Seizième article de la série

HORMONOLOGIE
Déjà parus :
• Endocrinologie
et maladies métaboliques
(AIM n° 42)
• Les hormones
surrénaliennes
(1) L’aldostérone et le système
rénine-angiotensine-aldostérone
(AIM n° 43)
(2) Les glucocorticoïdes
(AIM n° 44)
(3) Les corticoïdes en thérapeutique
(AIM n° 46)
• Les hormones
hypothalamo-hypophysaires
(AIM n° 47)
• Les hormones
thyroïdiennes
(AIM n° 48)
• Les hormones mâles
(1) Généralités (AIM n° 49)
(2) Prostate (AIM n° 50)
• Les hormones
féminines
(1) Physiologie (AIM n° 52)
(2) Contraception et ménopause
(AIM n° 53)
(3) Hormones, stérilité et
médicaments (AIM n° 54)
(4) Hormones, grossesse et
médicaments (AIM n° 55)
• Les hormones
pancréatiques
(1) Régulation de la glycémie
(AIM n° 56)
(2) Les médicaments du diabète
(AIM n° 58)
• Hormones et calcium
(AIM n° 60)
L’
hormone de croissance
(Growth Hormone : GH)
stimule la croissance et
le développement postnatal et
intervient dans de nombreux
métabolismes. Il s’agit d’une hor-
mone antéhypophysaire dont
la synthèse et la libération sont
stimulées non seulement par un
polypeptide hypothalamique, la
somatocrinine (ou GRF ou
GRH), mais également par
d’autres facteurs hormonaux
comme la T3 et les corticoïdes.
A l’inverse, la somatostatine,
d’origine hypothalamique, in-
hibe la sécrétion de GH.
G Au cours du nycthémère,
surtout chez l’enfant, la sécré-
tion de GH est intermittente.
On parle de « pulses » sécrétoires
toutes les trois à quatre heures,
avec une acmé au cours de la
nuit (on grandit en dormant).
De plus, de nombreux stress
(fièvre, exercice, anesthésie) ac-
croissent la sécrétion d’hormone.
L’arginine (à la base d’un test
biologique), les bêta-stimulants
et les corticoïdes augmentent
aussi la sécrétion de GH.
A l’inverse, les repas riches
en glucose et en acides gras
diminuent cette sécrétion.
G La GH agit directement sur
des récepteurs spécifiques
que l’on retrouve pratiquement
dans tous les organes. Elle agit
aussi indirectement, en stimu-
lant la libération des somato-
médines comme les IGF (In-
suline Growth Factor).
L’ensemble GH et somato-
médines assure la fonction so-
matotrope, qui stimule l’ana-
bolisme et la croissance staturale
en particulier.
G L’hyposécrétion de GHest
à l’origine du nanisme dit har-
monieux, sans malformation. Le
déficit de production de somato-
médines correspond au Kwa-
shiorkor. Le nombre des récep-
teurs à la GH est diminué chez
les Pygmées et des mutations de
ces récepteurs sont observées
dans le syndrome de Laron.
G L’hypersécrétion de GH
chez le sujet jeune aboutit au gi-
gantisme.
Chez l’adulte, elle provoque
une augmentation de volume
des tissus mous (peau, langue
viscères…) et une reprise de la
croissance des os courts (pha-
langes, maxillaire, os de la face),
signant l’acromégalie.
G Les retards de croissance
sont traités par GH humaine
obtenue par génie génétique
lorsque le déficit en GH est
prouvé. Depuis 1988, la GH ex-
traite d’hypophyses humaines
n’est plus utilisée, en raison de
la survenue de maladies de
Creutzfeldt-Jakob chez des pa-
tients traités.
G En cas d’hypersécrétion,
des inhibiteurs de la GH, ana-
logues de la somatostatine,
sont à la disposition des clini-
ciens. Ils permettent non seule-
ment de corriger l’acromégalie,
mais aussi de traiter les syn-
dromes d’hypersécrétion hor-
monale liés à de nombreuses tu-
meurs d’origine digestive.
Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)
L’hormone de croissance
(GH)
… et l’hormone elle-même,
modélisée par ordinateur.
Alfred Pasieka/S.P.L./COSMOS
Du bon usage du médicament
G
J
L
P
/
C
N
R
I
L’hypophyse, lieu de sécrétion de l’hormone
de croissance (visualisée ici, colorée en
rose, au scanner 3D)…
N° 44 – 1997 – A.I.M.
Pathologie de la fonction somatotrope
I Effets directs de la GH
L’activation du récepteur à la GH
entraîne une cascade d’événements et
en particulier l’activation de l’IRS 1 (d'où
un effet insuline-like) et de la PKC et
des MAP kinases (d'où des effets mi-
togènes)
Les effets directs sont multiples, pra-
tiquement sur tous les organes en de-
hors du SNC :
G Cartilages : la GH stimule l’en-
semble des métabolismes du chon-
drocytes comme la prolifération du col-
lagène et l’incorporation de proline.
Ceci entraîne l’accroissement de
l’épaisseur du cartilage épiphysaire,
donc la suite la croissance des os
longs. Cette croissance dure tant que
les épiphyses sont séparées de la dia-
physe par le cartilage de croissance,
sur lequel agit la GH. Elle s’arrête
quand l’activité de ce cartilage est
épuisée.
G Glandes, reins, pancréas, foie et
autres viscères thoraco-abdominaux :
la GH stimule leur croissance.
G Muscles : la GH stimule la crois-
sance du tissu musculaire
G Métabolisme : la GH a un effet li-
polytique, anabolisant et insuline-like
Dans tous les cas, la GH entraîne une
hypertrophie et une hyperplasie des or-
ganes. Il est cependant difficile de sé-
parer ses effets directs de ses effets in-
directs.
I Effets indirects : les IGF
Bon nombre des effets de la GH sont
médiés par une famille d’hormones pro-
téiques : les somatomédines ou IGF
(Insuline Growth Factors). Ce sont des
polypeptides de structure proche de la
pro-insuline, produits par le foie et les
fibroblastes et libérés dans la circula-
tion sanguine.
Le taux sanguin d’IGF1 est corrélé
avec celui de la GF et croît de la nais-
sance à la puberté, avec un pic à cette
période, puis décline chez l’adulte.
L’IGF2 est moins dépendant de la GH.
L’IGF1 agit sur des récepteurs de
structure proche de ceux de l’insuline et
entraîne une activation de la tyrosine ki-
nase et de la cascade des phosphory-
lations. Il en résulte une prolifération et
une différenciation des cellules d’un
grand nombre de tissus et plus parti-
culièrement des chondrocytes.
La fonction somatotrope : GH et IGF
I Les retards de croissance chez l’enfant cor-
respondent à des mécanismes divers.
G Une hyposécrétion de GH entraîne un nanisme
harmonieux dans la mesure où les proportions des dif-
férentes parties du corps sont maintenues (à la diffé-
rence du nanisme dysharmonieux, associé à un déficit
de la fonction thyroïdienne).
Les causes de cette hyposécrétion de GH sont nom-
breuses. On peut distinguer des causes congénitales
(anomalies anatomiques comme l’aplasie pituitaire), des
causes génétiques (mutation du gène de GH-1 ou des
gènes codant la GHRH ou son récepteur : Pit-1, Prop-
1) et des causes acquises (tumeurs hypothalamiques
ou pituitaires, craniopharyngiome; irradiations ; trau-
matismes; hypoxies ou anoxies; certaines infections et
peut-être le délaissement maternel…).
G L’insuffisance rénale chronique de l’enfant est
associée à une diminution de la GH
G Le syndrome de Turner (X-0), où la GH est di-
minuée (en plus de nombreux autres déficits).
G Dans les autres cas de retard de croissance, la
GH circulante est augmentée mais son efficacité di-
minue. C’est le cas du déficit en somatomédines (IGF)
observé lors d’une malnutrition calori-protéique (Kwa-
shiorkor). C’est le cas également du syndrome de La-
ron, où une mutation des récepteurs à la GH empêche
l’action de cette dernière.
I Chez l’enfant, en cas de déficit en GH confirmé
par des examens biologiques (taux de GH circulant in-
férieur à 10 ng/ml), un traitement par hormone de
croissance s’impose. Il s’agit de médicaments de pres-
cription restreinte : la prescription initiale est hospita-
lière, réservée aux spécialistes, le relais peut être pris
par un spécialiste en ville. La GH maintenant obtenue
par génie génétique est très onéreuse. En France, sa
prescription est limitée :
G au retard de croissance lié à un déficit soma-
totrope prouvé;
G à une insuffisance rénale chronique chez l’en-
fant prépubère;
G à un retard de croissance intra-utérin (≥ 3 DS) ;
G à une petite taille d’un syndrome de Turner.
I Chez l’adulte, des déficits en GH sont aussi ob-
servés. En France, un traitement substitutif est alors li-
cite si il existe un autre déficit hypophysaire associé.
Cependant, même isolé, un déficit en GH est asso-
cié à une augmentation de la masse grasse, une réduc-
tion de la masse musculaire et de la densité osseuse.
Les patients ont une diminution de leur vitalité, une as-
thénie générale et un amoindrissement des fonctions
sexuelles. Ce déficit en GH de l’adulte est un facteur
de risque cardiovasculaire. C’est pourquoi, aux Etats-
Unis, lorsque le déficit en GH est prouvé et que la ré-
ponse sécrétoire à un test d’insuline est insuffisante, ces
adultes peuvent être traités par l’hormone de croissance.
ILa somatropine recombinante est sur le marché
sous différents noms de spécialité : Génotonorm, Maxo-
mat, Norditropine, Saizen, Umatrope, Zomacton. Toutes
n’ont pas les mêmes indications dans leur AMM.
L’administration se fait par voie injectable SC, une
fois par jour, le soir pour mimer la physiologie (cepen-
dant, les pulses ne sont pas respectés).
Hyposécrétion de GH : le nanisme hypophysaire et autres déficits
G Chez l’enfant, l’hypersécrétion de GH
entraîne le gigantisme.
GChez l’adulte, une hypersécrétion d’hor-
mone somatotrope provoque une hyperplasie
des tissus mous (langue, viscères peau…), une
reprise de croissance des os courts (phalanges,
maxillaire os de la face) un épaississement des
masses musculaires et souvent une galactor-
rhée. Ce sont les signes de l’acromégalie, liée
à un adénome hypophysaire. Après ablation
chirurgicale (lorsqu'elle est possible) et radio-
thérapie, si la GH reste élevée, un traitement
par dérivés de somatostatine s’impose.
La somatostatine a une demi-vie courte, ce
qui exigeait une perfusion. La mise au point de
dérivés analogues de l’hormone naturelle, d’ac-
tion plus longue, a résolu cette difficulté (oc-
tréotide : Sandostatine en injection sous cuta-
née). Enfin, en jouant sur la forme galénique
injectable, on a obtenu des formes LP (lan-
réotide : Somatuline LP, en injection IM tous
les 14 jours).
Ces molécules sont non seulement utili-
sées dans le traitement de l’acromégalie, mais
également des syndromes paranéoplasiques
(diarrhées, flushes…) dus à des tumeurs di-
gestives (vipome, glucagonomes, Werner-Mo-
risson…). Il s’agit de bloquer les effets de la
GH, mais aussi ceux des somatomédines.
Hypersécrétion de GH :
gigantisme, acromégalie et
syndromes paranéoplasiques
Conclusion
Nous avons à notre disposition une GH thérapeutique maintenant sans risque, mais
elle ne permet que de traiter les pathologies avec hyposécrétion de GH. Sa prescrip-
tion dans ces cas, actuellement limitée à l’enfant, devrait pouvoir être étendue à l’adulte.
Attention : les quelques travaux effectués aux Etats-Unis chez l’adulte non défici-
taire en GH (sujet âgé, obèse…) n’ont donné aucun résultat probant (l’une a même mon-
tré une sur mortalité). Pas d’effet « utile » non plus chez l’athlète en mal de dopage.
Nous disposons aussi d’analogues de la somatostatine pour traiter les excès de
GH, mais il nous manque des traitements des retards de croissance avec GH normale.
L’avenir est à la spécialisation des approches et sans doute, dans le cas des ano-
malies génétiques, par des thérapies géniques appropriées.
Prochain article :
Les hormones opioïdes
Une hormone aux nombreux points d’impact
I Stimulation
G Le GRF
Comme pour la plupart des hormones hypophy-
saires, la sécrétion de GH est accrue par une stimu-
line hypothalamique : la somatocrinine, dite aussi
GRF (Growth hormone Releasing Factor) ou GRH (H
pour hormone). Le GRF, polypeptide de 40 acides ami-
nés, est sécrété à partir du noyau arqué et des noyaux
ventro-médians dans le sang porte hypophysaire.
Cette sécrétion est rythmique, d’où les pulses de GH.
Le GRF se fixe sur des récepteurs spécifiques au ni-
veau de l’antéhypophyse et active l’adénylate cyclase
et l’entrée de calciumdans les cellules, ce qui provoque
une libération de GH et une stimulation de sa synthèse
par accroissement de la transcription d’ARNm.
La libération de GRF est soumise à plusieurs ré-
trocontrôles :
– un rétrocontrôle ultracourt, dont pourraient dé-
pendre les pulses sécrétoires et qui fait intervenir des
neurones noradrénergiques (sans doute liés aux hor-
loges biologiques) et des neurones à galanine;
– un rétrocontrôle court, dépendant du taux san-
guin de GH;
– un rétrocontrôle long, sous la dépendance des
somatomédines et plus particulièrement de l’IGF1.
G Les hormones thyroïdiennes
T3 (surtout) et T4 favorisent la synthèse des récep-
teurs hypophysaires au GRF et la transcription du gène
de la GH. Chez les enfants hypothyroïdiens, le déficit
en GH et par conséquent en IGF1 ralentit la croissance
pubertaire.
G Les hormones sexuelles
La testostérone et les androgènes favorisent la sé-
crétion de GH et la production d’IGF1, ce qui expli-
querait la croissance particulièrement rapide des gar-
çons à la puberté.
G L’alimentation
La sécrétion de GH est stimulée par les acides ami-
nés et plus particulièrement par la leucine et l’arginine.
Le test à l’arginine est d’ailleurs proposé en clinique
humaine pour explorer la fonction somatotrope.
Une hypoglycémie insulinienne stimule la libération
de GH (base du test biologique à l’insuline).
I Inhibition
G La somatostatine
La somatostatine (ou SRIF, Somatotropin Release
Inhibiting Factor), que l’on trouve dans de nombreux
organes (cellules D du pancréas, tractus gastro-intes-
tinal), est aussi présente dans l’hypothalamus (noyaux
périventriculaires), d’où elle est libérée dans la circula-
tion porte sur un rythme inverse de la GRF. Cette so-
matostatine hypothalamique inhibe la sécrétion de GH
en provoquant une hyperpolarisation des cellules.
La GH et l’IGF1 circulantes ont un effet de rétro-
contrôle positif sur la libération de somatostatine. En
outre, la dopamine, la neurotensine, la noradrénaline
(via les récepteurs bêta) et le CRF accroissent la libé-
ration de somatostatine.
A l’inverse, de nombreux facteurs inhibent la sé-
crétion de somatostatine hypothalamique. Il s’agit de
neuromédiateurs (GABA, sérotonine et noradrénaline
via les récepteurs alpha), du VIP et du CRF (lors des
stress).
G Les hormones corticosurrénaliennes
Une corticothérapie par voie générale peut inhiber
chez l’enfant la croissance du squelette, et le retard de
croissance est un signe précoce de la maladie de Cu-
shing à cet âge. En fait, les corticoïdes suppriment les
effets inducteurs de la GH sur la production d’ARNm
de l’IGF1.
G Les hormones sexuelles
Chez les filles, les pulses de GH sont moins impor-
tants que chez les garçons. L’estradiol diminue la ré-
ponse de l’hypophyse à la somatostatine et, dans une
moindre mesure, à la GH, ce qui expliquerait la crois-
sance plus uniforme des filles.
G L’alimentation
Une élévation des acides gras libres dans la cir-
culation inhibe la libération de GH.
L’hypophysectomie d’un animal
jeune interrompt la croissance sta-
turo-pondérale. La prolifération
des chondrocytes et l’allongement
des os cessent. Il en résulte un na-
nisme expérimental. L’hormone
isolée de l’hypophyse et dont l’ad-
ministration rétablit la croissance
a été naturellement appelée hor-
mone de croissance (Growth Hor-
mone : GH), ou somatotropine. On
a depuis pu constater qu’elle jouait
d’autres rôles, en particulier mé-
taboliques.
CRF
Récepteurs α
adrénergiques
Récepteurs β
adrénergiques
Galanine
ARN
messager
Cellule somatotrope
Somatomédines
IGF-1
Hypothalamus
Hypophyse
antérieure
Os Muscles Foie
Sang porte
hypophysaire
Neurone
à GRF
Neurone
à SRIF
GRF
GRF
GH
Hormone de croissance (GH)
SRIF
(somatostatine)
Somatostatine
+
+
5 HT
– +
+ –

+

Rétro-
contrôle
long

Rétro-
contrôle
court
+ +


Rétrocontrôle
ultracourt

+
Rétrocontrôle
ultracourt
T
3
T
4
Corticoïdes
+
+
+
– +


+ + +
+
Hypothalamus
Hypophyse
antérieure
Eminence
médiane et
sang porte
hypophysaire
Une régulation surtout hypothalamique
Un polypeptide libéré par « pulsations »
Protéine de 191 acides aminés, repliée sur elle-même et sta-
bilisée par deux ponts disulfures, la GH fait partie (avec la prolac-
tine) des plus grosses molécules hormonales. Elle est synthétisée
dans l’antéhypophyse à partir d’un précurseur de 217 acides ami-
nés, puis stockée dans des grains denses du réticulumendoplas-
mique. Le gène codant son précurseur se trouve sur le chromo-
some 17.
La sécrétion de GH suit un rythme nycthéméral, avec une li-
bération basale faible et des « pulses » intenses toutes les deux à
trois heures. Les pulses les plus importants sont observés deux
heures après l’endormissement. Ces variations de la libération, très
nettes chez l’enfant, ont tendance à s’estomper chez l’adulte.
Dopa-
mine
Sécrétion de la GH et contrôle de la fonction somatotrope