Legalon® Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen

Madaus AG, Köln Dr. G. Walosek, November 2000

01-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die weltweite Vermarktung (Stand 1999)

Vertrieben in 32 Ländern Umsatz weltweit (local turnover): 85,0 Mio. DM (46,2 Mio. U$) Registriert in 44 Ländern
02-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Entwicklung vom Extrakt zur rein dargestellten Hauptwirkkomponente

Legalon® 35
(35 mg Silymarin/Drg.)

1969 Einführung von Legalon® 35 (Dragees) als erstes orales Lebertherapeutikum in Deutschland 1974 Einführung von Legalon® 70 (Dragees) wegen des höheren Wirkstoffgehaltes

Legalon® 70
(70 mg Silymarin/Drg.)

Legalon® 140
(140 mg Silymarin/Kps.)

1990 Einführung von Legalon® 140 (Kapseln) zur ComplianceVerbesserung

1984 Einführung von Legalon® SIL Legalon SIL (Trockensubstanz für die (350 mg Silibinin als i. v. Infusion), das SilibininSilibinindihydrogensuccinat/ Präparat bei KnollenblätterDurchstechflasche) pilzvergiftung
®
03-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Zusammensetzung

1 Kapsel Legalon® 70 enthält 70 mg Silymarin 1 Kapsel Legalon® 140 enthält 140 mg Silymarin

Silymarin ist ein Gemisch von Isomeren aus der Klasse der Flavonoide und wird aus den Früchten der Mariendistel (Silybum marianum, syn. Carduus marianus) extrahiert.

04-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Arzneipflanze
Arzneipflanze: Die Mariendistel Silybum marianum (L.) GÄRTN. syn. Carduus marianus L. Familie der Compositae (Korbblütler) Verbreitung: in trockenen Gebieten (z. B. Mittelmeerraum) beheimatet; ein- oder zweijährige Pflanze Historie: wurde schon in der Antike, besonders aber im Mittelalter - meist als Galleu. Lebermittel - angewandt Droge: die reifen, vom Pappus befreiten Früchte der Mariendistel
05-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Wirkstoff

Ein standardisierter Spezial-Extrakt aus den Früchten der Mariendistel. Name: Silymarin Silymarin= ein Gemisch der Isomeren Silibinin, Isosilibinin, Silicristin und Silidianin. Hauptisomer= Silibinin, der eigentlich pharmakologisch aktive Wirkstoff

06-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die zugelassene Indikation, Dosierung, Behandlungsdauer (Deutschland)

Indikation

Legalon®70/140

Toxische Leberschäden; zur unterstützenden Behandlung bei chronischentzündlichen Lebererkrankungen und Leberzirrhose

Dosierung

Legalon®70 Legalon®140

3 x 1 - 2 Kps. pro Tag 2 - 3 x 1 Kps. pro Tag

Behandlungsdauer Legalon®70/140

Wochen bis Monate; Langzeitanwendung (über Jahre) möglich

07-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die registrierten Indikationen und Dosierungen (Venezuela, Ecuador, Peru)

Venezuela: Legalon®140

Begleitende Therapie zur Prävention von Leberfunktionsstörungen 2 - 3 x 1 Kps. pro Tag Toxische Leberschäden; zur unterstützenden Behandlung bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen und Leberzirrhose 3 x 1 - 2 Kps. pro Tag 2 - 3 x 1 Kps. pro Tag Toxische Leberschäden; zur unterstützenden Behandlung bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen und Leberzirrhose 3 x 1 - 2 Kps. pro Tag 2 - 3 x 1 Kps. pro Tag

Ecuador:

Legalon®70/140

Legalon®70 Legalon®140

Peru:

Legalon®70/140

Legalon®70 Legalon®140

7a-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Was die Leber leisten muß
Die Leber ist...

die Stoffwechselzentrale des Körpers
● ● ●

reguliert den Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsel reguliert den Mineral-, Vitamin- und Hormonhaushalt stellt Energie bereit

die Entgiftungszentrale des Körpers

entgiftet körperfremde (Schadstoffe aus Nahrungs- und Genußmitteln, Arzneistoffe) und körpereigene Stoffe (hochtoxisches Ammoniak) und macht sie wasserlöslich zur Ausscheidung über Galle oder Niere

eine große Drüse und eines der wichtigsten Ausscheidungsorgane des Körpers
● ●

produziert Gallenflüssigkeit (ca. 1 l / Tag) zur Unterstützung der Fettverdauung im Darm scheidet mit der Gallenflüssigkeit Stoffwechselprodukte in den Darm aus (z.B. Gallenfarbstoffe, die beim Abbau der roten Blutkörperchen entstehen)

ein wichtiges Speicherorgan des Körpers

speichert Stärke (Glykogen), Vitamine, Spurenelemente und Eisen

ein Organ, das die Infektabwehr und Wundheilung unterstützt
● ●

fängt über den Darm aufgenommene Krankheitserreger ab produziert für die Blutgerinnung notwendige Faktoren
08-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Was die Leber belastet - und schließlich krank macht

Alkohol
(Äthanol)

Nahrung
(fettreich, einseitig, schadstoffbelastet, Pestizidrückstände, Konservierungsmittel, Schimmelpilze etc.)

Umweltgifte
(Lösungs- u. Reinigungsmittel in Haushalt u. Industrie)

Bei aller Wichtigkeit und der Vielzahl an Aufgaben hat die Leber einen Nachteil: Sie hat im Inneren keine Nerven. Sie kann deshalb nicht wie andere Organe ohne weiteres durch Schmerzen auf eine chronische Belastung oder etwaige Erkrankungen aufmerksam machen. Deshalb werden Lebererkrankungen häufig sehr spät erkannt!

Medikamente angeborene Stoffwechseldefekte Bakterien, Parasiten
(z. B. Würmer)

Hepatitisviren

09-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die wichtigsten Lebererkrankungen und häufigsten Ursachen
angeborene Stoffwechseldefekte

Viren

Alkohol Xenobiotika

Normale Leber

Pathogenese
Fettleber vermehrte Fettablagerung in den Leberzellen; keine Entzündungsreaktion; im schwersten Stadium Bindegewebsneubildung möglich; ansonsten reversibel

Ursachen
1. Alkoholabusus 2. Diabetes mellitus 3. Xenobiotika

Fibrosierung

Hepatitis

Entzündung des Leberparenchyms; akut und chronisch; Übergang in Fibrose möglich, nicht mehr reversibel

1. Viren / Alkoholabusus

Fibrose

Bindegewebsneubildung und Einlagerung in die Leber (Fibrosierung) –> progredienter Umbau des Organs Endstadium des bindegewebigen Umbaus oft mit letalen Komplikationen wie Blutungen, Aszites, Koma

2. Autoimmunfaktoren 3. angeborene Stoffwechseldefekte

Zirrhose

Tod
(Abb. nach H.K. Seitz, Heidelberg)

Transplantation

10-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Warum chronischer Alkoholkonsum die Leber schädigen kann

Alkohol (Äthanol)
akute Einnahme chronische Einnahme

Zellmembranschädigung durch Reaktion freier Radikale mit Membranbausteinen (Lipidperoxidation)

Enzym ADH

Enzymsystem (Cyp2E1/MEOS)

toxisches Acetaldehyd
Enzym ALDH

Enzym Aldehyd-Oxidase+O2

Essigsäure
Acetyl-CoA
Energie H2O CO2

Citronen säureCyclus

Bildung freier Radikale (Sauerstoff-Radikale) (hochreaktive, aggressive Verbindungen)

11-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Leberzellschädigung durch Lipidperoxidation am Beispiel von CCI4
Ein durch Cytochrom P450 gebildetes CCI3-Radikal führt zur Bildung eines Fettsäureradikals, aus dem durch Anlagerung von O2 am radikalischen C-Atom (C·) des Fettsäureradikals ein Hydroperoxid entsteht. Dieses zerfällt zum einen in Malondialdehyd (MDA) und darüber hinaus in weitere Radikale, die eine Kettenreaktion auslösen. Da ungesättigte Fettsäuren für die Membranfluidität wichtig sind, führt ihre Peroxidation und Zersetzung zu Störungen von Membranfunktionen und über Zerfall zu Zerstörung von Zellmembranen weiteren Radikalen zur Hepatozytenschädigung bzw. zur Nekrose.
12-11/2000 Dr. Walosek

ex tra ze llu lär

PUFA

Lipidchischt Protein

Phospholipidmolekül (mit vielfach ungesättigten Fettsäuren = PUFA)
C CI4 hydrophiler Pol Cytochrom P450 CH CI3 Malondialdehyd

C CI3· C·

intrazellulär

+O2

C-O-OH
Zerfall zu weiteren Radikalen

ungesättigte Fettsäurekette (lipophil)

Bildung freier Radikale (z. B. aus Tetrachlorkohlenstoff) FettsäureRadikal Hydroperoxid

(Allg. u. spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Hrsg. W. Rummel, Wissenschaftsverlag, Mannheim/Wien/Zürich {1987}, 5. Auflage)

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Gesundheitliche Risiken durch Alkohol

Alkoholgehalt von Getränken in Vol-% und Gramm pro Trinkmenge
Getränk Vol.-% Menge pro Trinkgefäß (l) 0,2 0.1 0.1 0.02 0.02 Alkohol (g)

Nach WHO liegen die oberen Grenzen des täglichen Alkoholkonsums für Männer bei 40 g reiner Alkohol pro Tag für Frauen bei 20 g reiner Alkohol pro Tag Bei längerdauerndem Überschreiten dieser Alkoholmengen kann es zur Entwicklung einer alkoholischen Lebererkrankung (wie Fettleber, Alkoholhepatitis, alkoholische Leberzirrhose) kommen.

Bier Weißwein Rotwein Korn, Kräuterlikör Doppelkorn

4-6 ca. 10 ca. 14 32 38

6.0 - 9.5 8.0 11.0 5.0 6.0

13-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Warum Umweltgifte, Schadstoffe in Nahrungs- und Genußmitteln sowie Arzneistoffe die Leber schädigen können
Pestizide, Insektizide, Organ. Lösungsmittel (Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Trichlorethylen u. a.), Farbstoffe, Lacke Weil beim Abbau in der Leber hochreaktive Zwischenprodukte (z. B. freie Radikale) oder toxische Verbindungen entstehen, die zu Leberzellmembranschäden, Entzündungen, Stoffwechselentgleisungen und letztlich zum Leber-zelltod führen können.

Potentiell hepatotoxisch wirkende Arzneistoffe (Beispiele)*
Laborparameter bei hepatocellulärer (H) bzw. cholestatischer Reaktion (C) Reaktion H C H/C GOT* (GPT)** 5fach - 500fach erhöht bis 10fach erhöht 10fach - 100fach erhöht AP*** bis 2fach erhöht bis 10fach erhöht bis 10fach erhöht

*AST **(ALT) *** (alkal. Phosphatase)
Stoff Antidepressiva Amitriptylin Doxepin Imipramin Reaktion H, H/C H, H/C H, H/C Stoff Analgetika/NSA ASS Diclofenac Ibuprofen Indometacin Paracetamol Phenylbutazon Reaktion H H H H H H (C) Stoff Reaktion

Tuberkulostatika Isonicotinsäurehydrazid (INH) H Pyrazinamid H Rifampicin H Antimykotika Ketoconazol H

*(Quelle: BDA-Leber-Mannal; Hrsg.: Arbeitskreis zur Erarbeitung von diagnost. u. therap. Empfehlungen bei chron. Lebererkrankungen in der Praxis des Allgemeinmediziners in Zusammenarbeit mit dem Bundesverband der Allgemeinärzte Deutschlands, 1. überarb. Auflage, Emsdetten 1998)

14-10/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Konsequenzen der Leberzellschädigung
Alkohol, Viren, Toxine, Hypoxie, Autontigene

Sinusendothel

Unabhängig von den Ursachen (Alkoholabusus, Hepatitisviren, Toxine, Autoantigene) kann eine Leberzellschädigung eine Leberfibrose auslösen. Die Leberfibrose ist das Ergebnis einer Dysregulation zwischen Neusynthese und Abbau von Molekülen der extrazellulären Matrix, insbesondere der Kollagene Typ I und III, die ca. 90% des Leberkollagens repräsentieren. Dabei werden ruhende Bindegewebszellen (Sternzellen) durch spezif. Mediatoren und Wachstumsfaktoren in aktivierte Bindegewebszellen (aktivierte Myofibroblasten) umgewandelt, die durch eine hohe Proliferationsrate und eine exzessive Synthese von Bindegewebskomponenten (vor allem Kollagenen) gekennzeichnet sind.

Hepatozyt
TGFα
freie Rad ikale Azetaldeh yd

IL-1 TNF

Sternzelle
bFGF

PDGF-AA TGF-β2 bFGF

bFGF HGF IL-6

IF-γ

Peroxide freie Radikale Mediatoren

IL-2

IL-1

Kupferzelle MΦ

T-Zelle

TGF-β1 PDGF

MCP-1

ruhende Sternzelle

bFGF PDGF-AA TGF-β1

aktivierter Myofibroblast portaler Fibroblast ruhend
Proliferation Matrixsynthese (Kollagene) Fibrose Zirrhose
(nach Schuppan et al. 1999)

15-10/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Konsequenzen der Fibrosierungsvorgänge in der Leber

(nach Schuppan et al. 1999)

15a-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Welche Symptome und Laborwerte weisen auf eine Leberbelastung bzw. zunehmende Leberfunktionsstörung hin?
Symptome: Der “Schmerz” der Leber ist die Müdigkeit!
● ● ●

andauernde Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Mangel an Energie Oberbauchbeschwerden (Völlegefühl, Aufstoßen, Blähungen, Übelkeit) vergrößerte Leber, Ikterus, Juckreiz

Laborwerte:

die Leberenzyme γ-GT, GPT und GOT (die beiden Transaminasen) zeigen das Ausmaß einer Leberzellschädigung an, ohne etwas über die Ursachen auszusagen erhöhte γ-GT-Werte können auf einen chronischen Leberschaden hinweisen erhöhte GPT-Werte können auf einen entzündlichen Vorgang in der Leber hinweisen erhöhte GOT-Werte können auf einen schweren Leberschaden mit Leberzelltod hinweisen

● ● ●

16-10/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen von Silymarin/Silibinin (Legalon®)

(nach Leng-Peschlow et al. 1991, Boigk et al. 1997, Fuchs et al. 1995, Jia et al. 1998)

17-10/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen von Silymarin/Silibinin (Legalon®) ... in der Positionierung “Prävention von Leberschäden” Radikalfängerfunktion(Antioxidans)

Verhindert Zellmembranzerstörung durch

Silymarin/ Silibinin

Abfangen freier Radikale ● Hemmung der Lipidperoxidation ● Entlastung physiologischer Entgiftungsmechanismen

Membranstabilisierung

Schützt vor dem Eindringen toxischer Substanzen
(Fantozzi et al. 1986, Müzes et al. 1991, Lang et al. 1993, Campos et al. 1989, Muriel, Mourelle, 1990)

17a-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen Membraneffekte von Silibinin/Silymarin (Legalon®)
Besetzung von α-Amanitin-Bindungsstellen durch Silibinin Intrazellulärraum

Extrazellulärraum In die Zellmembran inkorporiertes Silibinin

Silibinin kann die Aufnahme von Toxinen in die Leberzelle verhindern. Dies betrifft spezifisch die Gifte des grünen Knollenblätterpilzes (α-Amanitin, Phallodine). Bei einer SilibininKonzentration, wie sie i.v. erreicht wird (Legalon® SIL), werden Bindungsstellen bzw. Transportsysteme für diese Gifte an der Zellmembran blockiert, so daß z. B. α-Amanitin nicht mehr in die Zelle eindringen kann bzw. sein enterohepatischer Kreislauf unterbrochen wird. Eine Stabilisierung von Zellmembranen wird durch Interaktion von Silibinin mit Membrankomponenten erreicht, wobei physiologische gradientengesteuerte und aktive Ein-/Austransportprozesse der Leber nicht beeinträchtigt werden.

(Faulstich et al. 1980, Münter et al. 1986, Wissemann 1979, Parasassi et al. 1984)

18-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen Auf die Überlebensrate (Maus)
Phalloidin und α-Amanitin sind Gifte des Knollenblätterpilzes, die schon in geringen Dosierungen tödlich wirken. In einem experimentellen Versuch wurde gezeigt, daß durch eine Behandlung mit Silymarin die Überlebensrate von Mäusen, die mit Phalloidin oder α-Amanitin vergiftet wurden, dosisabhängig ansteigt bis zu einem 100 %igen Schutz. Legalon® SIL, eine lösliche und injizierbare Form des Legalons®, gehört heute zur Standardbehandlung der Knollenblätterpilzvergiftung

(Vogel 1980)

19-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen Radikalfängerfunktion von Silymarin/Silibinin (Legalon®) am Beispiel der Verstoffwechslung von Alkohol bzw. Fremdstoffen

(Venezuela et al. 1985, Dehmlow et al. 1996a, Campos et al. 1989, Müzes et al. 1990, Feher et al. 1990)

20-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen Radikalfängerfunktion von Silymarin/Silibinin (Legalon®) am Beispiel der Verstoffwechslung von Alkohol bzw. Fremdstoffen.
Bei einer Vielzahl von potentiell hepatotoxisch wirkenden Substanzen kann es durch ihre Verstoffwechslung zur Bildung freier Radikale kommen und dadurch zu einer als Kettenreaktion ablaufenden Peroxidation von mehrfach ungesättigten Fettsäuren in Biomembranen (Lipidperoxidation). Dies führt zu einer Zerstörung von Zellmembranen und damit auch zu einer negativen Beeinflussung von Stoffwechselprozessen mit der Konsequenz der Leberzellschädigung. Silibinin besitzt wegen seiner phenolischen Struktur die Eigenschaft, als Radikalfänger zu wirken. Es kann damit die pathophysiologische Kettenreaktion der Lipidperoxidation wirksam unterbrechen. Durch seine Radikalfängereigenschaft trägt Silibinin auch zum Erhalt bzw. zur Normalisierung physiologischer Entgiftungsmechanismen bzw. Radikalfänger bei (Glutathion, antioxidativ wirkendes Enzym wie Superoxid - Dismutase/SOD). So wird nach akuter Intoxikation mit Paracetamol oder Äthanol durch Silibinin der Glutathionabfall in der Leber, gleichzeitig die Lipidperoxidation von Zellmembranen und der Anstieg von Transaminasen im Serum verhindert.

21-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen Steigerung der Regenerationsleistung der Leber
- Molekulare Prozesse im Hepatozyten und Einfluß von Silibinin (Legalon®) -

DNS
RNSPolymerase C

eB ras e lym Po SRN

(Chromosomen)
RN S-P oly me ras e

A

m-RNS
(genetische Information)

t-RNS
(Aktivierung der Aminosäuren)

r-RNS
(Aufbau der Ribosomen)

Ribosomen
(Proteinbiosynthese)

(Regenerationsprozesse)

Proteine

Zellmetabolismus
(nach Sonnenbichler et al. 1996)

Zytoplasma (Translation)
22-11/2000 Dr. Walosek

Zellkern (Transkription)

Silibinin

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen Steigerung der Regenerationsleistung der Leber
- Molekulare Prozesse im Hepatozyten und Einfluß von Silibinin (Legalon®) -

Die Information zur Bildung einer spezifischen Eiweißstruktur ist in der DNA (=DNS) des genetischen Materials im Zellkern (Steuerzentrale) festgelegt. Jede pflanzliche und tierische Zelle besitzt die drei DNA-abhängigen Enzyme RNA-Polymerase I, II und III, die im Zellkern für die Transkription der DNA in unterschiedliche Typen von Ribonukleinsäuren (RNA=RNS) verantwortlich sind. – Die Polymerase I (A) ist zuständig für die Transkription der rRNAs, Bausteine der Ribosomen, an denen, Nähmaschinen gleich, die Proteinbiosynthese abläuft. – Die Polymerase II (B) synthetisiert die mRNAs, welche die Träger der genetischen Information für die Proteinsynthese an den Ribosomen sind. – Die Polymerase III (C) bildet die kleinen tRNAs, welche die für die Eiweißsynthese notwendigen Aminosäuren aktivieren und übertragen. An die Synthese dieser RNA-Typen schließt sich dann die eigentliche Proteinbiosynthese an. Durch Anlagerung von Silibinin an die RNA-Polymerase I (A) wird dieses Enzym zu einer vermehrten und schnelleren Bildung von rRNA angeregt. Sekundär
(nach Sonnenbichler et al. 1996)

kommt es zu einer vermehrten Bildung von Ribosomen und als Folge daraus auch zu einer Steigerung der gesamten Eiweißsynthese. Gleichsinnig mit der Erhöhung der rRNA-Synthese und der erhöhten Proteinbiosyntheseleistung der Leberzelle läuft eine Steigerung der DNA-Synthese (um ca. 25%) und somit der Regenerationsgeschwindigkeit ab. Diese findet allerdings ausschließlich in teilungsaktivem Gewebe nach erfolgter Vorschädigung – z.B. durch Hepatektomie oder hepatotoxische Substanzen – statt. In entarteten Zellen (Hepatoma-, Hela- und BurkittLymphoma-Zellkulturen), in denen die DNA-Synthese schon maximal gesteigert ist, beeinflusst Silibinin die Replikations- und Transkriptionsrate nicht, so daß eine tumorprofilierende Wirkung auszuschließen ist. Als Ursache für die Stimulierung der RNA-Polymerase I (A) durch Silibinin ist eine Verwechslung mit zelleigenen Effektoren (Steroide) anzunehmen. Es konnte gezeigt werden, daß Silibinin kompetitiv an gereinigte, isolierte Steroidrezeptoren bindet!

23-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen Verminderung der hepatischen Fibrosierung

(Schuppan et al. 1994)

24-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen Verminderung der hepatischen Fibrosierung

(Boigk et al. 1997)

25-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Produktbesonderheit Spezialextrakt MZ 80 Silibinin ...
lösliches Silibinin durch natürliche Begleitstoffe

... natürliches Vorkommen in den Früchten durch Extraktion hoch Silibinin angereicherter Extrakt, aber schlechter lösliche Silibinin-Kristalle durch Zusammenlagerung ... nach dem Extrahieren aus den Früchten spezieller Hilfsstoff optimal lösliches Silibinin im Spezialextrakt MZ 80

... der Natur wieder angepasst.
26-10/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Produktbesonderheit Spezialextrakt MZ 80 – Schneller mehr Wirkstoff am Wirkort Leber –
Silibinin-Freisetzung
freigesetzter Arzneistoff {% des ermittelten Gehaltes}

Der Spezialextrakt MZ 80 in Legalon® ist aufgrund eines patentierten Herstellungsverfahrens besonders hoch mit Silibinin, der Hauptwirkkomponente des Silymarins, angereichert. Seine im Vergleich zu anderen Silymarin-Präparaten deutlich bessere und schnellere Silibinin-Löslichkeit ermöglicht eine überlegene Wirkstofffreisetzung im Verdauungstrakt.

*Legalon®140 (Spezialextrakt MZ80) Hersteller: MADAUS AG, Köln
M1 Filmtbl. CH.-B.: 5722435 M2 Filmtbl. CH.-B.: 0911E2 M3 Kapseln CH.-B.: DC116B M4 Kapseln CH.-B.: 30101 M5 Kapseln CH.-B.: 206013 M6 Dragees CH.-B.: 240070

M7* Kapseln CH.-B.: 303567
M8 Dragees CH.-B.: 140040

Dadurch erreicht mehr Wirkstoff schneller den Wirkort Leber.

M9* Kapseln CH.-B.: 317589

Vergleich des in vitro-Freisetzungsverhaltens von Silibinin aus Fertigarzneimitteln, Untersuchungsmethode: USP XXII - Dissolutionstest (Schulz et al., Arzneim.- Forsch./ Drug Res. 45 (I) Nr.1,61-64, 1995) Aufgrund der gleichen Wirkstoffpräparation (Spezialextrakt MZ 80) gilt die für Legalon® 140 Madaus gemessene Silibinin-Freisetzung auch für Legalon® 70 Madaus.

27-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Produktbesonderheit Spezialextrakt MZ 80 – Garantiert bessere Bioverfügbarkeit –
Silibinin-Plasmaspiegel
ng/ml 1200 1100 1000 900 800 700 600 M4 500 400 300 M1 200 100 0 0 4 8 12 16 20 24 h M9

M9 M4 M1

Legalon® 140 MADAUS Spezialextrakt MZ 80 Silymarin-Prüfpräparat (Kapseln) Silymarin-Prüfpräparat (Filmtabletten)

Durch die überlegene Wirkstofffreisetzung des Spezialextraktes MZ 80 wird Silibinin aus Legalon® besser und schneller aus dem Verdauungstrakt resorbiert als aus Vergleichspräparaten. Legalon® garantiert damit eine nachweisbar höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes.

Silibinin-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven nach Verabreichung der drei verschiedenen Prüfpräparate an Probanden, Mittelwerte +/- SEM. (Schulz, H.-U. et al.: Arzneim.- Forsch./Drug Res. 45 (I), Nr. 1, 61-64, 1995). Aufgrund der gleichen Wirkstoffpräparation (Spezialextrakt MZ 80) und der nachgewiesenen Dosislinearität gilt die für Legalon® 140 MADAUS ermittelte Silibinin-Bioverfügbarkeit auch für Legalon® 70 MADAUS. (Weyhenmeyer et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. Toxicol. Vol. 30, 4, 134-138, 1992).

28-10/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Klinische Ergebnisse

Silymarin/Silibinin (Legalon®) hat in vielfältigen experimentellen Modellen eine gesicherte hepatoprotektive, kurative und regenerationsfördernde Wirkung gezeigt. Jüngste Untersuchungen am Tier und erste klinische Hinweise zeigen darüber hinaus für Silymarin (Legalon®) eine antifibrotische Wirkung. Aufgrund ihrer Häufigkeit haben toxische Leberschäden durch Alkoholabusus einen hohen Stellenwert und erfordern eine wirksame medikamentöse Therapie. Klinische Studien mit Legalon® bei toxischen Leberschäden werden seit mehr als 20 Jahre durchgeführt und zeigen signifikante Verbesserungen verschiedener, beim chronisch-toxischen Leberschaden veränderter Parameter.

29-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verlängerung der Überlebenszeit: Steigerung der mittleren 4 JahresÜberlebensrate Abfall des Serum-Fibrose-Markers Prokollagen-III-Peptid Beschleunigter Abfall erhöhter Transaminasen Ferenci et al. 1989

Verminderung der hepatischen Fibrosierungsaktivität: Verminderung von Entzündung und Nekrosen:

Feher et al. 1989 Schuppan et al. 1998 z. B. Fintelmann u. Albert, 1980 Lahtinen, 1981; Di Mario, 1981; Salmi u. Sarna, 1982; Feher et al. 1989; Schuppan et al. 1998 Frerick et al. 1990; Grüngreiff et al. 1995; Schuppan et al. 1998 Müzes et al. 1990;

Verbesserung der subjektiven Beschwerden:

Abnahme von Einzelsmptomen u. des Symptomen-Gesamtsummenscores

Reduktion der radikalbedingten Lipidperoxidation: Verbesserung des physiologischen Antioxidantienstatus: Reduktion von Lebergewebeschäden: Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage und der Lipidperoxidation:

Abfall des Malondialdehyds im Serum

Abfall von Glutathion und Superoxiddismutase Erfaßt durch Histologie

Müzes et al. 1990; Feher et al. 1990 Salmi u. Sarna, 1982; Feher et al. 1989 Velussi et al. 1997

Abnahme der Blutglukose, des Insulinbedarfs und Abfall des Malondialdehyds

30-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verlängerung der Überlebenszeit
- Überlebenskurve von 170 Leberzirrhose-Patienten (alkoholinduziert sowie nicht-alkoholinduziert) unter Legalon® bzw. Placebobehandelung - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)
Kumulativer Anteil Überlebender

(Life-table-Analyse nach Kaplan-Meier, Wilcoxon-Breslov-Test, P = 0,036, Mantel-Cox-Test P= 0,058)

Die mittlere 4-Jahres-Überlebensrate betrug für Patienten mit Leberzirrhose, die mit Silymarin in einer täglichen Dosis von 420 mg behandelt wurden, 58 ± 9 % gegen über 39 ± 9 % für Patienten der Placebogruppe.
(Ferenci et al. 1989)

31-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verlängerung der Überlebenszeit
- Überlebenskurve von 92 Patienten mit alkoholinduzierter Leberzirrhose unter Legalon®- bzw. Placebobehandlung Kumulativer Anteil Überlebender

- (Wilcoxon-Breslow-Test, P=0,011; Mantel-Cox-Test, P=0,012).

Auch für die Untergruppe der Zirrhose-Patienten mit alkoholischer Genese wurde -verglichen mit der Placebogruppe - eine erhöhte mittlere 4-Jahres- Überlebensrate ermittelt (p< 0,01), während bei Patienten, deren Zirrhose nicht durch Alkohol hervorgerufen wurde, die Überlebensraten durch die Silymarin-Therapie nicht signifikant beeinflußt wurden.
(Ferenci et al. 1989)

32-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verlängerung der Überlebenszeit
- Überlebenskurve von 170 Leberzirrhose-Patienten unter Legalon® - bzw. Placebobehandlung unter Berücksichtigung des Schweregrades der Lebererkrankung zu Beginn der Studie Kumulativer Anteil Überlebender

(Child A: Wilcoxon-Breslov-Test P = 0,031, Mantel-Cox-Test P =0,016; Child B: Wilcoxon-Breslov-Test P = 0,65; Mantel-Cox-Test P = 0,86).

Bei Patienten, die zu Studienbeginn in die Child-Klasse A eingestuft worden waren (ohne Angaben zur Ätiologie), konnte die Überlebensrate durch die Silymarin-Therapie signifikant gebessert werden (P = 0,03). Bei den ursprünglichen in die Child-Klasse B oder C eingestuften Patienten wiesen die Überlebensraten in den beiden Gruppen keine Unterschiede auf.
(Ferenci et al. 1989)

33-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verminderung der hepatischen Fibrosierungsaktivität
- Effekt von Legalon® (3x 140 mg Silymarin/Tag) auf die Serumkonzentration von PIIIP bei Patienten mit chronischen alkoholtoxischen Leberschäden - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)

(Prokollagen-III-Peptid ist ein Serum-Fibrose-Marker zur Abschätzung der aktuellen Fibrosierungsaktivität der Leber)

Unter einer 6-monatigen Behandlung mit Legalon® nahm die PIIIP-Konzentration im Serum um ein Drittel ab, während sie sich in der Placebo-Gruppe nicht signifikant vom Ausgangswert unterschied. Der Alkoholkonsum war in beiden Gruppen vergleichbar.
(Feher et al. 1989)

34-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verminderung der hepatischen Fibrosierungsaktivität
- Veränderung der PIIIP-Werte nach 15-wöchiger Legalon® 140 Therapie (2-3 x 140 mg Silymarin/Tag) bei Fettleber-, Fettleberhepatitis- und Zirrhose- Patienten mit Ausgangswerten über der Norm (PIIIP > 0,8 E/ml) (Referenzbereich: 0,3 - 0,8 E/ml) - (Drug monitoring)

Der vor Therapiebeginn erhöhte PIIIP-Wert sank bei 47 % der Patienten mit Fettleber, bei 41% der Fettleberhepatitis- und bei 26 % der Zirrhosepatienten in den Normbereich.
(Schuppan et al. 1998)

35-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verminderung der hepatischen Fibrosierungsaktivität
- Veränderung der PIIIP-Werte nach 15-wöchiger Legalon® 140 Therapie (2-3 x 140 mg Silymarin/Tag) bei Leberzirrhosepatienten mit erhöhten bzw. stark erhöhten Ausgangswerten (PIIIP: > 0,8-1,5 E/ml bzw. > 1,5 E/ml) (Referenzbereich: 0,3 - 0,8 E/ml) - (Drug monitoring)

In der Gruppe der Zirrhose-Patienten erreichten 32% mit erhöhten (0,8 - 1,5 E/ml) bzw. 12% mit stark erhöhten ( >1,5 E/ml) PIIIP-Ausgangswerten den Normbereich. Darüber hinaus konnte für die Patienten, deren PIIIP-Werte den Normbereich nach Therapie verfehlten, dennoch eine deutliche Besserung beobachtet werden.
(Schuppan et al. 1998)

36-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verminderung von Entzündungen und Nekrosen
- Verlauf der Transaminasenwerte GOT und GPT unter Behandlung mit Legalon® (3 x 140 mg Silymarin/Tag) bzw. Placebo bei Patienten mit Leberzirrhose - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)

Erhöhte Transaminasenwerte waren unter Legalon®-Therapie nach 6 Monaten signifikant sowohl gegenüber dem Ausgangswert als auch gegenüber den Werten der Placebogruppe vermindert. Die Alkoholzufuhr war in beiden Gruppen unter der Therapie vergleichbar.
(Feher et al. 1998)

37-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verbesserung subjektiver Beschwerden
- Veränderung von Einzelsymptomen nach 15-wöchiger Legalon® 140-Therapie (2 - 3 x 140 mg Silymarin/Tag) bei Patienten mit Fettleber, Fettleberhepatitis und Leberzirrhose (multizentrische Anwendungsbeobachtung bei 978 Patienten) -

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Gerade die Leitsymptome chronischer Lebererkrankungen wie Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit und Oberbauchdruck, aber auch Flatulenz und Völlegefühl wurden von Patienten am häufigsten beklagt. Am Ende der Behandlungsphase waren viele Patienten von ihrer Symptomatik befreit so z. B. von Übelkeit, Inappetenz und Juckreiz bzw. es wurden hohe Besserungsraten bei den Beschwerden verminderte Leistungsfähigkeit, Müdigkeit und Oberbauchdruck beobachtet.
(Schuppan et al. 1998)

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38-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Reduktion der Radikal - bedingten Lipidperoxidation
- Veränderung von Malondialdehyd im Serum von Patienten mit alkoholtoxischen Leberschäden zu Beginn und nach 6 monatiger Therapie mit Legalon® (420 mg Silymarin/Tag) bzw. Placebo - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)

Malondialdehyd (MDA)

Ein Maß für die gesteigerte Lipidperoxidation ist die Konzentration von Malondialdehyd (MDA) im Serum. Die bei Patienten mit alkoholtoxischen Leberschäden unter Legalon® -Therapie beobachtete deutliche Abnahme der MDA-Konzentration im Serum ist als Zeichen antiperoxidativer Wirkung zu werten.
(Müzes et al. 1990)

39-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verbesserung des physiologischen Antioxidantienstatus
- Veränderungen in der Aktivität der Superoxid-Dismutase (SOD), gemessen in Erythrozyten und Lymphozyten von Patienten mit Leberzirrhose vor und nach 6 monatiger Therapie mit Legalon® (420 mg Silymarin/Tag) bzw. Placebo -

Im Rahmen des Fremdstoffabbaus können O2- und OH-Radikale entstehen, die Radikalkettenreaktionen in Gang setzen und Doppelbindungen ungesättigter Lipide peroxidativ angreifen (Lipidperoxidation). Diese aktiven Sauerstoffverbindungen werden normalerweise durch protektive Enzymsysteme der Leber wie Superoxid-Dismutase oder Glutathionperoxidase eliminiert. Eine subnormale SOD-Aktivität bei Patienten mit Leberzirrhose alkoholtoxischer Genese wird durch Gabe von Silymarin signifikant gesteigert.
(Feher et al. 1990)

40-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage und der Lipidperoxidation
- Abnahme des Blutzuckerspiegels bei Diabetikern mit alkoholischer Leberzirrhose während einer 12 monatigen Therapie mit Legalon® (600 mg Silymarin/Tag) plus Standardbehandlung bzw. alleiniger Standardbehandlung (Kontrolle) (offen, randomisiert, kontrolliert)

Verschiedene Studien haben gezeigt, daß Diabetespatienten mit Leberzirrhose wegen einer Insulinresistenz einer Insulinbehandlung bedürfen. Da chronische alkoholinduzierte Leberschäden teilweise auf die Lipidperoxidation von Leberzellmembranen zurückzuführen sind, können antioxidativ wirkende Substanzen zur Behandlung bzw. zur Prävention von Leberschäden durch freie Radikale hilfreich sein. Daher war es Ziel dieser Studie zu prüfen, ob eine Langzeitbehandlung mit Legalon® bzgl. der Reduktion der Lipidperoxidation und der Insulinresistenz bei zirrhotischen Diabetespatienten wirksam ist.

(Velussi et al. 1997)

41-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage und der Lipidperoxidation
210 210

200

200

(mg/100 ml)

(mg/100 ml)

190

190

180

180

170 Kontrolle Legalon ® 160 * p < 0.05; ** p < 0.01 vs Kontrolle 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Monate 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Monate 9 10 11 12

170

160

Legalon® reduziert statistisch signifikant sowohl die Nüchtern -Blutzuckerals auch die Tagesblutzucker-Konzentrationen von zirrhotischen Diabetes- Patienten.

(Velussi et al. 1997)

41a-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage und der Lipidperoxidation
- Abnahme des Insulinspiegels und Insulinbedarfs bei Diabetikern mit alkoholischer Leberzirrhose während einer 12 monatigen Therapie mit Legalon® (600 mg Silymarin/Tag) plus Standardbehandlung bzw. alleiniger Standardbehandlung (Kontrolle) 30 60

25

55

(mU/ml)

(U/Tag)

20

50

15 Kontrolle Legalon ® 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Monate 9 10 11 12 * p < 0.05; ** p < 0.01 vs Kontrolle 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Monate 9 10 11 12

45

40

Legalon® reduziert statistisch signifikant sowohl den Insulinspiegel als auch den täglichen Insulinbedarf von zirrhotischen Diabetes-Patienten.
(Velussi et al. 1997)

42-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage und der Lipidperoxidation
- Abnahme des Malondialdehydspiegels bei Diabetikern mit alkoholischer Leberzirrhose während einer 12 monatigen Therapie mit Legalon® (600 mg Silymarin/Tag) plus Standardbehandlung bzw. alleiniger Standardbehandlung (Kontrolle) Kontrolle Legalon ® Gesunde

2,8

Malondialdehyd

2,4

(µmol\l)

2,0

1,6

1,2 * p < 0.01 vs Kontrolle 0 1 2 3 4 5 6 Monate 7 8 9 10 11 12

0,8

Legalon® reduziert statistisch signifikant den Malondialdehyd- Blutspiegel von zirrhotischen Diabetes- Patienten annährend in den Normbereich. Dies ist als Zeichen einer deutlichen Abnahme lipidperoxidativer Prozesse zu werten.
(Velussi et al. 1997)

43-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter

Legalon® hat in Anwendungsbeobachtungen an annährend 5000 Patienten mit toxischen Leberschäden aufgrund verschiedener Ursachen gezeigt, daß Legalon®
wirksam und ausgesprochen gut verträglich ist
(Inzidenz der NW: 0,8 - 1,6 % –> hauptsächlich leichte gastrointestinale Symptome wie Durchfall, Völlegefühl, Blähungen)

44-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Das Fazit

Legalon® schützt die Leberzellmembranen vor dem Angriff toxischer Substanzen Legalon® stimuliert die Regeneration geschädigter Leberzellen Legalon® normalisiert die Leberfunktion Legalon® hat eine antifibrotische Wirkung Legalon® hat eine ausgezeichnete Verträglichkeit Legalon® ist mit über 200 publizierten wissenschaftlichen Untersuchungen das am besten dokumentierte Lebertherapeutikum

45-11/2000 Dr. Walosek