Octeto

7 Curso de Capacitacin de Posgrado a Distancia Sndrome Metablico y Riesgo Vascular
Sndrome Metablico. Fisiopatologa

Dr. Jos Esteban Costa Gil
Doctor en Medicina. Mdico Especialista Consultor en Nutricin y Endocrinologa.
Presidente de la Federacin Argentina de Sociedades de Endocrinologa 1999 2002.
Presidente de la Sociedad Argentina de Diabetes 2007 2008.
Facultad de Ciencias Mdicas de la Universidad de La Plata.
Postgrado de Endocrinologa, Universidad Nacional de Tucumn.
Postgrado de Nutricin, Universidad Favaloro.

Objetivos

Comprender la fisiopatologa del sndrome metablico.
Jerarquizar la distribucin del tejido adiposo.
Articular los procesos que conducen a la insulinorresistencia y sus consecuencias.

Contenidos
Sndrome Metablico. Fisiopatologa ................................................................................. 2
Introduccin .............................................................................................................. 2
Etiopatogenia y fisiopatologa del sndrome metablico ......................................................... 5
Limitacin de la adipognesis (fallo en la respuesta de crecimiento del tejido adiposo) ................. 6
Formacin de nuevos adipocitos .................................................................................... 6
Alteracin en la oxidacin grasa .................................................................................... 8
Respuesta adipocitaria anmala a la insulina ...................................................................... 9
Ubicacin o topografa del tejido adiposo ........................................................................ 10
Grasa visceral (obesidad central) ............................................................................... 10
Depsito ectpico de grasas ........................................................................................ 11
Modificaciones en la elaboracin de sustancias por el adipocito ............................................ 11
Leptina ................................................................................................................. 12
Adiponectina .......................................................................................................... 12
Otras hormonas ....................................................................................................... 13
Inmunidad y metabolismo: respuesta inflamatoria asociada a la insulinorresistencia .................. 13
Insulinorresistencia a nivel heptico. Hgado graso ............................................................ 14
Msculo y sndrome metablico .................................................................................... 16
La importancia de los adipocitos locales: tejido perivascular disfuncional ................................ 17
Trastornos inmunolgicos y el sndrome metablico ........................................................... 18
Conclusiones ............................................................................................................ 19
Bibliografa .............................................................................................................. 20

Agosto 2012 Agosto 2013 - Sndrome Metablico. Fisiopatologa
2

Sndrome Metablico. Fisiopatologa
Introduccin

Con el correr de los aos se han realizado investigaciones y publicado trabajos que fueron
delineando los conceptos sobre las afecciones que integran al sndrome metablico (SM), el
fenmeno de insulinorresistencia (IR) y el vnculo con la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y con
las enfermedades cardiovasculares.

Para algunos autores fue el mdico sueco Kyling en 1920 quien por primera vez desde la
clnica mencion un grupo de condiciones que se presentaban en forma conjunta:
hiperglucemia, hipertensin y gota. Por otro lado, habra sido Himsworth quien en 1936 en
forma indirecta hizo referencia a la resistencia a la insulina en la diabetes mellitus (DM)
cuando describi que habra 2 tipos de diabetes: insulinosensible e insulinoinsensible.

Jean Vague en sus publicaciones consider que existan diferentes formas de obesidades con
distinta repercusin particularmente en cuanto a la posibilidad de asociarse con diabetes y
otros trastornos metablicos (aterosclerosis, gota y enfermedad calculosa). Seal a la
obesidad androide (central) como el tipo de obesidad diabetognica. A principios de los
aos 50, J. Bornstein, a travs del bioensayo, se asombr cuando observ en algunos estadios
de la DM2 que la insulinemia pareca elevada, e incluso plante si este fenmeno no era
consecuencia de una resistencia a la insulina.

En pocos aos R. Yallow y S. Berson, a travs del desarrollo del mtodo del
radioinmunoanlisis, determinaron la insulinemia con notable precisin en personas con y sin
DM y propusieron un concepto ms claro sobre IR, a la que consideraron como un estado (de
clulas, tejidos, sistemas o cuerpo) en el que se requieren cantidades de insulina mayores que
lo normal, para provocar una respuesta cuantitativamente normal. A partir de estas
investigaciones, se comenz a demostrar que existan otras condiciones en las que tambin la
insulina se encontraba alterada, como era el caso de la hipertensin arterial, e incluso J.P.
Camus ya en 1966 denomin Trisndrome Metablico al cuadro que reuna a la diabetes, la
gota y la dislipidemia.

En 1967 Bagdade, Bierman y Daniel Porte Jr. demostraron en sujetos diabticos y no
diabticos con peso normal u obesos, que las respuestas de la insulina a la carga de glucosa
eran ms elevadas en obesos no diabticos (la ms alta) y obesos diabticos, que en delgados
no diabticos. Ms an, los diabticos delgados presentaron niveles de insulina por debajo de
los que se consideraron normales. Desde mediados de los 70 fue creciente el inters por el
fenmeno de IR en la DM. Sera muy extenso nombrar los numerosos autores que se dedicaron
a investigar este tema, pero fueron quizs Ralph DeFronzo y Gerald Reaven quienes marcaron
hitos en la historia de los estudios sobre la insulinorresistencia (Tabla 1).

A principio de los 80 DeFronzo, gracias al desarrollo del mtodo de estudio del clamp o pinza
euglucmica hiperinsulinmica (que se constituy en el estndar de oro para determinar la
IR), describi que la IR se observaba en la DM y que la insulina en diabticos tipo 2 se poda
encontrar normal, elevada o descendida. Investig tambin qu suceda con este fenmeno en
la uremia, durante el envejecimiento y en otras situaciones y afecciones. Luego de numerosas
publicaciones reuni sus datos y en 1987 dict la Conferencia Lilly a la que denomin con un
ttulo notable: El Triunvirato: clula beta, msculo e hgado: Una confabulacin responsable
de la diabetes no insulinodependiente. En su revisin ubic a la clula beta, al msculo y al
hgado en el centro de la escena de la fisiopatologa de la DM2. Obtuvo evidencias sobre las
modificaciones en los valores de glucemia y de insulinemia frente a distintas situaciones que
iban desde el no diabtico con normopeso, segua en el obeso, el obeso con tolerancia
alterada a la glucosa, obeso con DM2 y paciente con DM2 con insulina disminuida. En este
trabajo seala que mientras la media de la glucemia ascenda cuando pasaba desde el no
diabtico al diabtico, la captacin de glucosa por tejidos perifricos mediada por insulina
haca una curva inversa. En cambio la insulina tena un perodo de aumento de secrecin pero
comenzaba a descender simultneamente con el deterioro de la tolerancia a la glucosa.
Concluy entonces que El Triunvirato era (Figura 1):

3

la alteracin en la secrecin de insulina por la clula beta
la IR muscular
la IR heptica con una participacin central en el desarrollo y progresin de la
ruptura de la homeostasis glucdica

En estado basal e interprandial sobresale la IR en el hgado y se manifiesta por aumento de la
produccin heptica de glucosa; si la clula ! responde en forma normal, se compensar la
situacin con hiperinsulinemia en ayunas. En el estado prandial estimulado por insulina, seran
los tejidos perifricos, especialmente el msculo, los responsables de la IR.

Tabla 1: Cronologa de hechos destacados en el desarrollo conceptual
de la insulinorresistencia y del sndrome metablico

Figura 1: Componentes del Triunvirato de DeFronzo

Gerald Reaven trabaj mucho tiempo antes de hacer su relato sobre el Sndrome X en 1988
y dise investigaciones que se destacaron por su sencillez y contundencia. En un estudio por
clamp determin que la captacin perifrica de glucosa que depende de la insulina fue menor
en individuos con tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y con DM2, respecto de lo que se hall
1920 Kyling
Describi por primera vez la presentacin conjunta de un
grupo de condiciones ! hiperglucemia, hipertensin y
gota
1936 Himsworth

Se refiri a la resistencia a la insulina en la DM
y estim que habra una diabetes insulinosensible y otra
insulinoinsensible
1947 Jean Vague
Separ en tipos a las obesidades y seal que la forma
androide (central) predispona a enfermedades
metablicas
1950 J. Bornstein

Observ en algunos estadios de la DM2 que la insulinemia
pareca elevada ! resistencia a la insulina

1960 R. Yallow y S. Berson
Propusieron a la IR como un estado en el que se
requieren cantidades de insulina mayores que lo normal,
para provocar una respuesta cuantitativamente normal
1966 Camus
Trisndrome Metablico al cuadro que reuna a la
diabetes, la gota y a una dislipidemia
1967 Bagade, Bierman
y Daniel Porte Jr.
Observaron que las respuestas de la insulina a la carga de
glucosa eran ms elevadas en obesos no diabticos
1980 DeFronzo
Dict la Conferencia Lilly a la que denomin con un
ttulo notable: El Triunvirato: clula beta, msculo e
hgado. Una confabulacin responsable de la diabetes no
insulinodependiente
1988 Gerald Reaven
Describi el Sndrome X en el 13
er
Congreso de la
Federacin Internacional de Diabetes en Sydney, 1988
IR: insulinorresistencia; DM: Diabetes Mellitus

4

en sujetos controles no diabticos. En cambio, no hubo diferencia entre los sujetos diabticos
y con TGA. En otra parte de su trabajo investig porqu sujetos con diferente sensibilidad a la
insulina tienen niveles similares de glucosa en sangre, ya que no hall diferencia entre las
curvas de glucemia, pero si en las insulinemias de cada grupo, segn el cuartilo de
insulinosensibilidad. Entonces afirm que la capacidad que tiene la clula ! de modificar la
secrecin de insulina permite que individuos con distinta intensidad de insulinorresistencia,
tengan grados similares de tolerancia a la glucosa. Incluso administr 2 comidas y analiz las
glucemias e insulinemias en diabticos y no diabticos. Como resultado, los diabticos con
hiperglucemias leves tuvieron las insulinemias ms altas. En la medida que se elevaron los
niveles de glucosa disminuyeron los de insulina e incluso los sujetos con DM2 leve tuvieron
insulina ms elevada que los no diabticos. Esto explic una primera fase de hiperinsulinemia
relativa, aunque ya incapaz de mantener la glucemia normal y en la medida que el dficit de
insulina se acentuaba las glucemias se elevaban, es decir, la diabetes se haca ms severa.

Quizs Reaven logr el punto de mayor altura en la Conferencia Banting del 13
r
Congreso de la
Federacin Internacional de Diabetes en Sydney, cuando describi El Sndrome X, que en su
opinin se deba a la resistencia celular a la captacin de glucosa que depende de la insulina.
El sndrome estaba constituido por las siguientes condiciones: diversos grados de intolerancia a
la glucosa (TAG o DM), niveles elevados de triglicridos transportados por VLDL, niveles
reducidos de colesterol-HDL (c-HDL), hipertensin arterial e hiperinsulinemia. Estim que est
presente en la mayora de los pacientes con trastornos de la glucosa e incluso en alrededor del
25% de individuos no diabticos ni obesos (Tabla 2).

Tabla 2: Componentes del Sndrome X

En la mencionada conferencia, Reaven tambin expres: el deterioro de la
tolerancia a la glucosa solo se puede evitar si la clula ! es capaz de incrementar su
respuesta secretoria de insulina y mantener un estado de hiperinsulinemia crnica.
Cuando no se puede lograr este objetivo aparece la descompensacin de la homeostasis
de la glucosa.

Si bien no se tuvo en cuenta en aquella descripcin de Reaven del Sndrome X, en la
actualidad se reconoce que la obesidad abdominal o central es un rasgo cardinal del
sndrome metablico, con insulinorresistencia como el nexo entre la grasa abdominal y el
riesgo de enfermedades crnicas (no transmisibles) prevalentes. Pero es motivo de
controversia el concepto que el depsito de grasa abdominal visceral portal es el nico factor
causal y se lo reconoce ms bien como uno de los mecanismos potenciales. En la medida
que se discute sobre la hiptesis portal surgen otras propuestas que intentan dar respuesta
al complejo mecanismo fisiopatolgico de la IR y de su relacin con la DM.

En el centro de la polmica se encuentran los conceptos de ectopia o asiento de grasa en
tejido magro que acompaa a la incapacidad del tejido adiposo para atesorar grasas y por
otro lado, las nuevas consideraciones sobre la actividad endcrina del adipocito, con la
produccin de sustancias que tendran fundamental influencia sobre los mecanismos
productores de IR (leptina, adiponectina, factor de necrosis tumoral alfa o FNT-", resistina,
etc.). Todo esto en el devenir de nuevos aspectos sobre la disminucin de la capacidad
oxidativa en la cadena respiratoria mitocondrial y el renacer del concepto de litognesis
de novo que favoreceran el atesoramiento de grasas intracelular (uno por fallos en la
eliminacin y otros por produccin de grasas desde carbohidratos y protenas). Roger Unger
argument con originalidad que en tejidos magros existen pequeas reservas de grasa
intracelular que mantienen una severa regulacin defunciones esenciales para mantener
El Sndrome X est constituido por las siguientes condiciones
Diversos grados
de
Intolerancia a la
glucosa
Elevacin de
triglicridos
transportados
por VLDL
Niveles
reducidos de
c-HDL
Hipertensin
Arterial
Hiperinsulinemia
Presente en la mayora de los pacientes con trastornos de la glucosa e incluso en alrededor
del 25% de individuos no-diabticos ni obesos

5

estructuras de membrana y fluidez en las seales intracelulares entre otras, pero si aparece
una sobrecarga grasa, el fenmeno provocara en el islote una disfuncin betacelular
(lipotoxicidad) y la muerte celular (lipoapoptosis). A estos, se suman nuevos aspectos que
lejos de permitir una explicacin consolidada de los mecanismos ntimos de la
insulinorresistencia, le agregan una apasionante cuota de incertidumbre al rompecabezas que
resulta tratar de explicar uno de los fenmenos metablicos ms trascendentes, por su
influencia directa sobre la salud de las personas.

Actividades

1. Segn R. DeFronzo, en los estados Interprandial (entre comidas) y Prandial (hasta 2 horas
post ingesta) la insulinoresistencia es predominante en los siguientes rganos:

rganos Interprandial Prandial
Cerebro
Hgado
Tejido adiposo
Clula pancretica
Msculo

2. El Sndrome X definido por Reaven est constituido por las siguientes condiciones:
(A: De Acuerdo; D: Desacuerdo)

Etiopatogenia y fisiopatologa del sndrome
metablico

Luego que Ralph DeFronzo en 1987 present El Triunvirato (alteraciones del hgado, el
msculo y la clula beta), comenz a hablar de El Cuarteto Disarmnico, Reaven hizo
alusin de Dumas a Bernard: Los Mosqueteros y los adipocitos pasaron a formar parte de la
confabulacin que conduce a la DM2.

Hoy DeFronzo plantea adems la participacin del pptido similar al Glucagon o GLP1, que es
una incretina secretada por las clulas L del intestino delgado (El Quinteto Quintesencial).
No se debera olvidar el papel que desempearan las hormonas contrainsulares, como el
glucagon, que suele hallarse elevado en ayunas y acelera an ms la produccin heptica de
glucosa (El sexteto cetceo). En el Anual Meeting de la American Diabetes Association en
2008, consider la posibilidad que en la diabetes (an no probada en el tipo 2) aumente la
reabsorcin de glucosa en los tbulos renales, lo cual interfiere en el escape de glucosa por
orina y acenta la hiperglucemia (El Septeto Septismico). Finalmente, consider el octavo
componente en las actividades cerebrales (ncleos ventromediano y paraventricular) que
Condicin
Hipertrigliceridemia
Hipertensin
Insulinorresistencia
Permetro de cintura aumentado
Hipercolesterolemia
Microalbuminuria
Diversos grados de tolerancia a la glucosa
IMC > 30 Kg/m
2

Hiperinsulinemia
Colesterol HDL bajo

6

influyen en el apetito y en la produccin de obesidad, que luego favorece la diabetes de tipo 2
(El Octeto Ominoso).

En la actualidad, ya no slo se reconocen las funciones de reserva de energa del tejido
adiposo en formade triglicridos (TG) y cidos grasos (AG), sino tambin como colaborador en
la regulacin de la homeostasis de la energa, que incluye la ingesta de alimentos, el control
eficaz del metabolismo y el gasto energtico e incluso tambin la posibilidad de producir y
secretar numerosas sustancias que influyen sobre el metabolismo en forma local y sistmica.

En la obesidad que se vincula a la IR, no slo existe un exceso de tejido graso, sino
que adems es disfuncional (adiposopata).

El cmulo adiposo se enlaza a este fenmeno (y desde all a la DM2), por diversas situaciones:

1. Limitacin en la adipognesis: fallo en la diferenciacin y en la capacidad de respuesta
del crecimiento adipocitario (con dificultad para atesorar triglicridos)
2. Alteracin oxidativa de las grasas
3. Respuesta adipocitaria anmala a la insulina (de marcada liplisis)
4. Ubicacin particular de la adiposidad
a. Grasa perivisceral con gran dinmica metablica
b. Asiento de grasas por fuera del tejido adiposo o ectopia grasa
c. Grasa perivascular y epicrdica
5. Modificaciones en la elaboracin de sustancias por el adipocito
6. Cambios inmunolgicos: respuesta inflamatoria leve

Estas alteraciones en el tejido adiposo se consideran un fenmeno temprano en la patognesis
de la DM2 y se han hallado en individuos con predisposicin gentica, insulinorresistencia pero
tolerancia normal a laglucosa, en sujetos con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y en
obesos con IR y tolerancia normal a la glucosa. Es tan importante el vnculo patogentico
entre el tejido adiposo disfuncional y la diabetes, que hay quienes sugieren los trminos de
diabetes adipognica o de diabetes de comienzo en la obesidad.

Actividades

3. El trmino grasa ectpica se refiere a:

a) Aumento del depsito de grasa en tejido de ubicacin central
b) Hiperplasia de adipocito maduro
c) Aumento del depsito de grasa en hgado, msculo y clula !
d) Estimulacin del pasaje de preadipocito a adipocito lleno

Limitacin de la adipognesis (fallo en la
respuesta de crecimiento del tejido adiposo)
Formacin de nuevos adipocitos

En ciertos perodos crticos de aumento fisiolgico de la masa grasa, diversas seales impactan
sobre clulas madre mesenquimatosas indiferenciadas pluripotentes para que se inicie una
lnea hacia el preadipocito, que culmina en nuevos adipocitos pequeos adultos. El aumento
del nmero de los adipocitos en el tejido blanco es parte del interjuego de proliferacin y
diferenciacin de preadipocitos bajo el control por factores de transcripcin claves en la
cascada de adipognesis (SREBP-1 o Sterol response element binding protein, el C/EBP-", -! y
-# o CCAAT/enhancer binding protein y el PPAR-$). Adems interesan los efectores
extracelulares y las vas de seales intracelulares que regulan la transformacin celular de la
grasa.

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En la obesidad humana de tipo hipertrfico se asiste al fenmeno del fallo en ciertos casos,
tanto de la incorporacin de cidos grasos libres (AGL) al adipocito aumentado de tamao
(adipocito lleno), como de la formacin de nuevos adipocitos adultos (adipocitos
pequeos). En el otro extremo, tambin se observan consecuencias similares en los cuadros
de lipoatrofia generalizada (adipocito ausente) (Figura 2).

Figura 2: Proliferacin de adipocitos

El adipocito lleno (hipertrfico)

Ninguna clula del organismo tiene la capacidad para aumentar su volumen como
posee potencialmente la clula grasa (puede expandirse hasta ocho veces). Sin embargo,
se especula que cuando el tejido adiposo llega al lmite de su capacidad para
hipertrofiarse (y/o hiperplasiarse), fracasa para guardar grasas, y el exceso de lpidos que
resta influye sobre procesos fisiolgicos y patolgicos que incluyen al metabolismo glcido
y graso, el balance de energa, la produccin de obesidad, IR, DM y dislipemias.

En 1968 J. Hirsch concluy que la respuesta del tejido adiposo a la insulina dependa del
tamao de las clulas adiposas: en la medida que el adipocito es ms grande, tiene menos
sensibilidad a la insulina. Tambin demostr que despus de la prdida de peso y la
reduccin en el tamao de la clula adiposa, la sensibilidad del tejido adiposo a la insulina en
pacientes obesos, poda restaurarse hasta lo normal. Poco tiempo despus el grupo sueco de
Bjrntorp ampli estos conceptos.

La capacidad para hipertrofiarse demarcara la aptitud de la clula para compensar
el aumento del exceso de sustratos de energa. Cuando el tamao celular llega a su lmite
(dimetro de 100-150 m?) no le quedara al adipocito posibilidades de atesorar grasa.
Quizs sea ste uno de los primeros pasos a partir del cual se desencadenan eventos de
los que deriva el asiento de grasas en tejidos no preparados para ello.

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Adipocito ausente: lipoatrofias
Las lipodistrofias constituyen un grupo heterogneo de afecciones caracterizadas por la falta
o por la prdida selectiva, parcial o generalizada de tejido adiposo, que es de observacin
infrecuente (aunque no excepcional) en humanos (por enfermedades genticas, inmunolgicas
o adquiridas) y que se ha obtenido en modelos de roedores lipoatrficos. Se han considerado
como enfermedades en espejo en relacin con la obesidad y al igual que ella determinan con
alta frecuencia la presencia de IR, de DM2 y de otras alteraciones metablicas (hgado graso,
dislipemia e hiperglucemia con IR incluso con cardiomiopata, etc.).

Si bien parece un hecho paradojal que la ausencia de grasa corporal provoque IR (y sus
consecuencias), el hecho bsico es que la falta de tejido adiposo forzara al depsito
ectpico de grasas. Los grupos de Reitman, Gavrilova y Moitra y de Shulman obtuvieron y
estudiaron un roedor A-ZIP/F-1 como modelo de la lipodistrofia humana severa y confirmaron
la importancia del tejido adiposo blanco en la fisiopatologa de la IR y la DM2. Hallaron
defectos en la accin de la insulina en el msculo y en el hgado asociados a trastornos en la
activacin de los Sustratos de Receptor de Insulina 1 y 2 o IRS-1 y 2, vinculados a la actividad
de la fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K) y un aumento al doble en el contenido de TG en el
msculo y el hgado. El ratn es diabtico con una reduccin de 20 veces de leptina, pero con
una elevacin de 3veces de la glucemia, 50 a 400 veces de la insulina, de 3 a 5 veces de los
triglicridos y el doble de AGL.

De manera notable el trasplante de grasa de tipo natural-salvaje revierte la mayor parte del
cuadro presumiblemente a travs de 2 vas: una metablica y otra endcrina. La primera
permite la toma de TG, de AG y de glucosa por el tejido adiposo blanco pero tambin
mejorara la captacin de glucosa por el msculo y disminuira la produccin heptica de
glucosa. En el sentido endcrino, si bien existen algunas diferencias de resultados, se logran
efectos beneficiosos por la administracin de leptina y adiponectina (aunque hay en estudio
otras adipoquinas). Se puede inferir que existe una delicada interaccin y que se necesitan
cantidades ptimas de cada uno de ellos para mantener la homeostasis sistmica de lpidos y
deglcidos.

Alteracin en la oxidacin grasa

La alteracin en la oxidacin de las grasas podra tambin promover el depsito de grasas en
tejidos no adiposos. Aunque an no se ha podido dilucidar cul es la secuencia, se podra
producir un crculo vicioso en el que la disfuncin mitocondrial, la elevacin de los lpidos
intramiocelulares, la perturbacin de la oxidacin lipdica y la IR se perpeten o se
amplifiquen uno con otro.

Los conocimientos progresan, cambian y se amplan rpidamente, por eso pareciera que la
cadena de eventos podra comenzar con la disfuncin mitocondrial en la IR gentica o con el
aumento de los lpidos intramiocelulares en el estado de IR adquirida por txicos
ambientales.

La mitocondria alterada en su estructura y en su funcin
El concepto central sera que en la DM2 existira un fenotipo con una disfuncin
mitocondrial que alterara la capacidad oxidativa del msculo. Kelley observ que en el
msculo esqueltico de diabticos tipo 1 y en obesos las mitocondrias eran ms pequeas y
con dificultades bioenergticas (reduccin de la capacidad en la cadena de transporte de
electrones y de la actividad de citratosintasa). Para Shulman el defecto ms temprano
responsable de la DM2 podra ser la reduccin en el contenido mitocondrial.

Por otro lado, tambin el cmulo de lpidos intramiocelulares podra alterar la capacidad
oxidativa de las mitocondrias por dao inducido por lpido-peroxidacin. Asimismo, la
reduccin de la capacidad oxidativa de las mitocondrias, provocara una exacerbacin
posterior de la guarda de lpidos dentro de la clula muscular.
Lpido-perxidos
En las mitocondrias se produce energa, pero al mismo tiempo es una fuente de especies
reactivas de oxgeno (ROS), de corta vida media y veloz capacidad de reaccin con DNA,
protenas y lpidos, lo cual conduce al dao oxidativo. Los AG tienen una particular tendencia

9

a provocar dao oxidativo por la formacin de lpido-perxidos, que son citotxicos y con
alta reactividad y produccin de lesin de radical libre a protenas y ADN. Por ello, la
acumulacin de AG en la vecindad de la mitocondria donde se realiza el proceso oxidativo, las
puede daar a travs de peroxidacin de las protenas mitocondriales y reducir su capacidad
oxidativa. As finalmente, los AG no se oxidaran, se acumularan en la clula muscular y la
carga de AG en la membrana mitocondrial provocara la entrada de AG neutros dentro de la
matriz que tenderan a peroxidarse y a daar a la mitocondria. Es decir, el msculo de los
obesos con IR no slo tiene ms cantidad de lpidos, sino que habra mayor grado de
peroxidacin lipdica.

El ATP se resintetiza continuamente en la mitocondria. Los protones se transportan por
gradiente desde la membrana mitocondrial interna al citosol y se restituyen a travs del
denominado complejo F0-F1, energa que la ATPasa usa para generar ATP desde el ADP,
pero que tambin aumenta la formacin de superxidos, hidrgenoperxidos y ROS. Ms
an, si el gradiente de protones se eleva demasiado, el transporte de electrones se retarda y
la formacin de superxidos y ROS aumenta. Una forma de evitar la produccin excesiva de
ROS sera por disminucin del gradiente de protones de la mitocondria por desacoplamiento
de la oxidacin de sustrato desde la produccin de ATP. Recientemente Echtay sugiri que
existe un circuito de contrarregulacin en el que adquieren importancia las protenas
desacoplantes.

Protenas desacoplantes (UCPs)
Las protenas desacoplantes (UCP1, UCP2, UCP3L y UCP3S) actan en la cadena respiratoria de
la fosforilacin oxidativa, conforman un corto circuito en el recorrido de protones y disipan
as la energa en forma decalor sin que se produzca ATP. Las UCPs responden a distintos
estmulos y se ha observado su mayor actividad cuando se requiere de un aumento del gasto
energtico.

En un estudio en sujetos no diabticos se indic que UCP3 podra ser un determinante del
gasto energtico y de la eficiencia metablica. Ello supondra que cuando existen niveles
deprimidos de UCP3 habra unbajo consumo energtico en reposo y aumento del peso. Los AG
que no se oxidan (por ejemplo cuando no se convierten a AG-AcilCoA), forman ROS y lpido-
perxidos que conducen al dao oxidativo de DNA, RNA y enzimas dentro de la matriz. La
activacin de UCP3 por los lpido-perxidos facilitara la exportacin de aniones/perxidos de
AG, lo que resulta en una retroalimentacin (feedback) negativa para evitar el dao
mitocondrial. En el estado de IR disminuiran los niveles de UCP3 y aumentara la cantidad de
lpido perxidos. Esto podra finalmente conducir al dao mitocondrial.

El corolario de estos fenmenos de limitaciones en la adipognesis al que se suma el
exceso calrico (ms ingesta y menos movimiento) y los trastornos oxidativos, es el
depsito de grasa extra adipocitario, llamado tambin ectpico o sndrome de grasa
metasttico de los AGL (E. Danforth Jr.), en particular en msculo, hgado y pncreas. Se
ha demostrado que este depsito ectpico de la grasa es una causa muy importante de IR.

Respuesta adipocitaria anmala a la insulina

La insulina regula gran parte de las actividades del tejido adiposo y los adipocitos constituyen
un tipo celular con sensible respuesta a la hormona. La insulina facilita el depsito de TG,
incluso promueve la diferenciacin que se inicia en preadipocito y finaliza como adipocito
maduro. Estimula el transporte de glucosa y la lipognesis, pero tambin inhibe la liplisis. La
insulina aumenta la captacin de AG que derivan de las lipoprotenas circulantes por estmulo
de lipoproteinlipasa en el tejido adiposo. La sensibilidad a la accin metablica de la insulina
difiere segn sus niveles, tal es as que el efecto antilipoltico requiere de una concentracin
notablemente menor que la que se necesita para estimular el transporte de glucosa. Inclusive
an en estados de IR en los que se altera el transporte de glucosa, se suele preservar el efecto
antilipoltico que mantiene o incluso expande las reservas de grasas (Tabla 3).

10

Tabla 3: Funciones de la insulina

Los efectos metablicos de la insulina se ejercen a travs de acciones especficas de tejidos
que incluyen cambios en la funcin y la fosforilacin de protenas y en la expresin de genes.
La seal molecular inicial de la accin de la insulina incluye la activacin del receptor de
tirosina kinasa y tambin estimula la cascada de seal de la proteina-kinasa Ras Mitgena
activada (Ras-MAPK) importante en los efectos mitognicos de la hormona. Asimismo suele
tener efectos que modifican la transcripcin gentica (factor de transcripcin ADD-1/SREBP-
1c: adipocyte determination and differentiation factor-1/sterol regulatory elementbinding
protein-1c) por induccin de genes involucrados en la lipognesis y en la oxidacin de los AG.

Actividades

4. Seale la opcin incorrecta en la regulacin de la actividad del tejido adiposo la insulina:

a) Facilita el almacenamiento de triglicridos
b) Inhibe la lipognesis
c) Estimula el transporte de glucosa
d) Promueve la diferenciacin del preadipocito en adipocito

Ubicacin o topografa del tejido adiposo

El patrn de distribucin de la grasa es un fuerte predictor de insulinorresistencia.

Grasa visceral (obesidad central)

Se destaca la Hiptesis Portal en la que el tejido adiposo con gran actividad metablica, por
su liplisis libera AGL primariamente a la circulacin portal, con produccin de IR heptica y
tambin a la circulacin general con IR muscular.

La obesidad a menudo asociada con DM2 es predominantemente central lo cual es el resultado
de una carga de TG en los adipocitos viscerales y una reduccin en la capacidad de depsito
para proteger a tejidos no adiposos con respecto al uso de grandes proporciones de grasa
dietaria. En contraste a los adipocitos subcutneos las clulas periviscerales muestran una alta
capacidad de liplisis y son muy sensibles a las hormonas que movilizan grasas, pero responden
escasamente a la actividad antilipoltica de la insulina. Los adipocitos viscerales agrandados
inundan a la circulacin portal con AGL en momentos metablicamente inapropiados, cuando
en realidad los AGL deberan ser oxidados. Exponen as a los tejidos no adiposos a un exceso de
grasas. Esto conduce a la acumulacin ectpica de TG en msculo e hgado lo que provoca IR, y
sobre la clula ! a la que altera funcionalmente.

Regula gran parte de las actividades del tejido adiposo
Facilita el almacenamiento de TG
Promueve la diferenciacin que se inicia en preadipocito y finaliza como
adipocito maduro
Estimula el transporte de glucosa y la lipognesis
Inhibe la liplisis
Aumenta la captacin de AG que derivan de las lipoprotenas circulantes por
estmulo de Lipoproteinlipasa en el tejido adiposo

11

Depsito ectpico de grasas

Si el tejido adiposo no es capaz de expandirse, su depsito y actividad se desviar hacia otros
sitios no preparados para su acopio ni ubicacin (ectpicos), lo que provoca disfuncin en los
rganos afectados. El acumulo de grasas en el msculo y en el hgado es un predictor de IR.

En la hiptesis del sobreflujo, la llegada intensa de grasas a tejidos no adiposos en los que se
depositan interfiere con la seal de insulina. Por un lado alteran la fosforilacin, el transporte
de glucosa y la sntesis de glucgeno muscular y por otro, tambin favorecen la
neoglucognesis y la produccin de glucosa heptica. Los efectos nocivos de las grasas se
incluyen bajo el nombre de lipotoxicidad, un trmino acuado por los infatigables Roger Unger
y Daniel McGarry.

El aumento del contenido intramiocelular de TG se vincula estrechamente con la IR muscular y
para algunos autores manifiesta mejor el fenmeno que la adiposidad visceral, incluso la
disminucin de la de posicin ectpica muscular de grasa por adelgazamiento mejora la
sensibilidad a la insulina.

Quizs sea ms especulativo el efecto directo de las grasas sobre la disfuncin beta celular,
que se ha realizado en base a modelos en roedores, en la que un aumento de la formacin de
ceramidas estimulara la sintasa de xido ntrico inducible y elevara el xido ntrico con
mayores niveles de citoquinas inflamatorias (FNT", IL-6, etc.) que favoreceran la apoptosis de
la clula !.

Sin embargo, tambin hay otras posibles explicaciones sobre los mecanismos de produccin de
la ectopia grasa. Unger propuso que el estado de IR refleja el fracaso de un sistema intracelular
liporregulador representado por la leptina. Esta hormona ejercera su accin antiesteatsica al
estimular la oxidacin lipdica y bloquear la lipognesis, permitiendo que el depsito de grasa
corporal ocurra sin daar a los tejidos no adiposos.

Modificaciones en la elaboracin de sustancias por
el adipocito

El tejido adiposo adems de sus funciones como reserva energtica, es un activo rgano
endcrino, parcrino y autacoide, pues produce y secreta una variedad de protenas que
incluyen citoquinas, quemoquinas y factores smil hormonales, que tienen funciones crticas
muchas veces duales o mltiples en la regulacin del ingreso y del gasto de energa, en el
metabolismo de hidratos de carbono y de lpidos, influyen sobre la homeostasis vascular e
incluso en actividades reproductivas e inmunolgicas. Se ha denominado adipoquinasa toda
protena que sintetice y segregue el adipocito y se excluye de esta denominacin a las
sustancias que se producen en otros sitios del tejido adiposo, por ejemplo los macrfagos.

Hay protenas en comunicacin (cross-talk) con otros sistemas integradores como el sistema
nervioso central, el endocrino (hipotlamo-hipfiso-adrenal), inmune, etc. Por otro lado, la
produccin local de quemoquinas aterognicas por el tejido adiposo perivascular podra
significar un mecanismo ms que justifique la asociacin entre obesidad y enfermedad
cardiovascular.

Asimismo, se han reconocido citoquinas aumentadas en la obesidad vinculadas con la
inflamacin (FNT-", IL-1b, IL-6, IL-8, factor de crecimiento neuronal) y con la respuesta de fase
aguda (Inhibidor del Activador del Plasmingeno-1 o PAI-1, haptoglobulinas).Esto ha llevado a
que algunos investigadores caractericen a la obesidad como un estado crnico de inflamacin
de grado leve y ligado con la IR.

12

Leptina

Es una hormona proteica de cadena simple de 167 aminocidos, que se produce en los
adipocitos maduros, pero tambin se ha detectado en el fondo gstrico, en el msculo
esqueltico, el hgado y la placenta.

Se consider que la leptina actuaba como un sensor de la cantidad de grasa corporal
particularmente sobre el hipotlamo por supresin de la ingesta de alimentos y aumento del
gasto energtico. Sin embargo, la principal funcin estara dirigida a la adaptacin a la baja
disponibilidad de energa ms que a la prevencin de la obesidad (Figura 3).

Adems de las ya reconocidas consecuencias de la leptino deficiencia absoluta en los ratones,
en general en la obesidad humana el rasgo esencial es la hiperleptinemia. Por otro lado el
tratamiento con leptina mejora la IR y la dislipidemia en pacientes con deficiencia relativa de
leptina por lipoatrofia. La hiptesis sobre la accin antiesteatsica de leptina, considera que
regulara en tejidos no adiposos la homeostasis intracelular de los AG y TG con el objeto de
mantener un aporte apropiado para la funcin celular (membranas, energa, etc.) y evitar la
sobrecarga lipdica. Por la llegada de TG los adipocitos envan una seal que no permite la
acumulacin de las grasas en otros tejidos sino que produce el monopolio de grasas por los
adipocitos. Confina los TG en tejidos no adiposos a lmites estrechos sin relacin con la ingesta
de alimentos con vas metablicas dirigidas a la oxidacin de AG y no a la lipognesis. La
leptina al comienzo de la obesidad protegera a travs de la carga de TG a los adipocitos, pero
cuando se desarrolla una leptinorresistencia (an no se conocen sus mecanismos moleculares)
aparece el depsito de grasas en tejidos no adiposos (esteatosis). El metabolismo no oxidativo
de los productos de los AG de cadena larga provoca el cmulo de triacilglicerol y ceramidas
(para Unger incluso en la clula ! y causara primero lipotoxicidad mediada por xido ntrico y
luego muerte celular o lipoapoptosis.

Figura 3: Sntesis y generalidades de la Leptina

LEPTINA
Hormona producida
en los adipocitos maduros
Obesos
inicialmente proteccin
cuando aparece leptinorresistencia promueve
depsito de grasa en tejidos no adiposos
Principal funcin
adaptacin a la baja disponibilidad de energa

Adiponectina

Es una protena monomrica con 244 aminocidos y 30 kDa que se sintetiza exclusivamente en
el tejido adiposo (los adipocitos omentales secretan ms adiponectina que los subcutneos) y
se vincula con la sensibilidad sistmica a la insulina y con el metabolismo de la glucosa y las
grasas (el eslabn entre lpidos y glcidos). Se encuentra en altas concentraciones en sangre
(500-30000 g/l) y circula en 2isoformas: como dmero trmero de bajo PM o como molcula
compleja de alto PM. Acta a travs de la estimulacin de la protein-kinasa activada por AMPc
(AMPK) por efectos que no se asocian con el aumento de secrecin de insulina.
Sus niveles se relacionan con la insulinosensibilidad, la aterosclerosis y la enfermedad
cardiovascular y tiene accin antiinflamatoria (con analoga estructural con FNT-"). La

13

Energa y defensas son elementales para la vida, por eso los sistemas metablico e
inmunolgico si bien son independientes, tienen funciones que se interrelacionan. Muchas
hormonas, citoquinas, protenas de seal, factores de transcripcin y lpidos bioactivos
pueden cumplir funciones tanto metablicas como inmunolgicas. Adems, los sistemas
metablico e inmune se regulan uno con el otro
secrecin desciende en la obesidad, la insulinorresistencia y en la DM2, pero desciende ms an
si esas condiciones se acompaan de enfermedad cardiovascular.

La adiponectina se eleva cuando los obesos adelgazan, porque los adipocitos plenos de TG
produciran menos hormona que los pequeos y maduros (mas insulinosensibles). Las
tiazolidinedionas (TZD) agonistas del PPAR-$ mejoran la expresin y los niveles de adiponectina
en roedores y en diabticos tipo 2 y se ha propuesto que constituye uno de los mecanismos ms
importantes por el que las TZD inducen la mejora de la insulinorresistencia vinculada a la
obesidad. Para DeFronzo la disminucin de la adiponectina reflejara el sndrome de la clula
grasa disfuncional.

Otras hormonas

Hoy se investigan otras sustancias como la resistina, la protena acetiladora, la adipsina, la
visfatina e incluso la angiotensina II, para determinar el vnculo con la IR.

Actividades

5. Cul de las siguientes afirmaciones respecto a la leptina es correcta?

a) Tiene funciones de adaptacin a la alta disponibilidad de energa
b) Aumenta el depsito de grasa en leptinorresistencia
c) Disminuye la carga de triglicridos a los adipocitos
d) Es producida por el preadipocito, entre otros
e) Acta como sensor de la cantidad de grasa corporal aumentando la ingesta y el
gasto energtico

6. Cul de las siguientes adipoquinas est disminuida en el obeso?

a) Leptina
b) b. TNF"
c) PAI 1
d) Adiponectina

Inmunidad y metabolismo: respuesta inflamatoria
asociada a la insulinorresistencia

Se reconoce ampliamente el vnculo entre la desnutricin y la inmunodeficiencia, pero la
epidemia de obesidad alert sobre la unin de estados inflamatorios con el sobrepeso, la DM,
la enfermedad grasa del hgado y la aterosclerosis. En estas afecciones se asocian como
fenmeno causal a una respuesta inflamatoria crnica con una produccin anormal de
citoquinas, con el aumento de reactantes de fase aguda y la activacin de vas de seal
inflamatoria, al menos en modelos animales.

Se especula que la respuesta inflamatoria amplia y de grado leve que se observa en la
obesidad, se inicia en los propios adipocitos disfuncionales o potencialmente en sus
estructuras vecinas perturbadas por el crecimiento adipocitario, como clulas

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reticuloendoteliales y precursores adipocitarios. Tambin hay macrfagos que infiltran el
tejido adiposo en expansin. Se considera que hay una superposicin biolgica y funcional
entre macrfagos y adipocitos. Existe un repertorio de genes inflamatorios en el tejido
adiposo y a su vez, los macrfagos pueden expresar la mayora de los productos gnicos
adipocitarios, como las Protenas de Unin de cidos Grasos (FABPs) y PPAR-$ y a su vez los
adipocitos expresan protenas macrofgicas como el FNT-", IL-6 y MMPs. Los macrfagos
pueden guardar lpidos y transformarse en clulas espumosas del proceso aterosclertico y se
conoce que los preadipocitos tienen potentes propiedades fagocticas y antimicrobianas e
incluso suelen transformarse en macrfagos si se los coloca en el medio apropiado. Ambos se
localizan en el tejido adiposo de la obesidad y es probable que las clulas conectivas y los
macrfagos produzcan mediadores inflamatorios solos o en coaccin con los adipocitos.

Muchos de los mediadores de inflamacin que se observan en la respuesta inflamatoria de la
obesidad yen el tejido adiposo disfuncional, que incluyen al FNT-", la IL-6, las Sustancias
Supresoras de la Seal de Citoquinas (SOCS) y las especies de xido ntrico (iNOS), exhiben
patrones de expresin o influyen en la actividad de la insulina. Asimismo, molculas de
adipoquinas con funciones metablicas bien establecidas, parecen que intervienen en la
regulacin de la funcin inmune. Por ejemplo en los dficit de leptina en animales y hombres,
aparece una inmunodeficiencia. Tambin se propone algo similar con adiponectina, visfatina y
resistina. Las SOCS adems de estar involucradas en la inhibicin de la seal de insulina por
citoquinas, interfieren con la fosforilacin de los sustratos de receptor de insulina o favorecen
la degradacin proteosomal del IRS-1 e IRS-2. Asimismo se postula la posibilidad de
polimorfismos no slo de FNT-" o de IL-6, sino de PPAR-$ que afectara su actividad
antiinflamatoria que se estima se ejerce sobre el FNT-".

Los lpidos tambin participan en la regulacin coordinada de inflamacin y de metabolismo.
En estados con infeccin o inflamacin se elevan los lpidos y as como son beneficiosos en la
fase aguda o en el corto plazo, resultan perjudiciales cuando aquellas condiciones se
mantienen crnicamente. An en ausencia de obesidad, en animales la infusin de lpidos o de
citoquinas proinflamatorias provocan inflamacin.

Pareciera que uno de los lugares sensibles de influencia de la respuesta inflamatoria sobre la
actividad de insulina, es la inhibicin de la seal desde el receptor de insulina. Tanto el
FNT-" como los AGL estimulan la fosforilacin de residuos serina del IRS-1, se inhibe la
fosforilacin de tirosina y la capacidad del IRS-1 para asociarse al receptor. Tambin la va de
seal inflamatoria podra precipitarse por estrs metablico del retculo endoplsmico ya
que en el adipocito disfuncional hay cambios en la arquitectura, se modifican la sntesis de
protenas y de lpidos y se perturba la produccin de energa. Wellens y Hostamisligil plantean
incluso, la posibilidad de considerar a la inflamacin como un rasgo favorable en el curso de la
obesidad en la medida que de hecho pone un lmite a la expansin grasa.

Actividades

7. Los estados de inflamacin producen:
a) Disminucin del ingreso de lpidos a los macrfagos
b) Aumento de los lpidos plasmticos
c) Aumento del colesterol HDL
d) Disminucin de la lipognesis

Insulinorresistencia a nivel heptico. Hgado graso

La insulinorresistencia heptica afecta tanto al metabolismo de los glcidos como al de los
lpidos. La insulinorresistencia a nivel del msculo esqueltico y del tejido adiposo se
caracteriza por una menor captacin y utilizacin de la glucosa que depende de la insulina.
En cambio la resistencia del hgado a las actividad de la hormona se pone de manifiesto por un
incremento en la produccin heptica de glucosa, que conduce a la hiperglucemia en ayunas
y tambin prandial. Existe aceleracin de la gluconeognesis, descenso del aclaramiento

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heptico de la insulina (que contribuye a la hiperinsulinemia), falta de respuesta a la accin
inhibidora de la insulina sobre la glucogenolisis y gran produccin de VLDL (Tabla 4).

Tabla 4: Insulinorresistencia
Msculo esqueltico y tejido adiposo Hgado
Se caracteriza por una menor captacin y
utilizacin de la glucosa que depende de la
insulina
Incremento en la produccin heptica de
glucosa, que conduce a la hiperglucemia en
ayunas y tambin prandial.
Aceleracin de la gluconeognesis, descenso
del aclaramiento heptico de la insulina (que
contribuye a la hiperinsulinemia).
Falta de respuesta a la accin inhibidora de
la insulina sobre la glucogenolisis y gran
produccin de VLDL.

La IR heptica se originara primariamente en una alteracin en la propagacin de su seal
dentro de la clula por compromiso a nivel del sustrato del receptor de la Insulina (IRS). De las
dos isoformas que se conocen, el IRS-1 intervendra fundamentalmente en la homeostasis de la
glucosa y el IRS-2 en la regulacin del metabolismo lipdico.

La esteatohepatitis no alcohlica (EHNA), que une a la esteatosis con la cirrosis en el espectro
de la hepatopata grasa no alcohlica, se considera particularmente frecuente en sujetos con
SM y en la DM2. La edad, la actividad de la esteatohepatitis y la fibrosis predisponen a la
cirrosis que en trmino de 10 aos podra conducir a la muerte del 12 al 25% de los sujetos
afectados. La EHNA se caracteriza por esteatosis con hepatocitos abalonados y cuerpos de
Mallory, fibrosis pericelular y perivenular con o sin fibrosis e infiltracin celular inflamatoria
lobular. Es una afeccin en general oligosintomtica y para su diagnstico requiere que se
descarten la hepatopata alcohlica y las hepatitis virales (aunque podran existir cuadros
mixtos). Suele observarse aumento de enzimas transaminasas hepticas (2 a 4 veces); el
estudio ecogrfico, aunque depende del songrafo que se utilice, es de gran importancia
(alrededor de 80% de sensibilidad y de 90% de especificidad) y es de menor costo que la RMN o
la TC. Si bien la biopsia heptica confirma el diagnstico, se aconseja utilizarla en casos de
duda, evolutivos o severos. Los conceptos patogenticos se apoyan en el conjunto de
lipotoxicidad, estrs oxidativo, citoquinas y mediadores proinflamatorios que seran los
responsables de la evolucin de esteatosis a EHNA.

A travs de la hiptesis lipotxica se intenta explicar el mecanismo por el que la grasa infiltra
al hgado (ectopia grasa) a travs de AG (que tienen un ingreso no regulado):
a) no esterificados desde la liplisis del tejido adiposo (60% de las grasas intrahepticas)
b) de la dieta
c) de la lipognesis de novo dentro del hepatocito bajo estmulo de factores de trascripcin
inducidos por Insulina y glucosa (25% del contenido heptico de grasas)

Los AG son estmulos naturales de la secrecin de insulina, pero la llegada masiva, crnica,
persistente y no controlada de AGL al hepatocito, superara el efecto inhibitorio de la insulina
sobre la oxidacin de los lpidos intracelulares y genera mayor resistencia celular. Los AG
producen mltiples alteraciones cuando interfieren en la unin de la insulina a su receptor y
adems afectan la propagacin intracelular de la seal de la hormona (porque induce
fosforilacin en serina del IRS-1). Se postulan otros mltiples mecanismos que favoreceran la
IR, al facilitar la expresin de protenas vinculadas a la trascripcin y expresin de genes en
relacin con la sntesis de TG e incluso para la produccin de una respuesta inflamatoria.

Las nuevas hiptesis afirman que en la IR aumenta la produccin heptica de glucosa porque
se altera la habilidad de la insulina para suprimir la expresin/actividad de las enzimas
gluconeogenticas. Esta anomala coexiste con un aumento de la sntesis de TG y reduccin de
la oxidacin de AG. El control del metabolismo de la glucosa y de los lpidos por la insulina se
conducen por dos caminos diferentes, con el IRS-2 que acta sobre la produccin de glucosa
por va del FoxO1 y el IRS-1 con actividad sobre los lpidos por va del factor que une los
elementos regulatorios de esteroles o Srebf1 y FoxO2.

16

La subfamilia FoxO o Forkhead Box Other son protenas de trascripcin de vas que tienen un
importante papel para mediar efectos de la insulina y de factores de crecimiento sobre
diversas funciones fisiolgicas, que incluyen la diferenciacin, la proliferacin, la apoptosis y
el metabolismo celular. Su produccin transcripcional se controla por un doble mecanismo de
fosforilacin y acetilacin. Ejercen efectos positivos y negativos sobre la expresin de genes a
travs de su unin directa al DNA, sitios especficos e interacciones de protena a protena con
otros factores y coactivadores de transcripcin. Las alteraciones moderadas en su balance
pueden provocar profundos efectos. Se ha mostrado que el implante adenoviral del FoxO1 en
el hgado de rata provoca una esteatosis con cmulo de TG y disminucin de la oxidacin de
AG.

Actividades

8. La insulinorresistencia heptica: (A: Acuerdo; D: Desacuerdo)

Se origina en una alteracin en la propagacin de su seal dentro de la clula
Produce disminucin de la gluconeognesis
Disminuye la produccin de VLDL
Aumenta la produccin heptica de glucosa
Produce aumento de la glucemia principalmente postprandial
Aumenta la aclaracin heptica de insulina

9. En la EHNA los factores que predisponen a cirrosis son: (A: Acuerdo; D: Desacuerdo)

10. Para confirmar el diagnstico de EHNA se debe realizar:
a) Resonancia Nuclear Magntica
b) Tomografa Axial Computada
c) Ecografa
d) Puncin Biopsia Heptica
e) Enzimas hepticas

Msculo y sndrome metablico

Bajo la accin de la insulina, el msculo esqueltico es el sitio ms amplio para el depsito de
glucosa. Por eso, los defectos en la captacin, guarda o utilizacin de la glucosa muscular
tienen una importante influencia en la fisiopatologa de la IR y la DM2.

Randle en 1963 plante un modelo que pareci el ms consistente hasta hace corto tiempo,
cuando describi el ciclo glucosa-cidos grasos, en el cual bsicamente sealaba que la
excesiva liplisis originada en la obesidad determinaba una entrada masiva de AGL al msculo,
con aumento de la oxidacin por grasas que restringa la oxidacin de glucosa al alterar el
potencial redox de la clula e inhibir las enzimas clave glucolticas. Como consecuencia se
producira un bloqueo en la entrada de glucosa a la clula que junto a las modificaciones de su
oxidacin, determinara a su vez la IR.

Este modelo explicativo de competencia de sustratos, se proclam durante cerca de cuatro
dcadas pero tuvo slo base experimental en msculo aislado de diafragma y corazn y
muchos investigadores no pudieron demostrar los mismos resultados que Randle.
Precisamente, aunque el aumento de los AGL y la oxidacin de grasas disminuyen la oxidacin
de glucosa y estn acoplados, como describi originalmente Randle, el mecanismo sera otro.
La explicacin hoy se encuentra en la inhibicin de los pasos tempranos del metabolismo de
Edad
Gnero masculino
Actividad de la esteatohepatitis
Etnia
Grado de fibrosis

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glucosa muscular: el transporte de glucosa por GLUT-4, la fosforilacin por hexoquinasa y el
depsito de glucgeno. En humanos hay una relacin negativa entre el metabolismo de la
glucosa estimulado por la insulina y el cmulo de lpidos intramusculares que incluye
triglicridos, diacilglicerol, CoA de cidos grasos de cadena larga (o FA-CoA) y ceramidas.

El grupo de Gerald Shulman con Gianluca Perseghin y muchos colaboradores, han investigado
en una secuencia de estudios mediante tcnicas muy refinadas de espectroscopia de
resonancia magntica con C13/P31 (que permite medir entre otras cosas, la incorporacin de
glucosa en el glucgeno) y han demostrado que el defecto estaba en la actividad del
transporte de glucosa muscular estimulado por insulina. Observaron que bajo condiciones de
hiperglucemia e hiperinsulinemia, la sntesis de glucgeno muscular es la va mayor para el
metabolismo de la glucosa y que el defecto en la sntesis de glucgeno tiene una importancia
primordial en la produccin de IR. Primero hallaron que la glucosa-6-fosfato, que es un
metabolito intermediario entre el transporte de glucosa/hexoquinasa y la sntesis de
glucgeno, se hallaba disminuida (si el fallo fuese a nivel de sntesis de glucgeno se elevara)
con lo que se infiri que la alteracin se hallaba a nivel del transporte de glusosa/hexoquinasa
y debilit as, en parte, el modelo de competencia de sustratos.

Posteriormente determinaron que el defecto se encontraba en las actividades de
transporte/fosforilacin. Hallaron la concentracin de glucosa libre en el msculo
francamente descendida (si el fallo fuese de hexoquinasa II estara elevada) lo que confirm
que el primordial defecto en la sntesis de glucgeno muscular estimulado por insulina se
encuentra a nivel del transportador de glucosa (principalmente GLUT-4).

Tambin determinaron que los AGL causan insulinorresistencia en humanos debido a la
disminucin de actividad de transporte de glucosa muscular dependiente de insulina que
podra atribuirse a la reduccin del sustrato del IRS-1 asociado a la actividad de la
fosfatidilinositol 3 kinasa (PI-3 kinasa), que se trata de un paso fundamental en el transporte
de la glucosa estimulado por insulina en el msculo. Por ltimo, han propuesto que este
defecto se podra deber a la activacin de una cascada de serina quinasa que involucra a la
proteina quinasa 0 y a IKK-beta (que adems son mediadores claves tambin en procesos
inflamatorios)y que provocan un aumento de fosforilacin de serina de IRS-1, una posicin
crtica en la que interfiere y bloquea en los sitios de fosforilacin de tirosina en IRS-1 que son
necesarios para unir y activar la PI 3-kinasa. Estiman adems que cualquier proceso que
conduzca al aumento intramiocelular de lpidos por el metabolismo de los AGL, sean estos
trastornos heredados o adquiridos, tales como los defectos en la oxidacin mitocondrial de
los AGL, las anormalidades en el metabolismo de las grasas o simplemente por la
sobreoferta, terminar en insulinorresistencia por esta va comn.

Adems, se ha propuesto una regulacin recproca entre tejido adiposo y msculo esqueltico.
Los estudios sobre el papel de PPAR-$ en el msculo esqueltico, lo ubicara tambin como un
rgano capaz de producir sustancias endocrinas, algo similar a lo que sucedi con el adipocito
y el endotelio hace corto tiempo atrs.

La importancia de los adipocitos locales: tejido
perivascular disfuncional

El corazn y las arterias (excepto las del cerebro) estn rodeados por tejido adiposo (epicardio
y tejido adiposo perivascular o TAPV).

El TAPV y el epicrdico aportan AGL como fuente de energa y constituyen un rgano endo-
paracrino que libera adipoquinas. Tiene tejido adiposo blanco y marrn y una matriz con
origen embriolgico comn con la grasa mesentrica y omental.
En la obesidad, al igual que la grasa abdominal, aumenta el espesor de la TAPV y la grasa del
epicrdio. Se ha observado incluso que los macrfagos son ms numerosos y densos en la grasa
periadventicial de las arterias aterosclerticas humanas con cores de lpidos.

El TAPV y epicrdico influiran en la aterognesis y en la funcin del miocardio (no hay una
capa fibrosa que impida la difusin de AGL y adipoquinas).

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Trastornos inmunolgicos y el sndrome
metablico

En las Sesiones Cientficas de la ADA en 2011, el Dr. A. Gewirtz de la Universidad de Emory
realiz una presentacin de trabajos experimentales bajo la hiptesis que la microbiota
intestinal contribuye a las enfermedades metablicas y que la disfuncin del sistema inmune
promueve el desarrollo del SM.

En la mucosa intestinal existe una poblacin de 100 trillones de grmenes y se considera que
el contenido luminal tiene un 50% del peso en bacterias. La poblacin de microorganismos
posee gran diversidad: 10
14
bacterias de aproximadamente 5000 especies diferentes, con
diferentes condiciones: mutuales comensales oportunistas patgenos, constituyendo 1 2
kg de bateras en el intestino humano.

Las bacterias intestinales realizan una vigilancia permanente en su carcter del sistema
inmunolgico innato, como si controlaran a los habitantes de una gran metrpoli. De all que
su funcin es:
a) Detectar y eliminar patgenos
b) Mantener a los grmenes oportunistas bajo permanente observacin
c) Resguardar mientras se evita daar a los microbios benignos y los tejidos en los
que habitan

El grupo de la Universidad de Emory trabaj con un modelo de ratn knock out en el que se
modific gnicamente un tipo de receptores del sistema inmunolgico innato: los Toll Like
Receptors o TLR. Los ratones tuvieron deficiencia del TLR y se los denomin T5OK.

Los Toll-like receptors (TLRs) son una clase de protenas que actan en el sistema de la
inmunidad innata, en forma de receptores simples de membrana, no catalticos, que
reconocen molculas conservadas estructuralmente derivadas de grmenes presentes en la
piel o la mucosa intestinal, que al unirse al receptor activan la inmunidad celular.

El manejo inadecuado de la microbiota intestinal puede tener consecuencias
mltiples en inflamacin que incluye enfermedad intestinal inflamatoria y tal vez SM.

Fueron desarrollados dos modelos de ratones: coltico y no coltico. Los T5OK no colticos
exhiben hiperfagia y desarrollan manifestaciones de SM. El fenotipo metablico se mantiene
tanto en machos como en hembras con un 15 a 20% ms de masa grasa, asimismo el tejido
adiposo muestra ms inflamacin en la grasa visceral que el ratn salvaje. Esto correlaciona
con la produccin de citoquinas. El T5OK no coltico, tiene todas las caractersticas del SM
con elevacin del colesterol, triglicridos, hipertensin arterial, hiperglucemia y resistencia a
la insulina.

Se estudiaron las bacterias y se investig si la prdida de TLR5 alter la composicin de la
microbiota intestinal. Se hallaron diferencias entre los ratones salvaje, T5KO coltico y T5OK
no coltico, los dos ltimos con alteraciones en la microbiota, pero el no coltico con
microbiota menos estable.

La pregunta fue cul es la relacin entre la microbiota y el fenotipo de SM? Se realizaron
experiencias llamativas, como el traslado de embriones de ratones T5OK a medios que
permitieron la remocin de las molculas (marcadores) inflamatorias o a la inversa,
trasladaron la biota del ratn knockout al ratn salvaje para provocar las manifestaciones
metablicas. El hallazgo ms importante fue que el cuadro metablico en los ratones T5OK
mejor con restriccin calrica, pero tambin mejor con antibiticos, y se corrigieron la
ingesta, la masa grasa, la presin arterial y los parmetros bioqumicos de glucosa y lpidos,
pero no la resistencia a la insulina.

19

Conclusiones
El fenmeno de insulinorresistencia tiene en la diabetes de tipo 2 y en la enfermedad
cardiovascular sus consecuencias ms relevantes.

Lo que demarca la aparicin de diabetes ante la insulinorresistencia es el fallo de la clula
beta. Si bien tiene una influencia primordial, en la actualidad se considera que la IR no es el
nico fenmeno que conduce o agrava a la diabetes tipo 2.

La asociacin entre el SM y la aterosclerosis mantiene un sinnmero de interrogantes. Entre
ellos se mantiene la pregunta sobre si los cambios vasculares responden a una alteracin
molecular comn en relacin a las seales del receptor de insulina o si la enfermedad
vascular es secundaria a las anormalidades que provoca la IR (dislipidemia, hipertensin
arterial, trastornos reolgicos, diabetes, etc.). Es lgico de pensar, que ambas situaciones
influyen en el vnculo entre sndrome metablico y enfermedad vascular.

El enfoque teraputico debe tener siempre fundamentos fisiopatolgicos.

Actividades. Clave de respuestas

1.
rganos Interprandial Prandial
Cerebro No No
Hgado S No
Tejido adiposo No No
Clula pancretica No No

Msculo No S

2.

3. c

4. b

5. b

6. d

7. d

Condicin
Hipertrigliceridemia A
Hipertensin A
Insulinorresistencia D
Permetro de cintura aumentado D
Hipercolesterolemia D
Microalbuminuria D
Diversos grados de tolerancia a la glucosa D
IMC > 30 Kg/m
2
D
Hiperinsulinemia A
Colesterol HDL bajo A

20

8.
Se origina en una alteracin en la propagacin de su seal dentro de la clula A
Produce disminucin de la gluconeognesis D
Disminuye la produccin de VLDL D
Aumenta la produccin heptica de glucosa A
Produce aumento de la glucemia principalmente postprandial D
Aumenta la aclaracin heptica de insulina D

9.

10. d

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Edad A
Gnero masculino D
Actividad de la esteatohepatitis A
Etnia D
Grado de fibrosis A

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