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IMIQUIMOD

Indicaciones
Terapéuticas en
Dermatología


Dr. med. Oliverio Welsh Lozano
owelsh@yahoo.com
Emeritus professor activo, Hospital Universitario UANL,
Monterrey, México
Dra Carolina Guerra Segovia
caroguerras@hotmail.com
Residente primer año dermatología, Hospital Universitario
UANL. Monterrey, México
Dr. Kristian Eichlemann Herrera
eichelmannk@gmail.com
Residente tercer año dermatología Hospital Universitario UANL.
Monterrey,México



Imiquimod es un modificador de la respuesta biológica que encabeza
la lista de los compuestos de la familia de imidazoquinolinas con
actividad antiviral, antitumoral e inmunomoduladora. (Miller RL, et al
1999; Marini Ma. et al. 2002)

Su efecto es mediado por la estimulación de receptores Toll-like (TLR-
7 y TLR-8), los cuales son proteínas transmembrana expresadas en
las células presentadoras de antígenos, monocitos/ macrófagos y
células dendríticas. Su estimulación ocasiona la liberación del factor
nuclear NFkB de su inhibidor IkB, el cual migra hacia el núcleo y
regula al alza la transcripción de diversas citocinas proinflamatorias
como IL-1, IL-2, IL -6, IL -8, IL-10, IL-12, TNF-alfa, G-CSF, MG-CSP,
MIP-1α, MIP-1β y MCP-1 . En células del sistema inmune, TLR-7
estimula la fosforilación del factor de trascripción del interferón alfa
(INFa), el cual induce la síntesis de ARNm y por lo tanto la producción
de INF-α (Vexiau D., et al. 2005)
También estimula a las células natural killer (NK) mediante la
inducción de una 2'5'oligoadenilato sintetasa, así como a la
proliferación de los linfocitos B.
Además imiquimod facilita la maduración de las células de Langerhans
epidérmicas y su migración hacia los ganglios linfáticos regionales.
Potencia la función presentadora de antígenos a las células T e induce
una respuesta específica mediante IL-12 e INF-α. También estimula a
los linfocitos Th1 a producir INF gamma que activa los linfocitos T
citotóxicos (CD-8), los cuales ejercen una acción antiviral y antitumoral
y el desarrollo de memoria inmunológica a través de los CD-45 Ro.
(Allevato M. et, al 2005)

Induce la apoptosis sobre células tumorales por la activación de los
receptores Fas, cuya unión al FasR determina la muerte tumoral. Se
ha demostrado que a altas concentraciones ejercen un efecto
proapoptótico contra varias poblaciones de células tumorales in vivo e
in vitro (Schön, et al 2003, 2004, Sidbury et al 2003) y puede inducir el
receptor del factor de crecimiento opioide en células tumorales
(Urosevic, et al 2004). Se describe, además, una acción de
subregulación de la proteína proapoptótica Bcl-2 (Maschke J, et al
2004; Dytoc M, et al 2005; Vida D y col 2004)

El efecto neto de esto resulta en la estimulación de la respuesta
inmune contra las células tumorales de diversos orígenes, por ejemplo
melanoma y cáncer de piel no melanoma (Beutner et al., 1999; Marks
et al., 2001; Stockfleth et al., 2001; Bong et al., 2002).

Imiquimod inhibe la angiogénesis mediante la inducción de citocinas
inhibidoras de la angiogénesis (interferones, IL-10, IL-12), la
sobrerregulación local de inhibidores endógenos de la angiogénesis
(TIMP, TSP-1), la subregulación de factores proangiogénicos (bFGF,
MMP-9) y la estimulación de la apoptosis de las células endoteliales (
Li VW, et al. 2005)

Estudios recientes han extendido la actividad de imiquimod como un
antagonista del receptor de adenosina (A2A receptor) además de
inhibir de manera directa la actividad de la adenilciclasa. En las
células, el receptor A2A se une a adenosina lo que activa la
adenilciclasa y la posterior acumulación de AMPc. Lo anterior
ocasiona un estado de inmunosupresión; por lo tanto, un antagonista,
como imiquimod disminuiría la inmunosupresión. (Schön Michael, et
al. 2006) Fué aprobado en 1997 por la Food and Drug Administration
(FDA) para tratar infecciones por virus del papiloma humano (verrugas
genitoanales) y en 2004 para el tratamiento de las queratosis actínicas
no hiperqueratósicas ni hipertróficas y carcinomas basocelulares
superficiales. (Allevato M. et al. 2005)

USO CLÍNICO

Verrugas genitales externas y perianales

Imiquimod 5% crema fue aprobado por la FDA para el tratamiento de
condiloma acuminado/verrugas genitales externas y perianales en
pacientes mayores de 12 años. (C. Chang,et al 2005)

El régimen recomendado consiste en tres aplicaciones (en días
alternos) por semana hasta la resolución clínica de las lesiones o
hasta un máximo de 16 semanas. En caso de remisión completa debe
haber un seguimiento postratamiento de 6 meses. Si existe remisión
parcial o recurrencia se puede implementar otro ciclo con un máximo
de 16 semanas (Tatti SA, Et al 2001). Se recomienda aplicarlo durante
la noche, durante un período de 6-10 horas, posterior al cual el área
debe ser lavada (FDA, 2009)

Con un adecuado apego al tratamiento aproximadamente el 56% de
los pacientes mostrarán un aclaramiento en un intervalo de 8- 12
semana (C. Chang ,et al 2005). Al término de un régimen de 16
semanas varios estudios randomizados muestran tasas de recurrencia
del 19% después de 3 meses y 23% después de 6 meses, mostrando
que luego de 3 meses el riesgo de recurrencia es bajo. (Vexiau D, et
al. 2005). Ver tabla 1.
Estudio
# de
pacientes
recibiendo
imiquimod
5%
Intervalo de
dosis
Tasa de
aclaración
completa
Duración
del
tratamiento
Tasas de
recurrencia
Beutner,
Spruance
et al
1998.
108
3
veces/semana
37% 8 semanas
19% a 10
semanas
Garland
et al
2001.
943
3
veces/semana
47.8%
16
semanas
8.8% a 3
meses
23% a 6
meses
Edwards
et a
l1998.
109 / 311
3
veces/semana
50%
16
semanas
13% a 3
meses
Beutner,
Tyring et
al. 1998.
94 / 279
Una vez
diariamente
52%
16
semanas
19% a 3
meses
Tabla 1: Comparación de estudios con imiquimod 5% en el tratamiento de
verrugas
En pacientes inmunosuprimidos con verrugas genitales recalcitrantes,
imiquimod resulta una opción terapéutica eficaz. Un estudio abierto de
15 pacientes inmunosuprimidos, con verrugas recalcitrantes por más
de 18 meses (promedio 5.88 años) sin respuesta al ácido salicílico
tópico ni crioterapia, se observó una respuesta favorable en un
esquema de tres aplicaciones semanales por 8 semanas, diaria por
otras 8 semanas y oclusión por un período igual. Completaron las 24
semanas de estudio 12 pacientes (80%). Se registraron beneficios de
las lesiones en 5/14 (36%); aclaramiento > 80% de las lesiones
tratadas en un caso y del 33% en otro y reducción en el tamaño > 30%
en tres pacientes (21,4%). A los seis meses se detectó recurrencia de
1 lesión; progresión a la mejoría en 1 paciente y nuevas lesiones en 4
pacientes en áreas no tratadas (Harwood CA et al. 2005)

Las reacciones locales están asociadas con inflamación local, tales
como eritema, sensación de quemadura, irritación, dolor y
ulceración. En varios estudios, el eritema local fue la reacción más
común (Garland SM, et al 2005; Edwards L. et al. 1998; Beutner
KR et al. 1998)
La aplicación más frecuente de imiquimod no muestra una mejoría
significativa, sin embargo está asociada a mayores efectos
adversos, tales como eritema, formación de vesículas, ulceraciónes
y excoriaciones (Fife KH, et al 2008). Está contraindicado su uso en
pacientes que hayan mostrado una historia de reacciones de
sensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco y su uso
deberá ser suspendido. El contacto sexual debe ser evitado
mientras la crema está en la piel, además de que puede debilitar los
condones o diafragmas vaginales (FDA, 2009)
Imiquimod ha probado ser efectivo para el tratamiento de verrugas
anogenitales, produciendo una menor tasa de recurrencia que otras
terapias (Edwards L. et al. 2000)
CARCINOMA BASOCELULAR
El carcinoma basocelular superficial es el más común tipo de cáncer
en el ser humano. Cuatro tipos distintos de carcinoma basocelular han
sido distinguidos: nodular, superficial, pigmentado y cicatrizal.

(C.
Chang, et al 2005)


El sistema inmune desempeña un importante rol en la patogénesis del
cáncer de piel no melanoma. Los pacientes inmunosuprimidos, como
aquellos que fueron trasplantados, tienen una mayor incidencia de
carcinoma basocelular superficial. La regresión de éstos está
frecuentemente relacionada con la activación de linfocitos T y
citocinas, tales como INF gama, IL-2 Y FNT alfa (Stanley, et al. 2002)

El primer estudio de dosis-respuesta en el tratamiento del carcinoma
de células basales superficiales con imiquimod crema al 5% se publicó
en 1999. Se asignaron 35 pacientes al azar a varios regímenes de
dosificación de imiquimod crema o un vehículo por un período máximo
de tratamiento de 16 semanas o 2 semanas tras la desaparición
clínica de las lesiones. Se permitieron periodos de descanso de hasta
7 días a los pacientes con graves reacciones localizadas. Las lesiones
superficiales de carcinoma basocelular desaparecieron en el examen
histológico en todos los pacientes (100%), administrado dos veces al
día, una vez al día, y tres veces a la semana. Hubo una eliminación en
el 60% de los pacientes tratados dos veces por semana, el 50% de los
pacientes tratados una vez por semana, y el 9% de los pacientes
tratados con el vehículo. La duración media del tratamiento fue de 10
de los pacientes tratados con el vehículo. La duración media del
tratamiento fue de 10 semanas para el grupo dos veces al día, 13
semanas para el grupo una vez al día, y 14,5 semanas para los tres
grupos veces por semana (Beutner KA, et al 1999)

En carcinoma basocelular nodular se desarrolló un ensayo de Fase II
comparando la eficacia de diversos regímenes de dosis en un estudio
de 6 semanas en Australia y Nueva Zelanda y un estudio de 12
semanas en Estados Unidos. En el examen histológico del sitio de la
lesión en ambos grupos después de 6 semanas de tratamiento se
mostró la mayor tasa de aprobación en la aplicación diaria de 7 días
por semana. La respuesta fue completa en el 71% de los pacientes en
el estudio de 6 semanas y 76% de los pacientes en el estudio de 12
semanas. Estas tasas de respuestas fueron menores que las
demostradas en los estudios de lesiones superficiales de carcinoma
basocelulares donde alcanzan hasta un 88% (Shumack S. y col.
2007)

En un estudio multicéntrico sobre lesiones superficiales (n=93) y
nodulares (n=90) se aplicó imiquimod 5%, 2 días por semana ó 3 días
por semana, con o sin oclusión. La mejor respuesta histológica fue
observada en 3 aplicaciones por semana con oclusión (Borden Ec. et
al. 1991, Sterry W y col, 2002; Geisse J, et al. 2004; Allevato M. et al.
2005)

Varios estudios sustentan la eficacia del uso de imiquimod al 5% en
carcinoma basocelular. El imiquimod fue aprobado por la FDA para el
tratamiento de carcinoma basocelular superficial previa biopsia

(C.
Chang,et al 2005). Geisse et al. realizaron dos estudios
randomizados, vehículo-control en el cual evaluaron el tratamiento del
carcinoma basocelular superficial con imiquimod en una aplicación de
5 veces por semana y 7 veces por semana. Histológicamente la
desaparición fue de un 79% hasta 82%. Esta diferencia no fue
estadísticamente significativa (Geisse J, et al. 2004)

Actualmente el imiquimod está indicado para carcinomas
basocelulares superficiales y nodulares, con un diámetro no mayor de
2 cm, localizados en áreas de bajo riesgo, (no periorificiales), con
histopatología no agresiva (metatípico, escleriforme, etc.) y en no
embarazadas (Allevato, et al. 2005)

La terapia debe ser aplicada 5 veces por semana por 6 semanas en la
zona a tratar, así como un centímetro de piel alrededor del tumor

(
FDA, 2009)


Estudi
o
Diseño
No. de
pacient
es
Duració
n
(semana
s)
Frecuenc
ia de
aplicació
n
Resultados
(resolución)
Beutner
et al.
1999
aleatorizad
o, doble
ciego,
vehículo
controlado
, sBCCs
and
nBCCs
35 16 b.i.d.
q.d.
3x/seman
a
2x/seman
a
1x/seman
a
b.i.d. (100%)
q.d. (100%)
3x/semana(100
%)
2x/semana
(60%)
1x/semana
(50%)
Marks
et
al.2001
aleatorizad
o, abierto,
sBCCs
99 6 b.i.d.
q.d.
b.i.d.
3x/sem
q.d.
3x/sem
b.i.d. (100%)
q.d. (88%)
b.i.d.
3x/semana
(73%)
q.d. 3x/semana
(70%)
Geisse
et
al.2002
aleatorizad
o, doble
ciego,
vehículo
controlado
128 12 b.i.d.
q.d.
5x/seman
a
3x/seman
a
b.i.d. (100%)
q.d. (87%)
5x/semana
(81%)
3x/semana(52
%)
Shuma
ck et
al.2002
aleatorizad
o, abierto,
sBCCs
99 6 b.i.d.
q.d.
b.i.d.
3x/sem
q.d.
3x/sem
b.i.d. (no
reportado)
q.d. (71%)
b.i.d.
3x/semana
(42%)
q.d.
3x/semana(59
%)
aleatorizad
o, abierto,
nBCCs
92 12 b.i.d.
q.d.
b.i.d.
3x/sem
q.d.
3x/sem
b.i.d. no
reportado)
q.d. (76%)
b.i.d. 3x/sem
(70%)
q.d. 3x/sem
(60%)
Sterry
et
al.2002
aleatorizad
o, abierto,
sBCCs
93 6 3x/seman
a
3x/wk
(occl)
2x/wk
2x/wk
(occl)
3x/sem (76%)
3x/sem
(oclusión)
(87%)
2x/sem(50%)
2x/sem
(oclusión)
(43%)
aleatorizad
o, abierto,
nBCCs
90 6 3x/seman
a
3x/sem
(ocl)
2x/seman
a
2x/sem(o
cl)
3x/semana
(50%)
3x/semana
(ocl) (65%)
2x/semana
(57%)
2x/semana
(ocl) (50%)
Geisse
et al.
2004
aleatorizad
o, doble
ciego,
vehículo
controlado
, sBCCs
364 6 5x/seman
a
7x/seman
a
5x/semana
(82%)
7x/semana
(79%)

sBCCS: carcinoma basocelular superficial
nBCCS: carcinoma basocelular nodular

Los efectos adversos más comunes se observan hasta en un 87% de
los pacientes tratados por carcinoma basocelular superficial 5 veces
por semana con imiquimod aplicado durante 6 semanas. Las
reacciones más comunes en el sitio fueron eritema, edema,
induración, erosión, formación de costras, prurito y sensación de
ardor. Algunos pacientes pueden requerir un período de descanso
cuando así lo exija la gravedad de la reacción local. La incidencia de
reacciones a distancia, es decir, en lugares distintos del lugar de
aplicación, es baja. Reacciones a distancia son el eritema, fatiga,
mialgia, artralgia y linfadenopatía (M. J. A. Sapijaszko, MD, FRCP).

Queratosis actínica

Son lesiones escamosas, precursoras de carcinoma de células
escamosas, que se producen en las zonas de exposición al sol, sobre
todo en cara, piel cabelluda, manos y antebrazos (Moy RL, et al. 2000;
Salsache SJ, et al. 2000).
El riesgo de transformación maligna a carcinoma de células
escamosas en un año es de 0,0075% (Marks R. et al. 1998) Sin
embargo, durante un período de 10 años, una persona con un
promedio de 8 queratosis actínicas tiene un 6% -10% de
posibilidades de desarrollar un carcinoma escamoso. (Dodson JM. et
al, 1991).
Estudios aleatorizados, doble ciego, con grupo paralelo, controlado
con vehículo, incluyeron 492 pacientes con 4 a 8 lesiones promedio en
un área de 25 cm
2
, en la cara o la piel cabelluda. El uso de imiquimod
5% una vez al día, tres veces a la semana por 16 semanas produjo
una disminución total (lesiones invisibles clínicamente) o parcial
(reducción tamaño > 75%) en el 48,3% y 64%, respectivamente,
comparada con 7,2% y 13,6% en los controles al cabo de 8 semanas.
En el grupo imiquimod, las lesiones se redujeron en un 86,6%
(Szeimies RM et al 2004, Gerritsen MJ et al. 2004)

Otro estudio analizó la eficacia de imiquimod en una terapia cíclica.
Este fue un ensayo abierto de 25 pacientes con 20-25 queratosis
actínicas dentro de en un área cosmética: piel cabelluda, la frente y
regiones temporales o mejillas. Esto contrasta con otros estudios, que
han incluido el cuello, brazos, manos y piernas. Imiquimod fue
aplicado en el área a tratar durante tres veces por semana durante 4
semanas, seguido de un período de descanso de 4 semanas. El ciclo
se repitió (si era necesario) un máximo de tres veces. De los 25
pacientes con un total de 33 áreas cosméticas, 20 pacientes con 30
áreas cosméticas afectadas completaron el tratamiento. La
desaparición total se logró después de tres ciclos de tratamiento en un
82%. Cuatro pacientes presentaron reacciones graves que requirieron
períodos de descanso a las 2-3 semanas de tratamiento. Por otra
parte, la remoción de las queratosis actínicas continuó durante el
período de descanso (Salasche SJ et al 2002)

El seguimiento a largo plazo de 146 pacientes en quienes se había
logrado un aclaramiento de las lesiones, se demostró persistencia del
beneficio, buena calidad de la piel y ausencia de efectos adversos. La
tasa de recurrencias (1 queratosis actínica en el área tratada) a los 16
meses fue de 24.7% (19/77) en los tratados tres veces/ semana y
42.6% (23/54) en quienes se aplicaron imiquimod dos veces a la
semana (Lee PK. et al. 2005)

El Imiquimod fue aprobado por la FDA en marzo de 2004, para tratar
queratosis actínicas clínicamente típicas, no hiperqueratósicas ni
hipertróficas localizadas en cara y cuero cabelludo. Ensayos clínicos
fase III, aleatorizados, controlados con vehículo, demuestran que el
imiquimod en crema al 5% dos o tres veces por semana hasta 16
semanas, es seguro y efectivo en el tratamiento de las queratosis
actínicas (Allevato, et al. 2005)
Si un período de descanso es necesario por la intensidad de la
reacción, imiquimod podrá reanudarse una vez que los síntomas
desaparecen. Incluso con los períodos de descanso, el período de
tratamiento no debe extenderse más allá de la duración especificada
del tratamiento. Para los pacientes incapaces de tolerar
imiquimod por irritación inducida, un enfoque de un ciclo de 4
semanas de tratamiento activo, seguido de un período de descanso
de 4 semanas(máximo de 3 ciclos) puede ser eficaz con una menor
incidencia de efectos adversos. (Salasche SJ et al. 2002)

Estudio N
Tratamie
nto
Respuesta completa
Probabil
idad
Estudio
aleatorizado,
doble ciego,
vehículo
controlado.


25
3/Semana
por 12
semanas
o hasta
desaparici
ón.
84% (21/25) Grupo
tratado vs. 0% (0/11)
placebo
p<0.001
Ensayo
clínico grupo
tratado,
grupo control
(
Persaud AN
et al. 2002)

22
3/Semana
por 8
semanas
o hasta
desaparició
n.
Disminución del
número de lesiones
10.1 a 6.2 % vs. 8.1
a 7.6 % placebo
p<0.005
Estudio abierto

(Salsache, et
al 2002)
25
pacie
ntes
con
3/Semana
por 4
semanas
4
ITT 82% (27/33)
No
reportad
o
33
CUs
semanas
de
descanso.
Máximo 3
ciclos
Estudio fase III
aleatorizado,
multicéntrico,
doble ciego,
vehículo
controlado
(Lebwoh, et al,
2004)
436
Una
diariamente
2/Semana
por 16
semanas
45.1% (97/215) grupo
tratado vs. 3.2%
(7/221) placebo
p<0.001
Estudio fase III
aleatorizado,
multicéntrico,
doble ciego,
vehículo
controlado
(Szeimies R-
M, et al. 2004)
286
Una
diariamente
2/Semana
por 16
semanas
57.1% (84/147)
Grupo tratado vs.
2.2% (3/139) placebo
P<0.001


Molusco contagioso

El molusco contagioso (MC) es una infección cutánea causada por un
virus ADN de la familia Poxviridae.

El MC tiende a presentarse en niños pequeños, adultos sexualmente
activos y pacientes con infección por VIH (hasta en el 20% en este
último grupo) (Cyro Festa et al. 2006)

Un estudio abierto de 15 niños, de 4 a 11 años de edad con múltiples
lesiones, analizó la eficacia de imiquimod 5% aplicado tres días por
semana x 16 semanas. Completaron el tratamiento 13 pacientes, 1 de
ellos con remisión completa (15%) y 7 con remisión parcial (54%); en 3
se observó reducción significativa y se evitó la intervención. En 4 niños
la enfermedad permaneció estable o progresó (31%) (Bayerl C. y col.
2003)

Estudios recientes también tienen documentada la eficacia de
imiquimod en pacientes inmunocomprometidos con molusco
contagioso.
Buckley et al. 33 reportó el caso de una mujer de 32 años de edad con
VIH y un historial de 3 años con molusco contagioso recalcitrantes que
fue tratado con imiquimod 3 veces por semana durante 3 meses, con
la resolución de todas las lesiones y sin signos de recurrencia 5 meses
después de la interrupción del tratamiento. (Buckley, et al 1999)

Gracias al conocimiento de la farmacodinamia de imiquimod, podría
ser un potencial tratamiento del molusco contagioso en niños y
adultos.

Los resultados de los estudios anteriores sugieren que imiquimod 5%
es una nueva opción terapéutica para MC en niños, especialmente en
casos severos, aunque es necesario realizar más estudios para
determinar la eficacia y la dosis optima del régimen. (Arican O. 2006)

Léntigo maligno

El lentigo maligno es una lesión preinvasiva que ocurre en áreas de
exposición al sol, tales como cabeza y cuello de adultos mayores. Ésta
puede progresar a melanoma lentigo maligno si permanece sin
tratamiento. (Chang, et al 2005)

En un estudio de 30 pacientes con lentigo maligno, a quienes se aplicó
imiquimod diariamente por 3 meses, sólo 28 pacientes completaron el
tratamiento, 26 de ellos (93%) mostraron una remisión completa y el
80% de ellos no tuvo recurrencia al año de seguimiento y dos
pacientes no respondieron a dicha terapéutica. (Naylor MF, et al.
2003)

En otro estudio fueron tratados 12 pacientes con lentigo maligno en
una aplicación de 3 veces por semana por 6 semanas con imiquimod.
Si no ocurrían reacciones adversas, se cambiaba a la aplicación diaria.
El 83% de los pacientes mostraron desaparición de la lesión y no
recurrencia 6 meses postratamiento. (Powell AM, et al. 2004)

Carcinoma escamoso in situ

En un ensayo abierto fase II se evaluó a 16 pacientes con lesiones
únicas ubicadas en las piernas (15 pacientes) y el hombro (1
paciente). Seis semanas después de la aplicación de una dosis diaria
de imiquimod 5% por 16 semanas hubo desaparición histológica,
aunque sólo diez pacientes completaron 16 semanas de tratamiento
(otros fueron tratados durante 4-8 semanas), el 93 % (14 de 15)
mostró una eliminación completa de las lesiones en la biopsia post-
tratamiento. Además, el sitio de tratamiento fue libre de tumor en la
visita de seguimiento de 6 meses en los 13 pacientes que acudieron al
seguimiento (Mackenzie Wood A. et al. 2001)

Otro estudio reportó el caso de un paciente con carcinoma escamoso
in situ del pene que fue tratado con imiquimod vez al día durante un
total de 24 días con un período de descanso de 1 mes después de los
primeros 11 días. La lesión se resolvió histológicamente, y el paciente
estaba libre de tumor 18 meses después del tratamiento (Schroeder
TL, et al. 2002)

También las formas invasivas han respondido satisfactoriamente,
aunque sólo se trata de casos anecdóticos especialmente
seleccionados que no podían exponerse a tratamientos quirúrgicos o
radiantes (Martin-García, RF, 2005; Eklind J. y col., 2003)

Queloides

Los queloides son tumores benignos que representan una exagerada
respuesta a la reparación del tejido posterior a una herida. (Chang
Yuchi C. et al, 2000 )

La tasa de recurrencias del queloide posterior a la resección
quirúrgica es del 50%, pero puede reducirse al 10% si se trata con
interferón alfa intralesional, el cual reduce la síntesis de colágeno y
glucosaminoglicanos y sobrerregula la apoptosis, disminuyendo la
formación de fibroblastos queloidales. (Allevato M. et al. 2005)

Debido a que el imiquimod induce la síntesis de citocinas como IFN
alfa y gamma, podría disminuir la producción de colágena (Chang
Yuchi C. et al, 2000)

En un estudio se investigó el uso posexcisional de lesiones
queloidales en el lóbulo de la oreja con imiquimod en 12 pacientes con
aplicación diaria nocturna comenzando la noche de la cirugía durante
8 semanas. Sólo 10 pacientes completaron el estudio, en los cuales no
se observó recurrencia 6 meses postratamiento. (Berman B. et al.
2002)

Melanoma metastásico
En un estudio realizado en 2002 se trató un paciente con metástasis
satélites que rodeaban el lugar de la escisión de un melanoma
primario en la parte superior del brazo. El paciente rechazó la cirugía
mayor, y la aplicación diaria de imiquimod se inició. El paciente fue
monitoreado semanalmente por química sanguínea y biometría
hemática, imágenes de ultrasonido de los ganglios linfáticos regionales
se llevaron a cabo a intervalos de 4 semanas. Después de un total de
10 semanas de tratamiento, la biopsia de la lesión reveló un infiltrado
linfocítico pero no melanoma residual. El tratamiento se continuó
durante 2 semanas más para lograr el mantenimiento de la respuesta
terapéutica. Sin embargo, 12 semanas postratamiento una biopsia
confirmó metástasis en los ganglios linfáticos de la axila derecha. Los
autores concluyeron que, a pesar de imiquimod puede conducir a la
erradicación de la piel de la metástasis de melanoma maligno, no
puede evitar la propagación linfática de las células tumorales (Ugurel
S. et al. 2002)

Leishmaniasis

Es una infección producida por un protozoario del genero Leishmania
transmitida por la picadura de un mosquito del género Phlebotomus.

El tratamiento estándar para la leishmaniasis es el antimonio
pentavalente, una medicación costosa con múltiples efectos adversos
y el éxito del tratamiento es variable por la aparición de parásitos
resistentes. En un estudio abierto, prospectivo en el cual participaron
12 pacientes con leishmaniasis cutánea resistente al antimoniato de
meglutamina, se utilizó una combinación de antimoniato de meglumina
e imiquimod tópico diariamente por 20 días. Al final del tratamiento,
50% de ellos tuvieron cura clínica, mientras que otro 50% mostraron
una mejoría en las lesiones. (Arevalo I, et al 2001)

En otro ensayo clínico abierto, prospectivo, en 40 pacientes con
leishmaniasis cutánea, de éstos nueve fueron niños menores de cinco
años de edad. Todos fueron tratados con antimoniato de meglutamina
por 20 días, la mitad de ellos usó imiquimod tópico aplicado una vez al
día y el grupo control con placebo. Las lesiones se resolvieron en el
50% del grupo que usó imiquimod 5% comparado con el 15% del
grupo placebo. Imiquimod 5% administrado conjuntamente con
antimoniato de meglutamina es una opción potencial en la terapia
estándar de la leishmaniasis (Miranda-Verastegui C. et al, 2005)

Hemangiomas e imiquimod
Los hemangiomas son tumores vasculares benignos que se
caracterizan por su aparición dentro de las primeras semanas de vida,
posteriormente un rápido crecimiento durante el primer año seguido
de un grado variable de regresión espontánea durante un periodo de
varios años.
Los hemangiomas verdaderos aparecen primero como un área blanca,
pálida, la cual progresivamente se enrojece y crece. Recientes
estudios muestran que posen un fenotipo vascular compartido con los
vasos placentarios.
Las terapias actuales consisten en láser, resección quirúrgica,
corticoides intralesionales y sistémicos, e INF alfa en hemangiomas
que suponen una amenaza para la vida, sin embargo en muchos
casos son incompletas o asociadas con efectos adversos e
incomodidad para el paciente, por ejemplo la aplicación sistémica de
INF alfa se ha asociado con complicaciones neurológicas como
diplejía espástica. Es por ello que se buscan nuevos tratamientos para
su manejo.

Se ha probado Imiquimod como una nueva terapia que ofrece
resultados efectivos, por ejemplo, Martínez y cols. trataron a dos
infantes con hemangiomas infantiles en cuero cabelludo con
imiquimod 5% crema durante tres a cinco meses con regresión clínica
completa y sin recurrencia hasta los seis meses de seguimiento
(Martínez et al 2002), Hazen y cols. reportan el uso de imiquimod 5%
en un hemangioma mixto, evidenciando signos de involución a los diez
días de tratamiento, buena tolerabilidad y resolución completa
después de diez semanas de tratamiento. Welsh y cols. publican diez
casos tratados con imiquimod 5% crema por 16 semanas con
excelentes resultados. (Welsh O. et al 2004)

El mecanismo de acción de imiquimod se basa en su capacidad de
inducción de interleucinas que refuerzan la inmunidad innata y
adquirida. Imiquimod produce localmente IFN, el cual es uno de los de
los agentes responsables de la regresión del hemangioma. Recientes
reportes sugieren los efectos antiangiogénicos y de supresor de
tumores de Interleucina (Dahl MV, et al. 2000)

En ratones desnudos y las ratas, la aplicación tópica de 1% y 5% en
crema ha demostrado resultar en un local aumento de IFN y TNF.
(Sidbury, et al 2000)

En un modelo de hemangioendotelioma inducida por poliomavirus,
imiquimod tópico originó un mayor número intratumoral de células
cebadas, así como niveles elevados del inhibidor tisular de
metaloproteinasas tipo 1 (TIMP-1) y TNF, con evidencia de un
aumento de apoptosis. Lo anterior juega un importante rol en la fase
involutiva de los hemangiomas. (Takahashi K, et al 1994) Así,
imiquimod puede ser la causa de una recapitulación del proceso
natural de la fase involutiva del hemangioma infantil.


Imiquimod como agente antienvejecimiento
Se sabe que el envejecimiento de la piel se asocia en gran medida al
fotodaño crónico. La radiación ultravioleta (UV) se ha asociado a una
disminución en la síntesis de colágeno dérmico y de factores
inhibidores de metaloproteinasas (Fischer 2002, Yaar 2002) El
imiquimod como agente antienvejecimiento se ha estudiado en
pacientes tratados por otras dermatosis (lentigos malignos) en las que
se han tomado biopsias de seguimiento (Metcalf 2007). Se evaluó la
fibroplasia papilar dérmica, elastosis solar y grosor epidérmico en
pacientes a los que se les aplicó imiquimod 5% tópico por 3 meses. De
los 26 pacientes evaluados en el estudio un 92.3% presentó un
aumento significativo en la fibroplasia papilar dérmica con una
disminución evidente en la elastosis solar (Metcalf 2007). En otro
estudio en dónde se aplicaron técnicas de inmunohistoquímica se
observó una disminución en el p53, p63 y antígeno de proliferación
nuclear de células en la epidermis (Smith 2007). Se ha detectado una
disminución en la metaloproteinasa 9, el factor básico de crecimiento
de fibroblastos y el factor de crecimiento vascular endotelial (Hesling
2004, Li 2005, Lain 2005). Se sabe que el imiquimod actúa a través de
vías de señalización específicas promotoras de inflamación y a su vez
de regeneración epidérmica que pueden ser utilizadas para mejorar la
piel con daño solar crónico.


REACCIONES ADVERSAS

Son frecuentes las reacciones cutáneas locales, tales como eritema,
erosión, excoriación, formación de escamas, prurito y edema. Se han
descrito también otras reacciones locales, como por ejemplo
induración, ulceración y formación de costras o vesículas.

El riesgo de reacciones cutáneas locales graves puede aumentar
cuando imiquimod se usa a dosis mayores a las recomendadas.
Durante la terapia y hasta la curación, la piel afectada es probable que
presente una apariencia notablemente distinta a la de la piel normal.
Las reacciones cutáneas locales son habituales, pero su intensidad
suele disminuir durante la terapia o puede remitir tras el fin de la
terapia con la crema de imiquimod. Existe una relación entre la tasa de
desaparición completa y la intensidad de las reacciones cutáneas
locales. Estas reacciones cutáneas locales pueden estar relacionadas
con la estimulación de la respuesta inmunitaria local.

Se han reportado algunas reacciones sistémicas adversas, tales como
cefalea, síntomas gripales y dolor de espalda.

Se han recibido algunos informes sobre la aparición de
hipopigmentación e hiperpigmentación localizada tras la
administración de imiquimod en crema así como una frecuencia de
alopecia en el lugar de tratamiento o en la zona circundante.

En los ensayos clínicos se han observado reducciones de los niveles
de hemoglobina, recuento de glóbulos blancos, neutrófilos absolutos y
plaquetas. Estas reducciones no se consideran clínicamente
significativas en los pacientes con reserva hematológica normal.

En informes post-comercialización se ha notificado un aumento de las
enzimas hepáticas. Se han recibido escasos informes sobre
exacerbación de condiciones autoinmunes. Han sido reportados casos
raros de reacciones cutáneas en lugares alejados de la zona de
aplicación, incluyendo eritema multiforme. Las reacciones graves en la
piel notificadas durante la experiencia post-comercialización fueron
eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y lupus
eritematoso.


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