You are on page 1of 11

KAJIAN PUSTAKA PENINGKATAN KELARUTAN OBAT SUKAR LARUT

DALAM AIR DENGAN DISPERSI PADAT
Nuroniah Nuri Lestari (24111037), Diki Zaelani, S.Farm., Apt.


ABSTRAK

Kelarutan merupakan faktor penting dalam penghantaran obat melalui oral. Menurut perkiraan, lebih
kurang 40% dari bahan aktif obat tidak larut dalam air dan hampir 70% bermasalah dalam hal
kelarutan dalam air. Obat-obat yang mempunyai kelarutan kecil dalam air seringkali menunjukkan
ketersediaan hayati rendah dan kecepatan disolusi merupakan tahap penentu pada proses absorpsi
obat,seperti yang ditekankan pada sistem klasifikasi biofarmasi (BCS). Obat BCS kelas 2 dan kelas 4
memiliki kelarutan rendah. Terdapat beberapa metode yang dapat digunakan untuk meningkatkan
kelarutan obat yang sukar larut dalam air, antara lain: memperkecil ukuran partikel, teknologi
nanosuspensi, penggunaan surfaktan, pembentukan garam, dll. Dispersi padat merupakan salah satu
pendekatan farmasetika untuk meningkatkan kelarutan obat yang sukar larut dalam air.

Kata kunci: kelarutan, bioavailabilitas, dispersi padat



ABSTRACT

Solubility is an important factor for oral drug delivery. According to estimates, approximately 40% of
the active drug ingredient is not soluble in water and almost 70% have trouble with solubility in
water. Drugs with poorly solubility in water often show low bioavailability and dissolution rate is the
determining step in the process of drug absorption, as highlighted in the biopharmaceutical
classification system (BCS). Drugs BCS class 2 and class 4 have a low solubility. There are several
methods that can be used to improve the solubility of poorly soluble drugs in water, such as: reduce
the size of the particle, nanosuspensi technology, use surfactant, salt formation, etc.. Solid dispersion
is one approach to increase the solubility of pharmaceutical drugs poorly soluble in water.

Keywords: solubility, bioavailability, solid dispersion
2014
Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut dalam Air
dengan Dispersi Padat

Nuroniah Nuri Lestari (24111037) Sekolah Tinggi Farmasi Bandung| 2

PENDAHULUAN
Pemberian obat secara oral merupakan rute
terapi yang paling umum dan nyaman.
Walaupun pemberian obat secara oral lebih
disukai daripada cara pemberian obat lain,
untuk banyak obat hal ini dapat menimbulkan
masalah dan ketidakefisienan dalam
penghantaran obat. Pada penghantaran obat
melalui oral, absorpsi obat melalui saluran
cerna (GIT) menjadi terbatas karena beberapa
faktor, dan faktor yang signifikan adalah
kelarutan yang buruk dalam air. Kelarutan
merupakan salah satu sifat fisikokimia
senyawa obat yang penting dalam meramalkan
derajat absorpsi obat dalam saluran cerna.
Pada penghantaran obat secara oral, obat
terlebih dahulu harus melarut dalam cairan
lambung (atau cairan usus halus sebelum dapat
berpermeasi melalui membran saluran cerna)
untuk mencapai sirkulasi sistemik. Obat-obat
yang mempunyai kelarutan kecil dalam air
(poorly soluble drugs) seringkali
menunjukkan ketersediaan hayati rendah dan
kecepatan disolusi merupakan tahap penentu
(rate limiting step) pada proses absorpsi obat,
seperti yang ditekankan pada sistem klasifikasi
biofarmasi (BCS). Obat BCS kelas 2 dan kelas
4 memiliki kelarutan rendah.
Menurut perkiraan, lebih kurang 40% dari
bahan aktif obat tidak larut dalam air dan
hampir 70% bermasalah dalam hal kelarutan
dalam air. Dalam pengembangan formulasi hal
ini menjadi salah satu masalah pokok karena
setiap bahan aktif obat terlebih dahulu harus
dalam bentuk terdisolusi sebelum diabsopsi.
Sejumlah metodologi dapat digunakan untuk
meningkatkan kelarutan obat yang sukar larut
dalam air, diantaranya: memperkecil ukuran
partikel, teknologi nanosuspensi, surfaktan,
pembentukan garam, pengaturan pH, dan
hidrotophi. Salah satu metode sederhana yang
dikembangkan oleh Sekiguchi dan Obi (1962)
adalah pembentukan sistem dispersi padat
dalam pembawa yang mudah larut,
diantaranya yang telah luas digunakan :
Polivinilpirolidon, polietilenglikol, dan urea.
Sistem ini dapat dibuat dengan teknik
pelarutan, peleburan dan gabungan antara
pelarutan dan peleburan. Chiou dan
Riegelman (1971) mengklasifikasikan sistem
dispersi yang terbentuk atas enam tipe yaitu
campuran eutektik sederhana, larutan padat,
larutan gelas dan suspensi gelas, pengendapan
senyawa amorf dalam pembawa kristal,
pembentukan kompleks antara obat dan
pembawa serta kombinasi dari kelima tipe
diatas. Tujuan dari pembuatan karya tulis
ilmiah ini adalah untuk mengetahui mengenai
dispersi padat dan efeknya terhadap
peningkatan kelarutan obat sukar larut dalam
air.
TINJAUAN PUSTAKA
Kelarutan
Kelarutan didefinisikan sebagai jumlah
maksimum obat (API) yang larut dalam
volume zat pelarut/larutan. Kelarutan bukan
merupakan standar atau uji kemurnian dari zat,
melainkan dimaksudkan terutama sebagai
informasi dalam penggunaan dan pengolahan
suatu bahan. Kelarutan suatu obat merupakan
salah satu sifat fisikokimia paling penting dari
obat. Penentuan kelarutan obat dan bagaimana
cara mengganggu (meningkatkan atau
menurunkan kelarutan), bila diperlukan,
merupakan hal penting dalam program
pengembangan sediaan farmasi.
Ketersediaan obat yang diberikan secara oral
bergantung terutama pada kelarutannya dalam
saluran cerna dan permeabilitas obat melewati
membran sel saluran cerna. Hal inilah yang
menjadi dasar dalam klasifikasi sistem
biofarmasetika (BCS). Molekul obat haus
berada dalam bentuk terlarut agar dapat
ditransportasikan melewati membran biologi.
Oleh karena itu, kelarutan air yang rendah
(kecil) dapat menunda atau membatasi
absorpsi obat. Kelarutan obat yang buruk tidak
hanya membatasi aktivitas biologi, tetapi juga
merupakan salah satu tantangan dalam
pengembangan farmasetik. Oleh sebab itu,
2014
Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut dalam Air
dengan Dispersi Padat

Nuroniah Nuri Lestari (24111037) Sekolah Tinggi Farmasi Bandung| 3

upaya peningkatan kelarutan merupakan hal
yang sering dilakukan dan diteliti dalam
pengembangan produk.
Kelarutan zat yang monografinya tercantum
dalam Farmakope Indonesia dinyatakan
dengan istilah baku sebagai berikut :
Istilah kelarutan
Jumlah bagian
pelarut yang
diperlukan untuk
melarutkan 1
bagian zat
Sangat mudah larut
(very soluble)
Mudah larut (freely
soluble)
Larut (soluble)
Agak sukar larut
(sparingly soluble)
Sukar larut (slighly
soluble)
Sangat sukar larut
(very slighly
soluble)
Praktis tidak larut
(practically soluble)
Kurang dari 1

1 sampai 10

10 sampai 30
30 sampai 100

100 sampai 1000

1000 sampai 10000


Lebih dari 10000
Untuk zat terionisasi, kelarutan dapat
dipengaruhi oleh pH larutan dan kelarutan
intrinsik (So) didefinisikan sebagai konsentrasi
larutan jenuh benuk netral dari obat yang
berada dalam kesetimbangan dengan
padatannya.
1

Sistem Klasifikasi Biofarmasetik (BCS)
Dalam sistem pengembangan sediaan obat,
dilakukan prediksi dan kemungkinan untuk
memperkirakan korelasi obat secara in vitro
dengan respons secara in vivo (korelasi in vitro
– in vivo/korelasi IVIV) pada pasien. Asumsi
model transport obat didasarkan pada
permeabilitas dan kelarutan. FDA telah
menggagas sistem klasifikasi biofarmasetik
(Biopharmaceutical Classification
System/BCS) sebagai panduan regulatori
ketersediaan hayati dan biekivalensi (BA/BE).
BCS memungkinkan memperkirakan
kontribusi 3 faktor utama yang mempengaruhi
absorpsi obat dalam bentuk sediaan padat
lepas segera (IR-Immediate Release) bila
diberkan secara oral, yaitu disolusi, kelarutan,
dan permeabilitas intestinal.
1

BCS terbagi dalam 4 kelas, yaitu :
Kelas I : Kelarutan tinggi,
permeabilitas tinggi. Contoh : Benzapril,
Loxoprofen, Sumatriptan, dll.
Kelas II : Kelarutan rendah,
permeabilitas tinggi. Contoh : Valsartan,
Nimesulide, Loratadine, Aceclofenac, dll.
Kelas III : Kelarutan tinggi,
permeabilitas rendah. Contoh : Gabapentine,
Topiramate, Atropine, dll.
Kelas IV : Kelarutan rendah,
permeabilitas rendah. Contoh :
Hydrochlorthiazide, Furosemide, Meloxicam,
dll.
10

Pengertian kelarutan tinggi adalah jumlah
dosis tertinggi dalam sediaan yang melarut
dalam 250 ml air pada rentang pH 1-8.
Permeabilitas adalah tahap yang mengontrol
kecepatan kinetika absorpsi dari saaluran
cerna (GIT), dikendalikan oleh faktor
biofarmasetika dan bukan oleh faktor
formulasi. Permeabilitas dalam BCS mengacu
pada nilai jejenum manusia dimana high
adalah ≥ 10
-4
cm/detik dan low di bawah nilai
tersebut. Batasan permeabilitas tinggi adalah
jika obat menunjukkan tingkat absorpsi yang
hamper sempurna (>90%) di usus halus dari
dosis obat yang diberikan secara oral. Batas
kelas didasarkan pada kesetimbangan massa
yang ditentukan atau dengan
membandingkannya terhadap dosis acuan
yang diberikan secar intravena tanpa bukti
2014
Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut dalam Air
dengan Dispersi Padat

Nuroniah Nuri Lestari (24111037) Sekolah Tinggi Farmasi Bandung| 4

adanya ketidakstabilan di saluran cerna.
1

Metode Untuk Meningkatkan Kelarutan
Obat Sukar Larut dalam Air
Sejumlah metodologi dapat digunakan untuk
meningkatkan kelarutan obat yang sukar larut
dalam air dan lebih lanjutnya dapat
meningkatkan bioavailabilitas dari obat
tersebut.
Memperkecil ukuran patikel. Ukuran dan
bentuk partikel berpengaruh terhadap
kelarutan partikel tersebut. Semakin kecil
ukuran partikel semakin besar kelarutan suatu
bahan obat.
6

Teknologi nanosuspensi. Langkah yang
dapat dilakukan untuk memperbesar kelarutan
obat dalam air salah satunya adalah dengan
memperkecil ukuran partikel obat dalam skala
nano. Partikel berukuran demikian sering
disebut dengan istilah nanopartikel.
Nanopartikel dapat diperoleh dengan berbagai
metode yaitu crushing (penghancuran),
grinding (penggilingan), spray drying
(pengeringan semprot) dan freeze drying
(pengeringan beku). Metode paling umum
adalah media mill yang merupakan suatu
teknologi pengurangan ukuran partikel dan
telah dibuktikan kehandalannya.
1,3

Surfaktan. Obat yang bersifat asam lemah
dan basa lemah yang sukar larut,dapat
dilarutkan dengan bantuan kerja dari zat aktif
permukaan dengan menurunkan tegangan
permukaan antara zat terlarut dengan
mediumnya. Jika digunakan surfaktan dalam
formulasi obat, maka kecepatan pelarutan obat
tergantung jumlah dan jenis surfaktan yang
digunakan. Pada umumnya dengan adanya
penambahan surfaktan dalam suatu formula
akan menambah kecepatan pelarutan bahan
obatnya.
6

Pembentukan garam. Gaya antar molekuler
yang terlibat dalam pembentukan kompleks
adalah gaya van der waals dari dispersi,
dipolar dan tipe dipolar diinduksi. Ikatan
hidrogen memberikan gaya yang bermakna
dalam beberapa kompleks molekuler dan
kovalen koordinat penting dalam beberapa
kompleks logam. Salah satu faktor yang
penting dalam pembentukan kompleks
molekular adalah persyaratan ruang. Jika
pendekatan dan asosiasi yang dekat dari
molekul donor dan molekul akseptor dihalangi
oleh faktor ruang, kompleks akan atau
mungkin berbentuk ikatan hidrogen dan
berpengaruh lain harus dipertimbangkan.
6

Pengaturan pH. Zat aktif yang digunakan
dalam sediaan farmasi pada umumnya bersifat
asam dan basa lemah. Kelarutan suatu zat
asam atau basa lemah sangat dipengaruhi pH.
Untuk menjamin suatu larutan homogen yang
jernih dan keefektifan terapi maksimumnya,
maka pembuatan sediaan farmasi harus
disesuaikan dengan pH optimumnya.
Kelarutan asam-asam lemah akan meningkat
dengan meningkatnya pH larutan, karena
berbentuk garam yang mudah larut.
Sedangkan kelarutan basa-basa lemah akan
brtambah dengan menurunnya pH larutan.
6

Hidrotophi. Batasan hidrotropi telah
digunakan untuk merancang peningkatan
kelarutan dalam air dari berbagai zat karena
adanya bahan tambahan dalam jumlah besar.
Mekanisme bagaimana terjadinya efek ini
sampai sat ini belum terpecahkan sepenuhnya,
beberapa peneliti berpendapat bahwa
hidrotrofi hanyalah tipe lain dari solubilisasi,
dengan zat terlarut yang melarut dalam
kumpulan-kumpulan terarah dari zat hidrotrofi
tersebut. tetapi larutan-larutan hidrotropi tidak
menunjukkan sifat koloid. Peneliti lain merasa
bahwa fenomena ini berkaitan dengan
pebentukan kompleks yang meliputi suatu
interaksi lemah antara zat hidrotropi dan zat
terlarut.
3

Dispersi padat. Chiou dan Riegelman
mendefinisikan dispersi padat sebagai dispersi
dari satu atau lebih bahan aktif di dalam
2014
Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut dalam Air
dengan Dispersi Padat

Nuroniah Nuri Lestari (24111037) Sekolah Tinggi Farmasi Bandung| 5

pembawa inert atau matriks pada keadaan
padat yang dipreparasi secara peleburan dan
pelarutan dengan cara pelarutan-peleburan.
6

Dispersi Padat
Pada awal tahun 1961, Sekiguci, et al.,
mengembangkan konsep dispesi padat untuk
meningkatkan absorpsi dari obat yang sangat
sukar larut dalam air dengan bahan pembawa
yang mudah larut dalam air seperti dispersi
padat. Golberg, et al., juga menjelaskan bahwa
fraksi tertentu dari obat dapat terdispersi
secara molekular pada matriks dengan
membentuk larutan padat, yang pada
penentuan berikutnya menunjukkan bahwa
obat terjerap pada matriks sebagai bahan
amorf.
Chiou dan Riegelman mendefinisikan dispersi
padat sebagai dispersi dari satu atau lebih
bahan aktif dalam eksipien inert atau matriks
dimana bahan aktif akan menjadi kristalin,
terlarut atau amorf. Dispersi padat dapat
diartikan juga produk padat yang terdiri paling
sedikit dua komponen yang berbeda,
umumnya matriks hidrofilik dan obat yang
hidrofobik. Cara ini dapat mengubah obat
menjadi bentuk amorf yang dapat
meningkatkan kecepatan disolusi.
1

Keuntungan dispersi padat dibandingkan
kapsul konvensional atau formulasi tablet
secara sistemik ditunjukkan secara sistemik
dalam bagan 1 :

Tahapan yang terjadi antara obat dan polimer
pada dispersi padat adalah :
1. Perubahan obat dan polimer dari bentuk
padat menjadi cair.
2. Pencampuran semua komponen dalam
bentuk cairan.
3. Perubahan larutan campuran menjadi padat
melalui proses seperti pembekuan,
penghilangan pelarut, dan kondenasasi.
5

Klasifikasi Dispersi Padat
Chiou dan Riegelman membagi dispersi padat
ke dalam enam tipe : campuran eutektik
sederhana, larutan padat, larutan dan suspensi
gelas, endapan amorf dalam pembawa kristal,
gabungan senyawa atau bentuk kompleks, dan
kombinasi dari kelima tipe sebelumnya.
7

Campuran eutektik sederhana dilakukan
dengan proses pemadatan secara cepat dua
senyawa yang dileburkan. System ini secara
termodinamika mirip dengan campuran fisika
kedua komponen kristalnya. Sehingga pola
difraksi sinar X merupakan penjumlahan dari
kedua komponen ini.
4
Contohnya campuran
parasetamol-urea, kloramfenikol-urea, dan
griseofulvin-PEG 2000.
1

Larutan padat adalah dua komponen kristal
berada dalam satu fase yang homogen. Ukuran
partikel obat dalam larutan padat berkurang
hingga tingkat molekular. Sehingga, kecepatan
disolusi larutan padat lebih tinggi
dibandingkan dengan campuran eutektik.
Contohnya hidrokortison asetat dalam PEG
6000.
4

Larutan gelas adalah keadaan solute terlarut
dalam sistem gelas yang homogen. Suspensi
gelas adalah campuran antara partikel yang
mengendap dan tersuspensi di dalam sistem
gelas. Contoh pembawa yang dapat
2014
Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut dalam Air
dengan Dispersi Padat

Nuroniah Nuri Lestari (24111037) Sekolah Tinggi Farmasi Bandung| 6

membentuk larutan dan suspensi gelas yaitu
asam sitrat, dekstrosa, sukrosa, galaktosa,
PVP, dan PEG.
4

Endapan amorf dalam pembawa kristalin
adalah obat yang sebelumnya dalam bentuk
kristalin mengendap dalam bentuk amorf pada
pembawa kristalin. Jika terdapat pembawa,
obat tersebut memiliki kecenderungan
mengendap lebih cepat dalam bentuk amorf.
4

Gabungan senyawa atau bentuk kompleks
ditandai dengan kompleksasi dari dua
komponen dalam satu biner selama persiapan
dispersi padat. Ketersediaan obat membentuk
kompleks tergantung pada kelarutan, disosiasi
konstan, dan tingkat penyerapan intrinsik
kompleks.
4

Metode Preparasi Dispersi Padat
Dua prosedur utama untuk preparasi dispersi
padat adalah teknik fusi dan pelarutan
(kosolvensi). Modifikasi dari kedua metode ini
dan gabungan keduanya juga telah digunakan.
Yang paling akhir adalah aplikasi proses cair
superkritikal (super critical fluid process)
yang juga telah diaplikasikan untuk
membentuk dispersi padat farmasetik.
1

Metode peleburan atau fusi. Metode ini
untuk pertama kalinya dikemukakan oleh
Sekiguchi dan Obi. Suatu campuran fisika dari
obat dan pembawa larut air dipanaskan sampai
melebur. Leburan disolidifikasi secara cepat di
atas tangas es sambil diaduk secara intensif.
Selanjutnya, dipulverasi dan kemudian diayak.
Pendinginan secara cepat diperlukan karena
akan menyebabkan supersaturasi obat sebagai
hasil penjeratan molekul solute dalam matriks
pelarut melalui solidifikasi secara instan.
Proses solidifikasi ini dapat pula dilakukan
pada pelat besi baja tahan karat yang
dihubungkan dengan sistem pendingin untuk
mempermudah penghilangan panas secara
cepat.
2

Keuntungan dari metode ini adalah sederhana
dan ekonomis. Kerugiannya adalah: i) metode
ini hanya dapat digunakan pada obat dan
pembawa yang kompatibel dan dapat
bercampur baik pada suhu pemanasan. Ketika
obat dan pembawa tidak kompatibel, akan
terbentuk dua fase cair atau suspensi pada saat
pemanasan, tetapi hal ini dapat dicegah dengan
penambahan surfaktan; ii) kemungkinan
terjadi pemisahan fase selama proses
pendinginan, pendinginan yang
perlahan-lahan akan menyebabkan
terbentuknya kristal, sedangkan pendinginan
yang cepat akan menghasilkan dispersi padat
amorf; iii) banyak zat, baik obat maupun
pembawa, dapat terurai selama proses
peleburan pada suhu tinggi.
8

Metode pelarutan. Tachibana dan Nakamura
pertama kali menggunakan cara ini untuk
mempreparasi dispersi padat dari betakaroten
dalam PVP yang menggunakan khloroform
sebagai kosolven.
2
Langkah pertama dalam
metode pelarutan adalah persiapan larutan
yang mengandung obat dan pembawa.
Langkah kedua adalah penghilangan pelarut
yang mengakibatkan terbentuknya dispersi
padat. Pencampuran pada tingkat molekuler
lebih disukai, karena dapat mengoptimalkan
kelarutan. Pelarut biasanya dihilangkan secara
evaporasi pada tekanan rendah, pada berbagai
temperatur. Pilihan pelarut dan kecepatan
penghilangan sangat kritikal terhadap mutu
dispersi. Adakalanya digunakan campuran
pelarut.
Keuntungan utama dari metode ini adalah
dapat mencegah terurainya obat atau pembawa
2014
Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut dalam Air
dengan Dispersi Padat

Nuroniah Nuri Lestari (24111037) Sekolah Tinggi Farmasi Bandung| 7

oleh panas suhu yang diperlukan untuk
penguapan pelarut organik relatif rendah.
Namun, dengan metode pelarutan tenaga
farmasi menghadapi dua tantangan. Tantangan
pertama adalah untuk mencampur obat dan
pembawa dengan kepolaran yang berbeda
secara signifikan menjadi satu larutan.
Sebenarnya, hal ini bisa ditangani dengan
penambahan solubilizers seperti siklodekstrin
atau surfaktan seperti tween 80. Namun,
jumlah solubilizzers atau surfaktan dalam
produk akhir sering terkemuka. Selain itu,
hanya sediaan dengan dosis yang rendah yang
mungkin dapat ditangani dengan cara ini.
Tantangan kedua dalam metode pelarutan
adalah untuk mencegah terjadinya pemisahan
fase selama proses penghilangan pelarut.
Pengeringan pada suhu tinggi dapat
mempercepat proses dan mengurangi waktu
yang ada untuk pemisahan fase. Sebaliknya,
pada suhu tinggi mobilitas molekul obat dan
pembawa tetap tinggi, mendukung terjadinya
pemisahan fase (misalnya, kristalisasi). Untuk
mengeringkan larutan, vakum moderat sering
digunakan. Terkadang, penguapan pelarut
dipercepat dengan menggunakan rotary
evaporator. Setelah itu, dispersi padat yang
terbentuk disimpan di dalam desikator vakum
untuk menghilangkan sisa pelarut.
8

Proses cairan superkritikal. Superkritikal
CO
2
adalah pelarut yang baik untuk zat tidak
larut air di samping senyawa larut air pada
kondisi temperatur dan tekanan yang sesuai.
Oleh sebab itu, superkritikal CO2 berpotensi
sebagai alternatif pengganti pelarut organik
konvensional untuk digunakan sebagai pelarut
dasar. Penggunaannya dalam proses dispersi
padat adalah karena sifatnya yang
menguntungkan, yaitu tidak toksik dan tidak
mahal. Proses ini dikembangkan oleh Ferro
Corporation dengan tahapan sebagai berikut :
1. Memasukkan material bioaktif dan polimer
yang sesuai ke dalam autoklaf;
2. Menambahkan superkritikal CO2 pada
kondisi yang sesuai dengan temperatur dan
tekanan yang menyebabkan polimer
memelar;
3. Pengadukan mekanik dalam autoklaf; dan
4. Depresurisasi secara cepat (tabung)
autoklaf melalui lubang yang dikontrol
komputer untuk mendapatkan ukuran
partikel yang dibutuhkan. Kondisi
temperatur yang digunakan pada proses ini
cukup rendah (35°C - 75°C) sehingga
memungkinkan untuk menangani
biomolekul, seperti enzim dan protein.
Bergantung pada formulasi dan parameter
proses, proses superkritikal cair dapat
menghasilkan partikel yang mengandung obat
dalam bentuk amorf atau kristalin. Contoh
proses meliputi : proses pengendapan
antikosolven gas, presipitasi dengan
antkosolven bertekan, ekspansi cepat dari
larutan superkritikal, dan presipitasi dari
larutan jenuh – gas.
1

Pemilihan Pembawa
Sifat pembawa mempunyai pengaruh besar
terhadap karakteristik disolusi dispersi obat.
Pembawa harus memenuhi kriteria berikut
untuk meningkatkan kecepatan disolusi obat :
1. Mudah larut dalam air dengan sifat disolusi
intrinsik cepat.
2. Bersifat nontoksik dan inert secara
farmakologi.
3. Stabil terhadap panas dengan suhu
peleburan rendah.
2014
Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut dalam Air
dengan Dispersi Padat

Nuroniah Nuri Lestari (24111037) Sekolah Tinggi Farmasi Bandung| 8

4. Larut dalam bermacam pelarut dan
melewati transisi gelas pada saat evaporasi
pelarut untuk metode pelarutan.
5. Lebih disukai yang mampu meningkatkan
daya kelarutan air pada obat.
6. Secara kimia kompatibel dengan obat dan
tidak membentuk ikatan kompleks yang
kuat dengan obat.
1,9

Pembawa generasi pertama. Pembawa
kristal : Urea, Gula, Asam organik.
Pembawa generasi kedua. Pembawa amorf :
Polyethyleneglycol, Povidone,
Polymethacrylate, Derivat selulosa.
Pembawa generasi ketiga. Surfaktan :
Poloxamer 408, Tween 80, Gelucire 44/14.
9

Metode Evaluasi Dispersi Padat
Metode evaluasi dispersi padat terdiri dari
metode analisis termal, difraksi sinar X,
mikroskopik, disolusi, kromatografi, dan
termodinamika. Kombinasi dua atau lebih
metode dibutuhkan untuk mematikan
gambaran jelas mengenai sistem dispersi padat
yang terbentuk.
Analisis termal. Analisis termal merupakan
metode yang paling umum digunakan untuk
mempelajari interaksi fisikokimia dari dua
atau lebih komponen dalam sistem. Ada
beberapa metode yang dapat digunakan, yaitu :
metode kurva pendingin, metode lebur cair,
metode termomikroskopik, DTA (Differential
Thermal Analysis), DSC (Differential
Scanning Calorimetri), dan metode daerah
peleburan. Metode kurva pendingin digunakan
untuk pembuatan diagram fase pada sampel
yang tidak stabil pada pemanasan. Metode
lebur cair digunakan untuk membedakan
sistem eutektik sederhana dan larutan padat.
Metode termomikroskopik meenggunakan
mikroskop polarisasi untuk mengamati bentuk
diagram fase. DTA (Differential Thermal
Analysis) dapat digunakan untuk mempelajari
kesetimbangan fase dari suatu murni atau
campuran. Perubahan suhu sampel dikaitkan
dengan perubahan fisika dan kimia dalam
sistem sampel yang diuji. Dengan alat ini
dapat diamati transisi polimorfisme,
penguapan, sublimasi, dan berbagai reaksi
penguraian serta dapat digunakan untuk
membuat diagram fase. Metode daerah
peleburan digunakan dalam pembuatan
diagram fase penentuan komposisi eutektik
dan kelarutan padat-padat.
Difraksi sinar X. pola difraksi sinar X
merupakan sidik jari dari senyawa kristal.
Metode ini umumnya digunakan untuk
menentukan struktur kristal, amorf atau
kristalin. Sistem eutektik sederhana
menunjukkan puncak difraksi setiap
komponen kristal yang dikandungnya. Adanya
larutan padat ditunjukkan dengan pergeseran
puncak difraksi sejalan dengan perubahan
komposisi. Pada pola difraksi larutan padat,
sisipan menunjukkan hilangnya puncak
difraksi zat terlarut sedangkan puncak difraksi
pelarut dapat tetap atau berubah. Metode ini
digunakan untuk menguji adanya senyawa
baru atau kompleks yang terbentuk dan untuk
menentukan konsentrasi komponen kristal
dalam campuran.
Metode mikroskopik. Metode ini digunakan
untuk mempelajari polimorf dan morfologi
dispersi padat, pengamatan ukuran, dan bentuk
kristal.
Metode spektroskopi. Terdiri dari
spektroskopi ultraviolet dan spektroskopi
inframerah. Pada spektroskopi ultraviolet,
2014
Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut dalam Air
dengan Dispersi Padat

Nuroniah Nuri Lestari (24111037) Sekolah Tinggi Farmasi Bandung| 9

terjadinya kompleks dalam larutan dapat
ditunjukkan dengan bergesernya panjang
gelombang maksimum larutan. Pada
spektroskopi inframerah, terjadinya kompleks
atau interaksi antara zat aktif dan pembawa
dapat ditunjukkan dengan pergeseran puncak
serapan atau terbentuknya serapan baru yang
menunjukkan adanya interaksi ikatan baru
antar zat aktif dan pembawa.
Metode termodinamika. Diagram fase
campuran eutektik dari sistem larutan padat
dapat dibaca dari beberapa parameter
termodinamik. Pengetahuan tentang entropi,
fusi, dan tekanan parsial dari beberapa
komposisi dapat digunakan untuk menentukan
perbedaan yang rendah dari kelarutan padat
dalam suhu kesetimbangannya.
Kromatografi. Metode ini digunakan untuk
menentukan terjadinya antaraksi antara
komponen-komponen dalam sistem dispersi
padat seperti pembentukan kompleks dan
mengamati adanya penguraian akibat proses
pembuatan sitem dispersi padat.
Disolusi. Metode ini banyak digunakan untuk
menguji keterandalan sistem dispersi padat
yang dibandingkan dengan sistem campuran
fisika komponennya.
5

Mekanisme Peningkatan Kecepatan
Disolusi
Peningkatan kecepatan disolusi sebagai hasil
pembentukan dispersi padat jika dibandingkan
dengan obat murni dapar bervariasi dari 2 kali
hingga 400 kali kelarutan asal. Peningkatan
kecepatan disolusi dari dispersi padat adalah
sebagai berikut :
Penurunan ukuran partikel. Pada kasus
transisi gelas, larutan padat, dan dispersi amorf
ukuran partikel diturunkan sampai tingkat
minimal. Hal ini dapat meningkatkan
kecepatan disolusi karena terjadi peningkatan
luas permukaan dan solubilisasi.
Efek solubilisasi. Material pembawa, jika
larut, dapat menunjukkan efek solubilisasi
pada API. Hal ini terlihat pada paracetamol
dan khlorpropamida dalam urea di samping
sejumlah obat lain.
Keterbasahan dan dispersibilitas. Material
pembawa dapat pula menunjukkan efek
peningkatan pada pembasahan dan
dispersibilitas API dalam media disolusi. Cara
ini memperlambat agromerasi atau agregasi
partikel yang selanjutnya akan memperlambat
proses disolusi.
Bentuk metastabil. Pembentukan dispersi
metastabil dengan energi kisi akan
menghasilkan peningkatan kecepatan disolusi.
Dari hasil penelitian ditemukan bahwa energi
aktivasi disolusi furosemida adalah 17 kcal per
mol, sedangkan untuk kompresipitat
furosemida : PVP banding 1 : 2 hanya 7,3 kcal
per mol.
Cara-cara ini telah diaplikasikan untuk
peningkatan kecepatan disolusi beberapa API
sukar larut dalam air dan formulasi sediaan
padat.
1

PEMBAHASAN
Ketersediaan obat yang diberikan secara oral
bergantung pada kelarutannya dalam saluran
cerna dan permeabilitas obat melewati
membran sel saluran cerna. Obat-obat yang
mempunyai kelarutan kecil dalam air
seringkali menunjukkan ketersediaan hayati
rendah dan kecepatan disolusi merupakan
tahap penentu pada proses absorpsi obat,
seperti yang ditekankan pada sistem klasifikasi
biofarmasi (BCS). BCS dibagi menjadi 4
2014
Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut dalam Air
dengan Dispersi Padat

Nuroniah Nuri Lestari (24111037) Sekolah Tinggi Farmasi Bandung| 10

kelas, obat BCS kelas 2 dan kelas 4 memiliki
kelarutan rendah. Oleh sebab itu, upaya
peningkatan kelarutan merupakan hal yang
sering dilakukan dan diteliti dalam
pengembangan obat.
Untuk dapat meningkatkan kelarutan suatu
obat, perlu dilakukan pendekatan farmasetika
yaitu dengan mengubah atau menambahkan
bahan tambahan dalam formulasinya,
mengoptimalkan proses pembuatannya atau
mengubah sifat fisikokimia dari bahan
obatnya. Terdapat beberapa metode yang
dapat digunakan untuk meningkatkan
kelarutan obat yang sukar larut dalam air,
antara lain: memperkecil ukuran partikel,
teknologi nanosuspensi, penggunaan
surfaktan, pembentukan garam, pengaturan
pH, hidrotophi, dan dispersi padat.
Dispersi padat merupakan dispersi dari satu
atau lebih bahan aktif dalam eksipien inert atau
pembawa dimana bahan aktif akan menjadi
kristalin terlarut atau amorf. Dispersi padat
diklasifikasikan ke dalam enam tipe, yaitu
campuran eutektik sederhana, larutan padat,
larutan dan suspensi gelas, endapan amorf
dalam pembawa kristal, gabungan senyawa
atau bentuk kompleks, dan kombinasi dari
kelima tipe sebelumnya. Terdapat 2 metode
umum, untuk penyiapan dispersi padat yaitu
metode peleburan atau fusi dan metode
pelarutan. Keuntungan utama dari metode
peleburan adalah sederhana dan ekonomis,
tetapi metode ini tidak dapat digunakan pada
obat yang tidak tahan terhadap panas tinggi.
Selain itu, pemisahan fase mungkin saja terjadi
selama proses pendinginan. Untuk metode
pelarutan, keuntungannya dapat mencegah
terurainya obat oleh panas, tetapi yang perlu
diperhatikan di sini adalah pemilihan pelarut
yangdapat menyatukan obat dan pembawa
dalam satu larutan dan metode penghilangan
pelarutan supaya tidak terjadinya pemisahan
fase. Selain 2 metode tadi, yang paling akhir
aplikasi proses cair superkritikal juga telah
diaplikasikan untuk membentuk dispersi
padat. Superkritikal CO2 diketahui merupakan
pelarut yang baik untuk zat tidak larut dalam
air pada kondisi temperatur dan tekanan yang
sesuai. Metode evaluasi dispersi padat terdiri
dari metode analisis termal, difraksi sinar X,
mikroskopik, disolusi, kromatografi, dan
termodinamika. Kombinasi dua atau lebih
metode dibutuhkan untuk mematikan
gambaran jelas mengenai sistem dispersi padat
yang terbentuk.
Mekanisme peningkatan kecepatan disolusi
dari dispersi padat disebabkan oleh penurunan
ukuran partikel, efek solubilisasi, keterbasahan
dan dispersibilitas, dan terbentuknya dispersi
metastabil. Peningkatan kelarutan dapat
bervariasi dari 2 kali hingga 400 kali kelarutan
asal.
KESIMPULAN
Dispersi padat merupakan salah satu
pendekatan farmasetika untuk meningkatkan
kelarutan obat yang sukar larut dalam air dan
lebih lanjutnya dapat meningkatkan
bioavailabilitas dari obat tersebut. Peningkatan
kelarutan akibat pembentukkan dispersi padat
dapat bervariasi dari 2 kali hingga 400 kali
kelarutan asal.
DAFTAR PUSTAKA
1. Agoes, Goeswin. (2012). Sediaan Farmasi
Padat (SFI-6). Bandung : Penerbit ITB.
2. Das, S.K., Roy, S., Kalimuthu, Y., &
Khanam, J., Nanda, A. Solid Dispersions : An
Approach to Enhance the Bioavailability
Poorly Water-Soluble Drugs. International
Journal of Pharmacology and
Pharmaceutical Technology, 1(1),
2277-3436.
3. Dhillon, B., Goyal, N.K., Malviya, R., &
Sharma, P.K. (2014). Poorly Water Soluble
Drugs : Change in Solubility for Improved
Dissolution Characteristics a Review. Global
Journal of Pharmacology, 8(1), 26-35.
4. Kumar, P., Singh, C. (2013). A Study on
Solubility Enhancement Methods for Poorly
2014
Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut dalam Air
dengan Dispersi Padat

Nuroniah Nuri Lestari (24111037) Sekolah Tinggi Farmasi Bandung| 11

Water Soluble Drugs. American Journal of
Pharmacological Sciences, 1(4), 67-73.
5. Margaret. (2008). Peningkatan Kelarutan
Ibuprofen Dengan Metode Dispersi Padat
Menggunakan Polietilenglikol 6000. Depok :
FMIPA Universitas Indonesia
6. Sareen, S., Mathew, G., & Joseph, L. (2012).
Improvement in solubility of poor
water-soluble drugs by solid dispersion.
International Journal of Pharmaceutical
Investigation, 2(1), 12-17.
7. Singh, S., Baghel, R.S., & Yadav, L. (2011).
A review on solid dispersion. International
Journal of Pharmacy & Life Sciences, 2(9),
1078-1095.
8. Sridhar, I., Doshi, A., Joshi, B., Wankhede,
V., Doshi, J. (2013). Solid Dispersions: An
Approach to Enhance Solubility of Poorly
Water Soluble Drug. Journal of Scientific &
Innovative Research, 2(3), 685-694.
9. Tiwari, R., Tiwari, G., Srivastava, B., & Rai,
A.K. (2009). Solid Dispersions : An
Overview To Modify Bioavailability Of
Poorly Water Soluble Drugs. International
Journal of PharmTech Research, 1(4),
1338-1349.
10. Zaheer, A., Naveen, M., Santhosh, K., &
Imran K. (2011). Solubility Enhancement of
Poorly Water Soluble Drugs: A Review.
International Journal of Pharmacy &
Technology, 3(1), 807-823.