Hemoglobinopatas

En sentido amplio, el trmino hemoglobinopata designa la existencia de un trastorno de la molcula de

hemoglobina (Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalas de la Hb producidas por el simple
cambio de un aminocido en una de las cadenas de globina; el trmino talasemias se reserva para las
hemoglobinopatas debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de una cadena completa de globina.
Hemoglobinopatas estructurales
Reciben este nombre las alteraciones de la molcula de Hb debidas a la sustitucin de un aminocido en una
de las cadenas de globina. La base gentica de las hemoglobinopatas es una mutacin en el DNA. Desde la
descripcin efectuada por HERRICK de la Hb anmala que descubri en unestudiante de Jamaica, alteracin
que se conoce con elnombre de drepanocitosis, el nmero de hemoglobinopatas no ha hecho ms que
aumentar. Inicialmente se identificaron con una letra (Hb S, Hb C, Hb D, etc.) pero el alfabeto se agot
enseguida, por lo que cada nueva hemoglobinopata se identific por el nombre de la ciudad en que fue
descubierta.
En la actualidad se conocen ms de 400 hemoglobinopatas, aunque no todas producen problemas clnicos.
Las hemoglobinopatas por afectacin de la cadena beta son algo ms frecuentes que las de la alfa.
Dependiendo de la situacin ms o menos perifrica del aminocido sustituido en relacin con la
conformacin de la molcula de Hb, sta puede sufrir o no cambios que afecten su movilidad electrofortica,
su afinidad por el oxgeno, su estabilidad qumica o la capacidad para mantener el hierro en estado reducido.
As, las hemoglobinopatas pueden clasificarse en: 1) Hemoglobinas con alteracin de su movilidad
electrofortica (Hb S, Hb C, Hb J, Hb D, Hb E); 2)hemoglobinas con alteracin de la estabilidad (Hb Kln
entre otras); 3) hemoglobinas conaumento de la afinidad por el oxgeno, y 4) hemoglobinas que no consiguen
mantener elhierro en estado reducido.
Las alteraciones clnicas que producen las hemoglobinopatas pueden diferir enormemente. As, las que
alteran la movilidad electrofortica de la Hb pueden ser asintomticas o producir graves alteraciones, como es
el caso de la hemoglobinopata S homocigota. Cuando el cambio de aminocido afecta la estabilidad de la
molcula de Hb aparecen cuadros de anemia hemoltica crnica, exacerbada por la ingestinde algunos
medicamentos oinfecciones. Una Hb con un aumento de su afinidad por el oxgeno producir cianosis en
varios miembros de una misma familia. Las metahemoglobinas hereditarias provocan cianosis familiar.
Hemoglobinopata S (drepanocitosis o anemia de clulas
falciformes)
Constituye la hemoglobinopata ms frecuente en el mundo. En su forma heterocigota afecta al 8% de la
poblacin negra de los Estados Unidos y al 25% de la poblacin negra africana, aunque tambin puede
encontrarse con mucha menor frecuencia en el sur de Espaa, Italia y Grecia, en puntos del Magreb y la
pennsula Arbiga y en algunas zonas del subcontinente indio. La base qumica de la drepanocitosis es la
sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta de globina por valina. Este simple cambio es
capaz de inducir una profunda alteracin de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensin de oxgeno,
formndose largas fibras de Hb que distorsionan totalmente la estructura del hemate, el cual adopta forma
de hoz. Estos hemates falciformes aumentan la viscosidad sangunea y bloquean la circulacin capilar en
diferentes reas del organismo, produciendo microinfartos.
El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece conferir cierta proteccin frente a la malaria, motivo por
el cual el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diagnstico de hemoglobinopata S en estado
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homocigoto o heterocigoto se basa en la identificacin de la Hb S en la electroforesiso isoelectroenfoque de
Hb. Existen, sin embargo, otras tcnicas ms sencillas que permiten sospechar la existencia de una Hb S,
como son la induccin de la falciformacin (observacin en fresco de una gota de sangre entre cubre y
portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la Hb en un tampn fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de
Itano). Las manifestaciones clnicas varan segn el paciente sea heterocigoto u homocigoto para la Hb S.
Enfermedad homocigota (anemia de clulas falciformes).
El curso clnico de la enfermedad se caracteriza por una anemia crnica con episodios intercalados de crisis
hemolticas. En ausencia de estas crisis, la sintomatologa anmica es relativamente escasa en relacin con
las cifras de Hb, ya que la Hb S tiene menor afinidad por el oxgeno, y la curva de disociacin de la Hb se
desplaza hacia la derecha. La gravedad del cuadro clnico depende en parte de la concentracin de Hb fetal
(Hb F), ya que cuanto mayor sea sta menor ser la posibilidad de que el hemate experimente alteraciones
irreversibles de su forma y funcin. La mayora de los pacientes sufren trastornos constitucionales (retraso
de crecimiento), y las manifestaciones clnicas son consecuencia de las crisis vasoclusivas producidas por la
obstruccin del sistema vascular por agregados de hemates. Estas crisis suelen estar desencadenadas por
infecciones bacterianas o vricas, deshidratacin, desoxigenacin o fro y se acompaan de dolor abdominal
inespecfico o que simula una apendicitis o un clico biliar, dolor articular, pleurtico u seo. Los fenmenos
oclusivos de la circulacin cerebral u sea son los ms graves, ya que pueden producir convulsiones, dficit
neurolgicos graves e incluso coma; los que ocurren en los huesos favorecen la aparicin de reas de infarto,
sobre todo en las vrtebras y necrosis asptica de la cabeza de fmur. Es relativamente frecuente la
osteomielitis por Salmonella. Las manifestaciones viscerales pueden afectar prcticamente todos los rganos
y sistemas. Son frecuentes la insuficiencia cardaca (aunque el infarto de miocardio no es comn), la
formacin de clculos biliares y de infartos hepticos que pueden abscesificarse, los infartos de la mdula y
las papilas renales (hematuria, hipostenuria). Tambin pueden producirse infartos de la microcirculacin del
ojo. Las alteraciones circulatorias cutneas favorecen la aparicin de
lceras crnicas, sobre todo en los tobillos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que un paciente con
drepanocitosis sufra, adems, un dficit de G6PD. Una de las complicaciones ms graves de la
drepanocitosis la
constituyen las crisis aplsicas, que pueden deberse a una infeccin por parvovirus B19 o a un dficit de
folatos.
El tratamiento se dirige a la prevencin de las crisis, evitando las infecciones, la deshidratacin, la estasis
circulatoria y el fro. Deben administrarse suplementos de cido flico. La oxigenoterapia no mejora el cuadro
clnico. En cambio, los frmacos que aumentan la sntesis de Hb F, como la hidroxiurea, parecen tener un
papel en el tratamiento de fondo de la drepanocitosis.
Rasgo drepanoctico. El rasgo drepanoctico (AS) es una anomala que raras veces produce sintomatologa o
alteraciones del hemograma, a menos que las condiciones ambientales sean extremas (hipoxia,
deshidratacin). La alteracin clnica ms frecuente es la renal, por lo que muchos portadores de Hb AS
tienen hipostenuria o hematuria indolora. Se han descrito algunos casos de pacientes con rasgo
drepanoctico que han sufrido un episodio de rabdomilisis tras el ejercicio intenso. En el rasgo
drepanoctico la Hb S representael 4550% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de manifiesto con las
pruebas de solubilidad, de induccin de la falciformacin y con la electroforesis de Hb. El rasgo
drepanoctico no requiere tratamiento.
Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopata SC produce un cuadro clnico menos grave que
el de la hemoglobinopata SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son normales, la anemia es leve y las
crisis vasoclusivas escasas. Suele palparse esplenomegalia de pequeo tamao. Sin embargo, la afectacin
retiniana es ms grave que en la hemoglobinopata SS. Las lesiones ms caractersticas son la retinopata
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proliferativa y las hemorragias en el vtreo. Tambin son ms frecuentes los accidentes trombticos.
Hb Sbetatalasemia. La combinacin Hb Sbetatalasemia produce un cuadro clnico de inferior o igual
gravedad al de la drepanocitosis. Esta anomala es particularmente frecuente en Sicilia.
Hemoglobinopata C
La Hb C se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta por lisina. Es
una
hemoglobinopata propia del frica occidental, pero puede encontrarse con cierta frecuencia en Espaa. El
estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia. El
estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a cristalizar en condiciones de
hipoxia, no produce crisis vasoclusivas como las de la Hb S. La morfologa eritrocitaria se caracteriza por
la aparicin de dianocitos. La presencia de Hb C interfiere en la determinacin por cromatografa en columna
de la Hb A (cuyo aumento es caracterstico de la betatalasemiaheterocigota).
Hemoglobinopata J
Se caracteriza por la sustitucin de la glicina en posicin 16 de la cadena beta por cido asprtico. Es una Hb
de migracin rpida. No produce ningn trastorno en estado heterocigoto. Endmica en Europa, la Hb J es
relativamente frecuente en Cerdea y puede encontrarse en Espaa.
Otras hemoglobinopatas
La Hb D no produce trastorno alguno en estado heterocigoto. El estado homocigoto, muy infrecuente,
produce una
discreta anemia hemoltica. La movilidad electrofortica de la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es
muy frecuente en el sudeste asitico. El estado homocigoto no produce alteraciones clnicas, pero el
hemograma es semejante al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca slo microcitosis discreta.
Hemoglobinas inestables
Cuando ocurre un cambio de aminocidos cerca de la cavidad del hem o en la zona de unin globinahem,
pueden
producirse alteraciones que conducen a la desnaturalizacin y precipitacin de las cadenas de globina. Los
hemates se destruyen bsicamente en el bazo. El cuadro clnico es el de una anemia hemoltica crnica
congnita. La tincin con colorantes supravitales da a los hemates un aspecto caracterstico, por lo que
estas anemias se denominaban antiguamente anemias hemolticas con cuerpos de Heinz positivos. Se
conocen actualmente ms de 100 Hb inestables. El cuadro clnico puede ser muy variable, desde anemias
hemolticas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hematolgicas, pasando por cuadros de anemia
hemoltica crnica candidatos a la esplenectoma. El principal desencadenante de las crisis hemolticas
sobreaadidas a la hemlisis crnica son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta de
medicamentos (principalmente sulfamidas). El diagnstico de hemoglobinopata debe sospecharse ante una
hemlisis crnica de carcter familiar, desencadenada o agravada por las infecciones, estados febriles o
medicamentos (cuadro similar al de algunos dficit enzimticos). La electroforesis de Hb puede poner de
manifiesto una banda de movilidad anmala; la tincin supravital demostrar la presencia de cuerpos de
Heinz; la inestabilidad de la molcula de Hb puede evidenciarse con la precipitacin por calor o con
isopropanolol. El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clnico. A veces es necesaria la
esplenectoma, pero la mayora de los pacientes tienen una anemia leve que requiere slo suplementos de
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cido flico. Deben evitarse los medicamentos con capacidad oxidante.
Hemoglobinopatas con aumento de la afinidad por el oxgeno
Algunas mutaciones en la molcula de Hb pueden originar cambios que se traducen en una mayor afinidad
por el
oxgeno, que no se liberar de forma ptima en condiciones de hipoxia tisular. Como consecuencia, se
produce un aumento de la sntesis de eritropoyetina y eritrocitosis secundaria. Rara vez el aumento de
nmero de hemates ocasiona trastornos y la nica manifestacin analtica de estas hemoglobinopatas es un
aumento del hematcrito, que puede observarse en varios miembros de la misma familia. En algunos casos
la carga elctrica de la molcula de Hb se altera y aparece una banda anmala en electroforesis. El estudio de
la curva de disociacin de la Hb del oxgeno revelar la anomala. Los portadores de estas
hemoglobinopatas no requieren tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hematcrito por debajo de
0,55 L/L con flebotomas.
Metahemoglobinas hereditarias
El hierro de la molcula de Hb se encuentra en estado ferroso (Fe 2+ ) y, en condiciones normales, menos
del 1% se halla oxidado . Este hierro frrico es reducido de nuevo a ferroso mediante el sistema
diaforasacitocromo b 5 . Algunas mutaciones genticas son capaces de inducir cambios en la molcula de Hb
. Hasta el momento se han descrito cinco molculas de estas Hb, denominadas hemoglobinas M. La nica
alteracin clnica que producen es cianosis en varios miembros de la misma familia. No requiere
tratamiento.
Talasemias
La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que representa ms del 90% de toda la Hb, Hb A , hasta
el 3,5%, y Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composicin proteica de estos tres tipos de Hb vara. As, la
Hb A tiene dos cadenas alfa y dos beta , la Hb A posee dos cadenas alfa y dos delta , y la Hb F, dos cadenas
alfa y dos gamma (a2 g2 ). Se denomina talasemias a las alteraciones de la molcula de Hb debidas a la falta
de sntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Las talasemias (palabra que deriva del griego thalassa,
mar) son frecuentes en el rea mediterrnea, en la poblacin africana, el subcontinente indio y el sudeste
asitico,
distribucin geogrfica que se sobrepone algo a la de la drepanocitosis y del dficit de G6PD, por lo que es
lgico
pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma de proteccin ante la malaria.
Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: falta de sntesis de cadenas alfa
o alfatalasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de sntesis de ms de una cadena, como la
deltabetatalasemia. Su diagnstico analtico puede ser ya evidente con el examen de un simple hemograma o
bien requerir las tcnicas de biologa molecular. Los cuadros clnicos que producen las talasemias pueden
oscilar entre la falta de signos y sntomas y la muerte intrauterina por hidropesa fetal.
Alfatalasemias
Concepto. Las alfatalasemias son las alteraciones de la Hb debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de
cadenas alfa.Cada cromosoma 16 tiene dos pares de genes que rigen la sntesis de cadenas alfa, por lo que la
dotacin gentica normal es aa/aa. El principal mecanismo por el que se producen las alfatalasemias es la
delecin o prdida total de un gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen a
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mutaciones, alteraciones en la transcripcin del RNA o produccin de RNA anmalo. El fenotipo eritrocitario
y la clnica dependern de la gravedad de la alteracin gentica: la delecin de un solo gen alfa (genotipo
a/aa) no se
acompaa de alteraciones clnicas, mientras que la delecin de los cuatro genes alfa (genotipo / provoca la
muerte in utero. La delecin ms frecuente en Espaa es la que afecta 3,7 kb de DNA, aunque tambin se
pueden encontrar deleciones que afectan segmentos mucho ms extensos de DNA.
Nomenclatura. La nomenclatura de las alfatalasemias esalgo confusa, debido a que se describi antes la
alteracin que en la actualidad se designa rasgo alfa talasmico (que se denomin atal1) que la del portador
silente (que se denomin atal2). Parece ms lgica la terminologa propuesta por LEHMANN Y
CARRELL, quienes anteponen al trmino alfa talasemia un nmero del 1 al 4 dependiendo de si la delecin
afecta 1, 2, 3, o los 4 genes alfa. Para evitar estos equvocos de nomenclatura, se utilizar en cada caso la
descripcin del genotipo.
Fisiopatologa y cuadro clnico. El exceso de cadenas beta produce, en el adulto, una molcula de Hb
formada por tetrmeros de dichas cadenas, la Hb H , que es inestable e induce lisis de los hemates. En el feto,
que no sintetiza an cadenas b, se producen tetrmeros de cadenas gamma , que tiene elevada afinidad por el
oxgeno. Si la delecin ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, 1atalasemia, genotipo a/aa) no
se produce alteracin clnica alguna. La nica manifestacin del trastorno gentico ser un hemograma con
una cifra de hemates en la zona alta de la normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La amplitud de
distribucin eritrocitaria (ADE) es normal. El rasgo talasmico, o 2atalasemia, puede tener dos genotipos
distintos
(cis, o /aa o trans, a/a), dependiendo de los genotipos de los progenitores. Las manifestaciones clnicas
son mnimas o nulas y en el hemograma aparece una anemia moderada con microcitosis y poliglobulia. La
hiperferritinemia es infrecuente, por lo que la concentracin elevada de ferritina debe hacer sospechar la
presencia concomitante de una hepatopata o de hemocromatosis. La prevalencia de estas dos formas de
alfatalasemia en Espaa se cifra en 0,020,5%. El diagnstico diferencial debe hacerse con la anemia
ferropnica (en la que rara vez la cifra de hemates es tan alta; la ADE suele ser superior a la normalidad) y
con otros tipos de talasemia heterocigota (bsicamente betatalasemia, en la que aumenta la Hb A 2 , y la
deltabetatalasemia, en la que aumenta
la Hb F). La delecin de tres genes alfa (3atalasemia, genotipo /a) produce la enfermedad por Hb H.
Es frecuente en China e Indonesia y se han descrito tambin algunos casos en Italia y Sudamrica y en
Espaa. Cursan con un cuadro clnico de anemia hemoltica de intensidad moderada exacerbada por
infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. La deleccin
de los cuatro genes alfa (4a talasemia, hidropesa fetal por alfatalasemia) es incompatible con la vida.
Produce en el feto un grave cuadro de hidropesa secundaria a la intensa anemia, con gran
hepatosplenomegalia, que causa la muerte fetal al final del embarazo o pocas horas despus del parto. No se
ha descrito en Espaa ni en Sudamrica.
Diagnstico. Ya se han indicado las caractersticas de los hemogramas de los portadores silentes y del rasgo
alfatalasmico. El diagnstico debe sospecharse ante un hemograma con microcitosis y cifra elevada de
hemates, que no se debe a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que puede encontrarse en
varios miembros de la familia. La electroforesis de Hb es normal. La tincin supravital de los hemates con
azul de cresil brillante puede poner de manifiesto algunos hemates con inclusiones hemoglobnicas de Hb
H. El estudio de la sntesis de cadenas de globina pondr de manifiesto el desequilibrio alfa/beta, con ndices
inferiores a 1. Sin embargo, la confirmacin diagnstica slo puede efectuarse mediante el estudio del DNA,
que revelar la delecin gentica en muchos casos. A pesar de que tanto el portador silente como el rasgo
talasmico son asintomticos y no tienen trascendencia clnica, su diagnstico es importante por dos
motivos: para caracterizar microcitosis de etiologa oscura (que normalmente se confunden y tratan como
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ferropenias) y para poder proporcionar un consejo gentico. La enfermedad por Hb H s da manifestaciones
electroforticas (banda electrofortica rpida de Hb H) y la tincin con azul de cresil brillante pone de
manifiesto las inclusiones caractersticas de esta Hb en casi todos los hemates.
Una variante talasmica relativamente frecuente en el sudeste asitico es la hemoglobina Constant Spring,
que resulta de una elongacin de la cadena alfa. El cuadro clnico que produce depende de la integridad de los
otros genes alfa.
Betatalasemias
Las betatalasemias son el resultado de la falta de sntesisde las cadenas beta de globina. Los genes beta se
encuentran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma (complejo gentico noalfa). Al
contrario de lo que sucede en la alfatalasemia, la mayora de los casos de betatalasemia se deben a mutaciones
genticas que afectan posteriormente al funcionalismo del RNA, formndose molculas de RNA no
funcionante, que se procesa de forma anmala o que se transcribe mal, aunque en algunos casos la alteracin
es una delecin del gen. Se han descrito unas 100 mutaciones que tienen cierta tendencia al agrupamiento
geogrfico. As, en el Mediterrneo la alteracin ms frecuente es la que afecta al codn 39. La gran
diversidad gentica de las betatalasemias explica en parte su diversidad clnica y su expresin analtica.
Algunas mutaciones tienen como consecuencia la ausencia total de sntesis de cadenas beta (b o ), mientras
que otras se traducen por una reduccin de dicha sntesis . Desde el punto de vista de la fisiopatologa, las
betatalasemias difieren tambin de las alfatalasemias. El exceso de cadenas
alfa, insolubles, precipita en el interior de los eritroblastos y se conjuga con diversas protenas del citosol y
de la membrana, lesionndolas. Por otra parte, la liberacin del hierro intracelular origina la formacin de
radicales libres que daan las protenas y los lpidos de la membrana. La vitamina D de la membrana
disminuye, lo cual contribuye a una mayor desestructuracin de protenas y lpidos. La presencia de cadenas
gamma tampona hasta cierto punto el exceso de cadenas alfa, ya que permitir la formacin de Hb F. Como
consecuencia de estos procesos, se produce la muerte intramedular de un gran nmero de precursores de la
serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la hemlisis perifrica de los hemates. Adems, la hemoglobinizacin es
defectuosa. Estos tres factores contribuyen a la aparicin de la anemia caracterstica de esta enfermedad. La
importante eritropoyesis ineficaz y la hipoxia causan una gran expansin de la mdula sea, que se traduce en
un aumento del dploe, que confiere al crneo el aspecto tpico en cepillo, y en la aparicin de focos de
eritropoyesis extramedular (hepatosplnica
paravertebral). Estas alteraciones, caractersticas de la betatalasemia homocigota, se encuentran de
forma mucho ms atenuada en la betatalasemia heterocigota. A continuacin se describirn las formas
menor, mayor e intermedia de la enfermedad.

Betatalasemia menor (rasgo talasmico)
Concepto y diagnstico. La betatalasemia es un alteracin muy frecuente en Espaa, como en todos los
pases ribereos del Mediterrneo. Es el resultado del estado heterocigoto para una mutacin del gen beta. El
hemograma se caracteriza por una cifra de hemates elevada, microcitosis, una concentracin de Hb normal
o algo disminuida, (ADE) normal o algo elevada, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y aumento de
la Hb A 2 (normal 3,5%). La Hb F puede tambin aumentar, hasta un 5%. La presencia de anemia ligera,
con Hb rara vez inferior a los 100 g/L, el aumento de la cifra de hemates con VCM muy bajo, que puede
llegar a ser inferior a los 60 fL, y la extensin de sangre perifrica con dianocitos y punteado basfilo, deben
sugerir el diagnstico. Dependiendo del tipo de mutacin gentica, la cifra de reticulocitos puede ser ms o
menos elevada, indicando cierto grado de hemlisis, en cuyo caso se producir tambin un descenso de la
haptoglobina. Algunos simples clculos matemticos, realizados a partir de las cifras del hemograma,
pueden predecir con gran precisin si una anemia microctica es de origen ferropnico o talasmico. Uno de
los ms utilizados es el ndice de ENGLANDFRASER. La ferritina y la saturacin de transferrina estn,
por lo general, elevadas y la protoporfirina eritrocitaria libre suele ser normal. Sin embargo, valores de
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ferritina muy elevados deben hacer sospechar una hepatopata o una hemocromatosis heterocigota
concomitantes.
Por otra parte, la ferropenia puede enmascarar el diagnstico de betatalasemia. En estos casos, la correccin
de la ferropenia permitir revelar la verdadera naturaleza de la microcitosis.
Cuadro clnico. La betatalasemia heterocigota es asintomtica, aunque en la infancia, durante el embarazo o
en el curso de infecciones o estados inflamatorios, el descenso de la Hb puede ser ms acusado. En nios
heterocigotos para la betatalasemia se han descrito hipofolatemias. Parece evidente que la betatalasemia
heterocigota puede proteger de la enfermedad trombtica y la cardiopata isqumica. Dada la prevalencia de
la alteracin heterocigota en Espaa, lo ms importante ante un paciente afecto de betatalasemia heterocigota
es el estudio familiar y el consejo gentico para evitar la betatalasemia mayor: la probabilidad de engendrar un
hijo homocigoto es del 25% si ambos progenitores son heterocigotos.
Betatalasemia mayor (anemia de Cooley)
Concepto. La betatalasemia homocigota es probablemente la forma ms grave de anemia hemoltica
congnita. Dependiendo de las mutaciones genticas se producir una cantidad nula o muy escasa de
cadenas beta, y un mayor o menor nmero de cadenas alfa libres, que precipitarn en el interior de los
eritroblastos, desencadenando la cadena de sucesos descritos anteriormente. La presencia de cadenas gamma
ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de cadenasalfa.
Cuadro clnico. Los nios afectos de betatalasemia mayor desarrollan la enfermedad a partir de los 45
meses de vida, cuando se produce el cambio normal de la sntesis de cadenas gamma por beta. Aparece
entonces anemia intensa, con concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, microctica y con
eritroblastos en sangre perifrica. El estudio electrofortico pone de manifiesto que la mayor parte de la Hb es
Hb F, con una pequea cantidad de Hb A y un porcentaje variable de Hb A, dependiendo de si las
mutaciones son del tipo . El estudio de la sntesis de cadenas de globina demostrar un marcado desequilibrio
alfa/beta y las tcnicas de anlisis del DNA permitirn poner de manifiesto la alteracin gentica de cada
alelo. El nio afecto de betatalasemia mayor no se desarrolla adecuadamente, y de manera paulatina aparecen
las complicaciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemlisis: aumento del dploe y de la
esponjosa, que confieren una facies mongoloide caracterstica y la imagen radiolgica de crneo en cepillo,
eritropoyesis extramedular, con hepatosplenomegalia que aumentar an ms el componente hemoltico de
la enfermedad, y sobrecarga frrica, consecuencia en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las
repetidas transfusiones necesarias para mantener unos hematcritos
adecuados. La acumulacin de hierro acaba afectando el organismo de forma generalizada, depositndose
primero en el SMF y, posteriormente, en los parnquimas heptico, pancretico, cardaco y de diferentes
rganos endocrinos. Las infecciones bacterianas son tambin frecuentes, sobre todo durante la infancia. La
muerte suele sobrevenir antes de los 30 aos, fundamentalmente por insuficiencia cardaca o arritmias.
Tratamiento. El tratamiento bsico del paciente afecto de betatalasemia mayor consiste en la transfusin
peridica de sangre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. La contrapartida es la aparicin
de hemosiderosis, que se intenta combatir con la administracin subcutnea y prolongada de deferoxamina.
Aunque de momento no existe un seguimiento suficientemente prolongado, algunos estudios preliminares
indican que un rgimen transfusional correcto complementado con el tratamiento quelante continuado puede
permitir una prolongacin significativa de la vida de estos pacientes. No se dispone por ahora de una
alternativa a la deferoxamina. En algunos pacientes puede aconsejarse la esplenectoma para reducir el
hiperesplenismo y el aumento del volumen plasmtico. Dado el componente de hemlisis crnica de esta
anemia, deben administrarse suplementos de cido flico. Quiz la ingeniera gentica pueda en un futuro
llegar a implantar genes normales en los precursores eritroblsticos, pero, por el momento, el nico
tratamiento que puede resultar curativo es el trasplante de mdula sea, que tiene una tasa de xitos del 80%.
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Los pacientes con menos alteraciones
secundarias a la hemosiderosis son los que mejor toleran el procedimiento. Betatalasemia intermedia. El
trmino betatalasemia intermedia se utiliza para describir un sndrome talasmico de moderada intensidad,
que condiciona la aparicin de anemia, con Hb entre los 70 y los 100 g/L, y de alteraciones seas y
visceromegalias caractersticas de la talasemia mayor, pero de menor intensidad. Algunos autores restringen el
trmino talasemia intermedia a los pacientes con anemia pero con una calidad de vida aceptable sin
transfusiones. Desde el punto de vista gentico la talasemia intermedia puede deberse a la herencia
homocigota de formas relativamente benignas de beta + talasemia, a la herencia heterocigota de alguna
mutacin b o particularmente grave, a la coincidencia de una betatalasemia mayor con una alfatalasemia, con
lo cual se corrige el desequilibrio entre cadenas alfa y cadenas beta, al estado homocigoto para la
deltabetatalasemia o a una alteracin betahomocigota pero contrarrestada por una sntesis relativamente
alta de Hb F.
Deltabetatalasemia. Este tipo de talasemia se caracteriza por un defecto en la sntesis tanto de cadenas beta
como delta. Genticamente se deben a amplias deleciones del cromosoma 11. En los homocigotos, la nica
Hb que se formar es la Hb F, mientras que en heterocigotos el estudio electrofortico pondr de manifiesto
un aumento de la Hb F (hasta un 1618%), pero las dems fracciones hemoglobnicas sern normales. Las
manifestaciones clnicas del homocigoto suelen ser las de una talasemia intermedia, mientras que el estado
heterocigoto no produce ninguna alteracin clnica. La deltabetatalasemia heterocigota es relativamente
frecuente en la zona mediterrnea de Espaa, aunque menos que la betatalasemia. El hemograma de una
deltabetatalasemia heterocigota es superponible al de una betatalasemia heterocigota (aumento de los
hemates, Hb normal o algo disminuida,
microcitosis), pero la ADE es mucho ms alta que la de la betatalasemia.
Anemias hemolticas adquiridas
En las anemias hemolticas adquiridas los hemates se destruyen prematuramente debido a factores que
alteran el medio en el que se hallan inmersos. En la tabla 1 se resume la clasificacin de las anemias
hemolticas adquiridas.
Hiperesplenismo
La estructura vascular del bazo acta como filtro que retieen los hemates alterados o viejos. Cuando el bazo
aumenta de tamao atrapa y destruye, adems, los hemates normales. Ello ocurre en diversos procesos, como
las hepatopatas crnicas, los sndromes mieloproliferativos, los linfomas y algunas enfermedades por
almacenamiento. La hemlisis desaparece al tratar el proceso de base. La esplenectoma puede estar indicada
en algn caso, si bien hay que valorar el dao que puede causar la ausencia del bazo, sobre todo en pacientes
jvenes.
Anemias hemolticas inmunes
Se denomina anemias hemolticas inmunes a los estados de hemlisis aumentada que se acompaan de la
presencia
en la superficie eritrocitaria de inmunoglobulinas dirigidas contra los determinantes antignicos de los
hemates. Como se seala en la tabla 2, pueden ser de tres tipos: producidas por un aloanticuerpo, por un
autoanticuerpo o por frmacos.
Anemias hemolticas por aloanticuerpos
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Reacciones hemolticas postransfusionales
Las reacciones hemolticas postransfusionales se producen cuando se transfunden hemates que contienen
antgenos para los cuales el receptor tiene anticuerpos. stos pueden ser naturales (sistema ABO) o
inmunes (sistema Rh y Kell, entre otros). El cuadro clnico es muy variable y depende del grado de respuesta
del receptor, la capacidad antignica del antgeno, la avidez del anticuerpo y la temperatura ptima de accin
de ste. Puede manifestarse por una simple reaccin de escalofros e hipertermia, hasta un cuadro clnico
grave con dolor lumbar, hipotensin, shock e insuficiencia renal. El diagnstico se efecta al comprobar un
aumento de la LDH srica, un descenso de la haptoglobina, hemoglobinemia y hemoglobinuria. Estas
reacciones pueden ser fcilmente evitadas administrando hemates compatibles y no cometiendo errores de
identificacin, tanto de muestras como de pacientes.
Enfermedad hemoltica del recin nacido
La enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) se produce cuando existe una incompatibilidad entre los
antgenos eritrocitarios de la madre y los del feto. Aunque el ejemplo clsico es la isoinmunizacin por el
antgeno D del sistema Rh (por ser el ms inmunognico), cualquier antgeno de grupo sanguneo ausente en
la madre y presente en el feto puede inducir la formacin de aloanticuerpos que causen la hemlisis
neonatal.
Etiologa. La mujer puede entrar en contacto por primera vez con el antgeno por una transfusin o por un
embarazo. Cuando se produce el segundo contacto con el antgeno, habitualmente en el segundo embarazo,
los anticuerpos de clase IgG desarrollados en la madre atraviesan la placenta y se fijan a los hemates del feto
porta dores del antgeno correspondiente, produciendo su hemlisis.
TABLA 1. Clasificacin de las anemias hemolticas adquiridas
TABLA 2. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes
Cuadro clnico. La intensa anemia que ocurre en el feto provoca insuficiencia cardaca con anasarca e
hipoproteinemia (hidropesia fetal) y, en algunos casos, muerte fetal intrauterina. La bilirrubina que procede
de la destruccin de la hemoglobina se libera al lquido amnitico, pudiendo ser eliminada por el hgado de la
madre. Si la afeccin no es tan grave y el feto llega a nacer, la bilirrubina ya no puede ser metabolizada por la
madre, por lo que la intensa anemia se acompaa de ictericia (eritroblastosis fetal). Cuando la bilirrubina
indirecta sobrepasa ciertos valores se fija a los ncleos cerebrales y causa un proceso neurolgico grave
denominado kernicterus.
Diagnstico. El diagnstico se puede efectuar antes del nacimiento mediante la deteccin de anticuerpos en
el suero de la gestante. En el momento de nacer, la prueba de la antiglobulina directa (prueba de Coombs
directa) sobre los hemates del recin nacido e indirecta (prueba de Coombs indirecta) en el suero de la
madre permite establecer el diagnstico diferencial con otras ictericias neonatales. En el caso de la EHRN por
mecanismo inmune ambas pruebas son positivas.
Prevencin y tratamiento. Es posible prevenir la EHRN producida por el antgeno Rh(D), en primer lugar,
evitando administrar sangre Rh(D)positiva a las nias y mujeres en edad frtil Rh(D)negativas. En segundo
lugar, debe prevenirse la aloinmunizacin fetomaterna despus del parto de un feto Rh(D)positivo
mediante la administracin a la madre de inmunoglobulina especfica antiD (250300 mg por va
intramuscular), ya sea despus del parto o bien mediante una dosis antes del parto y otra posparto. Si ya se
ha producido la isoinmunizacin, son fundamentales el diagnstico temprano y la vigilancia del recin
nacido para evitar la anemia y la hiperbilirrubinemia excesivas, mediante fototerapia y
exanguinotransfusin. Experiencias recientes demuestran que el tratamiento con inmunoglobulinas
inespecficas a dosis altas puede disminuir la respuesta inmune en la madre.
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Fig. 1. Hemlisis extravascular. Los hemates sensibilizados
con anticuerpos (IgG 1 , IgG 3 ) y/o complemento (C3b) interaccionan
con los macrfagos del sistema mononuclear fagoctico. Como resultado
de esta interaccin, los hemates pueden ser objeto de fagocitosis
completa, fragmentacin (fagocitosis parcial y liberacin de esferocitos
a la circulacin) o ser lisados por citotoxicidad dependiente de los
anticuerpos.
Anemias hemolticas autoinmunes
En la anemia hemoltica autoinmune (AHAI) la hemlisis aumentada se produce por la presencia en la
superficie eritrocitaria de anticuerpos dirigidos contra los constituyentes antignicos de los hemates. Se
conoce poco sobre los mecanismos de produccin de estos autoanticuerpos. Probablemente, en el
organismo siempre hay clonas de linfocitos B capaces de producir autoanticuerpos, pero su actividad est
frenada por la accin reguladora de los linfocitos T. Cuando se pierde este mecanismo autorregulador se
producen autoanticuerpos en cantidades suficientes para desencadenar la destruccin de los hemates.
Algunas enfermedades (infecciones vricas, neoplasias, enfermedades sistmicas) estimulan la produccin de
autoanticuerpos antieritrocitarios y originan
las AHAI secundarias. En otros casos no se halla una enfermedad subyacente y se denominan AHAI
idiopticas. El
mayor conocimiento de estas anemias y la mayor precisin en los diagnsticos han motivado que el nmero
de AHAI idiopticas sea cada vez menor.
Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes
Etiologa. Se caracteriza porque los autoanticuerpos actan a la temperatura del organismo (37 C), son de
clase IgG y la hemlisis es predominantemente extravascular (fig. 1). Es el tipo de AHAI ms frecuente.
Puede ser idioptica o secundaria. La frecuencia de una y otra vara mucho segn las series publicadas. Las
enfermedades asociadas con mayor frecuencia son el lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades
autoinmunes, la leucemia linftica crnica, linfomas y, excepcionalmente, el quiste de ovario entre otras
menos comunes. Se presentan a cualquier edad (aunque son ms frecuentes en los adultos) y predominan en
el sexo femenino,
sin que exista relacin con el nmero de embarazos o de hijos.
Cuadro clnico. Es muy variado. El paciente se halla asintomtico en algunas ocasiones. En otras, el
comienzo puede ser insidioso, dado que la anemia se instaura lentamente. A veces se observa un ligero tinte
ictrico. En los casos ms graves la hemlisis es intensa, la anemia se instaura con rapidez y el enfermo
presenta palidez de piel y mucosas, disnea, ansiedad e ictericia. Puede palparse esplenomegalia.
Diagnstico. Se comprueban los signos generales de toda hemlisis. El examen morfolgico de los hemates
revela anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y esferocitos. La haptoglobina est muy disminuida o es
indetectable y en los hemates del paciente se detecta una prueba de Coombs directa positiva con el suero
antiglobulina humana poliespecfico. Si se emplean sueros antiglobulina humana monoespecficos, los
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resultados son casi siempre positivos con el suero antiIgG y, a veces, con el antisuero frente a la fraccin C3
del complemento. Utilizando tcnicas especiales (calor, disolventes orgnicos) es posible la separacin
(elucin) del anticuerpo de los determinantes antignicos del hemate. En el suero del pacient se detecta
tambin mediante la prueba de la antiglobulina indirecta un anticuerpo que, por regla general, reacciona con
todos los hemates del panel eritrocitario. Es importante realizar la elucin del anticuerpo y determinar su
especificidad tanto en el eluido como en el suero, ya que ello permite la diferenciacin entre un aloanticuerpo
y un autoanticuerpo. Cuando la prueba de la antiglobulina directa e indirecta y el estudio del eluido y del
suero dan resultados negativos se pueden utilizar tcnicas ms sensibles, como la de la antiglobulina ligada a
una enzima o a una sustancia
radiactiva, que detectan cantidades muy pequeas de inmunoglobulinas fijadas al hemate. Tambin es til
conocer
si la inmunoglobulina es de clase IgA o IgM, aun cuando estos tipos de AHAI son muy poco frecuentes.
Algunos casos de AHAI se acompaan de trombocitopenia, que puede ser de origen inmune, en cuyo caso
constituye el sndrome de Evans.
Pronstico y tratamiento. El pronstico de las AHAI por anticuerpos calientes secundarias se relaciona con
la respuesta al tratamiento de la enfermedad de base. En las formas idiopticas el pronstico es muy
variado. Aunque los pacientes tengan una buena respuesta al tratamiento se deben controlar de forma
peridica, ya que es una enfermedad que evoluciona en brotes. El tratamiento habitual en los pacientes con
signos clnicos de hemlisis consiste en prednisona por va oral, en dosis de 12 mg/kg/da. Suelen observarse
mejoras notables en la primera semana. La falta de respuesta a la tercera semana sugiere que el tratamiento
es ineficaz. Cuando se alcanzan cifras normales de hemoglobina se desciende paulatinamente la prednisona
hasta hallar la dosis de mantenimiento, efectuando controles peridicos de hematcrito y reticulocitos. La
prueba de la antiglobulina directa e indirecta se efecta como control a los 15 das del primer examen,
repitindose despus de manera peridica. Si se considera que ha habido una mala respuesta a los
glucocorticoides o la dosis de mantenimiento de prednisona es superior a 1520 mg/da deben plantearse
otros tratamientos. La esplenectoma est indicada si los estudios con Cr demuestran que hay un ndice
elevado de captacin esplnica. Se ha de tener en cuenta que en los pacientes en los que la sensibilizacin
eritrocitaria es ms importante por el componente C3b del complemento que por la misma IgG, el secuestro
es ms intenso en el hgado que en el bazo. Tambin se pueden emplear frmacos inmunodepresores, como
la azatioprina (2,5 mg/kg/da) o la ciclofosfamida (50150 mg/da). Los resultados son muy variables.
Incluso se han intentado otras teraputicas, como plasmafresis, administracin de plaquetas cargadas con
vinblastina o inmunoadsorcin de la IgG del plasma, pero los resultados son mucho ms dudosos. En lo
posible se deben evitar las transfusiones, aunque una incompatibilidad serolgica no puede retrasar una
transfusin si est clnicamente bien indicada. El mayor peligro de las transfusiones consiste en que el
paciente est sensibilizado a otros aloanticuerpos. Algunos autores tambin recomiendan efectuar
transfusiones fraccionadas a los pacientes para evitar la sobrecarga de volumen.
Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos fros
Los anticuerpos fros o crioaglutininas son los que reaccionan mejor con su antgeno correspondiente a bajas
temperaturas. Se hallan normalmente en el suero pero carecen de significacin clnica. Cuando su amplitud
trmica aumenta pueden causar hemlisis. Este incremento se acompaa de un ttulo muy elevado del
anticuerpo en el suero. Suelen ser de clase IgM, aunque se han descrito algunos de clase IgA y, muy rara vez,
IgG. La especificidad del autoanticuerpo suele ir dirigida contra los antgenos del sistema Ii.
Etiologa. No se conoce bien el origen de los autoanticuerpos fros. Su aumento en el ttulo y en la amplitud
trmica puede estar relacionado con una respuesta inmunolgica policlonal a los virus. Su actividad depende
de su capacidad para fijar la fraccin C3 del complemento sobre la superficie eritrocitaria, lo que originar
una hemlisis intravascular . La accin de un inactivador del C3 limita la hemlisis intravascular, pero los
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hemates que llevan en su membrana fragmentos del complemento se eliminan de la circulacin,
principalmente por los macrfagos del hgado. La AHAI por anticuerpos fros se asocia a menudo a
infecciones por Mycoplasma
pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a otras infecciones vricas. Algunas veces se asocia a una
leucemia
linftica crnica u otras neoplasias linfoides. Las formas idiopticas ocurren con mayor frecuencia en
personas de edad avanzada sin que exista predominio de sexo.
Cuadro clnico. Con frecuencia las nicas manifestaciones son las de una anemia crnica. As ocurre en los
casos idiopticos o asociados a procesos linfoproliferativos. Pueden presentarse signos de acrocianosis
dolorosa en las orejas, la punta de la nariz y los dedos, que deben diferenciarse de las crisis de Raynaud. No
suele haber gangrena. Los casos secundarios a infecciones, sobre todo vricas, pueden cursar en forma de
hemlisis aguda, que sobreviene a los 510 das de finalizar la infeccin y suele curar espontneamente.
Datos de laboratorio. Se comprueban los datos propios de toda anemia hemoltica (reticulocitosis,
hiperbilirrubinemia, entre otros). En la extensin de sangre perifrica suelen observarse esferocitos. La
prueba de la antiglobulina directa puede ser positiva con el suero antiglobulina poliespecfico, negativa con el
suero antiglobulina monoespecfico antiIgG y positiva con el suero monoespecfico antiC3C4. La
caracterstica
de este tipo de anemia hemoltica es el aumento en el suero del ttulo de los anticuerpos que actan a bajas
temperaturas y tienen capacidad aglutinante a temperaturas superiores a 30 C. La mayora de los
autoanticuerpos tienen una especificidad antiIi. La especificidad antiI ocurre en los casos secundarios a una
neumona por Mycoplasma y la antii se observa en los cuadros posteriores a la mononucleosis nfecciosa.
Con menor frecuencia los anticuerpos fros tienen tras caractersticas, como sucede con los antiPr, que
glutinan in vitro tanto a los hemates I como a los i, pero ierden su actividad al ser tratados con enzimas
proteolticas.
Pronstico. La evolucin de la enfermedad por aglutininas ras depende de si es idioptica o secundaria. Los
casos de emlisis aguda (secundaria), aunque graves, son autolimitados la mayor parte de las veces curan
espontneamente.
Los casos de hemlisis crnica (idioptica) cursan con remisiones exacerbaciones en general benignas.
Tratamiento. En lo posible se deben evitar las transfusiones, ue en algunos casos pueden agravar el proceso
hemoltico. e debe mantener al paciente en un ambiente clido, evitando xposiciones bruscas al fro. Los
glucocorticoides no stn indicados, aun cuando algunos pacientes pueden responder esta teraputica. La
esplenectoma carece de efectividad. n algunos casos rebeldes y persistentes pueden ser tiles el clorambucilo
o la ciclofosfamida.
Hemoglobinuria paroxstica a frigore
E la ms infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sfilis terciaria a algunas infecciones vricas, como la
ononucleosis nfecciosa, la parotiditis, la infeccin por citomegalovirus el sarampin.
cuadro clnico. Se presenta sobre todo en varones jvenes con el antecedente de una infeccin vrica; despus
de una exposicin al fro, se inicia de forma brusca un cuadro de escalofros, fiebre, dolor lumbar, cefalea y
malestar general. Se acompaa de la emisin de orinas oscuras (hemoglobinuria).
TABLA 3. Frmacos descritos como causantes de anemia
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Datos de laboratorio. En el suero de los pacientes se detecta la denominada hemolisina bifsica o de
Donath Landsteiner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los hemates cuando se incuba el suero con
ellos a 4 C y los hemoliza a 37 C. Es imprescindible que el suero sea fresco o se aporte complemento a la
reaccin. Este autoanticuerpo tiene especificidad de grupo sanguneo antiP y es de clase IgG. La prueba de
la antiglobulina directa puede ser dbilmente positiva con los sueros poliespecficos y los monoespecficos
antiIgG y antiC3C4.
Pronstico. Depende de la enfermedad causal. Los casos secundarios a infecciones vricas remiten
espontneamente. Los causados por la sfilis y los casos idiopticos cursan con crisis de hemlisis. Entre las
crisis los pacientes se hallan asintomticos.
Tratamiento. Las formas idiopticas no tienen tratamiento. Las secundarias mejoran tratando la enfermedad
causal. En las crisis de hemlisis aguda es necesaria la proteccin frente al fro. Los glucocorticoides pueden
limitar la hemlisis. Las transfusiones a veces estn indicadas como tratamiento de soporte, dependiendo de la
intensidad de la anemia.
Anemias hemolticas inmunes inducidas por frmacos
Se producen cuando un medicamento desencadena la aparicin de anticuerpos dirigidos contra determinantes
antignicos de los hemates.
Formacin de inmunocomplejos frmacoantifrmaco. Los frmacos que actan por este mecanismo (tabla
3) se combinan dbilmente con las protenas de la membrana eritrocitaria. El inmunocomplejo
frmacoantifrmaco se fija sobre los hemates. stos, a su vez, fijan el factor C3b, con lo que se activa la
cascada del complemento. El cuadro clnico consiste en una anemia hemoltica intravascular grave que
provoca insuficiencia renal aguda. La anamnesis revela la toma previa del frmaco en cuestin, que acta
como dosis sensibilizante, y basta una pequea dosis de recuerdo para que ocurra bruscamente la hemlisis.
La prueba de la antiglobulina directa es dbilmente positiva. Si se efecta una prueba de la antiglobulina
indirecta con suero del paciente,
hemates de grupo O normales y una solucin del frmaco, la presencia de anticuerpos especficos en el suero
del paciente produce una aglutinacin o lisis de los hemates, que no sucede en ausencia del frmaco. La
recuperacin suele ser buena si se suspende la administracin del frmaco responsable.
Adsorcin firme del frmaco sobre la superficie eritrocitaria.
El frmaco se fija sobre la membrana eritrocitaria y la accin ulterior del anticuerpo sobre el frmaco fijado
hace
que estos hemates sensibilizados sean destruidos por losmacrfagos del bazo. La hemlisis es, por tanto,
extravascular. El frmaco implicado con mayor frecuencia (tabla 3) es la penicilina a altas dosis,
administrada durante al menos una semana. La hemlisis cesa al suspender el tratamiento con dicho
frmaco. La prueba de la antiglobulina directa es positiva y de clase IgG. Al enfrentar hemates de
individuos sanos sensibilizados con el frmaco y suero del paciente se obtiene un resultado positivo. Los
anticuerpos hallados en el suero tienen un ttulo muy alto y son de clase IgG. Segn algunos autores, el 90%
de los enfermos hospitalizados presentan anticuerpos contra hemates sensibilizados por la penicilina, a ttulos
bajos y de clase IgM, pero slo tienen importancia clnica cuando presentan las caractersticas antes citadas.
Formacin de autoanticuerpos. El frmaco que con mayor frecuencia produce anemia por este mecanismo es,
con gran diferencia, la alfametildopa (tabla 3). Alrededor del 1020% de los pacientes que reciben dicho
frmaco presentan una prueba de la antiglobulina directa positiva, pero slo el 0,51% desarrollan una
anemia hemoltica. El cuadro clnico, as como el diagnstico serolgico, es idntico al de las AHAI de tipo
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caliente. Por ello, el diagnstico se basa en la anamnesis del paciente y en observar la evolucin de la anemia
despus de suspender el medicamento. En ocasiones, la positividad de la prueba de la antiglobulina directa
persiste hasta 2 aos despus de la retirada del frmaco. Una hiptesis unificadora del mecanismo de las
anemias hemolticas inducidas por frmacos sugiere que, si stos provocan la formacin de anticuerpos, es
porque primero se han fijado sobre el hemate. Incluso si la fijacin es dbil, es capaz de alterar las protenas
de la membrana eritrocitaria. El anticuerpo resultante puede estar dirigido contra el complejo
frmacohemate, contra los antgenos de membrana
(autoanticuerpos) o contra ambos.
Anomalas adquiridas de la membrana
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
La hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) es un trastorno hemoltico adquirido de la clula madre de la
hematopoyesis, que origina una clona de clulas que son susceptibles a una lesin de la membrana mediada
por el complemento. Ocurre con mayor frecuencia en adultos jvenes. Las alteraciones de la HPN se deben a
un aumento de la sensibilidad de hemates, granulocitos y plaquetas a la accin ltica de la fraccin C3 del
complemento. Se han observado deficiencias de diversas protenas de membrana como los dficit de
acetilcolinesterasa y de distintos inhibidores del complemento como el decay accelerating factor o DAF
(CD55), el inhibidor de membrana de la lisis reactiva (CD59), el factor de restriccin homlogo (inhibidor de
C8) o del antgeno CD14. La base comn de estas deficiencias radica en un dficit del anclaje de estas
protenas a la membrana a travs de grupos glucosilfosfatidilinositol (GPI) por una mutacin en el gen GPIA
que codifica su sntesis. La HPN es el resultado del dficit de grupos GPI que no permite que la membrana
celular contenga1671 inhibidores de las fracciones activadas del complemento (el dficit ms importante es el
de CD59).
Cuadro clnico. Se presenta en ambos sexos, entre los 30 y los 40 aos. El comienzo puede ser muy variado.
Los pacientes presentan anemia de intensidad variable, plaquetopenia moderada y granulocitopenia. La
hemoglobinuria, que da nombre a la enfermedad, falta en algunos casos o slo aparece muy
espordicamente, aunque alrededor del 25% de pacientes presentan hemoglobinuria desde el inicio de la
enfermedad. En los episodios de hemlisis brusca, el enfermo puede presentar dolor lumbar o abdominal
difuso probablemente debido a la isquemia producida por trombos en los pequeos vasos. Con relativa
frecuencia ocurre trombosis en los territorios hepatosplnico o portal (sndrome de BuddChiari) o en las
venas cerebrales. La mayor frecuencia de
trombosis que acompaa a esta enfermedad quiz se deba a una modificacin funcional de las plaquetas
inducida por el complemento. En algunos pacientes predomina la trombocitopenia, lo que puede ocasionar
una prpura petequial.
Datos de laboratorio. La anemia tiene intensidad variable y puede acompaarse de trombocitopenia y
granulocitopenia. Tambin es posible hallar microcitosis e hipocroma, que reflejan la existencia de una
ferropenia. La cifra de reticulocitos suele estar ligeramente elevada. La fosfatasa alcalina granulocitaria es
baja, excepto en los casos asociados a anemia aplsica. La haptoglobina se halla descendida. La presencia de
hemosiderinuria es constante y puede ocasionar un estado de ferropenia. El examen de mdula sea revela
hiperplasia de la serie eritropoytica, excepto cuando se asocia a una anemia aplsica. La prueba diagnstica
de esta enfermedad es la prueba de Ham, que se realiza poniendo en contacto hemates del paciente con el
suero propio y con otro suero compatible, en un medio acidificado. Si la prueba es positiva se produce una
hemlisis de los hemates, siempre que exista una proporcin de hemates HPNII (de 3 a 5 veces ms
sensibles a la accin del complemento) o HPNIII (15 a 30 veces ms sensibles). La sensibilidad de los
hemates HPNI al complemento es normal. La prueba de la sacarosa consiste en facilitar la fijacin del
complemento (disminuyendo la fuerza inica del medio) mediante la adicin de la sacarosa. Esta ltima
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prueba es muy sensible pero poco especfica. Sin embargo, la de Ham no es suficientemente sensible para
detectar a todos los pacientes con HPN. El empleo de AcMo permite detectar una menor intensidad de
tincin para CD55 y CD59 en hemates, y de CD14 y los anteriores AcMo en los leucocitos. Por ltimo, cabe
citar que en la HPN se observa un descenso de la actividad de la acetilcolinesterasa eritrocitaria.
Pronstico. Es muy variable. En algunos casos la enfermedad mejora progresivamente. Sin embargo, la
mayora de los enfermos presentan perodos de remisin con exacerbacin de las crisis hemolticas inducidas
por infecciones, transfusiones e inmunizaciones. Una de las complicaciones ms graves la constituyen las
trombosis venosas. La supervivencia, en general, es superior a los 20 aos.
Tratamiento. En algunos pacientes pueden ser tiles las transfusiones. A pesar de la ferropenia, la
administracin de hierro puede resultar peligrosa, dado que aumenta la hemlisis y la hemoglobinuria. Se
han empleado tambin glucocorticoides (2060 mg en das alternos), con resultados variables. La
administracin de andrgenos puede ser moderadamente eficaz. El empleo de heparina y cumarnicos no
parece ser til. En algunos casos se ha ensayado con xito el trasplante de mdula sea alognico.
Anemias hemolticas de origen heptico y sndrome de Zieve
En algunos pacientes con estadios avanzados de lesin hepatocelular de origen alcohlico se puede observar
una hemlisis de rpida instauracin, con abundantes acantocitos. Cuando existe una lesin grave del
parnquima heptico se halla en el suero una lipoprotena de baja densidad anormal que provoca una rotura
del equilibrio entre el contenido del colesterol y fosfolpidos de la membrana eritrocitaria, lo que causa una
prdida de su capacidad de deformacin. Estos hemates rgidos se destruyen prematuramente en un bazo
congestionado e hipertrfico. Los hemates transfundidos adquieren con rapidez la misma alteracin. El
diagnstico se basa en los antecedentes de hepatopata y en la existencia de una anemia hemoltica con
presencia de acantocitos. El pronstico suele ser desfavorable debido al grado avanzado de la hepatopata.
El sndrome de Zieve, probablemente debido a un fenmeno similar al anterior, consiste en crisis hemolticas
agudas, hiperlipemia y aumento de los triglicridos tras una ingesta abundante de alcohol. Este cuadro se
puede evitar suprimiendolas ulteriores ingestas de alcohol .
Otras causas de anemia hemoltica adquirida
Anemias hemolticas de causa mecnica
Los hemates pueden fragmentarse y lisarse debido a traumatismos externos. Se describen tres mecanismos:
a) lesiones por depsitos de fibrina y estrechamiento de los pequeos vasos; b) circulacin de los hemates
sometidos a impactos externos, y c) traumatismos de origen cardaco.
Anemia hemoltica microangioptica
Los hemates se fragmentan cuando se ven obligados a circular a travs de pequeos vasos cuyo endotelio est
alterado y/o se hallan ocluidos por depsitos de fibrina. Los depsitos vasculares de fibrina pueden ser
debidos a:
Anomalas propias de los vasos. Son secundarias a procesos como hemangiomas cavernosos, rechazo del
trasplante renal, hipertensin maligna, eclampsia o neoplasias diseminadas. El grado de hemlisis es muy
variable y el tratamiento debe dirigirse contra la enfermedad de base.
Coagulacin intravascular diseminada. En este proceso puede haber cierto grado de hemlisis debida a la
fragmentacin de los hemates en los pequeos vasos. Prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y
sndrome urmico hemoltico (SUH). Son dos sndromes muy parecidos entre s, aunque con algunas
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caractersticas diferenciales . Cursan con trombocitopenia intensa y anemia hemoltica con presencia de
hemates fragmentados (esquistocitos). La PTT suele afectar a mujeres jvenes y cursa con afeccin
neurolgica en el 90% de los casos. El SUH puede aparecer tanto en los nios como en los adultos, cursa
con fracaso renal agudo y no suele producir trastornos neurolgicos. La etiologa de ambos procesos es
incierta. El tratamiento de ambos procesos debe instaurarse lo antes posible para que sea eficaz. En el caso de
la PTT las plasmafresis repetidas han demostrado ser el tratamiento ms idneo.
Hemlisis del ejercicio
Algunos individuos jvenes presentan hemoglobinemia y hemoglobinuria despus de algn ejercicio fsico
intenso, situacin en la que intervienen varios factores (aumento del volumen sanguneo circulante,
incremento de la temperatura corporal y compresin de los hemates por las masas musculares en constante
ejercicio). Se ha sugerido la liberacin de un factor esplnico que aumentara la susceptibilidad de los
hemates a la hemlisis. Es caracterstico que aparezca despus de una marcha prolongada (hemlisis de la
marcha). El proceso es autolimitado. No se han observado alteraciones morfolgicas de los hemates.
Hemlisis de origen cardaco
Los pacientes con valvulopatas, en particular articas, pueden presentar hemlisis debida a la elevada presin
y a
1672 las turbulencias del flujo sanguneo. Ello es ms frecuente todava en los pacientes con prtesis
valvulares (especialmente articas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos es caracterstica la
intensa fragmentacin de los hemates (esquistocitos). En algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la
antiglobulina directa positiva de origen desconocido. La hemlisis crnica puede provocar hemosiderinuria y
anemia ferropnica. El tratamiento consiste en corregir la anemia ferropnica y limitar los esfuerzos fsicos.
Anemias hemolticas por txicos directos
Infecciones. Algunos microrganismos que parasitan directamente los hemates pueden ser causa de
hemlisis. El ms frecuente es Plasmodium sp. La hemlisis tambin puede ser producida por Babesia sp.
Ambos parsitos se localizan en el interior de los hemates. Bartonella baciliformis es una bacteria que crece
mejor en la superficie de los hemates, lo que determina su hemlisis. Otros agentes infecciosos actan a
travs de sus toxinas, como Clostridium sp, neumococo, estafilococo y Escherichia coli.
Agentes fsicos y qumicos. Numerosas sustancias qumicas pueden producir hemlisis de intensidad variable.
El arsnico y el cobre probablemente actan fijando grupos sulfhidrilos a la membrana del hemate. La
hemlisis inducida por cobre se observa en los pacientes sometidos a dilisis y explicara las crisis
hemolticas de los pacientes con enfermedad de Wilson. La intoxicacin por plomo o saturnismo puede
provocar una lesin directa sobre los hemates. El exceso de cloro puede producir cloraminas, que son
potentes oxidantes que inducen una hemlisis secundaria por formacin de metahemoglobina, con presencia
de cuerpos de Heinz. El mismo cuadro se observa en caso de ingesta excesiva de agentes oxidantes, como
las fenilhidrazinas. El calor desnaturaliza las protenas de la membrana eritrocitaria. En los casos de
quemaduras extensas se observa hemlisis acompaada
de esferocitosis intensa, hemoglobinemia y hemoglobinuria.
Venenos de serpientes o araas. Los venenos de serpientes y de algunas especies de araas producen una
toxinalipoltica muy potente capaz de provocar hemlisis intravascular.
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