SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El sistema del complemento es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad
humoral y también es un importante mecanismo efector de la inmunidad innata. El nombre del
sistema del complemento deriva de los experimentos realizados por Jules Bordet, quien concluyó
que el suero debía contener otro componente termolábil que ayuda, o complementa, la función
lítica de los anticuerpos; este componente recibió más tarde el nombre de complemento.
El sistema del complemento consta de proteínas séricas y de superficie celular que interactúan
entre ellas y con otras moléculas del sistema inmunitario de una forma sumamente regulada.
Las proteínas del complemento son proteínas plasmáticas que normalmente están inactivas; sólo
se activan en determinadas circunstancias para generar productos que intervienen en varias
funciones efectoras del complemento. Varias características de la activación del complemento son
esenciales para su función normal.
 La activación del complemento supone la proteólisis secuencial de proteínas para generar
enzimas con actividad proteolítica. Las proteínas que adquieren la actividad enzimática
proteolítica mediante la acción de otras proteasas se llaman cimógenos. El proceso de
activación secuencial de cimógenos, es decir, Las cascadas proteolíticas, permiten una
amplificación tremenda, ya que cada molécula de enzima activada en un escalón puede
provocar la activación de múltiples moléculas de enzimas en el escalón siguiente.
 Los productos de la activación del complemento se unen de forma covalente a la superficie
de las células microbianas o a los anticuerpos fijados a los microorganismos y otros
antígenos. En fase líquida, las proteínas del complemento son inactivas o activas sólo
transitoriamente (durante segundos) y se activan de forma estable después de unirse a los
microorganismos o los anticuerpos. las funciones biológicas del sistema del complemento se
limiten a las superficies de las células microbianas o a los sitios de unión de los anticuerpos a
los antígenos y no suceda en la sangre.
 La activación del complemento se inhibe mediante proteínas reguladores que están
presentes en las células normales del huésped y ausentes en los microorganismos. Las
proteínas reguladoras son una adaptación de las células normales que reducen al mínimo el
daño mediado por el complemento de las células del huésped. Los microorganismos carecen
de estas proteínas reguladoras, lo que permite la activación del complemento en las
superficies microbianas.

 VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
Hay tres vías de activación del complemento. Las vías alternativas y de la lectina son mecanismos
efectores de inmunidad innata, mientras que la vía clásica es un mecanismo de la inmunidad
humoral.

 VÍA CLÁSICA
Se inicia mediante la unión de la proteína del complemento C1 a IgG (CH2) o IgM (CH3) que se han
unido a un antígeno. De las IgG, IgG3 e IgG1 son las subclases más eficientes. C1 está compuesto
de las subunidades C1q, C1r y C1s; C1q se une a Ig y C1r y C1s son proteasas.
La subunidad C1q está constituida por una disposición radial de seis cadenas, cada una conectada
a un tallo central (disposición “en paraguas”).
Este hexámero realiza la función de reconocimiento de la molécula y se une específicamente a las
Fc. Cada Fc de una Ig tiene un único sitio de unión a C1q y cada molécula C1q debe unirse a dos
cadenas pesadas de Ig para activarse. Este requisito explica por qué pueden iniciar la vía clásica de
activación los anticuerpos unidos a los antígenos y no los que circulan libres.
Dado que cada molécula de IgG sólo tiene una región Fc, deben acercarse múltiples moléculas de
IgG para que se pueda unir C1q. Aunque la IgM libre (circulante) es pentamérica, no se une a C1q.
Una sola molécula de IgM puede unirse a dos de C1q y esta es una de las razones por las que IgM
es un anticuerpo de unión al complemento (también denominada fijación del complemento) más
eficiente que IgG.
C1r y C1s son proteasas que forman un tetrámero: dos moléculas de cada una de ellas. La unión de
dos o más cabezas globulares de C1q a las regiones Fc de una Ig. provoca una activación
enzimática del C1r asociado, que a su vez escinde y activa a C1s. El C1s activado escinde la
siguiente proteína de la cascada, C4. C4 es análogo a C3 y C4b tiene un enlace tioéster interno,
como C3b, que forma uniones covalentes los complejos antígeno-Ig o con la superficie adyacente
de una célula a la que se ha unido un Ig. Este enlace de C4b asegura que la activación de la vía
clásica tenga lugar sobre una superficie celular o un inmunocomplejo. La siguiente proteína, C2,
forma entonces un complejo con C4b unido a la superficie celular y se escinde por una molécula
de C1s cercan para generar un fragmento C2b soluble de importancia desconocida y un fragmento
C2a más grande que permanece asociado físicamente a C4b sobre la superficie celular (en textos
antiguos el fragmento más pequeño se llama C2b, mientras que el mayor se denomina C2a por
razones históricas, una excepción a la regla).
El complejo C4b2a resultante es la C3-convertasa de la vía clásica. El componente C4b media la
unión a C3 y el componente C2a cataliza la proteólisis. La escisión de C3 da lugar a la eliminación
del fragmento pequeño C3a y C3b puede formar uniones covalentes con las superficies celulares o
con el anticuerpo donde se inició la activación del complemento.
Los pasos iniciales clave de las vías alternativas y clásica son análogos: el C3 de la vía alternativa es
homólogo al C4 de la vía clásica y el factor B es homólogo a C2.
Algunas de las moléculas de C3b generadas por la C3-convertasa de la vía clásica se unen a la
convertasa (como en la vía alternativa) y forman el complejo C4b2a3b. Este complejo actúa como
la C5-convertasa de la vía clásica; escinde el C5 e inicia los pasos finales de la activación del
complemento.

 VÍA ALTERNATIVA
Normalmente, C3 se escinde constantemente en el plasma en tasas bajas para generar C3b en un
proceso que recibe el nombre de “activación basal de C3”. La proteína C3 contiene un enlace
tioéster reactivo que está oculto en un dominio relativamente grande conocido como dominio
tioéster. Cuando C3 es escindido, la proteína C3b experimenta un importante cambio
conformacional y el dominio tioéster se despliega, exponiendo el enlace tioéster reactivo
previamente oculto. Una pequeña cantidad de C3b puede unirse de forma covalente a la
superficie de las células, incluidos los microorganismos. Cuando C3b experimenta su cambio
conformacional, un sitio de unión para una proteína plasmática denominada factor B queda
expuesto también sobre la proteína C3b, que ahora está anclada covalentemente a la superficie de
una célula microbiana o del huésped. El factor B unido es a su vez escindido por una proteasa de
serina plasmática denominada factor D, liberando un pequeño fragmento denominado Ba y
generando un fragmento de mayor tamaño Bb, que permanece unido a C3b. El complejo C3bBb es
la C3-convertasa de la vía alternativa y su función es escindir más moléculas de C3, consiguiendo
así una amplificación secuencial.
C3bBb se degrada rápidamente mediante la acción de varias proteínas reguladoras presentes en
células de mamíferos. La falta de proteínas reguladoras sobre las células microbianas permite la
unión y activación de la C3-convertasa. Otra proteína, properdina, puede unirse a C3bBb y
estabilizarlo. La properdina es el único regulador positivo conocido del complemento.
Algunas de las moléculas C3b generadas por la C3-convertasa de la vía alternativa se unen a la
propia convertasa. Esto da lugar a la formación de complejos C3bBb3b, que actúan como C5-
convertasa de la vía alternativa para escindir C5 e iniciar los pasos finales de la activación del
complemento.

 VÍA DE LA LECTINA
Se desencadena sin anticuerpos por la unión de polisacáridos microbianos a lectinas circulantes.
Estas lectinas solubles estructuralmente son similares a C1q. MBL, se una a los residuos de manosa
de los polisacáridos, y también se une a proteasas de serina asociadas a MBL (MASP) como MASP-
1, MASP-2 y MASP-3. Los oligómeros de orden más elevado de MBL típicamente se asocian a
MASP-2 y MASP-3. Estas dos proteasas forman un complejo tetramérico similar al que forman C1r
y C1s, y MASP-2 escinde C4 y C2. Los fenómenos posteriores de esta vía son idénticos a los que se
producen en la vía clásica.

 RECEPTORES PARA LAS PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO

 EL RECEPTOR DEL COMPLEMENTO TIPO 1 (CR1 o CD35)
Sirve principalmente para favorecer la fagocitosis de las partículas recubiertas de C3b y C4b para
eliminar inmunocomplejos dela circulación. CR! Es un receptor de alta afinidad por C3b y C4b,
expresado principalmente en las células sanguíneas, pero también en células dendríticas
foliculares en lo folículos de los órganos linfáticos periféricos.

 EL RECEPTOR DEL COMPLEMENTO TIPO 2 (CR2 o CD21)
Estimula las respuestas humorales mediante el aumento de la activación de los linfocitos B por los
antígenos y estimulación del atrapado de los complejos antígeno-anticuerpo en los centros
germinales

 EL RECEPTOR DEL COMPLEMENTO TIPO 3 (CR3 o CD11bCD18)
También denominado Mac-1, es una integrina que sirve como receptor para el fragmento iC3b
generado por la proteólisis de C3b.

 EL RECEPTOR DEL COMPLEMENTO TIPO 4 (CR4 o p150,95, CD11Ccd18)
Otra integrina con cadena alfa diferente (CD11c) y las mismas cadenas beta que Mac-1. Se
expresa abundantemente en células dendríticas como marcador ade este tipo celular

 EL RECEPTOR DEL COMPLEMENTO DE LA FAMILIA DE LAS INMUNO GLOBULINAS
(CRIg)
Expresado sobre la superficie de los macrófagos del hígado, conocidos como células de Kupffer.

 REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

Dado el potencial lesivo del sistema del complemento, éste se encuentra estrechamente regulado
por diversos mecanismos y moléculas, cuyo objeto es evitar la lisis de las células autólogas. El
mecanismo más simple de regulación es la baja concentración y labilidad de muchos de sus
factores. No obstante los factores que actúan en la regulación del complemento ejercen su acción
en distintos puntos tanto en la vía clásica como en la alternativa o lítica, centrándose
fundamentalmente en la activación de C3.

INHIBICIÓN DE C1
El inhibidor de la C1 esterasa (C1inh) inhibe la formación de C3b convertasa de la vía clásica por su
capacidad de unión a los fragmentos C1r y C1s. En los casos de deficiencia en C1inh (edema
angioneurótico hereditario), el C1 activado degrada elevadas cantidades de C2 produciendo un
acumulo de C2b. Este factor es degradado anormalmente por plasmina lo que da lugar a C2-Kinina
que es un potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular produciendo los edemas
característicos del cuadro.

INHIBICIÓN DE C4
 El factor C4BP (C4-binding protein) tiene la capacidad de captar C4b facilitando su
disociación del complejo C4b2a e inhibiendo, por tanto, la actividad de convertasa de C3.
 El factor I (FI) es una esterasa de tipo serina que circula en forma activada. El C4b disociado
es susceptible de ser atacado por el factor I y ser degradado en C4c y C4d.
 Los receptores de membrana DAF (factor acelerador de la degradación) y la MPC (cofactor
proteínico de membrana) se encuentran ampliamente distribuidos en células inmunes y no
inmunes. Tienen la capacidad de inhibir la unión, facilitar la disociación de C4b y C2a (DAF) o
favorecer que el factor C4b pueda ser degradado por el FI (MCP). Estos receptores son de
gran importancia en los mecanismos de prevención de lisis de las células autólogas.

INHIBICIÓN DE C3
La regulación de C3, al ser éste el factor central en la activación del complemento, es
probablemente el mecanismo de regulación más importante.
El factor H (FH) es una proteína plasmática homóloga a la C4BP que tiene la capacidad de unir C3b
en la fase fluida. El Factor I ataca entonces C3b liberando una pequeña fracción C3f y
convirtiéndolo en iC3b. Por otra parte FH también promueve la disociación del complejo C3bBb.
Un defecto en este tipo de regulación acontece en un tipo de glomerulonefritis (membranosa tipo
II), en la que aparecen autoanticuerpos (factores nefríticos) que se une al complejo C3bBb,
estabilizándolo y haciéndolo resistente a la acción de FH.
Los receptores de membrana CR1, DAF y MCP actúan sobre el C3b de forma semejante a su
actuación sobre C4b: inhiben la unión o facilitan la disociación C3bBb (CR1, DAF) o actúan como
cofactores del factor I en la degradación de C3b unido a la membrana (CR1, MCP). En este caso
C3b también se degrada a iC3b, sobre el que el factor I puede seguir ejerciendo su actividad
catalítica originando las fracciones C3c y C3dg.
Todos estos mecanismos inhiben la capacidad de C3b de formar convertasa de C5, así como de
que C3b medie la adherencia celular. Sin embargo iC3b sí mantiene la capacidad de adherencia a
células fagocíticas por los receptores de estas células para iC3b (CR1, CR3 y CR4)

INHIBICIÓN DEL MAC
 La proteína S (vitronectina) es una glucoproteína plasmática con capacidad para unirse al
complejo C5b67 impidiendo que éste se una a la membrana celular.
 CD59 es una proteína ampliamente distribuida en las membranas celulares que inhibe la
inserción de C9 en el complejo C5b-8.
 El factor de restricción homóloga (Homologous Restriction Factor, HRF) también está
ampliamente distribuido en la membrana de las distintas células y presenta una función
equivalente al CD59.
 La capacidad de MAC de lisar las células puede ser modulada también por una proteína
circulante llamada SP-40,40, esta es un heterodímero que ha sido aislado de complejos
solubles C5-9. Podría ser un componente normal de MAC cuyo efecto principal sería
controlar la capacidad de MAC de lisar las células. El mecanismo de acción de SP-40,40 es
desconocido.

 FUNCIONES DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO

A. LISIS DE CÉLULAS
El MAC (complejo de ataque a la membrana) puede lisar bacterias gram-
negativas, parásitos, virusencapsulados, eritrocitos y células nucleadas.
B. RESPUESTA INFLAMATORIA
Los pequeños fragmentos que resultan de la fragmentación de componentes del complemento,
C3a, C4a y C5a, son llamados anafilotoxinas. Estas se unen a receptores en células
cebadas y basófilos. La interacción induce su degranulación, liberandohistamina y otras sustancias
farmacológicamente activas. Estas sustancias aumentan la permeabilidad y vasodilatacion.
C. OPSONIZACIÓN
C3b es la opsonina principal del complemento. Los antígenos recubiertos con C3b se unen a
receptores específicos en células fagocíticas, y así la fagocitosis es facilitada.
D. LA NEUTRALIZACIÓN DE VIRUS
C3b induce la agregación de partículas virales formando una capa gruesa que bloquea la fijación
de los virus a la célula hospedera. Este agregado puede ser fagocitado mediante la interacción de
receptores del complemento y C3b en células fagocíticas.
E. ELIMINACIÓN DE COMPLEJOS INMUNES
Los complejos inmunes (complejos antígeno-anticuerpo circulantes) pueden ser eliminados de la
circulación si el complejo se une a C3b. Los eritrocitos tienen receptores del complemento que
interactúan con los complejos inmunes cubiertos por C3b y los lleva al hígado y al bazo para su
destrucción.