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Clase Clase VII VII – – Toxicología [Generalidades] Toxicología [Generalidades

]
Residuos Peligrosos Residuos Peligrosos Residuos Peligrosos Residuos Peligrosos
Departamento Departamento de Ingeniería Civil y Ambiental de Ingeniería Civil y Ambiental
Manuel S. Rodríguez Susa / 2009 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009--11
Universidad de los Andes Universidad de los Andes
Contenido Contenido
•• Toxicología I Toxicología I
–– Generalidades Generalidades
–– Exposición Exposición
–– Efectos Tóxicos Efectos Tóxicos
–– Relación Dosis Relación Dosis--Respuesta Respuesta
Manuel S. Rodríguez Susa / 2009 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009--11 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009--11
Introducción Introducción
•• La toxicología tiene que ver con los La toxicología tiene que ver con los efectos efectos
causados por causados por exposición de organismos vivos exposición de organismos vivos a a pp p g p g
sustancias químicas sustancias químicas, generalmente orgánicas , generalmente orgánicas
•• No todos los mecanismos que causan respuesta No todos los mecanismos que causan respuesta q p q p
tóxica están claramente definidos tóxica están claramente definidos
•• Altamente basada en experiencias con animales Altamente basada en experiencias con animales pp
[[Extrapolación Extrapolación - - Incertidumbre Incertidumbre]]
Manuel S. Rodríguez Susa / 2009 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009--11 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009--11
Rutas de Exposición Rutas de Exposición
•• Contacto Dérmico Contacto Dérmico
–– Epidermis Epidermis pp
–– Dermis Dermis
•• Glándula Sudorípara Glándula Sudorípara
Mú l Mú l •• Músculo Músculo
•• Folículo Folículo [pelo] [pelo]
•• Nervios Nervios – – Terminaciones Nerviosas Terminaciones Nerviosas
–– Zona subcutánea Zona subcutánea
•• Células Grasas Células Grasas
Ot !! Ot !! –– Otros !! Otros !!
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Rutas de Exposición Rutas de Exposición
•• Inhalación Inhalación
–– Cavidad Nasal Cavidad Nasal
–– Cavidad Oral Cavidad Oral
–– Laringe Laringe
–– Tráquea Tráquea
–– Bronquios Bronquios
P l P l –– Pulmones Pulmones
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Rutas de Exposición Rutas de Exposición
•• Ingestión Ingestión
–– Cavidad Oral Cavidad Oral
–– Faringe Faringe
–– Esófago Esófago
–– Hígado Hígado Hígado Hígado
–– Vesícula Biliar Vesícula Biliar
–– Estómago Estómago
Pá Pá –– Páncreas Páncreas
–– Colón Colón
–– Intestino Delgado Intestino Delgado
–– Intestino Grueso Intestino Grueso
–– Recto Recto
–– Ano Ano
Manuel S. Rodríguez Susa / 2009 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009--11 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009--11
Ano Ano
Rutas de Exposición Rutas de Exposición
Inhalación Inhalación Dérmica Dérmica Ingestión Ingestión
BENCENO BENCENO
100 100
100 100
100 100
Pulmones Pulmones Tracto Gastrointestinal Tracto Gastrointestinal
Sangre y sistema Sangre y sistema
Hí d Hí d
30 30
90 90
Alvéolos Alvéolos
Sangre y sistema Sangre y sistema
linfático linfático [plasma] [plasma]
Hígado Hígado
Bili Bili Riñó Riñó
Fluido Fluido
0.2 0.2
Alvéolos Alvéolos
Bilis Bilis Riñón Riñón
Fluido Fluido
Extracelular Extracelular
Almacenamiento Almacenamiento
h h
70 70
10 10
Vejiga Vejiga
en grasa, huesos, en grasa, huesos,
y otros tejidos y otros tejidos
70 70
99.8 99.8
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Aire Exhalado Aire Exhalado Secreciones Secreciones Orina Orina
Heces Heces
Destino de los tóxicos Destino de los tóxicos
•• Excepto para las sustancias Excepto para las sustancias corrosivas corrosivas, los tóxicos , los tóxicos
NO NO causan daño en el punto de entrada causan daño en el punto de entrada
•• La exposición marca el inicio de un recorrido La exposición marca el inicio de un recorrido
complejo de la sustancia en el organismo complejo de la sustancia en el organismo
–– Absorción Absorción
–– Distribución Distribución
–– Almacenamiento Almacenamiento Almacenamiento Almacenamiento
–– Transformación Transformación
–– Eliminación Eliminación
•• Órgano Objetivo Órgano Objetivo. Sitio anatómico preferencial en . Sitio anatómico preferencial en
donde mejor se expresan los efectos tóxicos de la donde mejor se expresan los efectos tóxicos de la
sustancia sustancia
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sustancia sustancia
Absorción de sustancias Absorción de sustancias
tóxicas tóxicas
Absorción Absorción
tóxicas tóxicas
•• Transporte a través de una barrera corporal Transporte a través de una barrera corporal [piel [piel, ,
pulmones, células, pulmones, células, intestino] intestino]
•• Ruta de Exposición está asociada con los Ruta de Exposición está asociada con los pp
posibles efectos posibles efectos
•• Mecanismos de Absorción Mecanismos de Absorción
Difusión Difusión Transporte Pasivo Transporte Pasivo –– Difusión Difusión –– Transporte Pasivo Transporte Pasivo
Propiedades Químicas y Físicas del Tóxico Propiedades Químicas y Físicas del Tóxico [grado [grado de de
ionización, ionización, solubilidad en lípidos solubilidad en lípidos, solubilidad en agua, talla , solubilidad en agua, talla
y estructura y estructura molecular] molecular] yy ]]
–– Tipo de Célula Tipo de Célula –– Tamaño y tipo de tóxico transportado Tamaño y tipo de tóxico transportado
–– Transporte Activo Transporte Activo -- Poros Poros
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Distribución y Distribución y
almacenamiento almacenamiento
•• Transporte Transporte a través de la a través de la sangre sangre
Factores que afectan la distribución: Factores que afectan la distribución:
almacenamiento almacenamiento
Factores que afectan la distribución: Factores que afectan la distribución:
Absorción, Perfusión, Ruta de exposición y Afinidad Absorción, Perfusión, Ruta de exposición y Afinidad
por el órgano por el órgano
Al i t Al i t l ió d l tó i l ió d l tó i •• Almacenamiento Almacenamiento –– acumulación del tóxico por un acumulación del tóxico por un
periodo de tiempo en un órgano diferente al órgano periodo de tiempo en un órgano diferente al órgano
objetivo, sin causar efectos adversos objetivo, sin causar efectos adversos –– PCB PCB
–– Pesticidas Organoclorados, PCB Pesticidas Organoclorados, PCB – – Grasas Grasas
–– Mercurio Mercurio –– Plasma Sanguíneo Plasma Sanguíneo
–– Plomo Radio Plomo Radio –– Huesos Huesos Plomo, Radio Plomo, Radio Huesos Huesos
–– Yodo Yodo –– Glándula Tiroides Glándula Tiroides
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Biotransformación y Biotransformación y
eliminación eliminación
•• Alcanzado un órgano o tejido, la sustancia tóxica Alcanzado un órgano o tejido, la sustancia tóxica
eliminación eliminación
puede causar tres otros eventos diferentes del puede causar tres otros eventos diferentes del
almacenamiento: almacenamiento:
–– Biotransformación Biotransformación –– Mas o menos tóxico Mas o menos tóxico –– Hígado y Riñón Hígado y Riñón Biotransformación Biotransformación Mas o menos tóxico Mas o menos tóxico Hígado y Riñón Hígado y Riñón
–– Eliminación Eliminación
–– Formación de Receptores Químicos Complejos Formación de Receptores Químicos Complejos
Eli i ió Eli i ió S t i P l S t i P l •• Eliminación Eliminación –– Sustancias Polares Sustancias Polares
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Farmacocinética Farmacocinética
•• Descripción cuantitativa del tiempo empleado por la Descripción cuantitativa del tiempo empleado por la
sustancia en ser transportada, transformada, sustancia en ser transportada, transformada, p , , p , ,
almacenada, almacenada, etc., etc., dentro del organismo dentro del organismo
inación e rata
total dósis
t
lim
=
kt
e C C

=
0
inación e rata lim
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Periodo de Exposición Periodo de Exposición
•• Tiempo durante el cual la dosis es suministrada Tiempo durante el cual la dosis es suministrada
–– Agudo Agudo 1 día 1 día
–– Subagudo Subagudo 10 días 10 días
S b ó i S b ó i 22 7 ñ 7 ñ –– Subcrónico Subcrónico 2 semanas 2 semanas –– 7 años 7 años
–– Crónico Crónico 7 años 7 años – – toda la vida toda la vida
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Efecto Tóxico Efecto Tóxico
Exposición Exposición Farmacocinética Farmacocinética Manifestación Manifestación
Manifestación Manifestación
Formación Formación Reacción Reacción
nuevo nuevo
complejo complejo
Tóxico Tóxico--Aceptor Aceptor
Bioquímica Bioquímica
nueva o nueva o
alterada alterada
Respuesta Respuesta
Tóxica Tóxica
Tóxico Tóxico--Aceptor Aceptor alterada alterada
Enzima Enzima
Proteína Proteína
Ó Obj ti Ó Obj ti
Ej. Ej. – –SH enzimático SH enzimático
metales pesados metales pesados
Proteína Proteína
ADN ADN
Órgano Objetivo Órgano Objetivo
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Afinidad Estructural Afinidad Estructural
•• Uno de los parámetros mas importantes involucrado Uno de los parámetros mas importantes involucrado
en la en la Acción Tóxica Acción Tóxica
•• Estructuras Estructuras COMPLEMENTARIAS COMPLEMENTARIAS entre el Tóxico y entre el Tóxico y
el Receptor el Receptor [3D] [3D] – – Fig. 5 Fig. 5- -99
•• Competencia o Interferencia por el mismo centro Competencia o Interferencia por el mismo centro
activo activo
+ =
Sustrato
Enzima
Complejo
Enzima-Sustrato
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Clasificación de acciones Clasificación de acciones
tóxicas y efectos tóxicas y efectos
End End point point
tóxicas y efectos tóxicas y efectos
•• Carcinógenos Carcinógenos –– Tab Tab. 5 . 5- -1 1
•• No Carcinógenos No Carcinógenos
•• Genotóxico Genotóxico: : Alteración de ADN O Cromosomas Alteración de ADN O Cromosomas
•• Efectos Reproductivos Efectos Reproductivos: : Producción de Células Producción de Células
Sexuales, implantación, desarrollo del feto y Sexuales, implantación, desarrollo del feto y
nacimiento nacimiento
•• Teratogénico Teratogénico [TERAS]: [TERAS]: Desde implantación hasta 3 Desde implantación hasta 3 gg [ ] [ ] pp
meses de desarrollo meses de desarrollo
•• Fetotoxicidad Fetotoxicidad: : 3 mes en adelante 3 mes en adelante
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Clasificación de acciones Clasificación de acciones
tóxicas y efectos tóxicas y efectos
Efecto Inmediato Efecto Inmediato
•• Dosis Letales Dosis Letales –– Cianuro Cianuro [min] [min]
tóxicas y efectos tóxicas y efectos
Efecto Retardado Efecto Retardado
•• Periodos de Latencia Periodos de Latencia –– [años] [años]
Ef t I ibl Ef t I ibl Efecto Irreversible Efecto Irreversible
•• SNC SNC –– Bajo Regenerabilidad Bajo Regenerabilidad
Efecto Reversible Efecto Reversible
Hí d /Pi l Hí d /Pi l Al R bilid d Al R bilid d •• Hígado/Piel Hígado/Piel –– Alta Regenerabilidad Alta Regenerabilidad
Efecto Local Efecto Local
•• Corrosivos Corrosivos •• Corrosivos Corrosivos
Acción Sistémica Acción Sistémica
•• Cancerígenos Cancerígenos
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Naturaleza de las relaciones Naturaleza de las relaciones
Dosis Dosis--Respuesta Respuesta
•• La La respuesta respuesta ante una ante una dosis dosis depende de la depende de la vía de vía de
Dosis Dosis Respuesta Respuesta
La La respuesta respuesta ante una ante una dosis dosis depende de la depende de la vía de vía de
exposición exposición y de la y de la susceptibilidad susceptibilidad
edad edad
sexo sexo
genética genética
exposiciones anteriores exposiciones anteriores
dieta dieta
estadodesalud estadodesalud
exposiciones a otros agentes exposiciones a otros agentes
SUCEPTIBILIDAD SUCEPTIBILIDAD
estado de salud estado de salud
p g p g
otros otros
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Relación Dosis Relación Dosis--Respuesta Respuesta
Incidencia o frecuencia de un tóxico específico Incidencia o frecuencia de un tóxico específico [[end end point] point] entre individuos de entre individuos de
una población asociada a las dosis del tóxico una población asociada a las dosis del tóxico
80%
100%
60%
d

A
c
u
m
u
l
a
d
a
20%
40%
M
o
r
t
a
l
i
d
a
d
0%
20%
0 2 4 6 8 10
LD
50
Manuel S. Rodríguez Susa / 2009 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009--11 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009--11
0 2 4 6 8 10
Dos is
Relación Dosis Relación Dosis--Respuesta Respuesta
•• Requiere un Requiere un efecto claramente identificable y efecto claramente identificable y
medible medible [muerte [muerte vs retardo vs retardo mental] mental] [[ ]]
•• Utilización de Utilización de MARCADORES MARCADORES [específicos [específicos, ,
cuantificables y asociados al efecto cuantificables y asociados al efecto tóxico] tóxico] ––
Fig. 5 Fig. 5--12 12
•• Representaciones Representaciones Dosis Dosis--Respuesta Respuesta-- Fig. 5 Fig. 5--15 15
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Umbral Umbral
LOAEL LOAEL
Lowest Observed Adverse Lowest Observed Adverse
Eff t L l Eff t L l
aa
Effect Level Effect Level
aa
T
ó
x
i
c
a
T
ó
x
i
c
a
R
e
s
p
u
e
s
t
a
R
e
s
p
u
e
s
t
a
NOAEL NOAEL
No Observed Adverse No Observed Adverse
Effect Level Effect Level
RR
Effect Level Effect Level
Dosis Dosis
Manuel S. Rodríguez Susa / 2009 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009--11 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009 Manuel S. Rodríguez Susa / 2009--11
[mini]Estudio de Caso [mini]Estudio de Caso
Plomo Plomo Plomo Plomo
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Ruta de acceso [Pb] Ruta de acceso [Pb]
•• Inhalación: Inhalación: Principal ruta de acceso al Principal ruta de acceso al
C i it ió d l í C i it ió d l í cuerpo. Causa irritación de las vías cuerpo. Causa irritación de las vías
pulmonares y respiratorias. pulmonares y respiratorias.
•• Ingestión: Ingestión: Causa dolor abdominal, Causa dolor abdominal,
nauseas, vómito, diarrea y calambres. nauseas, vómito, diarrea y calambres.
•• Contacto dérmico: Contacto dérmico: Ocurre rara vez. Ocurre rara vez.
•• Contacto con los ojos: Contacto con los ojos: Causa irritación Causa irritación Contacto con los ojos: Contacto con los ojos: Causa irritación. Causa irritación.
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Absorción, distribución, Absorción, distribución,
biotransformación biotransformación
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Absorción, distribución, Absorción, distribución,
biotransformación biotransformación
•• Absorción Absorción:: 40 40%%de de los los vapores vapores inhalados inhalados yy entre entre un un 55 yy 10 10%%del del plomo plomo
que que es es digerido digerido [[50 50%%en en niños] niños]. .
•• Distribución Distribución:: Sangre, Sangre, tejidos tejidos blandos, blandos, tejidos tejidos duros duros [adultos [adultos 95 95%%,, niños niños
70 70%%]] 70 70%%]]..
•• Interfiere Interfiere con con la la actividad actividad enzimática, enzimática, con con la la síntesis síntesis de de proteínas proteínas yy de de
ácidos ácidos nucleicos nucleicos,, con con la la síntesis síntesis de de la la hemoglobina hemoglobina.. Es Es
desmineralizante desmineralizante yy causa causa degeneración degeneración axonal axonal..
•• Riñón Riñón por por la la orina orina [[75 75%%]]
yy gg
•• Atraviesa Atraviesa la la placenta placenta;; durante durante el el embarazo embarazo puede puede traspasar traspasar la la barrera barrera
cerebral cerebral [no [no se se acumula] acumula]..
•• Riñón Riñón por por la la orina orina [[75 75%%]]..
•• Heces Heces fecales fecales [[16 16%%]]. .
•• Sudoración, Sudoración, exfoliación exfoliación dérmica, dérmica, uñas uñas yy pelo pelo [[8 8%%]]. .
•• Leche Leche [concentración [concentración baja] baja] •• Leche Leche [concentración [concentración baja] baja]..
•• Vida Vida media media::
Sangre Sangre:: 25 25 días días
Tejidos Tejidos Blandos Blandos:: 40 40 días días
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Tejidos Tejidos Blandos Blandos:: 40 40 días días
Tejidos Tejidos Duros Duros: : 25 25 años años
Efectos sobre la salud Efectos sobre la salud
•• INTOXICACIÓN CRÓNICA: INTOXICACIÓN CRÓNICA: alteraciones alteraciones
digestivas, hematológicas, neurológicas, digestivas, hematológicas, neurológicas, g , g , g , g , g , g ,
renales y del sistema reproductivos. renales y del sistema reproductivos.
•• INTOXICACIÓN AGUDA: INTOXICACIÓN AGUDA: Síntomas de Síntomas de
intoxicación severa, insuficiencia hepática intoxicación severa, insuficiencia hepática pp
aguda y alteraciones neurológicas. aguda y alteraciones neurológicas.
•• CANCERÍGENO CANCERÍGENO: : 2B 2B
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Límites de Exposición Límites de Exposición
•• A nivel ambiental: A nivel ambiental: OMS 100 OMS 100 μμg/ m3 aire; 25 g/ m3 aire; 25 mg/kg mg/kg suelo; suelo;
3 mg de plomos ingeridos a la semana 3 mg de plomos ingeridos a la semana 3 mg de plomos ingeridos a la semana. 3 mg de plomos ingeridos a la semana.
•• A nivel ocupacional: A nivel ocupacional: Varía de una agencia a otra: Varía de una agencia a otra:

España CEE ACGIH OSHA NIOSH OMS
Pl 70 80 70 80 30 50 60 40 H V l d Plomo en
sangre
70 - 80 70 - 80 30 50 60 40 H
30 Mef.
Valores de
exposición
Plomo
ambiental
150 150 50 50 100
Plomo en sangre =microgramos/100 ml.
Pl bi t l i / 3
U b l 15 U b l 15 / dl d / dl d
Plomo ambiental =microgramos/m3.
H =Hombres.
Mef =Mujeres en edad fértil.

•• Umbral:15 Umbral:15 μμg/ dl de g/ dl de sangre sangre
•• ==100 mg/kg 100 mg/kg
50
LD
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