Enfermedad de Von Willebrand

Jeremy Robertson, MD
a
, David Lillicrap, MD
b
,
Paula D. James, MD
c,Ã
a
Division of Hematology/Oncology, Hospital for Sick Children, 555 University Avenue,
Toronto, ON M5G 1X8, Canada
b
Department of Pathology and Molecular Medicine, Richardson Labs, Queen’s University,
108 Stuart Street, Kingston, ON K7L 3N6, Canada
c
Department of Medicine, Queen’s University, Room 2.025, Etherington Hall,
94 Stuart Street, Kingston, ON K7l 2V6, Canada
Historia
La enfermedad de Von Willebrand (EVW) fue descrita por primera vez en 1926
por un me´ dico finlande´ s llamado Erik von Willebrand. Este describio´ en la
publicacio´ n original [1] un grave trastorno hemorra´ gico mucocuta´ neo en una familia
del archipie´ lago Aland en el mar Ba´ ltico. El caso ı´ndice de esta familia, una mujer
joven llamada Hjo´ rdis, presento´ en su cuarta menstruacio´ n una hemorragia que
le causo´ la muerte. Al menos otros cuatro miembros de la familia fallecieron
a consecuencia de una hemorragia grave, y a pesar de que inicialmente se les
diagnostico´ )seudohemofilia*, el Dr. Von Willebrand comprobo´ que, a diferencia
de la hemofilia, esta enfermedad afectaba a ambos sexos. Tambie´ n noto´ que los
individuos afectados presentaban un tiempo de sangrado prolongado a pesar de
tener un nu´ mero de normal de plaquetas.
A mitad de los an˜ os cincuenta se descubrio´ que este trastorno solı´a ir
acompan˜ ado de una disminucio´ n en la actividad del nivel del factor VIII (FVIII),
y que el fenotipo hemorra´ gico podı´a corregirse con la transfusio´ n de plasma
normal. A principios de los an˜ os setenta se realizo´ la importante diferenciacio´ n
inmunolo´ gica entre el FVIII y el factor de Von Willebrand (FVW) y desde entonces
se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de la fisiopatologı´a
molecular de este trastorno.
JR disfruta de la beca de investigacio´ n 2007/2008 del Baxter BioScience Pediatric
Thrombosis and Hemostasis Fellowship en la Division of Hematology/Oncology del Hospital
for Sick Children. DL posee una Research Chair en Molecular Hemostasis en Canada´ y es
Career Investigator de la Heart and Stroke Foundation of Ontario.
Direccio´ n electro´ nica: jamesp@queensu.ca (P.D. James).
T Autor para correspondencia.
Pediatr Clin N Am 55 (2008) 377–392
CLÍNICAS
PEDIÁTRICAS
DE NORTEAMÉRICA
Factor de Von Willebrand
La clonacio´ n y caracterizacio´ n, de forma simulta´ nea, del gen del FVW en 1985
por cuatro grupos [2–5] ha facilitado la comprensio´ n de la biologı´a molecular de la
EVW. El gen del FVW esta´ localizado en el brazo corto del cromosoma 12 en el
p13.3, abarca 178 kilobases (kb) y constituye 52 exones cuyo taman˜ o oscila entre
1.3 kb (exo´ n 28) y 40 pares de bases (pb) (exo´ n 50) [6]. El RNAm codificado
del FVW tiene 9 kb de longitud y la mole´ cula traducida pre-pro-FVW contiene
2.813 aminoa´ cidos (AA), consta de un pe´ ptido sen˜ al de 22 AA, un propolipe´ ptido
de 741 AA y una subunidad madura secretora de 2.050 AA que posee todos los
puntos de unio´ n para la funcio´ n hemosta´ tica del FVW [7]. Existe un seudoge´ n
parcial no procesado localizado en el cromosoma 22 que duplica la secuencia
del gen del FVW para los exones 23À34 con una homologı´a en la secuencia del
97% [8]. Adema´ s, el gen del FVW es muy polimo´ rfico. Hasta el momento se han
publicado 140 polimorfismos, entre ellos el polimorfismo promotor, un tetranu-
cleo´ tido altamente variable repetido en el intro´ n 40, dos polimorfismos de insercio´ n/
delecio´ n y 132 polimorfismos distintos que so´ lo afectan a un nucleo´ tido en las
secuencias del exo´ n y el intro´ n [9].
El FVW se sintetiza en las ce´ lulas endoteliales [10] y en los megacariocitos [11]
como una subunidad proteica que experimenta una compleja serie de modificacio-
nes postranslacionales, como dimerizacio´ n, glucosilacio´ n, sulfatacio´ n y a la larga
multimerizacio´ n. Posteriormente, la proteı´na procesada se libera a la circulacio´ n o
se almacena en organelos especializados: los cuerpos de Weibel-Palade de las
ce´ lulas endoteliales o los gra´ nulos-a. El FVW es secretado al plasma, donde circula
como una larga proteı´na con un peso molecular que oscila entre 500 y 20.000 kd,
dependiendo del grado de multimerizacio´ n de la subunidad [12]. Tras la secrecio´ n,
bajo la influencia del efecto de cizalla del flujo, los multı´meros del FVW de alto peso
molecular (APM) experimentan una proteo´ lisis parcial mediada por la proteasa
plasma´ tica ADAMTS-13, fragmenta´ ndose en el dominio A2 de la proteı´na del
FVW entre los residuos del AA tirosina 1605 y metionina 1606 [13].
El FVW es una proteı ´na multifuncional adherente que posee importantes
funciones en la hemostasia, entre las que se encuentran:
Desempen˜ a un papel fundamental en los estadios celulares iniciales del proceso
hemosta´ sico. El FVW se fija al complejo receptor glucoproteico plaquetario
(GP)Ib/IX para iniciar la adherencia plaquetaria al subendotelio [14]. Tras la
adherencia, la activacio´ n plaquetaria ocasiona la exposicio´ n del receptor
integrina GPIIb/IIIa a trave´ s del cual el FVW y el fibrino´ geno median la
agregacio´ n plaquetaria (v. figura 1) [15].
Es una proteı ´na transportadora del cofactor procoagulante FVIII. El FVW se fija
al FVIII y lo estabiliza; en consecuencia, niveles bajos del FVW o una fijacio´ n
defectuosa del FVW al FVIII disminuye los niveles del FVIII debido a que la
proteı´na C activada acelera su degradacio´ n proteolı´tica [16].
Hallazgos clı´nicos en la Enfermedad de Von Willebrand
La EVW es el trastorno hemorra´ gico hereditario conocido ma´ s frecuente en
los humanos. Dos grandes estudios epidemiolo´ gicos mostraron que la prevalencia
de la EVW en escolares sanos era aproximadamente de 1% [17,18]. Sin embargo,
ROBERTSON et al. 378
Deslizamiento plaquetario
GpIb/FVW
GpVI/colágeno
Adherencia plaquetaria estable,
activación y agregación plaquetaria
GpIIb/IIIa - FVW/fibrinógeno
Efecto cizalla del flujo
FVW
FVW
FVW
FVW
FVW
FVW
FVW
Colágeno
Colágeno Colágeno
Gplb/FVW
Inicio de la adherencia plaquetaria
Figura 1. Papel mediador del FVW en los pasos iniciales del proceso hemosta´ tico. Las plaquetas se deslizan por la superficie de la ce´ lula endotelial y se fijan
al lugar de lesio´ n endotelial mediante la unio´ n del FVW subendotelial a la proteı´na GpIIb/IIIa del receptor Ib/IX. Posteriormente las plaquetas son activadas
y el complejo GpIIb/IIIa se expone a la superficie plaquetaria. En ese momento la interaccio´ n del fibrino´ geno y del FVW con el GpIIb/IIIa consolida la
adherencia plaquetaria e inicia la agregacio´ n plaquetaria.
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3
7
9
estudios ma´ s recientes sugieren que la prevalencia de individuos con EVW que
acuden a me´ dicos de atencio´ n primaria con hemorragia sintoma´ tica o hematomas
se acerca a 1 por 1.000 [19]. El nu´ mero de individuos remitidos a un centro
hospitalario terciario para el tratamiento de la EVW es mucho ma´ s bajo, aproxi-
madamente 1 por 10.000 [20].
La EVW se caracteriza por presentar tres rasgos clave: antecedentes personales
de hemorragia mucocuta´ nea importante, estudios de laboratorio con un FVW
anormal y antecedentes familiares del trastorno positivos. En la figura 2 se muestra
un algoritmo diagno´ stico para posibles casos de EVW.
Antecedentes de hemorragia
El hallazgo clı´nico esencial de la EVW es la hemorragia mucocuta´ nea
prolongada y abundante. Con frecuencia existen hematomas, epistaxis, hemorragia
gingival y de heridas leves; y en mujeres, menorragia y hemorragia posparto.
Tambie´ n se presenta hemorragia prolongada y abundante tras procedimientos
dentales y quiru´ rgicos. Los nin˜ os con EVW tambie´ n pueden presentar hematomas
tras las inmunizaciones de rutina y sangrado gingival tras la caı´da de los dientes
temporales. Por lo general, so´ lo los pacientes con la EVW tipo 3 (caracterizada por
ausencia de FVW y niveles bajos de FVIII, inferiores a 0,1 UI/mL [10%]) presentan
sangrado musculoesquele´ tico esponta´ neo similar al de los pacientes con hemofilia
grave. La clave del diagno´ stico de la EVW es una cuidadosa valoracio´ n de los
sı´ntomas hemorra´ gicos, pero esto suele ser difı´cil en la poblacio´ n pedia´ trica.
A pesar de que los hematomas y la epistaxis son frecuentes en los nin˜ os
con EVW, estos sı´ntomas tambie´ n los presentan nin˜ os normales. Adema´ s, los
sı´ntomas hemorra´ gicos se presentan en los nin˜ os de manera diferente a los adultos.
Antecedentes hemorrágicos
Historia familiar
Evaluación de laboratorio
Antecedentes hemorrágicos negativos
Historia familiar negativa
Evaluación de laboratorio normal
Se descarta EVW
Suspender la evaluación
Diagnóstico de EVW
Considerar la realización de un
ensayo terapéutico con
desmopresina
Repetir dos veces las pruebas
de laboratorio para
confirmar/descartar
EVW posible
Dos pruebas de
laboratorio diagnósticas
de EVW positivas
Pruebas de laboratorio normales en
el primer episodio, antecedentes
personales o familiares de sangrado
positivos, o pruebas de laboratorio
no concluyentes
Figura 2. Propuesta de algoritmo diagno´ stico para casos posibles de EVW.
ROBERTSON et al. 380
Algunos de los sı´ntomas cla´ sicos de EVW en adultos (menorragia y hemorragia
posquiru´ rgica) no son prevalentes en la poblacio´ n pedia´ trica. Los nin˜ os con
trastornos hemorra´ gicos pueden no haber sido intervenidos quiru´ rgicamente o
(en el caso de las nin˜ as) haber llegado a la edad de la menarquia; sin embargo,
pueden tener sı´ntomas que causen problemas y precisen tratamiento. Reciente-
mente ha aumentado el intere´ s en el desarrollo de nuevas herramientas clı´nicas
para cuantificar la hemorragia, y aunque muchos de estos estudios han sido
realizados en adultos, se han desarrollado herramientas especı ´ficas para la pobla-
cio´ n pedia´ trica [21]. Entre estas se encuentra el Epistaxis Scoring System, sistema
semicuantitativo en el que los nin˜ os con epistaxis recurrente se clasifican como )le-
ves* o )graves* [22].
Estudios de laboratorio anormales del factor Von Willebrand
La evaluacio´ n de laboratorio de la EVW consta de medidas cualitativas y
cuantitativas del FVW y del FVIII. Los resultados de los individuos afectados
son muy variables, con un rango que oscila entre la ausencia casi completa del
factor VIII en la EVW tipo 3 hasta las pequen˜ as disminuciones cuantitativas de los
niveles de FVW y FVIII en la EVW tipo 1. Las variantes del tipo 2 se caracterizan
por presentar anomalı´as cualitativas del FVW, y se dividen en cuatro subtipos:
2A, 2B, 2M y 2N (ver la clasificacio´ n ma´ s adelante). Es fundamental que las pruebas
de laboratorio de EVW sean interpretadas por me´ dicos con experiencia en esta
patologı´a, dada la heterogeneidad de los resultados.
Aunque es importante hacer pruebas de cribado en el estudio diagno´ stico de
pacientes con posible EVW, tambie´ n lo es conocer sus limitaciones. El hemograma
completo puede ser totalmente normal en individuos con EVW pero puede existir
una anemia por deficiencia de hierro a consecuencia de la pe´ rdida cro´ nica de
sangre; la EVW tipo 2B con frecuencia se asocia a trombocitopenia leve. Si el nivel
del FVW es inferior a aproximadamente 0,35 UI/mL (35%), la disminucio´ n pro-
porcional de los niveles de FVIII podrı´a ocasionar una prolongacio´ n del tiempo
parcial de tromboplastina activado (TPTa); sin embargo, un TPTa normal no
descarta una EVW, sobre todo en casos leves. El tiempo de hemorragia puede ser
prolongado [23]; sin embargo, esta prueba tiene una sensibilidad y una especificidad
bajas, y pacientes con EVW conocida pueden tener un tiempo de hemorragia
normal. El tiempo de hemorragia es un me´ todo agresivo y poco reproducible y no
deberı´a seguir formando parte de la investigacio´ n rutinaria de los nin˜ os con posible
EVW. Recientemente se ha evaluado un nuevo sistema de ana´ lisis en el estudio
diagno´ stico de la EVW, el PFA-100, el cual ha mostrado una sensibilidad alta
para la EVW (con un rango entre 71 y 97%); sin embargo, como es una prueba
global de hemostasia, su especificidad es baja. En consecuencia, el PFA-100 puede
desempen˜ ar un papel como prueba de cribado, aunque todavı´a no se ha concretado
su utilidad clı´nica [21,24,25].
Las pruebas de laboratorio especı ´ficas de EVW son la medida de la cantidad del
antı´geno del FVW en plasma, la medida de la funcio´ n del FVW (una prueba de
agregacio´ n plaquetaria basada en la ristocetina conocida como ensayo del cofactor
ristocetina de la EVW [FVW:CoR] [26], o el ensayo de fijacio´ n de cola´ geno
del FVW) [27] y la medida de la actividad de coagulacio´ n del FVIII. Otra prueba de
FVW tambie´ n utiliza la ristocetina, el ensayo de aglutinacio´ n plaquetaria inducida
por ristocetina (APIR). A diferencia del FVW:CoR (que evalu´ a la interaccio´ n entre
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND 381
el FVW del paciente y las plaquetas fijadas con formalina), el ensayo APIR evalu´ a
la sensibilidad de las plaquetas de los pacientes en dosis bajas de ristocetina y es
particularmente u´ til para identificar individuos con EVW tipo 2B. En estos casos
la membrana plaquetaria esta´ )sobrecargada* con FVW mutante de alta afinidad,
por lo que una concentracio´ n baja de ristocetina (inferior a 0,6 mg/mL) ocasiona
una aglutinacio´ n plaquetaria [27]. La u´ ltima prueba de laboratorio realizada para
diagnosticar una EVW consiste en la valoracio´ n del perfil del peso molecular del
FVW que circula en plasma [28]. Como se ha comentado previamente, el FVW
circula en plasma como una mezcla heteroge´ nea de multı´meros. Los multı´meros
de APM son los ma´ s activos hemosta´ ticamente, ya que contienen los puntos de
fijacio´ n plaquetaria ma´ s activos, y de manera caracterı´stica esta´ n ausentes en
algunas formas de EVW tipo 2. El perfil del peso molecular del FVW se evalu´ a
habitualmente con la electroforesis de proteı ´nas en gel de poliacrilamida con
sodiododecilsulfato (EPPA-SDS), te´ cnica complicada y poco disponible (v. figura 3).
Recientemente se ha intentado simplificar y mejorar la objetividad de este ensayo
mediante la combinacio´ n de me´ todos de deteccio´ n quimioluminiscentes no radio-
activos con ana´ lisis densitome´ tricos de las bandas de los multı´meros.
Los niveles plasma´ ticos normales del FVW son aproximadamente de 1 U/mL
(100%, corresponden a 10 mg/mL aproximadamente) con un amplio rango en la
poblacio´ n de entre 0,5 y 2 U/mL (50–200%). Estas variaciones esta´ n influenciadas
por varios factores gene´ ticos y ambientales. La influencia gene´ tica ma´ s caracte-
rı´stica es el grupo sanguı´neo ABO; los niveles del FVW y FVIII en individuos con
grupo sanguı´neo O son inferiores en un 25% a los individuos con grupo sanguı´neo
A, B o AB [29]. Se cree que esta diferencia se debe a la ausencia de glucosilacio´ n
(y posterior estabilizacio´ n) del FVW en individuos con grupo sanguı´neo O. Los
dos factores ambientales principales que afectan los niveles del FVW son el estre´ s
y las hormonas. Los niveles plasma´ ticos de FVW y FVIII aumentan entre dos
y cinco veces durante el estre´ s fisiolo´ gico, como en el caso del sı´ncope [30] o el
ejercicio [31]. Los niveles del FVW y FVIII fluctu´ an durante el curso del ciclo
normal 2A 2B normal
APM
BPM
Figura 3. Ana´ lisis de multı ´meros del FVW. Ana´ lisis de multı ´meros en dos pacientes con EVW
tipo 2. Las calles 1 y 4 representan el patro´ n normal de los multı ´meros en plasma. La calle 2
muestra los multı ´meros plasma´ ticos del FVW de un paciente con el tipo 2A; y la calle 3,
los multı ´meros plasma´ ticos de un paciente con la EVW tipo 2B. APM, alto peso molecular;
BPM, bajo peso molecular.
ROBERTSON et al. 382
menstrual y con la influencia de los anticonceptivos orales y el embarazo [32].
Tambie´ n varı´an con la edad; los neonatos presentan niveles ma´ s altos que los
adultos [33,34], aunque muchos laboratorios no declaran rangos normales especı ´-
ficos para cada grupo de edad. Todos estos factores deben tenerse en cuenta al
interpretar el resultado de las pruebas de laboratorio del FVW, y en consecuencia la
mayorı´a de los me´ dicos solicita al menos dos tipos de pruebas para confirmar o
descartar el diagno´ stico de EVW.
Antecedentes familiares
La mayorı´a de los casos de la EVW son hereditarios, y los antecedentes
familiares de hemorragia intensa son frecuentes. Sin embargo, algunas formas de la
enfermedad presentan una penetrancia incompleta de los sı´ntomas hemorra´ gicos, y
por ello muchos me´ dicos no consideran que la ausencia de antecedentes familiares
sea un criterio de exclusio´ n (especialmente en la EVW tipo I). La enfermedad se
hereda como un rasgo dominante en el tipo 1 y en las variantes cualitativas de los
tipos 2A, 2B y 2M. Por el contrario, el poco frecuente tipo 2N y el grave tipo 3
presentan un patro´ n de herencia recesivo.
Clasificacio´ n de la enfermedad de Von Wilebrand
La clasificacio´ n vigente de la EVW de la Society on Thrombosis and Haemostasis
consta de tres tipos: EVW tipo 1, deficiencia cuantitativa parcial y cualitativa normal
del FVW; EVW tipo 2, deficiencia cualitativa causada por un FVW funcionalmente
anormal; y EVW tipo 3, en la que existe una ausencia virtual de la proteı´na del
FVW (v. tabla 1) [35].
Enfermedad de Von Willebrand tipo 1
La EVW tipo 1 representa cerca del 80% de los casos y desafortunadamente es
el subtipo de EVW ma´ s difı´cil de diagnosticar. Como se ha comentado previamente,
los niveles circulantes de FVW esta´ n sujetos a la influencia de varios factores, y
existe un solapamiento entre individuos con niveles de FVW en el lı´mite inferior de
Tabla 1
Hallazgos de laboratorio caracterı ´sticos de la enfermedad de Von Willebrand por subtipos
Subtipo
EVW FVW:Ag FVW:RCo FVIII:C
Proporcio´ n
CoR:Ag
Patro´ n de
multı ´meros APIR
1 k k k o 2 W 0,60 Normal –
2A k kk k o 2 o 0,60 Ano´ malo k
2B k kk k o 2 o 0,60 Ano´ malo m
2M k kk k o 2 o 0,60 Normal –
2N k o 2 k o 2 0,10À0,40 W 0,60 Normal –
3 kkk kkk o 0,10 – – –
Abreviaturas: APIR, ensayo de aglutinacio´ n plaquetaria inducida por ristocetina; EVW,
enfermedad de Von Willebrand; FVIII:C, actividad de coagulacio´ n del factor VIII; proporcio´ n
CoR:Ag, proporcio´ n cofactor ristocetina FVW/antı ´geno FVW.
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND 383
la normalidad y aquellos con EVW tipo 1 leve. Adema´ s, el sangrado mucocuta´ neo
en individuos con EVW tipo 1 puede ser leve y potencialmente desestimado
por el me´ dico y el paciente. Dada la penetrancia incompleta de este subtipo es
posible que no existan antecedentes familiares claros. Todos estos factores han
dado lugar a un gran debate sobre la definicio´ n adecuada de este trastorno [36].
Se ha sugerido que el diagno´ stico de EVW tipo 1 se limite a individuos con
una disminucio´ n significativa del FVW por debajo de 0,15 UI/mL (15%); aunque
esta definicio´ n clı´nica no ha sido ampliamente aceptada, subraya la importancia
de que el diagno´ stico se realice con precaucio´ n. Diagnosticar incorrectamente
una EVW puede dificultar y hacer confuso el seguimiento del paciente y dar lugar
a un tratamiento inadecuado. Adema´ s, el diagno´ stico conlleva otras implicaciones
importantes que deben ser cuidadosamente tenidas en cuenta antes de hacer el
diagno´ stico, como el potencial estigma social y las implicaciones con el seguro
me´ dico. Por otro lado, no pensar en una EVW tipo 1 puede ser un problema en
nin˜ os pequen˜ os a los que no se les realizan unas pruebas de hemostasia que pongan
de manifiesto la tendencia hemorra´ gica sugerente de EVW. Tomando en cuenta
todos estos factores, una propuesta de definicio´ n de la EVW tipo 1 podrı ´a ser EVW
definitiva (nin˜ os con hemorragia mucocuta´ nea intensa y niveles bajos de FVW) o
EVW posible (nin˜ os con niveles bajos de FVW sin antecedentes de hemorragia
mucocuta´ nea intensa debido presumiblemente a la falta de ocasio´ n para la misma).
Las bases gene´ ticas de la EVW tipo 1 se han investigado recientemente, y dos
grandes ensayos multice´ ntricos han notificado resultados concordantes [37,38].
Se identificaron mutaciones en el gen del FVW en aproximadamente el 65% de los
casos ı ´ndice, la mayorı ´a de aminoa´ cidos. Las mutaciones se identificaron con ma´ s
frecuencia en los casos con niveles bajos de FVW y alta penetrancia. La variacio´ n
gene´ tica ma´ s frecuente en ambos estudios fue una mutacio´ n de aminoa´ cidos que
ocasionaba la sustitucio´ n del AA tirosina por cisteı´na en el codo´ n 1584 (Y1584C),
presente en el 10 al 20% de los pacientes con EVW tipo 1 [39]. Sin embargo, en
ambos estudios algunos pacientes con la EVW tipo 1 no presentaban una mutacio´ n
evidente del FVW; en estos casos (habitualmente leves), los determinantes gene´ -
ticos parecen ser ma´ s complejos y afectar otros locus gene´ ticos. En el momento
actual las pruebas gene´ ticas para la EVW tipo 1 no se encuentran disponibles de
forma habitual ni son necesarias para realizar el diagno´ stico.
Enfermedad de Von Willebrand tipo 2
La EVW tipo 2 se caracteriza por presentar una deficiencia cualitativa de la
actividad del FVW y se clasifica en las variantes cualitativas que afectan las inter-
acciones entre el FVW y las plaquetas (2A, 2B y 2M), y el raro tipo 2N, que se
caracteriza por una fijacio´ n defectuosa del FVW al FVIII. La presentacio´ n clı´nica
de la EVW tipo 2 se parece a la del tipo 1 en que los pacientes debutan con una
hemorragia mucocuta´ nea intensa; sin embargo, a diferencia de la variabilidad en
los antecedentes familiares positivos de hemorragia en la EVW tipo 1, en la EVW
tipo 2 suele existir una historia familiar positiva clara.
Tipo 2A
La EVW tipo 2A constituye aproximadamente el 10% de los casos de EVW y
se caracteriza por una pe´ rdida de multı´meros de peso molecular alto y medio a
ROBERTSON et al. 384
consecuencia de un defecto en la sı´ntesis de los multı´meros de APM (mutaciones
del grupo 1) o de los multı´meros ma´ s susceptibles a la fragmentacio´ n por el
ADAMTS-13 (mutaciones del grupo 2) [40]. El tipo 2A se puede sospechar cuando
la actividad funcional es desproporcionadamente baja en comparacio´ n con el
nivel del antı´geno del factor Von Willebrand (FVW:Ag) (es decir, proporcio´ n
FVW:CoR-FVW:Ag o0,60). El nivel del FVIII puede ser normal o bajo. La APIR
esta´ disminuida y el perfil de los multı´meros muestra una pe´ rdida de multı´meros
de APM y ocasionalmente de peso molecular medio. La base gene´ tica molecular
de la EVW tipo 2A se conoce bien, con mutaciones de aminoa´ cidos sobre todo
en el dominio del FVW A2. Otros casos de tipo A2 se originan por mutaciones
que interrumpen la dimerizacio´ n o la multimerizacio´ n; estas mutaciones esta´ n
localizadas fuera del dominio A2 (v. figura 4).
Tipo 2B
La EVW tipo 2B es el resultado de mutaciones de )ganancia de funcio´ n* dentro
del punto de fijacio´ n GpIb del FVW. Esto da lugar a que aumente la interaccio´ n
entre el FVW y las plaquetas, lo que ocasiona una deplecio´ n selectiva de los
multı´meros de APM [27,41]. El aumento de la fijacio´ n del FVW mutante a las
plaquetas produce adema´ s agregados plaquetarios circulantes y trombocitopenia
subsiguiente. Al igual que en la EVW tipo 2A, el perfil de laboratorio muestra una
disminucio´ n en la proporcio´ n FVW:CoR/FVW:Ag; sin embargo, a diferencia de
la 2A, la sensibilidad de la APIR aumenta con dosis bajas de ristocetina. Los
multı´meros de APM esta´ n ausentes en el plasma. Las mutaciones tipo 2B esta´ n bien
caracterizadas y representan una gran variedad de mutaciones de aminoa´ cidos en la
regio´ n del gen del FVW que codifica el punto de fijacio´ n GpIb en el dominio de
la proteı ´na A1. El trastorno conocido como EVW tipo plaquetario (EVW-TP)
presenta unos rasgos clı´nicos y de laboratorio ide´ nticos a los de la EVW tipo
2B [42]. La causa de este trastorno es la presencia de mutaciones dentro del gen
GPIB de las plaquetas que afecta la regio´ n del receptor GPIb/IX que se fija al
FVW [43]. Se diferencia de la EVW tipo 2B mediante pruebas de agregacio´ n
plaquetaria que identifican un aumento de la fijacio´ n del FVW inducida por
ristocetina, mezclando combinaciones de plasma normal y plasma del paciente con
NH2
Propéptido
Protómero maduro de FVW
COOH
2A 2N 2A
2B
2M 2A
B1-3
2A
D1 D2
D′ D3 A2 A3 A1
D4
C1 C2 CK
Figura 4. Mutaciones de la EVW tipo 2. Repeticio´ n del multidominio de la estructura de la
proteı ´na del FVW. Las regiones de la proteı ´na que contienen el prepropolipe´ ptido y las
subunidades maduras de FVW se muestran al pie del diagrama. Las regiones de la proteı ´na en
las que se encuentran las mutaciones causantes de los tipos 2A, 2B, 2M y 2N de la EVW se
muestran encima del diagrama de la proteı ´na.
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND 385
plaquetas lavadas normales y del paciente. En casos raros puede realizarse un
ana´ lisis gene´ tico del dominio A1 del gen del FVW y del gen GPIB. Se asume que
la EVW-TP es menos prevalente que la EVW tipo 2B, aunque se desconoce la
proporcio´ n de diagno´ sticos incorrectos. Sin embargo, la diferencia entre ambos es
importante, ya que el tratamiento de la EVW tipo 2B se basa en el plasma y el de la
EVW-TP en las plaquetas.
Tipo 2M
La EVW tipo 2M ()M* por multı´meros) se caracteriza por una disminucio´ n
en la interaccio´ n entre el FVW y las plaquetas. El estudio de laboratorio muestra
una disminucio´ n de la proporcio´ n FVW:CoR/FVW:Ag y un patro´ n normal de
multı´meros. La APIR tambie´ n esta´ disminuida. Las mutaciones causantes del
trastorno se localizan en el punto de fijacio´ n plaquetario GPIB en el dominio A1
del FVW [44].
Tipo 2N
La EVW tipo 2N ()N* por Normandı´a, donde se describieron los primeros
casos) se define como una forma autoso´ mica de hemofilia A [45] y es un diagno´ stico
diferencial importante en el estudio de todos los individuos (masculinos y
femeninos) que presentan un nivel bajo de FVIII. El hallazgo tı´pico de laboratorio
es una disminucio´ n significativa del FVIII en comparacio´ n con el FVW (que puede
ser normal o bajo). En el 2N el patro´ n de multı´meros es normal. Para hacer el
diagno´ stico definitivo debe demostrarse una disminucio´ n de la fijacio´ n del FVIII en
un ensayo en placas de microtitulacio´ n o identificarse las mutaciones causantes en
la regio´ n del gen del FVW que fija al FVIII [46].
Enfermedad de Von Willebrand tipo 3
Los pacientes con EVW tipo 3 presentan de manera caracterı´stica un fenotipo de
hemorragias graves desde la primera infancia, aunque la presentacio´ n clı´nica puede
ser heteroge´ nea. Adema´ s de los sı´ntomas cardinales de hemorragia mucocuta´ nea
presente en los otros subtipos, los individuos con la EVW tipo 3 presentan con
frecuencia hemorragia en partes blandas y articulaciones, similar a los pacientes
con hemofilia A, por la gran disminucio´ n plasma´ tica de los niveles del FVIII.
Las pruebas de laboratorio de este trastorno presentan una prolongacio´ n del TPTa
y del tiempo de hemorragia, niveles indetectables de FVW:Ag y FVW:CoR y
niveles de FVIII inferiores a 0,1 UI/mL (10%). La EVW tipo 3 tiene una herencia
autoso´ mica recesiva, y aunque los padres de los individuos enfermos no suelen
estar afectados, es cada vez ma´ s evidente que algunos portadores obligados de
mutaciones de la EVW tipo 3 presentan ma´ s sı´ntomas de sangrado mucocuta´ neo
que los individuos normales [47]. Los estudios de gene´ tica molecular de los
individuos con FVW tipo 3 muestran que su fenotipo es el resultado de una gran
variedad de defectos gene´ ticos, entre ellos grandes deleciones gene´ ticas, mutaciones
de cambio de estructura y mutaciones interruptoras dentro del gen del FVW,
todo lo cual ocasiona una detencio´ n prematura del codo´ n [48]. A consecuencia de la
ausencia de FVIII circulante, estas mutaciones se asocian en algunos casos al
ROBERTSON et al. 386
desarrollo de haloanticuerpos del FVIII, lo que representa una seria complicacio´ n
del tratamiento [49,50].
Tratamiento clı´nico de la enfermedad de Von Willebrand
El tratamiento de la EVW puede dividirse en tres categorı ´as principales:
(1) procedimientos localizados para detener o disminuir la hemorragia; (2) fa´ rmacos
que ayudan de manera indirecta a la hemostasia y (3) tratamientos que aumentan
de manera directa los niveles plasma´ ticos del FVW y del FVIII.
Tratamiento localizado
La importancia del tratamiento localizado para controlar la hemorragia en la
EVW no debe subestimarse. Morder una gasa puede detener el sangrado de un
alve´ olo dental, y aplicar un vendaje compresivo frı´o a un miembro lesionado puede
disminuir la formacio´ n de un hematoma. Sin embargo, en algunos nin˜ os el trata-
miento del sangrado nasal puede ser problema´ tico y los pacientes pueden benefi-
ciarse de un plan de accio´ n gradual que empiece con la presio´ n directa, siga con el
taponamiento e incluya guı´as de actuacio´ n sobre cua´ nto tiempo debe esperarse
antes de solicitar atencio´ n me´ dica. En algunos casos, la epistaxis prolongada o
abundante puede precisar una cauterizacio´ n nasal.
Tratamientos complementarios
Existen varios tratamientos complementarios muy beneficiosos en la EVW,
utilizados especialmente en caso de cirugı ´a menor, procedimientos dentales y
menorragia. Entre estas intervenciones se encuentran los fa´ rmacos antifibrinolı´ti-
cos, como el a´ cido tranexa´ mico y el a´ cido e´ psilon aminocaproico, y la aplicacio´ n
en el a´ rea de sangrado de preparados hemosta´ ticos to´ picos, como la goma de
fibrina. En mujeres con menorragia, la administracio´ n de estro´ genos (que actu´ an, al
menos en parte, elevando los niveles plasma´ ticos de FVW y FVIII) con frecuencia
proporciona un beneficio clı´nico significativo. La aplicacio´ n to´ pica de cremas de
estro´ geno en la mucosa nasal tambie´ n se utiliza en nin˜ os para disminuir la epistaxis
con eficacia variable.
Desmopresina
La desmopresina (1-deamino-8-D-arginina-vasopresina) es un ana´ logo sinte´ tico
de la hormona antidiure´ tica vasopresina [51]. Su administracio´ n aumenta aproxi-
madamente de dos a ocho veces los niveles plasma´ ticos del FVW y FVIII una a dos
horas despue´ s de la administracio´ n [52]. El efecto parece deberse a la liberacio´ n
del FVW almacenado en los cuerpos de Weibel-Palade de las ce´ lulas endoteliales,
con la estabilizacio´ n secundaria del FVIII. La desmopresina puede administrarse
por vı ´a intravenosa, subcuta´ nea o intranasal [53]. Alcanza su pico de efectividad a
los 30 y 90 minutos con la administracio´ n intravenosa e intranasal, respectivamente.
La dosis parenteral habitual es de 0,3 mg/kg (dosis ma´ xima, 20 mg/kg) en infusio´ n
de 50 mL de salino normal en aproximadamente 30 minutos. La dosis intranasal
es de 150 mg en nin˜ os con peso inferior a 50 kg, y de 300 mg en los de mayor peso.
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND 387
Existen preparados comerciales que proporcionan 150 mg por insuflacio´ n, una
concentracio´ n mucho ma´ s alta que la encontrada en los aerosoles nasales utilizados
en el tratamiento de la enuresis.
Aunque la desmopresina, por lo general, se tolera bien y presenta pocos efectos
secundarios, su uso en pacientes pedia´ tricos debe hacerse con precaucio´ n. Dentro
de los efectos secundarios leves frecuentes se encuentran el rubor facial y la cefalea.
Pueden presentarse taquicardia e hipotensio´ n leve, y dado que ocasionalmente los
pacientes sienten un ligero mareo durante la infusio´ n, es preferible administrarla en
decu´ bito supino. Los efectos secundarios ma´ s graves son hiponatremia grave y
convulsiones [54,55] secundarias al efecto antidiure´ tico del fa´ rmaco. Las 24 horas
siguientes a su administracio´ n debe reducirse la ingesta de lı´quidos para mantener
los niveles de sodio y prevenir una intoxicacio´ n por agua. Los nin˜ os de menos de
tres an˜ os de edad deben recibir mayor atencio´ n, pues son especialmente vulnerables
a esta complicacio´ n. Cuando la desmopresina se administra varias veces deben
monitorizarse los niveles de sodio.
Una limitacio´ n importante del uso de la desmopresina es el desarrollo de una
taquifilaxia con la administracio´ n repetida de la misma. Cuando las dosis se repiten
en intervalos inferiores a 24 horas, la magnitud del incremento del FVW y del FVIII
con frecuencia disminuye cerca de un 70% con respecto al registrado tras la dosis
inicial [56]. Se cree que los depo´ sitos de FVW en los cuerpos de Weibel-Palade
necesitan un mayor perı ´odo de tiempo para reponerse. Para fines pra´ cticos suele ser
suficiente una dosis u´ nica de desmopresina antes de un procedimiento dental o al
inicio de la menstruacio´ n. Las dosis pueden repetirse a las 12 o 24 horas, pero debe
tenerse en cuenta la disminucio´ n potencial de su eficacia (descrita anteriormente).
Adema´ s, en aquellas situaciones en las que se planifica utilizar varias dosis, la
restriccio´ n de lı´quidos debe ser mayor. No suele ser recomendable utilizar ma´ s de
tres dosis de desmopresina (antes de la intervencio´ n, a las 12 y a las 24 horas).
La mayorı´a de los pacientes con EVW tipo 1 responden a la desmopresina, pero
los pacientes con EVW tipo 1 grave y muchos con EVW tipo 2 no responden
adecuadamente [57]. Por lo tanto, es fundamental realizar un ensayo terape´ utico
antes de su uso clı´nico. Los niveles de FVW y FVIII deben determinarse antes de
la administracio´ n de la desmopresina y varias veces despue´ s (a la hora, a las 2 horas
y a las 4 horas). Aunque las repetidas punciones venosas pueden ser un problema
importante, especialmente en los pacientes ma´ s jo´ venes, se solicita encarecidamente
que las respuestas adecuadas sean notificadas. En procedimientos como interven-
ciones dentales, cirugı´a menor, o tratamiento de la epistaxis o menorragia suele
ser suficiente un aumento del FVW y FVIII tres veces sobre el valor basal, y al
menos de 0,3 UI/mL (30%); sin embargo, en cirugı´a mayor y hemorragias graves
debe hacerse un tratamiento restitutivo del factor. La respuesta a la desmopresina
en nin˜ os pequen˜ os no es buena (o3 an˜ os) y en nin˜ os mayores debe realizarse una
valoracio´ n perio´ dica. Adema´ s, se han descrito algunas mutaciones del FVW con un
aclaramiento acelerado, lo que limita la utilidad clı´nica de la desmopresina en estos
casos [58].
La mayorı ´a de los pacientes con EVW tipo 1 responden adecuadamente a la
desmopresina y en ellos el uso conjunto de desmopresina y un fa´ rmaco anti-
fibrinolı´tico es suficiente para la mayorı ´a de las situaciones clı´nicas. Sin embargo,
los pacientes con EVW tipo 3 no responden a la desmopresina, dada la ausencia
de depo´ sitos de FVW en esta variante. Los pacientes con EVW tipo 2 tienen una
respuesta variable a la desmopresina. Los pacientes de tipo 2A con frecuencia
ROBERTSON et al. 388
responden de forma adecuada, y en consecuencia pueden beneficiarse del ensayo
terape´ utico. Los pacientes de tipo 2M normalmente no responden a la desmo-
presina, que estaba contraindicada en la EVW tipo 2B por la trombocitopenia
transitoria que se presenta tras la liberacio´ n del FVW mutado; sin embargo, su
eficacia hemosta´ tica ha sido documentada, por lo que puede utilizarse de manera
individualizada [59,60]. Finalmente, en los pacientes de tipo 2N la desmopresina
aumenta entre dos y nueve veces los niveles del FVW y FVIII [61]; sin embargo,
el incremento del FVIII so´ lo dura unas tres horas. En consecuencia, su uso en estos
pacientes debe limitarse a situaciones clı´nicas en las que se necesite un aumento
breve y transitorio del FVIII.
Tratamiento con componentes sanguı ´neos
En caso de cirugı´a mayor, traumatismos y hemorragia con riesgo vital es necesario
el tratamiento intravenoso con concentrados de derivados plasma´ ticos de FVW y
FVIII. En los an˜ os setenta y ochenta estos casos se trataban con un crioprecipitado,
pero este dejo´ de ser el tratamiento de eleccio´ n por la poca efectividad del proceso
de inactivacio´ n viral del producto. Los componentes sanguı ´neos utilizados en la
actualidad son derivados plasma´ ticos, concentrados de pureza media sometidos
a varios procesos de inactivacio´ n viral para prevenir la transmisio´ n vı´rica [62–64].
Actualmente, la dosis recomendada se hace segu´ n el peso en unidades de FVW:CoR;
las infusiones se pueden realizar cada 12 a 24 horas dependiendo de la situacio´ n
clı´nica. En los pacientes que reciben infusiones seriadas se recomienda medir los
niveles de FVW:CoR no so´ lo para asegurar una hemostasia adecuada sino para
detectar niveles suprafisiolo´ gicos del FVIII, ya que pueden ocasionar trombosis
venosa en este contexto [65]. En el caso excepcional de que la infusio´ n de un
concentrado de pureza media sea inefectivo para detener la hemorragia, la
transfusio´ n de un concentrado de plaquetas es beneficioso [66], probablemente
porque facilita el aporte de pequen˜ as cantidades de FVW (contenido en las plaquetas
normales) al lugar de la lesio´ n vascular. El papel de las infusiones profila´ cticas en
pacientes con trastornos graves es objeto de un ensayo randomizado internacional.
Resumen
La EVW es un trastorno hemorra´ gico hereditario frecuente, con muchos casos
diagnosticados en nin˜ os. Esta enfermedad afecta negativamente a la calidad de
vida de los individuos que la padecen, y es por ello importante que sea conocida y
diagnosticada. Este artı´culo hace una revisio´ n de su fisiopatologı´a, el esquema de
clasificacio´ n vigente y los tratamientos disponibles, poniendo especial e´ nfasis en las
caracterı´sticas especı´ficas de la poblacio´ n pedia´ trica.
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