 16-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70 (n = 795) (n = 1.828) (n = 2.904) (n = 3.813) (n = 2.492) (n = 1.988) (n = 432) (n = 180) 56,66 4,45 57,00 1,00 57,75 4,57 58,71 4,33 59,50 4,27 61,00 3,89 62,92 7,03 60,73 5,19 63,10 6,51 64,34 4,91 65,23 6,96 65,92 6,01 66,61 7,81 66,54 7,74 67,85 6,40 67,20 7,12 67,76 8,60 68,34 8,85 70,50 9,94 69,32 8,79 71,46 8,74 72,75 7,92 72,71 7,93 73,21 8,70 74,70 7,27 75,61 6,95 75,88 8,03 77,97 9,95 77,94 11,40 77,16 4,54 80,45 10,75 81,50 2,50 84,00 0,00 88,00 8,00 86,00 3,96 60,53 5,01 61,90 8,27 63,00 3,85 63,00 8,25 63,14 4,45 63,90 9,74 64,56 5,50 65,28 7,08 65,45 5,84 67,17 7,97 68,10 8,43 69,49 9,77 69,85 8,63 69,50 8,33 69,47 8,53 69,89 7,22 71,36 9,43 71,66 8,40 73,76 9,14 73,69 9,49 74,32 7,97 73,28 8,36 76,41 10,70 76,78 7,81 77,76 9,38 80,02 9,39 80,11 8,55 80,57 9,46 81,00 9,41 81,06 8,80 82,90 8,81 83,33 1,24 83,56 6,41 83,83 8,57 86,00 8,00 58,50 4,33 61,64 6,13 62,25 5,77 62,41 5,47 62,45 6,72 65,20 7,22 65,58 6,39 66,85 6,12 67,48 8,00 69,66 7,41 70,13 8,62 70,16 7,61 71,23 8,69 71,20 7,10 70,76 10,83 72,23 7,60 72,40 8,88 74,33 8,58 74,70 8,74 75,56 9,28 76,50 9,01 76,42 7,91 77,16 9,28 76,81 7,59 79,19 7,39 79,01 10,10 80,02 7,67 79,85 8,40 79,47 10,02 80,25 7,36 85,64 8,97 84,27 6,07 84,80 3,91 85,54 2,53 84,00 4,74 85,00 6,01 62,11 5,04 63,08 6,30 63,27 5,60 66,38 5,83 67,80 4,51 68,17 7,20 66,00 7,91 70,94 8,29 70,42 8,84 70,38 9,52 71,73 10,18 72,01 9,43 74,17 8,05 73,94 10,88 73,28 8,26 74,29 9,19 73,44 7,86 73,40 12,41 74,81 8,04 76,89 9,95 7