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Adrenalina

Para otros usos de este trmino, vase Adrenalina (desambiguacin).


Adrenalina


Nombre (IUPAC) sistemtico
(R)-4-(1-hidroxi-2-(metilamino)etil)benceno-1,2-diol
Identificadores
Nmero CAS 51-43-4
Cdigo ATC A01AD01
PubChem 838
DrugBank APRD00450
ChemSpider 5611
UNII YKH834O4BH
KEGG D00095
ChEBI 28918
Datos qumicos
Frmula C
9
H
13
NO
3


Peso mol. 183,204 g/mol
SMILES[mostrar]
InChI[mostrar]
Farmacocintica
Biodisponibilidad Nula (oral)
Metabolismo Sinpsis adrenrgica, Monoamino oxidasa y Catecol-
O-Metil transferasa
Vida media 2 minutos
Excrecin Orina
Datos clnicos
Cat. embarazo A (AU) C (EUA)
Estado legal S4 (AU) POM (UK) -only(EUA)
Vas de adm. intravenosa, intramuscular, endotraqueal
Aviso mdico
La adrenalina, tambin conocida como epinefrina por su Denominacin Comn Internacional (DCI),
es una hormona y un neurotransmisor.
1
Incrementa la frecuencia cardaca, contrae los vasos
sanguneos, dilata los conductos de aire, y participa en la respuesta lucha o huida del sistema
nervioso simptico.
2
Qumicamente, la adrenalina es una catecolamina, una monoamina producida
slo por las glndulas suprarrenales a partir de los aminocidos fenilalanina ytirosina.
El trmino adrenalina se deriva de las races latinas ad- y renes que literalmente significa "junto
al rin", en referencia a la ubicacin anatmica de la glndula suprarrenal en el rin. Las
races griegas epi y nephros tienen un significado similar, "sobre el rin", y dan origen a epinefrina.
El trmino epinefrina es usualmente abreviado a epi en la jerga mdica.
3

Los extractos suprarrenales conteniendo adrenalina se obtuvieron por primera vez por el fisilogo
polaco Napoleon Cybulski en 1895. Estos extractos, que l llam nadnerczyna, contenan epinefrina
y otras catecolaminas.
4
El qumico japons Jokichi Takamine y su asistente Keizo Uenaka
descubrieron independientemente la adrenalina en 1900.
5

6
En 1901, Takamine aisl y purific la
hormona exitosamente de las glndulas suprarrenales de ovejas y bueyes.
7
La adrenalina fue por
primera vez sintetizada en un laboratorio por Friedrich Stolz y Henry Drysdale Dakin, de forma
independiente, en 1904.
6

ndice
[ocultar]
1 Aplicaciones mdicas
o 1.1 Paro cardaco
o 1.2 Anafilaxia
o 1.3 Laringotraqueobronquitis
o 1.4 En anestsicos locales
o 1.5 Autoinyectores
2 Efectos adversos
3 Medicin en fluidos biolgicos
4 Mecanismo de accin
5 Biosntesis y regulacin
o 5.1 Regulacin
6 Sntesis qumica
7 Etimologa
8 Vase tambin
9 Referencias
10 Bibliografa
11 Enlaces externos
Aplicaciones mdicas[editar editar fuente]


Ampolla de epinefrina, 1 mg
La epinefrina es usada para tratar una serie de afecciones incluyendo: paro
cardiorrespiratorio, anafilaxia, y sangrado superficial.
8
Ha sido histricamente usada para tratar
los broncoespasmos y la hipoglucemia, pero ahora se prefiere utilizar frmacos ms selectivos, tales
como el salbutamol y la dextrosarepectivamente.
8

Paro cardaco[editar editar fuente]
La adrenalina se usa como medicamento para tratar el paro cardaco y otras arritmias cardacas que
resulten en un gasto cardaco disminuido o ausente. La accin de la adrenalina consiste en el
incremento de la resistencia perifrica mediante la vasoconstriccin receptor
1
-dependiente y el
incremento del gasto cardaco mediante su unin a los receptores
1
. Las concentraciones ACLS
habituales para las inyecciones son de 1:10.000.
Anafilaxia[editar editar fuente]
Debido a sus efectos de dilatacin en la va area, la adrenalina es el frmaco de eleccin para
tratar la anafilaxia. Tambin es til en el tratamiento de lasepticemia. Los pacientes con alergia a
protenas
9
sometidos a inmunoterapia pueden recibir un "enjuague" de adrenalina antes de que se
administre el extracto alergnico, reduciendo as la respuesta inmune al alergnico administrado.
10

Debido a las diversas expresiones de receptores
1
o
2
, dependiendo del paciente, la
administracin de adrenalina puede elevar o reducir la presin sangunea, dependiendo de que el
aumento o disminucin neta de la resistencia perifrica permita balancear los
efectos inotrpicos y cronotrpicos positivos de la adrenalina en el corazn, efectos que
respectivamente incrementan la contractilidad y la frecuencia cardaca.
Las concentraciones habituales para las inyecciones subcutneas o intramusculares son de 1:1.000.
Laringotraqueobronquitis[editar editar fuente]
La epinefrina racmica ha sido histricamente usada para el tratamiento de
laringotraqueobronquitis.
11

12
La epinefrina racmica es una mezcla 1:1 de los ismerosdextrgiro
(D) y levgiro (L) de la epinefrina.
13
La forma L es el componente activo.
13
La epinefrina racmica
funciona a travs de la estimulacin de los receptores adrenrgicos- en las vas respiratorias
resultando en la vasoconstriccin de la mucosa y una disminucin en las edemas subglticas, y a
travs de la estimulacin de los receptores adrenrgicos- resultando en la relajacin del msculo
liso bronquial.
12

En anestsicos locales[editar editar fuente]
La epinefrina se aade a una serie de anestsicos locales inyectables, tales como
la bupivacana y lidocana, como un vasoconstrictor que permite retardar la absorcin y por lo tanto
prolongar la accin del agente anestsico. Algunos de los efectos adversos del uso de anestsicos
locales, tales como la aprensin, taquicardia y temblores, podran deberse a la accin de la
epinefrina.
14

Autoinyectores[editar editar fuente]
La epinefrina est disponible en sistemas de auto-administracin (autoinyectores). El principio activo
de medicamentos como EpiPen, Anapen, y Twinject es la epinefrina. Los Twinjects contienen una
segunda dosis de epinefrina en una jeringa y aguja separadas dentro del cuerpo del auntoinyector.
Aun cuando estos nombres son marcas registradas, el uso comn de los trminos est derivando
hacia la referencia genrica a cualquier autoinyector de epinefrina.
Efectos adversos[editar editar fuente]
Posibles reacciones adversas a la epinefrina son palpitaciones, taquicardias, arritmias
cardacas, ansiedad, cefaleas, temblores, hipertensin, y edema pulmonar agudo.
15

Su uso est contraindicado en pacientes en tratamiento con -bloqueadores no-selectivos, debido a
que la interaccin podra resultar en una hipertensin severa e incluso en una hemorragia
cerebral.
16
Aunque comnmente se cree que la administracin de epinefrina puede causar un fallo
cardiaco por estrechar las arterias coronarias, este no es el caso. Las arterias coronarias tienen
solamente receptores
2
, que provocan una vasodilatacin en presencia de epinefrina.
17
Sin
embargo, no est probado definitivamente que la administracin de dosis altas de epinefrina mejore
la supervivencia o la incidencia de secuelas neurolgicas en vctimas adultas de un paro cardaco.
18

Medicin en fluidos biolgicos[editar editar fuente]
La epinefrina puede ser cuantificada en la sangre, plasma o suero como ayuda diagnstica para
monitorear la administracin teraputica o para identificar el agente causante en una posible vctima
de envenenamiento. Las concentraciones de epinefrina endgena en el plasma en un adulto en
reposo son normalmente menores de 10 ng/L, pero pueden subir 10 veces durante el ejercicio y 50
veces o ms durante periodos de estrs. Los pacientes con feocromocitoma tienen normalmente
niveles de epinefrina en el plasma de 1.000-10.000 ng/L. La administracin parenteral de epinefrina
para el cuidado intensivo en pacientes con afecciones cardiacas puede llevar a concentraciones de
10.000 a 100.000 ng/L.
19

20

Mecanismo de accin[editar editar fuente]
Vase tambin: Receptor adrenrgico.
Como hormona, la epinefrina acta en casi todos los tejidos del cuerpo. Sus acciones varan segn
el tipo de tejido y la expresin de los distintos receptores adrenrgicos en cada tejido. Por ejemplo,
la epinefrina causa la relajacin del msculo liso en las vas respiratorias pero causa contracciones
en el msculo liso de las arteriolas.
La epinefrina acta unindose a una variedad de receptores adrenrgicos. La adrenalina es un
agonista no selectivo de todos los receptores adrenrgicos, incluyendo los receptores
1
,
2
,
1
,
2
, y

3
.
16
La unin de la epinefrina a estos receptores origina una serie de cambios metablicos. La unin
con los receptores adrenrgicos inhibe la secrecin de insulina en el pncreas; estimula
la glucogenolisis en elhgado y el msculo; y estimula la gluclisis en el msculo.
21
La unin con los
receptores adrenrgicos provoca la secrecin de glucagn en el pncreas, acrecienta la secrecin
de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) en la glndula pituitaria e incrementa la liplisis en
el tejido adiposo. Juntos, estos efectos llevan a un incremento de la glucemia y de la concentracin
de cidos grasos en lasangre, proporcionando sustratos para la produccin de energa dentro de las
clulas de todo el cuerpo.
21
La adrenalina es el activador ms potente de los receptores , es 2 a 10
veces ms activa que lanoradrenalina y ms de 100 veces ms potente que el isoproterenol.
Adems de los cambios metablicos, la epinefrina tambin lleva a amplias interacciones a travs de
todos los sistemas de rganos.
Respuestas fisiolgicas a la epinefrina por rgano
rgano Efectos
Corazn Incrementa la frecuencia cardiaca
Pulmones Incrementa la frecuencia respiratoria
Casi todos los tejidos Vasoconstriccin o vasodilatacin
Hgado Estimula la glucogenolisis
N/A, sistmico Incrementa la liplisis
N/A, sistmico Contracciones musculares
Biosntesis y regulacin[editar editar fuente]
La adrenalina es sintetizada en la mdula de la glndula suprarrenal en una ruta enzimtica que
convierte el aminocido tirosina en una serie de intermediarios y, finalmente, en adrenalina. La
tirosina es primero oxidada para obtener levodopa, que posteriormente se descarboxila para
dardopamina. La oxidacin de esta molcula proporciona norepinefrina que luego es metilada para
dar epinefrina.
La adrenalina tambin es sintetizada al metilarse la amina distal primaria de la norepinefrina por la
accin de la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) en el citosol de las neuronas
adrenrgicas y clulas de la mdula adrenal (llamadas clulas cromafnicas). La PNMT slo se
encuentra en el citosol de las clulas de la mdula suprarrenal. La PNMT usa la S-
adenosilmetionina como cofactor para donar el grupo metiloa la norepinefrina, creando adrenalina.


La biosntesis de la adrenalina implica una serie de reacciones enzimticas
Para que la norepinefrina sirva como sustrato de la PNMT en el citosol, primero debe ser trasladada
fuera de los grnulos de las clulas cromafnicas a travs del intercambiador catecolaminas-
H
+
VMAT1. El VMAT1 tambin es responsable de transportar la recin sintetizada adrenalina de
vuelta del citosol a los grnulos de las clulas cromafnicas, desde donde es liberada fuera de la
clula.
En las clulas hepticas, la adrenalina se une al receptor adrenrgico , que cambia de
conformacin y ayuda a las Gs, un tipo de protena G, a transformar el GDP en GTP. Esta protena
G trimrica se disocia en subunidades alfa y beta/gamma. Las Gs alfa se unen a la adenilciclasa,
convirtiendo el ATP en AMP cclico. El AMP cclico se une a una subunidad reguladora de la
protena quinasa A y la protena quinasa A fosforila la fosforilasa quinasa. Mientras tanto, las Gs
beta/gamma se unen al canal de calcio, lo que permite la entrada de los iones de calcio
al citoplasma. Los iones de calcio se unen a las protenas calmodulinas, una protena presente en
todas las clulas eucariotas, que luego se unen a la fosforilasa quinasa y completan su activacin.
La fosforilasa quinasa fosforila la glucgeno fosforilasa, que luego fosforila el glucgeno y lo
convierte en glucosa-6-fosfato.
Regulacin[editar editar fuente]
Los principales desencadenantes fisiolgicos de la liberacin de adrenalina son las tensiones, tales
como las amenazas fsicas, las emociones intensas, los ruidos, las luces brillantes y la alta
temperatura ambiental. Todos estos estmulos se procesan en el sistema nervioso central.
22

La hormona adrenocorticotropa (ACTH) y el sistema nervioso simptico estimulan la sntesis de los
precursores de adrenalina al incrementar la actividad de latirosina hidroxilasa y dopamina beta-
hidroxilasa, dos enzimas claves involucradas en la sntesis de catecolaminas. La ACTH tambin
estimula a la corteza suprarrenal para que libere cortisol, lo que incrementa la expresin de PNMT
en las clulas cromafnicas, intensificando la sntesis de adrenalina. Esto se hace con frecuencia en
respuesta al estrs. El sistema nervioso simptico, actuando a travs de los nervios esplcnicos que
llegan a la mdula suprarrenal, estimula la liberacin de adrenalina. La acetilcolina liberada por las
fibras simpticas preganglionares de estos nervios actan en los receptores nicotnicos, causando la
despolarizacin celular y una entrada de calcio a travs de los canales de calcio voltaje-
dependientes. El calcio provoca la exocitosis de los grnulos cromafnicos y as libera la adrenalina
(y noradrenalina) hacia el torrente sanguneo.
La adrenalina (como tambin la noradrenalina) ejerce una retroalimentacin negativa para regular a
la baja su propia sntesis en los receptores presinpticos adrenrgicos
2
. Niveles anormalmente
altos de adrenalina pueden provocar una variedad de afecciones, tales como el feocromocitoma y
otros tumores de losganglios simpticos.
Su accin finaliza con su recaptacin en las terminaciones nerviosas, la dilucin y la degradacin
metablica por monoamino oxidasas y catecol-O-metil transferasas.
Sntesis qumica[editar editar fuente]
La epinefrina puede sintetizarse mediante la reaccin de catecol con cloruro de cloroacetilo, seguido
por la adicin de metilamina para obtener la cetona, que se reduce al compuesto deseado. La
mezcla racmica puede separarse usando cido tartrico. La adrenalina natural es el esteroismero
(R)-(-)-L-adrenalina.





Noradrenalina
Para otros usos de este trmino, vase NAD.


Norepinefrina

Frmula qumica

Estructura tridimensional
Nombre (IUPAC) sistemtico
4-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]benceno-1,2-diol
General
Otros nombres Noradrenalina
(R)-()-noradrenalina
Frmula molecular C
8
H
11
NO
3

Identificadores
Nmero CAS 51-41-2
1

ChEBI 18357
ChemSpider 388394
DrugBank DB00368
PubChem 439260
UNII X4W3ENH1CV
Propiedades fsicas
Masa molar 169,18 g/mol
Valores en el SI y en condiciones estndar
(25 C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.
La noradrenalina (o norepinefrina por su DCI) es una catecolamina con mltiples funciones
fisiolgicas y homeostticas que puede actuar como hormona y como neurotransmisor.
2
Las reas
del cuerpo que producen o se ven afectadas por la norepinefrina son descritas
como noradrenrgicas.
Los trminos noradrenalina (del latn) y norepinefrina (derivado del griego) son intercambiables,
siendo el primero ms comn en la mayor parte del mundo. Sin embargo, para evitar confusin y
obtener consistencia las autoridades mdicas han promovido la norepinefrina como la nomenclatura
favorecida, y este es el trmino usado a lo largo de este artculo.
Una de las funciones ms importantes de la norepinefrina es su rol como o neurotransmisor. Es
liberada de las neuronas simpticas afectando el corazn. Un incremento en los niveles de
norepinefrina del sistema nervioso simptico incrementa el ritmo de las contracciones.
3

Como hormona del estrs, la norepinefrina afecta partes del cerebro tales como la amgdala
cerebral, donde la atencin y respuestas son controladas.
4
Junto con con la epinefrina, la
norepinefrina tambin subyace la respuesta lucha o huida, incrementando directamente
la frecuencia cardiaca, desencadenando la liberacin de glucosa de las reservas de energa, e
incrementando el flujo sanguneo hacia el msculo esqueltico. Incrementa el suministro de oxgeno
del cerebro.
5
La norepinefrina tambin puede suprimir la neuroinflamacin cuando es liberada
difusamente en el cerebro por el locus coeruleus.
6

Cuando la norepinefrina acta como droga, esta incrementa la presin sangunea al aumentar el
tono vascular (el grado de tensin del msculo liso vascularque conforma las paredes de los vasos
sanguneos) a travs de la activacin del receptor adrenrgico-. El resultado de la creciente
resistencia vascular desencadena un reflejo compensatorio que supera el efecto homeosttico de
aquel incremento en el corazn, llamado reflejo barorreceptor, que de lo contrario resultara en una
cada en la frecuencia cardaca llamada bradicardia refleja.
La noradrenalina se biosintetiza a partir de la dopamina en las vesculas o depsitos de
almacenamiento. La cadena de transformaciones es la siguiente: En un primer paso, la tirosina se
convierte en DOPA por la accin de la tirosina hidroxilasa. La DOPA se convierte en dopamina en
las vesculas de almacenamiento. Finalmente, y por la accin intravesicular de la dopamina beta-
hidroxilasa, se transforma en noradrenalina.
7
Es liberada por la mdula suprarrenal en el torrente
sanguneo como una hormona, y tambin es un neurotransmisor en el sistema nervioso
central y sistema nervioso simptico donde es liberada por neuronasnoradrenrgicas en el locus
coeruleus. Las acciones de la norepinefrina se llevan a cabo a travs de la unin a los receptores
adrenrgicos.

ndice
[ocultar]
1 Qumica
2 Orgenes
o 2.1 Sistema norepinefrina
3 Mecanismo
o 3.1 Biosntesis
o 3.2 Transporte Vesicular
o 3.3 Liberacin
o 3.4 Unin al receptor
o 3.5 Terminacin
3.5.1 Captacin
3.5.2 Degradacin
4 Agentes noradrenrgicos
o 4.1 Por indicacin
4.1.1 Trastorno de dficit de atencin/hiperactividad
4.1.2 Depresin
5 Vase tambin
6 Referencias
7 Enlaces externos
Qumica[editar]
La norepinefrina es una catecolamina y una fenetilamina. El estereoismero natural es L-()-(R)-
norepinefrina. El trmino "norepinefrina" se deriva del prefijo qumico nor-, que indica que la
norepinefrina es el siguiente menor homlogo de la epinefrina. Las dos estructuras difieren slo en
que la epinefrina tiene un grupo metil unido a su nitrgeno, mientras que el grupo metil es
reemplazado por un tomo dehidrgeno en la norepinefrina. El prefijo nor- es probablemente
derivado como una abreviacin de la palabra "normal", usado para indicar un compuesto
desmetilado.
8

9

10

Orgenes[editar]
La norepinefrina es liberada cuando una serie de cambios fisiolgicos son activados por un evento
estresante.
En el cerebro, esto es causado en parte por la activacin de un rea del tronco
enceflico llamado locus coeruleus. Este ncleo es el origen de las mayoras de las vas de la
norepinefrina. Las neuronas noradrenrgicas proyectan bilateralmente (envan seales a ambos
lados del cerebro) desde el locus coeruleus a lo largo de distintas vas a muchas ubicaciones,
incluyendo la corteza cerebral, sistema lmbico, y la mdula espinal, formando un sistema de
neurotransmisores.
La norepinefrina tambin es liberada de las neuronas posganglionares del sistema nervioso
simptico, para transmitir las respuesta lucha o huida en cada tejido respectivamente. La mdula
suprarrenaltambin puede ser contada como clulas nerviosas postganglionares, aunque estas
liberan norepinefrina en la sangre.
Sistema norepinefrina[editar]
Las neuronas noradrenrgicas en el cerebro forman un sistema de neurotransmisores, que, cuando
es activado, ejerce efectos en grandes reas del cerebro. Los efectos son la atencin y el despertar,
e influencias en el sistema de recompensas.
Anatmicamente, las neuronas noradrenrgicas se originan de ambos el locus coeruleus y el campo
tegmental lateral. Los axones de las neuronas en el locus coeruleus actan sobre los receptores
adrenrgicos en:
Amgdala cerebral
Circunvolucin del cngulo
Giro cingulado
Hipocampo
Hipotlamo
Neocrtex
Mdula espinal
Cuerpo estriado
Tlamo
Por otra parte, los axones de las neuronas del campo tegmental lateral actan sobre los receptores
adrenrgicos del hipotlamo, por ejemplo.
Esta estructura explica algunos de los usos clnicos de la norepinefrina, ya que una modificacin del
sistema afecta grandes reas del cerebro.
Mecanismo[editar]
La norepinefrina es sintetizada a partir de la tirosina, y es empaquetada en vesculas sinpticas.
Lleva a cabo su accin al ser liberada dentro de las hendiduras sinpticas, donde acta sobre
los receptores adrenrgicos, seguido por la seal de terminacin, ya sea por la degradacin de
norepinefrina, o por la absorcin por las clulas circundantes.
Biosntesis[editar]
La norepinefrina es sintetizada por una serie de pasos enzimticos en la mdula suprarrenal y
neuronas posganglionares del sistema nervioso simptico a partir del aminocido tirosina:


Tirosina


Levodopa


Dopamina


Norepinefrina
Transporte Vesicular[editar]
Entre la descarboxilacin y la -oxidacin final, la norepinefrina es transportada hacia las vesculas
sinpticas. Esto es hecho por el transportador vesicular de monoaminas (VMAT) en la bicapa
lipdica. Este transportador tiene la misma afinidad para la norepinefrina, epinefrina,
e isoproterenol.
11

Liberacin[editar]
Para llevar a cabo sus funciones, la norepinefrina necesita ser liberada de las vesculas sinpticas.
Muchas sustancias modulan esta liberacin, algunos inhibiendo y otros estimulando la liberacin.
Por ejemplo, hay receptores adrenrgicos 2 presinpticos inhibitorios, que dan un feedback
negativo en la liberacin de la regulacin alostrica.
Unin al receptor[editar]
Artculo principal: Receptor adrenrgico.
La norepinefrina realiza su accin en una clula objetivo al unirse y activando receptores
adrenrgicos. La expresin de la clula objetivo de distintos tipos de receptores determina el efecto
celular, y por lo tanto la norepinefrina tiene distintas acciones en distintos tipos de clulas.
Terminacin[editar]
La seal de terminacin es el resultado de la recaptacin y degradacin.
Captacin[editar]
La captacin extracelular de norepinefrina hacia el citosol se hace presinpticamente (captacin 1) o
por clulas no neuronales en la vecindad (captacin 2). Adems, hay un mecanismo de captacin
vesicular desde el citosol hacia las vesculas sinpticas.
Comparacin de la captacin de norepinefrina
Capt
acin
Transpo
rtador
V
max
(nmol/
g/min)
12

K
M
12

Especificidad
13

Ubicaci
n
Otros sustratos
13

Inhibidores
1
4

Capt
acin
1
transport
ador
vesicular
de
monoami
nas
14

1,2 0,3
norepinefrina
> epinefrina >is
oproterenol
presinpt
ico
metilnoradrenalina(de
scongestivo nasal)
tiramina
guanetidina
cocaina
antidepr
esivos
tricclico
s (por
ejemplo:
desipra
mina)
fenoxibe
nzamina
anfetami
na
Capt
acin
2

100
25
0
epinefrina >
norepinefrina
>isoproterenol
membra
na
plasmti
ca de
clulas
no neuro
nales
11

dopamina
5-HT
histamina
normeta
nefrina
hormona
s
esteroide
as (por
ejemplo
corticost
erona)
fenoxibe
nzamina
Vesic
ular
VMAT
14
-
14

~0,
2
14

norepinephrine
> epinephrine >
isoprenaline
14

membra
na
de vesc
ula
sinptica
14

dopamina
14

5-HT
14

guanetidina
14

MPP+
14

reserpin
a
14

tetraben
azina
Degradacin[editar]


Degradacin de la norepinefrina. Las enzimas se muestran en cuadros.
15

En mamferos, la norepinefrina es rpidamente degradada en varios metabolitos. Los principales
metabolitos son:
Normetanefrina (va la enzima catecol-O-metil transferasa, COMT)
cido 3,4-dihidroximandlico (va monoamino oxidasa A, MAO)
cido vanililmandlico (cido 3-metoxi-4-hidroximandlico), tambin referido como
vanilmandelate o VMA (va MAO)
3-Metoxi-4-hidroxifenilglicol, "MHPG" o "MOPEG" (va MAO)
Epinefrina (va PNMT)
16

En la periferia, el VMA es el metabolito principal de las catecolaminas, y se excreta no conjugado en
la orina. Un metabolito menor (aunque es el metabolito principal en el sistema nervioso central) es el
MHPG, que es parcialmente conjugado con sulfato o derivados de glucurnidos y es excretado en la
orina.
17

Agentes noradrenrgicos[editar]
Por indicacin[editar]
La norepinefrina puede ser usada para el tratamiento de trastornos de dficit de
atencin/hiperactividad, depresin, e hipotensin. La norepinefrina, al igual que otras catecolaminas,
sola no puede cruzar la barrera hematoenceflica, entonces drogas tales como lasanfetaminas son
necesarias para incrementar los niveles en el cerebro.
Trastorno de dficit de atencin/hiperactividad[editar]
La norepinefrina, junto con la dopamina, han sido reconocidas de jugar un importante rol en la
atencin y concentracin. Para la gente con TDAH, medicacin psicoestimulante tal como
el metilfenidato(Ritalin/Concerta), dextroanfetamina (Dexedrina), y Adderall (una mezcla de
dextroanfetamina y sales de anfetamina racmica) son prescrito para ayudar incrementar los niveles
de norepinefrina y dopamina. La atomoxetina (Strattera) es un inhibidor selectivo de la recaptacin
de norepinefrina, es una medicacin para el TDAH nica, ya que slo afecta la norepinefrina, en
lugar de la dopamina. Como resultado, strattera tiene un menor potencial de abuso. Sin embargo,
podra no ser tan efectivo como los son los psicoestimulantes en gente con TDAH. Es necesario
consultar con un mdico para encontrar el medicamento y dosis apropiada. (Otros IRSNs,
actualmente aprobados como antidepresivos, tambin han sido usados fuera de etiqueta para el
tratamiento de TDAH.)
Depresin[editar]
Artculo principal: Depresin.
Las diferencias en el sistema de la norepinefrina estn implicadas en la depresin. Los inhibidores
de la recaptacin de serotonina y noradrenalina son antidepresivos que tratan la depresin al
incrementar la cantidad de serotonina y norepinefrina disponible a las clulas postsinpticas en
el cerebro. Existe alguna evidencia implicando que los IRSNs podran tambin incrementar las
transmisin de dopamina.
18
Esto es porque los IRSNs trabajan inhibiendo la recaptacin, es decir
previniendo que los transportadores de serotonina y norepinefrina tomen sus
respectivos neurotransmisores de vuelta a su vesculas de almacenamiento para su uso posterior. Si
es que el transportador de norepinefrina tambin recicla un poco de dopamina, entonces
los IRSNs tambin mejorarn la transmisin dopaminrgica. Por esto, los
efectos antidepresivos asociados con el incremento de los niveles de norepinefrina podran ser
parcialmente o en gran parte debido al aumento simultneo de dopamina (particularmente en
la corteza prefrontal del cerebro).
Benzodiazepina
Benzodiazepina

Nombre (IUPAC) sistemtico
5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona
Identificadores
Cdigo ATC N05BA
PubChem 76175
Datos qumicos
Frmula C
15
H
12
N
2
O


Peso mol. 236.266 g/mol
SMILES[mostrar]
Datos clnicos
Estado legal ?
Vas de adm. Oral, parenteral
Aviso mdico
Las benzodiazepinas son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el sistema nervioso
central, con efectos sedantes, hipnticos, ansiolticos,anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes
(relajantes musculares).
1
Por ello se usan las benzodiazepinas en medicina para la terapia de
la ansiedad,insomnio y otros estados afectivos, as como las epilepsias, abstinencia
alcohlica y espasmos musculares. Tambin se usan en ciertos procedimientos invasivos como
la endoscopia o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedacin
y anestesia.
2
Los individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran
benzodiazepinas para calmar su estado anmico. A menudo se usan benzodiazepinas para tratar los
estados de pnico causados en las intoxicaciones por alucingenos.
3
La denominacin de estos
compuestos, suele caracterizarse por la terminacin -lam o -lan(triazolam, oxazolam, estazolam) y
por la
terminacin pam y pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitrazepa
m, clonazepam). No obstante, hay excepciones como el clorazepato dipotsico (Tranxilium) o
el clordiazepxido (Librium). El trmino benzodiazepina se refiere a la porcin en la estructura
qumica de estos medicamentos compuesto por el anillo de benceno unido a otro anillo de siete
miembros heterocclicos llamado diazepina.
A pesar de que en el uso clnico las benzodiazepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno
del otro, existen importantes diferencias cuantitativas en sus
propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas, las cuales han sido la base de sus variados
patrones de aplicacin teraputica.
4
Las benzodiazepinas pueden causar tolerancia, dependencia y
adiccin.
5

6

ndice
[ocultar]
1 Historia
2 Farmacologa
o 2.1 Farmacocintica
3 Mecanismo de accin
4 Usos teraputicos
o 4.1 Anticonvulsivos
o 4.2 Ansiolticos
o 4.3 Insomnio
o 4.4 Uso previo a la ciruga
o 4.5 Usos en Cuidados Intensivos
o 4.6 Usos en residencias de ancianos
o 4.7 Dependencia alcohlica
o 4.8 Trastornos musculares
o 4.9 Mana aguda
o 4.10 Usos veterinarios
5 Usos no teraputicos
6 Clasificacin de las benzodiazepinas segn su vida media
7 Criminologa
8 Efectos adversos
o 8.1 Reacciones paradjicas
9 Sobredosis
10 Vase tambin
11 Referencias
12 Bibliografa
13 Enlaces externos
Historia[editar editar fuente]


Estructura qumica del diazepam, una de las benzodiazepinas ms conocidas.
La primera benzodiazepina fue el clordiazepxido nombrado inicialmente Metaminodiazepoxido,
descubierta en 1949 por el cientfico Leo Sternbach (19082005) y sintetizada luego en 1955 por
los laboratorios Roche en Nutley, Nueva Jersey; y comercializada a partir 1957 bajo el nombre
de Libriumderivado de las slabas finales deequilibrium. Las pruebas realizadas con el
clordiazepxido en animales demostraron que el compuesto era un efectivo hipntico, ansioltico y
relajante muscular. Despus del lanzamiento del clordiazepxido, se comercializ el Diazepam con
el nombre de Valium, una versin simplificada del clordiazepxido, seguido por otras
benzodiazepinas.
7
Ciertos problemas del sueo fueron tratadas con nitrazepam, introducido al
mercado en 1965, temazepam (1969) y flurazepam en 1973.
8
stas se recetaron ampliamente para
dolencias relacionadas con el estrs durante los aos 1960 y 1970 y a dosis ms bajas que las
necesarias para producir hipnosislo que los diferencian del fenobarbital, por ejemplo. En 1977, por
ejemplo, en EE. UU. se fabricaron 800 toneladas de benzodiazepinas. Los efectos ms notables
ocurran entre pacientes alcohlicos e incluso se reportaba que las lceras y ciertos problemas
dermatolgicos que involucraban etiologas emocionales, se reducan con el clordiazepxido.
9

Farmacologa[editar editar fuente]
Las benzodiazepinas se pueden administrar por va oral y algunas de ellas por
va intramuscular e intravenosa. La semivida de estos frmacos vara de 2 horas, como
elmidazolam y clorazepato hasta 74 horas como el flurazepam. Basado en su semivida, las
benzodiazepinas se dividen en cuatro grupos:
10

Compuestos de duracin ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas.
Compuestos de duracin corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos
residuales al tomarse antes de acostarse en la noche, aunque su uso regular puede conducir
a insomnio de rebote
11
y ansiedad al despertar.
Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos
residuales durante la primera mitad del da y el insomnio de rebote tiende a ser ms frecuente
al descontinuar su uso. Se presentan tambin sntomas de abstinencia durante el da con el uso
prolongado de esta clase de benzodiazepinas.
Compuestos de accin larga, tienen una semivida mayor de 24 horas.
12
Los fuertes efectos
sedantes tienden a perdurar durante el da siguiente si se usan con el fin de tratar el insomnio.
Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de eliminacin vara
grandemente entre un individuo y el otro, especialmente entre pacientes de la tercera edad. Los
compuestos de accin corta tienen mejores resultados como hipnticos, mientras que los de larga
duracin se prefieren por sus efectos ansiolticos.
Farmacocintica[editar editar fuente]
Todas las benzodiazepinas son, en esencia, absorbidos completamente, con la excepcin del
clorazepato, el cual es descarboxilado por el jugo gstrico antes de su completa absorcin. Las
benzodiazepinas y sus metabolitos activos se unen a protenas plasmticas en un rango entre 70 y
90% y no se han reportado ejemplos de competicin con otros medicamentos por esas protenas.
Las benzodiazepinas se metabolizan extensamente por sistemas
enzimticos microsomales del hgado. Esa biotransformacin heptica de las benzodiazepinas
ocurre en tres pasos, el primero una reaccin que modifica o remueve el sustituyente que por lo
general se encuentra en la posicin 1 o 2 del anillo de diazepina, la segunda es una reaccin
de hidroxilacin en la posicin 3 produciendo el metabolito activo y, finalmente, una tercera reaccin
de conjugacin principalmente con cido glucurnico.
4

Mecanismo de accin[editar editar fuente]
Las benzodiazepinas son agentes depresores del sistema nervioso ms selectivos que otras drogas
como los barbitricos, actuando, en particular, sobre el sistema lmbico. Las benzodiazepinas
comparten estructura qumica similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores
benzodiazepnicos en el sistema nervioso central (SNC). Estructuralmente, las benzodiazepinas
presentan un anillo de bencenocon seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete
elementos. Cada benzodiazepinas especfica surgir por sustitucin de radicales en diferentes
posiciones.
En cuanto a los receptores especficos en el SNC para las benzodiazepinas, stos forman parte del
complejo cido gamma-aminobutrico (GABA). El GABA es un neurotransmisor con prolfica accin
inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre
diversas reas del SNC. Las benzodiazepinas potencian la accin inhibitoria mediada por el GABA.
Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo el cerebro y la mdula espinal;
tambin se encuentran en las glndulas adrenales, riones, glndula pineal y plaquetas.
Las benzodiazepinas se unen en la interfase de las subunidades y del receptor GABA
A
, el cual
tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades. La unin de una benzodiazepina al receptor
GABA requiere tambin que las unidades del receptor GABA
A
(es decir,
1
,
2
,
3
y
5
) contengan
un residuo aminocido de histidina. Por esta razn las benzodiazepinas no muestran afinidad por las
subunidades
4
y
6
del receptor GABA
A
que contienen arginina en vez de histidina. Otras regiones
del receptor GABA
A
liga a neuroesteroides, barbitricos y ciertos anestsicos.
13
Los receptores
GABA
B
asociados a protena G no son alteradas por las benzodiazepinas.
4

Para que los receptores GABA
A
respondan a la accin de las benzodiazepinas, necesitan tener
tanto una subunidad como una subunidad , puesto que las benzodiazepinas se unen en la
interfase de ambas subunidades. Una vez ligadas, las benzodiazepinas cierran al receptor en una
configuracin que le da al neurotransmisor GABA una mayor afinidad por el receptor, aumentando la
frecuencia de apertura del asociado canal ionico de cloro e hiperpolarizando la membrana celular.
Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolticos. Cada
benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el receptor GABA
A
con sus subunidades. Por
ejemplo, las benzodiazepinas con alta afinidad a nivel de la subunidad
1
se asocian con sedacin,
mientras que los que tienen una mayor afinidad por los receptores que contengan la subunidad

2
y/o
3
tienen una buena actividad ansioltica.
14
Las benzodiazepinas tambin se unen a la
membrana de las clulas gliales.
15
A dosis hipnticas, las benzodiazepinas no tienen efectos sobre
la respiracin en individuos sanos. En pacientes con enfermedades pulmonares como
las enfermedades obstructivas, a grandes dosis de benzodiazepinas, como las usadas para las
endoscopias, se nota una leve depresin de la ventilacin alveolar produciendo acidosis
respiratoria a expensas de una hipoxia y no una hipercapnia.
4
Ms an, las dosis leves de
benzodiazepinas a menudo empeoran trastornos respiratorios nocturnos.
Las benzodiazepinas son agonistas completos a nivel de su receptor celular en la produccin de
propiedades sedantes y ansiolticos. Los compuestos que se unen a los receptores
benzodiazepnicos y potencian la funcin del receptor GABA se denominan agonistas de los
receptores benzodiazepnicos y, por ende, tienen propiedades sedativas e hipnticas. Los
compuestos que, en ausencia del agonista, no tienen accin aparente pero que inhiben
competitivamente la unin del agonista a su receptor se denominan antagonistas del receptor
benzodiazepnico. Los ligandos que disminuyen la funcin del GABA al unirse al receptor reciben el
nombre de agonistas inversos del receptor benzodiazepnico.
Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista
completo y se denominan agonistas o antagonistas parciales. El inters en los agonistas parciales
del receptor benzodiazepnico radica en evidencias de que con ellos no ocurre un efecto completo
de tolerancia con el uso crnico, es decir, los agonistas parciales muestran propiedades ansiolticos
con una reducida cantidad de sedacin y menores problemas con dependencia y trastornos de
abstinencia.
16

Las propiedades anticonvulsivos de las benzodiazepinas puede que se deba en parte o enteramente
a la unin con canales de sodio dependientes de voltaje, en vez de los receptores
benzodiazepnicos. La continua generacin de potenciales de accin a nivel de las neuronas parece
verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr recobrar lentamente de la inactivacin a
los canales de sodio.
17

Usos teraputicos[editar editar fuente]


Xanax (alprazolam) 2 mg comprimidos
Vase tambin: Lista de benzodiazepinas.
La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de molculas que comparten ciertas
propiedades; teraputicamente, se les ha asignado usos especficos, de acuerdo a las ventajas
relativas que puedan mostrar unas respecto de otras. Por ejemplo, el clonazepam tiene un perfil muy
eficaz como ansioltico en el tratamiento de trastornos de pnico o ansiedad generalizada, adems
del uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus propiedades hipnticas, miorrelajantes
y amnsicas sean relativamente ms dbiles que entre las otras benzodiazepinas, le confiere un
perfil de efectos secundarios mejor tolerado cuando se utiliza como ansioltico o anticonvulsivo. Por
eso tiene esas indicaciones, mientras que, como miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el
diazepam. Tanto el clonazepam como el diazepam son drogas con una semivida de eliminacin
prolongada (ms de 24 horas).
La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema. El
diazepam, por ejemplo, puede alcanzar semividas de eliminacin superiores a las 100 horas. Incluso
en caso de perfecto funcionamiento visceral, muchas benzodiazepinas se transforman en DMD
(dimetildiazepina), que posee una semivida de 70 horas. En particular, en caso de embarazo,
aunque se interrumpa el uso, la concentracin de la droga en plasma seguir siendo elevada por
varias semanas despus de la concepcin.
Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de accin corta y
ultra-corta, que promuevan una rpida conciliacin del sueo (efectos hipnticos), pero tengan
una semivida relativamente breve en el organismo, de modo que no produzcan somnolencia residual
al da siguiente, como el triazolam o el midazolam. Actualmente, tiende a utilizarse en estos casos
una nueva clase de drogas hipnticas, relacionadas funcionalmente con las benzodiazepinas, que
incluyen al zolpidem, la zopiclona y el zaleplon.
Las benzodiacepinas (todas) bloquean el sueo profundo (fase IV del "slow wave sleep" o sueo de
ondas lentas) y el sueo REM (o Rapid Eye Movement, fase del sueo donde se observan
movimientos oculares rpidos que es cuando soamos o el sueo que recordamos). La fase IV del
sueo de ondas lentas es importantsima debido a que es en esta fase del sueo donde se libera la
hormona de crecimiento, garante de la inmunidad celular y de la reparacin de los tejidos. Tambin
en esa fase descansan los ncleos de la vigilia sobre todo el A6 o locus coeruleus que tiene una
funcin importante en el rea cognitiva (reflexin, concentracin, memoria, atencin e intelecto). No
conviene por lo tanto bloquear este tipo de sueo. El sueo REM tambin es muy importante porqu
descansa en esta fase del sueo el hipocampo. A pesar de que estos medicamentos tienen un uso
muy difundido al revisar sus mecanismos de accin y sus efectos adictivos lo ms sensato es evitar
su uso en el insomnio sobre todo en el que est relacionado con el strees desadaptado donde se
encuentra disminuido el sueo profundo y aumentado el superficial (para que el animal est "en
alerta" durante el sueo). En estos casos las benzodiacepinas empeoraran el cuadro de stress al
terminar de apagar el sueo profundo.
En anestesia se utiliza el Midazolam por va endovenosa debido a su corta semivida para sedacin
en los procesos ligeramente dolorosos.
Anticonvulsivos[editar editar fuente]
Artculo principal: Antiepilptico.
Las benzodiazepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la vida durante
el manejo de un estatus epilptico. Las benzodiazepinas ms frecuentemente usadas para controlar
un estatus epilptico son el diazepam y lorazepam. Un metaanlisis de 11 ensayos clnicos concluy
que el lorazepan es superior que el diazepam en el tratamiento de epilepsias persistentes.
18
A pesar
de ello, el diazepam tiene un tiempo de accin mucho ms duradero que el lorazepam, quien a su
vez tiene un efecto anticonvulsivo ms prolongado. La razn de ello es que el diazepam es
altamenteliposoluble pero tiene una gran afinidad proteica, por lo que su fraccin no unida a
las protenas tiene un gran volumen de distribucin, lo que se traduce en una duracin de accin de
solo 20-30 minutos en el estatus epilptico. Por su parte, lorazepam tiene un volumen de distribucin
mucho menor lo que resulta en una accin ms prolongada en el tratamiento de este mal.
Lorazepam, en esos trminos, tiene una accin superior al del diazepam, al menos en los estadios
iniciales del tratamiento del estatus epilptico.
19
Otras benzodiazepinas anticonvulsivas incluyen
el clobazam, clonazepam, clorazepato y el midazolam.
Cuando las benzodiazepinas fueron inicialmente presentadas, stas fueron adoptadas con
entusiasmo para el tratamiento de todo tipo de epilepsias. Sin embargo, con el uso continuo, la
somnolencia y tolerancia se transformaron en un problema y ninguna es considerada hoy en da
como eleccin de primera lnea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo.
20
El clobazam es
ampliamente usado en clnicas especializadas en epilepsia alrededor del mundo, y el clonazepam es
popular en Francia.
20
En el Reino Unido tanto el clobazam como el clonazepam son elecciones de
segunda lnea para el tratamiento de muchas formas de epilepsia.
21
El clobazam tambin tiene un
papel til en la profilaxis de convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial.
20
La
descontinuacin luego del consumo a largo plazo por epilepsia requiere un cuidado especial debido
al riesgo de las convulsiones de rebote. Por lo tanto la dosis es lentamente reducida por un periodo
de seis meses o ms.
22

Ansiolticos[editar editar fuente]
Artculo principal: Ansioltico.
Las benzodiazepinas poseen propiedades anti-ansiedad y pueden ser usados para el manejo
temporal de la ansiedad severa. Las benzodiazepinas, por lo general, se administran por va oral,
aunque se pueden administrar por va intravenosa durante un ataque de pnico. Un panel
internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad y la depresin definieron al uso de las
benzodiazepinas, especialmente en combinacin con antidepresivos, como las principales drogas en
la terapia de los trastornos de la ansiedad.
23

24

25

26

Sin embargo las benzodiazepinas, pese a que consiguen aliviar los sntomas en la mayora de los
individuos, es recomendable que sean usadas solo por periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al
riesgo de generar tolerancia y dependencia y su falta de efectividad a largo plazo. Las
benzodiazepinas comparadas con otros tratamientos farmacolgicos, tienen el doble de
posibilidades de causar tras su discontinuacin una recada de la condicin subyacente.
Para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada se recomienda terapias psicolgicas y
otras terapias farmacolgicas. Los antidepresivos tienen una mayor tasa de remisin y son en
general seguros y efectivos a corto y largo plazo
27

A pesar del incrementado enfoque en el uso de antidepresivos y otros agentes en el tratamiento de
la ansiedad, las benzodiazepinas permanecen como los principales ansiolticos en farmacoterapia
debido a su eficacia, inicio rpido de acciones teraputicas y el perfil generalmente ms favorable de
efectos colaterales.
28
Los patrones en el tratamiento de los medicamentos psicotrpicos se han
mantenido estables por ms de una dcada, siendo las benzodiazepinas las ms usadas en el
trastorno del pnico, pese a las recomendaciones de usar en su lugar
antidepresivos SSRI.
29
Algunos benzodiazepinas usados como ansiolticos son
el alprazolam, bromazepam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam,
lorazepam, medazepam, nordazepam, oxazepam y el prazepam.
Insomnio[editar editar fuente]
Artculo principal: Insomnio.
Las benzodiazepinas pueden ser tiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso est
recomendado solo para un periodo de dos a cuatro semanas por el riesgo de generar dependencia.
Las benzodiazepinas son tomadas preferentemente de modo intermitente a la menor dosis posible
que sea efectiva. Las benzodiazepinas mejoran los problemas relacionados con el sueo acortando
el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando el tiempo que se duerme y en general
reduciendo el desvelo.
30

31
Sin embargo, empeoran la calidad del sueo incrementando el sueo
ligero y disminuyendo el sueo profundo. Otra desventaja de los hipnticos incluyendo las
benzodiazepinas es la posible tolerancia a sus efectos, insomnio de rebote, reduccin del sueo
de onda lenta y el hecho que su abstinencia est caracterizada por el insomnio de rebote y un
periodo prolongado de ansiedad y agitacin.
32

33

No est claro si los nuevos hipnticos anlogos de benzodiazepinas o Drogas Z son mejores que
las benzodiazepinas de accin corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es
similar.
30

33
De acuerdo con la Agency for Healthcare Research and Quality de Estados Unidos, la
comparacin indirecta indica que los efectos colaterales de las benzodiazepinas pueden llegar a ser
el doble de frecuentes que el de los anlogos de benzodiazepinas
33
Esto podra indicar que es
preferible el uso de los anlogos de las benzodiazepinas en el tratamiento de primera lnea y a largo
plazo del insomnio.
31
Sin embargo, el National Institute for Health and Clinical Excellence del
Reino Unido, no encontr ninguna evidencia convincente a favor de las Drogas Z. En la revisin
de este instituto se indic que las Drogas Z de accin corta fueron comparadas inapropiadamente
con benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clnicos. No hubo ensayos clnicos que
comparen las Drogas Z de corta accin con las dosis apropiadas de benzodiazepinas de corta
accin. Con esta informacin, el mismo instituto recomienda la seleccin del hipntico basndose en
el precio y la preferencia del paciente.
30

Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de hipnticos y el exceso de prescripcin de estas
drogas representa un riesgo no justificado especialmente en los mayores y que es daino para
lasalud pblica en general.
34

Uso previo a la ciruga[editar editar fuente]
Artculo principal: Sedante.
Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiazepinas antes de los procedimientos quirrgicos,
especialmente en quienes se presenten con ansiedad. Por lo general, se administran un par de
horas antes de la ciruga, produciendo alivio de la ansiedad y tambin
produciendo amnesia ayudando a olvidar la incomodidad previa a la operacin.
35
Las
benzodiazepinas son usadas en pacientes con fobia dental temor a los dentistas en
procedimientos oftalmolgicos como ciruga refractiva; aunque este uso es controvertido y solo
recomendado para aquellos que padecen una ansiedad severa.
36
Para este uso es comnmente
prescrito midazolam por su fuerte accin sedante y rpida recuperacin, tambin por su solubilidad
en agua la cual reduce el dolor de la inyeccin. A veces tambin es usado diazepam o lorazepam. El
lorazepam es especialmente eficaz para provocar amnesia y se lo suele usar con este fin.
37

Usos en Cuidados Intensivos[editar editar fuente]
Las benzodiazepinas pueden resultar muy tiles en pacientes en la Unidad de Cuidados
Intensivos que estn recibiendo respiracin artificial o aquellos con dolor o muy tensos. Se debe
tener precaucin en estos casos debido a la posibilidad de depresin respiratoria y es recomendable
tener disponible instalaciones para el tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas.
38

Usos en residencias de ancianos[editar editar fuente]
En muchos casos, los antipsicticos y las benzodiazepinas son prescritos a los institucionalizados
en residencias de ancianos, careciendo de una indicacin adecuada para su consumo.
39
El consumo
de benzodiazepinas en mayores ha sido vinculado a un mayor riesgo de cadas y un estudio
reciente estableci que hay un riesgo 1.5 veces mayor de rotura de caderas entre sus
consumidores.
40

Dependencia alcohlica[editar editar fuente]
Artculo principal: Sndrome de abstinencia.
Se ha demostrado que las benzodiazepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los
sntomas del sndrome de abstinencia alcohlica.
41
Se emplea una u otra benzodiazepina segn
sufarmacocintica. Las benzodiazepinas ms frecuentemente usadas para el manejo de la
detoxificacin alcohlica son el diazepam y el clordiazepxido, dos agentes de accin duradera y el
lorazepam y oxazepam, de accin intermedia. El diazepam y clordiazepxido hace que la
detoxificacin sea ms tolerable y se espera que los sntomas de abstinencia no aparezcan. Los
agentes de accin intermedia tienen excelentes resultados. En el alcoholismo no complicado la
primera lnea de tratamiento es el clordiazepxido,
42
mientras que el oxazepam es el ms
frecuentemente usado para casos de sntomas de abstinencia ms severos y en pacientes que
metabolizan los medicamentos con ms dificultad, como los pacientes ancianos y quienes
tengan cirrosis heptica. El lorazepam es la nica benzodiazepina con absorcin intramuscular
conocida en casos que se requiera y es el ms efectivo en prevenir y controlar las epilepsias.
El fenazepam tambin se usa en estos casos con excelentes resultados. Los hipnticos y
ansiolticos de mayor potencia como alprazolam estn contraindicados en casos de alcoholismo
debido a su capacidad mayor de dependencia.
Trastornos musculares[editar editar fuente]
Las benzodiazepinas son conocidas por ser fuertes relajantes musculares por lo que son tiles en el
control de espasmos,
37
aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes.
43
A
veces son usados como alternativa a las benzodiazepinas el Baclofeno
44
o la tizanidina. Se
descubri que la tizanidina tiene mayor tolerancia comparado con el diazepam y el baclofeno.
45

Mana aguda[editar editar fuente]
Artculo principal: Mana.
Los episodios manacos son estados anmicos anmales, constituyendo una de las fases
del trastorno bipolar. Las benzodiazepinas pueden ser tiles en el manejo a corto plazo de la mana
aguda hasta que logren tener efecto el litio o neurolpticos. Las benzodiazepinas producen rpida
tranquilizacin y sedacin del individuo maniaco por lo que son una herramienta importante para
estos pacientes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para estos tratamientos con
algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos anti-manacos.
46

47

Usos veterinarios[editar editar fuente]
Al igual que en humanos, las benzodiazepinas se usan en una variedad de situaciones en la
prctica veterinaria para el tratamiento de diversos trastornos animales. El midazolam y diazepam se
usan por sus propiedades anestsicos en veterinaria en combinacin con otros anestsicos
generales como la ketamina.
48

49
Ambas benzodiazepinas pueden ser usadas como un sedante
ansioltico para calmar la ansiedad y la agitacin de un animal en el ambiente veterinario, incluyendo
el transporte del animal.
50

51
El diazepam ha demostrado tener propiedades tranquilizantes en varios
animales con efectos miorelajantes, reduccin de estrs e inhibicin de la agresin.
52

Las benzodiazepinas se usan tambin para el control de trastornos musculares en algunos
animales. El diazepam se ha prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con
tremores. Loscorticosteroides y/o el diazepam son ambos efectivos en estos casos de temblores en
pacientes veterinarios.
53

54
El diazepam tambin se ha usado en el control de espasmos
musculares resultantes delttano en gatos.
55
Las benzodiazepinas, incluyendo el diazepam, se usa
en el tratamiento de varias formas de epilepsia en perros
56
por motivo de sus propiedades
anticonvulsionantes, especialmente en aliviar los sntomas en trastornos epilpticos en animales. Sin
embargo, con el uso prolongado, las benzodiazepinas tienden a perder sus efectos
anticonvulsionantes.
Algunos agonistas parciales del receptor benzodiazepnico han mostrado ser prometedores, no solo
por su eficacia, sino por tener sntomas muy leves de abstinencia tan pronto se omite su uso, lo que
podra hacerlos superiores a las benzodiazepinas en el tratamiento a largo plazo de la epilepsia en
animales.
57
El fenobarbital es la droga de eleccin y el bromuro de potasio en segundo lugar para el
tratamiento de la epilepsia en perros y el diazepam se recomienda para el tratamiento no
hospitalario de episodios convulsivos peridicos.
58
EL lorazepam se ha usado como pre-
medicamento antes de la anestesia general para producir relajacin muscular adecuada previa a
cirugas veterinarias.
59

El midazolam puede tambin ser usado junto con otros medicamentos para la sedacin y captura de
animales salvajes.
60

Usos no teraputicos[editar editar fuente]
Las benzodiazepinas se usan y abusan recreacionalmente en la activacin de las vas de
gratificacin dopaminrgicas del sistema nervioso central.
61
Quienes abusan de las benzodiazepinas
desarrollan un alto grado de tolerancia, as como subidas en escaladas de las dosis a niveles muy
elevadas. El uso de larga data de las benzodiazepinas tiene el potencial de crear dependencia fsica
y psicolgica y aade un riesgo de serios sntomas de abstinencia. La tolerancia y la dependencia
de las benzodiazepinas se crea con rapidez entre los usuarios de estos medicamentos,
demostrando sntomas de abstinencia de las benzodiazepinas en tan solo 3 semanas de uso
continuo.
Algunas de las benzodiazepinas ms abusadas son el flunitrazepam, tambin conocida como "droga
de la violacin", cuya venta fue prohibida en los Estados Unidos. El temazepam es otra
benzodiazepina usada de forma recreacional, ms aun por va intravenosa, pudiendo causar
complicaciones como abscesos, celulitis, tromboflebitis, trombosis venosa profunda, hepatitis
B y C, VIH o sida, sobredosis ygangrena. El nimetazepam es frecuentemente usado tambin en Asia
por consumidores de estimulantes para aplacar los efectos de su abstinencia. En los estados unidos
actualmente la benzodiazepina ms abusada es el alprazolam (de nombre comercial Xanax). En
otras partes del mundo el diazepam (de nombre comercial Valium) es la benzodiazepina que ms
predomina en el abuso a sedantes.
Las benzodiazepinas se usan tambin ampliamente entre usuarios de las anfetaminas y aquellos
que abusan de esta combinacin tienen niveles ms elevados de trastornos mentales, deterioro
social y salud generalmente pobre. Quienes se inyectan benzodiazepinas tienen una probabilidad 4
veces mayor de compartir sus jeringas que quienes se inyectan drogas no-benzodiazepnicas. Se ha
concluido en varios estudios que las benzodiazepinas causan mayor riesgo de disfuncin psico-
social entre sus usuarios.
62
Aquellos que usan estimulantes y drogas depresivas reportan con mayor
frecuencia reacciones a los estimulantes y de haber sido tratados por problemas relacionados con
los estimulantes que los depresivos.
63

Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa, el clnico tiende a establecer el
consumo diario promedio de benzodiazepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis
equivalente de diazepam antes de comenzar el programa gradual de reduccin, comenzando con
reducciones de aproximadamente 2 mg. No se recomienda aadir otras drogas
como antidepresivos como la buspirona, bloqueantes de los receptores beta y carbamazepina, a
menos que haya una indicacin especfica para su uso.
64

Clasificacin de las benzodiazepinas segn su vida
media[editar editar fuente]
Prolongada: 40-200 h.
Clobazam.
Clorazepato.
Clordiazepxido.
Diazepam.
Fluracepam.
Medacepam.
Pinacepam.
Clotiacepam.
Pracepam.
Intermedia: 20-40 h.
Clonazepam
Bromazepam.
Flunitrazepam.
Nitracepam.
Corta: 5-20 h.
Alprazolam.
Lormetazepam.
Lorazepam.
Oxacepam.
Reducida: 1-1,5 h.
B-rotizolam.
N-fidazolain.
Criminologa[editar editar fuente]


Quienes ingieren benzodiazepinas estn ms propensos a ser arrestados o
encarcelados dentro de un perodo de un ao.
En una encuesta a personas detenidas por la polica de Australia, se not que
aquellos que usaban benzodiazepinas de manera legal o ilegal, tenan una
probabilidad mayor de vivir en las calles, de haber
usado herona o metanfetaminas en los 30 das previos a su arresto y una
probabilidad menor de haber estado empleados. Quienes toman benzodiazepinas
tambin tienen una probabilidad mayor de recibir ingresos econmicos ilegales y
de haber sido arrestados o encarcelados en el trmino de un ao. Aunque se
reportan casos de abuso solo de benzodiazepinas, lo ms frecuente es el uso de
varias drogas de diferentes clases. Las mujeres que toman benzodiazepinas
reportan un mayor uso que los hombres de herona, mientras que los hombres
que toman benzodiazepinas reportan con mayor frecuencia el uso concomitante
de anfetamina. Quienes toman benzodiazepinas tienden a reclamar beneficios
gubernamentales ms que aquellos que no toman el medicamento. Por estas y
otras evidencias se ha establecido una asociacin entre el uso de
benzodiazepinas y el crimen.
65

Quienes reportan ingerir benzodiazepinas tienden a encontrarse con ms
frecuencia en crmenes en contra de la propiedad privada que quienes ingieren
otras drogas. De los detenidos que reportan el uso de benzodiazepinas, uno de
cada cinco se inyecta el medicamento. El inters en la forma inyectada se
fundamenta en el aumento de riesgos asociados a esta prctica. Los principales
problemas se relacionan con dependencia, el potencial de una sobredosis en
combinacin con opio y problemas de salud relacionados con el uso de
jeringas.
65
En algunas jurisdicciones de los Estados Unidos reportan que el abuso
de benzodiazepinas sobrepasa el de opio.
66

Las benzodiazepinas tambin han sido usadas por asesinos en serie, y por
quienes presentan el trastorno llamado sndrome de Munchausen por
poder.
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68

69
Las benzodiazepinas se han usado para facilitar un robo y
violaciones,
70

71
en cuyo caso con frecuencia se mezcla con comida o una bebida
ingerida por la vctima.
72
El flunitrazepam, temazepam, y el midazolam son las
ms comnmente usadas para facilitar violaciones.
73
El alprazolam ha sido
utilizado en algunas ocasiones con el propsito de ejecutar actos de incesto y
corrupcin sexual de nias adolescentes.
74
Sin embargo, el licor sigue siendo la
droga que ms comnmente involucrada en casos de violaciones asociadas con
drogas.
75
Aunque las benzodiazepinas y el etanol son las drogas ms frecuentes
en abusos sexuales, el cido gama-hidroxibutrico es otra droga potencialmente
usada en violaciones por droga la cual ha recibido atencin de los medios de
comunicacin.
76

Algunas benzodiazepinas, por encima del resto, se asocian a crmenes en
especial si son ingeridas en combinacin con licor. La potente benzodiazepina
flunitrazepam, que tiene efectos amnsicos fuertes, puede causar que quienes
abusen de su uso se vuelvan de sangre fra o despiadados y que se llenen de
sentimientos de invencibilidad. Ello a conllevado a actos de extrema violencia en
contra de otros, con frecuencia dejando al atacante sin memoria de lo ocurrido
durante su estado inducido por la droga. Se ha propuesto que los actos criminales
y violentos producidos bajo los efectos de las benzodiazepinas pueden estar
relacionados a niveles bajos de serotonina por medio de efectos
GABArgicos.
77
Se ha implicado al flunitrazepam en casos de asesinos en serie
que ejercen actos de tremenda violencia quienes presentan luego amnesia
antergrada.
78
Un estudio de psiquiatra fornsica demostr que quienes
abusaban de flunitrazepam para el momento de sus crmenes mostraron violencia
extrema, carecan la capacidad de pensar con claridad y experimentaron un
prdida de empata por sus vctimas. Se encontr en el estudio que el abuso del
licor y otras drogas en combinacin con el flunitrazepam empeoraba la situacin.
Su comportamiento bajo la influencia de flunitrazepam se opona al estado
psicolgico normal del individuo.
79

Efectos adversos[editar editar fuente]
Vase tambin: Sndrome de abstinencia de las benzodiazepinas.
Vase tambin: Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas.
Los efectos secundarios ms frecuentes que pueden aparecer con el uso o
administracin de benzodiazepinas incluyen:
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Somnolencia
Vrtigo
Malestar estomacal
Visin borrosa y otros cambios en la visin
Dolor de cabeza
Confusin
Depresin
Trastornos de la coordinacin
Trastornos del ritmo cardaco
Temblor
Debilidad
Amnesia antergrada
Efecto resaca (tambaleos)
Sueos inusuales o pesadillas
Dolor de pecho
Ictericia
Reacciones paradjicas
81

Tolerancia cruzada (Alcohol)
Reacciones paradjicas[editar editar fuente]


Los efectos tranquilizantes de las benzodiazepinas pueden ser sobrepuestos por
reacciones violentas y agresivas en ciertas personas susceptibles.
En algunos pacientes, las benzodiazepinas pueden causar excitacin paradjica,
incluso con aumento de la irritabilidad y tendencia a la hostilidad. Estas
reacciones ocurren de manera secundaria a la desinhibicin de tendencias
conductuales usualmente limitadas por restricciones sociales, como suele ocurrir
tambin con el uso del alcohol. Este tipo de reaccin es ms frecuente en nios,
pero tambin ocurre en ancianos y pacientes con trastornos del desarrollo.
Se han percibido cambios en la conducta como resultado de la administracin de
benzodiazepinas, incluyendo mana, esquizofrenia, enojo, impulsividad
ehipomana.
82
Aquellos individuos con trastorno lmite de la personalidad parecen
tener un riesgo mayor de tener trastornos psiquitricos y de conducta severos al
tomar benzodiazepinas. Pueden darse arranques violentos con el consumo de
benzodiazepinas, en particular si se combinan con el licor. Aquellos que abusan
de estas drogas y los pacientes con terapias de altas dosis pueden tener un
mayor riesgo de reacciones paradjicas a las benzodiazepinas.
83
Las reacciones
paradjicas pueden ocurrir en cualquier individuo al inicio del tratamiento, de
modo que se acostumbra un monitoreo basado en la probabilidad de la aparicin
de ansiedad o pensamientos suicidas.
81
La reaccin paradjica puede ser ms
leve, haciendo que la persona se torna habladora y emocionalmente abierta en
sus relatos hablados.
81

Al usar a las benzodiazepinas como terapia coadyuvante de la epilepsia, por lo
general se requiere un ajuste de la dosificacin del agente primario. La
administracin concomitante de benzodiazepinas con otros anticonvulsivos puede
precipitar un incremento en ciertas actividades epilpticas, especficamente
las convulsiones tnico-clnicas.
En una carta a la British Medical Journal, se inform de que una alta proporcin
de padres referidos por amenazas o acciones de abuso y maltrato infantil haban
estado consumiendo drogas, a menudo combinaciones de benzodiazepinas
con antidepresivos tricclicos. Varias madres describieron que en vez de sentirse
con menos ansiedad o depresin, se volvieron hostiles y abiertamente agresivas
en contra de sus nios y otros familiares durante el uso de tranquilizantes. El autor
de la carta advirti que ciertos ataques o estrs ambiental o sociales, tales como
la dificultad de lidiar con el llanto de un beb, combinado con el efecto de los
tranquilizantes, poda precipitar la aparicin de eventos de abuso infantil.
84

Estas reacciones paradjicas de furia por el uso de tranquilizantes
benzodiazepnicos puede deberse al deterioro parcial de la conciencia, lo que
genera estos comportamientos automticos, amnesia de fijacin y agresividad por
la desinhibicin con un posible papel jugado por ciertos
mecanismos serotoninrgicos.
85

No se conocen an los mecanismos fisiopatolgicos bajo estas reacciones, sin
embargo se sabe que los individuos jvenes y los de edad avanzada estn a
mayor riesgo, as como personas con hbitos alcohlicos y con trastornos
psiquitricos y de personalidad. Se ha reportado incluso una variabilidad gentica
en los receptores benzodiazepnicos GABA que puede contribuir a las respuestas
farmacodinmicas inestables.
81

Sobredosis[editar editar fuente]
La sobredosis de benzodiazepinas, en particular cuando se combinan
con licor u opio, puede llevar a un estado de coma.
86
El antdoto para todas las
benzodiazepinas es el flumazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas, el
cual, ocasionalmente, se usa de modo emprico en pacientes que se presentan a
una sala de emergencia por prdida de la consciencia inexplicada. Siempre se
prefiere el manejo de medidas de soporte antes de instalar un tratamiento
antagonista de benzodiazepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de
la abstinencia como de posibles complicaciones por el uso simultneo de
compuestos farmacuticos no relacionados qumicamente. Para ello se debe
hacer, con el adecuado escrutinio, una determinacin de una posible sobredosis
deliberada, tomando previsiones para prevenir injurias adicionales por parte del
individuo.
87

88

El flumazenil debe ser administrado por personal mdico entrenado para ello,
pues el uso adecuado en situaciones de sobredosis puede reducir la probabilidad
de que el paciente sea admitido a una unidad de cuidados intensivos. Sin
embargo, se debe tomar precauciones en el uso del flumazenil, tomando en
cuenta que el individuo puede tener una sobredosis mixta de varias sustancias,
cuyos antdotos pueden tener su propio listado de interacciones medicamentosas
adversas.
Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por benzodiazepinas y que
muestran deficiencia en su nivel de consciencia y depresin respiratoria y que lo
ms probable es que requieran una intubacin endotraqueal junto con una posible
admisin a cuidados intensivos, deben ser quienes se consideren candidatos para
el flumazenil para evitar la intubacin y la ventilacin artificial. La decisin de
administrar flumazenil a un paciente sospechoso de una sobredosis de
benzodiazepinas debe ser hecha seguida de una evaluacin clnica
comprehensiva, incluyendo un examen fsico y evaluaciones bioqumicas del
estado respiratorio del paciente y su capacidad de proteger, sin auxilio artificial,
sus propias vas areas.
El flumazenil no debe ser usado en pacientes en quienes se sospeche o se
conozca uso de drogas proconvulsionantes como los antidepresivos tricclicos y
en pacientes con antecedentes de epilepsia. El flumazenil tampoco debe ser
usado en pacientes con dependencia fsica a las benzodiazepinas, por razn de
que el flumazenil provocar, por lo general, un sndrome de abstinencia agudo al
reemplazar el ligando del receptor benzodiazepnico, potencialmente produciendo
el inicio de convulsiones severas. El flumazenil debe ser administrado de manera
lenta y cuidadosa para evitar reacciones adversasasociadas a su uso. Se debe
administrar la dosis eficaz mnima de este medicamento para evitar sus efectos
psicolgicos indeseables y para prevenir la aparicin de efectos secundarios
potencialmente graves. Algunos pacientes pueden despertar de manera agitada
despus de la administracin de flumazenil y puede que intenten retirarse del
servicio de salud donde se les est administrando el tratamiento. El uso de
flumazenil debe ser restringido a centros asistenciales dotados con equipos de
resucitacin completa y accesibilidad inmediata.
89

La sobredosis de benzodiazepinas puede ser un evento intencional, accidental
o iatrognica. El tratamiento inicial, as como su diagnstico correcto, pueden
ocurrir simultneamente con la administracin de un bolo inyectado de flumazenil
en el rango de 0,1 a 0,3 mg. Estas dosis son generalmente bien toleradas y
efectivas para diagnosticar y tratar la sobredosis por benzodiazepinas. Muchas
benzodiazepinas son de accin ms prolongada que flumazenil, por lo que existe
un riesgo importante de recada con la aparicin de coma y depresin respiratoria
a medida que seden los efectos del flumazenil. Dependiendo de la condicin
clnica, puede que sea necesaria la administracin de dosis adicionales de
flumazenil o una infusin de 0,3-0,5 mg por cada hora. En recin nacidos y nios
pequeos, el flumazenil intravenoso de 10-20 microgramos tres veces al da (u
otra dosificacin si se es requerida) tiende a ser una dosis efectiva para las
sobredosis con benzodiazepinas. Para las terapias de larga duracin, puede
usarse la va rectal puede ser una medida alternativa.
El flumazenil puede precipitar la aparicin de convulsiones en pacientes con
sobredosis mixta de carbamazepina y antidepresivos tricclicos, aunque estos y
otras complicaciones pueden ser evitadas si se administran dosis titradas de
flumazenil. Por ello, el flumazenil es un medicamento relativamente seguro y
efectivo en el tratamiento de sobredosis con benzodiazepinas.
90

Algunas investigaciones sugieren que el temazepam puede estar asociado a una
tasa de mortalidad mayor que otras benzodiazepinas. Temazepam produce mayor
sedacin que otras benzodiazepinas en situaciones de sobredosis, por lo que se
piensa que el temazepan, en situaciones de sobredosis, tenga una mayor
toxicidad que otras benzodiazepinas.
91

Si no se cuenta con el flumazenil, la medicacin alternativa que puede utilizarse
es la aminofilina.