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Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro

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CLASSIFICAO DAS ANEMIAS
Definio fisiolgica
Hipxia tecidual decorrente da diminuio da capacidade de transporte do oxignio pelo sangue
REDUO NA MASSA DE ERITRCITOS CIRCULANTES
Hemoglobina no funcionante.

Critrios para diagnstico laboratorial da Anemia
Definio Laboratorial
Eritrcitos (milhes/L)
Hematcrito (%)
Hemoglobina (g/dL)
Critrio da OMS (1968): Diminuio da Hemoglobina
- HOMENS < 13 g/dL
- MULHERES < 12 g/dL
- Gestantes e crianas < 11g/dL

Classificao Fisiopatolgica
1) Problemas na produo de eritrcitos
Por deficincia de nutrientes essenciais eritropoese
Deficincia de ferro
Deficincia de vitamina B12
Deficincia de cido flico
Por condies que pertubem a eritropoese
Infeces
Aplasias

2) Aumento da destruio dos eritrcitos
Anemias hemolticas por mecanismos intracorpusculares:
Hemoglobinopatias
Defeitos na membrana do eritrcito
Defeitos enzimticos
Anemias hemolticas por mecanismos extracorpusculares:
Anticorpos na membrana do eritrcito
Agentes infecciosos (toxina bacteriana)

3) Perda sangunea: hemorragias

Classificao das Anemias
Classificao Morfolgica (VCM e HCM)
1) Anemia Normoctica e Normocrmica
Perda sangunea
Insuficincia da medula ssea
Algumas Anemias Hemolticas
2) Anemia Microctica e Hipocrmica
Anemia Ferropriva
Sndromes Talassmicas
Anemia da Doena Crnica
3) Anemia Macroctica e Normocrmica
Anemia Megaloblstica
Sndrome Mielodisplsica
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Classificao CINTICA das Anemias
NDICE DE PRODUO DE RETICULCITOS
Contagem relativa: 0,5 a 2,0%
Contagem absoluta: 25.000-75.000/L




IPR = Reticulcitos (%) x Hematcrito (%)
tempo de maturao 45 (%)

Diagnstico de Anemias
Histria do paciente (quando a anemia comeou, possibilidade de perda sangunea
crnica, sintomas de distrbios cerebrais, circulatrios ou neurolgicos, tratamento
prvio para anemia, utilizao de medicamentos, exposio a toxinas, histria
diettica, histria familiar, origem racial...)
Exame fsico (pele, fundo de olho, boca, abdome, linfonodos...)
Avaliao laboratorial inicial: hemograma (eritrograma e esfregao sanguneo) e
contagem de reticulcitos.




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METABOLISMO DO FERRO
FERRO
Elemento essencial de vrios processos fisiolgicos do
organismo, sendo um mineral
vital para a homeostase celular;
Pode ser encontrado na forma
Ferrosa (Fe
2+
) ou Frrica (Fe
3+
) combinando-se com
protenas de transporte ou de armazenamento, ou
como componente de compostos
heme e de metaloenzimas.

Deficincia: consequncias para todo o
organismo, tendo a anemia a manifestao mais relevante.
Excesso ou acmulo: nocivo aos tecidos. O Ferro livre promove formao de radicais
livres que so txicos e lesam protenas, DNA e lipdeos.
Aquisio de Ferro: dieta ou reciclagem de eritrcitos senescentes
Absoro: regulada pela necessidade do organismo.
Gravidez, puberdade, hemlise = maior absoro de Ferro
Reciclagem: 25-30 mg/dia suficiente para manter a eritropoese
Macrfagos do bao, MO, Fgado = Reconhecem alteraes bioqumicas nas hemcias
senescentes fagocitam catabolismo intracelular (CO, Fe
2+
, bilirrubina).
Fe2+ - estocado (Ferritrina) ou oxidado e transportado predominantemente para MO
(eritropoese).

Absoro de Ferro
Ferro da dieta: Ferro Hemnico e Ferro No Hemnico
Ferro Hemnico: fontes animais
Ferro No Hemnico: Forma inorgnica (Fe
3+
) presente em vegetais, frutas,
cereais, gema do ovo
Absoro: Epitlio duodenal e jejuno proximal (entercito)
Forma Ferrosa (Fe2+)
Protenas envolvidas na absoro:
Dcytb (citocromo b duodenal redutase):
Converte Fe3+ em Fe2+
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DMT-1 ou Nramp2 (protena transportadora de metal divalente 1)
Transporta o on Fe
2+
do lmen para o interior do entercito (membrana apical)
HCP-1 (Protena transportadora do Heme 1):
Internalizao do Heme (redistribuio membrana plasmtica citoplasma)
Hemeoxigenase:
Libera on Fe2+ da protoporfirina para o citoplasma





Absoro e Reserva de Ferro
Reserva de Ferro
Ferritina (apoferrina + Ferro): 450 kDa, hidrossolvel,
composta por um centro de cristal de xido frrico
nonidratado (Fe2O3 x 9 H2O) no interior de uma concha
de apoferritina.
Apoferritina: 24 subunidades arranjadas em 12 dmeros
formando um dodecaedro. Os monmeros podem ser H
ou L (forma principal de armazenamento maior avidez)








Ferritina
Maior parte no citoplasma, restante em organelas
Subunidade H (heavy): corao, eritrcitos, moncitos,
linfcitos - atividade ferroxidase : Reao de Fenton
Subunidade L (light): fgado, bao, placenta
1mg/L ferritina = 120 mg Fe estoque/kg de peso
Mobilizao de Ferro da Ferritina: facilitada por
agentes quelantes e redutores: cido ascrbico,
glutation, cistena.

Reserva de Ferro
O Ferro liberado da Ferritina pode tambm agregar-se em grumos. Esses grumos
coalescem em um aglomerado dentro dos lisossomos recebendo a denominao de
Hemossiderina.
Hemossiderina
- Forma degradada da ferritina, onde a concha proteca foi parcialmente desintegrada
- Protena de armazenamento de Ferro, encontrada no interior de lisossomos,
principalmente dos macrfagos, sobretudo em sobrecarga de ferro.
insolvel (maior proporo ferro/protena) e se cora pelo azul da Prssia
(Reao de Perls = hemossiderina corada pelo ferrocianeto de potssio).
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Exportao de Ferro
Sada de Ferro do entercito para o plasma
Protenas envolvidas:
FPT (Ferroportina) ou IREG1 (Iron regulated
transporter protein 1): transporte do on Fe2+ do
citoplasma pala o plasma (membrana basolateral)
Hefaestina: oxida on Fe2+ em on Fe3+
Ceruplasmina presente no plasma tem mesma
funo que Hefaestina
HFE (protena da hemocromatose): interage com
TfR e detecta o seu grau de saturao. Desta
forma, sinaliza para o entercito se h maior ou
menor necessidade de absoro de ferro na luz
intestinal (HFE-TfR no citosol reduz o TfR na
membrana).

Transporte de Ferro no Plasma
Ferro (Fe3+) transportado no plasma pela Transferrina (Tf)
Transferrina: glicoprotena 2-globulina, 80
kDa, sintetizada no fgado, com dois domnios
homlogos para o on frrico (apotransferrina =
Tf desprovida de Ferro).
Transferrina: solubiliza o ferro, atenua sua
reatividade e facilita sua liberao para as
clulas.
A Tf plasmtica tem a capacidade de
transportar at 12 mg de ferro, contudo, em
geral, apenas 30% da Tf est saturada (mono
ou difrrica).



Um produto da clivagem do TfR tecidual circula no plasma na forma solvel (sTfR).
Esta protelise ainda no foi bem elucidada.
Esta forma solvel (sTfR) reflete a massa de TfR celular (80% linhagem eritride da medula):
Hipoplasia eritride (aplasia e insuficincia renal) nveis reduzidos de sTfR
Hiperplasia eritride (hemlise) nveis elevados de sTfR














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Catabolismo das hemcias e reaproveitamento do ferro
(Fonte importante de Ferro para manter a eritropoese)









Transporte de Ferro na Mitocndria
O Ferro transportado atravs da membrana
mitocondrial por mecanismos ainda no esclarecido.
Aps este transporte, a frataxina regula a utilizao do
ferro, destinando-o sntese do
heme ou gerando cluster Fe-S, prevenindo a formao de
radicais livres.
A cadeia respiratria converte Fe3+ em Fe2







O on Fe2+, nica forma
reconhecida pela ferroquelatase,
incorporado ao anel pirrlico para formar o heme.






Homeostase do Ferro
REGULAO GNICA
Sistema regulador IRE/IRP
Clula capaz de regular a utilizao de seu prprio Ferro
(regulao intracelular)
IRP (iron regulatory protein) age como sensor celular do Fe
IRP liga-se a IRE (iron regulatory elements) presentes no RNAm
(30 nucleotdeos)
Formao de complexos IRE/IRP
- Regio 5UTR inibe traduo
- Regio 3UTR previne degradao do mRNA
Catabolismo intracelular
do heme no M
(CO, Fe
2+
,bilirrubina)
Fe = armazenado como
Ferritina ou exportado
para a medula
Ceruloplasmina
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Regulao Intracelular



























Regulao Sistmica
Saturao da Tf :
O maior indicador sistmico da homeostase de Ferro
Determinada pela quantidade de Ferro:
- Absorvida do intestino
- Reciclada por macrfagos a partir de hemcias senescentes
- Utilizada na eritropoese
Tf difrrica afeta expresso de hepcidina


TfR/sTFR: aumenta Ferritina: diminui
TfR/sTfR: diminui Ferritina: aumenta

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Regulao Sistmica: Hepcidina
Controle do equilbrio do ferro depende da comunicao entre locais de absoro,
utilizao e estoque. Esta comunicao feita pela Hepcidina.
Hepcidina: sintetizada na forma de propolipetdeo (84aa) produzida pelos hepatcitos,
mas sua forma ativa um peptdeo de 25 aa (HAMP peptdeo antimicrobial da
hepcidina) que possui atividade antimicrobiana (rompe membrana de
microorganismos) e restringe a disponibilidade do ferro (regulador negativo).
A concentrao de hepcidina regula negativamente:
- A absoro intestinal de Ferro
- A liberao de Ferro pelos entercitos e macrfagos

A ferroportina o receptor da Hepcidina. Desta forma, o complexo ferroportina-
hepcidina internalizado na membrana basolateral dos macrfagos e entercitos,
degradando a ferroportina e bloqueando a liberao de ferro da clula, resultando em
menor disponibilidade para os eritroblastos.
Alm disso, a hepcidina inibe a transcrio de DMT-1 nos entercitos, inibindo a
absoro de ferro.
Citocinas pr inflamatrias (sobretudo a IL-6) induzem a transcrio do HAMP
(peptdeo antimicrobial da hepcidina).
O HAMP tambm ativado pelas BMP (protenas morfogenticas da medula), as quais
regulam proliferao, diferenciao, apoptose e migrao tecidual.
























Outras protenas como TfR2, HFE e
hemojuvelina (HJV) tambm
controlam a sntese da hepcidina nos
hepatcitos.


Ao da hepcidina no metabolismo
do ferro. Ao formar o complexo
com a ferroportina leva sua
degradao.
No entercito, o ferro
no transportado para o exterior
da clula, e a absoro inibida
(figura esquerda).
No macrfago, o ferro fica
acumulado no seu interior,
diminuindo o ferro disponvel para
a eritropoiese (figura direita).
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ASPECTOS IMPORTANTES DO METABOLISMO DO FERRO
Avaliao Laboratorial
Hemograma
Ferro srico
sTfR
Ferritina srica
Transferrina srica
Capacidade Total de Ligao de Ferro ou capacidade ferropxica total (TIBC):
TIBC: mede a quantidade de ferro que a Tf pode carregar quando
totalmente saturada (poro total de ferro que pode se ligar a

UIBC: mede a quantidade de ferro que no se ligou Tf quando um
excesso de ferro foi adicionado ao soro (capacidade de reserva de Tf em
se ligar ao Ferro).
TIBC = UIBC + Ferro srico

O TIBC = Ferro srico + Capacidade latente de fixao do ferro. O TIBC traduz qual a
capacidade que a massa total de transferrina srica tem de abarcar ferro. O TIBC
est elevado em toda situao em que h aumento da transferrina srica
Mutaes na Ferroportina e HFE: Hemocromatose
(Acmulo de Ferro no organismo e contnua absoro)
Mutaes na DMT-1: Anemia hipocrmica e
microcticas
Carncia de Ferro/hipxia induz:
Maior absoro de ferro;
HCP-1 redistribuda na membrana
plasmtica e no no citoplasma facilitando
captao do heme e evitando que este seja
eliminado pelo peristaltismo intestinal
Maior expresso de ferroportina (FPT)
Reduz expresso de hepcidina
Alteraes do metabolismo do
ferro na ADC.
Papel dos mediadores
inflamatrios e do sistema
imune nos distrbios do ferro
levando
reteno do ferro dentro dos
macrfagos e limitando a sua
disponibilidade para as clulas
eritrides
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ANEMIA FERROPRIVA


















A causa bsica da deficincia de ferro o desequilbrio entre as quantidades ingeridas e o
consumo e/ou as perdas, que ocorrem por diversas vias, resultando no esgotamento das
reservas de ferro do organismo;
O tempo necessrio para que ocorra a carncia e se manifeste na forma de anemia depende
de numerosos fatores, os mais importantes so a magnitude dos depsitos e o grau de
desequilbrio;
A anemia uma manifestao tardia e insidiosa da carncia, que surge quando as reservas
orgnicas esgotam-se em virtude do balano negativo.

Causas
Anemia Microctica e Hipocrmica
Carncia nutricional
Menor ingesto de ferro
Menor absoro intestinal
Acloridria / Cirurgia gstrica / Taninos (banana)/ Fitatos
Problemas no transporte de ferro -
Ausncia congnita de transferrina.

Aumento da perda de ferro
- Sangramento gastrointestinal (parasitoses,
hemorridas, gastrite atrfica auto-imune,
diverticulose, infeco por Helicobacter pylori)
- Perda menstrual: hiperfluxo menstrual
(menorragia, metrorragia)
- Outras causas (doena celaca, hemlise crnica
por vlvula cardaca, doaes de sangue)
Aumento das necessidades fisiolgicas
- Infncia, gravidez e lactao


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Sinais e Sintomas Clnicos
Cansao, sonolncia, baixo desempenho
Cefalia, tontura, zumbido no ouvido, alterao da viso
Pele e mucosa: palidez
Boca: estomatite angular (fissuras ou lceras no cantos da boca)
Lngua: glossite atrfica (atrofia do epitlio da lngua), fissuras
Unhas: coilonquia (unhas cncavas, sulcadas e quebradias)
Formigamento das mos e ps
Sintomas gstricos: gastrite crnica, disfagia, geofagia, pica

Estdios da Deficincia de Ferro
A deficincia de ferro, geralmente, desenvolve-se de maneira lenta e progressiva e,
didaticamente, pode ser dividida em trs estdios de desenvolvimento:
Depleo dos estoques de ferro / Deficincia de Ferro Pr-latente
Eritropoese deficiente em ferro / Deficincia Latente de Ferro
Anemia ferropriva

Sequncia de eventos no desenvolvimento da Anemia Ferropriva
1 Estgio- Depleo de Ferro (Deficincia de Ferro Pr-latente)
Reduo da reserva de ferro (fgado, bao e medula ssea)
Ferro de transporte normal
Sntese de Hemoglobina normal
2 Estgio - Deficincia Latente de Ferro/Eritropoese com def. de Fe
Reduo da reserva de ferro no fgado, bao e medula ssea
Reduo do ferro de transporte
Sntese de Hemoglobina normal
3 Estgio - Anemia Ferropriva
Reduo da reserva de ferro do fgado, bao e medula ssea
Reduo do ferro de transporte
Reduo da sntese de hemoglobina

1 Estgio - Depleo de Ferro
Perda de sangue ou necessidade excedente absoro (equilbrio negativo de ferro)
Ferro mobilizado dos estoques
Estoques de ferro diminuem
Ferritina srica diminui
Absoro de ferro aumenta, mas TIBC ainda normal (capacidade total de ligao ao ferro srico).

2 Estgio - Deficincia Latente de Ferro/Eritropoese com deficincia de Ferro
Estoques de ferro consumidos
Concentrao de ferro srico diminui
Saturao de transferrina cai abaixo de 15%
Falta ferro para sntese do heme: aumenta a protoporfirina das clulas vermelhas.

3 Estgio - Anemia Ferropriva
detectada anemia: inicialmente normoctica e normocrmica
gradualmente torna-se microctica e hipocrmica

(Carncia de ferro esgotamento dos estoques de ferro oferta insuficiente de ferro para a MO
sntese reduzida do heme produo reduzida de hemoglobina anemia microctica e hipocrmica)
Anemia por
deficincia de
ferro.
(a) Coilonquia:
unhas tpicas em
colher.
(b) Queilose
angular: fissuras
e ulcerao no
canto da boca.
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Diagnstico Laboratorial
Hemograma
Fase Inicial
Esfregao sanguneo: hemcias normocticas e normocrmicas Eritrograma: normal
Fases mais avanadas
Esfregao sanguneo: microcitose, hipocromia, poiquilocitose (eliptcitos, dacricitos)
Eritrograma: E, Hb (<10g/dl), Ht, VCM, HCM, CHCM diminudos Reticulcitos: diminudo
(exceto para terapia com ferro)

Medula
Fase Inicial
Hiperplasia eritride
Fases mais avanadas
Eritropoese ineficaz (eritroblastos menores e deficientes de hemoglobina)
Colorao para ferro na MO: estoques ausentes.


Ferro srico: diminudo (VN: 49 a 151 g/dl)
TIBC: aumentado (VN: 242 a 359 g/dl)
Saturao da transferrina: diminudo (VN: 20 a 50%)
ST= Fe srico
TIBC

ST< 16% eritropoese deficiente de ferro

Ferritina srica: diminuda (VN: 10 a 200 ng/ml)
Porfirina eritrocitria















1 Estgio - Depleo de Ferro
Reduo da reserva de ferro
- Ferritina: diminuda
Ferro de transporte normal
- Ferro srico: normal
- TIBC: normal
- Saturao Tf: normal
Sntese de Hemoglobina normal
- Hb: normal
- VCM, HCM, CHCM: normais

2 Estgio - Deficincia Latente de
Ferro/Eritropoese com deficincia de Fe
Reduo da reserva de ferro
- Ferritina: diminuda
Reduo do ferro de transporte
- Ferro srico: diminudo
- TIBC: aumentada
- Saturao Tf: diminuda
Sntese de Hemoglobina normal
- Hb: normal
- VCM, HCM, CHCM: normais
- RDW

3 Estgio - Anemia Ferropriva
Reduo da reserva de ferro
- Ferritina: diminuda
Reduo do ferro de transporte
- Ferro srico: diminudo
- TIBC: aumentada
- Saturao Tf: diminuda
Reduo da sntese de hemoglobina
- Hb: diminuda
- VCM: diminudo Microcitose
- HCM e CHCM: diminudos Hipocromia
- RDW
CONTAGEM DE RETICULCITOS
-Diminuda ou normal

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Desenvolvimento da Anemia Ferropriva














Distenso sangnea de paciente com anemia
ferropriva, mostrando anisocitose, pecilocitose
(incluindo eliptcitos), hipocromia e
microcitose. A contagem sangnea foi CE:
4,22 x M/L, Hb: 7,0g /dL, Hct: 29%.VCM: 67 fL,
HCM: 16,6 pg, CHCM: 24,5 g /dL.
Anemia microctica e hipocrmica com
aumento do RDW. Note pequeno linfcito no
campo em comparao com o tamanho das
hemcias.
Distenso de sangue perifrico em anemia grave
por deficincia de ferro. As clulas so
microcticas e hipocrmicas.
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Histogramas de anemia ferropnica em
tratamento, separadas e superpostas
Esfregao de MO na AF. Mostrando eritroblastos
com assincronismo na maturao do citoplasma
A
B
Avaliao do ferro na medula ssea: fragmento
de medula corado para ferro pela reao de Perls
a) Medula Normal b) Anemia Ferropriva
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Tratamento da Anemia Ferropriva
Ferroterapia
Via oral: Sulfato ferroso
Via parenteral: IM ou IV
Indicada para pacientes com m absoro ou intolerncia ao tratamento via
oral
Risco de anafilaxia
Acompanhamento
Aumento de reticulcitos aps 3-4 dias
Pico reticulocitrio aps 7 a 10 dias
Aumento da hemoglobina aps 2 a 3 semanas
Normalizao da ferritina aps 4 a 6 meses















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Condies Associadas
Auto Imune
Artrite reumatide
Lupus eritematoso sistmico e doenas do tecido conjuntivo
Doena de Crohn
Infeces (agudas ou crnicas)
Virais (inclusive HIV, parvovrus B19)
Bacterianas (tuberculose, endocardite bacteriana subaguda)
Parasitrias
Fngicas
Neoplasias
Hematolgicas (Linfoma, Mieloma Mltiplo)
Tumores slidos

ANEMIA DA DOENA CRNICA
Anemia de Doena Crnica uma sndrome clnica que se caracteriza pelo
desenvolvimento de anemia em pacientes que apresentam doenas infecciosas
crnicas, inflamatrias ou neoplsicas.
A ADC a anemia mais comum em pacientes hospitalizados e, em geral, incide em
indivduos com patologias inflamatrias crnicas devido aos elevados nveis de
citocinas inflamatrias, que interferem na utilizao da eritropoetina e no
metabolismo do ferro.
Associada a processos infecciosos, inflamatrios e neoplsicos que persistem por
tempo superior a 1 ou 2 meses: Anemia da Inflamao.

Essa sndrome tem como aspecto peculiar a presena de anemia associada diminuio da
concentrao do ferro srico e da capacidade total de ligao do ferro, embora a quantidade
do ferro medular seja normal ou aumentada.
Vrios mecanismos envolvidos na etiopatogenia da ADC, os trs principais so:
Diminuio da sobrevida das hemcias,
Resposta medular inadequada frente anemia e distrbio do metabolismo do ferro.
A ADC compreende uma das alteraes de um complexo de respostas metablicas frente
estimulao do sistema imunolgico celular. Esta resposta inicia-se com a ativao dos
macrfagos e a elaborao e secreo de citocinas. Tem sido cada vez mais evidente a
participao central dos moncitos e macrfagos na patognese da ADC.

Alteraes mediadas por citocinas:
Reteno de ferro nas clulas do SRE.
Inibio da eritropoese
Reduo da vida mdia dos
eritrcitos

A anemia da inflamao uma anemia
imuno mediada. Sabe-se que citocinas e
clulas do sistema reticuloendotelial (SRE)
induzem alteraes que potencialmente
interferem em diferentes vias da
eritropoese, levando tais como:
Bloqueio na mobilizao do Fe de estoque do SRE: provavelmente o mecanismo etiolgico
mais evidente da Anemia da Inflamao (AI). A hipoferremia na presena de estoque de Fe
normal ou aumentado a alterao caracterstica da AI e que, frequentemente, utilizada no
diagnstico dessa condio.
Alterao na diferenciao e proliferao dos precursores eritrides (BFU-E e CFU-E): observa-
se um bloqueio devido ao efeito inibitrio de diversas citocinas, em especial: interferon -, - e
- , TNF- e interleucina-1 (IL-1). O mecanismo relacionado parece ser a induo de apoptose,
entretanto, as citocinas tambm exercem um efeito txico direto nas clulas progenitoras por
induzirem a formao de radicais livres.
Diminuio da produo e da ao da eritropoetina (Epo): trabalhos in vitro demonstraram
que a resposta da MO Epo inadequada para o grau de anemia, provavelmente por ao da
IL-1, TNF- , e fator de crescimento tecidual- (TGF-), entre outras citocinas. Alm disso, o
aumento da produo de citocinas pr-inflamatrias interfere na regulao da expresso do
gene da Epo, resultando em uma resposta diminuda na produo de Epo em relao ao
estmulo anmico.
Sobrevida eritrocitria diminuda: o aumento da eritrofagocitose que ocorre durante o
processo inflamatrio provavelmente fator contribuinte na hemlise. Alm disso, sabe-se que
citocinas e radicais livres podem causar dano direto ao eritrcito.

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Diagnstico Laboratorial da Anemia da Doena Crnica
Eritrograma
Anemia discreta
geralmente normoctica-normocrmica
pode ser microctica hipocrmica
Perfil de Ferro
Ferro srico: diminudo
TIBC: Diminuda ou normal
Saturao da transferrina: Diminuda
Ferritina: Normal ou aumentada














Alteraes do metabolismo do ferro na ADC. Papel dos mediadores inflamatrios e do sistema imune nos distrbios do
ferro levando reteno do ferro dentro dos macrfagos e limitando a sua disponibilidade para as clulas eritrides.
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ANEMIAS MICROCTICAS
DEFICINCIA NA SNTESE DA HEMOGLOBINA: Anemia Sideroblstica

METABOLISMO DO FERRO
Balano negativo de ferro: Anemia Ferropriva
Utilizao inadequada: Anemia da Doena Crnica
SNTESE DE CADEIAS GLOBNICAS
Talassemias alfa e beta
SNTESE DO GRUPO HEME
Anemia Siderobstica


ANEMIAS
SIDEROBLSTICAS
A anemia sideroblstica um grupo heterogneo
de desordens com duas caractersticas em comum:
presena de sideroblastos em anel na
medula ssea e
biossntese do heme prejudicada.
Ocorre eritropoese ineficaz com acmulo de
ferro medular e anemia hipocrmica
concomitante, hiperferremia, saturao quase
total da transferrina, sideroblastos em anel devido distribuio das mitocndrias na
regio perinuclear das clulas em desenvolvimento.

Acmulo de Ferro na Mitocndria
FORMAS HEREDITRIAS: mutaes nas enzimas que participam na sntese da
protoporfirina ferro no incorporado protoporfirina formao do sideroblasto
em anel.
FORMAS ADQUIRIDAS: mutaes em componentes da cadeia respiratria
mitocondrial levam a um defeito na reduo do Fe
3+
em Fe
2+
acmulo de Fe
3+
e no
incorporao do Fe protoporfirina.

Causas da Anemia Sideroblstica
Hereditria (rara)
Adquirida
Anemia Refratria com sideroblastos
Neoplasias e Sndromes mieloproliferativas
Adquirida reversvel
Alcoolismo
Drogas
Isoniazida
Cloranfenicol





Diagnstico Laboratorial
Eritrograma: anemia discreta grave
Sidercitos: corpsculo de Pappenheimer
Ferro srico: aumentado
TIBC: normal ou diminuda
Saturao de transferrina: aumentada
Ferritina: aumentada
Ferro Medular: aumentado com sideroblastos em anel

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Sideroblastos em anel corado com azul da Prssia
A
B

C D
A e B Esfregao sanguneo de pacientes com anemia sideroblstica leve e grave. C - Esfregao de
MO (colorao com azul da Prssia) com sideroblastos em anel. D - Sidercitos.
Esquema da Classificao Morfolgica das Anemias Microcticas/Hipocrmicas
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ANEMIA MEGALOBLSTICA
Classificao morfolgica: Anemia Macroctica e Normocrmica
Classificao fisiopatolgica: Anemia Carencial por deficincia de substncias essenciais
eritropoese.

Definio: anemia causada pela deficincia de vitamina B12 e/ou cido flico
(indispensveis para a sntese da base nitrogenada TIMINA).

Consequncias: distrbios na proliferao e maturao celular.
Falha na sntese de DNA: duplicao do DNA bloqueada
(retardo na diviso celular e defeitos no reparo de DNA).
Sntese de RNA no alterada: produo normal de protenas
(timidina no necessrio para sua sntese, no h, portanto, reduo da formao de
protenas citoplasmticas e do crescimento celular).
Maturao citoplasmtica precede maturao nuclear: clula em estado de
crescimento desequilibrado.

Distrbios da Multiplicao Celular
- Devido lentido da diviso celular na fase S do ciclo celular, h um aumento no nmero de
clulas com quantidades de DNA entre o diplide e o tetraplide.
- Morfologicamente estas clulas , em especial os eritroblastos, exibem um ncleo e cromatina
imatura finamente pontilhada, enquanto o RNA no alterado continua a produzir
citoplasmticas , resultando clulas grandes com citoplasma maduro e de grande volume.

Achados Laboratoriais
Medula ssea (MO): megaloblastos
Sangue perifrico (SP): hemcias macrocticas
Resultados
Alteraes morfolgicas levam a duas situaes:
Destruio intramedular dos megaloblastos: eritropoese ineficaz.
Clulas de tamanho avantajado e com outras anormalidades morfolgicas
na MO e no SP.
Obs: As alteraes se estendem tambm s outras linhagens hematopoticas (leuccitos e plaquetas)

















Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro
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22










Vitamina B12 (Cobalamina)
Fonte: protena animal (carnes e laticnios)
Necessidade diria: 2 a 3 g
Perda diria: 1 a 2 g (urina e fezes)
Orgo de armazenamento: fgado (2 a 3 mg)
Absoro: leo terminal (pH neutro)
Transporte: transcobalamina




* A vitamina B12, ligada ao fator
intrnseco (glicoprotena produzida
pelas clulas parietais da mucosa
gstrica), absorvida pela associao
do fator intrnseco a receptores da
membrana das clulas da mucosa do
leo terminal.




Funo Bioqumica
A vitamina B
12
uma coenzima de duas reaes bioqumicas:
Na 1, como , cofator da metionina-sintase, a enzima resposnsvel pela METIL-B
12
metilao da homocistena em metionina usando Metiltetraidrofolato (Metil-B
12
) como
doador de metila.
Na 2, como , auxilia na converso de DESOXIADENOSIL B12 (Ado-B
12
)
Metilmalonil-Coenzima A (CoA) em Succinil CoA.
As dosagens sricas de homocistena e cido metilmalnico so usados como testes para
deficiencia de Vitamina B
12
.


Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro
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Deficincia de Vitamina B12
Causas
Menor ingesto: vegetarianos radicais
M absoro: gstrica (problemas estomacais como gastrite atrfica e gastrectomias),
intestinal (doenas intestinais como diverticulite e remoo de segmentos do intestino

Anemia Perniciosa
uma doena decorrente da carncia da Vit. B
12
, quando deixa de ser absorvida por falta
de produo de Fator Intrnseco pela mucosa gstrica, consequentemente m absoro de
Vitamina B
12

Doenca de natureza provavelmente imunolgica, em que ocorre atrofia e inflamao crnica
da mucosa gstrica (gastrite atrfica), levando ausncia de FI e da secreo do cido
clordrico, com consequente m absoro da Vit. B
12

o tipo mais comum da carncia de Vit. B12
Teste de Schilling avalia indiretamente a absoro de B
12
, e consiste na ingesto
oral da Vit. B
12
marcada, seguida de uma dose macia de Vit. B
12
injetvel no marcada
para saturao do organismo, facilitando que a Vit. B
12
marcada, uma vez absorvida,
seja em parte excretada na urina.

Sinais e Sintomas Clnicos da Anemia Megaloblstica
Cansao, fraqueza, sonolncia, baixo desempenho
Palidez: aspecto amarelo-limo
Boca: estomatite angular (fissuras ou lceras nos cantos da boca)
Lngua: glossite de Hunter (proliferao de desordenada das clulas
epiteliais da lngua ocasionando um aspecto espesso e uma lngua
sensvel a alimentos cidos e quentes).
Sinais neurolgicos: formigamento dos membros tontura, insegurana
da mancha, sensibilidade alterada, fora reduzida (degenerao
subaguda associada da medula espinhal)
Bao palpvel (alguns casos): pode ocorrer hematopoese extramedular





cido Flico (Folato)
Fonte: vegetais verdes, frutas ctricas, feijes, nozes, fgado e rim
Necessidade diria: 50 a 80 g
rgo de armazenamento: fgado (5 a 10 mg)
Absoro: duodeno e jejuno (principalmente)
Transporte: liga-se fracamente albumina

Os Folatos so necessrios em vrias reaes bioqumicas envolvendo transferncia de
unidades de um carbono em interconverses de aminocidos, como na converso de
HOMOCISTENA em METIONINA e na de SERINA em GLICINA, bem como na sntese de
precursores purnicos de DNA.
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro
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Deficincia de cido Flico
Causas
Menor ingesto: desnutrio, dietas, pessoas idosas
M absoro: intestinal (doenas intestinais como diverticulite e remoo de
segmentos do intestino), medicamentos (anticonvulsivantes e barbitricos)
Aumento das necessidades fisiolgicas ou patolgicas: gravidez, anemias hemolticas,
neoplasias
Perdas excessivas: dilises, lcool e doenas hepticas
Sinais e Sintomas Clnicos
A sintomatologia da falta de cido flico e de vitaminas B12 igual, com exceo dos sinais
neurolgicos (degenerao subaguda associada da medula espinhal) que somente so vistos
na deficincia de vitamina B12.

Diagnstico Laboratorial
Hemograma
VCM aumentado, com casos graves 110-170 fl e casos leves 100-110fl;
(macrocitose precede a anemia); RDW ; Hb < 7- 8g/dl e Ht < 25%
Nmero de eritrcitos diminudo
Leucopenia e plaquetopenia
Nmero de reticulcitos diminudo (IPR<2 anemia hipoproliferativa)
Esfregao sanguneo: hemcias macrocticas, poiquilocitose (ovalcitos, dacricitos,
esquizcitos), megaloblastos, corpsculos de Howell-Jolly, Anel de Cabot, anisocitose,
neutrfilos hipersegmentados (mais de 5 lbulos nucleares pleocaricitos),
Bioqumica: BI, LDH.

Medula ssea
Hiperplasia eritride
Megaloblastos. A eritropoese revela variadas alteraes morfolgicas como
cariorrxis, microncleos e pontes internucleares
Presena de Mielcitos e Metamielcitos gigantes.

* Devido a intensa desordem de maturao nuclear que se instala nas 3 linhagens, mais
evidente na srie eritride, toda a hematopoese nas anemias megaloblsticas ineficaz, ou
seja, h de morte celular intramedular atravs da ao de macrfagos, como consequncia
da eritropoese ineficaz, apenas 10-20% dos eritrcitos sobrevivem e tornam-se viveis pro SP.


Dosagem das Vitaminas
Vitamina B12 srica
(>300pg/ml), (200-300pg/ml), (<200pg/ml) normal subnormal diminuda
Folato srico
(>4ng/ml), (2-4ng/ml), (<2ng/ml) normal subnormal diminudo
Deficincia de vitamina B12
(<200pg/ml) e (>4ng/ml) B12 srica diminuda folato srico normal
Deficincia de cido flico
(<2ng/ml) e (>300pg/ml) folato srico diminudo B12 srica normal
Deficincia de vitamina B12 + cido flico
(<200pg/ml) e (<2ng/ml) B12 srica diminuda folato srico diminudo
Dosagem dos metablitos:
Homocistena e cido Metilmalnico
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Aspectos morfolgicos da Anemia Megaloblstica























Anisocitose e Poiquilocitose na Anemia
Megaloblstica
Megaloblasto Policromtico
Macro-ovalcitos, Anisocitose, Poiquilocitose e
Neutrfilo hipersegmentado
Megalcito
1. Eritrcito Normal
2. Macrcito 3.Megalcito Oval
4.Neutrfilo Hipersegmentado
Anemia Megaloblstica: SP mostrando
macrcitos ovalados e um neutrfilo
hipersegmentado (Pleocaricito).

MO: Anemia megaloblstica, mostrando
precursores dos granulcitos gigantes

Alteraes megaloblsticas na MO de paciente com
anemia megaloblstica grave.
(A,B,C) Eritroblatos mostrando aspecto fino,
pontilhado aberto (primitivo) da cromatina nuclear,
mesmo nas clulas diferenciadas (citoplasma plido
com alguma formao de Hb).
(D) Metamielcitos gigantes anormais
e formas em bastonete.
A

B
O
C

D

A

B

A Neutrfilo
Hipersegmentado.
B- Macroovalcito

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Histograma de Anemia Megaloblstica


Diagnstico Diferencial
* Deve ser feito com as doenas que cursam com anemia macroctica ou com pancitopenia
com macrocitose.
Sndromes Mielodisplsicas
Doena Heptica
Hipotireoidismo
Anemia aplstica
Mieloma Mltiplo
Leucemia
Uso de frmacos antiblsticos, que agem por comprometimento direto da sntese de
DNA (Zidovudina, Drogas antiflicas (Metotrexato), pirimetamina, anticonvulsivantes
(fenitona, pimidona,fenobarbital).

Tratamento
Causa identificada e corrigida
Dieta rica em vitamina B12 e/ou cido flico
Vitamina B12 e/ou cido flico
Acompanhamento

cido flico para profilaxia de defeitos do tubo neural