You are on page 1of 8

Paskaita Nr.

3
AUDINIŲ PAŽAIDOS IR LĄSTELIŲ ŽŪTIES MOLEKULINIAI
MECHANIZMAI
Yra du ląstelių žūties būdai – nekrozė ir apoptozė. Nekrozė ilgai buvo vienintelis žinomas
ląstelės mirties būdas, pasireiškiantis ryškiais ląstelių omeostazės sutrikimais, ląstelių
brinkimu ir žūtimi plyštant plazminei ir organoidų membranoms bei išsilie!ant ląstelių ir
organoidų turiniui. "egrada#iniai ląstelės $ermentai, išė!% iš membranų apsupties, pažeidžia
gretimas ląsteles, kurios dėl to taip pat dažniausiai nekrozuo!a. &itaip ląstelės žūva grupėmis,
sukeldamos uždegimin' imuninės sistemos atsaką, kuriam pasibaigus, lieka ne$unk#ionali
audinio dalis, palaipsniui pakei(iama nau!omis ląstelėmis ar !ungiamo!o audinio randu, !ei
nekrozė 'vyko nesiregeneruo!an(iame audiny!e. )astaruo!u atve!u nekrozė visada palieka
negr'žtamas pasekmes tiek audinio, tiek organo, tiek viso organizmo lygmeny!e, ypa(, !ei !i
'vyksta gyvybiškai svarbias $unk#i!as atliekan(iuose audiniuose, pavyzdžiui, nerviniame
audiny!e ar miokarde. *erminą +apoptozė,, apibrėžiant' kitokią, nei nekrozė, ląstelės mirt',
-./0 m. 'vedė mokslininkai 1err, 2yllie ir 3urrie, apibendrindami tai, ką !ie pastebė!o
tirdami 'vairių tipų ląsteles. 4ie aprašė mor$ologinius poky(ius, kurie gerokai skyrėsi nuo
nekrozei būdingų reiškinių5 ląstelės nebrinksta, bet priešingai – traukiasi, taip pat traukiasi ir
organoidai – mito#ondri!os, branduolys, kondensuo!asi branduolio #romatinas, vėliau
branduolys $ragmentuo!asi, ląstelės membrano!e išsipu(ia pūslelės ir galų gale ląstelė
pasidalina ' mažas plazminės membranos apsuptas dalis, vadinamas apoptotiniais kūneliais, '
kurias pasiskirsto nesuir% organoidai bei branduolio $ragmentai, kurie taip pat turi intaktiškas
membranas. 6poptotinius kūnelius $ago#ituo!a makro$agai ar kaimyninės ląstelės, taigi, nei
#itozolio, nei organoidų turinys per visą pro#esą iki pat $ago#itozės neišeina iš membranų
apsupties. *okia ląstelės mirtis nesukelia uždegimo ir !os pasekmės audiniui yra žymiai
palankesnės, negu nekrozės 7)av -8.
-9
NEKROZĖ
APOPTOZĖ
)av. -. :ąstelės sunaikinimas apoptozės ir nekrozės būdu.
6poptozei vykti reikalinga energi!a, kuri naudo!ama daugeliui apoptozės metu
vykstan(ių reak#i!ų – ląstelės griau(ių degrada#i!ai, kai kurių apoptozei spe#i$inių proteazių –
kaspazių ; aktyva#i!ai, ligandų, kuriuos atpaž'sta $ago#ituo!an(ių ląstelių re#eptoriai,
ekspresi!ai ' ląstelės membranos išor% ir kitoms reak#i!oms 'vykdyti. *aigi, apoptozė yra
tvarkinga, reguliuo!ama, energetiškai priklausoma, sudėtinga reak#i!ų seka, kurios galutinis
rezultatas – pavienių pažeistų ar kitaip audiniui kenksmingų ar nenaudingų ląstelių
sunaikinimas, nepakenkiant sveikoms audinio ląstelėms 7pav. 08. &iuo požiūriu nekrozės
rezultatas yra visiškai priešingas, nes ląstelės žūva grupėmis ir tuomet pažeidžiama didesnė
ar mažesnė audinio dalis.
-/
)av. 0. 6poptozės būdu pašalinant epitelio ląsteles, išsaugoma likusio audinio
struktūra ir $unk#i!os.
6poptozės ir nekrozės mor$ologiniai skirtumai apibendrinti :entelė!e -.
:entelė -. <or$ologiniai apoptozės ir nekrozės skirtumai5
Morfologijos bruožas A!t!"# N$kr!"#
:ąstelės dydis =umažė!a )adidė!a
:ąstelės membranos
pralaidumas
Normalus 6nkstyvas
:ąstelių atsiskyrimas 6nkstyvas,
lastelės žūna pavieniui
>ėlyvas,
ląstelės žūna grupėmis
<embranos
+pumpuravimasis,
6nkstyvas bruožas Nebūdingas
<ito#ondri!os Normalios ?šbrinkusios,
suplokštė!usiom kristom
@randuolio
#romatinas
1ondensuotas, $ragmentiškas Nekondensuotas
6poptotiniai kūnai @ūdingi Nebūdingi
:ąstelių likimas Aago#itozė :izė
Badimas audinių
p!ūviuose
=unkiai pastebimas 6kivaizdus
6poptozė ir nekrozė gali vykti vienu metu tame pa(iame audiny!e, paveiktame kurio nors
iš stimulų, ir dažnai stimulo intensyvumas lemia mirties $ormą. )vz., smegenų išemi!os metu
nekrozė vystosi židinio #entre, kur pažeidimas stipresnis, o apoptozė – peri$eri!o!e. 1epenis
veikiant toksinais trumpą laiką, stebima apoptozė, ta(iau ilgesnis to paties intensyvumo
poveikis sukelia pla(ią nekroz%. *ai rodo, kad kai kurie 'vykiai apoptozės ir nekrozės eigo!e
-C
yra bendri – pro#eso +paleidimas,, kai kurie signaliniai me#anizmai 73a
0D
8, sensoriai
7mito#ondri!os8, netgi kai kurios kaspazės dalyvau!a ir nekrozė!e, ir apoptozė!e. Nekrozė
gali būti laikoma nutrauktos apoptozės pasekme, t.y., ląstelės mirt' kontroliuo!an(ių $aktorių
aktyva#i!ai ir organizuotos mirties 7apoptozės8 'vykdymui būtinos tam tikros metabolinės
sąlygos. =varbiausia iš !ų – ląstelė!e esan(ių energi!os rezervų kiekis. 6poptozė nevyksta,
trūkstant energi!os.
6poptozės eiga skirstoma ' dvi $azes5
?. 6ktyva#i!os $azė!e ląstelės mor$ologi!a nekinta, ta(iau veikia aktyva#iniai apoptozės
me#anizmai. &ios $azės trukmė 'vairiose populia#i!os ląstelėse labai skiriasi 7kinta
nuo kelių min. iki kelių dienų8. &io!e $azė!e apoptoz% galima sustabdyti.
??. Egzeku#i!os $azės trukmė 7-F min ;- val.8 ir me#anizmas visoms ląstelėms vienodas.
&io!e $azė!e pradeda veikti +mirties molekulės,, prasideda negr'žtamų poky(ių
grandinė, kurios metu greitai išryškė!a mor$ologiniai poky(iai.
6poptoz% sukeliantys $aktoriai5
?. Aaktoriai, dalyvau!antys programuotos ląstelės mirties me#anizme. *ai
$iziologinis me#anizmas, kuriuo šalinamos nereikalingos ląstelės embriono
vystymosi metu arba pasenusios suaugusių gyvūnų audinių ląstelės.
??. Aiziologiniai apoptozės aktyvatoriai. "augelis ląstelių turi re#eptorius, kurių
susirišimas su ligandais sukelia apoptoz%. )vz., auglių nekrozės $aktoriu 7*NA ;
*umor Ne#rosis Aa#tor8 re#eptorių superšeimos ligandai. =u šiais re#eptoriais
susiriš%, ląsteles;taikinius sunaikina naturalūs kileriai ir #itotoksiniai * lim$o#itai.
)anašiai apoptoz% sukelia gliukokortikoidai, NG, nervinio impulso tarpininkai
7glutamatas, dopaminas8, kal#io !onai.
???. ?šlikimo $aktorių trūkumas. Yra trys pagrindiniai išlikimo $aktorių tipai5 augimo
ormonai, tarpląstelinio užpildo $aktoriai ir tarpląstelinė sąveika. 6poptozė
nuolat slopinama išlikomo $aktoriais ir todėl paleidžiama, kai !ų trūksta.
?>. 3itotoksiniai stimulai. *ai išemi!a, terminis šokas, virusinės in$ek#i!os, oksidantai,
bakteri!ų toksinai, etanolis, γ ir H> radia#i!a, laisvie!i deguonies radikalai,
antimetabolitai.
6poptozės požymis yra būdinga "NB $ragmenta#i!a, kur' vykdo $ermentai nukleazės.
"NB $ragmenta#i!a lemia #romatino kondensa#i!ą, palengvina "NB idroliz%
$ago#ituo!an(iose ląstelėse, sunaikina ląstelės in$orma#in' turin', užtikrina pro#eso
negr'žtamumą ir sumažina uždegiminius pro#esus. 6poptozės metu stebima
-.
tarpnukleosominė "NB $ragmenta#i!a ; susidaro -CI;0II bp $ragmentai 7pav. J8. +:aiptinė,
$ragmenta#i!a yra ženklas, kad ląstelė!e 'vyko negr'žtami poky(iai ir !i žus.
)av. J. "NB $ragmenta#i!a apoptozės metu.
>ieni pagrindinių apoptozės vykdyto!ų yra savitosios #itoplazminės proteazės,
priklausan(ios kaspazių šeimai. 1aspazių aktyvumo pasekmė yra dauguma mor$ologinių
apoptozės požymių, kuriuos aprašė pirmą kartą apoptoz% paminė!% autoriai 1err, 2yllie ir
3urrie. 1aspazių aktyvumas laikomas savituo!u apoptozės požymiu. Yra darbų apie tai, kad
ląstelės išgyvena, !ei pavyksta sustabdyti apoptotinius pro#esus iki kaspazių aktyva#i!os.
1aspazių kiekis visada žymiai padidė!a apoptozės būdu mirštan(ių ląstelių #itoplazmo!e.
>isų kaspazių aktyviame #entre yra #isteinas 73ys%, substratus !os idrolizuo!a spe#i$inėse
sekose po asparto rūgšties 76sp;KLL8. 4ų pavadinimo pirmo!i raidė 3 kilusi nuo 3ys, tolesnė
dalis ; nuo 6sp, ir galūnė –azė bendra visų $ermentų pavadinimams.
1aspazės ne tik kerpa taikin' ties asparto rūgštimi, bet ir pa(ios yra aktyvuo!amos kerpant
zimogeną ties peptidine !ungtimi už asparagino rūgšties tarp prodomeno ir p0I arba tarp
domenų p0I ir p-I. *aigi, kaspazės gali aktyvuoti viena kitą, ir ši savybė pasireiškia visuose
tri!uose !ų aktyva#i!os būduose 7pav. M85
-8 aktyva#i!o!e kaspazė – kaspazė,
08 autokatalizė!e,
J8 apoptosomo!e.
0I
)av. M. *rys pagrindiniai kaspazių aktyvavimo me#anizmai5 7a8 ; pro#esingas, veikiant kitai
kaspazei, 7b8 aktyvavimas dėl suartinimo e$ekto, 7#8 apoptospmos susi$ormavimas
=udėtingiausias kaspazių aktyva#i!os būdas – apoptosomos komplekso sudarymas. &iuo
būdu aktyvuo!ama kaspazė;.. &i kaspazė aktyvuo!ama !ai susi!ungus su baltymu 6pa$;-
7angl. apoptosis protease-activating factor 18, kuris, kaip dabar manoma, yra šios kaspazės
regulia#inis subvienetas, ir mito#ondri!ų kvėpavimo grandinės baltymu #ito#romu c. 6pa$;
- !ungiasi su #ito#romu c ir tokie 6pa$;- – #ito#romo c kompleksai tarpusavy!e
oligomerizuo!asi. &iam pro#esui reikalinga 6*) energi!a. *oks oligomeras pri!ungia
neaktyvios kaspazės;. molekules ir susidaro sudėtingas, daugiamolekulinis kompleksas,
vadinamas apoptosoma. 6poptosomo!e aktyvuo!ama kaspazė;. sąveikau!a su kaspaze;J, o
šito pasekmė – aktyvi kaspazė;J, paleidžianti tolimesn% vykdan(ių!ų kaspazių kaskadą
7pav.F8.
0-
)av. F. 1aspazių aktyvavimosi kaskada.
)agrindiniai aktyvuotų kaspaziu substratai ;taikiniai ląstelė!e5
-. )oly76");ribozės8 polimerazė 7)6B)8. &is $ermentas ribozilina ir inaktyvuo!a
endonukleazes, apsaugodamas "NB nuo idrolizės. )o kaspazių aktyva#i!os vyksta )6B)
idrolizė, kurios metu !i suskaldoma ' du $ragmentus. =umažė!us )6B) aktyvumui,
aktyvuo!amos endonukleazės.
0. "NB ; priklausoma baltymų kinazė, atliekanti "NB dvigrandžių trūkių taisymą.
J. :aminai ; pagrindiniai branduolio apvalkalo struktūriniai baltymai.
M. :ąstelės griau(ių baltymai ; ankstyvose apoptozės $azėse suardomi aktinas ir α;
$odrinas. *ai sukelia membranos +pumpuravimąsi,.
9. @altymų kinazė 3.
=u apoptoze susi!usios ligos5
:igos, kurioms būdingas apoptozės pro#esų sulėtė!imas5
00
-. 1ai kurios vežio $ormos5 kar#inoma su pFJ muta#i!omis, ormoninės kilmės augliai
7plau(ių, prostatos, kiaušidžių8.
0. 6utoimuniniai sutrikimai 7sisteminis lupus erytrematosus, imuninės kilmės
glomerulone$ritas8.
J. >irusinės in$ek#i!os 7erpes, raupai, adenovirusas8.
:igos, kurioms būdingas apoptozės pro#esų pagreitė!imas5
-. 6?"=.
0. Neurodegeneratyvinės ligos 76lzeimerio liga, )arkinsono liga, amiotro$inė šoninė
sklerozė, pigmentinė tinklainės degenera#i!a, smegenėlių degenera#i!a8
J. <ielodisplastiniai sindromai 7aplastinė anemi!a8
M. ?šeminė pažaida 7miokardo in$arktas, reper$uzi!a8
F. *oksinės kepenų ligos 7pažaida alkooliu8.
0J