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Fonte López Dulce Ameyalli Farmacología II

Facultad de Química, UNAM

Rang y Dale, Farmacología
Miembro más importante del grupo de las hidantoínas, emparentadas estructuralmente con los
barbitúricos. Reduce de manera eficaz la intensidad y la duración de las crisis provocadas con
electricidad en el ratón, pero es ineficaz frente a las crisis inducidas por PTZ (pentilentetrazol). Pese a sus
numerosos efectos secundarios y a su comportamiento farmacocinético imprevisible, fenitoína se utiliza
por su eficacia en distintas formas de crisis parciales y generalizadas, pero no en las crisis de ausencia,
ya que pueden empeorar.

Aspectos farmacocinéticos

Se absorbe por administración oral y el 80%-90% de su concentración en el plasma esta unido a la
albumina. Otros fármacos como los salicilatos fenilbutazona y valproato producen una inhibición
competitiva de esta unión, aumentando la concentración de fenitoína libre, lo que incrementa la
eliminación hepática del fármaco, haciendo que pueda surgir un aumento o una disminución
imprevisibles de sus efectos. Se metaboliza a través del sistema de oxidasas hepáticas de función mixta
y se excreta principalmente en forma de glucurónido. Causa inducción enzimática, por lo que
aumenta la velocidad del metabolismo de otros fármacos (p. ej., anticoagulantes orales). El propio
metabolismo de fenitoina puede sufrir una potenciación o una inhibición competitiva por otros
medicamentos cuyo metabolismo tiene lugar a través del mismo sistema enzimático.

Fenobarbital ejerce ambos efectos y, como la inhibición competitiva es inmediata mientras que la
inducción tarda cierto tiempo en desarrollarse, al principio potencia, pero luego reduce, la actividad
farmacológica de fenitoína. El etanol produce un efecto doble similar.

El metabolismo de fenitoína es saturable, es decir, por encima de la concentración plasmática
terapéutica, la velocidad de inactivación no aumenta en proporción a la concentración plasmática.
Las consecuencias son:
• La semivida plasmática (alrededor de 20 h) aumenta a medida que lo hace la dosis.
• La concentración plasmática media en estado de equilibrio, alcanzada cuando el paciente toma
una dosis diaria constante, varia de forma desproporcionada con la dosis

El intervalo de concentraciones plasmáticas en el que fenitoína es eficaz sin provocar efectos adversos
excesivos es muy estrecho (alrededor de 40 a 100 mmol/L)

Efectos adversos

La concentración plasmática supera 100 mmol/L y pueden ser graves por encima de 150 mmol/L. Los
efectos más leves consisten en: vértigo, ataxia, cefalea y nistagmo, pero no sedación. Con mayores
concentraciones plasmáticas aparecen una confusión importante y deterioro intelectual; el
incremento paradójico de la frecuencia de crisis supone una trampa especial para los prescriptores
inexpertos. Estos efectos surgen de forma aguda y también ceden con rapidez.

También se ha atribuido a fenitoína un incremento de la incidencia de malformaciones fetales en los
hijos de madres epilépticas, consistentes sobre todo en paladar hendido, que se asocia a la formación
de un metabolito epóxido. Una pequeña proporción de los pacientes manifiesta reacciones
idiosincrásicas graves, entre ellas hepatitis y reacciones cutáneas.
Fonte López Dulce Ameyalli Farmacología II
Facultad de Química, UNAM
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos



PLM:
PRESENTACIONES
 EPAMIN 100 mg Cápsulas, frasco por 50 cápsulas (Reg. San. INVIMA 2008M-001002-R 3).
 EPAMIN Suspensión, frasco por 240 mL (Reg. San. INVIMA 2006M-000078-R3).
 No. del documento del producto: 528
 Fecha: 16 Junio 2009
 Reemplaza: Abril 15, 2005 Documentos de los productos 544 (Fenitoína suspensión oral), 528
 (Fenitoína cápsulas).

Es posible que la información de prescripción de este producto haya sido revisada y actualizada
después de la fecha de impresión del PLM 2013. Para obtener información más actualizada
comuníquese con la Dirección Médica de Pfizer S.A.S Teléfono: (1) 6002300. Ext: 2697. Bogotá,
Colombia.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: medicamento anticonvulsivante, útil en el tratamiento de la
epilepsia. Su principal sitio de acción es la corteza motora, donde inhibiría la expansión de la actividad
epiléptica. Al promover la salida de sodio de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral
contra la hiperexcitabilidad causada por estimulación excesiva o los cambios ambientales capaces
de reducir el gradiente del sodio en la membrana, lo que va a disminuir el umbral de acción, para así
reducir la hiperexcitabilidad de estas neuronas. Incluye la reducción de la potenciación postetánica a
nivel de las sinapsis. Reduce la actividad máxima de los centros del tallo cerebral, que son
responsables de la fase tónica de las crisis convulsivas tónico-clónicas.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: ácido débil y tiene una hidrosolubilidad limitada, aún en el
intestino. El compuesto tiene un proceso de absorción lento y algo variable, después de su
administración oral. Una vez que se absorbe completamente, es distribuido rápidamente hacia todos
los tejidos.
Su vida media plasmática es de 22 horas en promedio, con un rango entre 7- 42 horas. Los niveles
terapéuticos en estado estacionario se alcanzan entre 7 y 10 días después de iniciado el tratamiento,
con las dosis recomendadas de 300 mg/día. Para formulaciones orales de fenitoína, el nivel pico se
presenta 1½-3 horas después de su administración. La fenitoína tiene un volumen de distribución
aparente de 0,6L/kg y se une en alta proporción (90%) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la
albúmina.
La fenitoína se distribuye hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR), saliva, semen, líquidos
gastrointestinales, bilis y leche materna. La concentración de la fenitoína en el LCR, cerebro y saliva, se
aproxima al nivel de fenitoína libre en el plasma.
Fonte López Dulce Ameyalli Farmacología II
Facultad de Química, UNAM
Biotransformada en el hígado por metabolismo oxidativo. Las vías principales involucran 4-hidroxilación,
que explica el 80% de todos los metabolitos. La CYP2C9 interpreta el papel principal en el metabolismo
de la fenitoína (90% de la depuración intrínseca neta), mientras que el CYP2C19 se involucra en menor
grado en este proceso (10% de la depuración intrínseca neta). Esta contribución relativa del CYP2C19
al metabolismo de la fenitoína, podría sin embargo aumentar aún más las concentraciones de la
fenitoína.
Como los sistemas citocromos involucrados en la hidroxilación de la fenitoína en el hígado, se saturan
en concentraciones séricas altas, incrementos pequeños en la dosis de la fenitoína podrían aumentar
la vida media y producir aumentos muy sustanciales en los niveles séricos, cuando estos se encuentran
en o por encima del límite superior del rango terapéutico. Con un aumento de 10% o más en la dosis, el
nivel en el estado estacionario podría encontrarse aumentado desproporcionadamente, con la
intoxicación resultante. Se ha demostrado que la depuración de la fenitoína se podría ver deteriorada
por los inhibidores del CYP2C9, tales como la fenilbutazona y el sulfafenazol. Se evidenció un deterioro
de la depuración, en pacientes que recibieron inhibidores del CYP2C19, como la ticlopidina.
La mayor parte del fármaco se excreta en la bilis como metabolitos inactivos, que luego son
reabsorbidos desde el tracto intestinal y se eliminan en la orina, parcialmente por filtración glomerular,
pero principalmente, por secreción tubular. Menos del 5% de la fenitoína se excreta en forma
inalterada.
En la mayoría de los pacientes que mantienen un estado estacionario, se alcanzan niveles de fenitoína
estables en suero. Puede existir una amplia variabilidad entre pacientes en los niveles séricos de
fenitoína, con dosis equiparables. Los pacientes con niveles séricos inusualmente bajos, podrían ser
incumplidores del tratamiento o hipermetabolizadores de la fenitoína. Los niveles inusualmente
elevados, resultarían de enfermedades hepáticas, deficiencia enzimática congénita o interacciones
del medicamento resultantes en una interferencia metabólica.