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Fisiología de Glándulas Suprarrenales

 Esteroidogénesis

 Hormona Liberadora de Corticotropina (CRH)
Precursor Gen Vida
Media
Inhibida Concentraciones
CRH
(41 a.a.)
196 a.a. Cromosoma
8
Bifásica
6-10 min
40-50 min
En
secreción
de ACTH
por la
oxitocina
- 34 pg/ml
(- 68 pmol/L)

Las neuronas mayormente productoras de CHR se encuentran en el núcleo
paraventrícular del hipotálamo, desde donde se proyectan hasta la eminencia
media.
En la hipófisis, la CRH estimula la transcripción del gen de la POMC (pro-
opiomelanocortina) y aumenta la liberación de la ACTH que es un péptido
derivado de esta.
Aunque la mitad de las neuronas que producen CRH también sintetizan ADH, el
cual potencia la acción de la CRH.
La CRH ejerce su acción cuando se une a sus receptores específicos en la
superficie de las células corticotropas. Se han identificado dos receptores de CRH;
el CRH-R1 y CRH-R2, el segundo no se detecta en la hipófisis.
El CRH-R1 esta acoplado a la proteína Gs, se encuentra mayormente en la
hipófisis y es el que expresa la síntesis y liberación de ACTH.
Además de estimular la liberación de ACTH la CRH tiene un efecto anorexigénico,
aumenta la ansiedad, la frecuencia cardíaca y la presión arterial y modula la
actividad del sistema inmune.
 Hormona Corticotropina (ACTH)
La ACTH es una hormona peptídica de 39 aminoácidos, se deriva de la pro-
opiomelanocortina (POMC, de 239 aminoácidos) que es sometida a un
procesamiento preolítico que propicia la rotura de la molécula, este proceso
depende de una serie de enzimas convertidoras o conversas, las cuales varían de
un tejido al otro.
Los principales productos de la POMC en las células adenohipofisarias
(corticotropas) son la ß-lipotropina, ß-MSH, ß-endorfina y la ACTH (α-MSH y la
CLIP, estas dos nunca se encuentran separadas). La ACTH actúa sobre la
glándula suprarrenal estimulando la síntesis hormonal, por medio de un
mecanismo dependiente de AMPc, fundamentalmente sintetiza glucocorticoides,
también participa en el desarrollo suprarrenal.
La ß-lipotropina (ß-LPH) esta compuestas por 91 aminoácidos, esta es secretada
por las células corticotropas equimolarmente con ACTH, dentro de la ß-LPH
existe la secuencia de aminoácidos para ß-MSH, γ-LPH y ß-endorfina.
De la ß-LPH y ß-endorfina no se conoce su función fisiológica pero se secretan
dela misma forma que ACTH.
Medición.
ACTH concentración matutina basal 9-52 pg/ml (2-11 pmol/L). Vida media 7-12
Concentración Vida Media
ACTH Matutina basal 9-52pg/ml
(2-11pmol/L)
7-12 min
ß-LPH 10-40 pg/ml
(1-4 pmol/L)
-

Secreción
La secreción de ACTH esta mediada por influencias neurales de la CRH. La CRH
estimula la ACTH de manera pulsátil: la ritmicidad diurna causa un máximo
durante la sexta a octava hora de sueño (antes de despertarse) y una declinación
a medida que avanza el día. La secreción es concordante con el cortisol, aunque
independiente de su concentración.
La secreción de ACTH y cortisol también es estimulada por el estrés físico (por
SNC aumentando la secreción hipotalámica de CRH), emocionales y físicos, como
dolor, traumatismo, frío, hipoxia, hipoglucemia aguda, intervención quirúrgica,
depresión y administración de interleucina-1 y vasopresina.


Factores que afectan el Ciclo Circadiano
Estreses Físicos
(enfermedad, intervención quirúrgica,
traumatismo o inanición)
Síndrome de Cushing
Estrés Psicológico
(ansiedad intensa, depresión endógena
y fase maniaca de psicosis maniaco-
depresiva
Enfermedad del hígado y
padecimientos que afectan el
metabolismo del cortisol
Trastornos del SNC y de la Hipófisis Insuficiencia Renal crónica,
Alcoholismo

Inhibición
El principal mecanismo inhibidor de CRH y cortisol es: La inhibición por retroacción
por glucocorticoides (hipotálamo e hipófisis); que comprende dos mecanismos:
1. La inhibición por Retroacción Rápida de la ACTH. Es dependiente de la
tasa (depende de la tasa de aumento de glucocorticoide, pero no de la
dosis administrada). Es rápida y transitoria (dura menos de 10 min).
2. La inhibición por retroacción tardía. Depende de la dosis y el tiempo. Con la
administración continua de glucocorticoides, la concentración de ACTH
sigue disminuyendo y se pierde la capacidad de respuesta a la
estimulación, lo que finalmente da lugar a supresión de la liberación de
CRH y ACTH, y atrofia de las zonas fasciculada y reticular.
Síntesis de enzimas que participan en la esteroidogénesis


En la mitocondria, el gen CYP11A (cromosoma 15), codifica para P450scc (RE).
Esta corta la cadena lateral del colesterol mediante dos Hidroxilaciones en los
carbonos 20 y 22.
El gen CYP11B1 (cromosoma 8), codifica para P450c11. Esta media la 11β-
hidroxilación en la zona reticular y fasciculada. Esta convierte:
 El 11-desoxicortisol en cortisol.
 La 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en corticosterona
En la zona glomerulosa la CYP11B2 (cromosoma 8), codifica para P450aldo
(aldosterona sintasa). Esta media la 11β-hidroxilación, la 18-hidroxilación, y la 18
oxidación, para convertir la 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en:
 Corticosterona
 18-hidroxicorticosterona
 Aldosterona
En el retículo endoplasmático la CYP17 (cromosoma 10), codifica para la
P450c17. Esta media la 17α-hidroxilasa, la 17, 20-liasa.
El CYP21A2, codifica para la P450c21, que media la 21-hidroxilación de la
progesterona y la 17-hidroxiprogesterona del 11-desoxicortisol.
La actividad de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa:

-isomerasa
(3βHSD/ISOM), están mediadas por una enzima microsómica.

 Cortisol
La síntesis de cortisol y los andrógenos por las zonas fasciculada y reticular
empieza con colesterol, al igual que todas las hormonas tiroideas. La respuesta
aguda a un estímulo esteroidogénico está mediada por la proteína reguladora
esteroidogénica (StAR). Esta fosfoproteína mitocondrial aumenta el transporte de
colesterol desde la membrana mitocondrial externa hasta la interna.
La conversión de colesterol en pregnenolona es el paso limitante en la
esteroidogénesis suprarrenal, al principio el sitio de acción de la ACTH en las
suprarrenales; este paso ocurre en las mitocondrias y comprende dos
hidroxilaciones, y después la división de la cadena lateral de colesterol.
Una enzima única, la CYP11A, media este proceso; cada paso requiere oxígeno
molecular y un par de electrones. Estos últimos son donados por el NADPH a la
adrenodoxina reductasa (ferredoxina reductasa), una flavoproteína, y después a la
adrenodoxina, una proteína de hierro-azufre, y finalmente CYP11A.
Tanto la adrenoxina reductasa como la adrenoxina también están involucradas en
la acción de la CYP11B1.
El transporte de electrones hacia el citocromo P450 microsómico comprende P450
reductasa, una flavoproteína distinta de la adrenodoxina reductasa. Después la
pregnenolona es transportada hacia afuera de las mitocondrias antes que ocurra
síntesis adicional de esteroide.

Cortisol
La síntesis de cortisol procede mediante 17α-hidroxilación de pregnenolona por la
CYP17 dentro del retículo endoplasmático liso para formar 17α-
hidroxipegnenolona.
Después, este esteroide es convertido a 17α-hidroxiprogesterona después de la
conversión de su doble enlace 5,6 en un doble enlace 4,5 por el complejo
enzimático 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa:

-oxoesteroide isomerasa, que
también está ubicado dentro del retículo endoplasmático liso.
El siguiente paso, comprende la 2, hidroxilación de CYP21A2 de la 17α-
hidroxiprogesterona para formar 11-desoxicortisol; ese compuesto se hidroxila
más dentro de la mitocondria mediante 11 β-hidroxilación (CYP11B1) para formar
cortisol.
La secreción de cortisol en condiciones basales (sin estrés) varía desde 8-
25mg/día (22 a 69 μmol/día), con una media de 9.2 mg/día (25 μmol/día).
Secreción
La ACTH es la hormona trófica de las zonas fasciculada y reticular, y el principal
regulador de la producción de cortisol y de andrógeno suprarrenal. A su vez la
ACTH es regulada por el hipotálamo y el sistema nervioso por medio de
neurotransmisores y hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina
vasopresina (AVP).
La administración de ACTH lleva a la síntesis y secreción rápidas de esteroides;
las concentraciones plasmáticas de estas hormonas aumentan en minutos. La
ACTH aumenta la síntesis de RNA, DNA y proteína, para la trascripción de genes
de enzimas esteroidogénicas.
La ACTH se une a receptores de membrana plasmática de alta afinidad, lo que
activa la adenilil ciclasa y aumenta el monofosfato de adenosina cíclico, que a su
vez activa fosfoproteína cinasas intracelulares, incluso las StAR.
La acción de ACTH da lugar a incremento de la formación de colesterol libre como
consecuencia de actividad aumentada de colesterol enterasa, y disminuida de
colesteril éster sintetasa (proveen de colesterol a la mitocondria), así como el
incremento en la captación de lipoproteínas por la corteza suprarrenal.
Este proceso estimula el suministro de colesterol a la enzima que divide la cadena
lateral (P450scc o CYP11A1) para su conversión en

-pregnenolona, que inicia la
esteroidogénesis.
Circulación
El cortisol y los andrógenos circulan unidos a proteínas plasmáticas. La vida media
plasmática del cortisol (60 a 90 min) está determinada por la magnitud de la unión
plasmática, y por el índice de desactivación metabólica.
El cortisol y los andrógenos se secretan en un estado no unido; pero estas
proteínas se unen a proteínas plasmáticas en el momento de entrar a la
circulación. El propósito de esta unión es retrasar la depuración metabólica.
En concentraciones basales, alrededor del 10% (1 μg/dL) de cortisol circulante es
libre, y este es el cortisol biológicamente activo el que es regulado por la ACTH.
Aproximadamente 75% (25 μg/dL) de cortisol está unido a CBG (globulina
transportadora de corticoides) se produce en el hígado y se una al cortisol con la
afinidad más alta.
El resto 15% está unido a albumina, la cual tiene mucho mayor capacidad de
unión a cortisol, pero menor afinidad. Esta aumenta cuando la concentración de
cortisol excede la capacidad de unión de CBG.
Excreción
Más de 95% de la metabolitos de cortisol y cortisona se conjugan en el hígado, y
después vuelven a entrar a la circulación para excretarse por la orina. La
conjugación es principalmente con ácido glucorónico en la posición 3α-hidroxilo.






En la mitocondria, el gen CYP11A (cromosoma 15), codifica para P450scc (RE).
Esta corta la cadena lateral del colesterol mediante dos Hidroxilaciones en los
carbonos 20 y 22.
El gen CYP11B1 (cromosoma 8), codifica para P450c11. Esta media la 11β-
hidroxilación en la zona reticular y fasciculada. Esta convierte:
 El 11-desoxicortisol en cortisol.
 La 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en corticosterona
En la zona glomerulosa la CYP11B2 (cromosoma 8), codifica para P450aldo
(aldosterona sintasa). Esta media la 11β-hidroxilación, la 18-hidroxilación, y la 18
oxidación, para convertir la 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en:
 Corticosterona
 18-hidroxicorticosterona
 Aldosterona
En el retículo endoplasmático la CYP17 (cromosoma 10), codifica para la
P450c17. Esta media la 17α-hidroxilasa, la 17, 20-liasa.
El CYP21A2, codifica para la P450c21, que media la 21-hidroxilación de la
progesterona y la 17-hidroxiprogesterona del 11-desoxicortisol.
La actividad de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa:

-isomerasa
(3βHSD/ISOM), están mediadas por una enzima microsómica.