SISTEMA INMUNOLGICO

RGANOS Y TEJIDOS LINFTICOS

Los rganos y tejidos del sistema linftico, distribuidos ampliamente en todo el
cuerpo, se clasifican en dos grupos con base en sus funciones. Los rganos
linfticos primarios constituyen el ambiente idneo para la divisin de las clulas
madre y su maduracin en clulas B y T, o sea, los linfocitos que se encargan de
las respuestas inmunitarias. Dichos rganos son la mdula sea roja, que se
encuentra en los huesos planos y en las epfisis de los huesos largos de adultos, y
el timo. Las clulas madre pluripotenciales de la mdula sea roja son el origen de
las clulas B maduras y las clulas pre-T, de las cuales estas ltimas emigran al
timo y maduran en l. Los rganos y tejidos linfticos secundarios, donde tiene
lugar gran parte de las respuestas inmunitarias, comprenden los ganglios y
folculos linfticos y el bazo. Se considera que el timo, los ganglios y el bazo son
rganos porque los rodea una cpsula de tejido conectivo, mientras que los
folculos no lo son por carecer de ella.

Timo: Esta glndula por lo regular consta de dos lbulos y se localiza en el
mediastino, detrs del esternn. Una capa de tejido conectivo envuelve y mantiene
unidos los dos lbulos tmicos; mientras que una cpsula de tejido conectivo
delimita por separado cada lbulo. Las trabculas son prolongaciones de la
cpsula que penetran en los lbulos y los dividen en lobulillos. Cada uno consta de
corteza externa, que se tie de color oscuro, y mdula, de color claro a la tincin.
La corteza se compone de linfocitos estrechamente apiados, clulas epiteliales
denominadas epiteliales reticulares que rodean a grupos de linfocitos, y
macrfagos. La mdula contiene ante todo clulas epiteliales reticulares, adems
de linfocitos muy dispersos. Aunque se conocen slo algunas de sus funciones,
las clulas reticulares producen hormonas tmicas, que, segn se piensa,
contribuyen a la maduracin de las clulas T. Adems, en la mdula existen los
corpsculos del timo (o de Hassall) caractersticos, los cuales son capas
concntricas de clulas epiteliales reticulares aplanadas y llenas de grnulos de
queratohialina y queratina.

Ganglios linfticos: Se llama ganglios linfticos a casi 600 rganos en forma de
frijol dispuestos a lo largo de los vasos linfticos. Estn dispersos en todo el
cuerpo, tanto en capas superficiales como profundas, usualmente en grupos. Los
ganglios son abundantes cerca de las glndulas mamarias y en las axilas e ingles.

Bazo: El bazo es un rgano oval y la masa ms grande de tejido linftico del
cuerpo. Se sita en el hipocondrio izquierdo, entre el estmago y el diafragma. Su
cara superior, lisa y convexa, se conforma a la superficie cncava del diafragma.
Los rganos adyacentes producen depresiones en la cara visceral del bazo: la
impresin gstrica para el estmago, la renal para el rin y la clica para el
ngulo esplnico del colon. Al igual que los ganglios linfticos, el bazo posee un
lquido, que cruzan la arteria y vena esplnicas, as como vasos linfticos
eferentes.
Una cpsula de tejido conectivo denso envuelve el bazo. Las trabculas penetran
desde la cpsula, que a su vez tiene el recubrimiento de una membrana serosa, el
peritoneo visceral. Cpsula, trabculas, fibras reticulares y fibroblastos constituyen
el estroma del bazo, mientras que su parnquima consiste en dos tipos de tejido,
las pulpas blanca y roja. La pulpa blanca consta de tejido linftico, principalmente
linfocitos y macrfagos, dispuestos alrededor de ramas de la arteria esplnica,
llamadas arterias centrales. La pulpa roja est formada por senos venosos llenos
de sangre y cordones de tejido esplnico, llamados cordones esplnicos ( de la
pulpa roja o de Billroth). stos se componen de eritrocitos, macrfagos, linfocitos,
clulas plasmticas y granulocitos. Las venas guardan relacin estrecha con la
pulpa roja.
La sangre que fluye hacia el bazo por la arteria esplnica llega a las arterias
centrales de la pulpa blanca. En sta, las clulas T y B llevan a cabo funciones
inmunitarias, al tiempo que los macrfagos destruyen los microbios patgenos
provenientes de la sangre por fagocitosis. La pulpa roja del bazo se encarga de
tres funciones relacionadas con los elementos formes de la sangre:
Eliminacin de clulas sanguneas y plaquetas defectuosas, que efectan
los macrfagos.
Almacenamiento de plaquetas, que puede ser hasta un tercio del total.
Produccin de clulas sanguneas (hemopoyesis) durante la vida fetal.

Folculos linfticos: Son concentraciones ovales de tejido linftico que no estn
rodeadas por una cpsula. Debido a que se encuentran dispersos en la lmina
propia (tejido conectivo) de la mucosa que reviste los aparatos digestivo, urinario,
reproductor y respiratorio, los folculos linfticos tambin se denominan tejido
linfoide relacionado con mucosas (TLRM).
Aunque muchos ganglios linfticos son pequeos y estn aislados, otros forman
grandes agregados en partes especficas del cuerpo. Entre stos se incluyen las
amgdalas en la regin farngea y las placas de Peyer en el leon. Tambin se
encuentran tales cmulos en el apndice. Por lo general hay cinco amgdalas en la
unin de la boca con la bucofaringe y de la nariz con la nasofaringe. As pues, las
amgdalas estn dispuestas estratgicamente para participar en respuestas
inmunitarias contra sustancias extraas inhaladas o ingeridas. La amgdala
farngea o tejido adenoide est incluido en la pared posterior de la nasofaringe.
Las dos amgdalas palatinas se localizan en la parte posterior de la boca, una en
cada lado, y son las que habitualmente se extraen en la amigdalectoma. El par de
amgdalas linguales, situadas en la base de la lengua, tambin se extirpan a veces
en dicha intervencin quirrgica.

RESISTENCIA ESPECFICA: INMUNIDAD

Se denomina resistencia especfica o inmunidad a la capacidad del cuerpo
humano para defenderse contra agentes invasores especficos, como bacterias,
toxinas, virus y tejidos extraos. Son antgenos las sustancias que el organismo
reconoce como extraas y que provocan respuestas inmunitarias. Dos
propiedades distinguen la inmunidad de las defensas inespecficas:
1) La especifidad respecto de molculas extraas particulares, los antgenos, que
tambin incluye diferenciar lo propio de lo ajeno.
2) La memoria (anamnesis) relativa a antgenos con los que el organismo ya tuvo
contacto, de modo que un segundo encuentro produce una respuesta an ms
rpida e intensa.

Maduracin de las clulas T y B

Los linfocitos (clulas) T y B son clulas que adquieren inmunocompetencia, es
decir, la capacidad de llevar a cabo respuestas inmunitarias ante los estmulos
apropiados. Ambos tipos se desarrollan a partir de clulas madre pluripotenciales
con origen en la mdula sea roja. La maduracin de los linfocitos B en clulas
inmunocompetentes se completa en la mdula sea, proceso que contina de por
vida, mientras que los linfocitos T se desarrollan a partir de clulas pre-T que
emigran de la mdula sea al timo. Aunque la mayora de las clulas T se forman
antes de la pubertad, la maduracin de algunas prosigue durante toda la vida.
Antes de que las clulas T salgan del timo y las clulas B de la mdula sea roja,
adquieren diversas protenas de superficie caractersticas. Algunas de estas
sustancias funcionan como receptores de antgenos, que son molculas capaces
de reconocer antgenos especficos. Adems, las clulas T salen del timo como
clulas CD4+ o CD8+, lo cual significa que possen en su membrana plasmtica
las protenas CD4 o CD8. Como se analiza ms adelante, estos dos tipos
celulares, llamados clulas T4 y T8, desempean funciones muy distintas.

Tipos de respuestas inmunitarias.

La inmunidad consiste en dos tipos de respuestas que guardan relacin muy
estrecha, ambas desencadenadas por antgenos. En el primer tipo, las respuestas
inmunitarias mediadas por clulas, las clulas T8 proliferan en clulas T asesinas
y atacan directamente a los antgenos invasores. En el segundo tipo, las
respuestas inmunitarias mediadas por anticuerpos o humorales, las clulas B se
transforman en clulas plasmticas que sintetizan y secretan protenas
especficas, los anticuerpos o inmunoglobulinas. Estos ltimos se unen con
antgenos especficos y los inactivan. Muchas clulas T4 se convierten en clulas
T auxiliadoras, que ayudan en las respuestas inmunitarias mediadas por clulas y
por anticuerpos.
De algn modo, cada tipo de respuesta inmunitaria se especializa en enfrentar
determinados tipos de invasores. La inmunidad mediada por clulas es
particularmente eficaz contra:
1) microbios patgenos intracelulares, que residen en clulas husped (ante todo,
hongos, parsitos y virus).
2) ciertas clulas cancerosas.
3) transplantes de tejidos extraos.
As pues, la inmunidad mediada por clulas siempre implica la participacin de
unas clulas que atacan a otras. Por su parte, la inmunidad mediada por
anticuerpos funciona en especial contra:
1) antgenos presentes en los lquidos corporales.
2) microbios patgenos extracelulares, que proliferan en los lquidos corporales y
pocas veces entran en las clulas (principalmente bacterias).
No obstante, es frecuente que un antgeno dado provoque ambos tipos de
respuestas inmunitarias.

Antgenos
.
Los antgenos poseen dos caractersticas importantes, inmunogenicidad y
reactividad. La inmunogenecidad es la capacidad para provocar respuestas
inmunitarias al estimular la produccin de anticuerpos especficos, la proliferacin
de clulas T especficas o ambos fenmenos. El trmino antgeno proviene de su
funcin como generador de anticuerpos. La reactividad es la capacidad de un
antgeno para reaccionar especficamente con los anticuerpos o clulas que
provoc. En sentido estricto, Los inmunlogos definen los antgenos como
sustancias con reactividad, mientras que seran antgenos completos las que
possen inmunogenicidad y reactividad. Sin embargo, es habitual que se use el
vocablo antgeno para referirse a ambas caractersticas, y as se utiliza en esta
obra.
Los microbios enteros o parte de ellos pueden hacer las veces de antgenos.
Estucturas bacterianas como flagelos, cpsula y pared celular son antignicas, al
igual que las toxinas. Entre los ejemplos no microbianos de antgenos se incluyen
el polen, la clara de huevo, clulas sanguneas incompatibles y tejidos u rganos
transplantados. La amplia diversidad de antgenos en el ambiente genera millares
de oportunidades para provocar respuestas inmunitarias.
Los antgenos que cruzan las defensas inespecficas generalmente siguen una de
tres rutas hasta el tejido linftico:
1) la mayora de los antgenos que entra en el torrente sanguneo (por ejemplo, un
vaso sanguneo lesionado) se queda en el bazo.
2) los antgenos que penetran en la piel pasan a los vasos linfticos y, por stos,
llegan a los ganglios linfticos.
3) los antgenos que penetran las mucosas se alojan en el tejido linfoide
relacionado con mucosas (TLRM).

Diversidad de receptores de antgenos.

Una caracterstica sorprendente del sistema inmunitario humano es su capacidad
para reconocer al menos mil millones de eptopos distintos y unirse a ellos. Las
clulas T y B, que pueden reconocer y reaccionar ante un cuerpo extrao, estn
listas y a la espera incluso antes de que un antgeno dado entre el cuerpo. Esta
capacidad para reconocer tantos eptopos depende de la diversidad igualmente
amplia de los receptores de antgenos. Puesto que las clulas humanas contiene
apenas unos 100 000 genes, cmo pueden generarse mil millones o ms de
receptores de antgenos distintos?
La respuesta a este rompecabezas resulta ser muy sencilla en lo conceptual. La
diversidad de receptores de antgenos en las clulas T y B, y de los anticuerpos
producidos, se debe a la combinacin y el reordenamiento de unos cuantos
centenares de versiones de varios segmentos gnicos pequeos, proceso llamado
recombinacin gnica. Los segmentos gnicos se combinan de diversas maneras
conforme los linfocitos se desarrollan a partir de las clulas madre de la mdula
sea roja y el timo. La situacin es similar a mezclar una baraja de 52 cartas y
luego cambiar tres cartas. Si se hace esto en forma repetitiva, se pueden generar
mucho ms de 52 conjuntos distintos de tres cartas. La recombinacin gentica
hace que cada clula T o B tenga un conjunto nico de segmentos gnicos, los
cuales codifican para un receptor antignico nico. Despus de la trascripcin y
traduccin, las molculas de receptores se insertan en la membrana plasmtica.

Antgenos del complejo histocompatibilidad mayor (HCM).

La superficie de la membrana plasmtica de muchas clulas corporales posee
autoantgenos o antgenos propios, los antgenos del complejo de
histocompatibilidad mayor (HCM). Estas glucoprotenas integrales de la membrana
tambin se llaman antgenos relacionados con leucocitos humanos (HLA) porque
se identificaron originalmente en leucocitos. Salvo en el caso de los gemelos
idnticos, los antgenos del HCM son diferentes en cada persona. La superficie de
las clulas corporales (salvo los eritrocitos) est marcada por miles a cientos de
miles de molculas del HCM. Aunque stas son la causa del rechazo de tejidos
transplantados de un sujeto a otro, su funcin normal es ayudar a que las clulas
T reconozcan que un antgeno es extrao, no propio, lo cual es un primer paso
importante de las respuestas inmunitarias.
Los dos tipos de antgenos del complejo histocompatibilidad mayor son los de las
clases I y II. Las molculas de la clase I del HCM estn incluidas en la membrana
plasmtica de todas las clulas corporales, excepto los eritrocitos. Las molculas
de la clase II del HCM aparecen slo en las clulas presentadoras de antgeno,
que se describen en el apartado siguiente, las clulas tmicas, y las clulas T
activadas por la exposicin a un antgeno.

Mecanismos del procesamiento de antgenos.

Para que se produzca la respuesta inmunitaria de las clulas T y B es necesario
que stas reconozcan la presencia de antgenos extraos. Los linfocitos B pueden
identificarlos y unirse a ellos en el lquido extracelular, mientras que las clulas T
slo reconocen fragmentos de protenas antignicas que previamente fueron
procesadas y presentadas en relacin con los autoantgenos del complejo de
histocompatibilidad mayor. Al desdoblarse las protenas dentro de las clulas
corporales, algunos fragmentos peptdicos se asocian con un surco receptor de
pptidos en las molculas del HCM recin sintetizadas. Esta relacin estabiliza las
molculas del HCM y facilita su plegamiento correcto, de modo que puedan
insertarse en la membrana plasmtica. Cuando un fragmento peptdico de una
protena propia se relaciona con un antgeno del HCM en la superficie celular, las
clulas T hacen caso omiso de l; pero si el fragmento proviene de una protena
extraa, unas cuantas clulas T lo identifican y generan una respuesta inmunitaria.
La preparacin de los antgenos extraos para su despliegue en la superficie
celular es el procesamiento y la presentacin del antgeno, y ocurre en dos
formas, lo cual depende de que ste sea exgeno o endgeno.

Procesamiento de antgenos exgenos.

Los antgenos extraos que se hallan en los lquidos fuera de las clulas
corporales se denominan antgenos exgenos. Comprenden invasores, como las
bacterias y sus toxinas, parsitos, polen y polvo inhalado, y virus que todava no
han infectado clulas corporales. Una clase especial de clulas, llamadas clulas
presentadoras de antgenos (CPA), procesan y dan a conocer estos antgenos.
Las CPA comprenden macrfagos, clulas B y dendrticas (llamadas as por sus
proyecciones largas, que parecen ramificarse). Las CPA se localizan
estratgicamente en sitios donde es probable que los antgenos superen las
defensas inespecficas y entren en el cuerpo, como la epidermis y la dermis de la
piel (las clulas de Langerhans son un tipo de clulas dendrticas); las mucosas de
revestimiento de los aparatos respiratorio, digestivo, urinario y reproductivo, y los
ganglios linfticos. Despus del procesamiento de antgenos, las CPA emigran de
los tejidos a los ganglios por los vasos linfticos.
Los pasos del procesamiento y la presentacin de los antgenos exgenos por las
clulas presentadoras de antgenos son los siguientes:

1) Ingestin del antgeno. Las clulas presentadoras ingieren los antgenos por
fagocitosis o endocitosis. Esto puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo donde
los invasores, como los microbios, hayan penetrado las defensas inespecficas.

2) Digestin de los antgenos en fragmentos peptdicos. En los fagosomas o
endosomas, las enzimas digestivas dividen los antgenos grandes en fragmentos
peptdicos ms pequeos. Al mismo tiempo, las clulas presentadoras de
antgenos sintetizan molculas de la clase II del HCM y las empacan en vesculas.
Dichas molculas se fijan a la cara intena de la membrana de las vesculas.

3) Fusin de vesculas. Se unen y fusionan las vesculas que contienen
fragmentos peptdicos antignicos y las molculas de la clase II del HCM.

4) Unin de los fragmentos peptdicos con las molculas de la clase II del HCM.
Despus de la fusin de los dos tipos de vesculas, los fragmentos peptdicos
antignicos se unen con las molculas de la clase II del HCM.

5) Insercin del complejo antgeno-molcula de la clase II del HCM en la
membrana plasmtica. Ocurre la exocitosis de la vescula combinada que contiene
los complejos antgeno-molculas de la clase II del HCM. Como resultado, estos
complejos se insertan en la membrana plasmtica.

Despus del procesamiento de los antgenos, las clulas presentadoras emigran a
los tejidos linfticos donde presentan dichos antgenos a las clulas T. Dentro de
tales tejidos, unas cuantas clulas T provistas de receptores compartidos
compatibles reconocen y se enlazan al fragmento antignico-molcula del HCM, lo
cual desencadena una respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos o por
clulas. La presentacin de los antgenos exgenos junto con las molculas de la
clase II del HCM por las clulas presentadoras de antgenos informa a las clulas
T que hay invasores en el cuerpo y cebe iniciarse el combate contra ellos.

Procesamiento de antgenos endgenos

Los antgenos extraos sintetizados dentro de las clulas del cuerpo humano
reciben el calificativo de endgenos. Puede tratarse de protenas virales que se
producen despus de que un virus infecta una clula y toma el control de la
maquinaria metablica de la misma, o de protenas anormales que sintetiza una
clula cancerosa. Los fragmentos de antgenos endgenos se relaciona con
molculas de la clase I del HCM dentro de las clulas infectadas. El complejo
resultante se desplaza luego a la membrana plasmtica, donde se despliega en la
superficie celular. La mayora de las clulas corporales puede procesar y
presentar antgenos endgenos. La presentacin de antgenos endgenos unidos
a molculas de la clase I del HCM indica que una clula est infectada y necesita
ayuda.

Citocinas: Las citocinas son pequeas hormonas protenicas que estimulan o
inhiben muchas funciones celulares normales, como el crecimiento y la
diferenciacin. Los linfocitos son clulas presentadoras de antgenos que secretan
citocinas, al igual que los fibroblastos, las clulas endoteliales y renales, los
monocitos y hepatocitos. Algunas citocinas estimulan la proliferacin de las clulas
madre sanguneas en la mdula sea. Otras regulan las actividades celulares que
participan en las defensas inespecficas o en respuestas inmunitarias.

INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS

Una respuesta inmunitaria mediada por clulas se inicia con la activacin de un
nmero reducido de clulas T por un antgeno especfico. Una vez activada la
clula T, ocurren su proliferacin y diferenciacin en un clon de clulas efectoras,
poblacin de clulas idnticas que pueden reconocer un mismo antgeno y llevar a
cabo algn aspecto de la respuesta inmunitaria. sta produce, finalmente, la
eliminacin del invasor.

Activacin, proliferacin y diferenciacin de clulas T

Los receptores de antgenos en la superficie de las clulas T, llamados receptores
de clulas T (RCT), reconocen fragmentos antignicos extraos especficos que
les son presentados en los complejos de antgeno-HCM y se unen con ellos.
Existen millones de clulas T diferentes, cada una con receptores que le son
propios y que pueden reconocer a un complejo antgeno-HCM especfico. En un
momento dado, la mayora de las clulas T est inactiva. Cuando un antgeno
entra en el cuerpo, slo unos cuantos linfocitos T lo reconocen y se unen con l. El
reconocimiento de antgenos por los receptores de clulas T es la primera seal
en la activacin de dichas clulas.
La activacin satisfactoria de las clulas T tambin requiere una segunda seal,
llamada coestimulador. Se conocen ms de 20 coestimuladores y algunos son
citocinas, como las interleucinas 1 y 2. Otros seran los pares de las molculas de
la membrana plasmtica, una en la superficie de la clula T y la otra en la
superficie de la clula presentadora de antgenos, lo cual permite que estas
clulas se adhieran una a la otra durante cierto tiempo. La necesidad de dos
seales equivaldra a encender el motor de un automvil y conducirlo: al insertar la
llave correcta (antgeno) en la ignicin (receptor) y darle la vuelta, se prende el
motor (reconocimiento del antgeno especfico), pero no se puede mover el
vehculo hasta poner la palanca de velocidades en posicin apropiada
(coestimulador). La necesidad de la coestimulacin tiene como fin prevenir que
ocurran accidentalmente respuestas inmunitarias. Se piensa que los diversos
coestimuladores afectan de distintas maneras las clulas T activada, de igual
modo que meter reversa en la palanca de velocidades tiene un efecto diferente al
de meter primera. Adems, se cree que el reconocimiento (unin del antgeno con
el receptor) sin coestimulacin producira un estado de inactividad prolongado,
llamado anergia, en las clulas T y B, que equivaldra a dejar encendido el motor
de un vehculo con la palanca de velocidades en posicin neutral hasta que se
acabe la gasolina.
Una vez que la clula T recibe las dos seales (reconocimiento del antgeno y
coestimulacin), se dice que est activada. Luego crece y empieza a proliferar
(dividirse varias veces) y diferenciarse (formar clulas ms especializadas). El
resultado es un clon o plobacin de clulas idnticas que reconocen un mismo
antgeno especfico. Antes de la primera exposicin a un antgeno dado, slo unas
cuantas clulas T pueden reconocerlo; pero, una vez iniciada la respuesta
inmunitaria, su nmero se cuenta por millares. La activacin, diferenciacin y
proliferacin de las clulas T se produce en los rganos y tejidos linfticos
secundarios. Por ejemplo, cuando una persona tiene amigdalitis o inflamacin de
ganglios linfticos cervicales, es probable que la causa sea la proliferacin de
linfocitos que participan en una respuesta inmunitaria.

Tipos de clulas T

Son tres los tipos de clulas T diferenciadas: auxiliadoras, citotxicas (asesinas) y
anamnsicas (de memoria).

Clulas T auxiliadoras

La mayora de las clulas T con la protena CD4 se diferencian en clulas T
auxiliadoras (T) o clulas T4. Cuando estn en reposo o inactivas reconocen
fragmentos antignicos relacionados con la clase II del complejo de
histocompatibilidad mayor y la coestimula la interleucina 1, que secretan los
macrfagos. Por ello, las clulas T auxiliadoras se activan principalemente por
efecto de las presentadoras de antgenos.
En las horas que siguen a la coestimulacin, las clulas T4 empiezan a secretar
diversas citocinas. Los distintos subconjuntos de clulas T auxiliadoras se
especializan en la produccin de citocinas especficas. Adems, aparecen
subtipos particulares en ciertas enfermedades, como asma, esclerosi mltiple y
artritis de Lyme. Una citosina muy importante que producen las clulas T4 es la
interleucina 2 (IL-2), necesaria para casi todas las respuestas inmunitarias y
principal factor desencadenante de la proliferacin de clulas T. La IL-2 puede
actuar como coestimulador de las clulas T auxiliadoras o T citotxicas inactivas e
intensificar la activacin y proliferacin de las clulas T, B y asesinas naturales.
Algunas acciones de la interleucina 2 son un buen ejemplo de un sitema de
retroalimentacin positiva con efectos benficos. Como se mencion, la activacin
de las clulas T auxiliadora estimula en ellas la secrecin de IL-2, que luego acta
de manera autocrina al unirse con los receptores de IL-2 en la membrana
plasmtica de la clula secretora. Un efecto de este fenmeno es que se estimula
la divisin celular. Al proliferar las clulas T auxiliadora, sobreviene un efecto de
retroalimentacin positiva porque secretan ms IL-2, que ocasiona una divisin
celular adicional. La interleucina 2 tambin suele actuar de un modo paracrino al
unirse a los receptores de IL-2 en las clulas T auxiliadora, B o T citotxicas
circundantes. Si alguna de estas clulas ya se ha unido con un antgeno, la IL-2
sirve como coestimulador para activarlas.

Clulas T citotxicas

Las clulas provistas de la protena CD8 se convierten en clulas T citotxicas ( T
) o T8, tambin llamadas clulas T asesinas, las cuales reconocen antgenos
extraos combinados con molculas de la clase I del HCM en la superficie de:
1) clulas corporales infectadas por virus.
2) algunas clulas tumorales.
3) clulas de un transplante de tejido.
Sin embargo, para que tengan un efecto citoltico (producir la lisis de clulas) se
necesita su coestimulacin, que llevan a cabo la interleucina 2 u otras citocinas
que producen las clulas T auxiliadoras.(Recurdese que las clulas T
auxiliadoras son activadas por antgenos relacionados con molculas de la clase II
del HCM.) As pues, la activacin mxima de las clulas T citotxicas requiere la
presentacin de antgenos relacionados con molculas de las clases I y II del
complejo histocompatibilidad mayor.

Clulas T anamnsicas (de memoria).

Las clulas T que quedan de la proliferacin de un clon despus de una respuesta
inmunitaria mediada por clulas se denominan clulas T anamnsicas o de
memoria. En caso de que un microbio patgeno que posee el mismo antgeno
extrao invada el cuerpo en fecha ulterior, estn disponibles miles de stas clulas
para iniciar una reaccin ms rpida que la ocurrida durante la primera invasin.
Esta segunda respuesta por lo regular es tan rpida e intensa que destruye los
microorganismos antes de que haya manifestaciones de enfermedad.

Eliminacin de invasores.

Las clulas T citotxicas son los soldados que marchan al frente de batalla para
combatir a los invasores extraos en las repuestas inmunitarias mediadas por
clulas. Dejan los rganos y tejidos linfticos secundarios y emigran al sitio que ha
sido invadido, infectado o en donde se forma un tumor. Reconocen las clulas
blanco provistas del antgeno que estimula la activacin y proliferacin de sus
clulas progenitoras y se unen con aqullas. Luego, las clulas T citotxicas
asestan un golpe letal, que produce la muerte de las clulas blanco sin daarse a
s mismas. Despus de separarse de una de este ltimo tipo, una T citotxica
puede buscar otro invasor que tenga el mismo antgeno y destruirlo.
Las clulas T citotxicas utilizan dos mecanismos para dar muerte a las clulas
blanco. En el primero de ellos, ocurre la exocitosis de grnulos que contienen la
protena perforina, de la T citotxica. El lquido extracelular entra cuando la
perforina hace orificios en la membrana plasmtica de la clula blanco, lo cual
provoca su estallido, fenmeno llamado citolisis. En el segundo mecanismo, la T
citotxica secreta una molcula txica, la linfotoxina, que activa enzimas de la
clula blanco, las cuales producen la fragmentacin de su DNA, causando su
muerte. De esta manera, las T citotxicas destruyen a las infectadas. Adems,
secretan interfern gamma, que activa las clulas fagocticas en el sitio de la
infeccin. Las T citotxicas son particularmente eficaces contra las enfermedades
bacterianas de evolucin lenta (como tuberculosis y brucelosis), ciertos virus,
hongos, clulas cancerosas relacionadas con infecciones virales y clulas
transplantadas.

INMUNIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS

El cuerpo humano contiene no slo millones de clulas T distintas, sino tambin
cantidades semejantes de clulas B diferentes, cada una de las cuales puede
responder a antgenos especficos. Las T citotxicas salen de los tejidos linfticos
para buscar antgenos extraos y destruirlos, mientras que las B permanecen en
un sitio. En presencia de antgenos extraos, se activan clulas B especficas de
los ganglios linfticos, bazo o tejido linftico del tubo digestivo. Entonces se
diferencian en clulas plasmticas o plasmocitos, que secretan anticuerpos
especficos, los cuales circulan por la linfa y sangre para llegar al sitio de la
invasin.

Activacin, proliferacin y diferenciacin de las clulas B.

Durante la activacin de las clulas B, los receptores de antgenos de la superficie
celular se unen con un antgeno. Esos receptores son qumicamente similares a
los anticuerpos que en ltima instancia secretarn sus clulas hijas. Aunque estos
linfocitos pueden responder a antgenos no procesados que se encuentran en la
linfa o el lquido intersticial, su respuesta es mucho ms intensa si clulas
dendrticas cercanas procesan y les presentan antgeno. Una parte de ste es
llevado a la clula B, desdoblado en fragmentos peptdicos y combinado con los
autoantgenos de la clase II del HCM y llega a la superficie del linfocito B. Las T
auxiliadoras reconocen dichos complejos y aportan la coestimulacin necesaria
para la proliferacin y diferenciacin de las clulas B. Adems, las T auxiliadora
producen interleucina 2 y otras citocinas, las cuales funcionan como
coestimulaores que activan a las B. Asimismo, la interleucina 1 que secretan los
macrfagos intensifica la proliferacin de los linfocitos B y su diferenciacin en
plasmocitos.
Algunas clulas B activadas crecen, se dividen y se diferencian en plasmticas
secretoras de anticuerpos. La velocidad de secrecin de anticuerpos por cada una
de estas clulas es de unas 2.000 molculas por segundo, la cual contina
durante cuatro o cinco das, hasta que muere el plasmocito. Las clulas B
activadas que no se diferencian en plasmticas permanecen como clulas B
anamnsicas (o de memoria), que estn listas para responder con mayor fuerza y
prontitud si reaparece el mismo antgeno ms adelante.
Los diversos antgenos estimulan en linfocitos B distintos la diferenciacin en
clulas plasmticas y B anamnsicas correspondientes. Las clulas B de un clon
particular pueden secretar slo un tipo de anticuerpo, idntico en su especifidad al
receptor de antgeno del linfocito B que respondi originalmente a l. Cada
antgeno especfico activa nicamente las clulas B predestinadas (por su
combinacin de genes) para secretar anticuerpos especficos contra ese antgeno.
Los anticuerpos producidos por un clon de plasmocitos entran a la circulacin y
forman complejos antgeno-anticuerpo con el antgeno que desencaden su
produccin.


Anticuerpos.

Un anticuerpo puede combinarse especficamente con el eptopo que caus su
produccin. La estructura de aqul guarda correspondencia con el antgeno de
manera similar a la de una llave con su cerradura. En teora, los linfocitos B
pueden sintetizar el mismo nmero de anticuerpos distintos que el de receptores
de antgenos de las clulas; los mismos segmentos gnicos recombinados
codifican los receptores de antgenos de las clulas B y los anticuerpos que en
ltima instancia secretan los plasmocitos.


Estructura de los anticuerpos.

Los anticuerpos son parte de una clase de glucoprotenas llamadas globulinas, por
lo que tambin se les conoce como inmunoglobulinas (Ig). La mayora de los
anticuerpos posee cuatro cadenas polipeptdicas. Dos de las cadenas, idnticas
entre s, son las cadenas pesadas (H), cada una de aproximadamente 450
aminocidos, a las cuales se une una cadena corta de hidratos de carbono. Las
otras dos cadenas polipeptdicas, tambin idnticas ente s, se denominan
cadenas ligeras (L) y cada una tiene alrededor de 220 aminocidos. Un enlace
bisulfuro (S-S) une cada cadena ligera con una pesada. Dos de estos enlaces
tambin unen entre s la porcin media de las cadenas pesadas, parte del
anticuerpo que posee flexibilidad considerable y se llama regin de bisagra. Los
brazos del anticuerpo pueden moverse hasta cierto punto conforme lo hace dicha
regin, por lo que la Ig puede tener forma de T o de Y.
Cada cadena H y L posee dos regiones distintas. El extremo de las cadenas,
llamado regin variable (V), constituye el sitio de unin con antgenos. Dicha
regin, diferente en cada tipo de anticuerpo, es la parte de la inmunoglobulina que
reconoce a un antgeno particular y se une slo con l. La mayora de los
anticuerpos posee dos sitios de unin con antgenos, por lo que se dice que son
bivalentes. La flexibilidad en la regin de bisagra permite que un anticuerpo se una
simultneamente con dos eptopos un tanto distantes, por ejemplo, en la superficie
de una clula microbiana.
El resto de ambos tipos de cadenas, la llamada regin constante (C), es casi
idntico en todos los anticuerpos de una misma clase y se encarga del tipo de
reaccin antgeno-anticuerpo que ocurra. Sin embargo, la regin constante de la
cadena H difiere de una clase de anticuerpos a otra y su estructura es la base par
distinguir las cinco clases, denominadas inmunoglobulinas G (IgG), A (IgA), M
(IgM), D (IgD) y E (IgE). Cada clase posee una estructura qumica distintiva y
diferente funcin biolgica. Las IgM aparecen primero y son de vida relativamente
corta, por lo que su presencia seala una invasin reciente. En enfemos, el
microbio patgeno causal se puede manifestar por concentraciones relativamente
altas de IgM especfica contra un microorganismo particular. La resistencia de los
fetos y neonatos a las infecciones se deriva principalmente de IgC materna que
cruza la placenta antes del nacimiento y de IgA que se absorbe de la leche
materna en la vida postnatal.

Acciones de los anticuerpos.

Aunque las acciones de las cinco clases de inmunoglobulinas difieren hasta cierto
punto, todos tienen como funcin neutralizar a los antgenos. Entre las acciones
de los anticuerpos, se cuentan las siguienes:

- Neutralizacin de antgenos. La reaccin de los anticuerpos con los antgenos
bloquea o neutraliza los efectos dainos de ciertas toxinas bacterianas e impide la
fijacin de algunos virus en clulas corporales.

- Inmovilizacin de bacterias. En caso de formarse anticuerpos contra antgenos
de los cilios o flagelos de bacterias mviles, la reaccin antgeno-anticuerpo puede
hacer que la bacteria pierda su movilidad, lo que limita su diseminacin a tejidos
cercanos.

- Aglutinacin y precipitacin de antgenos. Los anticuerpos poseen dos o ms
sitios receptores de antgenos, de modo que la reaccin antgeno-anticuerpo
puede causar el entrecruzamiento de microbios patgenos entre s y su
aglutinacin. De igual modo, los antgenos solubles pueden dejar de estar en
solucin y formar un precipitado ms fcil de fagocitar cuendo se entrecruzan con
los anticuerpos.

- Activacin del complemento. Los complejos antgeno-anticuerpo inician el
mecanismo clsico del sistema del complemento (que se analiza poco ms
adelante).

- Intensificacin de la fagocitosis. Los anticuerpos intensifican la antividad de los
fagocitos al causar aglutinacin y precipitacin, activar el complemento y recubrir
los microbios de modo que sean ms susceptibles a la fagocitosis, proceso
llamado opsonizacin.

Funcin del sistema de complemento inmunolgico.

Es un sistema defensivo que consta de protenas plasmticas que atacan a los
microbios y los destruyen. Puede antivarse por uno de dos mecanismos, clsico y
alterno, los cuales inician una secuencia ordenada o cascada de reacciones.
Ambos producen los mismos fenmenos: inflamacin, intensificacin de la
fagocitosis y histolisis microbiana.
El sistema del complemento comprende ms de 20 protenas plasmticas
distintas, lo cual incluye las llamadas C1 a C9 (donde C indica complemento) y las
denominadas factores B, D y P (properdina). El mecanismo clsico empieza con la
unin del antgeno y el anticuerpo. El primero puede ser una bacteria u otra clula
extraa. El complejo antgeno-anticuerpo activa la protena C1 del complemento y
se inicia la cascada. El mecanismo alterno no incluye la participacin de
anticuerpos. Comienza con la interaccin de polisacridos de la superficie de un
microbio con los factores B, D y P, lo que activa la protena C3 del complemento y
empieza la cascada.
Las consecuencias de la activacin de los mecanismos clsico y alterno son las
siguientes:

1) Activacin de la inflamacin.
Algunas protenas del complemento (C3a, C4a y C5a) contribuyen a la
inflamacin: dilatan arteriolas, lo cual aumenta el flujo sanguneo local y hacen que
se libere histamina de las clulas cebadas, basfilos y plaquetas. La histamina
aumenta la permeabilidad de los capilares sanguneos, de modo que los
leucocitos pueden pasar ms fcilmente a los tejidos para combatir las infecciones
o alergias. Otras protenas del complemento sirven como agentes quimiotcticos,
que atraen fagocitos hacia el sitio de la invasin microbiana.

2) Opsonizacin. El fragmento C3b del complemento se fija en la superficie de los
microbios y luego interacta con receptores en los fagocitos para estimular la
fagocitosis, que es un ejemplo de este proceso.

3) Citlisis. Varias protenas del complemento (C5b, C6, C7, C8 y C9) se juntan y
forman un complejo de ataque a membrana (CAM), que se inserta en la
membrana plasmtica microbiana y forma grandes orificios. Ello permite que fluya
lquido hacia el interior de la clula, con lo que el microbio se hincha y estalla
(citlisis).

Memoria inmunitaria

Una caracterstica de las respuestas inmunitarias es la memoria respecto de
antgenos especficos que provocaron respuestas inmunitarias en el pasado. La
memoria inmunitaria se debe a que hay anticuerpos de larga duracin y linfocitos
de vida muy prolongada, que surgen durante la proliferacin y diferenciacin de
las clulas T y B estimuladas por antgenos.
Las respuestas inmunitarias, ya sea mediadas por clulas o por anticuerpos, son
mucho ms rpidas e intensas despus de la segunda o subsecuentes
exposiciones a un antgeno que luego de la primera. En la fase inicial, apenas
unas cuantas clulas poseen la especifidad correcta para responder y la respuesta
inmunitaria puede tardar varios das en alcanzar intensidad mxima. Existen miles
de clulas anamnsicas despus del primer encuentro con un antgeno pueden
proliferar y diferenciarse en clulas plasmticas o T citotxicas, en cuestin de
horas.
Una medida de la memoria inmunitaria es la cantidad de anticuerpos en el suero, o
ttulo (concentracin) de anticuerpos. Despus del contacto inicial con un
antgeno, no hay anticuerpos durante varios das; luego, ocurre con lentitud su
incremento, primero de la IgM y despus de la IgC, ello seguido de su disminucin
gradual. Este fenmeno se denomina respuesta primaria.
Las clulas anamnsicas suelen persistir durante dcadas. Cada nuevo encuentro
con el mismo antgeno genera la rpida proliferacin de dichas clulas. El ttulo de
anticuerpos despus de encuentros subsecuentes es mucho mayor que en la
respuesta primaria y consta ante todo de IgC. Se trata de la respuesta secundaria,
ms rpida e intensa. Los anticuerpos que se producen en sta incluso tienen
afinidad mayor por el antgeno que los formados en la respuesta primaria y, por
ende, pueden neutralizarlo ms rpidamente.
Las respuestas primaria y secundaria ocurren durante infecciones microbianas.
Cuando una persona se recupera de una infeccin sin tomar agentes
antimicrobianos, es comn que ello resulte de la respuesta primaria. En caso de
sufrir una infeccin subsiguiente por el mismo germen, la respuesta secundaria
sera tan rpida que destruira los microbios antes de que aparezcan signos o
sntomas de la infeccin.
La memoria inmunitaria es la base de las inmunizaciones con vacunas contra
ciertas enfermedades, como la poliomielitis. Cuando se recibe la vacuna, que
puede contener microbios enteros, o porciones de stos, debilitados o muertos, se
activan las clulas B y T. Si la persona se topa ulteriormente con el microbio
patgeno vivo como agente infeccioso, el cuerpo inicia la respuesta secundaria.





AUTORRECONOCIMIENTO Y TOLERANCIA INMUNITARIA

Cada una de las clulas T debe poseer dos caractersticas para funcionar
correctamente:
1) ser capaz de reconocer sus propias molculas del complejo de
histocompatibilidad mayor (HCM), proceso llamado autorreconocimiento.
2) carecer de reactividad contra fragmentos peptdicos de sus propias protenas, lo
cual se denomina tolerancia inmunitaria.
Las clulas B tambin estn provistas de dicha tolerancia. Perderla lleva al
surgimiento de enfermedades autoinmunitarias.
Mientras estn en el timo, sobreviven las clulas T inmaduras que reconocen sus
propias molculas del HCM, mientras que ocurre la apoptosis (muerte celular
programada) de las que carecen del autorreconocimiento. Este aspecto de la
inmunocompetencia es la seleccin positiva. Las clulas T seleccionadas para
sobrevivir pueden reconocer la parte de HCM de los complejos antgeno-HCM.
En contraste, el desarrollo de la tolerancia inmunitaria ocurre como un proceso de
eliminacin, llamado seleccin negativa, en el cual se elimina o inactiva a las
clulas T con receptores que reconocen los fragmentos peptdicos de las
protenas propias. Las clulas T seleccionadas para sobrevivir no responden a
fragmentos de molculas que normalmente estn en el cuerpo. La seleccin
negativa ocurre de dos maneras, por deleccin y por anergia. En la delecin, las
clulas T autorreactivas son objeto de apoptosis y mueren, mientras que en la
anergia permanecen vivas, si bien no responden a la estimulacin antignica. S e
calcula que apenas una de cada 100 clulas T inmaduras en el timo recibe las
seales apropiadas para sobrevivir a la apoptosis durante las selecciones negativa
y positiva, de las cuales surgen como clulas T maduras e inmunocompetentes.
Una vez que las clulas salen del timo, an es factible que entren en contacto con
una protena propia desconocida, en cuyo caso se volveran anrgicas a falta de
coestimulador. Ciertos datos indican que la delecin de clulas T autorreactivas
suele ocurrir tambin despus de que emigran del timo. Adems, en las clulas B
surge tolerancia por delecin y anergia. Durante el desarrollo de estos linfocitos en
la mdual sea, sobreviene la delecin de las clulas con receptores de antgenos
que reconocen autoantgenos comunes (como los del HCM o los de grupos
sanguneos). Sin embargo, una vez liberadas las clulas B se topan con antgenos
no relacionados con la clula presentadora de antgenos, es frecuente que
carezcan de la seal de coestimulacin necesaria, en cuyo caso es probable que
la clula se vuelva anrgica (inactivada), en vez de activarse.