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Concepto y definicin
Introduccin histrica
El nacimiento de la enfermedad de Alz-
heimer (EA) fue en gran medida un deseo
de Kraepelin que quiso para su discpulo,
Alzheimer, una ctedra y una enfermedad.
Denomin EA a un tipo de demencia pre-
senil (personas menores de 65 aos) en la
que su discpulo describi peculiares le-
siones neuronales: la degeneracin neu-
rofibrilar (DNF) u ovillos neurofibrilares.
El rasgo histolgico ms caracterstico de
esta enfermedad, las placas seniles (PS),
haban sido descritas por la escuela rival
de Praga (Pick y Fischer), en demencias
seniles (personas mayores de 65 aos)
1
.
La separacin de demencia presenil de Alz-
heimer frente a la demencia senil ha per-
sistido hasta 1978, cuando en una reunin
de especialistas en el NINCDS (Instituto
Federal de Neurologa de EE.UU.) se acor-
d que la demencia tipo EA englobara de-
mencias preseniles y seniles que tuvieran
una histologa caracterizada por la pre-
sencia de PS y DNF
2
.
Concepto actual
En la actualidad, la EA es una enferme-
dad definida por criterios clnico-patol-
gicos bastante caractersticos. Clnica-
mente, en la mayora de los casos se
manifiesta como una demencia insidiosa,
con un dilatado perodo de prdida de me-
moria progresiva, sin signos motores neu-
rolgicos, y patolgicamente como una
abiotrofia cortical con lesiones caracte-
rsticas, PS y DNF, entre otras. Y aunque
la apariencia clnica y patolgica es hete-
rognea, la combinacin de ambos com-
plejos sintomticos hace de esta enfer-
medad una unidad nosolgica bastante
precisa, aunque no tenga marcadores bio-
lgicos unvocos
1
.
Definiciones de enfermedad
de Alzheimer
En 1984, McKhan lider un grupo de es-
pecialistas en una reunin en el referido
NINCDS con asociaciones de Alzheimer
(NINCDS-ADRDA)
3
. En esta reunin se
acordaron criterios de diagnstico de la
EA, que incluyen gradacin de posibilidad
diagnstica y que se han mostrado efica-
ces con el estndar de oro de la patolo-
ga
4
(tabla 1). No obstante, existen otros
criterios diagnsticos como son los del
ICD-10, de la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS), y el DSM III-R y IV de la Aso-
ciacin de Psiquiatras Americanos
1
. En la
tabla 2 se expone una comparacin de es-
tos tres criterios. Bsicamente, todos ellos
definen la EA como demencia progresiva
con ausencia de pruebas que sugieran otra
enfermedad que pudiera causar demen-
cia. La correlacin clnico-patolgica de es-
tos criterios se ha evaluado en diversas se-
ries. El criterio NINCDS-ADRDA parece el
ms sensible, y los del DSM-III y IV los
ms especficos
1
. La precisin diagnstica
oscila entre el 63% y el 90%, aunque los
criterios de EA probable (NINCDS-ADRDA)
alcanzan alrededor del 90% en estudios
de hospitales universitarios; pero estos cri-
terios detectan mal las lesiones tipo de-
mencia por cuerpos de Lewy (DCL), y las
lesiones vasculares asociadas. La enfer-
medad de Parkinson (EP) es la entidad que
con ms frecuencia genera errores diag-
nsticos con la EA
1
.
El diagnstico patolgico
No existe un gold standard patolgico en
la EA. Las lesiones que se han descrito son
mltiples: PS, DNF, prdida neuronal y si-
nptica, degeneracin granulovacuolar, an-
giopata amiloidea (congfila), cuerpos de
Hirano y otras. Las PS y la DNF son las le-
siones patolgicas ms caractersticas. Las
PS son estructuras extracelulares que se
encuentran entre las clulas de la corteza
cerebral (sobre todo en hipocampo y cr-
tex de asociacin) (fig. 1). Hay PS de tres
tipos: las PS neurticas o maduras, que son
colecciones esfricas de amiloide rodea-
das de una corona de neuritas distorsio-
nadas, de astrocitos reactivos, y microglia;
las placas amiloides difusas constituidas
slo por amiloide (placas jvenes), y las
placas quemadas, en las que slo que-
da el centro de amiloide. La DNF es una
28
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
CONCEPTO Y MANIFESTACIONES
CLNICAS
F. Bermejo Pareja
a
, M. Floriach Robert
b
y D. Muoz Garca
c
a
Servicio de Neurologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
b
Neurloga, visitante del Servicio de Neurologa. Clnica Mayo. Rochester. EE.UU.
C
Neurlogo y neuropatlogo. Banco de Tejidos para Investigacin Neurolgica. Madrid.
Medicine 2003; 8(101):5432-5440
TABLA 1
Criterios para el diagnstico de enfermedad de
Alzheimer* (NINCDS-ADRDA)
Probable enfermedad de Alzheimer
Presencia de demencia (documentada con tests
neuropsicolgicos)
De evolucin progresiva
Ausencia de alteracin del estado de conciencia
(alerta)
Comienzo entre 40-90 aos
Ausencia de otras enfermedades que expliquen la
demencia
El diagnstico se afianza con la presencia de
Deterioro progresivo de funciones corticales
Historia familiar de demencia
LCR sin alteraciones
EEG normal o con cambios inespecficos
Atrofia cerebral en la TC cerebral
Datos que hacen el diagnstico improbable
Comienzo sbito
Hallazgos focales motores precoces (crisis,
paresias, trastornos de la marcha)
Posible enfermedad de Alzheimer
Demencia progresiva en ausencia de otra causa
que justifique la demencia
Puede hacerse en presencia de un trastorno
sistmico o cerebral que provoque demencia
pero de causalidad improbable
En estudios de investigacin en presencia de un
dficit cognitivo aislado, grave y progresivo en
ausencia de otra causa identificable
Enfermedad de Alzheimer determinada o definida
Datos de enfermedad de Alzheimer probable ms
evidencia histolgica de la misma
* Resumida de McKhan et al
3
. LCR: lquido cefalorraqudeo; EEG:
electroencefalograma; TC: tomografa computarizada.
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acumulacin de elementos fibrilares en
forma de llama u ovillo en el soma de neu-
ronas corticales (fig. 2). La PS y la DNF no
son especficas de EA, pues las PS se en-
cuentran en cerebros de ancianos norma-
les con una intensidad que crece con el
envejecimiento y la DNF puede hallarse
en otras enfermedades cerebrales (sn-
drome de Down, parlisis supranuclear
progresiva (PSP), DCL, parkinsonismo pos-
tencefaltico, demencia pugilstica y otras).
La presencia de PS en individuos no de-
mentes de edad avanzada requiere dife-
renciar el cerebro de ancianos normales
frente al de pacientes con EA mediante
criterios clnicos e histolgicos. stos pue-
den ser cuantitativos (criterios de Kacha-
turian) que precisan el nmero mnimo de
PS por mm
2
en regiones neocorticales que
se requieren para el diagnstico de EA (va-
ran segn la edad); semicuantitativos
(CERAD) que contabilizan las PS neurti-
cas segn grupos de edad; o cualitativos
(distribucin de PS y DNF en el neocr-
tex asociativo)
1
. Otros criterios (Braak y
Braak
5
, grupo de trabajo del National Ins-
titute on Aging [NIA]
6
) no tienen an se-
ries patolgicas que los validen
1
. La defi-
nicin patolgica de EA debe separar el
cerebro del anciano normal del que sufre
EA y diferenciarlo de la demencia con
cuerpos de Lewy difusos(DCL), en cuyas
patologas se encuentran tambin PS y
DNF
1
. Se carece an de un marcador his-
tolgico de EA.
Los hallazgos bioqumicos
El defecto bioqumico ms consistente en
la EA y el que tiene consecuencias tera-
puticas es el dficit profundo (58%-90%)
de la enzima que sintetiza el neurotrans-
misor acetilcolina (AC), la colina acetil-
transferasa (CAT). Este dficit es inicial en
la EA y se correlaciona con el decremen-
to intelectivo en esta enfermedad. El n-
cleo basal de Meynert y los lbulos tem-
porales son las regiones que mayor dficit
colinrgico exhiben al inicio de este pa-
decimiento. Tambin la acetil colineste-
rasa (enzima que degrada la AC) y los
receptores colinrgicos se encuentran dis-
minuidos en la EA (sobre todo los recep-
tores M2 y los nicotnicos). Otros neuro-
transmisores: serotonina, somatostatina,
norepinefrina, GABA y varios de sus re-
ceptores, as como los receptores gluta-
matrgicos estn afectos en la EA
3
.
Hallazgos epidemiolgicos
Epidemiologa descriptiva
En los pases occidentales la EA supondra
un porcentaje entre el 50%-80% de todas
las demencias
7
, en Espaa los datos exis-
tentes son concordantes con los de los pa-
ses europeos
8
. La prevalencia y la inci-
dencia de demencias, pero sobre todo de
EA, se incrementa exponencialmente con
la edad a partir de los 40 aos (tabla 3).
Parece que este incremento se modera
despus de los 90 aos, pero no est cla-
ro. El estudio de Framingham ha mostra-
do la dilatada fase preclnica de esta en-
fermedad, en muchos casos, superior a la
dcada
9
.
Epidemiologa analtica. Los
factores de riesgo y protectores
La EA, sobre todo del anciano, parece una
enfermedad multifactorial con factores ge-
nticos y ambientales. Una sntesis de los
mismos se expone en la tabla 4.
Factores de riesgo bien establecidos
Edad. Es el factor de riesgo mejor cono-
cido. La asociacin entre EA y envejeci-
miento es tan notoria, que se lleg a plan-
tear si la EA no era simplemente un
envejecimiento exagerado
1
. Hoy existe
consenso sobre el carcter de enfermedad
5433 29
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. CONCEPTO Y MANIFESTACIONES CLNICAS
TABLA 2
Comparacin criterios diagnsticos de enfermedad de Alzheimer
(comparacin entre los tres cdigos diagnsticos de enfermedad de Alzheimer ms utilizados)
ICD-10 DSM-IV
NINCDS-ADRDA
EA probable
Aspectos diferentes
Alteracin del raciocinio +
Demencia confirmada mediante tests
neuropsicolgicos +
Alteracin ADL
&
+ +
Alteracin social o laboral +
Ausencia de signos focales neurolgicos + *
Caractersticas comunes
Ausencia de delirium
Prdida de memoria
Declive intelectivo continuo y progresivo
Alteracin de al menos una funcin
intelectiva distinta de la memoria
Ausencia por la clnica o por pruebas de
laboratorio de otro proceso que produzca
demencia
+:presencia de; -: ausencia de; * +:en enfermedad de Alzheimer (EA) probable; -:en EA posible;
& acrnimo ingls de actividades bsicas de la vida diaria.
Modificada de Cummings y Khachaturian por Bermejo
1
.
Fig. 1. Placa senil (flechas). Placas neurticas en la corteza de
un paciente con enfermedad de Alzheimer. Se observan dos
componentes: beta-amiloide en azul, y neuritas distrficas car-
gadas de cromogranina A en marrn. Doble inmunotincin.
Fig. 2. Degeneracin neurofibrilar. Ovillos neurofibrilares y
degeneracin grnulo-vacuolar en neuronas del hipocampo en
tincin de plata de Bielchowsky (flechas).
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de la EA, y la cuestin est en si la EA es
una enfermedad dependiente del enveje-
cimiento, o si el efecto de ste se produ-
ce slo hasta una determinada edad, 90-
95 aos
10
.
Acumulacin familiar. Un 40% de los su-
jetos afectos de EA presentan un cmulo
familiar de demencia; si los probandos son
muy longevos (85-90 aos) se alcanza el
50%. Entre los familiares de los proban-
dos con EA aumenta el riesgo de padecer
demencia entre dos y siete veces, en es-
pecial cuando sta comienza antes de los
70 aos
10
.
Sndrome de Down. Los pacientes con tri-
soma 21 expresan con mucha frecuencia
en edades medias los caracteres clnicos
y sobre todo patolgicos de EA.
Factores de riesgo probables
Traumatismo craneal grave. En la ence-
falopata de los boxeadores (traumatismo
craneal repetido) se han descrito lesiones
semejantes a la DNF de la EA
3
. En un me-
taanlisis (EURODEM) la asociacin, EA-
traumatismo craneal fue positiva, aunque
en otros estudios slo se ha encontrado
en los portadores del gen de la Apo E4.
La hiptesis tiene plausibilidad biolgica:
el traumatismo craneal podra daar la ba-
rrera hematoenceflica, gla, neuronas,o
incrementar la expresin cerebral de be-
tamiloide
1
.
Bajo nivel educativo. La asociacin de-
mencia-bajo nivel educativo ha sido cons-
tatada en los estudios poblacionales de de-
mencia en los que la poblacin tena un
nivel educativo muy diversificado. Esta re-
lacin es muy clara para la demencia vas-
cular (DV), y menos aparente para la EA.
Se ha explicado por la mayor reserva fun-
cional de los cerebros de las personas que
ejercitan mucho la mente
10
.
Sexo femenino/deficiencia de estrge-
nos. La prevalencia de EA es superior en
mujeres (en razn 2:1) verosmilmente por
la mayor supervivencia de las mujeres.
Tambin la incidencia de EA es mayor en
mujeres en algunos estudios. Este hallaz-
go se ha explicado por la prdida de la ca-
pacidad protectora de los estrgenos en
las mujeres menopusicas, pues los es-
trgenos actan sobre enzimas colinrgi-
cas, factores de crecimiento nervioso
(NGF) en el hipocampo, tienen actividad
antioxidante, y suprimen efectos de la Apo
E4
10
.
Factores de riesgo vascular y enferme-
dad de Alzheimer. Existen cada vez ms
pruebas de que los FR vasculares (hiper-
tensin arterial [HTA], diabetes, arterio-
esclerosis cerebral y otros) se asocian con
deterioro cognitivo y EA
1,11
. Hay dos ex-
plicaciones para este hecho: las lesiones
vasculares cerebrales podran tener un
componente aditivo a las de la EA (dis-
minuir la reserva funcional), o podran in-
crementar el depsito de betamiloide (le-
siones microvasculares u otras) o facilitar
mecanismos de dao neuronal especfico
de la EA
1
.
Otros factores de riesgo posibles. La edad
avanzada de los padres, la herencia va ma-
terna, el hbito de fumar, el tamao re-
ducido de la cabeza y el cerebro, la aso-
ciacin con enfermedad de Parkinson y
otras enfermedades degenerativas, expo-
sicin a txicos (aluminio) y varias expo-
siciones profesionales, as como un am-
biente de vida occidental (la emigracin de
japoneses a zonas occidentales parece in-
crementar la incidencia de EA y disminuir
la de DV) se han descrito como FR de EA
10
.
Muy recientemente, el estudio de Rotter-
dam ha mostrado que las personas que to-
man suplementos vitamnicos antioxidan-
tes (C, E) tienen menor riesgo de contraer
EA
12
. Pese a la plausibilidad biolgica del
hallazgo, sern necesarios nuevos estudios
para comprobar este hallazgo.
30 5434
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XI)
TABLA 3
Prevalencia de enfermedad de Alzheimer
(basada en datos de diferentes series)
Intervalos de edad Prevalencia
&
45-54 25 +
55-65 72 +
65-69 590 *
70-74 1.780 *
75-79 4.110 *
80-84 8.620 *
85-90 17.030 *
90-94 31.630 *
95 + 53.610 *
&
Por 100.000 habitantes;+: datos de Mlsa;*: Estudio prospectivo
de Baltimore.
Tomada de Bermejo, Continua Neurologica, 1998; 1:3-16.
TABLA 4
Factores de riesgo y protectores en la
enfermedad de Alzheimer
Factores de riesgo
Definitivos
Edad
Sndrome de Down
Genticos
Acumulacin familiar (historia familiar de
demencia)
Anomalas genticas precisas
Mutaciones genticas en cromosomas:
1(PS2), 14 (PS1), 21 (mutaciones APP)
Factor de riesgo: alelo ApoE4 (cromosoma
19)
Probables
Traumatismo craneal grave
Bajo nivel educativo y/o baja inteligencia
Sexo femenino/ deficiencia de estrgenos
Factores de riesgo vascular
Hipertensin, diabetes, infarto de miocardio
y otros
Posibles
Edad de los padres/herencia va materna
Cerebro y cabeza de tamao reducido
Asociacin con otras enfermedades
Enfermedad de Parkinson (y DCL)
Enfermedad tiroidea
Depresin
Factores genticos
Gen cromosoma 12 (receptor lipoprotena)
HLA-A2 (cromosoma 6), regulador de
inflamacin
Procesamiento APP (cromosoma 17)
bleomicina hidrolasa
Txicos (exposicin al aluminio)
Exposiciones profesionales
Factores tnicos y de estilo de vida (occidental)
Factores protectores
Probables
ApoE2
Estrgenos en mujeres menopusicas
Terapia con antiinflamatorios no esteroideos
Terapia con hipolipidemiantes (estatinas)
Terapia con antioxidantes (vitamina E y C)
Posibles
Educacin elevada
Hbito tabquico
Hbito alcohlico moderado
Dieta vegetales y pescados
Antihistamnicos, antioxidantes, cefalea severa
(factor protector)
APP: protena precursora del amiloide; ApoE4: apolipoprotena E4;
DCL: demencia por cuerpos de Lewy.
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Factores protectores en la
enfermedad de Alzheimer
Ingesta de antiinflamatorios
En diversos estudios poblacionales se ha
observado que los pacientes que sufran
artritis reumatoide (o artrosis) con inges-
ta crnica de antiinflamatorios sufran me-
nos EA que los controles. La hiptesis de
la eficacia protectora de los antiinflama-
torios en la EA tiene plausibilidad biolgi-
ca, pues la EA se asocia con fenmenos
agudos y crnicos de inflamacin. Los en-
sayos con antiinflamatorios (salvo uno con
indometacina) en la EA no han mostrado
efectos teraputicos
1,10
.
Terapia con estrgenos
Como se ha sealado, las mujeres post-
menopusicas tratadas con estrgenos de-
sarrollan menos EA. Existen ensayos ale-
atorizados en un elevado nmero de
mujeres que intentan probar experimen-
talmente si este hecho es cierto
13
.
Otros factores protectores
El hbito alcohlico moderado (ingesta de
vino tinto), la dieta rica en vegetales y pes-
cado, la educacin y la inteligencia eleva-
da, la terapia con antihistamnicos, han
sido descritos como factores protecto-
res de EA. Tambin la posesin de un ale-
lo de la apolipoprotena E2 (ApoE2) se con-
sidera un factor gentico protector. Las
pruebas existentes para varios de estos fac-
tores protectores son escasas. Reciente-
mente, se ha descrito que el tratamiento
con hipolipemiantes (estatinas) reduce el
riesgo de EA. Los datos son firmes y abren
expectativas de tratamiento preventivo
14
.
Gentica de la enfermedad
de Alzheimer
Existen tres tipos de causalidad gentica
en la EA: a) casos de EA causados por
un error gentico concreto; b) herencia po-
lignica, y c) factores de riesgo gentico.
Formas familiares de
enfermedad de Alzheimer
Existen formas familiares de EA (FFEA)
con un patrn de herencia autosmica do-
minante que en su conjunto suponen un
pequeo porcentaje de todos los casos de
EA (2%-5%), en las que se han encontra-
do ms de 100 anomalas genticas pre-
cisas
15
:
1. Gen del cromosoma 14 (locus 14q24.3.)
que codifica la presenilina 1; se han ha-
llado varias mutaciones diferentes res-
ponsables de FFEA.
2. Gen de la protena precursora del ami-
loide en el cromosoma 21; en el codn
717 de dicho gen se encuentran las mu-
taciones ms frecuentes ligadas a FFEA.
3. Mutaciones genticas sin sentido en el
cromosoma 1 (presenilina 2).
En la actualidad ms de 30 genes de va-
rios cromosomas se han propuesto como
candidatos responsables de FFEA sin que
por el momento existan pruebas determi-
nantes
15
.
Herencia polignica
Hay datos que indican que existen inte-
racciones genes-genes (herencia poligni-
ca) que facilitan la aparicin de algunas
formas familiares de EA
1
.
Factores de riesgo gentico
Se han descrito diversos FR genticos para
la EA. La posesin de uno o dos alelos de
la ApoE4, ubicados en el cromosoma 19,
conlleva un incremento de susceptibilidad
a padecer EA, sobre todo de comienzo tar-
do. Su importancia vara en diversos gru-
pos tnicos (mayor en caucsicos, menor
en negros africanos). En general, el riesgo
relativo (RR) es escaso (slo 2). Alelos de
la alfa-2-macroglobulina es otro candidato
de FR de EA. Pero hay muchos ms, y so-
bre todo los genes relacionados con el con-
trol de la inflamacin, donde se han en-
contrado polimorfismos relacionados con
la EA en al menos 10 genes
16
(interleuqui-
nas y otros). Han sido descritos adems,
alelos del sistema HLA-A2, y de la enzima
que degrada la insulina, y otros sobre todo
en los cromosomas 9, 10 y 12
15,17
.
La acumulacin familiar de EA no signifi-
ca que la causa de la enfermedad sea ge-
ntica en todos los casos. Los estudios en
gemelos muestran un riesgo similar para
esta enfermedad en los gemelos idnticos
y en los fraternales. Este hallazgo indica
que los factores ambientales deben tener
algn papel en el desarrollo de la enfer-
medad sobre todo en la EA tarda (la gran
mayora de los casos). O en otras pala-
bras, hay casos genticos de EA (mono-
gnicos y polignicos), casos en los que la
herencia facilita su aparicin (herencia
multifactorial), y otros en los que el en-
vejecimiento y mltiples factores am-
bientales parecen su causa. El riesgo atri-
buible a la historia familiar de EA, antes
de la descripcin de la HTA como FR de
EA fue del 26%, pero el porcentaje vara
segn autores
18
.
Etiologa. Concepto actual
La investigacin de las posibles causas de
EA ha sido muy intensa desde una pers-
pectiva biolgica (virus, txicos, priones,
etc.) y epidemiolgica (vase el epgrafe
de factores de riesgo y protectores). El es-
tudio de causas ambientales de la EA es
difcil porque es una enfermedad que se
inicia dcadas antes de su aparicin clni-
ca. Aun as, el conocimiento sobre la etio-
loga de la EA es comparable al del cn-
cer
18
. La EA se concepta, en la actualidad,
como una enfermedad crnica cerebral de
largo tiempo de gestacin y origen multi-
causal en la que factores hereditarios son
determinantes, casos FFEA, y ms sutil en
casos espordicos (los ms frecuentes con
mucho), y en la que el envejecimiento y
ciertos factores ambientales an no bien
caracterizados determinan un claro papel
etiolgico.
Fisiopatologa
Existen muchas hiptesis fisiopatolgicas
en la EA. La ms aceptada es la cascada
amiloide. Esta hiptesis, con amplia base
patolgica y experimental, sostiene que el
depsito de amiloide (protena fibrilar) que
en este caso est constituido por beta-ami-
loide (o Abeta como se la conoce cada vez
ms) es el factor princeps en la gnesis de
EA. El Abeta es un polipptido que pro-
cede de una protena mayor, la APP (sigla
inglesa de protena precursora del amiloi-
de). sta es una protena de la membra-
na celular con funciones probables de se-
alizacin celular, y se codifica en un gen
del cromosoma 21. La destruccin cata-
blica de la APP verificada por varias se-
cretasas produce varios tipos de Abeta (39-
42 aminocidos). Un excesivo cmulo
extracelular del Abeta 42 (el ms txico),
generado por mltiples mecanismos de-
termina la aparicin de amiloide (Abeta
plegado en fibrillas) en las PS neurticas e
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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. CONCEPTO Y MANIFESTACIONES CLNICAS
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XI)
inicia la cascada amiloide. El depsito de
Abeta 42 sera txico para el cerebro y da-
ra lugar a una cascada de reacciones (ex-
ceso de radicales libres, inflamatorias, y
txicas) locales con aparicin subsiguien-
te de DNF y prdida neuronal, reactividad
astrocitaria y otros procesos patolgicos.
En la EA, el aumento de la produccin de
Abeta 42 se podra producir por diversos
mecanismos: sobreproduccin de APP
(como en sndrome de Down, o en FFEA
por defecto gentico del cromosoma 21),
un aumento de la transformacin catab-
lica de APP a Abeta 42, debida a un in-
cremento de actividad de secretasas gam-
ma (las FFEA por errores genticos de las
presenilinas tendran esta etiologa). Tam-
bin la posesin de FR genticos como la
ApoE4 favoreceran el depsito de Abeta.
Otros FR de EA (vasculares, aumento de
la permeabilidad de la barrera hematoen-
ceflica?; traumatismo craneal, etc.) in-
crementaran asimismo este depsito de
Abeta. Factores protectores (antioxidan-
tes, antiinflamatorios, estrgenos, ApoE2
disminuiran aquel depsito o las reaccio-
nes patolgicas asociadas con el mismo
(fig. 3). Los animales transgnicos (rato-
nes con un gen humano de FFEA) apoyan
esta hiptesis, y la terapia futura con fr-
macos diversos (y vacunas) que pretende
disminuir este depsito de Abeta
17,19
.
Manifestaciones clnicas
La EA suele presentar un cuadro tpico,
pero puede manifestarse de forma muy
heterognea. Los principales sntomas de
la EA son la prdida de memoria y el de-
clive intelectivo progresivo. Slo ocasio-
nalmente, los sntomas psiquitricos o
conductuales son relevantes.
Prdida de memoria en la
enfermedad de Alzheimer
La memoria secundaria (MSe), a corto pla-
zo, reciente, o de fijacin, tanto verbal
como visual es la capacidad de rememo-
rar varias palabras o imgenes pasados
unos minutos, cuya conservacin depen-
de de la integridad de la parte medial del
lbulo temporal y circuito lmbico; es el
tipo de memoria que se afecta ms pre-
coz e intensamente en la EA. Y sobre todo
se afecta un subtipo de aqulla, la memo-
ria episdica (experiencias personales en
un determinado tiempo y espacio). La me-
moria semntica (conocimientos generales)
y la memoria implcita, o automtica,
(aprendizajes de habilidades como con-
ducir un coche) se preservan bastante
bien, en estadios iniciales. Tampoco se
afecta inicialmente la atencin elemen-
tal
1,20
.
La afectacin de la MSe genera incapaci-
dad para el aprendizaje (palabras o suce-
sos) que mejora poco o nada con ensayos,
se acompaa de una prdida rpida de lo
aprendido y de una tendencia a producir
errores de intrusin (por ejemplo, intro-
ducir palabras no mencionadas en una se-
rie de palabras a retener). El dficit de MSe
progresa lenta pero ineluctablemente (pue-
de haber estancamientos de varios
aos), y est presente en las fases avan-
zadas de la enfermedad. Inicialmente el
paciente olvida sucesos significativos de
das antes, pero conforme avanza la EA,
el paciente no recuerda sucesos del da
previo, despus de horas antes, y en es-
tadios avanzados, olvida sucesos de mi-
nutos anteriores (tabla 5). La memoria se-
mntica, autobiogrfica, e implcita suelen
conservarse bien inicialmente
20,21
. La pr-
dida de MSe conlleva claras alteraciones
conductuales. La familia nota que el pa-
ciente no recuerda citas importantes, ol-
vida dnde ha colocado objetos (confabu-
la sobre su ubicacin), y repite la misma
historia o preguntas sobre ella sin recor-
dar las respuestas.
Afectacin del lenguaje
Suele aparecer cuando es patente el tras-
torno de memoria (aunque hay formas de
EA de comienzo disfsico). La ms tpica
afectacin inicial del lenguaje es la inca-
pacidad para recordar los nombres de ob-
jetos familiares, cosas o personas (ano-
mia). La comprensin del lenguaje escrito
Fig. 3. La cascada amiloide. APP: protena precursora del amiloide; DNF: degeneracin neurofibrilar.
Cascada amiloide
Mutaciones APP
Factores ambientales
Factores genticos
Mutaciones presenilina
Trisoma 21
Otros
Trastorno degradacin
APP
Placas neurticas
Muerte neuronal
Demencia
DNF
APP
Favorece produccin
Abeta
Abeta 42
Abeta
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se va empobreciendo progresivamente de
forma paralela a la de la escritura: prime-
ro el lxico, luego la sintaxis, y finalmen-
te el paciente se vuelve agrfico e incapaz
de leer; la firma permanece hasta estadios
muy avanzados
20
.
Trastornos intelectivos
En la EA leve se produce una prdida de
capacidad para realizar tareas complejas
cotidianas (actividades instrumentales de
la vida diaria) como son las gestiones fi-
nancieras. Esta dificultad es ms aparen-
te es situaciones nuevas, y est mini-
mizada cuando las actividades, aunque
complejas, son rutinarias. En la entrevis-
ta clnica se puede comprobar el dficit
del razonamiento abstracto (semejanzas,
o interpretacin de refranes). La alteracin
en los test de inteligencia (WAIS y otros)
es un descenso ms acusado de la inteli-
gencia fluida (capacidades ejecutivas)
frente a la cristalizada (informacin ge-
neral, vocabulario)
20,21
.
Otros trastornos cognitivos
Las dificultades visuo-espaciales (orientar-
se en la calle, en un mapa o copiar algn
dibujo) suelen aparecen en estadios inter-
medios de la EA cuando el trastorno es
aparente para la familia. Los trastor-
nos constructivos (dificultad de ejecutar di-
bujos) suelen ser tempranos y van pro-
gresando a lo largo de la evolucin. El test
del reloj es sensible para el cribado de es-
tos trastornos y de su evolucin (fig. 4).
Las apraxias se manifiestan en estadios in-
termedios o avanzados de la enfermedad
(incapacidad para el reconocimiento de
objetos). La prosopagnosia, dificultad
de reconocer caras, y la incapacidad para
reconocer lugares conocidos son caracte-
rsticas.
Trastornos no cognitivos
(depresin, alteraciones
conductuales)
Estos trastornos son mltiples y su fre-
cuencia se suele incrementar conforme se
agrava la EA (tabla 6). No obstante, la EA
es una enfermedad cortical del inte-
lecto y en estadios iniciales y medios de
la enfermedad las capacidades emociona-
les, los sentimientos por los seres queri-
dos, permanecen bien conservados. El
trastorno no cognitivo ms frecuente es la
depresin. La depresin mayor (15%-
20%) es ms frecuente en etapas tem-
pranas (en los tres primeros aos, aunque
no en todos los estudios) y puede ser re-
activa o estar biolgicamente condiciona-
da. Otras alteraciones del nimo (disforia
reactiva, ansiedad, irritabilidad) son ma-
nifestaciones frecuentes y mal soportadas
por los cuidadores, y en general tardas.
La apata, abulia, comportamiento pasivos
se detectaron en dos tercios de una serie
de EA leves. Las reacciones catastrficas
(descarga emocional y autonmica exce-
siva ante fracasos en una tarea); los deli-
rios (40%), ideas falsas resistentes a la ar-
gumentacin; y alucinaciones (25%), falsas
percepciones (visin de intrusos o fami-
liares fallecidos), aparecen en estadios
avanzados, habitualmente. Las agresiones,
y la violencia verbal o sexual, ms fre-
cuente en varones, causan disturbio fa-
miliar y predicen el aislamiento. Con fre-
cuencia estn generadas por un ambiente
hostil. Tambin los trastornos del ciclo sue-
o-vigilia (insomnio), de la ingesta (buli-
mia), sexuales (hipersexualidad), el vaga-
bundeo, la incontinencia esfinteriana y un
largo etctera generan problemas familia-
res y consultas mdicas
21
.
Manifestaciones clnicas.
Evolucin
La prdida de memoria es la manifestacin
primera y principal de la EA, y sutilmente
se asocia con perturbaciones del lenguaje,
TABLA 5
Afectacin de los diversos tipos de memoria en
la enfermedad de Alzheimer*
Memoria primaria (dgitos): conservada inicialmente
Memoria secundaria
Episdica: grave afectacin inicial
Memoria semntica: afectacin inicial leve
Memoria implcita
Memoria de procedimiento: no afecta inicialmente
Memoria remota
Autobiogrfica: conservada inicialmente
*Inspirada en Zec RF
20
.
Fig. 4. Test del reloj. Evolucin. (Se demanda dibujar un reloj
con esfera, nmeros y manilla a las once y diez)
Paciente C.S. con enfermedad de Alzheimer probable.
1)Demencia leve en 1997, MMS 23/30, reloj con leves pero
claras anomalas en la hora.
2)Demencia moderada en 1999, MMSE 12/30. Ya no dibuja
las manillas.
3)Demencia grave en 2001, MMSE 5/30. No se reconoce el reloj.
TABLA 6
Alteraciones no cognitivas en la enfermedad de Alzheimer. Frecuencia de alteraciones generales
Alteraciones principales
Grado de demencia
Leve Moderada Grave Total
Apata 47% 80% 92% 72%
Agitacin 47% 55% 85% 60%
Ansiedad 24% 65% 54% 48%
Irritabilidad 35% 40% 54% 43%
Disforia 12% 45% 62% 38%
Desinhibicin 35% 40% 31% 36%
Ilusiones 12% 25% 31% 22%
Alucinaciones 12% 15% 8% 10%
Otras
Tomada de Bermejo
1
que resume el estudio de Mega MS et al. Neurology 1996; 46:130.
5437 33
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. CONCEPTO Y MANIFESTACIONES CLNICAS
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de las funciones ejecutivas y visuoespacia-
les, del juicio y raciocinio, capacidad de abs-
traccin, personalidad y de otros tipos de
memoria (semntica). Poco a poco, apare-
cen trastornos prxicos y gnsicos que com-
pletan el perfil de demencia cortical de
este padecimiento. Entremezclados con es-
tas perturbaciones cognitivas se observan
dficit en las actividades instrumentales, so-
ciales y bsicas de la vida diaria. En la ta-
bla 7 se resumen los sntomas principales
de la EA a lo largo de la evolucin. Convie-
ne recordar que el paciente con EA conserva
sus sentimientos hasta muy avanzada la en-
fermedad
21
.
Manifestaciones motoras
(examen neurolgico)
En estadios iniciales el examen motor es
normal en la EA. En estadios iniciales-me-
dios, la presencia de rigidez (rueda den-
tada), temblor, posturas distnicas, u otras,
es muy rara y debe hacer dudar del diag-
nstico (DCL, EP) o pensar en un efecto
adverso de neurolpticos
1
. Hay casos muy
raros, comprobados patolgicamente, con
anomalas motoras asimtricas o focales
(hemiparesia, cerebelopata). Se han des-
crito reflejos atvicos (palmomentoniano,
prensin), dficit olfatorio, signos cerebe-
losos tenues, trastornos de la marcha y
temblor. En estadios finales de la EA es
frecuente (6%-50%) la aparicin de alte-
raciones extrapiramidales (hipertona, bra-
dicinesia e hipomimia), trastornos de la
marcha y la postura, crisis epilpticas y
mioclonas y estado vegetativo terminal
(no frecuente)
1,22
.
Formas clnicas de presentacin
Se han distinguido diversas formas clni-
cas. La primera distincin es de origen his-
trico: presenil, y senil o tarda, persiste
en los cdigos de la OMS y del DSM
1
. En
las formas preseniles hay mayor preva-
lencia de casos familiares, de evolucin
rpida, y con ms trastornos del lengua-
je, pero la edad de comienzo de la EA no
determina la apariencia clnica en la ma-
yora de los casos, por lo que esta divisin
tiene escaso sentido. Otras formas clnicas
descritas son: evolucin benigna (14%), ma-
ligna asociada a mioclonas (10%), forma
asociada a trastornos extrapiramidales
(34%), y el resto constituye la forma tpica
o amnsica
1
. Daffner
23
distingue tres gran-
des subgrupos clnicos en la demencia de-
generativa con valor prctico:
Forma amnsica
La prdida progresiva de memoria acom-
paada poco a poco de alteraciones del
lenguaje, y otras alteraciones corticales
sera con mucho la forma ms comn de
EA, aunque otras enfermedades abiotrfi-
cas del sistema nervioso central (SNC)
como la DCL, complejo Pick, la demencia
fronto-temporal (DFT), y otras degenera-
ciones la pueden ocasionar
Formas focales
Son relativamente raras, su paradigma es
la afasia progresiva de Mesulam (afasia no
fluente con relativa preservacin inicial de
34 5438
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XI)
TABLA 7
Hallazgos clnicos principales en cada estadio evolutivo en la enfermedad de Alzheimer
Demencia leve (1-3 aos)
&
Capacidad funcional: fracaso fuera del hogar
Rendimiento cognitivo*: Mini-Mental: 26-20
Memoria: incapacidad de aprendizaje, resto aceptable
Lenguaje: anomia, fluencia verbal alterada
Capacidades ejecutivas: apraxia constructiva inicial
Personalidad: conservada
Alteraciones psiquitricas: tristeza; otras raras
Exploracin neurolgica: esencialmente normal
EEG: normal
TC/RM: normal
SPECT: hipometabolismo biparietal
Demencia moderada (2-10 aos)
&
Capacidad funcional: fracaso en tareas del hogar
Rendimiento cognitivo*: Mini-Mental: 19-10
Memoria: deterioro memoria episdica y semntica
Lenguaje: afasia fluida
Capacidades ejecutivas: varias apraxias y trastornos corticales (disgrafa), discalculia grave
Personalidad: deterioro aparente
Alteraciones psiquitricas: apata, ilusiones, alucinaciones
Exploracin neurolgica: rigidez, reflejos atvicos
EEG: enlentecimiento del ritmo de fondo
TC/RM: normal o atrofia difusa
SPECT: hipometabolismo biparietal y/o frontal
Demencia grave o severa (8-12 aos)
&
Capacidad funcional: supervisin total y continua
Rendimiento cognitivo*: Mini-Mental: 10-0
Memoria: slo recuerda nombres de allegados
Lenguaje: monoslabos o frases cortas
Capacidades ejecutivas e intelectuales: todas muy afectas
Personalidad: deterioro grave
Alteraciones psiquitricas: graves y frecuentes, incontinencia
Exploracin neurolgica: rigidez, ataxia, mioclonas
EEG: enlentecimiento difuso
TC/RM: atrofia difusa
SPECT: hipometabolismo biparietal y/o frontal
Tomada de Bermejo
1
que modifica una tabla de Cummings.
&
En rango medio desde el inicio de la enfermedad.
*Global en enfermedad de Alzheimer no analfabetos (MiniMental: 30 pts)
A.: alteraciones; E.: exploracin; EEG: electroencefalograma; TC: tomografa computarizada; RM: resonancia magntica.
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la memoria), que sera causada en una ter-
cera parte por EA, un 15% por DFT, y la
mayora (54%) correspondera a una atro-
fia focal con degeneracin neuronal ines-
pecfica. Adems, se han descrito casos de
comienzo por otro defecto cortical focal:
apraxia, o agrafa que evolucionan hacia
un deterioro cognitivo ms extenso (la ma-
yora son casos de EA, pero los hay de
DFT y otros diagnsticos). Hay casos de
inicio de tipo agnsico, tipo sndrome
de Balint (desorientacin visual, apraxia
ptica y simultanognosia), tipo sndrome
de Gerstmann, y otros muy raros con d-
ficit motor.
Formas comportamentales
Hay un trastorno de la personalidad pro-
gresivo, desinhibicin, apata, y aceptable
conservacin de la memoria, suelen ser
casos de DFT. En algunas series, la EA se
presenta con apariencia psiquitrica
(12%)
21,22
, tambin la DCL puede comen-
zar as.
Estadios evolutivos de la
enfermedad de Alzheimer
Clsicamente se distinguen tres niveles de
afectacin: I o leve (trastornos de memo-
ria progresivos y examen motor normal),
II o moderada (demencia aparente con
confusin mental), y III (demencia com-
pleta). El DSM-III-R e ICD-10 tambin los
distinguen, siendo el DSM-III por su cate-
gorizacin funcional la ms sencilla y con
mayor fiabilidad interobservador (tabla 8).
Hay sistemas ms modernos y complejos
como el CDR y el GDS. El primero se gra-
da segn el rendimiento en seis mbitos
(cognitivos y funcionales), siendo la me-
moria el determinante; barema la de-
mencia en cuatro niveles: dudosa (CDR
0,5), leve (1), moderada (2), e intensa (3),
aunque se le pueden aadir dos niveles
ms: demencia avanzada (4) y terminal
(5). Las categorizaciones clsicas no dis-
tinguen una fase preclnica de la EA (dete-
rioro cognitivo sin demencia) que han sus-
tentado estudios modernos (cohortes de
adultos, de series clnicas). Existe una fase
preclnica de la EA con manifestaciones
sutiles de varios aos (hasta una dcada)
antes de que esta enfermedad sea paten-
te
24
. Algunos autores califican este esta-
dio, cuando rene ciertas caractersticas,
de demencia tipo EA muy leve (anlogo al
CDR 0,5, o estadio 3 del GDS). El dete-
rioro progresivo de la memoria verbal o
visual episdica (medida por el recuerdo
diferido de palabras) es el marcador ms
fiable
25
. Posiblemente marcadores de neu-
roimagen (atrofia del hipocampo), meta-
blicos (hipometabolismo temporal me-
dial) o biolgicos (aumento de Abeta en el
lquido cefalorraqudeo [LCR]) permitan un
diagnstico ms preciso en el futuro
1
.
Diagnstico y diagnstico
diferencial
Diagnstico clnico
En el momento actual el diagnstico de la
EA es clnico, y la historia clnica (con in-
formador fiable), examen neurolgico y
cognitivo, la mejor herramienta diagns-
tica. La sensibilidad general del diagns-
tico clnico es superior al 80%, pero la es-
pecificidad es ms reducida
25
. Ninguna
prueba complementaria permite el diag-
nstico de EA. Los criterios diagnsticos
tipo NINCDS-ADRDA recomiendan la prc-
tica de pruebas complementarias (LCR,
neuroimagen, bioqumicas) para excluir
otras enfermedades (meningitis crnicas,
tumores, dficit de B
12
) que puedan si-
mular EA, pero en la prctica, la posibili-
dad de que un proceso que afecte de for-
ma crnica al SNC simule la clnica de EA
es remota, salvo las enfermedades abio-
trficas del SN que cursan con demencia.
El diagnstico de EA no se sustenta en la
actualidad en ningn marcador biolgico,
slo los estudios psicomtricos secuen-
ciales (fallos en la memoria de fijacin ob-
tenidos por diversos test y las alteracio-
nes en pruebas ejecutivas) son el mejor
marcador de EA en los casos iniciales fren-
te al envejecimiento normal. Aunque se
han propuesto muchos marcadores biol-
gicos en la EA: neurotransmisores, Abeta
en LCR, de diversas protenas en LCR y
otros, todos han mostrado solapamiento
entre pacientes con EA y ancianos nor-
males. La neuroimagen (medicin de los
hipocampos), la tomografa por emisin
de positrones (PET) y la resonancia mag-
ntica (RM) funcional o la espectroscopia-
RM son tcnicas de investigacin, en la ac-
tualidad. No obstante, la atrofia del
hipocampo, aunque no es especfica de EA
(puede observarse en la atrofia senil del
hipocampo de origen vascular, en la DFT
y otras) diferencia bien la EA del enveje-
cimiento normal
26
.
Diagnstico diferencial
La apariencia clnica de la EA tpica (sn-
drome amnsico) y una exploracin neu-
rolgica sin defectos motores raramente
puede ser simulada por un proceso ex-
pansivo del SN (tumor lbulo temporal) u
otra enfermedad neurolgica (neurosfilis)
o sistmica (dficit de B
12
). Sin embargo,
cuadros de demencia con caractersticas
de alteraciones del comportamiento, o
con claros defectos focales cognitivos
o asociados a dficit motores (extrapira-
midales u otros) pueden ser simulados por
otros proceso cerebrales con afectacin di-
fusa o multifocal de los hemisferios cere-
brales (metstasis mltiples, hematoma
subdural crnico, hidrocefalia y otras) u
otras enfermedades abiotrficas del SNC.
Los cuadros clnicos que generan ms con-
fusiones con la EA son la EP, la DCL y el
conjunto de las DFT.
El diagnstico diferencial de la demencia
abiotrfica con signos focales neuropsico-
lgicos o motores no parkinsonianos es
TABLA 8
Grados de intensidad de la demencia
Grados DSM-III-R ICD-10 CDR
Dudosa o muy leve No existe en este cdigo No existe en este cdigo Prdida de memoria sin
fracaso social
Leve Vida independiente No se efectan actividades Sistema de puntuacin en
domstica complejas 6 mbitos (memoria
e IADL)
Fracaso actividades
sociales fuera del hogar
Moderada Se requiere cierta En casa se conservan Idem
supervisin en actividades sencillas
actividades domsticas
Grave o severa Se requiere supervisin Dependencia total Idem
continua
5439 35
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. CONCEPTO Y MANIFESTACIONES CLNICAS
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36 5440
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XI)
mucho ms complejo y suele ser tarea del
especialista. Muchas enfermedades poco
frecuentes pueden producir este cuadro
adems de la EA: DFT, abiotrofias (afasia
de Mesulam), enfermedad de Jakob-Creutz-
feldt, DV y otras
1
.
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