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ACCIDENTES QU

ACCIDENTES QU

MICOS
MICOS
BASES TOXICOL BASES TOXICOL GICAS DE LA RESPUESTA M GICAS DE LA RESPUESTA M DICA DICA
Prof. Agdo. Dr. Daro Pose Romn
Departamento de Toxicologa
Facultad de Medicina
Montevideo Uruguay
2009
ORGANOFOSFORADOS
ORGANOFOSFORADOS
Accidente Qu
Accidente Qu

mico
mico
Los trminos "accidente qumico" o "emergencia qumica
se refieren a incidentes o situaciones peligrosas
provocados por descargas accidentales de una sustancia o
sustancias riesgosas para la salud humana y/o el medio
ambiente.
Estas situaciones incluyen incendios, explosiones, fugas o
descargas de sustancias peligrosas que pueden causar la
muerte o lesiones a un gran nmero de personas.
ACCIDENTES QUIMICOS: ASPECTOS RELATIVOS A LA SALUD - Gua para la preparacin y respuesta
(PISSQ/PNUMA-OIT-OMS) - (OCDE) - (PNUMA-CAP/IMA) - (OMS-ECEH) OPS OMS -Washington, D.C. 1998
Accidentes Qu
Accidentes Qu

micos
micos

Constituyen problemas de Salud P


Constituyen problemas de Salud P

blica y Ambiental
blica y Ambiental
De acuerdo a la gravedad del evento, se consideran
cuatro niveles:
Nivel I: Liberacin aguda del agente qumico sin exposicin humana.
Nivel II: Liberacin aguda del agente qumico con exposicin
sospechosa o real.
Nivel III: Liberacin aguda del agente qumico con compromiso de la
salud humana
Nivel IV: Liberacin aguda del agente qumico que da lugar a una
emergencia mayor.
Programa de Seguridad Qumica de la Organizacin Mundial de la Salud (PISQ/OMS)
Premisa
Premisa
SITUACIONES DE ALERTA QUIMICA
SITUACIONES DE ALERTA QUIMICA
DEMANDAN INTERVENCION INMEDIATA
DEMANDAN INTERVENCION INMEDIATA
Sustancia Involucrada en un
Sustancia Involucrada en un
Accidente Qu
Accidente Qu

mico
mico
Puede ser:
sustancias peligrosas: (por ejemplo, explosivos, lquidos o
slidos inflamables, agentes oxidantes,
sustancias t
sustancias t

xicas
xicas
o corrosivas);
contaminantes y adulterantes (por ejemplo, de agua
potable, bebidas y alimentos, medicamentos y bienes de consumo);
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ACCIDENTES QUIMICOS: ASPECTOS RELATIVOS A LA SALUD - Gua para la preparacin y respuesta
(PISSQ/PNUMA-OIT-OMS) - (OCDE) - (PNUMA-CAP/IMA) - (OMS-ECEH) OPS OMS -Washington, D.C. 1998
Organofosforados
Organofosforados
Desarrollados como armas de guerra, "agentes
nerviosos" (sarn, somn, tabn)
2 mitad del siglo XX se acelera la sntesis
(dimefox en 1949, malathin en 1950)

Plaguicidas Biocidas
Plaguicidas Biocidas
Elevada Toxicidad DL50 = < 500mg/k
Distintas concentraciones (puede llegar al 80%)
> 10 % constituyen un riesgo de enfermedad aguda
> 20% constituyen un riesgo muy elevado
DT = 10 a 20 ml
Uso agrcola, veterinario, domstico y humano



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Formulaciones/Presentaciones
Formulaciones/Presentaciones
Adems del ingrediente activo, otros
componentes de una formulacin tambin
pueden ser peligrosos
Solventes (Hidrocarburos)
Solventes (Hidrocarburos)
Fuentes de Liberaci
Fuentes de Liberaci

n de SQ
n de SQ
Circunstancias probables de accidentes qu Circunstancias probables de accidentes qu micos con Organofosforados micos con Organofosforados
Por actividad Humana = Antropognica
Manufactura y Almacenamiento/ Transporte
Por Incendio/explosin en plantas donde se manipulan o producen
Por Derrames en almacenes que contienen grandes cantidades
Se almacenan o transportan junto a alimentos en un mismo lugar
o vehculo
Accidentes de (Trenes, Camiones, Autos, Barcos, Avionetas, etc)
Uso y Eliminacin
Manejo inadecuado del plaguicida, y de los desechos
Disposicin no controlada o falla en los sistemas de disposicin de
desechos
Accidentes en plantas de tratamiento de aguas residuales
De origen natural - Secundarias a un desastre natural
Fines blicos o atentados terroristas
Los agentes nerviosos son
txicos familiares de los
insecticidas organofosforados.
Causan sobre estimulacin de las
sinapsis neuromuscular perifrica,
fasciculaciones, temblores, a
menudo interpretado como
convulsiones.
Parlisis flccida, por agotamiento
muscular. Parlisis del diafragma
y msculos intercostales.
A nivel central, estimula las
sinapsis colinrgicas causa
prdida de la conciencia,
convulsiones, y la inhibicin de la
medular centro respiratorio, con la
apnea central.
La muerte es generalmente
causada por la insuficiencia
respiratoria.
No es habitual en nuestro medio
No es habitual en nuestro medio
Accidentes Qu
Accidentes Qu

micos en Uruguay
micos en Uruguay
Con Organofosforados
Con Organofosforados
1994:
Derrame de plaguicida organofosforado, (Methamidofos)
en Contenedor en el Puerto - Montevideo. (10 personas
expuestas)
2005:
Rotura de bolsas de plaguicida organofosforado (Metil
paratin 2%) - en la bodega de un camin de transporte
de encomiendas, (juguetes y computadoras) Ruta 3.
Rotura de bolsas de plaguicida organofosforado en polvo,
en depsito de una empresa de encomiendas y
transporte (haban alimentos en el depsito).
Intoxicaci
Intoxicaci

n por Organofosforados
n por Organofosforados
Es una intoxicacin grave
Frecuente en nuestro medio
Accidente
Domstico
Laboral
Intencional - IAE
Fisiopatologa bien conocida
Tratamiento especfico = ANTIDOTO
Organofosforados -
Organofosforados -
Toxicocin
Toxicocin

tica
tica
Absorcin por todas las vas
Metabolismo heptico potencialmente
Activador oxones!! Ej. - Parathion Paraoxon
Desactivador - hidrlisis - dependiente del pH
Distribucin / acumulacin
algunos acumulan en tejido graso (Ej: Clorpirifos )
pasan la barrera placentaria
Eliminacin
la sustancia madre o sus metabolitos se eliminan sobre todo por la
orina como Di alkil fosfato (DAF)
eliminacin fecal, por sudor o leche materna
El ingreso (absorcin) puede
ocasionar efectos sistmicos,
agudos o crnicos
El contacto (sin absorcin) puede
ocasionar efectos locales de
importancia clnica (respiratorios y
cutneos)
Mecanismo de
Mecanismo de
Acci
Acci

n
n
Estimulacin colinrgica
Acumulacin de acetilcolina en:
Terminales post ganglionares Parasimpticas
Terminales pre ganglionares Simpticas
Placa Motora
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En el Lugar del Accidente
En el Lugar del Accidente

Se necesita saber:
Se necesita saber:
De qu sustancia o sustancias se trata?
Que propiedades fisicoqumicas la o las caracterizan?
Riesgos asociados?
Cules son los riesgos relacionados con la salud?
Cules son los riesgos para el ambiente?
Cules son las primeras medidas a tomar?
Existe un antdoto?
Informacin bsica puede encontrarse en:
Fichas o hojas tcnicas de seguridad
Tarjetas de emergencias en el transporte
Etiquetas de los envases
Establecer comunicaci
Establecer comunicaci

n r
n r

pida con un centro de


pida con un centro de
informaci
informaci

n especializada
n especializada
desde el lugar del
desde el lugar del
accidente
accidente
Rol de los Centros de Informacin y Asesoramiento Toxicolgico
en la respuesta a los accidentes qumicos
Dr. Diego Gonzlez Machn
Asesor en Toxicologa CEPIS/OPS
Centro de Informacin y Asesoramiento Toxicolgico
CIAT
URUGUAY
Permite una evaluaci
Permite una evaluaci

n primaria:
n primaria:
De la o las sustancias en juego De la o las sustancias en juego
Producto o productos Producto o productos
Principio activo - Organofosforado? y otros constituyentes - Solventes? Principio activo - Organofosforado? y otros constituyentes - Solventes?
Formulaci Formulaci n/Presentaci n/Presentaci n/ Uso n/ Uso
Entidad del derrame/cantidad/dosis Entidad del derrame/cantidad/dosis
De las Circunstancias De las Circunstancias
Extensi Extensi n del n del rea contaminada, riesgo ambiental rea contaminada, riesgo ambiental
N N mero de personas expuestas o en riesgo mero de personas expuestas o en riesgo
De los riesgos asociados De los riesgos asociados
Traumatismos Traumatismos
Incendio Incendio
De las victimas o posibles v De las victimas o posibles v ctimas ctimas
V V a o v a o v as de ingreso as de ingreso
Duraci Duraci n de la exposici n de la exposici n n
Cl Cl nica nica
Momento de le exposici Momento de le exposici n - Vulnerabilidad n - Vulnerabilidad
Permite estimar riesgo y gravedad
Permite estimar riesgo y gravedad
Identificaci
Identificaci

n del
n del
organofosforado
organofosforado
Permitir
Permitir

conocer
conocer

Toxicocin
Toxicocin

tica
tica
Inicio: activacin o inactivacin metablica (directos e
indirectos)
duracin : resistencia a la hidrlisis, liposolubilidad,
vida media

Estabilidad de la uni
Estabilidad de la uni

n a colinesterasa
n a colinesterasa
(fenmeno de envejecimiento)
Toxicidad intrnseca
Secuelas especficas
FORMULACION? Otros principios activos o
solventes asociados (xileno, alcoholes)
V
V

as de Exposici
as de Exposici

n
n

Existen cuatro principales v


Existen cuatro principales v

as de exposici
as de exposici

n:
n:
Inhalatoria - (gases, vapores, neblinas,
absorcin en segundos a minutos)
Cutnea/Mucosa/Ocular - (sntomas pueden
aparecer entre 30 minutos y 12 horas)
Digestiva - (poco frecuente)
Ninguna de estas vas de exposicin, es
exclusiva ni excluyente.
V
V

a Respiratoria
a Respiratoria
Es ms comn en exposiciones
ambientales, (ambientes cerrados)
Depende: de la concentracin en el ambiente,
del tiempo de exposicin, caractersticas
de la sustancia
Factores que influyen en la absorcin:
Defensa nasal (retencin de articulas > de 10 micras)
vellos nasales (atrapa partculas grandes)
mucus mucus (atrapa partculas y solubiliza algunos gases o aerosoles hidrosolubles)
cilias de la va area barrido hacia la garganta y se eliminan por la tos o son
deglutidas.
Si la partcula o el aerosol son menores de 5 micras llegan al alvolo
Si son menores de 1 micra se absorben muy rpida y eficazmente
Gran superficie pulmonar (70 m
2
)
Membrana de intercambio gaseoso
Endotelio fino
La piel tiene 2 capas
Epidermis principal barrera formada por varias capas de
clulas, impermeable al agua
Dermis - zona de absorcin!!. Las sustancias que disuelven la
grasa protectora de la piel atraviesan la Epidermis: son las
sustancias LIPOSOLUBLES

Las zonas de mayor absorci


Las zonas de mayor absorci

n de la piel son:
n de la piel son:
zona de cabellos zona de cabellos
cuello cuello
dorso de la mano dorso de la mano
piel del escroto piel del escroto
Responsable de:
efectos locales: irritacin, dermatitis, quemaduras
efectos sistmicos
V
V

a
a
Cut
Cut

nea
nea
El contacto ocular
El contacto ocular
Es una va de ingreso menos importante pero
cualquier gas, lquido o vapor puede entrar al
organismo por esta va
El ojo es adems el rgano ms vulnerable por
contacto lesiones por salpicaduras
Dificultad de visin: efecto sistmico (Miosis)
V
V

a digestiva- la ingesti
a digestiva- la ingesti

n
n
Poco comn en accidentes qumicos
INGESTIN puede verse en grandes
derrames
Factores que influyen en la absorcin:
Disolvente
Estado fsico del plaguicida
Velocidad de disolucin
Motilidad intestinal
Solubilidad en el ph gstrico
Alimentos en el estmago
Asesoramiento al Tercer Nivel de
Asesoramiento al Tercer Nivel de
Atenci
Atenci

n - Emergencia Hospitalaria
n - Emergencia Hospitalaria
Informacin ms detallada sobre:
Riesgos
Sntomas
Tratamiento
Seguimiento de las vctimas de la poblacin potencialmente
expuesta.
Efectos agudos de la intoxicacin fosforada
Efectos secundarios/complicaciones
Crnicos
Secuelas potenciales.
Diagn
Diagn

stico Cl
stico Cl

nico
nico
Anamnesis
Cuadro clnico
Efectos muscarnicos, nicotnicos y neurolgicos
Sintomatologa completa infrecuente
Predominio de efectos muscarnicos
miosis
hipercrinia
Presentacin cronolgica variable
Coexistencia de lesiones asociadas
Traumatismo
Quemaduras
Otros txicos generados por la combustin
(incendios)
Cl
Cl

nica
nica
Sndrome muscarnico
Respiratorio: broncoespasmo e hipercrinia (disnea, cianosis,
edema pulmonar)
Gastrointestinal: vmitos y diarrea, incontinencia
Glandular: sudoracin, salivacin lagrimeo
Cardiovascular: bradicardia, hipotensin
Ocular: pupilas miosis
Urinario: incontinencia urinaria
Sndrome nicotnico
Msculo estriado: fasciculaciones - debilidad, arreflexia -
parlisis muscular
Ganglios simpticos: hipertensin, taquicardia, palidez
Sndrome neurolgico
Cefaleas, confusin, coma, convulsiones
Diagn
Diagn

stico
stico
Dosificacin de colinesterasas
Intoxicacin grave < 10% del basal
Recuperacin variable
Identificacin del agente
Sangre, lavado gstrico, grasa, metabolitos
La dosificacin no tiene valor clnico
Prueba Teraputica ATROPINA
Insuficiencia ventilo- respiratoria :
HIPOXEMIA
hipercrinia
broncoespasmo
parlisis muscular perifrica
Coma
Complicaciones
convulsiones
neumona aspirativa
falla multisistmica
PCR
Intoxicaci
Intoxicaci

n Aguda
n Aguda
Criterios de gravedad
Criterios de gravedad
I
N
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T
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Gesti
Gesti

n de la intoxicaci
n de la intoxicaci

n aguda
n aguda
por organofosforados
por organofosforados
Tratamiento mdico es difcil, la mortalidad general, mayor de
15%.
50 aos despus los tratamientos bsicos-atropina, oximas, y
diazepam, siguen vigentes.
Existe una gran variabilidad en la respuesta al tratamiento con
distintos organofosforados.
Hay consenso en que la reanimacin, asistencia respiratoria
con oxigeno, la correccin de la acidosis y la administracin
de atropina, mejoran el paciente.
El papel de oximas no est del todo claro, ya que slo se
beneficiaran los pacientes intoxicados con plaguicidas
especficos o con intoxicacin moderada administrndolas
precozmente.
Gesti Gesti n de la intoxicaci n de la intoxicaci n aguda por plaguicidas organofosforados n aguda por plaguicidas organofosforados - b d Michael Eddleston a b d MD e MD - FRACP c
, Nick A Buckley MD b e, el Profesor Peter Eyer. MD b f, el Prof. Andrew Dawson H FRACP b c - Volumen 371, Nmero 9612, pginas 597 a 607, 16
de febrero de 2008 - Enlace DOI: 10.1016/S0140-6736 (07) 61202-1
Soporte de funciones vitales
ANTIDOTO
Rescate - Decontaminacin
Sintomtico - Controles
Otros aspectos
Tratamiento
Tratamiento
...
...
Tratamiento
Tratamiento
Soporte de funciones vitales
Soporte de funciones vitales
Va Area
Ventilacin
Oxigenoterapia
Las emergencias se gestionan
Las emergencias se gestionan
con buena atenci
con buena atenci

n de apoyo.
n de apoyo.
...
...
Tratamiento
Tratamiento
Rescate
Rescate
Descontaminacin cutnea mucosa
Sacar completamente las ropas
Lavado por arrastre (bao completo, piel y faneras)
en el mismo lugar del accidente
al llegar al centro de asistencia
Cambio de ropas
Lavado ocular
Digestivo:
Lavado gstrico
Carbn Activado
Tratamiento ATROPI NA
Va intravenosa
Ampollas de 1mg/ ml (1 o/oo), (preparaciones al
1%?)
Dosis total inestimable de inicio, repetir hasta
atropinizar
Mantenimiento segn demanda (titulacin)
ATROPINIZACIN
Bloqueo competitivo de receptores muscarnicos
y del sistema nerviosos central (ganglionares?)
...Tratamiento
...Tratamiento
Antid
Antid

tico: ATROPINA
tico: ATROPINA
... Tratamiento
... Tratamiento
Dosis de Mantenimiento de Atropina:
Dosis de Mantenimiento de Atropina:
Es la que mantiene al paciente:
Sin hipercrinia pulmonar
Lcido
Con pupilas intermedias
Con frecuencia cardaca mayor de 90
cpm.

Tratamiento
Tratamiento

Otros aspectos
Correccin de la acidosis
Diazepam (convulsiones, fasciculaciones)
De las complicaciones
Interconsultas

Tratamiento
Tratamiento


OXIMAS?
OXIMAS?
CONTROVERSIAL
CONTROVERSIAL
Fueron desarrolladas como antdotos para los gases de
guerra (Sarn - Tabn)
Efectividad no demostrada, comparado con atropina sola
Liberan la enzima inactiva en corto plazo - dimetilfosforados
Inhibicin transitoria de la enzima ACE
Bloqueo neuromuscular en altas dosis
Disponibilidad irregular

Su empleo es considerado para la mayor


Su empleo es considerado para la mayor

a de los autores
a de los autores
como complemento de la atropina
como complemento de la atropina

La efectividad depende de la precocidad de su


La efectividad depende de la precocidad de su
administraci
administraci

n y el tipo de organofosforado
n y el tipo de organofosforado
Fundamental el apoyo ventilatorio
La teraputica con antdoto no han cambiado desde que los ingleses
la establecieron en 1945.
Se Utilizan:
ATPOPINA para contrarrestar la crisis colinrgica,
Oxima (Pralidoxima) para reactivar la AChE,
Diazepam - para tratar o prevenir las convulsiones y el
consiguiente dao neuronal.
En los Estados Unidos, se envasan como autoinjeccin intramuscular
(IM), de uso en el lugar del incidente, aprobadas por la Food and Drug
Administration (FDA).
CHEMPACK proyecto (fundamentos) CHEMPACK proyecto (fundamentos)
En el caso de un ataque qumico, el tratamiento debe ser inmediato
La utilizacin de antdotos es obligatorio.
En caso de gran nmero de vctimas la bsqueda de atencin mdica puede fcilmente
desbordar los recursos de un hospital.
Muchos hospitales no disponen de suficientes existencias de antdotos para dar cabida a
uno o varios pacientes intoxicados con insecticidas organofosforados. Suministros limitados
Pautas terap
Pautas terap

uticas
uticas
Guerra/Ataque Qu
Guerra/Ataque Qu

mico
mico
Seguimiento
Seguimiento
Clnico
Respuesta de la accin competitiva de
la atropina, teniendo en cuenta
Persistencia de absorcin
formacin de metabolitos activos
reintoxicacin endgena: acumulacin en
grasa
reintoxicacin exgena decontaminacin
insuficiente
Seguimiento Paracl
Seguimiento Paracl

nico
nico
Gases en sangre (hipoxemia)
Colinesterasas
recuperacin 3 a 5% diario
punto de inflexin: ascenso mayor al
50%?
Glicemia Kalemia
Amilasemia
Rx Trax, ECG, CPK, funcin renal y
heptica
Evoluci
Evoluci

n de las colinesterasas
n de las colinesterasas
Descenso en las primeras
horas
Persiste descendida en tanto el
OF circula (vida media del OF)
La inflexin de la curva implica
que el OF dej de circular
La recuperacin total depende
de la velocidad de sntesis de
la enzima
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
1st
day
2nd
day
3th
day
4th
day
Niveles de colinesterasa en 20 casos de intoxicacin por Diazinon
Secuelas
Secuelas
Neurolgicas centrales
dao post-hipxico
Neurolgicas perifricas
polineuropata sensitivo-motora
Plaguicida Sntomas
agudos
Diagnstico Tratamiento

Organofosforados
Clorpirifos
Diazinon
Ethion
Paration



Inhibicin
irreversible de la
colinesterasa
Crisis colinrgica:
- nusea, vmitos
- hipersecrecin
- miosis
- fasciculaciones
- coma
Niveles de
colinesterasa
- Soporte
- Atropina i/v
- Oximas??
- Decontaminacin

Intoxicaci
Intoxicaci

n por Anticolinester
n por Anticolinester

sicos
sicos
Organofosforados
Organofosforados
en Accidentes Qu
en Accidentes Qu

micos
micos
Servicios de
emergencia
C T I
Lugar del accidente
Traslado
Sala y Policlnica
Importancia de la Comunicaci
Importancia de la Comunicaci

n
n
ACCIDENTES QUIMICOS: ASPECTOS RELATIVOS A LA SALUD
Gua para la preparacin y respuesta - Programa Internacional de Seguridad sobre Sustancias Qumicas (PISSQ/PNUMA-OIT-OMS) - Organizacin de
Cooperacin y Desarrollo Econmicos (OCDE) - Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente. Centro de Actividades de Programas para la
Industria y el Medio Ambiente (PNUMA-CAP/IMA) - Organizacin Mundial de la Salud. Centro Europeo para el Medio Ambiente y la Salud (OMS-ECEH)
Traduccin y revisin tcnica realizada por: Centro Panamericano de Ecologa Humana y Salud y el Programa de Preparativos para Situaciones de
Emergencia y Coordinacin del Socorro en Casos de Desastre. Organizacin Panamericana de la Salud. OPS/OMS. - Washington, D.C. 1998
Perfil Nacional de la Gestin de las Sustancias Qumicas URUGUAY
CAPITULO 6 INCIDENTES/ACCIDENTES CON SUSTANCIAS QUIMICAS - 6.1. Incidentes con Sustancias Qumicas - 1998.
Conceptos Actuales: Emergencias Qumicas agudas
NIJ M: - Col rizada, Stefanos N.; Christiani, David C. - De la Cambridge Health Alliance, Facultad de Medicina de Harvard, Cambridge, Mass.
(SNK), el Departamento de Salud Ambiental, Programa de Salud Ocupacional, Harvard School of Public Health, Boston (SNK, DCC), la
pulmonar Unidad de Cuidados Crticos, General de Massachusetts Hospital y Escuela de Medicina de Harvard, Boston (DCC) y el Nordeste
de Especialidad y Rehabilitacin del Hospital Centro de Medicina Ocupacional y Ambiental, Braintree, Mass. (DCC). Direccin reimpresin
pide al Dr. col rizada e la Cambridge Health Alliance, Departamento de Medicina, Salud Ocupacional y Ambiental, 1493 Cambridge St.,
Cambridge, MA 02139, o al skales@challiance.org.
Terrorismo ataques qumicos: Actualizacin sobre Antdotos
David T. Lawrence, DO *, Mark A. Kirk, MD Blue Ridge Poison Center, Divisin de Toxicologa Mdica, Departamento de Emergencia
Medicina de la Universidad de Virginia, P.O. Recuadro 800744, Charlottesville, VA 22908-0774,EE.UU Emer. Med Clin NyAm 25 (2007) 567
595
Terapia para los nervios Agente Envenenamiento - Neurologa y de Salud Pblica
Newmark, J onathan MC, USAR - Editor de la seccin (s): Menken, MATTHEW MD - De la Divisin de Atencin de accidentes qumicos, EE.UU. Instituto de
Inves igaciones Mdicas del Ejrcito de Defensa Qumica, de pruebas de Aberdeen, y el Departamento de Neurologa, Universidad de Servicios
Uniformados de Ciencias de la Salud, Bethesda, Md. American Medical Association, 515 N. State St., Chicago, IL 60610. Tomo 61 (5) May 2004 p 649-652
Gesti Gesti n de la intoxicaci n de la intoxicaci n aguda por plaguicidas organofosforados n aguda por plaguicidas organofosforados
b d Michael Eddleston a b d MD e MD - FRACP c , Nick A Buckley MD b e, el Profesor Peter Eyer. MD b f, el Prof. Andrew Dawson H
FRACP b c Eddieston M- Lancet - Volumen 371, Nmero 9612, pginas 597 a 607, 16 de febrero de 2008 - Enlace DOIi: 10.1016/S0140
6736 (07) 61202-1
Aportes Bibliogrficos