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LEUCEMIE ACUTE

DEFINIZIONE E CLASSIFICAZIONE
Le leucemie acute sono un gruppo eterogeneo di disordini clonali delle cellule staminali
emopoietiche conseguenti a un danno genetico che provoca un’alterazione della normale
differenziazione e una proliferazione incontrollata. La progressiva crescita delle cellule leucemiche
(definite blasti a denotarne l’immaturità) induce infiltrazioni d’organo e una perdita della normale
funzione del midollo osseo, con conseguenti neutropenia, anemia e piastrinopenia, che
determinano clinicamente infezioni gravi e sindrome emorragica.
In termini generali, si considerano due gruppi di leucemie acute: le leucemie acute mieloidi
(LAM) e le leucemie acute linfoidi (LAL).

LEUCEMIA ACUTA LINFOIDE
EPIDEMIOLOGIA
La LAL rappresenta la neoplasia più frequente nei bambini, mentre è relativamente rara nell’età
adulta. Presenta un andamento bimodale con un picco precoce tra i 2 e i 5 anni di età ed un
successivo incremento oltre i 50 anni. Esiste una modesta predominanza nel sesso maschile, con
un rapporto uomo-donna di circa 2:1. Anche se nella grande maggioranza delle LAL non si
riconoscono cause genetiche o ambientali, probabilmente la leucemia si sviluppa per una
combinazione tra le cause ambientali, la presenza di una suscettibilità genetica e l’azione di
oncogeni tumorali. La più elevata incidenza di leucemia acuta in pazienti con sindrome di Down o
di Klinefelter fa supporre una relazione fra anomalie genetiche e leucemia.
QUADRO CLINICO
Non esistono sintomi o segni clinici specifici della malattia; i sintomi sono a insorgenza
improvvisa, diversi da paziente a paziente, possono essere variamente associati, e sono
complessivamente simili tra pazienti adulti e pediatrici. In genere, viene riferita una breve storia di
astenia, febbre, sudorazione notturna, calo ponderale e talvolta dolori ossei, e manifestazioni
emorragiche; sono il risultato della proliferazione delle cellule leucemiche nel midollo osseo e nel
sangue, e della possibile compromissione da parte delle stesse cellule leucemiche di altri organi e
sistemi come fegato, milza, linfonodi, mediastino, sistema nervoso centrale (SNC); meno frequenti
sono le localizzazioni a livello delle ossa e delle articolazioni, della cute, dei reni e del polmone.
Sono diretta espressione dell’insufficienza midollare l’astenia, il pallore o la tachicardia come
conseguenza dell’anemia, le infezioni ricorrenti o prolungate a causa della neutropenia, la
comparsa di manifestazioni emorragiche diverse (petecchie, gengivorragia, epistassi, etc.) dovute
alla piastrinopenia. Possono essere presenti sintomi come nausea, cefalea o vomito come segno di
compromissione del SNC, il cui coinvolgimento alla diagnosi è del 5-10%. Un quadro particolare è
quello relativo alla localizzazione testicolare, spesso monolaterale, presente in percentuale
maggiore nei bambini rispetto agli adulti, e la cui diagnosi va posta tramite biopsia con esame
istologico da fare bilateralmente; questo tipo di localizzazione è molto più frequente al momento
della recidiva rispetto all’esordio della malattia.
L’esame emocromocitometrico può mostrare parametri come anemia, leucopenia o leucocitosi,
piastrinopenia, che possono essere comuni con altre patologie di natura ematologica. Nei bambini,
molto più che negli adulti, vi è spesso una leucopenia. Importante l’osservazione dello striscio
periferico che può mostrare la presenza di blasti. L’indagine da eseguire, se il quadro clinico e
l’emocromo portano a un sospetto di una leucemia acuta, è l’agoaspirato midollare che consente
l’esecuzione della maggior parte delle indagini che portano a un corretto inquadramento
diagnostico-prognostico della LAL. Una volta posta la diagnosi di LAL, è importante eseguire
anche una rachicentesi per la ricerca di eventuali cellule leucemiche nel liquor, segno di
compromissione del SNC.

DIAGNOSI DI LABORATORIO E CLASSIFICAZIONE
La diagnosi e la classificazione della LAL si basano su una procedura “multistep” che comprende
l’analisi della morfologia, della citochimica, dell’immunofenotipo, della citogenetica classica e della
genetica molecolare. Tale procedura consente non solo un corretto inquadramento clinico-
biologico della leucemia, ma aiuta anche nella scelta terapeutica.
Morfologia e citochimica
Il primo “step” nell’iter diagnostico di una LAL è rappresentato dall’osservazione al microscopio
ottico degli strisci di sangue periferico e di sangue midollare preparati secondo la metodica di
colorazione di May-Grunwald-Giemsa. La LAL è caratterizzata dalla presenza nel midollo osseo
di elementi immaturi della linea linfoide in una quota uguale o superiore al 30%, secondo la
classificazione FAB, o al 20%, secondo il più recente schema proposto dall’OMS. La suddivisione
morfologica tra forme L1 e L2 non viene quasi più utilizzata, poiché non sembra rivestire un ruolo
prognostico; fanno eccezione le forme L3 che rappresentano un’entità a parte sia come
caratterizzazione biologico-clinica, che come trattamento terapeutico e prognosi.
Per la LAL non esiste un test di citochimica specifico; tuttavia, per definizione, la cellula linfoide
leucemica è negativa al test per la mieloperossidasi (MPO). Oltre il 95% dei casi di LAL appaiono
positivi per l’espressione dell’enzima nucleare deossiribonucleotidil-transferasi terminale (TdT)
che è normalmente negativo nelle LAM e in tutte le leucemie croniche.
Immunofenotipo
La cellula leucemica esprime antigeni superficiali e intracitoplasmatici, la cui caratterizzazione
consente la determinazione della linea di appartenenza, della differenziazione, della maturazione e
delle aberrazioni che la identificano. Lo studio dell’immunofenotipo si esegue con tecniche
citofluorimetriche utilizzando anticorpi monoclonali (AcMo). Convenzionalmente, per considerare
come positivo un determinato antigene su una cellula leucemica si richiede che sia espresso su
almeno il 20% delle cellule, se di superficie, o il 10%, se intracitoplasmatico. Esistono AcMo che
servono ad individuare e differenziare le cellule linfoidi della linea B (ad es. CD10, CD19, CD79a),
da quelle della linea T (ad es. CD1a, CD3, CD7, cCD3) e da quelle della linea mieloide (ad es.
MPO, CD13, CD33); esistono, inoltre, AcMo non linea-specifici (ad es. il CD34). In base alla
positività o meno con i diversi AcMo, è possibile distinguere le forme a fenotipo B, che
rappresentano la maggioranza delle LAL (75-80% dei casi adulti, 85-90% dei casi pediatrici), da
quelle a fenotipo T (20-25% negli adulti, 10-15% nei casi pediatrici) e le forme più immature da
quelle più mature.
In accordo con la differenziazione degli antigeni di superficie e intracitoplasmatici e con la
presenza o meno delle Ig, le forme B possono essere classificate in quattro gruppi, così come le
forme T, in base al livello di maturazione dei timociti; le forme T vengono ulteriormente
classificate per la presenza dell’antigene TCR specifico (α/β e γ/δ).
Citogenetica e biologia molecolare
L’analisi citogenetica rappresenta un passo successivo della caratterizzazione delle LAL e
permette di identificare la presenza di specifiche alterazioni genetiche. Una delle più comuni è la
traslocazione t(9;22)(q34;q11), che forma il gene di fusione BCR-ABL1.
MALATTIA MINIMA RESIDUA
Lo studio della MMR consente una misurazione diretta della “quantità” di malattia che la
chemioterapia riesce a eliminare e di quella che residua. Il criterio convenzionale per definire un
paziente con una leucemia in remissione completa (RC) si basa sull’esame morfologico al
microscopio ottico del sangue midollare e un paziente è definito in RC quando la quota di cellule
midollari leucemiche è inferiore al 5%. In ogni caso, al momento della RC morfologica l’entità
della malattia minima può variare. Una delle più importanti sfide nel trattamento di una leucemia è
rappresentata dalla possibilità di distinguere i pazienti che hanno necessità di un trattamento
meno intensivo, e quindi meno tossico, da quelli che hanno invece necessità di trattamenti più
aggressivi. La presenza o meno della MMR rappresenta un modo per poter definire queste due
categorie di pazienti e di conseguenza per trattarli nel modo più adeguato.
PROGNOSI
Negli anni si è avuto un netto miglioramento delle curve di sopravvivenza libera da malattia nella
LAL in età pediatrica, e se tale percentuale nei bambini ha permesso di raggiungere risultati
nell’ordine dell'80%, la stessa percentuale nei pazienti adulti rimane intorno al 30-40%. La recidiva
di malattia rappresenta un evento frequente nella LAL, soprattutto nell’età adulta. Circa un terzo
dei pazienti adulti con LAL a rischio standard e due terzi ad alto rischio recidivano. Quindi, la
recidiva rappresenta ancora oggi la principale problematica terapeutica.
TERAPIA
Chemioterapia
Il trattamento di una LAL è tipicamente suddiviso in più fasi: induzione, consolidamento,
mantenimento e profilassi del SNC.
 Induzione. La terapia d’induzione è classicamente costituita dall’associazione di più farmaci
che include vincristina, prednisone e antracicline (daunorubicina o idarubicina o
adriamicina) che ne rappresentano la “spina dorsale”; è comune associare a questi farmaci
anche l’uso di L-asparaginasi. Le dosi e la combinazione dei farmaci sono diverse in base ai
protocolli di terapia che vengono utilizzati e al fatto che si tratti di protocolli pediatrici o
per adulti.
 Consolidamento. Nella terapia di consolidamento si utilizzano farmaci come la citosina-
arabinoside o il methotrexate ad alto dosaggio sfruttando anche la loro capacità di passare
la barriera ematoencefalica per la profilassi del SNC.
 Mantenimento. La terapia di mantenimento standard è costituita dall’uso di farmaci come la
6-mercaptopurina e il methotrexate associati a reinduzioni mensili con vincristina e
prednisone per la durata complessiva di 2-3 anni.
 Profilassi del SNC. Inizia già durante la fase d’induzione con l’esecuzione di punture
lombari che prevedono l’introduzione di farmaci come il methotrexate e/o la citosina-
arabinoside e/o il prednisone nel canale vertebrale, può proseguire dopo il consolidamento
con la radioterapia craniale e continuare durante il mantenimento con l’esecuzione di
punture lombari medicate.
Per i pazienti valutati ad alto rischio, ad esempio per la presenza alla diagnosi di un numero
elevato di globuli bianchi (>50.000/mm
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) o del trascritto BCR-ABL1 o per la non risposta alla
terapia d’induzione, è necessario attuare un’intensificazione della terapia rappresentata da
procedure trapiantologiche con cellule staminali da donatore compatibile, o qualora non sia
possibile, autologhe.
Trapianto
Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche è la forma più intensiva di terapia per una
LAL. È sicuramente indicato in prima remissione nei sottogruppi di pazienti ad alto rischio (come
la LAL-Ph+) e in quelli con una scarsa risposta iniziale al trattamento. Negli altri casi, la scelta
può essere influenzata dalla valutazione della MMR.