KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT ANALGETIKA
OLEH:
Anggy Anggraeni Wahyudhie !"!"#!#!!$%
I Gu&'i Agung Sua&'i(a !"!"#!#!!"%
I Gede D)i*a Ba)a Te+a*a !"!"#!#!,-%
.URUSAN /ARMASI
/AKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU 0ENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS UDA1ANA
$!--
ANALGETIKA
Analgestika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara
selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran.
Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.
Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgetika dibagi menjadi dua
golongan yaitu analgetika narkotika dan analgetika non narkotik (Siswandono dan
Soekardjo, 200!.
I2 Ana3ge'i(a Nar(4'i(
I2-0enger'ian
Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat
secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit, yang moderat ataupun
berat, seperti rasa sakit yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung
akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal (Siswandono dan Soekardjo, 200!
I2$Me(ani&+e (er*a
"fek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas
pada sel dalam otak dan spinal cord. #angsangan reseptor juga menimbulkan efek
euforia dan rasa mengantuk (Siswandono dan Soekardjo, 200!.
$enurut Beckett dan %asy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang
sangat penting untuk timbulnya akti&itas analgesik yaitu'
(. Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatic obat melalui ikatan
&an der )aals
2. *empat anionik, yang mampu berinteraksi dengan muatan positif obat
3. +ubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian ,%-
2
.%-
2
.
dari proyeksi cincin piperidin yang terletak di depan bidang yang
mengandung cincin aromatic dan pusat dasar
I2,0engg434ngan
A. *urunan $orfin
-ubungan struktur dan akti&itas morfin dijelaskan sebagai berikut'
/en43i( OH
$etilasi gugus fenolik /- dari morfin akan mengakibatkan penurunan akti&itas
analgesik secara drastis. 0ugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk akti&itas
analgesik (1atrick, (223!
5-A3(4h43
(1atrick, (223!
1enutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan
penurunan efek analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek
yang berlawanan. 1eningkatan akti&itas lebih disebabkan oleh sifat
farmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik.
4engan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa banyak obat yang mencapai
reseptor, bukan seberapa terikat dengan reseptor (1atrick, (223!
Analog morfin menunjukkan kemampuan untuk mencapai reseptor lebih
efisien dibandingkan dengan morfin itu sendiri. -al ini disebabkan karena reseptor
analgesik terletak di otak dan untuk mencapai otak, obat harus melewati sawar
darah otak. 4alam rangka untuk mencapai otak, maka terlebih dahulu harus
melewati barier ini. $engingat barier tersebut adalah lemak maka senyawa yang
bersifat polar akan kesulitan menembus membran. $orfin memiliki tiga gugus
polar (fenol, alkohol dan, amin! sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar
alkohol atau ditutupi dengan gugus alkil atau asil. 4engan demikian maka analog
morfin akan lebih mudah masuk ke otak dan terakumulasi pada sisi reseptor dalam
jumlah yang lebih besar sehingga akti&itas analgesiknya juga lebih besar (1atrick,
(223!
I(a'an Rang(a6 6ada 7
8
dan 7
"
(1atrick, (223!
Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkap
tidak penting untuk akti&itas analgesik (1atrick, (223!
Gugu& N-Me'i3
(1atrick, (223!
Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor.
1enggantian gugus 5.metil dengan proton mengurangi akti&itas analgesik tetapi
tidak menghilangkannnya. 0ugus 5- lebih polar dibandingkan dengan gugus 5.
metil tersier sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak
akibatnya akan menurunkan akti&itas analgesik. -al ini menunjukkan bahwa
substitusi 5.metil tidak terlalu signifikan untuk akti&itas analgesik. Sedangkan
penghilangan atom 5 akan menyebabkan hilangnya akti&itas (1atrick, (223!
7in9in Ar4+a'i(
%incin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak
memiliki cincin aromatik tidak akan menghasilkan akti&itas analgesik. %incin A
dan nitrogen merupakan dua struktur yang umum ditemukan dalam akti&itas
analgesik opioid. %incin A dan nitrogen dasar adalah komponen penting dalam
efek untuk 6 agonis, akan tetapi jika hanya kedua komponen ini saja, tidak akan
cukup juga untuk menghasilkan akti&itas, sehingga penambahan gugus farmakofor
diperlukan. Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi akti&itas
analgesik (1atrick, (223!.
.e+:a'an E'er
1emecahan jembatan eter antara %
7
dan %
3
akan munurunkan akti&itas
(Siswandono dan Soekardjo, 200!.
S'ere4(i+ia
$orfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa pusat kiral dan
secara alami sebagai enansiomer tunggal. 8etika morfin pertama kali disintesis,
dibuat sebagai sebuah rasemat dari campuran enansiomer alami dan bagian mirror.
nya. 9ni selanjutnya dipisahkan dan :;nnatural< morfin dites akti&itas
analgesiknya dimana hasilnya tidak menunjukkan akti&itas (1atrick, (223!
-al ini disebabkan karena interaksi dengan reseptornya dimana telah
diidentifikasi bahwa setidaknya ada tiga interaksi penting melibatkan fenol, cincin
aromatik dan amida pada morfin. #eseptor mempunyai gugus ikatan komplemen
yang ditempatkan sedemikian rupa sehingga mampu berinteraksi dengan ketiga
gugus tadi. Sedangkan pada :;nnatural< morfin hanya dapt terjadi satu interaksi
resptor dalam sekali waktu (1atrick, (223!
"pimeri=ation pusat kiral tunggal seperti posisi (7 tidak juga menguntungkan,
karena perubahan stereokimia di bahkan satu pusat kiral dapat mengakibatkan
perubahan bentuk yang drastis, sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan
dengan reseptor analgesik (1atrick, (223!.
0enghi3angan 7in9in E
1enghilangan cincin " akan mengakibatkan kehilangan seluruh akti&itas, hal ini
menunjukkan pentingnya nitrogen untuk akti&itas analgesik (1atrick, (223!.
0enghi3angan 7in9in D
1enghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut
morphinan yang memiliki akti&itas analgesik yang bermanfaat. 9ni menunjukkan
bahwa jembatan oksigen tidak terlalu penting (1atrick, (223!.
0e+:u(aan 7in9in 7 dan D
1embukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan
ben=omorphan yang mempertahankan akti&itas analgesik. -al ini menandakan
bahwa cincin % dan 4 tidak penting untuk akti&itas analgesik (1atrick, (223!.
0enghi3angan 7in9in B; 7; dan D
1enghilangan cincin B,%, dan 4 akan menghasilkan senyawa 7.phenylpiperidine
yang memiliki akti&itas analgesik. -al ini menunjukkan bahwa cincn B,% dan 4
tidak penting untuk akti&itas analgesik (1atrick, (223!
0enghi3angan 7in9in B;7;D; dan E2
1enghilangan cincin B,%,4 dan " akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu
methadone (1atrick, (223!.
Hu:ungan &'ru('ur-a('i<i'a& 3ain
a. "terifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan akti&itas
analgesik, meningkatkan akti&itas antibatuk dan meningkatkan efek kejang.
b. "terifikasi, esterifikasi, oksidasi atau pergantian gugus hidroksil alkohol
dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan akti&itas analgesik,
meningkatkan efek stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitas.
c. 1erubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi > ke posisi menurunkan
akti&itas analgesik secara drastis.
d. 1engubahan konfigurasi hidroksil pada %
>
dapat meningkatkan efek
analgesik.
e. -idrogenasi ikatan rangkap %
?
.%

dapat menghasilkan efek yang sama atau
lebih tinggi dibanding morfin.
f. 1embukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan akti&itas.
g. 4emetilasi pada %
(?
dan perpanjangan rantai alifatik yang terikat pada atom
5 dapat menurunkan akti&itas. Adanya gugus alil pada atom 5 menyebabkan
senyawa bersifat antagonis kompetitif ;kuran dari substituen 5 akan
mempengaruhi potensi dan sifat agonis atau antagonis. Secara umum,
substitusi 5.metil akan menghasilkan senyawa dengan sifat agonis yang baik.
1eningkatan ukuran substituen 5 dengan @ atau 3 karbon akan menghasilkan
senyawa yang antagonis dengan beberapa atau semua reseptor opioid
(Siswandono dan Soekardjo, 200A Boye et al, (223!
B. *urunan $eperidin
$eskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih
menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom % kuartener, rantai
etilen, gugus 5.tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan
reseptor analgesik.
%. *urunan $etadon
*urunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk
garam -%l. $eskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan
morfin atau meperidin, tetapi turunan metadondapat membentuk cincin bila
dalam lartan atau cairan tubuh. -al ini disebabkan karena ada daya tarik ,
menarik dipol.dipol antara basa 5 dengan gugus karboksil.
%ontoh'
• $etadon, mempunyai akti&itas analgesik 2 kali morfin dan (0 kali
meperidin. +e&anon adalah isomer le&o metadon, tidak menimbulkan
euforia seperti morfin dan dianjurkan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan kecanduan.
• 1ropoksifen, yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer C
(D!. Bentuk isomer C (.! dan E.diastereoisomer akti&itas analgesiknya
rendah. C (.! 1ropoksifen mempunyai efek antibatuk yang cukup besar.
Akti&itas analgesik C (D! propoksifen kira.kira sama dengan kodein,
dengan efek samping lebih rendah. C (D! propoksifen digunakan untuk
menekan efek gejala withdrawal morfin dan sebagai analgesik nyeri gigi.
Berbeda dengan efek analgesik narkotik yang lain, C (D! propoksifen tidak
mempunyai efek antidiare, antibatuk dan antipiretik.
II2 Ana3ge'i(a n4n nar(4'i(
II.10endahu3uan
Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan
sampai moderat sehingga sering disebut analgetika ringan, juga menurunkan suhu
badan pada keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk
pengobatan rematik. Analgetika non narkotik bekerja pada perifer dan sentral
sistem saraf pusat. Berdasarkan struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi
menjadi dua kelompok yaitu analgetik.antipiretik dan obat antiradang bukan steroid
(Non Steroid antiinflamatory Drugs F 5SA94! (Siswandono dan Soekardjo, 200!.
II2$Me(ani&+e Ker*a
a. Analgesik
Analgetika non narkotik menimbulkan efek analgesik dengan cara
menghambat secara langsung dan selektif en=im.en=im pada system saraf
pusat yang mengkatalis biosintesis prostaglandin, seperti siklooksigenase,
sehingga mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator.mediator rasa
sakit, seperti baradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion.
ion hidrogen dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis
atau kimiawi (Siswandono dan Soekardjo, 200!.
b. Antipiretik
Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan
eliminasi panas, pada penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara
menimbulkan dilatasi buluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi
pengenceran darah dan pengeluaran keringat (Siswandono dan Soekardjo,
200!.
c. Antiradang
Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat
biosintesis dan pengeluaran prostaglandin dengan cara memblok secara
terpulihkan en=im siklooksigenase sehingga menurunkan gejala keradangan.
$ekanisme lain adalah menghambat en=im.en=im yang terlibat pada
biosintesis mukopolisakarida dan glikoprotein, meningkatkan pergantian
jaringa kolagen dengan memperbaiki jaringan penghubung dan mencegah
pengeluaran en=im.en=im lisosom melalui stabilisasi membran yang terkena
radang (Siswandono dan Soekardjo, 200!.
II2,0engg434ngan
A2 Ana3ge'i(-An'i6ire'i(a
Berdasarkan struktur kimianya obat analgetik.antipiretika dibagi menjadi dua
kelompok yaitu turunan anilin adan para.aminifenol, dan turunan 3.pira=olon.
Turunan Ani3in dan 6ara-A+in4=en43
-ubungan struktur.akti&itas
(! Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga
besar karena menimbulkan methemoglobin, suatu bentuk hemoglobin yang
tidak dapat berfungsi sebagai pembawa oksigen.
2! Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat
menurunkan akti&itas dan toksisitasnya. Asetilasi gugus amino (asetanilid!
dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis
yang lebih besar menyebabkan pembentukan methemoglobin dan
mempengaruhi jantung. -omolog yang lebih tinggi dari asetanilid mempunyai
kelarutan dalam air sangat rendah sehingga efek analgesik dan antipiretiknya
juga rendah.
3) *urunan aromatik dari asetanilid, seperti ben=enanilid, sukar larut dalam air,
tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor sehingga tidak menimbulkan
efek analgesik, sedang salisilanilid sendiri walaupun tidak mempunyai efek
analgesik tetapi dapat digunakan sebagai antijamur.
7! 1ara.aminifenol adalah produk metabolic dari anilin, toksisitasnya lebih
rendah disbanding anilin dan turunan orto dan meta, tetapi masih terlalu toksik
untuk langsung digunakan sebagai oat sehingga perlu dilakukan modifikasi
struktur untuk mengurangi toksisitasnya.
3! Asetilasi gugus amino dari para.aminofenol (asetaminofen! akan
menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang
lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan
methemoglobin dan kerusakan hati.
>! "terifikasi gugus hidroksi dari para.aminofenol dengan gugus metil
(anisidin! dan etil (fenetidin! meningkatkan akti&itas analgesik tetapi karena
mengandung gugus amino bebas maka pembentukan methemoglobin akan
meningkat.
7) 1emasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus karboksilat dan
sulfonat, ke inti ben=ene akan menghilangkan akti&itas analgesik.
! "til eter dari asetaminofen (fenasentin! mempunyai akti&itas analgesik
cukup tinggi, tetapi pada penggunaan jangka panjang menyebabkan
methemoglobin, kerusakan ginjal dan bersifat karsinogenik sehingga obat ini
dilarang di 9ndonesia.
2! "ster salisil dari asetaminofen (fenetsal! dapat mengurangi toksisitas dan
meningkatkan akti&itas analgesik.
(Siswandono dan Soekardjo, 200!
B2 O:a' An'iradang Bu(an S'er4id
a. *urunan asam salisilat
-ubungan struktur.akti&itas turunan asam salisilat
(! Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. 0ugus
karboksilat penting untuk akti&itas dan letak gugus hidroksil harus
berdekatan dengannya.
2) *urunan halogen, seperti asam 3.klorsalisilat, dapat meningkatkan
akti&itas tetapi menimbulkan toksisitas lebih besar.
@! Adanya gugus amino pada posisi 7 akan menghilangkan akti&itas.
7! 1emasukan gugus metil pada posisi @ menyebabkan metabolisme
atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih lambat sehingga masa kerja obat
menjadi lebih panjang.
3! Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 3 dapat
meningkatkan akti&itas.
>! Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat
(diflunisal! dapat meningkatkan akti&itas analgesik, memperpanjang masa
kerja obat dan menghilangkan efek samping, seperti iritasi saluran cerna
dan peningkatan waktu pembekuan darah.
?! "fek iritasi dari aspirin dihubungkan dengan gugus karboksilat.
"sterifikasi gugus karboksil akan menurunkan efek iritasi tersebut.
8arbetil salisilat adalah ester karbonat dari etil salisilat, ester ini tidak
menimbulkan iritasi lambung dan tidak berasa.
(Siswandono dan Soekardjo, 200!
b. *urunan Asam 5.Arilantranilat
Asam antranilat adalah analog nitrogen dari asam salisilat.
-ubungan struktur akti&itas'
(! *urunan asam 5.antranilat mempunyai akti&itas yang lebih tinggi
bila pada cincin ben=ene yang terikat atom 5 mempunyai substituen.
substituen pada posisi 2,@, dan >
2) Gang aktif adalah turunan senyawa 2,@.disubstitusi. -al ini
menunjukkan bahwa senyawa mempunyai akti&itas yang lebih besar
apabila gugus.gugus pada 5.aril berada di luar koplanaritas asam
antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan tempat reseptor
hipotetik antiradang. %ontoh' adanya substituen orto.metil pada asam
mefenamat dan orto.klor pada asam meklofenamat akan meningkatkan
akti&itas analgesic
3) 1enggantian atom 5 pada asam antranilat dengan gugus.gugus
isosterik seperti /,S, dan %-
2
dapat menurunkan akti&itas.
(Siswandono dan Soekardjo, 200!
III. 74n'4h Ana3i&i& Hu:ungan Kuan'i'a'i= S'ru('ur-A('i<i'a& Senya)a
Ana3ge'i(a
)ang et al (2003! pada sebuah jurnal yang berjudul < QSAR Study of 4-
Phenylpiperidine Derivatives As µ pioid Agonists !y Neural Networ"
#ethod< menganalisis mengenai hubungan kuantitatif struktur.akti&itas
pada deri&at 7.phenylpiperidine yang hasilnya bisa dilihat pada tabel
dibawah.
• 4ari 7@ senyawa dapat dibagi menjadi 2 cluster berdasarkan
substitusi #
2
dan akti&itasnya meningkat ketika penggantian
substitusi #
2
dari gugus eter menjadi gugus asiloksi.
• 9katan hidrogen yang ada antara reseptor dan karbonil oksigen, akan
memberikan kontribusi untuk berbagai akti&itas dari senyawa.
• 5 terprotonasi harus berinteraksi dengan residu anionik, ikatan
hidrogen terbentuk antara karbonil oksigen dan residu pada reseptor
pada lokasi yang spesifik. Selain itu, pada substitusi 5., penambahan
gugus fenil dengan rantai alkil yang fleksibel akan menimbulkan
suatu ikatan hidrofobik dengan rongga lipofilik.

DA/TAR 0USTAKA
Boye, ). /., *. +. +emke, and 4. A. )illiams. (223. Principles of #edicinal
$hemistry% &ourth 'dition. 1hiladelphia' +ippincott )illiams H )ilkins.
1atrick, 0raham. (223. An (ntroductin )o #edicinal $hemistry. 5ew Gork' /Iford
;ni&ersity 1ress.
Siswandono dan B. Soekardjo. 200. *imia #edisinal. Surabaya' Airlangga
;ni&ersity 1ress.
)ang, Jing.hai., Gun *ang , Kiong Jie, Lhui.bai Kiu. 2003. KSA# Study of 7.
1henylpiperidine 4eri&ati&es As M /pioid Agonists By 5eural 5etwork
$ethod. 'uropean +ournal of #edicinal $hemistry 4, (200>! 22>,2@2