PROSES DAN MEKANISME KARSINOGENESIS

Karsinogenesis dalah proses perubahan sel normal menjadi sel tumor ganas (kanker).
Kanker disebabkan oleh mutasi DNA, yang mana hal tersebut akan merubah keseimbangan sel
sehingga terjadi proliferasi berlebihan. Dalam karsinogenesis sendiri diperlukan lebih dari 1 mutasi
atau yang disebut dengan multihit theory. Karsinogenesis ini juga merupakan proses multistep atau
yang disebut juga dengan multistep theory.
Tahap-tahap dari karsinogenesis
a. Tahap inisiasi (bersifat irreversible)
Tahap dimana terjadi perubahan genetic sel. Terjadi mutasi gen yang disebabkan oleh
karsinogen (virus, bahan kimia dan radiasi). Kerusakan ini belum menimbulkan kanker
karena ada mekanisme DNA repair, sehingga sel bisa kembali normal / mengalami
apoptosis. Namun jika perbaikan gagal maka mutasi menetap dan berisiko keganasan.
b. Tahap promosi (bersifat reversible)
pada tahap ini sel yang sudah mengalami mutasi dirangsang untuk tumbuh dan
membelah diri dengan cepat, membentuk populasi sl. Perubahan hanya terjadi jika sel
sudah mengalami inisiasi.
c. Tahap progresi
terjadi perubahan dan perbanyakan sel yang sudah mengalami perubahan tersebut. Sel
menjadi rentan terhadap mutasi tambahn sampai kemudian sepenuhnya menjadi tumor
ganas.

Secara molecular, karsinogenesis terjadi akibat mutasi pada onkogen, gen suppressor tumor,
gen repair DNA dan gen pembantu apoptosis.
1. Mutasi gen promotor tumor (onkogen)
Onkogen merupakan hasil mutasi dari protoonkogen (genom normal, yang berfungsi
untuk proliferasi sel melalui berbagai cara, seperti pembentuk hormone untuk
meningkatkan mitosis). Protoonkogen juga terlibat dalam transkripsi DNA pada sintesis
protein. Mutasi protonkogen akan meningkatkan jumlah / aktivitasprotein yang
terbentuk dan sel akan berproliferasi tanpa terkendali.

Ada 5 mekanisme protonkogen berubah menjadi onkogen
Overekspresi c_onc akibat penambahan promotore transkripsi
Amplifikasi protonkogen; bila terjadi pertambahan jumlah kopi gen dalam 1
genom tunggal maka diasumsikan terjadi peningkatan jumlah produk gen
Perubahan struktur protein onkogen
Urutan Penguat yang meningkatkan aktivitas promoter transkipsi
Translokasi kromosom; menyebabkan pindahnya suatu protoonkogen ke lokasi
yang berbeda dalam gen serta menyebabkan terbentuknya gen baru bila
protonkogen berfusi dengan gen di kromosom tempatnya pindah.
2. Mutasi pada gen suppressor tumor
Gen suppressor tumor adalah gen yang berperan dalam mengkode sinyal anti proliferasi
yang dapat menekan dari pertumbuhan sel. Gunanya untuk menghentikan siklus sel agar
DNA yang rusak dapat diperbaiki, mencegah mutasi diturunkn ke sel anknya. Jika terjadi
mutasi pada gen ini maka perbaikan DNA akan terhambat atau tidak terjadi sehingga
terjadi akumulasi DNA yang rusakyang dapat berubah menjadi kanker. Mutasi pada gen
ini lebih sering pada mutasi p53, yang akan berakibat kegagalan repair DNA dan
gangguan apoptosis.
3. Mutasi pada DNA repair gen
Jejas pada DNA bisa akibat radiasi ionisasi, cahaya UV, agen kimiawi dll. Untuk itu
diperlukan DNA repair. Kelainan kemampuan repair DNA ini berperan dalam
transformasi maligna, divertasi imundan control siklus sel. Salah satu kelainan akibat
mutasi gen DNA repai adalah xerodema pigmentosum yang berisiko untuk kanker kulit
jika terkena sinar UV.

Empat proses yang terjadi di DNA repair
Damage reversal
Mismatch repair
Base and nucleotide excision
Repair of strand breaks
4. Mutasi pada gen pengatur apoptosis
Defek proses kematian sel akan menyebabkan akumulasi sel. Defek jalur apoptosis
berperan dalamberbagai aspek biologi sel tumor. Kanker merupakan akumulasi klone
tunggal sel dengan berbagai lesi genetic, peningkatan usia sel akibat defek apoptosis
secara tidak langsung akan memicu pembentukan kanker. Metastasis juga dibantu oleh
defek apoptosis dimana sel tumor dapat survive di jaringan yang bukan asalnya. Defek
apoptosis juga menyebabkan sel kanker resisten terhadap kemoterapi dan radiasi.
Contohnya gen bax, bad, bak.