Capacitación de NSCLC

Objetivos
• Al terminar el ejercicio el estudiante estará en condiciones de:
• Comprender superficialmente la naturaleza del cáncer
• Identificar la importancia del cáncer del pulmón
• Entender la historia natural, investigaciones diagnósticas básicas,
estadificación, formulación de plan, intención de tratamiento de los
pacientes con NSCLC
• Conocer las supervivencias medianas, tasa de respuestas,
supervivencias libres de progresión con las diferentes estrategias
de tratamiento – basadas en evidencia.
• Tener conocimiento de las estrategias de tratamiento con
quimioterapia en NSCLC avanzado en primera línea, en segunda
línea, y más allá.
• Conocer íntimamente los estudios más importantes que establecen
los avances en terapia antiangiogénica en cáncer del pulmón
avanzado
• Conocer íntimamente los estudios más importantes que establecen
los avances en terapia contra el EGFR en cáncer del pulmón
avanzado
• Conocer los estudios más importantes que establecen los avances
en terapia con Pemetrexed en cáncer de pulmón avanzado
• Conocer los aportes de los estudios Fase IV con Bevacizumab en
NSCLC
• Conocer los méritos relativos de las diferentes estrategias de
tratamiento – específicamente la terapia de mantenimiento con
Erlotinib en NSCLC
• Poder hacer un paralelismo y contraste entre Erlotinib y Gefitinib
• Poder argumentar con eficacia a favor de la estrategia de
mantemiento con erlotinib sobre mantenimiento con pemetrexed
• Argumentar con eficacia a favor de quimioterapia de segunda línea
con erlotinib y no con gefitinib, ni pemetrexed, ni docetaxel.
• Reconocer el impacto de la histología en el manejo farmacológico
del NSCLC
• Reconocer el impacto de las mutaciones del EGFR en el manejo
farmacológico, y pronóstico del NSCLC
Capacitación de NSCLC
Objetivos
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Tipos de Estudios Clínicos
4
I
Dose-f i ndi ng st udi es
(Encont rar l a dosi s)
Obj et i vo: Encont rar l a
dosi s máxi ma
t ol er ada
Obj et i vo secundar i o:
Est abl ecer l as
t oxi ci dades más
rel evant es.
Est abl ecer al guna
evi denci a de
act i vi dad ant i t umor al
Pocos paci ent es,
múl t i pl es
enf er medades.
IV
observacionales.
Post-registro
Objetivo:
Establecer
aspectos
adicionales de
seguridad y
eficacia que sólo
son observables
en
seguimientolargos
, o con un número
demasiado
grande de
pacientes.
Pueden ser
aleatorizado u
observacionales.
II
Safet y-Ef f i cacy
(Segur i dad y
ef i caci a)
Son en una
i ndi caci ón (Cáncer
de est ómago).
Paci ent es con
enfer medad
avanzada que ha
r eci bi do múl t i pl es
esquemas pr evi os,
con buen
desempeño.
Obj et i vo: Ef i caci a y
l a segur i dad
III
De r egist r o
Obj et i vo: Posi ci onar
el medi cament o en
el est ándar de
manej o de l a
enfer medad.
Pr ospect i vo,
al eat or i zado,
cont r olado – donde
el cont rol esun
est ándar acept ado
int er nacional ment e
Fr ecuent ement e:
mul t i cént r i co y
mul t i naci onal
Los est udi os cl íni cos van en FASES
80-200 mi l l ones de dól ar es
15-30 paci ent es
50-200 paci ent es >300 pacient es M i les de pacient es
Filosofía
Tipos
Meta-análisis
Agr upar l os hal l azgos de TODOS l os est udi os posi bl es (t ant o l os posi t i vos como l os
negat i vos) par a obt ener un resul t ado que ar t i cul e el mej or r esumen posi bl e de t odos
el l os (Una especi e de sumat or i a)
Sin información individual de pacientes
Usualmente, insuficientes para establecer beneficio
Muchos sesgos potenciales
Con información individual de pacienes
A menudo clarifican la situación
Muy costosos
Cochrane collaboration
Cuando var i os est udi os Fase III de una mi sma est rat egia no dan r esul t ados
concl uyent es, o dan r esul t ados i nsuf i ci ent es, se puede r eal i zar un met a-anál i si s
Filosofía
Características
Observational Cohort Studies
Incl ui r paci ent es que r eci ben el t rat ami ent o de i nt er és en práct i cas de l a comuni dad
i nt er naci onal .
Buscan det ect ar pel i gr os no det ect ados en l os est udi os Fase I - III
Prospectivo
Altamente estructurado
Múltiples variables de interés analizadas
Seguimiento estricto
Multinacionales
Infraestructura requerida: Grande
Usualmente, patrocinados por la industria
Los est udi os obser vaci onales de cohor t e (OCS) son est udi os descr i pt ivos
especi al es, usual ment e f ase IV
Vivo
Muerto
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
Cada uno vive por
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
.. Y otros 2 iguales
1 2 3 4
Tiempo (años)
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1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
3.5 años
2 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
2 años
2 años
2 años
2 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
3.5 años
2 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
2 años
2 años
2 años
La mitad viven
cada uno 3.5 años
La mitad viven
cada uno 2 años
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3.5 años
2 años
1 año
3.5 años
3.5 años
2 años
2 años
5 viven
cada uno 3.5 años
3 viven
cada uno 2 años
2 fueron seguidos
por sólo 1 año
3.5 años
3.5 años
2
100%
50%
5/8
2
100%
50%
10/10 8/8
5/8
2
100%
50%
10/10 8/8
5/8
2
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50%
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5/5
2 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
2 años
3.5 años
1 año
2 años
2 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
2 años
3.5 años
1 año
2 años
2 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3 viven
cada uno 3.5 años,
3 fueron seguidos
por 3.5 años,
3 viven
cada uno 2 años,
2 fueron seguidos
por sólo 1 año
2
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10/10 8/8
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Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Generalidades del cáncer
Mauricio Lema Medina MD
http://www.oncoundergrad.blogspot.com/
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009
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0
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b
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n
Año
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:27.
Evolución de las causas de la muerte por cáncer
en varones
Pancreas
Hígado
Próstata
Estómago
Pulmón
Coloectal
Leucemia
10
20
30
40
50
60
70
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadísticas de Cáncer en
Varones
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:16.
Incidencia Estimada Muertes Estimadas
Melanoma de la piel
Cavidad oral y faringe
Bronquios y pulmón
Páncreas
Riñón y pelvis renal
Colorectal
Próstata
Vejiga
Leuce,oa
Linfoma No-Hodgkin
Todos los otros
4%
3%
14%
2%
3%
10%
29%
6%
3%
5%
19%
Esófago
Bronquios y Pulmón
Páncreas
Hígado
Estómago
Colorectal
Próstata
Vejiga
Leucemia
Linfoma No-Hodgkin
Todos los otros
3%
31%
5%
3%
3%
10%
11%
3%
4%
5%
22%
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
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Año
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:26.
0
10
20
30
40
Uterus

Mama
Pancreas
Ovario
Estómago
Pulmón
Colorectal
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
Evolución de las causas de la muerte por cáncer en
mujeres
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadística de Cáncer en
Mujeres
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:16.
2%
15%
25%
5%
2%
11%
5%
2%
5%
4%
2%
21%
Melanoma de la Piel
Tiroides
Mama
Bronquios y pulmón
Páncreas
Colorectal
Ovario
Uterine corpus
Vejiga
Linfoma No-Hodgkin
Todos los otros
3%
2%
30%
12%
2%
11%
4%
6%
2%
4%
22%
CNS
Mama
Bronquios y Pulmones
Páncreas
Estómago
Colorectal
Ovario
Uterine corpus
Linfoma No-Hodgkin
Leucemia
Mieloma Múltiple
Todos los otros
Incidencia Estimada Muertes Estimadas
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Femenino
Incidencia: 214/100.000
N: 38649
Masculino
Incidencia: 216/100.000
N: 32102
Todos los sitios
Colombia
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Femenino
Mortalidad: 122/100.000
N: 21609
Masculino
Mortalidad: 141/100.000
N: 20441
Todos los sitios
Colombia
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Femenino
Incidencia: 10/100.000
N: 1714
Masculino
Incidencia: 20/100.000
N: 2801
Broncogénico
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Femenino
Mortalidad: 10/100.000
N: 1704
Masculino
Mortalidad: 20/100.000
N:2781
Broncogénico
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Colombia
Número de casos, muertes de los tipos de cáncer más frecuentes
Cáncer Casos /
año
hombres
Casos /
año
mujeres
Casos / año Muertes / año Muertes /
Casos por
año
Estómago 4453 3301 7754 (12.7%) 6127 (18.4%) 0.79
Cérvix uterino 5901 5901 (9.7%) 2339 (7.0%) 0.39
Mama 5636 5636 (9.2%) 1781 (5.3%) 0.31
Pulmón 2493 1509 4002 (6.5%) 3565 (10.7%) 0.89
Colon y recto 1618 1982 3600 (5.9%) 1776 (5.3%) 0.49
Próstata 3172 3172 (5.2%) 1898 (5.7%) 0.60
Leucemias 1092 1050 2142 (3.5%) 1552 (4.6%) 0.72
Cuerpo uterino 2066 2066 (3.3%) 557 (1.6%) 0.27
Linfoma No Hodgkin 909 637 1546 (2.5%) 665 (2.0%) 0.43
Páncreas 669 659 1328 (2.1%) 1580 (4.7%) 1.18
Sistema nervioso central 650 576 1226 (2.0%) 976 (2.9%) 0.79
Esófago 696 433 1129 (1.8%) 945 (2.8%) 0.83
Vejiga 716 351 1067 (1.7%) 361 (1.0%) 0.34
Ovario 1050 1050 (1.7%) 689 (2.0%) 0.65
Todos los sitios 25684 35149 60833 33178 0.54
Fuente: GLOBOCAN 2000 - http://www-dep.iarc.fr/globocan/globocan.html
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Daño del DNA
Transformación
Mutación Translocación Amplificación
Susceptibilidad genética
Carcinógenos químicos
Radiación
Agentes infecciosos
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Crecimiento Tumoral y
Detección
10 10
12 12
10 10
99
tiempo tiempo
Umbral Umbral
Diagnóstico Diagnóstico
(1cm) (1cm)
Cáncer Cáncer
Indetectable Indetectable
Cáner Cáner
Detectable Detectable
Límite de Límite de
Detección Detección
Clínica Clínica
Muerte Muerte
N
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s
a
s
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Células Cancerosas - Normales
• Pérdida de la inhibición de
contacto
• Aumento factores de
crecimiento
• Expresión de oncogenes
• Pérdida de genes
supresores de tumores
• Neovascularización
• Rara expresión de
oncogenes
• Expresión ordenada y
coordinada de factores de
crecimiento
• Presencia de genes
supresores de tumores
• Vascularización apropiada
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Oncogenes
Genes Supresores de Tumores
Apoptosis
Telomerasa
Neovascularización
Mecanismos del Cáncer
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Enfoque del paciente con
cáncer
Sospecha Clínica
Confirmación patológica
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
SIN DIAGNÓSTICO
INCONTROVERTIBLE
(PATOLOGÍA)
NO ES POSIBLE FORMULAR
UN PLAN DE MANEJO
ONCOLÓGICO
ADECUADO
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Tumor Estrategia diagnóstica (Obtención de tejido)
Gástrico Endoscopia digestiva
Cérvix Colposcopia
Mama BACAF o B. Excisional
Colon Colonoscopia
Recto Colonoscopia
Pulmón Broncoscopia o Biopsia dirigida por TAC
Testículo Cirugía (Orquidectomía inguinal)
Linfoma Resección de Ganglio
Ovario Cirugía
Próstata Biopsia transrectal
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Confirmación patológica
Estadificación Estado funcional
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadificación
Estado funcional
Curabilidad
Estrategia
Terapéutica
Capacidad
Para tolerar
Tratamiento
(tóxico)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadificación
Localizado
Metastásico
Búsqueda sistemática
De enfermedad
Metastásica en los
Sitios donde es más
común
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadificación con el TNM
• T:
– Tumor
• N:
– Compromiso de los ganglios linfáticos
regionales (lymph Nodes)
• M:
– Compromiso a distancia (Metastasis)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Cáncer del pulmón (C349)
Células No Pequeñas
Tumor primario (T)
TX: El tumor primario no puede ser evaluado, o el tumor se ha comprobado por la
presencia de células malignas en el esputo o secreciones bronquiales pero no ha sido
visualizado por broncoscopia o imágene.
T0: No hay evidencia de tumor primario.
Tis: Carcinoma in situ
T1: Un tumor que tiene 3 cm en su mayor dimensión, rodeado por pleura pulmonar o
visceral, y sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que un lóbulo
bronquial (es decir, no en el bronquio principal).
T2: Un tumor con cualquiera de las siguientes características de grado o tamaño: >3 cm
en su dimensión mayor Compromete el bronquio principal y está 2 cm distal
de la carina Invade la pleura visceral Está relacionado con atelectasias o neumonitis
obstructiva que se extiende a la región hiliar pero que no compromete todo el
pulmón
T3: Un tumor de cualquier tamaño que invade directamente cualquiera de los siguientes:
pared torácica (incluyendo tumores del surco superior), diafragma, pleura
mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal de <2 cm distal a la
carina pero sin compromiso de la carina; o atelectasia asociada o neumonitis
obstructiva de todo el pulmón
T4: Un tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes órganos: el
mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el esófago, el cuerpo
vertebral, la carina; o tumores ganglionares separados en el mismo lóbulo; o tumor con
derrame pleural maligno.
Cáncer del pulmón (C349)
Células No Pequeñas
Compromiso ganglionar (N)
NX: Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados.
N0: No hay metástasis a
los ganglios linfáticos regionales.
N1: Metástasis a los ganglios linfáticos peribronquiales
ipsilaterales, los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales o ambos y los ganglios
intrapulmonares incluyendo el compromiso por extensión directa del tumor primario.
N2: Metástasis al ganglio (o ganglios) linfático mediastínico ipsilateral, subcarinal o
Ambos.
N3: Metástasis al ganglio (o ganglios) mediastínico contralateral, hiliar contralateral,
escaleno ipsilateral o contralateral, o supraclavicular
Cáncer del pulmón (C349)
Células No Pequeñas
Metástasis a distancia (M)
MX: La presencia de metástasis distante no puede ser evaluada.
M0: No hay metástasis a distancia.
M1: Existe metástasis a distancia
Cáncer del pulmón (C349)
Células No Pequeñas
Agrupación por estadios del AJCC
Carcinoma oculto: TX, N0, M0.
Estadio 0: Tis, N0, M0.
Estadio IA: T1, N0, M0.
Estadio IB: T2, N0, M0.
Estadio IIA: T1, N1, M0.
Estadio IIB: T2, N1, M0; T3, N0, M0;
Estadio IIIA: T1, N2, M0; T2, N2, M0; T3, N1, M0; T3, N2, M0;
Estadio IIIB: Cualquier T, N3, M0; T4, cualquier N, M0;
Estadio IV: Cualquier T, cualquier N, M1
Células Pequeñas (SCLC)
Enfermedad en estadio limitado: El cáncer de pulmón de células
pequeñas en estadio limitado significa que el tumor está limitado al
hemitórax de origen, el mediastino y los ganglios supraclaviculares, lo
cual se puede abarcar dentro de un puerto tolerable de radioterapia.
Enfermedad en estadio generalizado: El cáncer de pulmón de células
pequeñas en estadio extenso corresponde al tumor que está demasiado
diseminado para ser incluido dentro de la definición de enfermedad en
estadio limitado.
Tumor Estadificación
Gástrico TAC Abdomen, Rx Tórax, Laparoscopia
Cérvix
uterino
Urografía excretora, Rectosigmoidoscopia (o
TAC Abdomen + RM pelvis), Rx Tórax
Mama Eco Abdominal, Rx Tórax, Gammagrafía ósea
Colon TAC Abdomen + Rx Tórax
Recto TAC Abdomen + Rx Tórax
Pulmón TAC Tórax y cráneo, Gammagrafía ósea
Testículo Rx Tórax, TAC Abdomen
Linfoma TAC Toracoabdominopélvico + Médula ósea
Ovario Quirúrgica
Próstata Gammagrafía ósea + Rx Tórax
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009
Estado funcional
Correspondencia entre las escalas de ECOG y Karnofsky
Grado Grado Criterios (simplificados) Criterios (simplificados) % % Estado Funcional Estado Funcional
0 Actividad normal 100 Capaz de activida normal;
no requiere de cuidado especial
90
1 Sintomático pero ambulatorio 80
70 Incapaz de trabajar; puede vivir en casa;
cuida de la mayoría de sus necesidades;
alguna asistencia variable se necesita
2 En cama < 50% del tiempo 60
50
3 En cama > 50% del tiempo 40 Incapaz de cuidarse a si mismo; requiere
institucionalización u hospitalización
30 La enfermedad está progresando rápido
4 En la cama 100% del tiempo 20
10
5 Muerto 0 Muerto
ECOG ECOG KARNOFSKY KARNOFSKY
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Estadío
D
e
s
e
m
p
e
ñ
o
E: Temprano
D: Bueno
E: Avanzado
D: Bueno
E: Temprano
D: Malo
E: Avanzado
D: Malo
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E: Temprano
D: Bueno
• Usualmente curable
• Usualmente tratable con medidas
locoregionales
– Cirugía
– Radioterapia
• Quimioterapia en algunos casos
– Disminuir riesgos de recurrencia
– Cuando es modalidad fundamental de
tratamiento (i.e. Linfomas)
• Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
• Usualmente curable
• Usualmente tratable con medidas
locoregionales
– Cirugía
– Radioterapia
• Quimioterapia en algunos casos
– Disminuir riesgos de recurrencia
– Cuando es modalidad fundamental de
tratamiento (i.e. Linfomas)
• Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento
E: Temprano
D: Malo
• Usualmente incurable
• Terapia sistémica o multimodal es la regla
• Expectativa de curación en algunos:
– Tumores germinales de ovario y testículo
– Enfermedad trofoblástica gestacional
– Linfomas y leucemias
– Carcinoma de células pequeñas
– Carcinoma de mama, etc
• Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento
E: Avanzado
D: Bueno
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• Usualmente incurable
• Expectativa de vida corta (< 3 meses)
• Terapia para controlar los síntomas
– Dolor
– Disnea
– Ansiedad
– Constipación, etc
• Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento antineoplásico específico
E: Avanzado
D: Malo
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Tratamiento
• Cirugía
• Radioterapia
• Quimioterapia
– Citostáticos
– Hormonas
– Terapia biológica
– Terapia altas dosis (trasplante autólogo médula ósea)
• Inmunoterapia
– Convencional
– Trasplante médula ósea alogénico convencional
– Trasplante médula ósea de intensidad reducida
• Medicina Nuclear
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Terapias locorregionales
Tumor Procedimiento Quirúrgico Usual
Gástrico Gastrectomía
Cérvix uterino Histerectomía radical + Linfadenectomía
retroperitoneal
Mama MRM o BCS + Vaciamiento Axilar o
Ganglio Centinela
Colon Colectomía
Recto Resección abdominoperineal o
Transmesorrectal
Pulmón - NSCLC Lobectomía o Pneumonectomía
Pulmón - SCLC Biopsia
Linfoma Biopsia
Ovario Anexohisterectomía + Omentectomía +
Linfadenectomía retroperitoneal
Próstata Prostatectomía radical
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Tumor Radioterapia
Gástrico Adyuvante
Cérvix uterino Pélvica + Braquiterapia
Mama Parrilla costal
Colon -
Recto Pélvica
Pulmón - NSCLC Mediastino y lecho
Pulmón - SCLC Mediastino y lecho + Cerebro
Linfoma Campo comprometido
Ovario -
Próstata Pélvica / Braquiterapia
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Terapias sistémicas
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Tumor I II IIIa IIIb IV
Gástrico
CQR o
QC
CQR o
QC
CQR o
QC
CQR o
QC
Q
Cérvix uterino
C o QC QR o QC QR QR
Q
Mama CQR CQR CQR QCR Q
Colon C CQ CQ CQ Q
Recto C CQR CQR CQR Q
Pulmón - NSCLC
C CQ QCR QCR Q
Pulmón - SCLC QR QR QR QR QR
Linfoma QR QR Q Q Q
Ovario CQ CQ CQ CQ Q
Próstata C C R R Q
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009
Cambios desde 2006-2009
Tumor Quimioterapias de primera línea
Gástrico
FU + (Folinato) +Antraciclina + Cisplatino
Cérvix uterino
Cisplatino +/- Paclitaxel +/- Ifosfamida
Mama (F)AC + Paclitaxel +/- Trastuzumab
Colon FU + Folinato + Oxaliplatino
Recto FU + Folinato + Oxaliplatino
Pulmón - NSCLC Platino + Otro(s)
Pulmón - SCLC Cisplatino + Etopósido
Linfoma CHOP o ABVD
Ovario Platino + Paclitaxel
Próstata Docetaxel
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009
Quimioterapia paliativa
NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group, Chemotherapy in Addition to Supportive Care Improves
Survival in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual
Patient Data From 16 Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol 2008 26: 4617-4625
Cáncer del pulmón de células no
pequeñas
Meta-análisis – primera línea
Estadíos 3B y 4
LemaTeach® Files 2008
Sandler A, Gray R, Perry M. et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell
Lung Cancer. N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Cáncer del pulmón de células no pequeñas
QT + Biológicos – primera línea
Estadíos 3B y 4
LemaTeach® Files 2008
Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. the National Cancer Institute of Canada Clinical
Trials Group, Erlotinib in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2005 353: 123-
132
Cáncer del pulmón de células no pequeñas
Inhibidor EGFR en 2ª y 3ª línea
Estadío 4
LemaTeach® Files 2008
NSCLC Dupleta con platino
Pemetrexed
Docetaxel
Erlotinib
Erlotinib
1ª línea 2ª línea 3ª línea
Gástrico
EOX
TCF
CF
Próstata* Docetaxel
Cérvix Cisplatino + Topotecán
Colon
FOLFIRI + Bevacizumab
FOLFOX + Bevacizumab
FOLFIRI + Cetuximab
Otro agente
Irinotecán u
Oxaliplatino
Cetuximab**
*Hormonorrefractario
** No utilizado en líneas previas
Mama
Taxanos +/-
Antraciclinas +/-
Biológicos
Gemcitabina
Vinorelbina
Capecitabina
Otros
+/-Bevacizumab
0
5
10
15
20
25
30
Gástrico NSCLC Próstata Cérvix Colorrectal Mama
4 4,3
16,5
4
6 6
11
12
18,9
9,6
20
26
Mejor terapia de soporte vs quimioterapia en
enfermedad incurable
- Supervivencia mediana en meses -
LemaTeach® Files 2008
SOBREVIDA A 5 AÑOS
Cáncer I II III IV
Gástrico 50 29 13 3
Cérvix uterino 85 60 30 10
Mama 90 70 60 40
Colon 90 72 50 15
Recto 90 74 35 2
Pulmón - NSCLC 50 30 15 3
Pulmón - SCLC 60 25 25 5
Linfoma Hodgkin 90 80 65 18
Large Cell NHL 90 70 40 20
Ovario 75 50 20 5
Próstata 87 75 62 29
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Carcinoma broncogénico
Pulmón
13
14
15
15
11,5 12 12,5 13 13,5 14 14,5 15 15,5 16
1974-76
1983-85
1995-2000
% Mejoría
Supervivencia a 5 años a
través de los años
Carcinoma broncogénico de
células no pequeñas
• Epidemiología en Colombia
– 4002 casos por año
– 3565 muertes por año
– 10.7% de las muertes por cáncer
– El 80% de los carcinomas broncogénicos son
de células no pequeñas (Non-Small-Cell Lung
Cancer – NSCLC).
– La supervivencia a 5 años es de 15%
Femenino
Incidencia: 10/100.000
N: 1714
Masculino
Incidencia: 20/100.000
N: 2801
Broncogénico
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Femenino
Mortalidad: 10/100.000
N: 1704
Masculino
Mortalidad: 20/100.000
N:2781
Broncogénico
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
NSCLC
• Factores de riesgo (Riesgo relativo RR)
– 87% asociados a tabaquismo.
• 1 paquete por día incrementa el RR a 20.
• El riesgo alto asociado al tabaquismo persiste
aún después de cesar el hábito, aunque
disminuye dramáticamente después de 5 años
de abstinencia.
• 10% de los fumadores desarrollan carcinoma
broncogénico
– Otros factores de riesgo incluyen:
– Exposición a asbesto, radón y materiales radiactivos
Incidencia de cáncer
broncogénico vs tiempo de
abstención tabáquica
Alquitrán
Oncogenes TSG
ras
myc
telomerasa
her2/neu
FHIT
RB
p53
p16
3p-
EGFR
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
ras
myc
telomerasa
her2/neu
FHIT
RB
p53
p16
3p-
Hiperplasia
Ca in-situ
Carcinoma Invasor
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
NSCLC
• Tamizaje
– Ninguna organización internacional recomienda
tamizaje para cáncer broncogénico.
– En investigación:
• Tomografía computada helicoidal en
– Fumadores (> 10 paquetes/año),
– > 60 años,
– asintomáticos.
– Se encontraron 233 nódulos y 27 carcinomas, de los
cuales 23 fueron estadío I.
Cáncer del pulmón
Tomado de www.nice.org.uk – traducido por Mauricio Lema Medina – 2006
NSCLC
• Sospecha diagnóstica
– Tos,
– Disnea,
– Hemoptisis,
– Pneumonía,
– Derrame pleural,
– Dolor torácico,
– Dolor de hombro,
– Síndrome de Horner,
– Ronquera.
• Síntomas asociado a metástasis:
– Dolor óseo,
– compresión medular, etc.
NSCLC
• Sindromes paraneoplásicos:
– uñas en vidrio de reloj,
– osteoartropatía hipertrófica,
– hipercalcemia,
– SIADH,
– Sindrome de Cushing,
– Sindrome carcinoide,
– Sindrome Eaton-Lambert,
– degeneración cerebelo-cortical,
– neuropatía periférica.
• Tumor
– Tos
– Disnea
– Hemoptisis
– Pneumonía postobstructiva
– Dolor torácico – compromiso
pleura parietal
– Compromiso del ápex
• Dolor en hombro
• Plexopatía braquial
• Sindrome de Horner
• Compromiso mediastinal
– Ronquera
– Sindrome de vena cava superior
– Elevación del hemidiafragma
– Disfagia
– Tamponamiento cardíaco
• Metástasis a distancia
– Cerebro
– Pleura
– Hueso
– Hígado
– Adrenales
– Pulmón contralateral
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Presentación
Cáncer del Pulmón
• Sindromes paraneoplásicos
– Osteoartropatía pulmonar hipertrófica
– Hipercalcemia (Escamocelular)
– Sindrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética
– Sindrome de Cushing
– Sistema nervioso
• Presentation with symptoms related to a paraneoplastic
• Encefalomielitis
• Neuropatía sensoria subaguda
• Opsoclonus
• Mioclonus
• Neuropatía sensorial
• Encefalopatía límbica
• Sindrome de Eaton-Lambert
• Sistémicos
– Anorexia
– Pérdida de peso
– Debilidad
– Fatiga
– Hipercoagulabilidad
– Dermatomiositis
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Presentación
Cáncer del Pulmón
NSCLC
• Diagnóstico
– Biopsia transbronquial,
– Biopsia guiada por tomografía,
– Biopsia obtenida por mediastinoscopia,
– Toracotomía
• Patología
– Adenocarcinoma (40%),
– Carcinoma escamocelular (30%),
– Carcinoma de célula grande (10-15%),
– Carcinoide
• Patrones de diseminación
– Hueso,
– Hígado,
– Cerebro,
– Pulmón,
– Adrenales.
Adapted from Ginsberg RJ, et al. C a n c e r : Pr i n c i p l e s a n d P r a c t ic e s o f O n c o l o g y. 6th ed. 2001;925-983.
NSCLC
Evaluación de la extensión
Examen físico
Rayos X de tórax
CT scan (tórax y abdomen superior)
Broncoscopia
SGOT, AST, CA
PET scan (?)
Sospecha de compromiso mediastinal
Aspiración transbronscoscopica con
aguja
Mediastinoscopia
Toracoscopia asistida por video
“Mediastino Normal”
Enfermedad Central Tumor Periférico
Mediastinoscopia
y toracotomía
(Mediastinoscopia?)
& Toracotomía
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
NSCLC
• Maniobras de estadificación
Rayos X de tórax,
Tomografía computarizada contrastada de tórax (con
extensión al hígado y adrenales).
Gammagrafía ósea
Tomografía contrastada de cráneo.
Si se encuentran lesiones sugestivas en las adrenales, se debe
proceder a biopsia.
Se recomienda mediastinoscopia en pacientes potencialmente
quirúrgicos que tienen:
Lesiones N1, N2 por imágenes,
Tumores ubicados centralmente,
Tumores pobremente diferenciados,
Tumores T3,
Candidatos marginales para cirugía
NSCLC
• TNM
• T1: < 3 cm,
• T2: 3 cm,
• T3: invasión a pared torácica (incluyendo tumores del surco superior),
diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio
principal de <2 cm distal a la carina pero sin compromiso de la carina; o
atelectasia asociada o neumonitis obstructiva de todo el pulmón.
• T4: Un tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes
órganos: el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el esófago,
el cuerpo vertebral, la carina; o tumores ganglionares separados en el mismo
lóbulo; o tumor con derrame pleural maligno.
• N1: Metástasis a los ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales, los
ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales o ambos y los ganglios
intrapulmonares incluyendo el compromiso por extensión directa del tumor
primario,
• N2: Metástasis al ganglio (o ganglios) linfático mediastínico ipsilateral,
subcarinal o ambos.
• N3: Metástasis al ganglio (o ganglios) mediastínico contralateral, hiliar
contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral, o supraclavicular.
• M1: Metástasis a distancia
NSCLC
• Estadificación (Resumida)
– IA: T1N0M0;
– IB: T2N0M0,
– IIA: T0-1N1M0;
– IIB: T2N1M0, T3N0M0;
– IIIA: T1-3N2M0, T3N1M0;
– IIIB: T4N0-3M0, T0-4N3M0,
– IV: M1.
Temprano: Estadíos I y II
Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB.
Metastásico: Estadío IV, Recaida.
NSCLC
Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico –
IA: 67%,
IB: 57%,
IIA: 55%,
IIB: 39%,
IIIA: 25%,
IIIB: 5%,
IV: <1%
100 paci ent es – nuevos NSCLC
Est adío IIIB / IV – 50
Est adío III A – II Avanzado – 30
Est adío I y II – 20
Quimiorradioterapia
Cirugía + QT adyuvante
Escamocel ul ar : 12
No Escamocel ul ar : 18
ECOG PS >2: 20 BSC
Dupletas Platino + Bev, Pem/PlatinoErlotinib
Gemcitabina+PlatinoErlotinib; Cetuximab+Cis/Vinorelbina
Tratamiento
NSCLC
• Indicaciones de Cirugía
– Ausencia de compromiso mediastinal o metastásico
por imágenes
– mediastinoscopia que identifica enfermedad de una
sola estación con compromiso microscópico
• Tipo de Procedimiento
• Pneumonectomía o Lobectomía
– Disección ganglios linfáticos mediastinales
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Contraindicación de Cirugía (Curativa) en
NSCLC
• Metástasis extratorácicas
• Sindrome de vena cava superior
• Parálisis de la cuerda vocal y nervio frénico
• Derrame pleural maligno
• Taponamiento cardíaco
• Tumor < de 2 cm de la carina
• Metástasis a tumor contralateral
• Tumor endobronquial bilateral
• Metástasis en ganglios supraclaviculares
• Metástasis en ganglios mediastinales contralaterales
• Compromiso de la arteria pulmonar principal
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
• Contraindicaciones fisiológicas a la cirugía
– Paciente que no pueda tolerar una pneumonectomía
• Paciente no ambulatorio
• Infarto agudo al miocardio < 12 semanas
• Arritmias mayores no controladas
• Hipercapnia
• Hipertensión pulmonar
• Capacidad vital < 40% de lo predicho
• FEV1 < 1 L
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Radioterapia en NSCLC
• Estadíos I, II, IIIA no quirúrgicos
• Como parte de terapia multimodal en estadío
IIIB
• Control de síntomas presentes o potenciales en
estadío IV
– Intratorácico
– Cerebral y Sistema Nervioso Central
– Hueso
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
NSCLC
• Estadíos I y II:
– CIRUGÍA
Resección (lobectomía o pneumonectomía) en NSCLC estadíos I y II con
Adecuada reserva pulmonar (FEV1 > 800 mL, FVC > 2 Litros) y
Sin comorbilidades que hagan la cirugía prohibitivamente riesgosa.
La mortalidad por lobectomía es 3%
La mortalidad por pneumonectomía es 7%.
– QUIMIOTERAPIA POSTOPERATORIA (ADYUVANTE)
Varios estudios han demostrado que la quimioterapia incrementa la
sobrevida de pacientes con cáncer del pulmón resecado
Tegafur oral x2 años en adenocarcinoma,
Cisplatino + otro agente,
Vinorelbina + Cisplatino o
Carboplatino + Paclitaxel).
La quimioterapia incrementa la probabilidad de curación en 20%. Radioterapia:
La radioterapia adyuvante ha demostrado incrementar la mortalidad.
Se deben seleccionar cuidadosamente los candidatos para radioterapia
NSCLC
• Estadíos IIIA y IIIB:
– La adición de quimioterapia a la
radioterapia (quimiorradiación) incrementa
la sobrevida en NSCLC estadío III.
La administración simultánea es más eficaz que la
secuencial (también es más tóxica).
Se recomienda a pacientes con buen desempeño
(asintomáticos y sintomáticos pero ambulatorios)
con una pérdida de peso menor del 5%.
Platino + (vinorelbina o gemcitabina o paclitaxel o
docetaxel).
NSCLC
• Estadíos IV:
– La quimioterapia incrementa la supervivencia
mediana (aproximadamente 1 mes) y calidad de
vida en pacientes con cáncer del pulmón
metastásico con buen desempeño y menos de 5%
de pérdida de peso al compararla con la mejor
terapia de soporte.
– Los agentes recomendados son:
• Cisplatino + Gemcitabina
• Cisplatino + Docetaxel
• Carboplatino + Paclitaxel
• Cisplatino + Vinorelbina
• Quimioterapia + Bevacizumab
IIIB/IV
ECOG 2-4 ECOG 0-1
<75 años >75 años
No escamoso Escamoso
BSC
PG o PVCet
Rejilla de decisión: NSCLC Avanzado (IIIB húmedo / IV)
Por: Mauricio Lema
Medna
15/02/2009
PA, 2P-A
PCB
GCB
Vinorelbine
PA: Platino + Pemetrexed; 2P-A: Dupleta basada en platino x4, seguida por Pemetrexed; PCB:
Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab; GCB: Gemcitabina + Platino + Bevacizumab; BSC:
Mejor terapia de soporte; PG: Platino + Gemcitabina; PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab;
CNS: Sistema Nervioso central; mEGFR: EGFR mutado; wtEGFR: EGFR no mutado.
No Hemoptisis
No CNS CNS
Hemoptisis
PA, 2P-A
Inicio
No fumador
mEGFR Fumador /
wtEGFR
Erlotinib
NSCLC
• Quimioterapia de segunda línea
– La quimioterapia de segunda línea en
NSCLC ha demostrado ser superior a la
mejor terapia de soporte cuando se utiliza
• Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas.
• Pemetrexed 500 mg/m2 cada 3 semanas
Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al.
Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus
Docetaxel in Patients With Non-Small-Cell Lung
Cancer Previously Treated With Chemotherapy. J
Clin Oncol 2004 22: 1589-1597.
Estadío I, II, IIIA Cirugía
Estadío IV Quimioterapia
Estadío IIIB Quimioradiación
Estadío IIIA
Quimioterapia
Quimioterapia
NSCLC
Quimioterapia
Cirugía
Radioterapia Cirugía
Radioterapia
Pancoast
Desempeño > 70%
Cisplatino
BD(%) Excreción
Renal (%)
Unión al
plasma (%)
Depuración
*
Vol
Distribución
(lit/kg)
Vida Media
(hr)
- 2.3+/-9 - 6.3+/-1.2 0.28+/-0.07 0.53+/-0.1
* ml / (min*kg)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
CISPLATINO
• Mielosupresión: Leucopenia es leve a moderada. Anemia
es común y puede responder a terapia con eritropoyetina.
Anemia hemolítica es rara.
• Náuseas y vómito: Severos y comunes. Usualmente inicia
1 hora y se extiende por varias horas o días. Se pueden
disminuir estos efectos con el uso de medicamentos
antieméticos como la dexametasona, ondansetron
(granisetron, tropisetron) y lorazepam.
• Daño tubular renal: Daño reversible (y ocasionalmente
irreversible) al riñón puede ocurrir especialmente si no hay
hidratación y diuresis adecuadas. El uso concomitante de
medicaciones nefrotóxicas aumenta el daño.
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
CISPLATINO
• Ototoxicidad: Pérdida de la audición de tonos altos es frecuente,
pero la pérdida de los tonos a frecuencias vocales es rara. Tinitus
es raro.
• Alteraciones electrolíticas: Pueden ser severas e incluyen:
hiponatremia, hipokalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia y
pueden ser observadas varios días después del tratamiento.
• Anafilaxis: Se puede observar después de varias administraciones.
• Neuropatías periféricas: Ocurren con frecuencia y pueden ser muy
incapacitantes. Usualmente ocurren con dosis por encima de 300
mg/m2.
• Otros efectos: Hiperuricemia y disfunción autonómica.
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Carbono
Nitrógeno
Oxígeno
R1
R2
R3
Vincristina
R1
R2
R3
Grupos R de Vinblastina y Vinorelbina
Vinorelbina NO tiene el OH
Alcaloides de la Vinca
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Interfieren con la
fase M (mitosis) del
ciclo al interactuar
con los microtúbulos.
Los alcaloides de la
vinca y afines
(VINCRISTINA,
VINBLASTINA,
VINORELBINA) se
unen a los dímeros
de la tubulina y
causan su
desestabilización con
disolución del
microtúbulo.
Vinorelbina
Leucopenia
Limitadora de dosis
Vesicante
Alopecia: 10%
Ileus paralítico
Náuseas y Vómito : Rara
Neuropatía periférica:
Rara
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Carcinoma broncogénico de
células pequeñas
Carcinoma broncogénico de
células pequeñas
• Patología –
– Carcinoma de células pequeñas (SCLC)
• Célula pequeña, redonda y azul.
• Tiñe positivo para cromogranina y sinaptofisina (marcadores
neuroendocrinos)
• Patrones de diseminación
– Masa central con extenso compromiso hiliar y mediastinal.
– Metástasis al:
• Hueso,
• Hígado,
• Cerebro,
• Pulmón,
• Adrenales.
SCLC
• Estadificación
– ESTADÍO LIMITADO:
• T1-4 (excluyendo derrame pleural) N0-3M0:
• Usualmente se puede cubrir en un campo de radioterapia.
– ESTADÍO EXTENDIDO:
• Estadío IV: M1, y estadío III con derrame pleural.
• Supervivencia a 5 años
• Estadío I:
– Supervivencia a largo plazo del 70% (luego de cirugía y quimioterapia).
• Estadío Limitado:
– Supervivencia mediana 4 meses sin tratamiento,
– Supervivencia mediana 17 meses
– Curación en el 5-10%.
• Estadío Extendido:
– Supervivencia mediana 2-4 meses sin tratamiento.
– Se incrementa a 8-10 meses con terapia actual
– Aproximadamente 3% se curan
Tratamiento
Limitado Quimioterapia
SCLC
RT Tórax
Extendido Quimioterapia
Si respuesta... RT Craneal
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
SCLC
• Estadío I:
Cirugía seguida por quimioterapia con EP x 4 ciclos
• Estadío Limitado:
Quimioradioterapia concomitante. Los estudios han demostrado
que la terapia combinada con quimioterapia y radioterapia
aumenta la sobrevida con estadío limitado.
La quimioterapia recomendada es EP x4 (Cisplatino + Etopósido).
Radioterapia craneal profiláctica.
• Estadío Extendido:
Se recomienda quimioterapia con EP x4-6
Cisplatino + Etopósido,
Carboplatino + Etopósido
Irinotecán + Cisplatino
Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al: N Engl J Med 346:85–91, 2002.
Carbono
Nitrógeno
Oxígeno
Cloro
Fósforo
Azufre
Fluor
Etopósido
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
El ETOPÓSIDO y otras
epipodofilotoxinas se
unen a la topoisomerasa
II y al DNA causando
estabilización del
complejo evitando la
progresión del ciclo
celular en G2
Etopósido
BD(%) Excreción
Renal (%)
Unión al
plasma (%)
Depuración
*
Vol
Distribución
(lit/kg)
Vida Media
(hr)
52+/-17 35+/-5 96 0.68+/-0.23 0.36+/-0.15 8.1+/-4.3
* ml / (min*kg)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Etopósido
Leucopenia
Limitadora de dosis (nadir 7 –14 días)
Náuseas y Vómito: Raros
Alopecia: 20-60%
Neuropatía periférica: 1-2%
Broncoespasmo si se administra
demasiado rápido
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Generalidades de
quimioterapia sistémica en
cáncer del pulmón de células
no pequeñas avanzado
Era premantenimiento
Temario
• Enfermedad avanzada
– Primera línea
• Quimioterapia citotóxica
• Dianas moleculares (“Target”-therapy)
– VEGF
» Avastin® (Bevacizumab) en primera línea
– EGFR
» Cetuximab en primera línea
» Gefitinib en primera línea
– Segunda línea
• Quimioterapia citotóxica
• Dianas moleculares (“Target”-therapy)
– EGFR
• Temprana vs Retardada
Quimioterapia citotóxica de
primera línea en NSCLC
Quimioterapia basada en cisplatino en
NSCLC avanzado
Meta-análisis que
confirma un
beneficio en la
supervivencia en
NSCLC tratado con
QT
NSCLC Collaborative Group.
BMJ 1995;311:899–909
Supportive care + CT
Supportive care
Resultados de los estudios con cisplatino (11 estudios)
100
80
60
40
20
0
S
u
r
v
i
v
a
l

(
%
)
0 6 12 18 24
Time from randomisation (months)
Eficacia de los citotóxicos convencionales
en NSCLC
Schiller, et al. NEJM 2002
Meses
0 5 10 15 20 25 30
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Carboplatin / paclitaxel
Cisplatin / docetaxel
Cisplatin / gemcitabine
Cisplatin / paclitaxel
P
r
o
b
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

s
u
p
e
r
v
i
v
e
n
c
i
a
ECOG trial 1594
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group
Schiller et al. N Engl J Med 346:92, 2002
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino
+ Gemcitabina (CG)
Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008
NSCLC
Estadíos IIIB (no curables) / IV
PS 0-1
GC
Cisplatino 75 mg/m2 día 1
Gemcitabina 1250 mg/m2 día 1 y 8
Cada 3 semanas
Máximo 6 ciclos
CP
Cisplatino 75 mg/m2 día 1
Pemetrexed 500 mg/m2 día 1
Cada 3 semanas
Máximo 6 ciclos
R
n = 1725
n = 862 n = 863
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG)
Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008
Variable PC GC
Eficacia
Supervivencia global (meses) 10.3 10.3
Supervivencia a 1 año (%) 43.5 41.9
Supervivencia a 2 años (%) 18.9 14
Supervivencia libre de progresión (meses) 4.8 5.1
Respuesta objetiva (%) 30 28.2
Seguridad (Toxicidades grado 3 y 4)
Neutropenia (%) 15 27
Anemia (%) 6 10
Trombocitopenia (%) 4 13
Neutropenia febril (%) 1 4
Alopecia (%) 12 21
Náuseas y vómito (%) 7 4
Tranfusión glóbulos rojos (%) 16.1 28.9
Transfusión de plaquetas (%) 1.8 4.5
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino
+ Gemcitabina (CG)
Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino
+ Gemcitabina (CG)
Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino
+ Gemcitabina (CG)
Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008
Excision Repair Complex
Daño al DNA (ie, Cisplatino)
ERC se une al DNA
Excisión del daño
Reparación del daño
DNA doble cadena intacto
Supervivencia luego de resección
según niveles de ERCC1
Simon et al, Chest 2005: 978-83
ERCC1 y Respuesta a QT (IALT)
Olaussen et al, NEJM 2006: 335: 983-91
MADe-IT
NSCLC
Estadíos IIIB (no curables) / IV
Expresión RRM1
Alto (No gemcitabina) Bajo (Gemcitabina)
Expresión ERCC1
Alto (No platino) Bajo
Expresión ERCC1
Alto Bajo (Platino)
Docetaxel
Vinorelbina
Docetaxel
Carboplatino
Gemcitabina
Docetaxel
Gemcitabina
Carboplatino
Estudio MADe-IT E1594
Supervivencia mediana (meses) 13.4 8
Supervivencia a 6 meses (%) 87 58
Supervivencia a 12 meses (%) 62 33
Respuesta objetiva (%) 42 19
Dianas moleculares definidas
(“Target”-therapy) en primera línea
Cel l -Cycl e
regul at i on
M YC
Ci cl i naD
Ci cl i nas/ cdks
AP-1(Jun-Fos)
Ser um Response Fact or
St eroi d hor mone
recept ors
Núcleo
Li gando
ECM
Int egr i n
RAS
Fact ores de
t ranscr i pci ón
Kinasas
act ivadas
Gr b2/ mSOS
Raf
M EK
ERK1/ 2
PI3K
PIP2
PIP3
PDK1
AKT
mTOR
p70S6k
Pr ot ei n
synt hesi s
FAK
c-Src
Cyt oskel et on
JAK
STAT
PLC-
PIP2
DAG
Ca
2+
PKC
GAP
M oAbs
Far nesyl -t ransf erase
i nhi bi t ors
RTK i nhi bi t ors ant i EGF
Raf & M EK
i nhi bi t ors
mTOR i nhibi t ors
HDAC i nhi bi t ors
RTK i nhi t ors ant i PDGF Ant i VEGF
Ant i EGFR
PI3K i nhi bi t ors
Int egr i n Inhi bi t ors
RTK i nhi bi t ors Ant i VEGF
Mut aci ón
somát i ca
Tumor
Pequeño
- Avascul ar -
Secr eci ón de
Fact ores
pr oangi ogéni cos
- Angi ogénesi s -
Cr eci mi ent o t umor al
acel er ado, met ást asi s
Los i nhi bi dores de l a
angi ogénesi s pueden
revert i r el pr oceso
Folkman J. N Engl J Med 1971; 285: 1182-6
El “Switch” angiogénico
VEGF: Factor fundamental en angiogénesis
• Factor trófico para células
endoteliales
• Fundamental para la angiogénesis
• También conocido como VEGF-A
• Moléculas relacionadas
– VEGF-B, C and D
• 45,000Da
• 4 Isoformas
– VEGF
121
– VEGF
165
*
– VEGF
189
– VEGF
206
Muller YA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:7192–7
La familia de los VEGF
Ferrara N. Nat Med 2003; 9: 669–76
VEGF y la permeabilidad vascular: ‘vascular leak’
Jain RK. Semin Oncol 2002; 29( Suppl.16) : 3-9
Carmeliet P. Nat Med 2003; 9: 653-60
Vaso normal Vaso t umoral
• Promueve la diseminación tumoral
• Incrementa la presión intersticial
• Disminuye la penetración de citotóxicos al tumor
VEGF = vascular endot helial growt h fact or
Mat ur at i on f act or s
No gr owt h
f act or s
Ti ght
Suppor t
cel l s
Leaky
I nt egr i ns
Fewer
suppor t
cel l s
Gr owt h f act or s ( VEGF) Mat ur at i on f act or s
No gr owt h
f act or s
Ti ght
Suppor t
cel l s
Leaky
I nt egr i ns
Fewer
suppor t
cel l s
Gr owt h f act or s ( VEGF)
La Angiogénesis hace parte de los procesos
de formación, crecimiento tumoral, y
metástasis
Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 1207–25
Et apas del desarrollo t umoral en los que part icipa la angiogénesis
Estadíos
premalignos
Tumor
Maligno
Crecimient o
Tumoral
I nvasión
Vascular
Micromet ást asis
silenciosas
Met ástasis
aparent es
Tumor avascular Swit ch
angiogénico
Tumor
vascularizado
“ int ravasación”
de células t umorales
Siembras a
dist ancia
Angiogénesis
secundaria
Agentes dirigidos contra la vía de la angiogénesis
VEGF
VEGFR2
Canal
cat iónico
| Permeabilidad
Ant icuerpos que inhiben VEGF
(ie, Bevacizumab)
Ant icuerpos cont ra los
recept ores VEGF
Recept ores VEGF solubles
(VEGF-TRAP)
Pequeñas moléculas
inhibidoras de recept ores
de VEGF ( TKI s)
(e.g. PTK-787)
Ribozymes
(Angiozyme)
– P
– P
P–
P–
– P
– P
P–
P–
– P
– P
P–
P–
Migración, permeabilidad, sínt esis de DNA, supervivencia
Linfangiogénesis Angiogenesis
Regresión de los vasos sanguíneos tumorales después de
terapia antiangiogénica
Avastin ® (Bevacizumab)
Mecanismo de acción
El Avastin ® tiene efecto antitumoral en 3 formas:
– Promueve la regression de la microvasculatura tumoral existente
– Normaliza los vasos tumorales que quedan
– Inhibe el nuevo crecimiento de vasos o neovascularización
EARLY BENEFI T CONTI NUED BENEFI T
Regressi on
Nor mal i sat i on
I nhi bi t i on
EARLY BENEFI T CONTI NUED BENEFI T
Regressi on
Nor mal i sat i on
I nhi bi t i on
Hemoptisis
• 6 episodios serios
• Todos con tumores centrales
• 4 fatales
• 4 en carcinoma epidermoides
• Diferente a la epistaxis
Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, Randomized phase II trial comparing bevacizumab
plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated
locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun
1;22(11):2184-91
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC +
Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for
Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
NSCLC – No escamocelulares
Estadíos IIIB (no curables) / IV
PS 0-1
PC
Carboplatino AUC 6
Paclitaxel 200 mg/m2
Cada 3 semanas
Máximo 6 ciclos
BPC
Carboplatino AUC 6
Paclitaxel 200 mg/m2
(Hasta 6 ciclos)
Bevacizumab 15 mg/m2
(Hasta progresión)
Cada 3 semanas
R
n = 878
n = 444
n = 434
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC +
Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
• Inclusión
– Estadío IIIB con derrame
pleural o IV; carcinoma de
células no pequeñas no
previamente tratado con
quimioterapia
– PS ECOG 0 o 1
– Excreción de proteinas por
orina < 500 mg/24 horas
– Función hepática,
hematológica y renal
adecuados.
• Exclusión
– Epidermoide
– Hemoptisis
– Metástasis al sistema nervioso central
– Embarazo o lactancia
– Diátesis hemorrágica o coagulopatía
– Anticoagulación terapéutica
– ASA > 325 mg/d
– AINES crónicos
– Radioterapia en los últimos 21 días
– Cirugía mayor en los últimos 28 días
– Enfermedad cardiovascular significativa
– Hipertensión no controlada.
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with
Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC +
Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for
Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC +
Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for
Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-
Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-
Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Brazos PC + Bev PC
Pacientes 434 444
Supervivencia mediana
en meses
12.5 10.2
p=0.007, HR= 0.77
Supervivencia libre de
progresión en meses
6.5 4.5
p= 0.0001, HR= 0.62
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC +
Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell
Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Variable PC BPC
Toxicidad
Neutropenia grado 4 (%) 0.7 4.4
Anemia (%) 0.9 0.9
Trombocitopenia (%) 0.2 1.6
Neutropenia febril (%) 1.8 4
Neutropenia febril grado 5 (%) 0.2 1.2
Hiponatremia (%) 1.1 3.5
Hipertensión grado 3 (%) 0.5 6.8
Hipertensión grado 4 (%) 0.2 0.2
Proteinuria grado 3 (%) - 2.6
Proteinuria grado 4 (%) - 0.5
Cefalea (%) 0.3 3
Exantema (%) 0.5 2.3
Sangrado grado 3-4 (%) 0.7 4.4
Sangrado grado 5 (%) 0.2 1.7
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin
and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and
abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin
and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and
abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
AVAiL: Bevacizumab + Cisplatino + Gemcitabina en NSCLC avanzado
Criterios de inclusión
NSCLC estadío IV, Estadío IIIB, o recurrente
No escamocelular, No terapia previa
Desempeño ECOG 0-1, No hemoptisis >= G2
No metástasis cerebrales o vasculares
Presión arterial controlada
No historia de eventos hemorrágicos, ni trombóticos
>= 10 días de inicio de anticoagulación (si aplica)
Desenlaces
Supervivencia libre de progresión (PFS),
Supervivencia global (OS), Respuesta
y su duración, toxicidad
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin
and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and
abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin
and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and
abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
AVAiL: Bevacizumab + Cisplatino + Gemcitabina en NSCLC avanzado
Desenlaces
QT+B(15) QT QT+B(7.5)
PFS a 6 meses (%) 62 52 57
PFS a 12 meses (%) 14.1 9.7 14.1
PFS mediana (meses) 6.7 6.1 6.5
Supervivencia mediana 13.6 13.1
Respuesta (%) 34 20 30
Toxicidades grado 3-5 A B C
Muerte (%) 4 4 5
Neutropenia 40 32 36
Trombocitopenia 27 23 23
Anemia 10 14 10
Hemorragia pulmonar 1.5 0.6 0.9
Hemorragia pulmonar fatal 1.2 0.3 0.9
HR para progresión con bevacizumab (7.5 mg/kg) vs placebo: 0.75 (95% CI: 0.62-0.91; P = .0026)
Atacando el EGFR: La familia
HER/erbB
Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232
Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50
HER1
EGFR
erbB1
HER2
erbB2
neu
EGF
TGF-
Amphiregulin
Betacellulin
HB-EGF
Epiregulin
Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
Betacellulin
Cysteine-
rich
domains
Tyrosine-
kinase
domains
HER3
erbB3
HER4
erbB4
Ligands:
EGFR
• 170kDa glicoproteina de transmembrana
• Actividad de tirosin-kinasa ligando dependiente
• Tres dominios
– Extracelular (unión al ligando)
– Transmembrana
– Intracelular (TK activity)
– Ligandos: EGF y TGF-o
• Expresión en células epiteliales y otras
• Sobreexpresión o activación constitutiva se asocia a
muchos tumores humanos
Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:637–43
Actividad anormal del EGFR en tumores
Sobreproducción del ligando
(autocrine loop)
Sobreexpresión
No downregulación
efectiva
EGFR
vII/III
EGFR
vI
Mutaciones con
Actividad
constitutiva
De Miguel P, et al. Cytokine 1999;11:722–7
Normanno N, et al. Breast Cancer Res Treat 1995;35:293–7
Lal A, et al. Cancer Res 2002;62:3335–9
Yang H, et al. Oncogene 2000;19:1901–14
EGFR activa múltiples vías que
culminan en proliferación
Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50; Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:2129–39
Knowlden JM, et al. Endocrinology 2003;144:1032–44; Chakravarti A, et al. Cancer Res 2002;62:4307–15
Proliferación, invasión, metástasis, angiogénesis e
inhibición de apoptosis
Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC
Ras
JNK Abl
PI3K Akt
Extracelular
Intracelular Transactivación
MAPK
EGFR y proliferación
Harari D, et al. Oncogene 2000;19:6102–14
Quon H, et al. Head Neck 2001;23:147–59
Activación del EGFR
incrementa el nivel de
Ciclina D
EGFR
dimer
Cyclin D
Nucleus
Check-
point
Cyclin D
Chromosome
segregation M S
DNA
replication
Promotes G1÷S
G1
G2
Gene
activation
G0
Ciclina D es crítica para el
Checkpoint G1
Mitogens
Growth factors
Cell–cell contact
differentiation
EGFR y angiogénesis
La activación del EGFR incrementa los niveles de VEGF y de metaloproteinasas (MMP)
Hanahan D, et al. Cell 1996;86:353–64
de Jong JS, et al. J Pathol 1998;184:53–7
Ravindranath N, et al. J Androl 2001;22:432–43
O-charoenrat P, et al. Clin Exp Metastasis 1999;17:631–9
EGFR
VEGF
MMPs
Célula
tumoral
VEGF
MMPs
Endotelio
capilar
Terapia Anti-EGFR
Arteaga C. Semin Oncol 2003;30(3Suppl. 7):3–14
Intracelular
Inhiben la actividad
TK (e.g. Tarceva –
Erlotinib, gefitinib)
Nucleares
Inhibe las tranducción (e.g.
antisense oligonucleotides,
ribozymes)
Extracelular
Se unen al receptor
antagonizando la unión a
ligandos (e.g. cetuximab)
= inhibición
MA: TKIs
Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48
Proliferación
Célula
neoplásica
TKI
Inhiben actividad
TK
Fosforilación
BCL-2| BAX|
M
G
1
S
G
2
Akt MAPK
Supervivencia
célula tumora
P
P
No
Señal
G
1
arrest Apoptosis
Tarceva
(Erlotinib)
TKI anti EGFR: Modo de acción
antitumoral
Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48
Pollack VA, et al. J Pharmcol Exp Ther 1999;291:739–48
Data on file, OSI Pharmaceuticals Inc = inhibctión
Tarceva (Erlotinib), Gefitinib
| Proliferación
| Invasión
| Metástasis
| Angiogénesis
| Apoptosis
| Adhesión
| Quimiosensibilidad
Estudio Esquema N
Tasa de
respuesta
(%)
Supervivenci
a mediana
(meses)
TALENT
Cisplatino +
Gemcitabina +
Placebo
536 29.9 10.3
Cisplatino +
Gemcitabina +
Erlotinib
533 31.5 10
TRIBUTE
Carboplatino +
Paclitaxel + Placebo
540 19.5 10.5
Carboplatino +
Paclitaxel + Erlotinib
539 21.5 10.6
Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined
with cisplatin and GC chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol
2004;22(suppl 14):619s.
Herbst RS, Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinibn hydrochloride (OSI-774)
combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J
Clin Oncol 2005; 23:5892–5899.
IPASS
NSCLC – Asiáticos
Estadíos IIIB (no curables) / IV
PS 0-1, no y casi no fumadores
PC
Carboplatino
Paclitaxel
Gefitinib
R
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY
OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS
(PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
n = 608
n = 609
n = 1217
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
FLEX
NSCLC –
Estadíos IIIB (no curables) / IV
PS 0-2
CV
Cisplatino
Vinorelbina
CVCet
Cisplatino
Vinorelbina
Cetuximab
R
Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with
cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung
Cancer. Proc ASCO, 2008
n=568
n=551
Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with
cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung
Cancer. Proc ASCO, 2008
Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with
cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung
Cancer. Proc ASCO, 2008
Quimioterapia en segunda
línea
TAX317: supervivencia global
P
r
o
b
a
b
i
l
i
d
a
d

a
c
u
m
u
l
a
t
i
v
a
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Tiempo de supervivencia (meses)
0 3 6 9 12 15 18 21
BSC*
Supervivencia
global
Docetaxel
Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103 *75mg/m
2
control group
Docetaxel
(n=55)
BSC*
(n=49)
Median survival (months) 7.5 4.6
1-year survival (%) 37 21
La supervivencia global fue mayor en el grupo
que recibió docetaxel que la mejor terapia de
apoyo - BSC (p=0.01)
TAX317: toxicidad
• Por las 3 muertes por neutropenia febril se modificó el protocolo y el
brazo de 100mg/m
2
continuó reclutamiento con 75mg/m
2
AEs (grade 3–4)
Docetaxel
75mg/m
2
Docetaxel
100mg/m
2
Anemia 5.5 16.3
Neutropenia 67.3 85.7
Trombocitopenia 0 2.0
Neutropenia febril 1.8 22.4
Muertes sépticas 0 6.1
Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103
TAX317: QoL outcomes
• Lung Cancer Symptom Scale (LCSS)
• Se observó una tendencia a favor del Docetaxel en: fatiga, dolor
y LCSS-score
• No ganancias significativas en QoL para la dosis 75mg/m
2
p values versus BSC
Dolor Deterioro mediano
‘QoL today’
Docetaxel (overall) 0.005 –
Docetaxel 75mg/m
2
NS NS
Docetaxel 100mg/m
2
0.003 <0.01
Dancey J, et al. Lung Cancer 2004;43:183–94
NS = not significant
TAX320: overall survival
Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
C
u
m
u
l
a
t
i
v
e


p
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Survival time (months)
0 3 6 9 12 15 18 21
Docetaxel
100mg/m
2
Docetaxel
75mg/m
2
Vinorelbine/
ifosfamide
p=0.13*
(;
2
test;
p=0.025)
19%
32%
p=0.58*
21%
1-year
survival
*Log-rank test
TAX320: overall survival
Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
C
u
m
u
l
a
t
i
v
e


p
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Survival time (months)
0 3 6 9 12 15 18 21
Toxicity
+++
+

Docetaxel
100mg/m
2
Docetaxel
75mg/m
2
Vinorelbine/
ifosfamide
Estudio fase III de Pemetrexed
(En segunda línea)
• Desenlace primario = superioridad en la supervivencia global en
comparación con el docetaxel
– Si no se prueba superioridad, se acepta no-inferioridad
Pemetrexed
500mg/m
2
i.v. q3 wks
(n=283)
Docetaxel
75mg/m
2
i.v. q3 wks
(n=288)
PS 0–2
(12% PS 2)
Dexamethasone
4mg p.o. b.i.d.
pre+post chemotherapy
Folic acid
350–1,000g p.o. daily
Vitamin B-12
1mg i.m.
q9 wks
Dexamethasone
8mg p.o. b.i.d.
pre+post chemotherapy
Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97 i.m. = intramuscular
JMEI: overall survival
HR=0.99 (95% CI: 0.8–1.2)
Pemetrexed
Docetaxel
S
u
r
v
i
v
a
l

d
i
s
t
r
i
b
u
t
i
o
n

f
u
n
c
t
i
o
n
Months
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5
Pemetrexed
(n=283)
Docetaxel
(n=288)
Median survival (months) 8.3 7.9
1-year survival (%) 29.7 29.7
Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
JMEI: Eventos adversos
AEs (grado 3–4)
Pemetrexed
(n=265)
Docetaxel
(n=276)
Neutropenia 5.5 40.2
Neutropenia febril 1.9 12.7
Trombocitopenia 1.9 0.4
Anemia 4.2 4.3
Neurosensorial 0 1.1
Rash 0.8 0.7
Diarrea 0.4 2.5
Nausea 2.6 1.8
Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
JMEI: QoL outcomes
• Rata de cambio en la carga sintomática promedio del LCSS
Pemetrexed
(n=227)
Docetaxel
(n=247)
Mejoría (%) 21.2 21.5
Empeoramiento (%) 33.0 27.9
Estable (%) 29.5 24.7
Desconocido (%) 16.3 25.9
• No se encontró diferencia significativa entre los grupos
(p=0.1447; Mantel-Haenszel ;
2
test)
Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
Dianas moleculares en
segunda línea
Antagonismo del EGFR
- Tarceva ® - Erlotinib
Estudio Fase III de Tarceva en >2nda
línea – BR.21
• Aleatorizado, doble ciego
– Pacientes que han recibido 1 o 2 quimioterapias previas y que
no son considerados candidatos para quimioterapia
– National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group
– Desenlace primario= supervivencia global
Tarceva
150mg/day
(n=488)
Placebo
(n=243)
PS 0–3
25% PS 2
9% PS 3
2:1
randomisation
BR.21: overall survival
Tarceva
(n=488)
Placebo
(n=243)
Median survival (months) 6.7 4.7
1-year survival (%) 31 21
*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification
factors at randomisation and EGFR status
HR=0.73, p<0.001*
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
S
u
r
v
i
v
a
l

d
i
s
t
r
i
b
u
t
i
o
n

f
u
n
c
t
i
o
n
Months
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0 5 10 15 20 25 30
Tarceva
Placebo
BR.21: Tiempo para el deterioro
de síntomas (meses)
Tarceva Placebo
n
Median
(95% CI) n
Median
(95% CI) p value*
Tos 298 4.9
(3.8–7.4)
153 3.7
(2.0–4.9)
0.04
Disnea 353 4.7
(3.8–6.2)
179 2.9
(2.0–4.8)
0.04
Dolor 348 2.8
(2.4–3.0)
179 1.9
(1.8–2.8)
0.03
*Log-rank test, adjusted
Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
BR.21: change in QoL domains
(EORTC QLQ-C30)
Improved* (%) Stable (%) Worse (%)
Variable Tarceva Placebo Tarceva Placebo Tarceva Placebo
Global QoL

35 26 16 28 49 46
Physical function

31 19 18 24 51 57
Role function 39 32 14 20 47 47
Cognitive function 29 26 23 35 47 39
Emotional
function

39 30 24 36 37 35
Social function 39 37 21 19 39 44
*>10 point change from baseline at any time (clinically significant)

0.01
Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7
BR.21: adverse events (%)
Tarceva
(n=485)
Placebo
(n=242)
Any Grade 3/4 Any Grade 3/4
Rash 75 9 17 0
Diarrhoea 54 6 18 <1
Nausea 33 3 24 2
Vomiting 23 2 19 2
Stomatitis 17 <1 3 0
Fatigue 52 18 45 20
Ocular (all) 27 1 9 <1
Anorexia 52 9 38 5
Infection 24 4 15 2
Tarceva does not produce haematological toxicity
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Eficacia de las quimioterapias de 2nda línea*
Tarceva
4,5
Pemetrexed
3
Docetaxel
1–3
Supervivenica a 1 año (%)
30–37 30 31
Supervivencia
mediana (meses) 5.7–7.9 8.3 6.7
Supervivencia
mediana en 2nda
línea en pacientes
con PS 0/1 (meses)
9.4 9.4 9.1
1
Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103
2
Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
3
Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
4
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
5
OSI and Roche data on file
*Los resultados no son comparables porque son poblaciones diferentes
Opciones de segunda línea
Tarceva Pemetrexed Docetaxel
Eficacia +++ +++ +++
Tolerabilidad – ++ +++
QoL – – +++
Conveniencia +++ ++ +
Costo-efectividad ++ – +++
Preferencia ? ? ?
+++ +++
– ++
– –
++ +
++ –
? ?
La quimioterapia incrementa 10% la supervivencia a 1 año
Varias dupletas son esencialmente equivalentes
Docetaxel es superior a la terapia de soporte en 2nda línea
Pemetrexed es menos tóxico que el docetaxel en 2nda línea
Erlotinib es mejor que placebo en 2nda-3ra línea
Fossella et al. JCO 18:2354-2362, 2000
Hanna et al. JCO 22: 1589-1597, 2004
Shepherd et al. NEJM 353:123-132, 2005
Br Med J 1995;311:899-909
Schiller et al. N Engl J Med 346:92, 2002
Bevacizumab + QT es superior a quimioterapia en primera línea
Sandler et al. N Engl J Med 355: 2542, 2006
Supervivencia mediana (meses) en
NSCLC – Primera línea
0
2
4
6
8
10
12
14
BSC QT 1ra Generación QT última
Generación
QT + Avastin
Supervivencia mediana (meses) -
Toxicidad en NSCLC – Segunda línea
0
2
4
6
8
10
12
BSC QT 1ra
Generación
QT última
Generación
Tarceva
Supervivencia mediana
Toxicidad
Segunda línea temprana vs
retardada
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC)
versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of
Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
NSCLC estadío IIIB/IV,
ECOG PS 0/1, No
enfermedad progresiva
luego de 4 ciclos de
quimioterapia basada en
platinos
(n=663)
Pemetrexed 500 mg/m2/día
1 cada 21 día + BSC
(n=441)
Placebo día 1 cada 21 día +
BSC
(n=222)
Hasta progresión
Aleatorización 2:1
Desenlace: Supervivencia libre de progresión
* Vitamina B12, ácido fólico y dexametasona suministrados a todos los
pacientes
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC)
versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of
Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC)
versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of
Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC)
versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of
Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC)
versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of
Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Terapia dirigida (Targeted) en
Oncología
Temario
• VEGF
• VEGF-Plus
• EGFR
• Bcr/abl, c-Kit, PDGF
• HER2
• CD 20
Medicamentos
antiangiogénicos
Papel del VEGF en cáncer
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL,
interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor.
1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3.
Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
Genes implicados
en tumorogénesis
(p53, p73, src, ras,
vHL, bcr-abl)
Factores de crecimiento,
Hormonas
(EGF, bFGF, PDGF,
IGF-1, IL-1o, IL-6,
estrogen)
Factores ambientales
(hipoxia, pH)
Aumento de los niveles de VEGF
VEGF: Un Mediador Clave de
Angiogenesis
P
P
P
P
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migration
PLC FAK PI3-K Ras
IP3 PKC AKT Paxillin MAPK
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migration
PLC FAK PI3-K Ras
IP3 PKC AKT Paxillin MAPK
VEGF
Unión y activación
del VEGFR
Activación de la
célula endotelial
VEGF: Un Mediador Clave de
Angiogenesis
La familia VEGF y sus
receptores
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
VEGFR-3
(Flt-4)
VEGFR-2
(Flk-1/KDR)
VEGFR-1
(Flt-1)
Angiogenesis Linfangiogénesis
Angiogenesis
Linfangiogénesis
PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D
Modelos preclínicos de MOAs
contra VEGF
• Pueden causar regresión de la
microvasculatura
1,2
• Normalizan la vasculatura madura que
sobreviven
3-5
• Puede inhibir el re-crecimiento de los vasos
y la neovascularización
2,3,6
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab
P
P
P
P
VEGF
Bevacizumab
VEGF
Bevacizumab
P
P
P
P
BLOQUEO de la activación del VEGFR
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab
Actividad clínica del
Bevacizumab
• Carcinoma colorrectal
• Carcinoma de células renales
• Carcinoma de pulmón – células no
pequeñas
• Carcinoma de mama
• Glioblastoma multiforme
Trampa VEGF (VEGF Trap)
P
P
P
P
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF Trap
F
c
portion
P
P
P
P
VEGF
VEGF Trap
VEGF Trap
F
c
portion
P
P
P
P
VEGF
P
P
P
P
VEGF Trap
BLOQUEO de la activación del VEGFR
VEGF Trap
VEGF
Inhibición de Tirosina Kinasa y
VEGF
TKI
(Inhibidor de la
Tirosina Kinasa)
P
P
P
P
VEGF
P
P
P
P
Tyrosine Kinase Inhibition and
VEGF
TKI
BLOQUEO de la cascada de Fosforilación
VEGF
Toxicidad de clase de los Anti-
VEGF
• Hipertensión
• Fatiga
• Coágulos
• Sangrado (Epistaxis,
hemoptisis, tumoral)
• Cefalea
• Eventos neurológicos
• Incremento de los LFT
• Dolor en el sitio del tumor
• Proteinuria
• Hipotiroidismo?
• Perforación intestinal
Agentes con múltiples dianas –
VEGF Plus
VEGFR-1
VEGFR-2
FLT4
Fms
Split
Kinase
Domain
RTKs
Sunitinib (SU11248): TKI contra
múltiples receptores
• IC50 (uM)
[1]
– VEGFR2: 4
– PDGFR: 39
– KIT: 1
– FLT3 (WT): 8
– EGFR: >10,000
Chow LQ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:884-896.
PDGFR-o
PDGFR-|
CSF1R
KIT
FLT3
• Efectivo contra VEGFR, PDGFR, KIT y FLT3 a concentraciones uM
• Antagoniza receptores involucrados en la proliferación celular y angiogénesis
• No tiene actividad contra otras RKTs (ie, EGFR); evaluado en > 40 otras
RTKs y kinasas proteicas
• Actividad en GIST, renal, mama, etc
Sorafenib (BAY 43-9006):
Un inhibidor de la transducción de señales
• Inhibe tanto la kinasa Raf y
VEGFR
• Inhibe la proliferación
tumoral y la angiogénesis
• Activo en varias neoplasias
• Especialmente: Carcinoma
de células renales;
Carcinoma hepatocelular
Molécula IC
50
, uM ± SD
Raf-1 6 ± 3
VEGFR-2 90 ± 15
VEGFR-3 20 ± 6
PDGFR-ß 57 ± 20
C-kit 68 ± 21
Flt3 58 ± 20
EGFR Inactivo a 10,000
Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
Angiogenesis tumoral:
Bevacizumab y TKIs con
múltiples dianas
Célula tumoral
Pericito
Factores de crecimiento angiogénicos
O
2
Célula
Endotelial
Ras
Raf
MEK
ERK p38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
CELL ACTIVATION / SURVIVAL
MIGRACION
PROLIFERACION
MIGRACION
ANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
LINFANGIOGENESIS
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D
Célula Endotelial
VEGF-R1
(Flt-1)
VEGF-R2
(KDR)
VEGF-R3
(Flt-4)
Ras
Raf
MEK
ERK p38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
CELL ACTIVATION / SURVIVAL
MIGRATION
PROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
LiNFANGIOGENESIS
VEGF-B VEGF-C VEGF-D
VEGF-R2
(KDR)
VEGF-A
Bevacizumab
VEGF-R3
(Flt-4)
VEGF-R1
(Flt-1)
MIGRATION
PROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
LYMPHANGIOGENESIS
VEGF-R2
(KDR)
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D
Sorafenib
Bevacizumab
PTK/ZK
Sunitinib
Motesanib
MIGRATION
PROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
MIGRATION
PROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
CELL ACTIVATION SURVIVAL
Raf
MEK
ERK p38MAPK
CELL ACTIVATION SURVIVAL
Raf
MEK
ERK p38MAPK
VEGF-R3
(Flt-4)
VEGF-R1
(Flt-1)
Vandetanib
Ras PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
LYMPHANGIOGENESIS
Angiogenesis tumoral:
Bevacizumab y TKIs con
múltiples dianas
Célula tumoral
Pericito
PDGF
O
2
Célula
Endotelial
Pericito
PDGF-B
PDGF-R
Ras
Raf
MEK
ERK p38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
CELL ACTIVATION
VESSEL MATURATION
PDGF-B
PDGF-R
Pericito
PTK/ZK
Sunitinib
Sorafenib
Motesanib
Vandetanib
CELL ACTIVATION
VESSEL MATURATION
CELL ACTIVATION
VESSEL MATURATION
Ras
Raf
MEK
ERK p38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
Angiogenesis tumoral:
Bevacizumab y TKIs con
múltiples dianas
Célula tumoral
Pericite
Factores
paracrinos
O
2
SOURCE: Angiogenesis Foundation
Célula
Endotelial
Célula Tumoral
KIT Múltiples
Factores de
Crecimiento
RET Flt-3
CELL PROLIFERATION
SURVIVAL
PI3K
Akt
Ras
Raf
MEK
ERK p38MAPK
Src
Rac1
JNK
KIT Múltiples
Factores de
Crecimiento
RET Flt-3
Célula Tumoral
Src
Rac1
JNK
Ras
CELL PROLIFERATION
SURVIVAL
PI3K
Akt
Raf
MEK
ERK p38MAPK
Sorafenib
PTK/ZK
Sunitinib
Vandetanib Motesanib
Src
Rac1
JNK
Ras
CELL PROLIFERATION
SURVIVAL
PI3K
Akt
Raf
MEK
ERK p38MAPK
Angiogénesis tumoral: Células y
Vías
Célula tumoral
Pericite
F. de crecimiento angiogénico
O
2
Célula
Endotelial
Factores
Paracrinos
PDGF
Toxicidad de clase de los Anti-
VEGF
• Hipertensión
• Fatiga
• Coágulos
• Sangrado (Epistaxis,
hemoptisis, tumoral)
• Cefalea
• Eventos neurológicos
• Incremento de los LFT
• Dolor en el sitio del tumor
• Proteinuria
• Hipotiroidismo?
• Rash cutáneo
• Mielosupresión
• Náusea y vómito
• Diarrea
Reducción de la actividad de
tirosina kinasas por TKI con
multi-dianas Kinase
Inhibition
Sunitinib (IC
50
,
uM)
[1,5]
Motesanib
(IC
50
, uM)
[2]
Sorafenib
(IC
50
, uM)
[3]
PTK/ZK
(IC
50
, uM)
[4]
Vandetanib
(IC
50
, uM)
[5]
Pazopanib
(IC
50
, uM)
[5,6]
VEGFR-1 2 2 - 77 1600 10
VEGFR-2 4
#
3 90 37 40 30
VEGFR-3 17 6 20* 620 110 47
PDGFR - 84 - -
PDGFR- 39
#
- 57
*
580 1100 84
Raf - 91 6 3600
[7]
- -
c-Kit 1
#
8 68 730 > 20,000 74
FLT3 8 - 58 - -
EGFR > 10,000 > 3000 > 10,000 > 10,000 500 -
RET 224
[8]
59 47
[9]
- 130
[10]
-
Assay In vitro biochemical kinase assay, except where indicated as # (cellular assay)
*Murine-based protein used.
1. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337. 2 Herbst et al. Presented at 16th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and
Cancer Therapeutics. Sept 28- Oct 1, 2004. 3 Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 4 Wood JM, et al. Cancer Res. 2000;60:2178-
2189. 5 Chow L and Eckhardt G, J Clin Oncol 2007;25:884-896. 6 Podar K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:19478-19483. 7 Hess-Stumpp H,
et al. ChemBioChem 2005;6: 550–557. 8 Kim D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4070-4076. 9 Carlomagno F. et al. J Natl Cancer Inst
2006;98:326 – 334. 10 Carlomagno F. et al. Cancer Res 2002;62:7284-7290.
Antagonizando el EGFR
Dominio
Extracelular
Dominio
Transmembrana
Dominio
intracelular
EGFR es una proteina
transmembrana
Shc
PI3-K
Raf
MEKK-1
MEK
MKK-7
JNK
ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
La activación del EGFR
activa múltiples procesos
Shc
PI3-K
Raf
MEKK-1
MEK
MKK-7
JNK
ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
La activación del EGFR activa
múltiples procesos
La activación del EGFR activa múltiples
procesos
Proliferation Metastasis Angiogenesis Apoptosis
Resistance
Shc
PI3-K
Raf
MEKK-1
MEK
MKK-7
JNK
ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
Dimerización del EGFR por ligandos
I
II
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745.
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
IV
III
Dimerización del EGFR por ligandos
I
II
IV
III
Dimerización del EGFR por ligandos
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745.
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
I
II
IV
III
Dimerización del EGFR por ligandos
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745.
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
I
II
IV
III
Dimerización del EGFR por ligandos
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745.
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
I
II
IV
III
Dimerización del EGFR por ligandos
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745.
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
I
II
IV
III
Dimerización del EGFR por ligandos
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745.
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
I
II
(D279 H280)
III
IV
Dimerización del EGFR por ligandos
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745.
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745.
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
Shc
PI3-K
Raf
MEKK-1
Ras
Grb2
AKT
Sos-1
Dimerización del EGFR por ligandos
Cómo explotar el EGFR en
oncología
• Pequeñas Moléculas
– Erlotinib, gefitinib
• Anticuerpos monoclonales
– Cetuximab
– Panitumumab
Shc
PI3-K
Raf
MEKK-1
MEK
MKK-7
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
EGFR TKI
Extracellular
Intracellular
Shc
PI3-K
Raf
MEKK-1
MEK
Ras
Grb2
AKT
Sos-1
MOAs Anti-EGFR
Extracelular
Intracelular
MOAs Anti-EGFR (cont’d)
Bloqueo a la unión de ligando
X
Bloqueo del
ligando
EGF, TGF-o
Johns TG, et al. J Biol Chem. 2004;279:30375-30384.
EGF
L2 L2
L1 L1
CR1
CR1
EGF
L1
L2
CR1
CR2
L1
L2
CR1
CR2
Hybridoma Technology:
Evolution
34% mouse protein
Chimeric
10% mouse protein
Humanized
100% mouse protein
Mouse
100% human protein
Fully Human
ADCC
Anticuerpo
Célula
tumoral
Killer cell, NK, macrófage, neutrófilo
Anti EGFR en cáncer
• Pequeñas Moléculas (TKI)
– Erlotinib
• Carcinoma de células no pequeñas (NSCLC) en 2nda y 3ra línea
• Carcinoma de páncreas (Junto con Gemcitabina) en 1ra línea
– Cetuximab
• Carcinoma de colon y recto metastásico (en varias líneas)ç
• Carcinoma de cabeza y cuello
Proliferation Metastasis Angiogenesis Apoptosis
Shc
PI3-K
Raf
MEKK-1
MEK
MKK-7
JNK
ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
Cuál diana?
Shc
PI3-K
Raf
MEKK-1
MEK
MKK-7
JNK
ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
Cuál diana?
Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
Sos-1
Ras
MEKK-1
MEK
Shc
PI3-K
Raf
MKK-7
Grb2
AKT
JNK
ERK
Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
Sos-1
Ras
MEKK-1
MEK
Shc
PI3-K
Raf
MKK-7
Grb2
AKT
JNK
ERK
Dónde está la diana?
EGFR EGFR
EGF
Perspectiva del Ingeniero
Biología molecular
K-ras
ras
Membrana
Activa
Farnesil (o GeranilGeranil)
GTP
raf
ras
Membrana
Activa
Farnesil (o GeranilGeranil)
GTP
raf
Activa
Proliferación
ras
GDP
Membrana
Inactiva
ras
Activa
GTP
GED
Señales
ras
GDP
Membrana
Inactiva
ras
Activa
GTP GADs
Señales
ras
GDP
Membrana
Inactiva
ras
Activa
GTP
GADs
GED
ras
Membrana
Activa
Farnesil (o GeranilGeranil)
GTP
Mutación
Activación
Constitutiva
(Ganancia de
Función)
ras
Membrana
Activa
Farnesil (o GeranilGeranil)
GTP
Mutación
Activación
Constitutiva
(Ganancia de
Función)
ras
Activa
raf
Activa
Proliferación
Cáncer de páncreas
Cáncer de colon
30% de los cánceres
ras
Activa
Farnesil (o GeranilGeranil)
GTP
raf
Dianas moleculares
Inhibidores de la farnesil
transferasa o geranilgeranil
trasferasa
Inhibidores de la raf y
cascada
Inhibidores de las
señales de
crecimiento
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Terapia del NSCLC
metastásico en la era del
mantenimiento
NSCLC: proven benefit of first-line Avastin in
two positive phase III trials
PD
PD
PD
Placebo (15mg/kg) +
CG x 6
Avastin (15mg/kg) every
3 weeks + CG x 6 (n=351)
Avastin (7.5mg/kg) every
3 weeks + CG x 6 (n=345)
CP x 6 (n=444) PD
PD
E4599
1
AVAiL
2
Previously untreated,
stage IIIB, IV or
recurrent
non-squamous NSCLC
(n=878)
Avastin (15mg/kg) every
3 weeks + CP x 6 (n=434)
Placebo (7.5mg/kg) +
CG x 6
2
2
1
1
Avastin
Avastin
Avastin
1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009
Previously untreated,
stage IIIB, IV or
recurrent non-squamous
NSCLC (n=1,043)
R
A
N
D
O
M
I
S
E
(n=347)
CP = carboplatin/paclitaxel
CG = cisplatin/gemcitabine
Primary endpoint: OS
Primary endpoint: PFS
Consistent efficacy of Avastin-based therapy:
robust increase in overall response rates
1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009
O
v
e
r
a
l
l

r
e
s
p
o
n
s
e
r
a
t
e

(
%
)
E4599
1
Avastin 15mg/kg
+ CP (n=381)
CP (n=392)
p<0.001
40
30
20
10
0
15
35
Avastin 7.5mg/kg
+ CG (n=323)
Avastin 15mg/kg
+ CG (n=332)
Placebo + CG
(n=324)
AVAiL
2
p=0.0023 p<0.0001
21
35
38
O
v
e
r
a
l
l

r
e
s
p
o
n
s
e
r
a
t
e

(
%
)
40
30
20
10
0
Consistent efficacy of Avastin-based
therapy: significant PFS benefit
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
PFS (months)
0 6 12 18 24 30
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y

o
f

P
F
S
Avastin 15mg/kg + CP
CP
E4599
1
6.2 months
HR=0.66
p<0.001
Avastin 15mg/kg
AVAiL
2
PFS (months)
0 6 12 18 24 30
Placebo + CG
Avastin 7.5mg/kg + CG
Avastin 15mg/kg + CG
6.7 months
HR=0.75
p=0.003
Avastin 7.5mg/kg
6.5 months
HR=0.82
p=0.03
Avastin 15mg/kg
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Median PFS
1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009
Avastin-based therapy extends survival
beyond historical benchmark of 1 year
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 6 12 18 24 30 36 42
Duration of survival (months)
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y

o
f

O
S
Sandler, et al. NEJM 2006
E4599 overall patient population
CP
(n=444)
Avastin
15mg/kg + CP
(n=434)
HR
(95% CI)
0.79
(0.67– 0.92)
p value 0.003
Median OS
(months) 10.3 12.3
12.3 10.3
E4599: unprecedented OS benefit in Avastin-
treated patients with adenocarcinoma histology
• Avastin-based therapy extends OS to 14.2 months
– increase of 3.9 months vs CP
– 31% reduction in the risk of death
Duration of survival (months)
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y

o
f

O
S
0 6 12 18 24 30 36 42 48
10.3
Note: preplanned subgroup
analysis in E4599
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
CP
(n=302)
Avastin
15mg/kg
+ CP
(n=300)
HR
(95% CI)
0.69
(0.67– 0.92)
Median OS
(months) 10.3 14.2
14.2
Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)
E4599: Avastin-based therapy prolonged
OS across patient subgroups
Sandler, et al. NEJM 2006
Group HR (95% CI)
Weight loss <5%
Weight loss >5%
0.77
0.85
(0.64–0.92)
(0.63–1.14)
No prior RT
Prior RT
0.80
0.60
(0.68–0.95)
(0.35–1.05)
Stage IIIB
Stage IV
Recurrent
0.67
0.87
0.66
(0.40–1.10)
(0.73–1.04)
(0.38–1.14)
Measurable
Non-measurable
0.81
0.55
(0.69–0.96)
(0.29–1.04)
Male
Female
0.70
0.98
(0.57–0.87)
(0.77–1.25)
Age <65
Age >65
0.71
0.89
(0.58–0.88)
(0.70–1.14)
Caucasian
Black
Other race
0.83
0.46
1.92
(0.70–0.98)
(0.21–1.03)
(0.37–9.97)
PS 0
PS 1
0.75
0.83
(0.57–0.98)
(0.68–1.01)
0–2 sites
>2 sites
0.74
0.85
(0.58–0.94)
(0.69–1.05)
Pleura
Liver
Bone
Adrenal
0.86
0.68
0.81
0.97
(0.63–1.18)
(0.49–0.96)
(0.62–1.07)
(0.65–1.46)
Overall 0.79 (0.67–0.92)
0 0.5 1.0 1.5 2.0
Avastin 15mg/kg
AVAiL: Avastin-based therapy prolonged
PFS across patient subgroups
Category
Age (years)
<65
>65
Histology
Adenocarcinoma
Large-cell carcinoma
Sex
Female
Male
Disease stage
IIIB
IV
ECOG PS
0
1
Race
Asian
Caucasian
Smoking status
Current smoker
Never smoker
Former smoker
Body weight loss
s5%
>5%
0 1 2 3
Avastin 7.5mg/kg
Reck, et al. JCO 2009
Similar findings in
the Avastin
15mg/kg arm
Avastin + chemotherapy
ARIES (Avastin Registry: Investigation
of Effectiveness and Safety)
First-line, advanced
non-squamous NSCLC
(n=2,252)
Avastin (7.5mg/kg
or 15mg/kg) every 3 weeks
+ standard of care
chemotherapy
(up to 6 cycles)
SAiL (Safety of Avastin in Lung)
PD
Avastin to
progression
First-line, advanced
non-squamous NSCLC
(n2,000)
PD
Avastin to
progression
SAiL and ARIES: Avastin safety and efficacy
confirmed in real-life clinical practice
(>4,000 patients)
SAiL and ARIES: PFS/TTP consistent across
chemotherapy regimens*
M
e
d
i
a
n

P
F
S
/
T
T
P

(
m
o
n
t
h
s
)
10
5
0
Fischbach, et al. WCLC 2009; Laskin, et al. WCLC 2009
7.8
Overall
SAiL
population
PFS
6.7
Overall
ARIES
population
TTP
7.6 7.8 7.8 7.2
Avastin +
single-
agent CT
Avastin +
non-platinum
doublets
Avastin +
carboplatin
doublets
Avastin +
cisplatin
doublets
SAiL: efficacy by chemotherapy regimen
*Preliminary results
SAiL: OS consistent across
chemotherapy regimens
Laskin, et al. WCLC 2009
M
e
d
i
a
n

O
S

(
m
o
n
t
h
s
)
20
15
10
5
0
*Preliminary results (Wednesday 23/09: final data, poster 9.168)
Overall
SAiL
population
14.6 15.3 8.7 14.7
Avastin +
single-
agent CT
Avastin +
non-platinum
doublets
Avastin +
carboplatin
doublets
Avastin +
cisplatin
doublets
SAiL: efficacy by chemotherapy regimen
15.3*
n=1,067 n=815 n=13 n=42 n=2,166
SAiL: high disease control rate (DCR) with first-line
Avastin-based therapy in real-life clinical practice
R
e
s
p
o
n
s
e

r
a
t
e
*

(
%
)
100
50
0
2.8%
48.0%
37.9%
88.7%
DCR SD CR PR
*Percentage is based on the number of
patients with tumour assessment (n=1,956 [90.3%])
CR = complete response; PR = partial response; SD = stable disease Laskin, et al. WCLC 2009
E4599: efficacy outcomes in elderly patients
(chemotherapy versus Avastin-based therapy)
Patients 70 years
CP
(n=113)
Avastin 15mg/kg + CP
(n=111) p value
Response rate (%) 17 29 0.067
Ramalingam, et al. JCO 2008
Patients 70 years HR p value
HR for PFS
(Avastin + CP versus CP)
0.76 0.063
HR for OS
(Avastin + CP versus CP)
0.87 0.4
AVAiL: Avastin-based therapy offers clinical
benefit to both elderly and non-elderly patients
Leighl, et al. ASCO 2009
Patients
<65 years
Patients
65 years
Avastin
7.5mg/kg
+ CG
(n=256)
Avastin
15mg/kg
+ CG
(n=248)
Avastin
7.5mg/kg
+ CG
(n=89)
Avastin
15mg/kg
+ CG
(n=103)
HR for PFS 0.76 0.85 0.71 0.84
95% CI 0.63–0.91 0.71–1.03 0.52–0.95 0.63–1.12
p value 0.004 0.09 0.023 0.25
SAiL: Avastin-based therapy offers clinical benefit
to both elderly and non-elderly patients*
Patients
65 years
(n=1,557)
Patients
>65 years
(n=609)
Survival
Median OS (months) 15.2 15.3
Progression
Median TTP (months) 7.6 8.3
Griesinger, et al. WCLC 2009
*Preliminary results: data by chemotherapy
regimen undergoing analysis
MO19390 (SAiL): safety and efficacy
of first-line bevacizumab plus
chemotherapy in elderly patients with
advanced or recurrent non-squamous
non-small cell lung cancer
Frank Griesinger
Pius Hospital, Oldenburg, Germany
Elderly patients with NSCLC
• 65% of lung cancer patients are >65 years old and 50%
are >70 years old
• Elderly patients with a good PS can receive platinum-
doublets
• Elderly patients are often excluded from clinical trials,
based on perceptions that they
– do not wish for and/or cannot tolerate active systemic
therapy
– have less aggressive cancers
– have different wishes with respect to prolongation of
life
PS = performance status
Trial design
• Primary endpoint
– safety: incidence of serious AEs related to bevacizumab and AEs of special interest
• Secondary endpoints
– overall survival (OS)
– time to progression (TTP)
– safety of bevacizumab in patients who develop CNS metastases during and for
6 months following the treatment period
Locally advanced,
metastatic or recurrent
non-squamous NSCLC
(n=2,166)
Bevacizumab
(7.5mg/kg or
15mg/kg) every
3 weeks
+ chemotherapy*
SAiL (Safety of Avastin in Lung)
PD
Bevacizumab
maintenance
therapy
*Platinum-based chemotherapy or standard-of-care, first-line, NSCLC chemotherapy regimen. This may
include non-platinum doublets or single-agent chemotherapy if appropriate
CNS = central nervous system; AE = adverse event; PD = progressive disease
Elderly patients in SAiL
• SAiL examined the safety of bevacizumab
in patient groups previously under-
represented in clinical trials, such as the
elderly
• We conducted a subgroup analysis for
safety and efficacy of bevacizumab in this
population
Baseline patient characteristics for elderly versus
non-elderly patients
Parameter (%)
Patients s65 years
N=1,557
Patients >65 years
N=609
Safety population
N=2,166
Mean age (years) 54.2 70.7 58.8
Male 59.2 62.9 60.2
ECOG PS 0/1/2 39.5/54.6/5.9 32.0/61.1/6.9 37.4/56.4/6.2
Smoking status
Never/former/current 29.1/44.0/26.9 32.0/51.2/16.8 29.9/46.0/24.0
Metastatic disease 80.8 80.0 80.6
Metastatic site
Bone/lung/liver/brain/other 38.6/56.0/15.4/0.1/42.0 35.5/58.9/12.9/0.0/39.0 37.8/56.8/14.7/0.1/41.1
Adeno/bronchoalveolar/
large cell/mixed cell type
(>50% non-squamous)/other 86.6/2.2/6.5/0.5/4.1 83.6/2.7/8.5/1.2/4.1 85.8/2.3/7.1/0.7/4.1
Receiving baseline
Cardiovascular medication 25.6 48.6 32.1
Anticoagulants 3.7 5.9 4.3
Centrally located tumour 27.3 24.0 26.4
Tumour cavitated 2.8 1.3 2.4
Treatment duration for elderly
versus non-elderly patients
Patients
s65 years
N=1,557
Patients
>65 years
N=609
Safety
population
N=2,166
Mean number of cycles with
bevacizumab 8.5 7.5 8.2
Number of cycles with bevacizumab
(% of patients)
1
2–3
4–5
6–7
>8
7.6
15.6
12.4
13.9
50.5
11.2
19.2
16.3
13.3
40.1
8.6
16.6
13.5
13.7
47.6
Safety (all AEs of special interest) elderly versus
non-elderly patients
AEs (%)
Patients
s65 years
N=1,557
Patients
>65 years
N=609
Safety
population
N=2,166
Patients with at least one event
Bleeding
CNS bleeding
Hypertension
Proteinuria
Thromboembolism
Congestive heart failure
Gastrointestinal perforation
65.1
18.0
0.3
26.3
23.4
11.9
4.4
1.3
64.5
15.6
0.3
27.9
26.1
12.0
5.6
1.1
65.0
17.3
0.3
26.8
24.2
11.9
4.8
1.2
Safety (AEs of special interest – grade 3 and
grade 5) elderly versus non-elderly patients
Patients s65 years
N=1,557
Patients >65 years
N=609
Safety population
N=2,166
AE (%) Grade 3 Grade 5 Grade 3 Grade 5 Grade 3 Grade 5
Bleeding
Epistaxis
Haemoptysis
Pulmonary haemorrhage
CNS bleeding
Other bleeding
0.4
0.4
0.3
0.1
0.3
0.1
0.3
0.1
0
0.1
1.5
0.5
0.2
0.3
1.0
0
0.2
0
0.2
0.2
0.7
0.4
0.2
0.2
0.5
0.1
0.2
0.1
0.1
0.1
Proteinuria 0.1 NR 0 NR 0.1 NR
Thromboembolism 4.6 0.8 5.1 0.7 4.8 0.7
Congestive heart failure 1.2 0.4 0.7 0.3 1.1 0.4
Gastrointestinal perforation 0.8 NR 1.0 NR 0.9 NR
Hypertension 0.5 0.1 0.2 0 0.4 0.1
NR = not reported
Efficacy: elderly versus non-
elderly patients
Patients s65 years
N=1,557
Patients >65 years
N=609
Survival
Median OS
(lower–upper limit), months
15.2
(14.2–16.5)
15.3
(12.9–18.8)
Patients with an event (%) 38.60 40.07
Censored patients (%) 61.40 59.93
Progression
Median TTP
(lower–upper limit), months
7.6
(7.3–8.0)
8.3
(7.5–8.7)
Progressive disease (%) 61.01 51.48
Censored patients (%) 38.99 48.52
Conclusions
• Extent of exposure to bevacizumab and the incidence of
serious AEs were similar for patients >65 and 65 years old
as well as for the overall population
• Risk of experiencing AEs associated with anti-VEGF therapy
did not appear to be increased for patients
>65 years compared with patients 65 years old
• Incidence of grade >3 hypertension was similar in patients
>65 years versus the overall population
• Median overall survival was similar for patients >65 and 65
years old; 15.3 and 15.2 months, respectively
• Median time to progression was similar for patients
>65 and 65 years old; 8.3 and 7.6 months, respectively
Efficacy of first-line regimens in NSCLC
Avastin-based therapy: superior PFS/TTP compared with other
first-line regimens in non-squamous NSCLC
M
e
d
i
a
n

P
F
S

o
r

T
T
P

(
m
o
n
t
h
s
)
10
5
0
1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009; 2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006
4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Fischbach, et al. WCLC 2009; 6. Crinò, et al. ASCO 2009
5.3
JMDB
1
HR=0.95
4.8
FLEX
2
(note: includes
squamous histology)
HR=0.94
Cisplatin/
pemetrexed
Cetuximab +
cisplatin/
vinorelbine
6.2
E4599
3
HR=0.66
6.5
AVAiL
4
(15mg/kg)
HR=0.82
6.7
AVAiL
4
(7.5mg/kg)
HR=0.75
Avastin
15mg/kg +
carboplatin/
paclitaxel
Avastin
15mg/kg +
cisplatin/
gemcitabine
Avastin
7.5mg/kg +
cisplatin/
gemcitabine
6.7
ARIES
5
7.8
SAiL
6
Avastin +
standard
chemotherapy
TTP
Avastin +
standard
chemotherapy
Consistent PFS/TTP in
Avastin-treated patients
Avastin-based therapy: superior OS compared with
other first-line regimens in non-squamous NSCLC
M
e
d
i
a
n

O
S

(
m
o
n
t
h
s
)
15
10
5
0
15.3*
SAiL
5
*Preliminary results
11.0
JMDB
1
HR=0.84
11.3
FLEX
2
(note: includes
squamous histology)
HR=0.87
12.3
E4599
3
HR=0.79
13.4
AVAiL
4
(15mg/kg)
HR=1.03
13.6
AVAiL
4
(7.5mg/kg)
HR=0.93
Consistent OS in Avastin-treated patients
1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009
2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006
4. Manegold, et al. ESMO 2008; 5. Crinò, et al. ASCO 2009
Cisplatin/
pemetrexed
Cetuximab +
cisplatin/
vinorelbine
Avastin
15mg/kg +
carboplatin/
paclitaxel
Avastin
15mg/kg +
cisplatin/
gemcitabine
Avastin
7.5mg/kg +
cisplatin/
gemcitabine
Avastin +
standard
chemotherapy
10,9
10,3 10,3
12,6
14,2
12.0
M
e
d
i
a
n

O
S

(
m
o
n
t
h
s
)
15
10
5
Avastin +
CP
CP
1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 2009;
3. Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)
Avastin-
based therapy
(E4599)
3
Cisplatin
+ pemetrexed
(JMDB)
1
Cis/vin
+ cetuximab
(FLEX)
2
Cis/
pem
Cis/
gem
Cis/vin +
cetuximab
Cis/
vin
Avastin: only first-line regimen to extend survival beyond 14
months in patients with adenocarcinoma histology
HR=0.84 HR=0.82 HR=0.69
New treatment combinations
Avastin can be successfully combined with different
platinum doublets, including pemetrexed
Patel, et al. JCO 2009; Waples, et al. ASCO 2008
PD Avastin 15mg/kg q3w
PD
Avastin 15mg/kg q3w
Pemetrexed 500mg/m
2
Untreated
stage IIIB/IV
non-squamous
NSCLC
(n=69)
Untreated
stage IIIB/IV
non-squamous
NSCLC
(n=43)
Avastin 15mg/kg
Pemetrexed 500mg/m
2
Carboplatin AUC 6
q3w x 6
Avastin 15mg/kg
Pemetrexed 500mg/m
2
Oxaliplatin 120mg/m
2
q3w x 6
Phase II trial (Patel et al.)
Phase II trial (Waples et al.)
First-line Avastin in combination with
pemetrexed delivers promising outcomes
Patel, et al. JCO 2009; Waples, et al. ASCO 2008
Avastin
Pemetrexed
Carboplatin
Phase II trial (Patel et al.)
20
15
10
5
0
Median PFS
7.8
14.1*
Median OS
M
e
d
i
a
n

O
S

o
r

P
F
S

(
m
o
n
t
h
s
)
*94% of patients had
adenocarcinoma histology
Avastin
Pemetrexed
Oxaliplatin
Phase II trial (Waples et al.)
20
15
10
5
0
Median PFS
7.8
16.7
Median OS
M
e
d
i
a
n

O
S

o
r

P
F
S

(
m
o
n
t
h
s
)
Ongoing phase III trials of Avastin with
pemetrexed in advanced non-squamous NSCLC
• AVAPERL1
– first-line Avastin in combination with cisplatin and pemetrexed
• PointBreak
– first-line Avastin in combination with carboplatin and pemetrexed
or paclitaxel
1. Patel, et al. Clin Lung Cancer 2009
Previously untreated
stage IIIB/IV non-squamous
NSCLC
Avastin 15mg/kg +
carboplatin/pemetrexed
q3w (n=450)
PD
PD
Avastin
15mg/kg q3w
Avastin 15mg/kg
+ pemetrexed q3w
Avastin 15mg/kg +
carboplatin/paclitaxel
q3w (n=450)
4 cycles induction therapy Maintenance therapy
PointBreak trial design
1
Conclusions
• First-line Avastin-based therapy provides survival benefit
across patient subgroups and is a standard of care in
non-squamous NSCLC
– consistent PFS benefit across phase III, IV and
registry trials
– unprecedented OS of >14 months in patients with
adenocarcinoma histology
– SAiL further supports the remarkable OS of Avastin-based
therapy in the overall population
– combining pemetrexed/platinum with Avastin first-line
delivers favourable outcomes
Maintenance therapy in
NSCLC
A new treatment approach
For non-US physicians only
Lung cancer: a global killer
• 85% of cases are non-small-cell lung cancer (NSCLC)
Most common cancer worldwide
1.35 million new cases per year
Leading cause of cancer death
1.18 million deaths per year
Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108
NSCLC is a rapidly progressing
disease
70%
Stage IIIB/IV
(Advanced)
30%
Stage I–IIIA
Poor prognosis
1
1-year survival rate ~33%
2-year survival rate ~11%
Stage at diagnosis
1
Schiller J, et al. N Engl J Med 2002;346:92–98
Goals of therapy
• Delay disease progression
• Increase overall survival
• Delay worsening of symptoms
• Maintain or improve QoL
Limitations of the historical
approach to treatment of
advanced NSCLC
Historical approach to NSCLC
treatment
• As a result of cumulative toxicity, patients receive a limited number
of cycles of chemotherapy
• According to ASCO guidelines
1
, those with stable disease or better
will be observed, with regular follow up to check for disease
progression – ‘watch and wait’ approach
Diagnosis
CR/PR/SD
First-line treatment
Platinum doublet
chemotherapy
(4–6 cycles)
‘Watch and
wait’
PD
Second and
further lines
of treatment
PD
1
Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330–53
Patients may not be eligible for further therapy
upon progression after first-line chemotherapy
1
J Clin Oncol 2002;20:1335–43;
2
J Clin Oncol 2003;21:2933–39;
3
Lung Cancer 2006;52:155–63;
4
Br J Cancer
2006;95:966–73;
5
J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235;
6
J Clin Oncol 2007;25:5233–39;
7
J Clin
Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011;
8
J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3;
9
J Clin Oncol
2008;26:3543–51;
10
J Clin Oncol 2009;27:591–98
In recent studies, approximately 50% of patients did not receive
second-line therapy
0 25 50 75 100
Fidias et al. 2009
10
Scagliotti et al. 2008
9
Pirker et al. 2008
8
Ciuleanu et al. 2008
7
Park et al. 2007
6
Barata et al. 2007
5
von Plessen et al. 2006
4
Brodowicz et al. 2006
3
Belani et al. 2003
2
Socinski et al. 2002
1
Patients receiving 2nd-line therapy (%)
Limitations of the historical
‘watch and wait’ approach
100 pts
treated with 1st-
line platinum
doublet chemo
~75 pts
obtain clinical
benefit
(CR/PR/SD)
~38 pts
receive 2nd-line
therapy
‘Watch
and
wait’
(2–3 mos)
Many patients receive no
further therapy due to rapid
deterioration in symptoms and
performance status
“The treatment paradigm that
successfully delivers multiple
lines of effective therapy… will be
the paradigm that is most likely to
improve survival.”
Stinchcombe and Socinski, 2009
Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243–50
Maintenance therapy: a new
approach to treating NSCLC
Diagnosis
CR/PR/SD
First-line treatment
Platinum doublet
chemotherapy
(4–6 cycles)
‘Watch and
wait’
PD
Second and
further lines
of treatment
PD
Increased
time to PD
Diagnosis
CR/PR/SD
PD PD
Maintenance therapy
New
approach
Maintenance therapy: a new treatment
approach in advanced NSCLC
Historical
approach
Key objectives of maintenance
therapy
Delay disease progression
Prevent symptom deterioration
Maintain performance status to allow further therapy
Increase overall survival
Desired characteristics of a
maintenance therapy
Effective Delays disease progression
No life-threatening AEs
Allows patient to recover
from previous chemotherapy
No AEs that negatively
impact QoL
Well tolerated
Positive
risk : benefit ratio
No negative impact on QoL
Allows patients to live their
lives as normally as
possible
Current evidence for
maintenance therapy in
NSCLC
Maintenance therapy with
cytotoxic agents
Stinchcombe, TE et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243–50
Limited benefits outweighed by toxicity disadvantages
• Prolonged platinum doublet chemotherapy
• Continuation of non-platinum agent used in doublet
chemotherapy
– e.g. paclitaxel, gemcitabine
• Introduction of a new cytotoxic agent
– e.g. docetaxel, pemetrexed
Avastin until progression: phase
III trials
PD
PD
PD
Placebo + CG x 6
(n=347)
Avastin (7.5mg/kg)
every 3 weeks +
CG x 6 (n=345)
Previously untreated
stage IIIB/IV
non-squamous NSCLC
(n=1,043)
Avastin
CP x 6 (n=444)
Avastin (15mg/kg)
every 3 weeks +
CP x 6 (n=434)
PD
PD
Avastin
E4599
1
AVAiL
2
Previously untreated
stage IIIB/IV
non-squamous NSCLC
(n=878)
Avastin (15mg/kg)
every 3 weeks +
CG x 6 (n=351)
Avastin
1
Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50
2
Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27:1227–34
CP = carboplatin/paclitaxel
CG = cisplatin/gemcitabine
Avastin until progression:
proven efficacy in two phase III trials
Previously untreated
stage IIIB/IV
non-squamous NSCLC
(n=1,043)
E4599
1
AVAiL
2
Previously untreated
stage IIIB/IV
non-squamous NSCLC
(n=878)
Avastin
until progression
increases PFS and OS
(primary endpoint)
Avastin
until progression
increases PFS
(primary endpoint)
1
Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50
2
Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27:1227–34
E4599: OS benefit in
adenocarcinoma histology
• Avastin-based therapy (n=602)
– extends OS to 14.2 months
– 31% reduction in the risk of death (HR=0.69)
Time (months)
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y

o
f

O
S
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Avastin + CP (n=300)
CP (n=302)
10.3 14.2
Sandler A, et al. J Thoracic Oncol 2008;3(suppl. 4):S283 Abs. 133
Pre-planned subgroup
analysis (E4599)
1.0
0.75
0.50
0.25
0
Tarceva: an established
treatment option for relapsed
advanced NSCLC
Pivotal phase III BR.21 study of Tarceva as
second/third-line therapy
Phase III trial
Advanced stage
IIIB/IV NSCLC
n=731
Tarceva
150mg daily
(n=488)
Placebo
(n=243)
R
A
N
D
O
M
I
S
E
2
1
Primary endpoint = OS
Secondary endpoints = PFS, response rate and duration of response,
safety, QoL
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Tarceva is an established second-line treatment
with significant survival benefits
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–3
Tarceva EU SmPC
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y

o
f

O
S
1.0
0.75
0.50
0.25
0
0 5 10 15 20 25 30
Survival time (months)
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y

o
f

P
F
S
1.0
0.75
0.50
0.25
0
0 5 10 15 20 25 30
Survival time (months)
Tarceva (n=488)
Placebo (n=243)
*HR and p (log-rank test)
adjusted for stratification factors
at randomisation and EGFR status
HR = 0.73 (0.60–0.87)
p=0.001*
27% reduction in risk of
death with Tarceva
39% reduction in risk of PD or
death with Tarceva
Overall survival Progression-free survival
Tarceva (n=488)
Placebo (n=243)
HR = 0.61 (0.51–0.74)
p<0.001*
Efficacy confirmed in large
phase IV study (TRUST): OS
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y

o
f

O
S
Survival time (months)
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0 10 20 30 40 50
1
Shepherd FA, et al.
N Engl J Med 2005;353:123–32
2
F. Hoffmann-La Roche, data on file
*Results can not be directly compared because
of different study designs and populations
Tarceva (BR.21), n=488
Placebo (BR.21), n=243
Tarceva (TRUST), n=6,580
Median survival (months)*
Tarceva Placebo
6.7 BR.21
1
4.7
7.9 TRUST
2
Rash and diarrhoea are the most common
Tarceva-related AEs
Tarceva EU SmPC
Tarceva is not associated with the haematological toxicities
that are often seen with cytotoxic chemotherapy
BR.21 study
(n=438)
Rash, %
All grades 75
Grade 3/4 9
Diarrhoea, %
All grades 54
Grade 3/4 7
Rationale for investigating
Tarceva as a maintenance
therapy
TALENT study of concurrent first-line
Tarceva and chemotherapy
Chemonaïve
advanced
NSCLC
6 cycles platinum doublet
chemotherapy*
+ concurrent Tarceva
150mg/day
PD
Tarceva
150mg/day
6 cycles platinum doublet
chemotherapy*
+ concurrent placebo
PD Placebo
*
cisplatin/gemcitabine
Concurrent
combination phase
Maintenance
phase
R
TALENT: longer duration of response with Tarceva
in maintenance phase
0 10 20 30 40 50 60
Time (weeks)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y
Concurrent
combination
phase
Tarceva + chemotherapy
Placebo + chemotherapy
Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2007;25:1545–52
Maintenance phase
Log-rank
p=0.0453
Studies of Tarceva as a
maintenance therapy
Stratification factors:
Gender (male vs female)
Smoking history (never vs former/current)
ECOG PS (0 vs 1)
CT regimen (carbo/pac vs carbo/gem vs
carbo/doc vs cis/gem vs other)
Primary endpoint:
PFS in all patients
*carboplatin/paclitaxel; carboplatin/docetaxel; carboplatin/gemcitabine;
cisplatin/gemcitabine; cisplatin/vinorelbine; cisplatin/docetaxel
Phase III ATLAS study of maintenance Tarceva
added to Avastin until progression
Chemonaïve
advanced
non-squamous
NSCLC
n=1,160
Non-PD
n=768
Avastin
15mg/kg plus
chemotherapy*
Avastin
15mg/kg +
Tarceva
150mg/day
PD
Avastin
15mg/kg +
placebo
PD
1:1
Phase III SATURN study of maintenance
Tarceva in advanced NSCLC
1:1
Chemonaïve
advanced
NSCLC
n=1,949
Non-PD
n=889
4 cycles of
platinum
doublet
chemotherapy*
Placebo PD
Tarceva
150mg/day
PD
Mandatory
tumour sampling
Stratification factors:
EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate)
Stage (IIIB vs IV)
ECOG PS (0 vs 1)
CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others)
Smoking history (current vs former vs never)
Region
Primary endpoints:
PFS in all patients
PFS in EGFR IHC+
*cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel; cisplatin/vinorelbine;
carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel; carboplatin/paclitaxel
Summary
• Advanced NSCLC is a rapidly progressing disease, with only a short
window of opportunity for therapeutic intervention
• First-line platinum doublet chemotherapy is stopped after 4–6 cycles
because of cumulative toxicity and limited incremental benefit
• Up to 50% of patients receive no further therapy due to rapid worsening of
symptoms and performance status
• Maintenance therapy offers the possibility of continued active treatment to
delay disease progression and symptom deterioration
– Avastin provides significant survival benefits when administered until
disease progression
• Two major phase III studies (ATLAS and SATURN) evaluated Tarceva as
maintenance therapy, either with or without Avastin
Overall survival analyses from the SATURN
phase III placebo-controlled study of erlotinib
as first-line maintenance therapy in advanced
non-small-cell lung cancer (NSCLC)
Federico Cappuzzo,
1
Bruno Coudert,
2
Rafal Wierzbicki,
3
Keunchil Park,
4
Frank Custers,
5
Guillermo Alonso Curbera,
6
Giuseppe Giaccone,
7
Wolfgang Hilbe,
8
Gaëlle Klingelschmitt,
9
Tudor Ciuleanu,
10
on behalf of
the SATURN investigators
1
Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano, Italy;
2
Centre George-François Leclerc, Dijon,
France;
3
RS McLaughlin Durham Regional Cancer Centre, Oshawa, Ontario, Canada;
4
Samsung Medical Centre, Seoul, Korea;
5
Atrium Medisch Centrum, Heerlen,
The Netherlands;
6
Medical Oncology Service, Hospital Juan Canalejo, La Coruña, Spain;
7
National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA;
8
University Hospital, Innsbruck, Austria;
9
F.
Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland;
10
Institute of Oncology Ion Chiricuta, Cluj-Napoca,
Romania
SATURN study design
Stratification factors
• EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate)
• Stage (IIIB vs IV)
• ECOG PS (0 vs 1)
• CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others)
• Smoking history (current vs former vs never)
• Region
1:1
Chemonaïve
advanced
NSCLC
(n=1,949)
Non-PD
(n=889)
4 cycles of
1st-line
platinum-based
doublet*
Placebo PD
Erlotinib
150mg/day
PD
Mandatory tumour
sampling
*Cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel cisplatin/vinorelbine;
carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel carboplatin/paclitaxel
PD = progressive disease; EGFR = epidermal growth factor receptor; IHC = immunohistochemistry
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; PFS = progression-free survival
CT = chemotherapy; OS = overall survival; QoL = quality of life
Co-primary endpoints
PFS in all patients
PFS in patients with EGFR IHC+ tumours
Secondary endpoints
OS in all patients and those with EGFR IHC+ tumours,
OS and PFS in EGFR IHC– tumours; biomarker
analyses; safety; time to symptom progression; QoL
Erlotinib
(n=438)
Placebo
(n=451)
Median age, years (range) 60 (33–83) 60 (30–81)
Male/female (%) 73/27 75/25
Stage IIIB/IV (%) 26/74 24/76
Caucasian/Asian/other (%) 84/14/1 83/15/1
ECOG PS 0/1 (%) 31/69 32/68
Current/former/never smoker (%) 55/28/18 56/27/17
Adenocarcinoma/squamous/other (%) 47/38/15 44/43/13
Response to prior chemotherapy, CR/PR/SD (%) <1/42/58 <1/47/52
Baseline characteristics
CR = complete response; PR = partial response; SD = stable disease
PFS* in all patients (ITT)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Time (weeks)
HR=0.71 (0.62–0.82)
Log-rank p<0.0001
Erlotinib (n=437)
Placebo (n=447)
Erlotinib Placebo
PFS at 12 weeks (%) 53 40
PFS at 24 weeks (%) 31 17
*PFS is measured from time of randomisation into the maintenance phase; assessments were
every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population
P
F
S

p
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y
1.0 0.4
PFS by clinical characteristics
Male
Female
Caucasian
Asian
Adenocarcinoma
Squamous-cell
Never smoker
Former smoker
Current smoker
HR (95% CI) n
0.78 (0.66–0.92) 654
0.56 (0.42–0.76) 230
0.75 (0.64–0.88) 744
0.58 (0.38–0.87) 128
0.60 (0.48–0.75) 401
0.76 (0.60–0.95) 359
0.56 (0.38–0.81) 152
0.66 (0.50–0.88) 242
0.80 (0.67–0.97) 490
0.6 0.8 1.2
Favours
erlotinib
Favours
placebo
HR
All 0.71 (0.62–0.82) 884
PFS by biomarker status
EGFR IHC+
EGFR IHC–
EGFR FISH+
EGFR FISH–
KRAS mutation+
KRAS wild-type
EGFR CA-SSR1 short
EGFR CA-SSR1 long
n
618
121
231
255
90
403
385
396
HR (95% CI)
0.69 (0.58–0.82)
0.77 (0.51–1.14)
0.68 (0.51–0.90)
0.81 (0.62–1.07)
0.77 (0.50–1.19)
0.70 (0.57–0.87)
0.68 (0.55–0.85)
0.75 (0.60–0.92)
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2
Favours
erlotinib
Favours
placebo
HR
All 0.71 (0.62–0.82) 884
PFS according to EGFR
mutation status
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Time (weeks)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Time (weeks)
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Interaction p<0.001
P
F
S

p
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y
Log-rank p<0.0001
HR=0.10 (0.04–0.25)
Erlotinib (n=199)
Placebo (n=189)
Erlotinib (n=22)
Placebo (n=27)
Log-rank p=0.0185
HR=0.78 (0.63–0.96)
EGFR mutation+ EGFR wild-type
With at least one treatment (%)
Erlotinib
(n=438)
Placebo
(n=451)
All classes 71 72
Taxanes (including docetaxel) 30 31
Antimetabolites (including pemetrexed) 24 23
Antineoplastic agents 16 18
Tyrosine-kinase inhibitors (TKIs) 11 21
Platinum compounds 9 12
Documented post-study
treatments*
*As of cut-off date for this analysis
OS* in all patients (ITT)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months)
O
S

p
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Erlotinib (n=438)
Placebo (n=451)
*OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase
HR=0.81 (0.70–0.95)
Log-rank p=0.0088
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2
Favours
erlotinib
Favours
placebo
HR
Male
F e m a l e
Caucasian
Asian
Adenocarcinoma
Squamous-cell
Never smoker
Former smoker
Current smoker
HR (95% CI) n
0.88 (0.74–1.05) 659
0.64 (0.46–0.91) 230
0.86 (0.73–1.01) 746
0.66 (0.42–1.05) 131
0.77 (0.61–0.97) 403
0.86 (0.68–1.10) 360
0.69 (0.45–1.05) 152
0.75 (0.56–1.00) 244
0.88 (0.72–1.08) 493
OS: subgroup analyses by
clinical characteristics
All 0.81 (0.70–0.95) 889
OS in patients with non-
squamous disease
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
O
S

p
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y
Time (months)
10.5 13.7
HR=0.79 (0.64–0.96)
Log-rank p=0.0194
Erlotinib (n=272)
Placebo (n=257)
OS: biomarker subgroup analyses
EGFR IHC+
EGFR IHC-
EGFR FISH+
EGFR FISH-
KRAS mutation+
KRAS wild-type
EGFR mutation+
EGFR wild-type
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2
Favours
erlotinib
Favours
placebo
HR
1.6 1.4 1.82.0
HR (95% CI) n
0.77 (0.64–0.93) 621
0.91 (0.59–1.38) 121
0.96 (0.71–1.30) 232
0.77 (0.58–1.03) 256
0.79 (0.49–1.27) 90
0.86 (0.68–1.08) 403
0.83 (0.34–2.02) 49
0.77 (0.61–0.97) 388
All 0.81 (0.70–0.95) 889
OS according to EGFR mutation
status
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
O
S

p
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Time (months)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Time (months)
EGFR mutation+* EGFR wild-type
Log-rank p=0.6810
HR=0.83 (0.34–2.02)
Log-rank p=0.0243
HR=0.77 (0.61–0.97)
*67% of patients with EGFR mutation+ disease in the placebo arm received a second-line EGFR TKI
Erlotinib
Placebo
Erlotinib (n=199) Median 11.3
Placebo (n=189) Median 10.2
22
27*
8
13
NR
23.8
n Events Median (mos)
Summary of safety data
Erlotinib
(n=433)
Placebo
(n=445)
Withdrawal due to any AE (%) 5 2
Dose modification/interruption due to any AE (%) 16 3
AEs occurring in 10% of patients
Rash (%) 60 9
Grade 3 9 0
Grade 4 0 0
Diarrhoea (%) 20 4
Grade 3 2 0
Grade 4 0 0
Erlotinib has a well-characterised safety profile; no unexpected safety signals
were seen in this study
Summary of QoL data
HR (95% CI) p
Time to deterioration in QoL (FACT-L) 0.96 (0.79–1.16) 0.6530
Time to pain 0.61 (0.42–0.88) 0.0080
Time to analgesic use 0.66 (0.46–0.94) 0.0199
Time to cough 0.77 (0.49–1.21) 0.2546
Time to dyspnoea 0.75 (0.48–1.17) 0.2054
FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung questionnaire
Conclusions
• Erlotinib maintenance therapy significantly improves PFS
(HR=0.71; p<0.0001)
– 41% improvement versus placebo
• No new or unexpected safety signals
– no impairment of QoL with active treatment
– significant benefit in time to pain and analgesic use
• Erlotinib significantly improved OS versus placebo in the
ITT population (HR=0.81; p=0.0088)
• Significant OS benefit with erlotinib in EGFR wild-type
population (HR=0.77; p=0.0243)
– EGFR mutation-positive population OS data not
mature
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Review of EGFR TKIs in
NSCLC
Clinical, pharmacokinetic and
molecular differences
Differences between EGFR
TKIs:
three key areas to consider
Clinical
Pharmacokinetic
Molecular
EGFR = epidermal growth factor receptor
TKI = tyrosine-kinase inhibitor
EGFR TKIs currently available for
NSCLC therapy
• Tarceva
– approved in more than
80 countries worldwide
for the second- or third-line
treatment of advanced
NSCLC
• Gefitinib
– label in USA restricts use
to currently or previously
benefiting patients (third-
line only)
– not approved in EU
– approved for second-
and/or third-line advanced
NSCLC in some countries,
particularly in Asia-Pacific
region
NSCLC = non-small-cell lung cancer
EGFR TKIs:
molecular differences
Return to menu
Tarceva and gefitinib:
similar structures, different activity?
• Structural differences may affect
– plasma, tumour and normal tissue distribution
– metabolism
– in-vitro activity
– clinical efficacy and toxicity
Tarceva Gefitinib
O
O
O
O
NH
N
N
CI
F
N
O
NH
N
O
O
NH
O
O
N
O
O
O
O
N
O
O O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
N
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Small differences in molecular structure
lead to big differences in clinical effects
Paclitaxel Docetaxel
Paclitaxel Docetaxel
Metastatic breast cancer Less active More active
Ovarian cancer Approved Not approved
HRPC Not approved Approved
AEs
Diarrhoea
Neutropenia
Febrile neutropenia
Decreased appetite
Flu-like symptoms/fluid retention
Higher
Lower
Lower
Lower
Lower
Lower
Higher
Higher
Higher
Higher
HRPC = hormone-refractory prostate cancer; AEs = adverse events
Tarceva is less lipophilic than
gefitinib
cLogP=3.30
Tarceva Gefitinib
O
O
O
O
NH
N
N
CI
F
N
O
NH
N
O
O
NH
O
O
N
cLogP=3.87
Three-fold
difference in
lipophilicity
Greater susceptibility to metabolism
Increased biliary elimination
Increased protein binding
Reduced free drug plasma concentration
Differences in activity of major
metabolites
Li J, et al. Clin Cancer Res 2007;13:3731–7
McKillop D, et al. Xenobiotica 2006;36:29–39
OSI-420 Desmethyl-gefitinib
Activity in cells = Tarceva 10% of gefitinib
Activity in xenograft models = Tarceva Minimal
Gefitinib
CI
F
N
O
NH
N
O
O
NH
O
O
N
H
Desmethyl-gefitinib Tarceva
O
O
O
O
NH
N
N
OSI-420
H
*IC
50
=0.02M
2
*IC
50
=0.002M
1
Tarceva is a more potent EGFR
inhibitor
Gefitinib
1
Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48
2
Woodburn JR, et al. Br J Cancer 1996;74:18–24
IC
50
of Tarceva is an order of magnitude lower than that of gefitinib
*versus purified EGFR
CI
F
N
O
NH
N
O
O
NH
O
O
N
Tarceva
O
O
O
O
NH
N
N
Tarceva is a more potent inhibitor of
wild-type EGFR than gefitinib
F. Hoffmann-La Roche Ltd data on file
Days post-tumour cell implant
M
e
a
n

t
u
m
o
u
r

v
o
l
u
m
e

(
m
m
3
)
Vehicle daily
Gefitinib 0.1g/kg daily
Tarceva 0.1g/kg daily
1,600
1,400
1,200
1,000
800
600
400
200
0
5 10 15 20 25 30
Data from an in-vivo xenograft model of EGFR
wild-type cell-line H460a
At similar concentrations,
gefitinib had minimal activity
against wild-type EGFR in this
model whereas Tarceva
provided substantial inhibition
of cell growth
Tarceva is also a more potent inhibitor
of mutant EGFR than gefitinib
Costa DB, et al. J Clin Oncol 2008;26:1182–4
100
80
60
40
20
0
C
o
n
t
r
o
l

v
i
a
b
l
e

c
e
l
l
s

(
%
)
0 0.01 0.1 1
Concentration (M)
Cell line with L858R mutation in EGFR
IC
50
Tarceva: 0.04M
IC
50
gefitinib: 0.08M
In the same cell line at
similar concentrations,
Tarceva had increased
inhibition of tumour cells
versus gefitinib
EGFR TKIs:
pharmacokinetic differences
Return to menu
Exposure to Tarceva is greater
at standard dosing
• Tarceva is administered at the maximum tolerated dose
• For gefitinib to achieve equivalent drug concentrations to Tarceva,
patients would need to take >3 times the recommended 250mg
dose
1
Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79
2
Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50
Tarceva
1
(150mg/day)
Gefitinib
2
(225mg/day)
Gefitinib
2
(525mg/day)
Gefitinib
2
(700mg/day)
C
max
(ng/mL) 2,120 307 903 2,146
AUC
0–24
(ng•hour/mL) 38,420 5,041 14,727 36,077
C
max
= maximum plasma concentration
AUC = area under the curve
Adapted from Paez JG, et al. Science 2004;304:1497–500
Higher exposure may be needed to effectively
inhibit wild-type EGFR with gefitinib
120
100
80
60
40
20
0
C
e
l
l

v
i
a
b
i
l
i
t
y

(
%

o
f

c
o
n
t
r
o
l
)
0.001 0.01 0.1 1 10
Gefitinib concentration (M)
wild-type EGFR
H1781
H1666
H441
H3255 L858R mutation
Gefitinib dosing may be insufficient
to inhibit wild-type EGFR
Li J, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:1714–23
100
10
1
U
n
b
o
u
n
d

g
e
f
i
t
i
n
i
b

(
n
g
/
m
L
)
Time (days)
0 5 10 15 20 25 30
IC
50
mutant
EGFR
IC
50
wild-type
EGFR
Plasma concentrations versus time in 13 cancer patients,
following gefitinib 250mg/day
At recommended dose, Tarceva free drug
concentrations show sufficient exposure for
inhibition of wild-type and mutant EGFR
PK data from BR.21 study and plasma protein binding study OSI-774-TILL-01;
Cellular inhibition of kinase activity IC
50
values. Carey K, et al. Cancer Res 2006;66:8163–71
Trough plasma concentrations versus time in patients with NSCLC,
following Tarceva 150mg/day (BR.21 study)
28 56 84 112 140 168
1,000
100
10
0
Time (days)
T
a
r
c
e
v
a
-
f
r
e
e

d
r
u
g
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n

(
n
g
/
m
L
)
IC
50
wild-type
EGFR
IC
50
mutant
EGFR
Tarceva and gefitinib: summary
Similarities
• Structural similarities
• Kinase inhibition spectrum
• Biological activity
Differences
• Potency (Tarceva > gefitinib)
• Physicochemical properties
– lipophilicity
– metabolism
• Pharmacokinetics
– 8-fold difference in C
max
and exposure
These molecular and pharmacokinetic
differences may explain the large
clinical differences between the two
agents
EGFR TKIs:
clinical differences
Evidence from
placebo-controlled studies
Return to menu
Iressa Survival Evaluation in Lung (ISEL):
trial design
• Co-primary endpoints
– OS in all patients
– OS in patients with adenocarcinoma
Phase III
n=1,692
Locally advanced or
metastatic NSCLC
1–2 prior chemotherapy
regimens
Refractory to or
intolerant of
most recent
chemotherapy
Gefitinib 250mg/day
plus BSC
(n=1,129)
Placebo plus BSC
(n=563)
R
A
N
D
O
M
I
S
E
2
1
BSC = best supportive care; OS = overall survival
ISEL:
OS (primary and co-primary endpoints)
Gefitinib failed to improve survival versus placebo in the overall population and
in patients with adenocarcinoma
HR=0.89 (0.77–1.02),
p=0.087
Overall population
(n=1,692)
Adenocarcinoma
(n=812)
HR=0.84 (0.68–1.03),
p=0.089
P
r
o
p
o
r
t
i
o
n

s
u
r
v
i
v
i
n
g
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Time (months)
Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Gefitinib
Placebo
Gefitinib
Placebo
HR = hazard ratio
Little benefit seen with gefitinib in patient
subgroups with predominantly wild-type EGFR
0.2 0.3 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5
HR
Favours gefitinib Favours placebo
Adenocarcinoma
Non-adenocarcinoma
Never smoker
Former/current smoker
Performance status 0, 1
Performance status 2, 3
Female
Male
All patients All patients
Time since first diagnosis <6 months
Time since first diagnosis 6–12 months
Time since first diagnosis <12 months
Asian origin
Non-Asian origin
0.2 0.3 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5
HR
Favours gefitinib Favours placebo
<65 years
65 years
Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Analysis of subgroups in ISEL
Similar benefit seen in patients regardless of
previous chemotherapy response
Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Patients with PD did not receive substantially less
benefit than those with a response or SD
It is therefore unlikely that the failure of ISEL was due to a high
proportion of refractory patients
Previous chemotherapy response CR/PR
Previous chemotherapy response SD
Previous chemotherapy response PD/NE
0.2 0.3 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5
HR
Favours gefitinib Favours placebo
CR = complete response; PR = partial response
SD = stable disease; PD = progressive disease
NE = not evaluable
BR.21: trial design
• Primary endpoint = OS
• Secondary endpoints = progression-free survival (PFS), response rate and
duration of response, safety, quality of life
Phase III trial
Advanced
stage IIIB/IV
NSCLC
n=731
Tarceva
150mg daily
(n=488)
Placebo
(n=243)
R
A
N
D
O
M
I
S
E
2
1
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
BR.21:
significantly improved survival with Tarceva
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Tarceva Summary of Product Characteristics,
F. Hoffmann-La Roche Ltd
S
u
r
v
i
v
a
l

p
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y

(
%
)
Survival time (months)
100
75
50
25
0
0 5 10 15 20 25 30
Tarceva
(n=488)
Placebo
(n=243)
*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification
factors at randomisation
and EGFR status
27% reduction in risk of
death with Tarceva
HR=0.73 (0.60–0.87), p=0.001*
Median survival (months) 6.7 4.7
42.5% increase in
median OS
1-year survival (%) 31 21
45% increase in
1-year survival rate
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Tarceva Summary of Product Characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd, 2005
BR.21: similar magnitude of clinical benefit seen
with adenocarcinoma and squamous-cell
S
u
r
v
i
v
a
l

d
i
s
t
r
i
b
u
t
i
o
n

f
u
n
c
t
i
o
n
Tarceva (n=246)
Adenocarcinoma
Placebo (n=119)
Placebo (n=78)
Tarceva (n=144)
Squamous-cell carcinoma
Adenocarcinoma: HR=0.7; p=0.008*
Squamous-cell carcinoma: HR=0.67; p=0.0007*
HR
*Log-rank test
0.5 1
Time (months) Time (months)
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25
1.00
0.75
0.50
0.25
0
BR.21: Similar magnitude of clinical
benefit seen with males and females
S
u
r
v
i
v
a
l

d
i
s
t
r
i
b
u
t
i
o
n

f
u
n
c
t
i
o
n
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0 5 10 15 20 25
Placebo (n=83)
Tarceva (n=173)
Male
Placebo (n=160)
Tarceva (n=315)
0 5 10 15 20 25 30
Male: HR=0.8; p=0.01*
Female: HR=0.8; p=0.13*
HR
*Log-rank test
0.5 1
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Time (months) Time (months)
Female
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
All patient subgroups in BR.21 derived
survival benefit from Tarceva
Tarceva:placebo
PS 0–1 0.73 (0.6–0.9)
PS 2–3 0.77 (0.6–1.0)
Male 0.76 (0.6–0.9)
Female 0.80 (0.6–1.1)
<65 years 0.75 (0.6–0.9)
>65 years 0.79 (0.6–1.0)
Adenocarcinoma 0.71 (0.6–0.9)
Squamous-cell carcinoma 0.67 (0.5–0.9)
Other histology 1.04 (0.7–1.5)
Best prior response: CR/PR 0.67 (0.5–0.9)
Best prior response: SD 0.83 (0.6–1.1)
Best prior response: PD 0.85 (0.6–1.2)
Never smoker 0.42 (0.3–0.6)
Current/former smoker 0.87 (0.7–1.1)
1 prior regimen 0.76 (0.6–1.0)
2+ prior regimens 0.75 (0.6–1.0)
Asian 0.61 (0.4–1.0)
Non-Asian 0.79 (0.7–0.9)
0 1 2
F
a
c
t
o
r
s
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Tarceva Summary of Product Characteristics
HR
Favours Tarceva Favours placebo
Consistent OS with placebo in BR.21 and ISEL
demonstrates similar study populations
P
r
o
p
o
r
t
i
o
n

s
u
r
v
i
v
i
n
g
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Time (months)
Placebo (BR.21)
1
Placebo (ISEL)
2
1
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
2
Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Summary of evidence from
placebo-controlled studies
Favours EGFR TKI Favours placebo
HR
0.40 0.60 0.80 1.00 1.20
Tarceva (BR.21)
1
27% reduction in risk of death
p=0.001
Gefitinib (ISEL)
2
11% reduction
in risk of death
Not significant
1
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
2
Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Evidence in expanded clinical
practice
Similar results in EAP
indicate robustness of ISEL*
Gefitinib (ISEL), n=1,129
Placebo (ISEL), n=563
Median OS: gefitinib 5.6 months;
placebo 5.1 months (HR=0.89, p=0.087)
S
u
r
v
i
v
a
l

d
i
s
t
r
i
b
u
t
i
o
n

f
u
n
c
t
i
o
n
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0 4 8 12 16 20 24
Time (months)
ISEL
1
Median OS: 5.3 months
EAP
2
Gefitinib (EAP), n=21,064
*Results cannot be directly compared because
of different study designs and populations
EAP = expanded access programme
1
Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
2
Ochs
J, et al. J Clin Oncol 2004;
22(Suppl. 14):628 (Abs. 7060)
Gefitinib failed to provide an
improvement in OS versus placebo
Phase IV TRUST study:
Tarceva in ‘real-life’ clinical practice
• Largest ever open-label, multicentre phase IV study in
patients with stage IIIB/IV NSCLC
– >7,000 patients (>1,200 E/SE Asian patients)
– 552 centres across 52 countries
• Recruitment continued in each participating country until
a licence was granted for Tarceva in that country
• 150mg oral Tarceva administered once daily, until
disease progression or unacceptable toxicity
TRUST:
higher DCR in ‘real-life’ clinical practice
P
a
t
i
e
n
t
s

(
%
)
80
60
40
20
0
CR+PR SD DCR
1
Reck M, et al. Ann Oncol 2008;
19(Suppl. 8):viii100 (Abst. 262P)
2
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
13
56
69
9
35
44
TRUST
1
BR.21
2
*Results are not directly comparable
because of different patient populations
DCR = disease control rate
Efficacy confirmed in large
phase IV study (TRUST): PFS
Tarceva (BR.21), n=488
Placebo (BR.21), n=243
S
u
r
v
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v
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l

d
i
s
t
r
i
b
u
t
i
o
n

f
u
n
c
t
i
o
n
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0 5 10 15 20 25 30
PFS (months)
Tarceva (TRUST), n=6,809
*Results can not be directly
compared because of different
study designs and populations
1
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
2
Reck M, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii100 (Abst. 262P)
Median PFS: Tarceva 9.7 weeks; placebo 8 weeks (p<0.001)
BR.21
1
Median PFS: 14.3 weeks
TRUST (global population)
2
S
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l

d
i
s
t
r
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b
u
t
i
o
n

f
u
n
c
t
i
o
n
Time (months)
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0 5 10 15 20 25 30
Efficacy confirmed in large
phase IV study (TRUST): OS
Tarceva (BR.21), n=488
Placebo (BR.21), n=243
Median OS: Tarceva 6.7 months; placebo 4.7 months (p<0.001)
BR.21
1
Median OS: 6.7 months (25% censored)
TRUST (European patients)
2
Tarceva (TRUST), n=4,001
1
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
2
Groen H, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii101 (Abst. 266P)
Tarceva and gefitinib have
similar AE profiles*
1
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
2
Tarceva Summary of Product Characteristics,
F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2007
3
Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Incidence of AEs (%)*
Tarceva
1,2
(n=485)
Gefitinib
3
(n=1,126)
All Grade 3+ All Grade 3+
Rash 76 9 37 2
Diarrhea 55 6 27 3
Nausea 40 3 17 1
Anorexia 69 9 17 2
Vomiting 25 3 14 1
Dry skin 12 0 11 0
*Results can not be directly
compared because of different
study designs and populations
Increased incidence of rash with Tarceva may be
related to an increase in exposure
Exposure levels for Tarceva and gefitinib may be
related to incidence and severity of rash
1
Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79
2
Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50
Tarceva
1
(150mg/day)
Gefitinib
2
(225mg/day)
Gefitinib
2
(525mg/day)
Gefitinib
2
(700mg/day)
C
max
(ng/mL) 2,120 307 903 2,146
AUC
0–24
(ng•hour/mL) 38,420 5,041 14,727 36,077
Higher incidence of rash with Tarceva is likely
to be associated with higher degree of exposure
BR.21: could rash be a positive sign for
clinical benefit?
Excludes patients who died within 28 days of entry
Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913–21
Correlation was maintained in multivariate analyses
S
u
r
v
i
v
a
l

p
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0 6 12 18 24 30 36
Time (months)
Grade 0 (n=86)
Median: 3.3 months
Grade 1 (n=135)
Median: 7.1 months
Grade 2+ (n=223)
Median: 11.1 months
Grade HR p value
2+ vs 0 0.29 <0.001
1 vs 0 0.41 <0.001
2+ vs 1 0.70 0.005
Significant association between rash
and survival with gefitinib in NSCLC
1.00
0.75
0.50
0.25
0
0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0
Time (months)
S
u
r
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i
v
a
l

d
i
s
t
r
i
b
u
t
i
o
n

f
u
n
c
t
i
o
n
Mohamed M, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14):637 (Abs. 7097)
Median OS
(months)
Rash 11
No rash 4.5
Log-rank p<0.0001
TKI-induced rash appears to correlate with
survival across tumour types
HR (rash)=0.71, p<0.0001
S
u
r
v
i
v
a
l

p
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y
Time (months)
0 5 10 15 20
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
43 11 16 1-year survival
10.51 5.75 5.29
Median survival
(months)
Grade >2
(n=103)
Grade 1
(n=108)
Grade 0
(n=79)
Grade 0
Grade 1
Grade 2
Moore M, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):1s (Abs. 1) NCIC-CTG analysis
Tarceva + gemcitabine in pancreatic cancer (PA.3
study)
O
S
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
No. left
Grade 0 214 78 12 1 0
Grade 1 211 121 20 0 0
Grade >2 182 119 26 2 0
All grade 0
All grade 1
All grade >2
0 6 12 18 24
Time (months)
AViTA confirmed link between rash and
clinical efficacy with Tarceva-based therapy
Overall survival in all patients
(AViTA study in pancreatic cancer)
Van Cutsem, et al. Proc ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; (Abs. 117)
Correlation between rash and clinical outcome
also seen with EGFR MAb cetuximab
Saltz L, et al. Proc ASCO 2003;22;204 (Abs. 817)
*Log-rank p value
CRC = colorectal cancer;
MAb = monoclonal antibody;
HNSCC = head and neck squamous-cell cancer
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
M
e
d
i
a
n

s
u
r
v
i
v
a
l

(
m
o
n
t
h
s
)
p=0.0001*
p=0.06*
p=0.004*
p=0.004*
CRC
(irinotecan)
(n=120)
CRC
(monotherapy)
(n=57)
HNSCC
(cisplatin)
(n=79)
Pancreatic
(gemcitabine)
(n=41)
No rash
Grade 2
Grade 1
Grade 3
Customised dosing options with
Tarceva
Gefitinib is only available in one
tablet dose (250mg)
Tarceva is available in 150mg,
100mg and 25mg tablets, allowing
for more flexible, customised
dosing to address toxicity
Summary
• In general, molecular and pharmacokinetic differences
have a direct effect on clinical outcomes
• Tarceva has increased exposure levels compared with
gefitinib, allowing inhibition of both mutant and
wild-type EGFR
• Unlike gefitinib, Tarceva showed a statistically significant
improvement in OS versus placebo in a phase III trial
(BR.21)
• Side-effect profiles are similar with the two agents;
increased rash with Tarceva may be associated with
improved clinical outcomes
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
IIIB/IV
ECOG 2-4 ECOG 0-1
<75 años >75 años
No escamoso Escamoso
BSC
PG, PGE o
PVCet
Rej i l l a de deci si ón: NSCLC Avanzado (IIIB húmedo / IV)
Por : M aur i ci o Lema M edna
28/ 10/ 2009
PA, PAE,
2P-A
PCB
GCB
Vinorelbine
PA: Plat i no + Pemet rexed; PAE: Pl at i no + Pemet rexed segui do por Er lot i ni b; PGE: Pl at i no Gemci t abi na
segui do por Er l ot i ni b; 2P-A: Dupl et a basada en pl at i no x4, segui da por Pemet rexed; PCB: Pacl i t axel +
Car bopl at i no + Bevaci zumab; GCB: Gemci t abina + Pl at i no + Bevacizumab; BSC: M ej or t erapi a de sopor t e;
PG: Pl at i no + Gemci t abi na; PVCet : Pl at i no + Vi norel bi na + Cet uxi mab; CNS: Si st ema Ner vi oso cent ral ;
mEGFR: EGFR mut ado; w t EGFR: EGFR no mut ado.
No Hemoptisis Hemoptisis
PA, PAE,
2P-A
Inicio
No fumador
mEGFR Fumador /
wtEGFR
Erlotinib
Est udi o (año) Ti po Línea Br azo (n) RR (%) PFS (m) OS (m) Coment ar i os
Oxf ord over v (1995) MA 1ª BSC - - 4.3 Super vi venci a a 1 años: 31%
Oxf ord over v (1995) MA 1ª Ci sP+Et opósi do 7 Super vi venci a a 1 año: 41%
E1594 (2002) F3 1ª Ci s/ CboP+2ª Gen 17-21 4-5.6 10.3
Scagl i ot t i (2004) F3 1ª Ci sP+Pemet rexed 5.3 10.3
Scagl i ot t i (2004) AS 1ª Ci sP+Pemet rexed 11.8 No escamocel ul ar – anál i si s
p o s t - h o c
E4599 (2006) F3 1ª Bev+Car bo+Pacl 35% 6.2 12.3 No escamocel ul ar
E4599 (2008) AS 1ª Bev+Car bo+Pacl 50% 14.2 Adenocar ci noma – anál i si s
p o s t - h o c
SaIL OCS 1ª Bev + QT 6-7 15.2
AvAIL (2007) F3 1ª Bev + Ci s + Gem 35 6.7 13.6 No escamocel ul ar
FLEX (2008) F3 1ª Cet + Ci sP + Vi nor 36 4.8 11.3 Si rash, OS > 15 m – anál i si s
p o s t - h o c
Bel ani (2008) F3 M ant QTPemet rexed 4 13 No escamocel ul ar
SATURN (2009) F3 M ant QTEr l ot i ni b Incr ement o en OS
ATLAS F3 M ant
QT+BevErl ot +Bev
No i ncr ement o en OS
TAX 317 (2000) F3 2ª BSC - - 4.6 Super vi venci a a 1 año: 12-20%
TAX 317 / 320
(2000)
F3 2ª Docet axel 5.5 5.7-7.5 Super vi venci a a 1 año: 31-37%
Hannah (2004) F3 2ª Pemet rexed 9.1 2.9 8.3 Super vi venci a a 1 año: 29% -
menor t oxi ci dad
Hannah (2004) F3 2ª Docet axel 8.8 2.9 7.9 Super vi venci a a 1 año: 29%
BR.21 (2005) F3 2ª -3ª Er l ot i ni b 6.7 Super vi venci a a 1 año: 31% -
i ncl uía paci ent es con ECOG
PS3.

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