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MOb

MP
1
MP
2
MP
11
MP
12
MP
21
MP
22
MP
MP MP MPMP MP MP MP
MP
MP MP MP MP
MP
MOb
MP
1
MP
2
MP
11
MP
12
MP
21
MP
22
MP
MP MP MPMP MP MP MP
MP
MP MP MP MP
MP


W Rivera M
2da. Ed. 2014



EL MÉTODO DEL ÁRBOL DE
SÍNTESIS
W. Rivera M. UATF
1






Presentación

El paradigma de la retrosíntesis creado por E.J. Corey, ha abierto las puertas a la
imaginación estratégica de los químicos orgánicos, que sólo tienen como límite, el
poner en práctica, transformaciones químicas previstas de los innumerables
intermediarios (sustratos) que pueden postularse para una determinada síntesis.
Queda muy atrás aquella dificultad de “empezar por el final”, hoy surgen desafíos
como el control estereoquímico de las moléculas precursoras y de los productos. Que
progresivamente también encuentran en el paradigma de la retrosíntesis, posibilidades
de explicaciones elegantes y científicamente solventes.
Por tal razón esta segunda edición, abarca problemas mucho más complejos que en la
primera y con seguridad se irá enriqueciendo con más temáticas como por ejemplo, la
síntesis asimétrica de las moléculas o sin ser muy ambiciosos, la síntesis de compuestos
heterocíclicos, así como de alcaloides y fármacos.
Con ese horizonte, ponemos esta nueva publicación en manos de los estudiantes de
química y otras ramas afines del mundo iberoamericano, para que practiquen en la
síntesis de moléculas orgánicas.

Potosí, octubre de 2014


Wilbert Rivera M.





W. Rivera M. UATF
2

Contenido
Pág.
01 Metodologías de Síntesis Orgánica 4
02 Elaboración de un Plan o Diseño de Síntesis Orgánica 5
03 El Método del “Árbol de Síntesis” 5
04 Moléculas Precursoras (MP) 6
05 Ejemplos de Síntesis, aplicando el método del árbol de síntesis 7
06 Simetría, Selectividad y Control 9
07 Protección de Grupos Funcionales 12
7.1. Protección de aldehído y cetonas 13
7.2. Protección de ácidos carboxílicos y sus derivados 14
7.3. Protección de Alcoholes 14
7.4. Protección de Aminas 16
8 Activación Desactivación 17
9 Síntesis de Moléculas Polifuncionales 19
10. Síntesis de Compuestos Aromáticos 23
10.1. Problemas resueltos 23
10.2. Problemas propuestos 30
11 Síntesis de Alcoholes 32
11.1. Problemas resueltos 32
11.2. Problemas propuestos 38
12 Síntesis de Éteres y Epóxidos 38
12.1. Problemas resueltos 38
12.2. Problemas propuestos 41
13 Síntesis de Aminas 42
13.1. Problemas resueltos 42
13.2. Problemas propuestos 44
W. Rivera M. UATF
3

14 Síntesis de Aldehídos y Cetonas 46
14.1. Problemas resueltos 46
14.2. Problemas propuestos 50
15 Síntesis de Ácidos Carboxílicos 53
15.1. Problemas resueltos 53
15.2. Problemas propuestos 60
16 Síntesis de Derivados de Ácidos Carboxílicos 62
16.1. Problemas resueltos 62
16.2. Problemas propuestos 68
17 Reacciones y síntesis de los compuestos alfa, beta insaturado carbonílicos 71
17.1. Problemas resueltos 71
17.2. Problemas propuestos 78
18 Síntesis de Moléculas con interacción de grupos funcionales 81
18.1. Problemas resueltos 81
18.2. Problemas propuestos 87
19 Síntesis de moléculas cíclicas 89
19.1. Problemas resueltos 89
19.2. Problemas propuestos 94
Bibliografía
W. Rivera M. UATF
4

La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a
partir de ellos se puede obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno,
ácido acético, etanol y así siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas.
No obstante esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que
están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos como materiales de
partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, así que
cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas es “formalmente” una síntesis total.
1. Metodologías de Síntesis
Las metodologías para encarar una síntesis exitosa han ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el
desarrollo de la misma química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes:
 Metodología de la “asociación directa”
 Metodología de la “aproximación intermedia”
 Metodología del “análisis lógico”
La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la
obtención de muchas moléculas de interés, como el -terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin
1904, tropinona (Robinsón 1917). En esta metodología, se reconoce directamente en la estructura de la
molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en
la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.
Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos
bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción
específica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado.
Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de
reacciones para formar moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos
métodos.
Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de
los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de
métodos espectroscópicos, el uso de métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y
aplicación de nuevos reactivos selectivos.
Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa de cada paso
basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos
en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema
sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado. Se hacía mucho uso de la
intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho que la síntesis
química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y
premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas
complejas como la quinina, el colesterol, etc.
“Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el
químico lo que para otros hombres puede representar una
montaña todavía no escalada, un mar no surcado, un campo
nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado”. R.B.
Hoodward.
En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro
químico orgánico contemporáneo. E.J. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la síntesis. La metodología
supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos
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5

que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye “una metodología limitada únicamente por las
fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”
1

El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la
Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La mejor aplicación
se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de síntesis.
“El químico sintético es más que un lógico y un
estratega; es un explorador fuertemente inclinado a
especular, imaginar e incluso crear”. E.J. Corey.
El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y se basa en un nuevo
paradigma de la química orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS.
La mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso
simultáneamente las metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo que origina
consiguientemente la metodología de la “aproximación intermedia”. Los métodos que mejor se conocen dentro
de esta metodología y el paradigma retrosintético, son:
 El “árbol de síntesis” y
 Las “Hojas de síntesis”
Por ser esta sección sólo una introducción a la síntesis orgánica, limitaremos el estudio al método del árbol de
síntesis.
2. Elaboración de un Plan o Diseño de Síntesis Orgánica
Un plan o diseño de síntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, desde el paradigma
retrosintético y cualquiera sea el método empleado para su ello, toma en cuenta los siguientes elementos
generales:
 En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molécula
objetivo (MOb).
 Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información posible, sobre
los antecedentes químicos de la molécula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como
también es imprescindible conocer sus propiedades físicas.
 La “regla de oro” para elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido inverso (antitético) al que
en la práctica se seguirá en el laboratorio químico. Se empieza con la MOb y se hace una “degradación
mental” de su estructura, lo que genera una secuencia de moléculas precursoras que también son
sometidos a similar análisis, hasta llegar a los materiales de partida, que a su vez deben ser simples y
fácilmente asequibles.
3. El Método del “Árbol de Síntesis”
La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en
dirección antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede
comprenderse mejor al considerar los siguientes principios generales de dicho proceso.
I. Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo,
se trabaja hacia atrás (retrosíntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la materia
prima de partida está especificada en el problema de síntesis, esto tan sólo limita el número de posibles
rutas sintéticas a ser encaradas.
II. Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula
objetivo, es necesario responder las siguientes interrogantes:

1 SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37
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a. ¿Qué tipo de compuesto es?
b. ¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene?
c. Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado?
d. ¿Tiene la molécula una cadena alquílica normal o con ramificaciones?
e. ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquílicos o aromáticos?.
f. ¿La MOb tiene simetría real o potencial?
III. El Grupo Funcional. Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes interrogantes:
a. ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la
MOb?
b. ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación?
c. ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional específico de la molécula problema?
IV. Aspectos estereoquímicos. Se analizará en la MOb, preferentemente:
a. Centros de quiralidad
b. Conformación y configuración de anillos
c. Efectos de proximidad entre grupos
V. El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayoría de las síntesis orgánicas es la
construcción del esqueleto carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple
de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol, aldehído a ácido ó alcohol a bromuro. Las preguntas que
se hace con respecto a la construcción de enlaces C-C se relacionan con las que ya se han planteado a
propósito del grupo funcional.
a. ¿Algunos de los métodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para
generar enlaces C-C?.. Si es así.
b. ¿Es compatible el método con el esqueleto carbonado específico de la molécula objetivo?. Si
no lo es.
c. ¿Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una función
convertible en la requerida?
4. Moléculas Precursoras (MP)
El análisis de la estructura de la molécula
problema y la consideración de las preguntas
planteadas en las etapas 1) a 5), dará origen a
dos posibles tipos de moléculas precursoras.
Uno de ellos es un grupo funcional
equivalente al de la estructura final.
El otro es un conjunto de compuestos con
menos átomos de carbono que la molécula
objetivo. Cuando se juntan estos últimos, se
logra la cadena carbonada final.
La generación de cualquiera de estos tipos de
molécula precursora, debe resultar una
simplificación del problema.
En general, si una ruta proyectada conduce a
precursores más difíciles de sintetizar que el
problema mismo (objetivo) debe buscarse otro
camino.
MOb
MP MP
MP MP
MP MP
MP MP MP MP MP MP MP MP
Materiales de partida asequibles

Árbol de Síntesis

W. Rivera M. UATF
7

Ejemplo:
 Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no más de dos
átomos de carbono, como por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido acético, etc.
Solución
Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simétrico. Recuérdese que
los mejores sustratos o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de
eliminación forman el alqueno correspondiente. Por lo tanto una buena molécula precursora (o mejor sustrato)
de la MOb 01, será el 2,3-dimetil-3-pentanol, que tratado con ácido sulfúrico concentrado, producirá la MOb
01.
Este alcohol puedo haber sido preparado a
partir de otras moléculas precursoras como
son la 2-butanona y un reactivo de
Grignard, bromuro de isopropil magnesio,
que se obtiene a partir del bromuro de
isopropilo con Mg metálico.
El bromuro requerido, se prepara a partir
del alcohol isopropílico y tribromuro de
fósforo.
La cetona a su vez, se prepara a partir de la
oxidación del precursor 2-butanol, el cual
es también preparado a través de una
reacción de Grignard bromuro de etil
magnesio con el acetaldehído.
El Grignard es consecuencia de la reacción
del bromuro de etilo con Mg metálico en
éter seco. Se llega al Grignard a través del
bromuro de etilo.
Se ha recurrido a la reacción de Grignard,
por el nivel de conocimiento sobre las
reacciones orgánicas, hasta el momento
abarcado. Desde luego que existen otras
rutas, en función de las reacciones a ser
utilizadas.
O H
H
2
SO
4
80%
O
Mg
Br
2) H
3
O
+
Br
Mg
éter seco
OH
PBr
3
CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
CH
3
CHO
OH
CrO
3
/H
2
SO
4
CH
3
CH
2
MgBr
CH
3
CHO
2) H
3
O
+
CH
3
Br
Mg
éter seco
Mg
CH
3
CH
2
Br
éter seco
(MOb 01)

5. Ejemplos de Síntesis, aplicando el método del árbol de síntesis
 Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de síntesis para las
moléculas objetivo que se señalan:
MOb 02. N-Hexanol. La MOb, es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por
lo tanto, la estrategia se reduce en buscar reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen número de
átomos de carbono.
No es aconsejable que el crecimiento de la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conduciría a un plan
de síntesis con muchas etapas, consiguientemente un bajo rendimiento.
En tal virtud, la apertura de anillos epóxido por un compuesto de Grignard se puede adecuar a este propósito;
como también se puede combinar con la síntesis acetilénica (utilización de derivados del acetiluro de sodio y
posterior saturación del triple enlace).
W. Rivera M. UATF
8

El epóxido necesario para que se combine con el Grignard se prepara a partir de un alqueno y un ácido
perácido.
Así, se llega a deducir el plan de síntesis que se señala línea abajo, donde los materiales de partida pueden ser el
acetileno y el etanol.
OH
O
Mg
Br
2) H
3
O
+
CH
2
=CH
2
MCPBA
H
2
/cat. Lindlar
Mg
Br
éter seco
OH
PBr
3
O
CH
3
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
CH
3
CH
2
Br
Mg
éter seco
CH
3
CH
2
OH
PBr
3
(MOb 02)

MOb 03. 7-metil-3-penteno. Esta molécula es un alqueno no simétrico. La mejor opción para generar una
molécula precursora es recurrir a la síntesis acetilénica, es decir considerar al alqueno, como un producto de
una hidrogenación parcial del triple enlace del alquino, para ello la mejor opción es la utilización del
catalizador de Lindlar.
Posteriormente se hace reaccionar los haluros de alquilo respectivos con los acetiluros de sodio que se forman
con la sodamida. Nuevamente encontramos como molécula precursora un alcohol, que requiere ser preparado
por apertura de epóxido. Los materiales de partida son el acetileno y acetaldehído.
H
2
/cat. Lindlar
CH
3
CH
2
Br
CNa
NaNH
2
CNa
Br
OH
PBr
3
O
Mg Br
2) H
3
O
+
Br
Mg
éter seco
OH
PBr
3
CH
3
CHO
CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
(MOb 03)

MOb 04. Hexanodial. Se trata de una molécula simétrica y la extensión de la cadena, sugiere que la misma sea
producto de la apertura de un anillo de seis miembros.
Adicionalmente el grupo formilo del aldehído es muy reactivo y tendrá que haberse formado el mismo también
de manera preferente en la última etapa de la ruta de síntesis.
Estas consideraciones, permiten proponer como molécula precursora de la MOb. Un cicloalqueno, que por una
ozonólisis reductiva, formará el hexanodial.
W. Rivera M. UATF
9

El ciclohexeno, puede ser preparado por diferentes vías, se indican dos alternativas. La alternativa que se
reduce al etanal (acetaldehído) como material de partida es la que se aproxima mejor a un material de partida
simple y asequible.
OHC
CHO
O
3
/Zn, H
2
O
Cl
KOH/calor
Cl
2
/hv
hv
Br
Br
KOH/calor
Br
2
/CCl
4 O H
H
2
SO
4
conc
CH
3
CHO
CH
3
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
(MOb 04)

MOb 05. 4-metoxi-1, 2- pentanodiol. La MOb 05 es polifuncional, presenta un diol y un grupo éter, que
también es portador de un grupo alcohol. No es posible pensar en formar el grupo éter selectivamente frente a
los otros alcoholes. Pero si es posible formar un diol estando presente un grupo éter como protector de otro
grupo –OH en la MOb.
Por lo tanto, es correcto
proponer como molécula
precursora al 4-metoxi-1-
penteno, que por
hidroxilación con
tetróxido de osmio,
seguido de acidificación,
forma el diol
correspondiente, sin
afectar al grupo éter.

.
OH
O H
OCH
3
OCH
3
OsO
4
/NaHSO
3
O H
(Me)
2
SO
4
CH
3
CHO
2) H
3
O
+
Mg
Br
Mg/eter seco
Br
NBS
CH
3
CHO
Ph
3
P=CH
2
(MOb 05)

Este grupo puede formarse estando presente un doble enlace, a través de la metilación con sulfato de dimetilo,
como se señala en el árbol de síntesis
6. Simetría, Selectividad y Control
Además de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros tres
principios sintéticos más, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de síntesis,
principalmente cuando la molécula objetivo (MOb) presenta dos o más grupos funcionales.
Una síntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o más de los principios de
síntesis siguientes: simetría, selectividad y control.
Simetría. Cuando la molécula a sintetizarse presenta en su estructura una simetría real o potencial (ejes de
simetría o planos de simetría), su síntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos funcionales
idénticos en posiciones simétricas en la estructura de la molécula, los mismos pueden ser generados
simultáneamente, es decir al mismo tiempo, a través de una misma operación o reacción determinada.
Ejemplo: MOb 06. ¿Cómo se puede efectuar la transformación siguiente?:
CH
2
=CH
2
HOOCCH
2
CH
2
COOH

W. Rivera M. UATF
10

Solución: La MOb 06 es un ácido dicarboxílico que presenta una simetría en la posición de los dos grupos
carboxílicos, por lo que será necesario pensar en una operación que genere simultáneamente ambos grupos.
HOOCCH
2
CH
2
COOH
H
3
O
+
/calor
NCCH
2
CH
2
CN
2NaCN
BrCH
2
CH
2
Br
Br
2
/CCl
4
CH
2
=CH
2
(MOb 06)

Ello se consigue por la hidrólisis del grupo –CN.: Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el árbol de
síntesis descrito.
Selectividad. La mayoría de los compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo
funcional presenta una reactividad característica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qué grupo funcional
va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Conocer la respuesta a estas preguntas es lo que nos permitirá
conseguir selectividad en la síntesis.
Hay diferentes tipos de selectividad, las más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y
estereoselectividad.
Quimioselectividad: qué grupo funcional reacciona
Regioselectividad: dónde reacciona
Estereoselectividad: cómo reacciona (estereoquímica de los productos)
En general se debe planear la síntesis de una molécula de modo de evitar que se generen grupos de idéntica
reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes
Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad química idéntica o similar. Se
habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros
grupos funcionales similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es
quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo.
El borohidruro de sodio, es un reductor que no ataca a dobles o triples enlaces y tampoco lo hace con el
grupo carbonilo derivado de ácidos carboxílicos.
En cambio sí reacciona con el carbonilo de aldehídos y
cetonas. Mientras que un reductor más potente como el
LiAlH
4
reduciría ambos grupos carbonílicos y no así el
doble enlace
O
COOEt
O H
COOEt
NaBH
4

También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molécula
determinada reacciona de forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de
reacción.
Cuando dos dobles enlaces de un dieno difieren
en su grado de sustitución, el más sustituido
reaccionará mucho más rápidamente con un
peroxiácido
PhCOOOH
1 equiv
O

Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar
que darán lugar a isómeros estructurales.
Una reacción que puede dar lugar a diversos productos que son isómeros estructurales (o
regioisómeros) será regioselectiva si da lugar casi exclusivamente a un único producto.
Una reacción se dice que es regioespecífica, cuando potencialmente puede dar lugar a dos o más
isómeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse
por una elección cuidadosa de reactivos y condiciones.
W. Rivera M. UATF
11

Para ilustrar esta definición véase por ejemplo la bromación de alcoholes arílicos.
O H
OH
2
CH
2
Br
Br
HBr
Br
Br
20%
80%

Cuando el 3-butenol se trata con ácido bromhídrico conduce a una mezcla de bromuros en el que el
mayoritario es el que resulta del ataque del ión bromonio a la posición menos impedida estéricamente.
Estereoselectividad. Se refiere a la obtención preponderante de un estereoisómero frente a otro. Una
reacción estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a través de diferentes mecanismos lo hace
preferentemente a través de uno de ellos obteniéndose así, un estereoisómero del producto de forma
mayoritaria.
La hidrogenación de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce únicamente al
alqueno Z, mientras que la reducción con metales en amoníaco líquido conduce al alqueno E. En
consecuencia, ambos procesos son estereoselectivos.
OCH
3
O
O
OCH
3
O O
H
H
H
2
Pd-BaSO
4
Isómero Z
quinolina

Na
NH
3
líquido
H
H
Isómero E

Obsérvese en el primero de los ejemplos, la reducción del triple enlace es quimioselectiva, respecto a la
cetona, el éster y que no afecta al doble enlace del producto final. Además, el estereoisómero que se
obtiene depende de la estereoisomería del material de partida. Todas las reacciones estereoespecíficas
son estereoselectivas pero la inversa no es cierta.
Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva
pero NO estereoespecífica.
Ejemplo:
H H
H
2
/cat.Lindlar

Estereoselectiva pero NO estereoespecífica
Si los estereoisómeros resultantes son diastereómeros se habla de diastereoselectividad y si son enantiómeros
de enantioselectividad
Un ejemplo de reducción enantioselectiva muy bien estudiada es la hidrogenación de alquenos en presencia de
un catalizador quiral. La síntesis asimétrica del analgésico naproxeno implica una reducción de un doble enlace
en atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador quiral
MeO MeO
H
H
2
((S)-BINAP)Ru(AcO)
2

W. Rivera M. UATF
12

Control. El control en síntesis orgánica, es una operación sintética que puede englobar o considerar
también a los aspectos de simetría y selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la química
orgánica, más a una serie de operaciones, que demandan del químico, ciertas habilidades cognitivas y
destrezas similares a las artísticas, para la construcción de las moléculas orgánicas.
“El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que
maravillan a la humanidad. El químico hace de las moléculas y los átomos
(materiales de partida), moléculas (polímeros, fármacos, piezas para sustituir
órganos en el cuerpo humanos, etc.) que también maravillan al mundo”, W.
Rivera
Esta serie de operaciones de control en síntesis, puede clasificarse del siguiente modo:
 Protección y/o desprotección
 Activación y/o desactivación molecular
7. Protección de Grupos Funcionales
En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que
produce una transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo en otra parte de la molécula.
En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer
inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la
reacción.
La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:
 Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos
 Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido
 Desproteger el grupo funcional, sometido a protección
Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:
 La reacción debe tener buen rendimiento y ser quimioselectiva
 El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará
 La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar
diasterómeros
 El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la
molécula
No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batería de
protectores posibles, cada una de las cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias.
Una lista muy breve se recoge en la siguiente tabla:
Grupos protectores más comunes
Grupo
Forma de
protección
(GP)
Operación de
síntesis
Eliminación El GP resiste a; El GP reacciona
con:
Aldehído
Cetona
Acetal
RCH(OR’)
2

R’OH/H
+
H
2
O, H
+

Bases, nucleófilos
Oxidantes,
reductores
Electrófilo,
ácidos
Ácidos
(Ar)RCOOH
Ésteres
(Ar)RCOOMe’
(AR)RCOOEt
(Ar)RCOOBn
(Ar)RCOOt-Bu
Anión:
(Ar)RCOO-

CH
2
N
2

EtOH, H
+

BnOH, H
+
t-BuOH, H
+


base

H
2
O, OH
-

H
2
, o HBr
H
+
H
+


ácido
Ácidos y bases
débiles
Electrófilos



Nucleófilos
Bases fuertes,
nucleófilos,
agentes
reductores


Electrófilos
W. Rivera M. UATF
13

Alcohol

ROH
Acetales: THP DHP, H
+
H
2
O, H
+
Nucleófilos, bases,
agentes reductores
Electrófilos,
ácidos
éteres:
ROBn
ROTr

BnBr, NaH
TrCl, base

H
2
o HBr
H
2
O, H
+

Ácidos y bases,
oxidantes
Reductores,
nucleófilos,
Electrófilos débiles
HX (X=
nucleófilo)

ácidos
Sililéteres:
TES
TBDMS
TBDPS

TESCl
TBDMSCl
TBDPSCl

F, o H
2
O, H
+




Bases, oxidantes,
Nucleófilos



Ácidos


Ésteres:
R’COOR

R’COCl,
piridina
H
2
O, H
+
o
H
2
O, OH
-


Electrófilos, agentes
oxidantes
Ácidos, bases y
nucleófilos
Dioles Acetales Bases, nucleófilos
Oxidantes,
reductores

Tioles Tioésteres Electrófilos

Aminas
(Ar)RNH
2

Amidas:
R’CONHR
Uretanos:
R’OCONHR
R’COCl, base


R’OCOCl,
base
H
2
O, OH
-
o
H
2
O, H
+


Si R’= Bn:
H
2
, cat, o HBr
Si R’ = t-Bu:
H
2
O, H
+

Electrófilos


Electrófilos, agentes
oxidantes





Base, nucleófilos


El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera
reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo
y trabajo a la síntesis y disminuyen el rendimiento. Ejemplo.
O
COOMe
OH OH
COOMe
O O
2 CH
3
MgBr
O O
O H
H
3
O
+
O
OH
H+

Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un acetal cíclico, con etanodiol en medio
ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil
magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico
para regenerar la cetona.
7.1. Protección de Aldehídos y Cetonas
Una forma de protección de cetonas y aldehídos, es su conversión en acetales. Los acetales se pueden
desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida.
Por ejemplo, en la reducción de un cetoéster a cetoalcohol,
la protección de la cetona en forma de acetal es muy
conveniente, porque el acetal resiste las condiciones
reductoras que se emplearán en la conversión del grupo
éster en hidroxilo
R
2
R
1
O
+
2 R'OH
H
+
R
1
R
2
OR' R'O
+
O H
2
acetal

W. Rivera M. UATF
14

En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin
afectar a la cetona:
OH OH
H
+
COOEt
O
COOEt
O
O
LiAlH
4
/THF
CH
2
OH
O
O
H
3
O
+
CH
2
OH
O

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un
catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH
4
. Este reactivo no ataca al acetal.
Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal
resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva
puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro.
7.2. Protección de Ácidos Carboxílicos y sus derivados.
a) ésteres de etilo y metilo. La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es su conversión
en ésteres.
Los ésteres más empleados son los de etilo y metilo que
pueden obtenerse fácilmente mediante la reacción de
esterificación de Fischer.
OH R
1
O
+
R'OH
H
+
OR' R
1
O
+
O H
2
éster


La desprotección se lleva a cabo mediante la hidrólisis ácida o básica
(saponificación) del grupo éster.
R OH
O
R OR'
O
ác. carboxílico
éster
H
2
O, H
+
(ó H
2
O, OH-)

b) ésteres de bencilo. La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas
polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello
se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras o de baja
acidez.
Los ésteres de bencilo se pueden
desproteger mediante hidrogenólisis
(ruptura de enlaces por H
2
) del enlace C-O,
a temperatura ambiente y en condiciones
neutras.
R OH
O
R O
O
ác. carboxílico éster de bencilo
H
2
Pd/C
+
tolueno

c) ésteres de t-butilo
Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar
fácilmente a los correspondientes ácidos
carboxílicos, en condiciones suaves de acidez
y temperatura ambiente, debido a la fácil
formación del carbocatión t-butilo.
R O
O
ác. carboxílico
+
+
O H
2
R O
O
H
OH
éster de t-butilo
t-butanol

7.3. Protección de Alcoholes
a) Como acetales. El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en acetales mixtos. Como
el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida.
W. Rivera M. UATF
15

R OH
+
O
O
RO
RO THP
alcohol
dihidropirano (DHP) acetal

b) Como éteres de bencilo. Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de
extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los
éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección
obliga, en muchos casos a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas.
Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve
notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil
éter (ROBn).
La etapa de protección se
consigue por la ionización previa
del alcohol, por ejemplo con
NaH, seguida de ataque SN2 del
alcóxido generado sobre bromuro
o cloruro de bencilo.
R OH
+
NaH
RO Na
+
H
2
RO Na
+
Br
R O
SN
2 +
NaBr
bencil éter (ROBn)


Los bencil éteres son muy populares entre los
químicos orgánicos de síntesis porque conjugan
una gran facilidad de introducción, una gran
inercia química, y una gran quimioselectividad en
la etapa de desprotección. La desprotección se
efectúa en condiciones neutras y a temperatura
ambiente, mediante una reacción de hidrogenólisis
R OH
R O
+
bencil éter (ROBn)
H
2
Pd/C
alcohol tolueno

c) Como tritil éteres. Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección
quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más
impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es
un reactivo muy voluminoso.
Los éteres de trifenilmetano
(éteres de tritilo) se obtienen
mediante la reacción de alcoholes
primarios con el cloruro de tritilo
en presencia de una base
nitrogenada terciaria no
nucleofílica, como la piridina.
R OH
+
alcohol
Cl
Ph
Ph Ph
N
O
Ph
Ph Ph
R
+
+
N
H
Cl
cloruro de tritilo
tritil éter (ROTr)

La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción
La desprotección de este tipo de éteres se
consigue mediante una hidrólisis ácida suave.
Los productos son dos alcoholes
R OH
+
alcohol
O
Ph
Ph Ph
R
+
tritil éter (ROTr)
H
+ H
2
O
Ph
Ph Ph
O H

c) Como silil éteres. Los silil éteres se obtienen por reacción de los alcoholes con cloruros de sililo. Como el
cloruro de trietilsililo (Et
3
SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (t-BuMe
2
SiCl) o el cloruro de t-
butildifenilsililo (t-BuPh
2
SiCl).
La síntesis de estos éteres se efectúa en presencia de una base no nucleofílica para neutralizar el HCl que
genera la reacción.
W. Rivera M. UATF
16

R OH
+
alcohol
Cl Si
Ph
Ph
N +
N
H
Cl
O Si
Ph
Ph
R +
cloruro de t-butildifenilsililo
TBDPS éter (ROTBDPS)

R OH +
alcohol
Cl Si
Et
Et Et
N
+
N
H
Cl
cloruro de trietilsililo
O Si
Et
Et Et
R
+
TES éter (ROTES)

R OH
+
alcohol
Cl Si
N
+
N
H
Cl
O Si R +
cloruro de t-butildimetilsililo
TBDMS éter (ROTBDMS)

Los silil éteres se pueden
desproteger de forma
altamente quimioselectiva
mediante la reacción con sales
que contengan el anión
fluoruro.
R OH
+
alcohol
O Si
Ph
Ph
R
+
TBDPS éter (ROTBDPS)
F M RO M F Si
Ph
Ph
alcóxido
RO M
+
O H
2
H
+
+
M OH

Esta desprotección se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes más fuertes que
existen, que impulsa la reacción hacia la formación del correspondiente fluorosilano.
El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO
-
M
+
). Para obtener el alcohol se procede a
efectuar una etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.
El tamaño de los tres reactivos de sililación, aumenta en el siguiente orden:
Et
3
SiCl  t-Bu(CH
3
)
2
SuCl  t-Bu(Ph
2
)SiCl

Aumenta el tamaño del reactivo de sililación
d) Protección como ésteres
Los alcoholes también se pueden proteger mediante su conversión en ésteres.
Uno de los ésteres más comunes
en la estrategia de protección-
desprotección de alcoholes es el
éster de ácido acético (acetatos)
R OH
+
alcohol
+
O
O O
O
O
R
N
+
N
NH
2
CH
3
COO
anhidrido acético acetato

7.4. Protección de Aminas
El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y
de la basicidad de éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es
su conversión en compuestos en los que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-
atrayente.
W. Rivera M. UATF
17

La conversión de aminas en amidas puede ser una buena solución para la protección de los grupos amino
porque la deslocalización de la densidad electrónica asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad y la
nucleofilia de este par electrónico.
R NH
2
+
amina
Cl
R
1
O
R
NH
R
1
O
R
N
+
R
1
O
H
base
amida

Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis
del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar
a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de
uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está
disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse
en condiciones suaves y muy quimioselectivas.
Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-
butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc
R NH
2 +
amina
Cl
O
O
R
NH
O
O
R
N
+
O
O
H
base
cloruro de t-butiloxicarbonilo
uretano (RNHBoc)

La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un
ácido carbámico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre. Otro tipo de uretanos
empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de benciloxicarbonilo.
Las aminas (RNH
2
) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz. Estos
uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenólisis
NH
2
+
Cl O Ph
O
R
NH
O
Ph
O
base
amina cloruro de benciloxicarbonilo
uretano (RNHCBz)

Desprotección de N-CBz derivados:
1º. Generación del ácido carbámico por
hidrogenólisis
Ph CH
3
R
NH O
Ph
O
uretano (RNHCBz)
H
2
, Pd/C
R
NH O
H
O
+
ácido carbámico
tolueno

2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico

R
NH
O
H
O
ácido carbámico
N H
R
H
+
O C O
amina

8. Activación Desactivación
Muchas veces es necesario activar una parte de una molécula para que la reacción ocurra preferentemente en
ese lugar o sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la
molécula. Esto puede observarse en los siguientes ejemplos.
a) Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitración directa de la misma,
proporcionaría una mezcla de isómeros orto y para anilinas, debido a que el grupo –NH
2
es activante de
W. Rivera M. UATF
18

la molécula de benceno para las sustituciones electrofílicas. De manera que la estrategia debe
contemplar una necesaria disminución del poder activante del grupo amino, lo que se consigue
transformándolo en un grupo amida, con la ácido acético o anhídrido acético. Se forma la acetanilida.
El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser
voluminoso el grupo amida, se origina un efecto estérico, que impide a que cualquier electrófilo pueda
aproximarse exitosamente a la posición orto del anillo bencénico, estando libre la posición para.
Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario para-sulfo-
acetanilida, que luego es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y del
grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina solicitada.
NH
2
CH
3
COOH
glacial
NHCOCH
3
anilina acetanilida
H
2
SO
4
conc.
NHCOCH
3
SO
3
H
mayoritario
HNO
3
H
2
SO
4
NHCOCH
3
SO
3
H
NO
2
H
2
SO
4
(1:1)
NH
2
NO
2
o-nitroanilina

b) Frecuentemente se requiere que los carbonos alfa de un compuesto carbonílico, por ejemplo una
cetona, se transformen en un buen nucleófilo, para participar de reacciones con altos rendimientos,
esto se puede lograr de las dos maneras siguientes:
O
N
H
N
enamina


O
LDA
OLi
enolato

Publicaciones del mismo autor, que puede encontrarlas en: https://es.scribd.com/wlbrtrivera



W. Rivera M. UATF
19

9. Síntesis de Moléculas Polifuncionales
Para la síntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de los principios heurísticos generales y
fundamentalmente las tres operaciones de síntesis que se acaban de explicar (simetría, selectividad y control),
de acuerdo a las características de la molécula objetivo que se desee sintetizar.
MOb. 07. Proponer un plan de síntesis para el 2-metil-3-etil-2,6-hexanodiol.
OH
OH (MOb 07)

Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto
carbonado presenta dos ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee poca simetría, es
improbable que ambos grupos puedan introducirse simultáneamente.
Para empezar por el final, considérese cómo se podría intentar la introducción de una función, en presencia de
la otra. En forma arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molécula precursora que
tenga el OH terciario.
Para esto se tiene dos posibilidades: Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo
de Grignard al formaldehído.
Si se analiza con detenimiento, la segunda ruta es improbable, puesto que es imposible formar un compuesto de
Grignard del mismo ya que el OH terciario es suficientemente ácido como para descomponer el Grignard que
estuviera formándose.
Br
OH
OH
1) BH
3
2) H
2
O
2
/-OH-
1) Mg/éter
2) HCHO
3) H
3
O
+
OH
O H

La reacción de hidroboración/oxidación
del primer camino resulta ser un proceso
selectivo: no afecta el grupo hidroxilo ya
existente en una molécula.
Se debe considerar ahora cómo formar el
alcohol olefínico terciario requerido para
la reacción de hidroboración.
Puesto que este alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introducción de un
grupo funcional en presencia de otro.
Los alcoholes terciarios se forman comúnmente
por adición de un reactivo de Grignard a una
cetona y el doble enlace no altera la reacción,
siendo por lo tanto también selectiva. De este
modo, se prepara el alcohol, partiendo de un
precursor cetónico no saturado. OH
O
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+

Ahora se debe centrar la atención en la construcción del esqueleto carbonado. Para ello es necesario recurrir
nuevamente a una síntesis de Grignard; sin embargo obsérvese que el último precursor que se analizó, está
estructuralmente relacionado con el éster acetoacético ya que la estructura típicamente se puede obtener a partir
de una síntesis acetoacética, como puede verse a continuación:
W. Rivera M. UATF
20

OH
OH
OH
1) BH
3
2) H
2
O
2
/-OH
O
1) CH
3
MgBr/THF
2) H
3
O
+
O
COOEt
1) H
3
O
+
2) calor/(-CO
2
)
COOEt
O
1) EtONa
2) CH
2
=CHCH
2
Br
CH
3
COCH
2
COOEt
1) EtONa
2) CH
3
CH
2
Br
(MOb 07)


El bromuro de alilo se prepara de la siguiente
manera:
CH
2
=CHCH
3
NBS
CH
2
=CHCH
2
Br NBS = NBr
O
O

MOb 08. Las feromonas, son agentes químicos que utilizan los insectos para sus comunicaciones. El atrayente
sexual de la polilla tiene la siguiente estructura:
O
C C
H
H
(MOb 08)

Proponer un plan de síntesis para la misma, a partir de materiales simples y asequibles
Solución:
El grupo funcional de la molécula es un epóxido, su esqueleto carbonado tiene una sola ramificación: un grupo
metilo. El epóxido es un isómero geométrico del tipo cis.
Con estas consideraciones, recuerde que para la preparación de un grupo
epóxido del tipo que se tiene, se requiere de un alqueno como sustrato y un
reactivo peroxiácido
RCO
3
H O


Alternativamente, de la reacción de un alqueno con
hipodromito, seguido de la acción de una base
hidróxilica .
HOBr
O H Br
OH
O

Por otra parte, el isómero geométrico epóxido tiene que obtenerse de su similar alqueno cis. Entonces el
alqueno precursor debe ser:
C C
H
H


La deshidratación de un alcohol, normalmente genera el alqueno trans, por lo que el precursor “no será” un
alcohol y por lo tanto debe desecharse esta posibilidad, por tal razón el método más adecuado para la formación
del alqueno será una reducción parcial de un compuesto acetilénico sustituido, es decir, un acetileno interno.
El plan de síntesis que se propone a continuación se basa en las consideraciones anteriormente descritas.
W. Rivera M. UATF
21

C C
H
H
O
C C
(CH
2
)
7
(CH
2
)
3
H
H
C
6
H
5
COOOH
(CH
2
)
7
(CH
2
)
3
H
2
/Pd-BaSO
4
C CNa
(CH
2
)
3
CH
3
(CH
2
)
8
CH
2
Br
(A)
(CH
2
)
4
C
NaNH
2
CNa
(CH
2
)
4
Br
(B)

Los compuestos (A) y (B), deben ser todavía sintetizados a partir de moléculas más simples.
Las aplicaciones en los siguientes capítulos, estarán centradas en las interrogantes: ¿cómo se justifica la
siguiente transformación?. ¿Cómo se sintetiza la siguiente molécula?.
En la solución de ellos se irán ampliando más aspectos de la síntesis orgánica, por el método del árbol de
síntesis.
 Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples y los reactivos necesarios, para la
siguiente molécula: MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano
Una adecuada combinación de la síntesis acetilénica y de Grignard, permite elaborar un plan de síntesis
factible a partir del ciclopentanol y el acetaldehído. Es necesario hacer notar que a esta altura de los
conocimientos del estudiante sobre las reacciones, no permite aún plantearse la preparación del anillo de cinco
eslabones.
Es necesario tener cuidado que el haluro que reacciona con el ión acetiluro deba ser necesariamente primario,
con los haluros secundarios y terciarios, la reacción que predomina es la de eliminación y no ocurre la
sustitución.
CH
3
CH
2
Br
CNa
Li/NH
3
NaNH
2
CNa
Br
NBS
OH
POCl
3
(MOb 09)
MgBr
O
1) Br
2
/calor
2) Mg, éter

Se aprovecha adecuadamente la bromación del sistema alílico que se forma con la succinimida, Los acetiluros
son nucleófilos que pueden atacar un epóxido formando, luego de la hidrólisis ácida un alcohol.
W. Rivera M. UATF
22

 ¿Cómo se justifica la transformación del estireno en la MOb 10?. Utilice todos los reactivos
necesarios con la finalidad de justificar la transformación indicada.
estireno
(MOb 10)

Solución:
La MOb 10, incrementa en un grupo metilo la cadena alquílica del estireno (puede utilizarse una reacción de
acoplamiento de Heck alternativamente). El punto de insaturación sugiere que el mismo puede prepararse a
partir de la deshidratación de un alcohol.
OH
CHO
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
OH Py.CrO
3
.HCl
1) BH
3
2) H
2
O
2
, -OH
(MOb 10)
POCl
3

Esto permite pensar que el grupo metilo proviene de un compuesto de Grignard, que a su vez forma
simultáneamente el alcohol. Esta reacción sólo podrá ocurrir si la molécula precursora es un aldehído, el cual a
su vez es formado por la oxidación de un alcohol primario, con PCC. El alcohol requerido puede formarse por
hidroboración del estireno.

Bonus I . Síntesis del fenantreno de Haworth. Este método, se basa en la reacción de acilación de Friedel
– Crafts y presenta el inconveniente de que la ciclación final, para formar el tercer anillo fusionado al naftaleno,
no es selectiva, debido a que también, es posible que el cierre se produzca en el otro carbono adyacente al
grupo que contiene la función carboxílica y forme de este modo un isómero, que por las condiciones de
reacción resulta ser el minoritario.
Método A: Método B:



W. Rivera M. UATF
23

10. Síntesis de compuestos aromáticos
10.1. Problemas resueltos
 Proponer un plan de síntesis para las moléculas 12 a 15, a partir del tolueno o xileno y reactivos
necesarios:
(MOb 12)
CH(CH
3
)
2

1-isopropil-7-
metilnaftaleno
(MOb 13)


2,7-dimetilnaftaleno
(MOb 14)
CH(CH
3
)
2

1,4-dimetil-5-(propan-2-
il)naftaleno
(MOb 15)
OCH
3

4-metox-1,2,7-
trimetilnaftaleno
Soluciones:
(MOb 12). En la estrategia de retrosíntesis y por el tipo de sustituyentes, se asume que la última etapa
corresponde a una “aromatizacion”, por lo cual se propone que la molécula precursora sea un anillo no
aromático, con un doble enlace en carbono que contiene al grupo alquílico.
La misma molécula se puede conseguir por la acción de un Grignard sobre un carbonilo y la posterior
deshidratación del alcohol formado.
La cetona requerida, se forma por acilación sobre el compuesto bencénico adecuado, con el anhídrido succínico
y sus posteriores cierres intramoleculares de acilación de Friedel –Crafts.
CH(CH
3
)
2
CH(CH
3
)
2
Pd/calor (-H
2
)
O
1) (CH
3
)
2
CHMgBr
2) POCl
3
HOOC
1) SOCl
2
2) AlCl
3
HOOC
O
Zn(Hg)/HCl
O
O
O
AlCl
3
(MOb 12)

MOb 13). Nuevamente la molécula precursora tiene que se “aromatizada”, la estrategia mas adecuada de entre
otras se basa en la combinación de acilación con anhídrido succínico sustituido y la reducción de Clemmensen.
El carbonilo final se reduce a alcohol que será deshidratado luego con hidrogeno molecular y un catalizador
denominado cromilo de cobre.
W. Rivera M. UATF
24

2) SOCl
2
3) AlCl
3
HOOC
O
O
O
O
AlCl
3
1) H
2
, CuCrO
2
2) POCl
3
Pd/calor (-H
2
)
O
1) Zn(Hg)/HCl
(MOb 13)

(MOb 14). La aromatización final se consigue, luego de reducir un grupo carbonílico a alcohol y deshidratarse
el mismo. La molécula precursora se consigue acilando con el anhídrido succínico.
El carbonilo que tiene que ser atacado por un Grignard para introducir el grupo alquilo y general el alcohol que
será deshidratado, es protegido temporalmente como un cetal cíclico.
CH(CH
3
)
2
O
CH(CH
3
)
2
1) LiAlH
4
2) POCl
3
O
O
1) SOCl
2
2) AlCl
3
HOOC
O
O
O
O
AlCl
3
O
O O
1) (CH
3
)
2
CHMgBr
3) POCl
3
2) H
2
O
OH OH
H
+
(MOb 14)

MOb 15. El anillo mas sustituido se considera que corresponde al anillo aromático que por una acilación
adecuada con un derivado del anhídrido succínico, permitirá el cierre de un anillo, con una combinación
inteligente de la acilación y reducción del carbonilo.
El anillo bencénico con la funcionalidad requerida se prepara a partir del o-xileno, que es sulfonado y el grupo
–OH se protege eterificándolo hasta el final.
W. Rivera M. UATF
25

OCH
3
OCH
3
2) SOCl
2
3) AlCl
3
HOOC
O OCH
3
OCH
3
O
O
O
AlCl
3
H
2
SO
4
conc.
1) Zn(Hg)/HCl
Se, calor
4) Zn(Hg)/HCl
OH
NaOH, (CH
3
)
2
SO
4
SO
3
H
NaOH, fusión
(MOb 15)

La acilación del naftaleno está sujeta a un interesante efecto del disolvente
CH
3
COCl
AlCl
3
, CH
2
Cl
2
0º C
AlCl
3
, C
6
H
5
NO
2
45º C
COCH
3
COCH
3
COCH
3
+
93%
trazas
90%

La reacción en disulfuro de carbono o disolvente halogenados, produce un ataque predominantemente en la
posición  , sin embargo, en solución de nitrobenceno, el tamaño del agente electrofílico atacante se incrementa
por solvatación con el nitrobenceno, atacándose la posición, que es menos impedida estéricamente.
La succinoilación del naftaleno en nitrobenceno produce una mezcla separable de isómeros  y , los cuales se
usan en la síntesis de derivados del fenantreno.
CO(CH
2
)COOH
CO(CH
2
)COOH
O
O
O
AlCl
3
, C
6
H
5
NO
2

El tetralín, se acila exclusivamente en la posición, lo que demuestra la resistencia de los derivados 2-ftaloilo a
ciclarse en la posición 3 para dar productos condensados lineales.
W. Rivera M. UATF
26

O
O
O
AlCl
3
HOOC
O
O
O
+ O
O
H
3
PO
4
Zn, dest.
300º
Zn, dest.
500º
Naftaceno
1, 2 - Benzantraceno


Sintetizar el ácido p-bromobenzoico (MOb 16) a partir del
benceno y reactivos necesarios
??
Br COOH

(MOb 16). Inicialmente es necesario preguntarse “¿Cuál es un precursor inmediato del ácido p-
bromobenzoico?. El análisis retrosintético de la MOb 16, revela que hay dos rutas válidas para preparar la
molécula precursora de la misma, a partir del benceno. Consiguientemente, se pueden diseñar dos alternativas
para sintetizar el ácido p-bromobenzoico.
CH
3
Cl
AlCl
3
Br
Br
2
FeBr
3 Br
Br
2
FeBr
3
CH
3
Cl
AlCl
3
KMnO
4
H
2
O, calor
COOH
Br

Un segundo ejemplo de interés, para comprender los
efectos orientadores de los sustituyentes, en un anillo
bencénico, es la síntesis del 4-cloro-1-nitro-2-
propilbenceno (MOb. 17) a partir del benceno.
En principio, se puede bosquejar tres posibles
precursores disustituidos para llegar a la MOb 17. Un
análisis somero de los mismos, muestra que sólo uno
de ellos es el adecuado.
W. Rivera M. UATF
27

Cl
NO
2
Cl
NO
2
Cl
NO
2
HNO
3
H
2
SO
4
Esta mlécula no forma el
isómero deseado por la
reacción de cloración
El anillo se
encuentra desactivado y
no experimenta la alquilación
de Friedel - Crafts

La síntesis final de la MOb 17, se puede encarar por medio de una ruta de cuatro pasos a partir del benceno:
Primero se acila el
benceno con el
cloruro de
propanoílo
catalizado por un
acido de Lewis.
El anillo acilado
luego se clora, con
cloro molecular. El
orientador cetónico
dirige al Cl+, hacia
la posición meta
requerida
Cl
NO
2
(MOb 17)
Cl
HNO
3
/H
2
SO
4
Cl
O
H
2
, Pt/C, EtOH
O
Cl
2
/AlCl
3
CH
3
CH
2
COCl
AlCl
3

 ¿Cuáles son las reacciones que justifican las transformaciones, que se señalan para las MOb 20 a
27?.

MOb. 20

Br

MOb. 24
CH=CH
2
NO
2

MOb. 21

OH
OH

MOb. 25
PhCH
2
-CH
2
Ph

MOb, 22

t-Bu

MOb 26
W. Rivera M. UATF
28

O
2
N
MOb 23

Cl
Br

MOb. 27
Soluciones:
MOb. 20. No existe la posibilidad de que el ion acetiluro actúe directamente sobre el benceno (a partir de
1975 se conoce el acoplamiento de Sonogashira, cuya alternativa se señala en el diseño de síntesis), por
consiguiente el triple enlace se obtiene a partir de un grupo alquílico vec-dibromado, que se obtiene por
bromación del estireno, preparado previamente por una deshidrobromacion de un haluro de bencilo formado
por una bromación, por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno.
CH
2
Br
Br
CH
2
=CH
2
HF
KOH/etanol
Br
2
/CCl
4
Br
KOH/Etanol
Br
2
calor
Br
acoplamiento de
Sonogashira
Br
2
/FeBr
3


MOb. 21. El para-nitroestireno, no se
puede obtener por nitración directa del
estireno, debido a que el grupo etenilo
unido al anillo es inestable en las
condiciones de la nitración. En tal
virtud la molécula precursora tendrá un
grupo que sea fácil de deshidrobromar.
Este precursor se obtiene por
bromación de radicales del grupo etilo
ligado al anillo bencénico, que
previamente fue nitrado
mayoritariamente en la posición para.
Br
O
2
N
CH
2
=CH
2
HF
KOH/etanol
O
2
N
Br
2
calor
CH=CH
2
NO
2
HNO
3
/H
2
SO
4
(MOb 21)


MOb. 22. La simetría de la molécula
permite pensar en una estrategia que
tome en cuenta la reacción de Corey-
House. También es una buena ruta si se
utiliza el PhCH
2
CH
2
Cl, sobre el
benceno o se toma en cuenta una
acilación con PhCH
2
COCl y posterior
reducción del grupo carbonilo según
Clemmensen.
PhCH
2
-CH
2
Ph
PhCH
2
Br
(PhCH
2
)
2
CuLi
PhCH
3
Br
2
calor
CuI
PhCH
2
Li
PhCH
2
Br
Li
PhCH
3
Br
2
/calor
(MOb 22)

W. Rivera M. UATF
29

MOb 23. La molécula precursora puede ser una cetona, cuyo grupo carbonilo es reducido a metileno por el
reductor de Wolf-Kischner. De este modo se evita la presencia del Zn en medio acido que afectaría al grupo
nitro.
O
2
N
O
2
N
O
NH
2
NH
2
/KOH
COCl
O
2
N
AlCl
3
COOH
O
2
N
SOCl
2
O
2
N
KMnO
4
HNO
3
/H
2
SO
4
(MOb 23)
isómero
mayoritario

Otra molécula precursora interesante, puede ser el haluro siguiente: O
2
N-PhCH
2
Cl que puede actuar sobre la
molécula de benceno.
MOb. 24. La posición del bromo en la molécula precursora, es la típica posición alílica, que se obtiene por
bromación de radicales del esqueleto carbonado correspondiente. El grupo alquílico, sobre el benceno no se
puede obtener del haluro correspondiente, por las transposiciones que se presentarían.
Entonces se recurre a la acilación y posterior reducción del grupo carbonilo, con amalgama de cinc en medio
acido (reducción de Clemmensen).
Br
Br
2
/hv
O
Zn(Hg)/HCl
Cl
O
AlCl
3
OH
O
SOCl
2
CH
2
OH
CrO
3
/H
2
SO
4
(MOb 24)


MOb. 25. El diol de esta molécula puede
obtenerse por una hidroxilación selectiva
del estireno, como molécula precursora.
El estireno se forma a partir de la
deshidrobromacion, como en anteriores
casos.

OH
OH
KMnO
4
dil.
Br
KOH/etanol, calor
NBS
EtOH
AlCl
3
(MOb 25)

W. Rivera M. UATF
30

MOb. 26. La molécula precursora, señala que una posible ruta toma en cuenta la formación del grupo etenilo a
partir de un halogenuro y se aprovecha el grupo voluminoso del t-Butil, para introducir en la posición para el
grupo acilo portador del grupo etilo.
t-Bu
t-Bu
Br
KOH/etanol
t-Bu
Br
2
(1mol)/hv
t-Bu
O
Zn(Hg)/HCl
t-Bu
CH
3
COCl
AlCl
3
t-BuOH
AlCl
3
MOb 26

MOb. 27. La estrategia a utilizarse, para proponer un plan de síntesis pasa por definir la inclusión del bromuro
en una molécula precursora que no permita la formación de ningún isómero. El alqueno menos sustituido es el
que obligatoriamente se forma por una deshidrohalogenacion, de un grupo formado por Halogenación de
radicales.
Cl
Br
Cl
HBr/ROOR
Cl
Cl
EtONa/etanol
Cl
Cl
2
/AlCl
3
Cl
2
/hv
Br
FeBr
3
Br
2
/hv
(MOb 27)

10.2. Problemas propuestos
 A partir de materiales simples y asequibles como materiales de partida, proponer un plan de
síntesis para la preparación en el laboratorio de las siguientes moléculas:

OH
O H


NO
2

Cl
COCH
3

NH
2
Br

W. Rivera M. UATF
31

COOH
Br O
2
N

Br
Br

NO
2

COOH
NO
2

Br
Cl
NO
2

F
Br

Br N
H

O
2
N
Br
COOH

Br
Br Br

Cl
OH

OCH
3


CH
3
O COCH
3

COCH
3
Br Br




Bonus II. Síntesis del fenantreno de Bardhan – Sengupta (1932).
En esta síntesis, la estrategia, pasa por construir o “armar”, el ciclo intermedio que luego es reducido (aromatizado) por
selenio metálico y calor, la ciclación se la efectúa por la reacción de un alcohol, sobre un anillo bencénico, catalizado por
pentóxido de fósforo, que al mismo tiempo, abstrae los hidrógenos del ciclohexanol. La ciclación resulta ser
regioespecífica, no se la efectúa por la alquilación tradicional del Friedel – Crafts, razón por la cual no se presenta la
formación de otros isómeros.

W. Rivera M. UATF
32

11. Síntesis de Alcoholes
11.1. Problemas resueltos
Proponer un plan de síntesis, para las moléculas objetivo señaladas a partir de las moléculas de partida
definidas (MOb 28 -38). Para ello utilice los reactivos y condiciones de reacción que crea necesarios:
MOb 28. Estrategia: La MOb es un producto de deshidratación de la molécula de partida, y en la posición
alílica referida al doble enlace se ha sustituido un hidrógeno por el grupo ciano o nitrilo.
Esta última reacción ocurre sólo si
la molécula precursora es un haluro
de alílico, razón por la cual se
propone como precursora de la
MOb 28 una sustancia con estas
características.
El Br se introduce en la posición
deseada con el NBS y el alqueno es
producto de la deshidratación del
alcohol.
O H
NC
MOb. 28
Br
NaCN, DMF
NBS, hv
H
2
SO
4
conc., calor

MOb 29. Estrategia: Se trata de un tío éter, la molécula precursora necesaria será un haluro del 1,3-
ciclopentadieno. Este haluro se prepara por la acción del NBS, sobre el cicloalqueno diénico, el cual a su vez es
preparado por la deshidrobromación de la molécula precursora.
Este último sustrato se obtiene por la acción del NBS sobre el cicloalqueno formado previamente por
deshidrohalogenación de la molécula de partida bromada por radicales.
SCH
3
Br
NaSCH
3
NBS, hv
t-BuOK, calor
Br
t-BuOK, calor
NBS, hv
MOb. 29
Br
2
/hv
Br


MOb 30. Estrategia: Es similar a la
utilizada en la obtención de la MOb
28

O H
Ph
Ph
Ph
Ph
NC
Ph
Ph
NaCN, acetona
NBS, hv
MOb 30
Ph
Ph
Br
HF
seco

W. Rivera M. UATF
33

MOb 31. Estrategia: Esta MOb tiene un incremento de dos grupos alquilo (metilo y etilo) en relación a la
molécula de partida, los que se introducen en diferentes etapas, por lo cual se propone como precursora una
cetona, portadora del grupo etilo, que es formado con el aldehído obtenido del alcohol de partida.
OH
OH
O
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
OH
PCC
CHO
1) CH
3
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
PCC
MOb 31

MOb 32. Estrategia: La MOb, muestra que un grupo etilo inicial fue transformado en aldehído, que
obviamente se formará a partir de un alcohol, y este ultimo por hidratación de un alqueno, al que se llega por
deshidrobromación de una molécula bromada por radicales, del material de partida.
H
H
CHO
H
CH
2
OH
PCC
Br
Br
2
, hv
KOH/EtOH, calor
1) BH
3
/THF
2) H
2
O
2
/OH-
MOb 32

MOb 33. Estrategia: Se propone como molécula precursora de la MOb un alqueno, que es bromado en
condiciones antimarkovnikov. El alqueno se prepara por deshidratación del alcohol formado, por la acción de
un Grignard sobre una cetona, que es preparada por oxidación del ciclohexanol.
OH
Br
O
OH
PCC
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
H
2
SO
4
conc.
HBr/ROOR
MOb 33

MOb 34. Estrategia: La MOb, tiene el doble de átomos de C, que el de partida. Entonces se propone que el
alcohol proporcionará el nucleófilo magnesiano y aldehído requeridos, para preparar un alcohol intermediario,
que será luego oxidado a la cetona final.
W. Rivera M. UATF
34

OH
O
OH
CHO
Br
MgBr
Mg
THF
PBr
3
PCC
2) H
3
O
+
PCC
MOb 34

MOb 35. Estrategia: La cetona metílica de la MOb, puede prepararse por oxidación de un grupo acetiluro con
sales de Hg (II) en medio ácido, el alcohol no es afectado por este reactivo.
El alcohol se formó por la acción del acetiluro de sodio sobre una cetona derivada del alcohol de partida por
oxidación.
OH
O H
O
O
O H
HgSO
4
/H
2
SO
4
1) CNa
2) H
3
O
+
CrO
3
/H
2
SO
4
MOb 35

MOb 36. Estrategia: El material de
partida se oxida a aldehído con
disiamilborano, que es atacado por un
Grignard adecuado para formar la MOb.

OH
CHO
1) (Sia)
2
BH, THF
2) H
2
O
2
/OH-
1) EtMgBr
2) H
3
O
+
MOb 36

MOb 37. Estrategia: Como la MOb es un aldehído, se propone un alcohol como molécula precursora, que a su
vez, es preparada por apertura de un epóxido, con un Grignard, formado a partir del bromuro de la molécula de
partida. Ésta es bromada por radicales, para tener el compuesto requerido.
Br
MgBr
OH
CHO
Br
2
, hv
Mg/THF
1)
O
2) H
3
O
+
PCC
MOb 37

MOb 38. Estrategia: Los haluros se obtienen a partir de alquenos o alcoholes, estos últimos son la mejor
opción para este caso particular, debido a que la acción de un Grignard que contenga el grupo fenilo, permitirá
formar el alcohol requerido, como molécula precursora.
W. Rivera M. UATF
35

OH
O
Cl
Ph
OH
Ph
PCC
1) PhMgBr
2) H
3
O
+
MOb 38
SOCl
2

11.2. Problemas propuestos
 ¿Qué reactivo de Grignard y que compuesto carbonílico utilizaría como materia prima para
preparar los siguientes alcoholes?
OH


CH
2
Br
OH


CH
2
CH
3
OH

CH
2
OH


CH
2
CH
2
CH
2
OH


OH

 La testosterona2 es una de las hormonas esteroidales masculinas más importantes. Cuando se
deshidrata tratándola con acido, se efectúa una transposición para dar el producto que se muestra.
Proponga un mecanismo para explicar dicha reacción.
O
H
H
H
OH
H
O
H
H
H
H
3
O
+
Testosterona

 A partir de la testosterona (problema anterior), ¿Cómo prepararía las sustancias siguientes?
O
O

O
O
O H
OH

O H
OH



2 MCMURRY J. Química Orgânica. Sexta Edición México. 2004
W. Rivera M. UATF
36

 Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis, para cada una de las
siguientes moléculas:
OH

OH

OH
Ph

OH


OH

OH

OH

COH
3

Ph
OH COOEt

OH

OH

O

OH

OH
HOOC
COOH
OH

O

O

O O

O C
6
H
5
O

OH
C
6
H
5

 Proponer las reacciones químicas que respalden la transformación que se indica, pueden hacerse en varios
pasos y con los reactivos que crea más necesarios.
COOH

a) 3-metil-2-2-pentanol
b) 3-metil-3-pentanol
A partir del alcohol sec-butílico
O

C
2
H
5
C
2
H
5
O

H
O H
H
H
H
NC

O OH

S
C
2
H
5
O
n-Pr O
O

OH
CH
3 O
CH
3

OH
OH
CH

OH

OH
OH
H
H
OH




W. Rivera M. UATF
37


Bonus III. Síntesis del fenantreno, basada en la reacción de Ullman.
Los grupos arilo, pueden acoplarse con buenos rendimientos según la reacción
de Ullman y algunas de sus variantes. En la síntesis que se propone
seguidamente, se forma el ciclo interno por un acoplamiento de dos bencenos
que cuentan en su estructura con un sustituyente halógeno (bromo). La
aromatización de este ciclo se lo efectúa a través de la acción de una quinona
di sustituida como el DDQ.
Debido a esta estrategia, se ubica en la posición para, al bromo benceno, un
grupo que temporalmente deberá ocupar dicha posición y cuyo alejamiento del
anillo bencénico sea posteriormente, relativamente fácil, lo que ocurre con el
grupo sulfónico.


W. Rivera M. UATF
38

12. Síntesis de éteres y epóxidos
12.1. Problemas Resueltos
 ¿Cómo prepararía los éteres indicados (MOb 39 al 44)?
MOb 39. Estrategia: La naturaleza de los sustituyentes en torno al átomo de oxigeno en el éter (MOb 39),
señalan que la única posibilidad es que se haya formado a partir de precursores, como un haluro de propilo y
un fenóxido metálico, lo contrario es imposible, pues un halobenceno no participa de la síntesis de Williamson
O
CH
2
CH
2
CH
3
(MOb. 39)
ONa
CH
3
CH
2
CH
2
Br
OH
NaH/reflujo.
1) H
2
SO
4
/SO
3
2) KOH/fusión
HBr/calor

MOb 40. Estrategia: El sustituyente alquílico en torno al oxigeno del éter, debería proporcionar el haluro de
alquilo correspondiente, pero al ser el mismo secundario, el rendimiento seria demasiado bajo, ya que es
siempre preferible (S. W,) un haluro primario. Por lo tanto se recurre a la alcoximercuración – desmercuración,
en base al propeno, como se indica en el esquema.
O
(MOb. 40)
OH
HO
CH
3
CHO
1) CH
3
MgBr/éter
2) H
3
O
+
1) H
2
SO
4
/SO
3
2) NaOH/fusión
1) Hg(CF
3
COO)
2
2) NaBH
4
H
2
SO
4
conc.

MOb 41. Estrategia, La molécula precursora de un epóxido trans, debe ser un alqueno también trans, el mismo
que se puede obtener por un hidrogenación parcial de un acetiluro correspondiente:
O
(MOb 41)
H
H
MCPBA
Li/NH
3
CH
3
Br
CNa
NaNH
2
C
-
Na
+
CH
3
Br
NaNH
2

MOb 42. Estrategia: La naturaleza de los sustituyentes, nuevamente, induce a pensar, en la alcoximercuración
– desmercuración de un ciclopentenilo, para formar el éter requerido.
W. Rivera M. UATF
39

O
(MOb. 42)
O H
1) Hg(CF
3
COO)
2
2) NaBH
4
CH
3
COOMe
2 mol CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
1) Cl
2
/calor
2) KOH, EtOH/calor

MOb 43. Estrategia; El diéter trans, requiere de un diol trans como molécula precursora, la misma se obtiene
por apertura acida de un epóxido, el cual es obtenido por la oxidación del cicloalqueno con MCPBA. El
ciclohexeno se forma por deshidrocloración del derivado clorado del ciclohexano.
OCH
3
H
H
OCH
3
(MOb 43)
OH
H
H
OH
2 CH
3
BrBr
O
H
3
O
+
MCPBA
1) Cl
2
/hv
2) KOH, EtOH/calor
CH
3
OH
PBr
3


MOb 44. Estrategia: La estructura simple del éter,
permite su preparación a partir del acetileno, con
etanol en medio básico, aplicación de calor y presión,
al sistema de reacción
O
(MOb 44)
CH
3
CH
2
OH/KOH
calor
presión

 Justifique con las reacciones necesarias las siguientes transformaciones.(MOb. 45 al 50 )
MOb 45. Estrategia: La síntesis de éteres de Williamson es inaplicable para la MOb 46, razón por la cual se
recurre al método de alcoximercuración-desmercuración. Se podría pensar que el alqueno necesario sea el
ciclohexeno, pero es incorrecto ya que de todas maneras el alcohol secundario, debería ser preparado
previamente.
El diseño propuesto es más consistente y produce mayores rendimientos de la reacción.
O
(MOb 45)
OH
1) Hg(CF
3
COO)
2
2) NaBH
4 H
2
SO
4
dil.
CH
3
CHO
Ph
3
P=CHCH
3


MOb 46. Estrategia. Una reacción directa del éter de partida con HBr, no produce el haluro con la
estequiometría indicada, entonces primero se hace reaccionar con HBr y el alcohol formado (mas el bromuro de
metilo como subproducto), es sometido a la acción del tribromuro de fósforo, para llegar a la MOb. 46.

W. Rivera M. UATF
40

H
OCH
3
H
H
H
Br
(MOb 46)
H
OH
H
HBr
PBr
3


MOb 47. Estrategia: La apertura del
epóxido que se forma a partir del alqueno
en medio acido, permite obtener el diol
trans e isomeriza el hidrógeno unido al
grupo isobutilo.

H
H
OH
O H
H
(MOb 47)
O
MCPBA
H
3
O
+

MOb 48. Estrategia: Es posible en esta MOb, utilizar la síntesis de Williamson, para lo cual se generan el
haluro de alquilo primario y el alcóxido metálico correspondiente. El haluro se obtiene por adición de HBr por
radicales sobre la molécula de partida previamente hidrogenada parcialmente hasta el alqueno respectivo.
OCH
3
(MOb 48)
Br
CH
3
ONa
Pd/Lindlar
HBr/hv

MOb 49. Estrategia: El éter no simétrico se
puede obtener por la alcoximercuración -
desmercuración en metanol, sobre el
alqueno formado por una saturación parcial
de la molécula de partida.

OCH
3
(MOb 49)
H
2
/Lindlar
1) Hg(CF
3
COO)
2
/CH
3
OH
2) NaBH
4


MOb 50. Estrategia: El diol trans, se
prepara por apertura ácida del epóxido
correspondiente y este último se
prepara por acción del perácido
MCPBA sobre un alqueno.
El alqueno es producto de la
deshidratación de un alcohol formado
por la acción de un reactivo de
Grignard sobre la ciclohexanona de
partida.
O
OH
OH
H (MOb 50)
O
OH
1) CH
3
MgBr
2) H
3
O
+
POCl
3
MCPBA
H
3
O
+


W. Rivera M. UATF
41

 El safrol, una sustancia aislada del aceite de sasafrás, se utiliza en perfumería. Proponga una
síntesis del safrol (MOb 51) a partir del catecol (1, 2-bencenodiol)
O
O
CH
2
CH=CH
2
(MOb 51)
O
O
CH
2
CHO
Ph
3
P=CH
2
O
O
CH
2
CH
2
Br
O H
O H
CH
2
CH
2
Br
HCHO/H
+
O H
O H
O H
O H
CH
3
CH
2
Cl/AlCl
3
Br
2
/hv
H
2
O/OH-

12.2. Problemas propuestos.
 Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis factibles, para
cada una de las siguientes moléculas:
C H
3
O
CH
3
C H
3

Cl
O
CH
3

O
O

OH H
CH
3
C H
3

CH
3
OH

CH
3
H O
O H
C
2
H
5

C
2
H
5
O H

O
CH
3
NO
2
Ph
H

 Proponer las reacciones que ocurren en las transformaciones que se indican, puede ocurrir
la misma en varias etapas.
OH
O

OH
OCH
3
Ciclohexeno

Benceno
OCH
3
Br

CH
2
OH
OCH
3

CH
2
OCH
3
OH

O
OH
OC
6
H
5


Bonus IV. Síntesis del fenantreno, basada
en la reacción de Heck.
El acoplamiento de haluros aromáticos a
alquenos, por la acción catalítica del Pd o sus
sales, puede ser otra de las reacciones
utilizadas en una estrategia de síntesis, para
poliarilos fusionados.



W. Rivera M. UATF
42

13. Síntesis de Aminas
13.1. Problemas resueltos
 En relación con el estudio de anticoagulantes
3
, se preparó la MOb 52, cuya estructura
sugería una actividad potencial. Proponga un plan probable de síntesis para esta molécula.
Solución:
MOb 52. La estrategia, pasa por analizar las reacciones que pueden efectuarse para formar el átomo más
sustituido, que en este caso es el nitrógeno. La cadena larga induce a pensar en el grupo -CN, para formar la
amina e incrementar la cadena en un grupo -CH
2
NH
2
.
N
(CH
2
)
5
N H
2 N
(CH
2
)
4
NC
LiALH
4
NH
ClCH
2
(CH
2
)
3
CN
N
H
2
, Pd
N H
2
OHC
H
+
ClCH
2
(CH
2
)
2
CH
2
Cl
1 Equiv. NaCN
1) Cl
2
2) H
2
/Pd
MOb 52

Posteriormente la amina se formara por la reducción de una imina que se forma entre una amina bencilica y el
benzaldehido, catalizado por medio acido. El halonitrilo, se forma por la sustitución parcial de una dihaluro por
NaCN. El butadieno necesario se obtiene a partir de la pirrolidina por la reacción de eliminación de Hofmann.
 La Efedrina (MOb 53), es un aminoalcohol muy utilizado en el tratamiento del asma
bronquial. Proponga un plan de síntesis para este fármaco, a partir de materias primas
simples.
CHNHCH
3
OH
O
CH
3
NH
2
2) H
3
O
+
NaBH
3
CN
HCH=NH
HCHO
NH
3
MCPBA
Ph
3
P=CHCH
3
CHO
MOb. 53
Gattermann Koch
La MOb 53, es un aminoalcohol, los cuales generalmente se forman por apertura de un grupo epóxido
adecuado por la acción de un nucleófilo como una amina. La amina es preparada a partir del formaldehído y

3 ALCUDIA F. Y OTROS. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alambra. 1978
W. Rivera M. UATF
43

amoniaco por Aminación reductiva y el epóxido se forma a partir del benzaldehido con un reactivo de Wittig.
El benzaldehido puede formarse por la clásica reacción de formilacion de Gattermann Koch
 La ciclopentamina (MOb 54), es un estimulante del sistema nervioso central, semejante a la
anfetamina. Proponga una síntesis de la MOB 54 a partir de materias primas de cinco
carbonos o menos:
La MOb 54, es una amina secundaria, que por su estructura, permite proponer como molécula precursora una
imina, que tiene que ser reducida, esto conduce a otra molécula precursora, que es una cetona no simétrica, pero
que es del tipo metilica, que puede formarse por la oxidación de un alquilo terminal. El alquinilo terminal se
prepara por la síntesis acetilénica, y las moléculas precursoras que se van generando empiezan en el
ciclohexano.
CHNHCH
3
NCH
3
NaBH
3
CN
O
CH
3
NH
2
HgSO
4
/H
2
SO
4
CNa
Br
CH
2
OH
PBr
3
HCHO
2) H
3
O
+
MgBr
1) Br
2
/hv
2)Mg/eter
(MOb. 54)

 La tetracaina (MOb 55) es una sustancia usada en medicina como anestésico espinal en
punciones lumbares. Proponga un plan de síntesis razonable:
COOCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
NHCH
2
CH
2
CH
2
CH
3
MOb. 55
NHCOCH
2
CH
2
CH
3
COOCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
NH
2
NH
2
/KOH
CH
3
CH
2
CH
2
COCl
COOCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
N H
2
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
OH
1) KMnO
4
/H
+
2) SOCl
2
CH
3
CH
2
MgBr
O
2) H
3
O
+
COOCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
NO
2
Sn/HCl
NO
2
COCl
(CH
3
)
2
NCH
2
CH
2
ONa
(CH
3
)
2
NCH
2
CH
2
OH
NaOH
(CH
3
)
2
NH
2) H
3
O
+
O
2
N
1) KMnO
4
/H
+
2)SOCl
2
1) CH
3
Cl/AlCl
3
2) HNO
3
/H
2
SO
4
conc.
O

La MOb 55 tiene el grupo funcional amino en dos posiciones diferentes y además es un éster aromático. El
grupo éster protege un grupo carboxílico que provendrá de un grupo metilo sobre el anillo bencénico. Y en la
W. Rivera M. UATF
44

posición, para (p), está una amina que se puede formar a partir de una acetanilida, para evitar reacciones
secundarias. De este modo los materiales de partida simples son el benceno, la dietilamina y un etóxido.
 ¿Cómo sintetizaría el estimulante cardiaco propanolol (MOb. 56) a partir de 1-
hidroxinaftaleno y cualquier otro reactivo que sea necesario?.
La MOb 56. Es un amino alcohol con una función éter, y el OH se halla a dos átomos de carbono del grupo
amino. Entonces, la molécula precursora puede ser un epóxido que es atacado por el núcleo isopropil amina, el
epóxido tiene un precursor que debe ser un alqueno. Éste último se obtiene del grupo alílico, que reaccionado
con NBS, proporciona el haluro correspondiente para formar el éter con el naftoxido de sodio correspondiente.
O
CH
2
NHCH(CH
3
)
2
OH
(MOb. 56
O
O
(CH
3
)
2
CHNH
2
(CH
3
)
2
C=NH
NaBH
3
CN
(CH
3
)
2
C=O
NH
3
O
MCPBA
ONa
Br
NBS
OH
NaOH
2) H
3
O
+

13.2. Problemas propuestos:
 El prontosil es un colorante azoico antibacteriano que alguna
vez se utilizo para el tratamiento de infecciones del tracto
urinario. ¿Cómo lo prepararía a partir del benceno?
N=N
NH
2
N H
2
SO
2
NH
2
Prontosil


 La mefenesina es un fármaco que se utiliza como relajante muscular y
como sedante. Proponga una síntesis de esta molécula a partir del
benceno y cualquier otro reactivo que sea necesario.
CH
3
OCH
2
CH(OH)CH
2
OH
Mefenesina


 Proponer una síntesis para el sulfatiazol a partir del benceno y de
cualquier amina que sea necesaria.

S
O
O
NH
S
N
N H
2

 Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
CH
2
NHCH
2
CH
3


CH
3
(CH
2
)
3
CH
2
NH
2

NH
2
CH
3

NHCH
2
(CH
2
)
4
CH
3

W. Rivera M. UATF
45


N
CH
3
CH
3


COOH
NH
2

NH
2
NH
2
NH
2

CH
3
NH
2
NH
2

COOEt
NH
2

CH
2
CH
2
NH
2
O H

OCH
3
NH
2
COCH
3

NH
2
NH
2

 Justificar las siguientes transformaciones químicas:
NH
2
H
3
CO
H
3
CO
NH
2
CH
2
NH
2
CH
2
N(CH
3
)
3
+
Cl-


Bonus V. Síntesis del fenanatreno, basada en la reacción de MacMurry
La reducción bimolecular de aldehídos y cetonas, catalizada por sales de Ti(III) o Ti(IV), conocida como la reacción de
MacMurry, también puede ser utilizada en una estrategia de síntesis de compuestos policíclicos condensados, como es el
caso del Fenantreno y como puede apreciarse a continuación:

W. Rivera M. UATF
46

14. Síntesis de Aldehídos y cetonas
14.1. Problemas resueltos
 ¿Cómo efectuaría las transformaciones químicas que se indican para las moléculas objetivo
57 a 62?
MOb 57. Estrategia: La MOb, es una cetona metílica asimétrica, siendo uno de los sustituyentes el grupo n-
butilo, que puede prepararse a partir del alquino de partida, por reducción parcial y halogenación posterior del
alqueno resultante.
La cetona metílica se obtiene a
partir de la introducción del
grupo acetiluro, en el derivado
halogenado de la molécula
inicial, por la acción de la sal
mercúrica.
O
(MOb 57)
Br
H
2
/Lindlar
HBr/H
2
O
2 CNa
HgSO
4
H
2
SO
4

MOb 58. Estrategia: Comparando la estructura del aldehído MOb 58, con el isobutano como material de
partida, se puede concluir que es necesario transformar un grupo metilo del isobutano en un grupo funcional
para que se constituya en un precursor adecuado del aldehído final. Ello ocurre si la molécula precursora se
trata de un alcohol, que puede ser oxidado por el reactivo de Collins.
El alcohol puede tener como precursor a
un alqueno, que requiere ser hidratado
en condiciones antimarkovnikov, esto
se da con la hidroboración – oxidación.
El alqueno requerido es resultado de la
deshidrohalogenación de un derivado
halogenado del material de partida.

H
CHO H
(MOb 58)
H
CH
2
OH
Br
PCC
1) BH
3
, THF
2) -OH, H
2
O
2
NaOH/alc
Br
2
/hv

MOb 60. Estrategia: La MOb, es un ceto alcohol, con dos átomos de C más en una de sus cadenas, referida a
la molécula de partida. Esto conduce a generar dicho alcohol por la apertura de un epóxido de etilo, con un
nucleófilo,
El nucleófilo lo provee, el
Grignard que se forma a partir
del material de partida, previa
protección del grupo cetónico
como acetal cíclico con
etanodiol en medio ácido leve.
Br
O
OH
O
(MOb 60)
OH OH
H
+
Mg, THF
O
1)
2) H
3
O
+
O
O
Br
O
O
MgBr


W. Rivera M. UATF
47

MOb 59. Estrategia: La MOb es una cetona
metílica, que puede obtenerse a partir de un
acetileno. El tamaño de la cadena del alcohol
de partida, hace pensar que de éste se puede
obtener el haluro de alquilo requerido, para la
reacción con un acetiluro de sodio y posterior
hidratación del triple enlace, por sales de Hg(II)
OH
O
(MOb 59)
HgSO
4
Br
C H
C
-
Na
+
Pbr
3


MOb 61.Estrategia: El grupo funcional
aldehído de la MOB 61, se obtiene a partir de la
oxidación de un alcohol primario como molécula
precursora. El alcohol se prepara por la
hidroboración – oxidación de un alqueno
formado previamente por la
deshidrohalogenación de la molécula de partida
en medio básico.
Br
CHO
(MOb 61)
CH
2
OH
PCC
1) BH
3
,THF
2) -OH/H
2
O
2
t-BuOK
t - BuOH

MOb 62. Estrategia: La ciclopentanona, MOb, se obtiene por oxidación de un alcohol secundario, que tiene
como molécula precursora un alqueno que fue hidratado por el método de oximercuración – desmercuración.
O
(MOb 62)
Br
OH
NBS, hv
t-BuOK
1) Hg(AcO)
2
/H
2
O
2) NaBH
4
/EtOH
PCC

A su vez, el alqueno se forma por deshidrohalogenación del derivado halogenado (bromado) del ciclopentano,
material de partida.
 Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (63 – 70), a partir de materias
primas simples.
MOb 63. Estrategia: El ácido insaturado MOb 63, puede prepararse por la hidrólisis acida de un nitrilo
también insaturado. El nitrilo tiene como molécula precursora a una cianhidrina, que es deshidratada por la
acción del POCl
3
.
La cianhidrina se prepara por acción
del HCN sobre un aldehído que es
obtenido por oxidación del alcohol
primario 2-metilpropanol.
El alcohol primario se prepara por
hidroboración de un alqueno formado
entre la cetona y un trifenil fosforano
metílico, mediante la reacción de
Wittig.
COOH
CN
H
3
O
+
OH
CN
POCl
3
CHO
HCN
CH
2
OH
O
Ph
3
P=CH
2
PCC
1) BH
3
, THF
2) -OH/H
2
O
2
(MOb 63)

MOb 64. Estrategia: Para preparar la función cetona de la MOb 64, se oxida un alcohol como precursor,
protegiendo previamente el grupo funcional CHO, con un diol. El alcohol se forma a partir de la reacción de un
Grignard, formado de un haluro vinculado a la estructura de la molécula inicial y el acetaldehído.
W. Rivera M. UATF
48

El haluro requerido se forma a partir de la halogenación del 4-metilbenzaldehido por NBS. El aldehído se
prepara a partir de la formilación del tolueno de partida por el método de Gattermann -Koch
OHC
O
(MOb 64)
OHC
OH
CH
3
CHO
OHC
MgBr
2) H
3
O
+
Br
OHC
OHC
CO
2
, HCl/Cu
NBS/THF
1) CH
2
OHCH
2
OH/H
+
2) KMnO
4
/neutro
3) H
2
SO
4
dil./calor
Mg
éter

MOb 65. Estrategia: La estructura heterocíclica de la MOb 65, la 3,5 –dimetil-1H-pirazol, muestra la presencia
de dos átomos de nitrógeno ligados entre si, lo que hace pensar que la hidracina (NH
2
NH
2
), participa en dicha
conformación. Con este propósito se requiere de un compuesto dicetónico para formar las iminas
correspondientes
NH
N
NH
N
OH
N
NH
2
O
N H
2
NH
2
O
O
t-BuOK
HgSO
4
H
2
SO
4
2
CNa
CH
2
Cl
2
2
(MOb 65)
3, 5-dimetil-1H-pirazol
t-BuOK

MOb 66. Estrategia: El doble enlace de la MOb, puede formarse por deshidratación de un alcohol o la reacción
regioespecífica de Witig, que es lo que se asume.
OCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
Ph
3
P
O
1) LiAlH
4
2) PBr
3
3) Ph
3
PLi
CH
3
CH
2
COCl
AlCl
3
AlCl
3
1) KMnO
4
/OH-, calor
2) SOCl
2
(MOb 66)
O
OCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
COCl
OCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
OH
BrCH2CH2N(CH3)2
, NaH

W. Rivera M. UATF
49

Esta estrategia genera dos moléculas precursoras, (por lo tanto una síntesis convergente) fáciles de preparar por
medio del uso adecuado de la acilación de Friedel- Crafts. Como se puede ver en el diseño propuesto. Los
materiales de partida son el benceno, tolueno, fenol y un aminoalcohol
MOb 67. Estrategia: La MOb es una enamina
de la pirrolidina, consiguientemente la
molécula precursora será una Acetofenona.


N
(MOb 67)
O
N
H
CH
3
COCl
AlCl
3
H
+

MOb 68. Estrategia: El prolintano, es una amina, que se obtiene por la reducción de una enamina, formada
entre el pirrol y una cetona, que se prepara del fenilacetonitrilo. Por la reacción de Grignard.
N
Prolintano
N
H
O
CH
3
CH
2
CH
2
MgBr
2)H
3
O
+
CH
2
CN
CH
3
CH
2
CH
2
OH
1)PBr
3
2) Mg/THF
1) NBS
2) NaCN
(MOb 68)
1-fenil-2-pentanona
fenilacetonitrilo
N
NaBH
3
CN

MOb 69. Estrategia: La MOb es la metanfetamina, se puede utilizar dos moléculas precursoras, la primera un
amino alcohol y la segunda una cetona, alfa aminada. Ambas conducen a sustratos y materiales de partida
simples.
NH
NH
O H
1) HF seco
2)H
2
/Pd-C
NH
O
Metanfetamina
O
1) Br
2
/H
+
2) CH
3
NH
2
CH
3
CH
3
COCl
AlCl
3
(MOb 69)
NH
2
NH
2
, KOH, calor O
CH
3
NH
2
MCPBA
CHO
Ph
3
P=CH
2
CH
3

W. Rivera M. UATF
50

CH
3
CH CH
3
OH
Na
2
Cr
2
O
7
H
+
/ H
2
O / cool
benzoic acid
SOCl
2
reflux
LiAl(O-t-Bu)
3
H
CH
3
CH CH CH
3
O
3 Zn / H
2
O
CH
2
CH
2
CH
2
OH
CrO
3
H
+
/ H
2
O
SOCl
2
reflux
(CH
3
CH
2
-)
2
CuLi
CH C CH
2
CH
3
Hg
+
2
/ H
+
/ H
2
O
reflux
CH
2
CH
3
OH
PBr
3
KCN i-Bu
2
AlH H
+
/ H
2
O H+
H
2
O
SOCl
2
Es importante tomar en cuenta, que los diseños de síntesis propuestos hasta el momento, están concebidos en
base a las reacciones estudiadas hasta aquí, razón por la cual es necesario destacar que es posible proponer otras
rutas de síntesis, para las moléculas objetivo, en base a otras reacciones que posteriormente se irán estudiando.
MOb 70. Estrategia: La molécula objetivo 70, es un buen ejemplo, que muestra como se hacen uso de
reacciones básicas y simples para poder preparar dicha molécula.
Cl
OH
NH
NH
2
Cl
O
Cl
HO
3
S
(MOb 70)
Cl
MCPBA
O
1) NH
3(liq)
2) NaBH
3
CN
Cl
CHO HO
3
S
2) Ph
3
P=CH
2
1) H
2
SO
4
dil, calor
CO,HCl/Cu
Cl
H
2
SO
4
conc

13.2. Problemas Propuestos
 Proponer rutas de síntesis factibles, para las siguientes moléculas:
O
2
N
CHO


Br
CH
3
OH
C H
3


CH
3
O
CH
3


Cl
C
2
H
5


 Complete las reacciones que se indican. Si no ocurre reacción escriba N.R.

a.



b.


c.


d.



e.


f.


W. Rivera M. UATF
51

CH
2
CH
2
CH
3
Br
NaOH(aq) PCC
Cl
O
AlCl
3
S S
H H
ButLi
CH
2
CH
2
Br
H
3
O
+
HgCl
2
benzoic acid
2 CH
2
CH
3
-Li H
3
O
+
g.



h.


i.



j.
 Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer un plan de síntesis para las moléculas
que se indican:
O
C H
3
NO
2

N
OH

N

N

O
O

N
CH
3
CH
3

OCH
3
H
3
CO

O
O

 Proponer las reacciones que justifiquen la transformación que se indica. Pueden ser en
varios pasos y podrá utilizar los reactivos que sean necesarios:
O
CHO
O
CH
2
OH

O O

CH
2
OH

O
CHO
OH
CHO

O OH


O
CHO
OH
CH
2
OH

O OH

OH

OH
CH
OH

CH
3
CO(CH
2
)
4
COCH
3
COCH
3
CH
3

CHO
CH(OH)COOH

W. Rivera M. UATF
52

CH
3
CH
2
CHO
CH
3
CH
3
CHO

COC
2
H
5
CH
2
C
2
H
5

CH
2
C H
3 C H
3
O

O
CO
2
C
2
H
5
O
CH
2
OH

O
OH
COOC
2
H
5

O
CO
2
C
2
H
5
O
CH
3
CH
3
OH

 Justificar la siguiente transformación química.
O
N
t-Bu
O


Bonus VI. Síntesis, basada en la reacción de Diels – Alder
La funcionalización del Fenantreno a un compuesto tricíclico no aromático, permite formar una molécula precursora del
tipo aducto, donde se puede vislumbrar la estructura del dieno y el dienófilo, lo cual permite aplicar la desconexión
relacionada con la reacción de Diels–Alder. Esta molécula precursora puede obtenerse a través de la reducción de Birch
del bifenilo.
El bifenilo es resultado de la reacción de acoplamiento de dos moles de bromobenceno, según Ullman.


W. Rivera M. UATF
53

15. Síntesis de Ácidos carboxílicos
15.1. Problemas resueltos
 Justificar las transformaciones químicas que a continuación se señalan:
MOb 71. Estrategia: La molécula objetivo
presenta dos sustituciones en el carbono
alfa, el ciclo formado hace pensar en una
síntesis malónica, a partir de un dihaluro
adecuado. En efecto, puede verse que los
pasos típicos de la síntesis malónica, son
suficientes para obtener la molécula
objetivo.
Br Br
COOH
H
COOEt
COOEt
EtOOC
EtOOC
EtONa exceso
1) H
3
O
+
2) Calor (-CO
2
)
( MOb 71 )


MOb 72. Estrategia: La molécula
objetivo, es un cetoácido, el cual tiene
como molécula precursora a un nitrilo,
que se puede formar a partir de un
haluro.
El haluro es resultado de una adición
del HBr, en presencia de peróxido,
sobre la función alqueno de la molécula
de partida
O O
COOH
O
Br
O
CN
Br H
ROOR
H
3
O
+
NaCN
( MOb 72)

MOB 73. Estrategia: La Molécula Objetivo, es un éster, de formación sencilla a partir del benceno, la mejor
opción es el de oxidar un grupo alquílico, lateral del anillo bencénico y el acido formado se transforma en un
cloruro de acilo, que con el etóxido de sodio forma el éster requerido.
OEt
O
COCl
COOH
CH
3
Cl/AlCl
3
KMnO
4
/OH-, calor
SOCl
2
EtONa
(MOb 73)


MOb 74. Estrategia: La molécula objetivo es un ácido carboxílico aromático. El grupo carboxi, es un
sustituyente, que puede formarse a partir de la hidrólisis acida de un grupo nitrilo o por la carbonatación de un
compuesto de Grignard. Se toma esta ultima reacción para generar el precursor necesario, que será formado a
partir del haluro correspondiente.
El haluro se puede formar por la bromación con NBS de un grupo etilo que se introdujo previamente en el
benceno a través de una acilación d e Friedel – Crafts.

W. Rivera M. UATF
54

COOH
O
MgBr
Br
CO
2
2) H
3
O
+
Mg/THF
Zn(Hg)/HCl
CH
3
COCl/AlCl
3
NBS/hv
( MOb 74)

MOb 75. Estrategia: La cetoamida a ser sintetizada, tiene como moléculas precursoras, a un haluro del
cetoácido correspondiente y la dietil amina. El cloruro de acilo se forma a partir de un grupo carboxilo, que se
ha formado por hidrólisis de un nitrilo, introducido por la sustitución del bromo de la molécula de partida. Para
evitar la acción del grupo ciano sobre el carbonilo de la cetona, se lo protege como un cetal cíclico, con el
etanodiol,
Br
O
O
N
O
COOH
O
COCl
O
OH OH
H
+
NaCN
H
3
O
+
SOCl
2
NHEt
2
O
O
Br
O
O
CN
( MOb 75)

MOb 76. Estrategia: La lactama, es el grupo funcional más importante, que se forma entre una amina y un
grupo carboxílico, de manera intramolecular, que se forma por oxidación de un grupo metilo formada en la
MOb 76, requiere de los grupos funcionales carboxílico y amina, el grupo carboxílico se forma por oxidación
del metilo de la molécula de partida, y la amina se forma por nitración del anillo bencénico menos desactivado
por los sustituyentes.
N
H O
COOH
HOOC
O
2
N
HOOC
N H
2
1) KMnO
4
/OH-
2) H
3
O
+
HNO
3
/H
2
SO
4
H
2
/Pd-C
SOCl
2
piridina
( MOb 76)
se separa el isomero requerido
calor

Se separan los isómeros y se continúa con el que es necesario para llegar al producto final.
W. Rivera M. UATF
55

MOb 77. Estrategia: La MOb 77, es un éster aromático. Los sustituyentes en el carbono alfa del éster,
sugieren que este ultimo se forma a partir de un acido carboxílico, formado por carbonatación de un compuesto
de Grignard, desarrollado a partir del derivado bromado de la molécula de partida. Esta ultima bromación se lo
hace por radicales, razón por la cual se forma el haluro más sustituido
OEt
O
COCl
BrMg
HOOC
1) Br
2
, hv
2) Mg/THF
1) CO
2
2) H
3
O
+
SOCl
2
EtOH
(MOb 77)

MOb 78. Estrategia: La molécula a sintetizarse, presenta los grupos funcionales alcohol y éster. Tomando en
cuenta la estructura de la molécula de partida, se puede iniciar la transformación, hidroborando la misma, lo
que origina los alcoholes que por oxidación proporcionan la cetona y el acido carboxílico requeridos, para
generar la molécula precursora, que puede conducir fácilmente a la molécula objetivo.

O H COOMe
O H
CH
2
OH
O
COOMe
O
COOH
O
COCl
1)BH
3
/THF
2) -OH/H
2
O
2
Na
2
Cr
2
O
7
H
2
SO
4
SOCl
2
EtOH
NaBH
4
/EtOH
(MOb 78)

MOb 79. Estrategia: La amida, grupo funcional característico de la molécula objetivo, se forma a partir de un
haluro de ácido y una amina. A su vez la amina, se puede formar a partir de la reducción del nitrilo, que se
prepara por una sustitución previa del bromo en la molécula de partida.
Br NH
O
CN
NH
2
H
2
/Pd-C
NaCN
CH
3
COCl
( MOb 79)

MOb 80. Estrategia: Es suficiente recordar que la MOb 80, al ser un anhídrido, requiere como moléculas
precursoras a un acido y un haluro de acido. El haluro de acido se forma a partir de la hidrólisis de un nitrilo,
como se vio en anteriores ejemplos.

W. Rivera M. UATF
56

O Ph
O
O
COCl Br
COOH
1) NBs, hv
2) H
2
/Pd/C
1) NaCN
SOCl
2
PhCOOH
( MOb 80)
2) H
3
O
+

 Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (81 a 90)
MOb 81. Estrategia. Esta molécula, presenta dos átomos de nitrógeno unidos, lo que requiere de una hidrazina,
y el compuesto dicarbonilo necesarios para su formación.
N
N
Ph
O
N H
N
O
Ph
Me
2
SO
4
N H
NH
COOEt
Ph
N
NH
COOEt
Ph
PhNHNH
2
CH
3
COCH
2
COCl
CH
3
COOEt
EtONa/EtOH
( MOb 81)
NaH

MOb 82. Estrategia: La MOb 82 es un acido carboxílico, que es muy usado como antiinflamatorio (Fenclorac),
cuyo grupo carboxílico, se prepara por la hidrólisis de un grupo ciano, El resto de moléculas precursoras, son
fáciles de deducir, y formar con alto rendimiento práctico. El material de partida puede ser un benceno
COOH
Cl
COOH
CN
1) CH
3
Cl/AlCl
3
Br
1) NaCN
2)
Cl
, AlCl
3
NBS, hv
CH
3
Cl/AlCl
3
Cl
2
/ROOR
Fenclorac
( MOb 82)
Cl
2
/P
4
2) H
3
O
+

MOb 83. Estrategia: La MOb se trata de una cetona, que puede ser formada a partir de un grupo nitrilo y un
alquillitio, ello conduce a la utilización de la ciclohexanona como material de partida. Se sugiere una segunda
alternativa mucho más corta.
W. Rivera M. UATF
57

O
Li
1) PhCN
2) H
3
O
+
Br
n-BuLi/Et
2
O
HBr/hv
O
Ph
3
P=CH
2
( MOb 83)
O
H
2
, Pd/C
O
O
EtONa
EtOH
CH
3
COCl
AlCl
3

MOb 84. Estrategia: La molécula es una amida, que se forma a partir de una amina y un acido o haluro de
ácido. La longitud de la cadena del acido aromático, permite su preparación a partir del uso del anhídrido
succínico. Por otro lado la amina aromática, puede ser preparada por reducción de un grupo nitrilo, el cual se
introduce en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer .
NH
O
COOH
N H
2
B(OH)
3
/tolueno, reflujo
NC
LiAlH
4
N
2
+
Cl-
CuCN
COOH
O
1) HNO
3
/H
2
SO
4
2) Sn/HCl
3) NaNO
2
/HCl
O
O
O
Zn(Hg)/HCl
AlCl
3
(MOb 84)

MOB 85. Estrategia: El ácido carboxílico MOb 85, se prepara a través de la hidrólisis acida de un nitrilo, que
se prepara a partir de un haluro
COOH
CN
1) KOH, H
2
O
2) HCl, H
2
O
Br
NaCN
NBS, hv
AlCl
3
O
1) NaBH
4
2) KOH, alcohol
( MOb 85)


W. Rivera M. UATF
58

MOb 86. Estrategia: La MOb es un agente antiinflamatorio denominado comercialmente como ibuprofeno, es
un ácido carboxílico, cuya molécula precursora es un nitrilo, que por hidrólisis genera el grupo carboxílico. El
nitrilo se prepara a partir de un derivado halogenado y este ultimo a partir de un alquilbenceno. Así, los
materiales de partida serán el benceno y la acetona
COOH
Ibuprofeno
CN
1) KOH/H
2
O
2) H
3
O
+
Br
NaCN
Br
O
Zn(Hg)/HCl
Br
COCl AlCl
3
NBS, hv
CH
3
CH
2
Cl/AlCl
3
( MOb 86)

MOb 87. Estrategia: La molécula altamente condensada, MOb 87, se puede preparar a partir de una molécula
precursora, que tiene algunos anillos alifáticos, que son “aromatizados” por la diclorodicianoquinona (DDQ).
Estos anillos alifáticos unidos a los bencénicos se preparan por las reacciones de acilación de Friedel –Crafts.
OH
O H
OMe
MeO
1) DDQ
2) a) BBr
3
, b) H
2
O
COOH
OMe
MeO
O
HOOC
COOH
OMe
MeO
HOOC
COOH
OMe
MeO
OMe
MeO
O
COCl
MeO
OMe
1) Zn(Hg)/HCl
2) HF, seco
CH
3
COCl/AlCl
3
H
2
Ni Raney
COOMe
COOMe
EtONa
Diglima
AlCl
3
( MOb 87)

W. Rivera M. UATF
59

MOb 88. Estrategia: La Molécula objetivo, tiene una forma particular, como para pensar en una síntesis
malónica de la misma, con la doble Alquilación del malonato de dietilo.
El bromuro de butilo, se prepara por apertura del anillo epóxido, por un Grignard de etilo
COOH
COOH
COOH
COOEt
COOEt
( MOb 88)
H
3
O
+
COOEt
COOEt
Br
EtONa
CH
3
CH
2
Br
COOEt
COOEt
EtONa
OH
PBr
3
O
CH
3
CH
2
MgBr/THF 2) H
3
O
+
calor (- CO
2
)

MOb 89. Estrategia: La molécula a sintetizarse, podría también ser preparado por la síntesis malónica, sin
embargo es preferible pensar en un nitrilo como molécula precursora, lo que conduce a una serie de reacciones
básicas, ya estudiadas muy bien hasta el momento.
CH
2
Ph
COOH
CH
2
Ph
CN
1) KOH, reflujo
etilenglicol
2) HCl
CH
2
Ph
Br
NaCN
CH
2
Ph
OH
PBr
3
PhCH
2
Li
2) H
2
O
O
n-BuLi
PhCH
2
Br
PhCH
3
NBS
MCPBA
O
Ph
3
P=CH
2
( MOb 89)


MOb 90. Estrategia: La MOb es presenta los grupos funcionales amida y ácido carboxílico, la amida se forma
a partir de una amina y un haluro de acilo.
El amino acido a formarse. por la longitud de su cadena, debe obtenerse preferentemente de la apertura de una
lactama, que muy bien puede formarse a partir de una ciclohexanona.
W. Rivera M. UATF
60

O
2
N CH
3
KMnO
4
H
2
O, 95°C
KMnO
4
H
3
O
+
CH
3
(CH
2
)
7
CH=CH(CH
2
)
7
COOH
CH
3
(CH
2
)
8
CH
2
OH
CrO
3
H
3
O
+
CH CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
O
Ag
2
O
NH
4
OH
O CHCH
3
Br
NaCN OH
-
/H
2
O
H
3
O
+
hydrolysis of nitrile
Br
H
3
C CH
3
CH
3
Mg
Ether
1. CO
2
, Ether
2. H
3
O
+
CHO
OH
-
Cannizarro
CHO
OH
-
Cannizarro
H
2
C O +
C CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
OH
O
OH
COOH
CH
3
MgBr
NH COOH Ph
O
PhCOCl
H
2
N-(CH
2
)
5
-COOH
NH
O
NaOH/H
2
O
NOH
H
2
SO
4
, calor
O
NH
2
OH
( MOb 90)

15.2. Problemas propuestos
 Complete las reacciones que se señalan en los siguientes incisos. Si la reacción no ocurre
escriba N.R.

a.


b.


c.

.
d


e
.



f.




g...



h.


i.



j.

W. Rivera M. UATF
61

COOH
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
-Li
COOH
Jones Reagent
C (CH
2
)
7
CH CH (CH
2
)
7
CH
3
OH
O
1. BH
3
, THF
2. H
3
O
+
COOH
SOCl
2
H
2
N
COOH
Think Acid-Base
O
2
N
COOH
1. LiAlH
4
2. H
3
O
+

k.



l.


m.



n.




o.


p.


Bonus VIII. Variantes de la síntesis del fenantreno basada en acilaciones y alquilaciones de Friedel–Crafts.

Variante 1

Variante 2

W. Rivera M. UATF
62

16. Derivados de ácidos carboxílicos
16.1 Problemas resueltos
 Justificar las siguientes transformaciones químicas. Puede hacer uso de los reactivos
orgánicos e inorgánicos necesarios, para dicha finalidad.
MOb 91

CN
H
COOH
H
2
NCH
2
H


Solución:

CN
H
COOH
H
2
NCH
2
H
CN
HOOC
KMnO
4
LiAlH
4
H
2
/Pt, presión
CH
2
NH
2
HOOC


MOb 92:

Br
O
N(CH
2
CH
3
)
2


Solución:

Br
O
N(CH
2
CH
3
)
2
MgBr
COOH
COCl
HN(CH
2
CH
3
)
2
SOCl
2
1) CO
2
, éter
2) H
2
O
Mg/THF
wlbrtrivera@gmail.com


MOb 93

CN
N
O


W. Rivera M. UATF
63

Solución:

CN
N
O
COOH
COCl
CH
3
NHCH(CH
3
)
2
piridina
SOCl
2
H
3
O
+
MOb 93


MOb 94
OH
O
O
O
(CH
3
)
2
N
Cl


Solución:

OH
O
O
O
(CH
3
)
2
N
Cl
Cl
O
O H
(CH
3
)
2
N
SOCl
2
O
NH(CH
3
)
2


MOb 95
N
O
(CH
3
)
2
N N(CH
3
)
2


Solución:

N
O
(CH
3
)
2
N N(CH
3
)
2
N
Cl
O
N
Cl
Cl
O
AlCl
3
AlCl
3


MOb 96

CHO


W. Rivera M. UATF
64

Solución

CHO
COCl
COOH
SOCl
2
KMnO
4
H
2
, 60º C
Pd/BaSO
4
quinolina


MOb 97

N(CH
3
)
2
O
S
CHO
S


Solución:


N(CH
3
)
2
O
S
CHO
S
N(CH
3
)
2
O
S
Al(C
4
H
9
)
2
DIBAH/tolueno, -78º
H
2
O

 Predecir el producto (o los productos) de las siguientes reacciones
No. Reacciones Respuestas
a)

COOCH
2
CH
3
1) 2 EtMgBr/éter
2) H
3
O
+ ?

O H
CH
3
CH
3

b)

COCl
1) 2 CH
3
CH
2
Br, éter Br, éter Br, éter Br, éter
?
2) H
3
O
+
+

OH
CH
3
CH
3

c)

C H
3
COOMe
CH
3
1) DIBAH
2) H
3
O
+ ?

C H
3
C H
3
CHO

d)


COOH
H
CH
3
H
CH
3
CH
2
OH
?
H
2
SO
4

COOEt
H
CH
3
H

e)

C H
2
CH
3
COOEt 1) LiAlH
4
?
2) H
3
O
+

C H
2
CH
3
CH
2
OH

f)

OH
CH
3
CO-O-COCH
3
?
piridina

O CH
3
O

W. Rivera M. UATF
65

No. Reacciones Respuestas
g)

CONH
2
CH
3
?
1) LiAlH
4
4
2) H
2
OO

CH
2
NH
2
CH
3

h)

Br
COOH
?
C
2
O
2
Cl
2

Br
Cl
O

 Proponer un plan de síntesis factible, para las moléculas 98 a 106, a partir de materiales
simples.
MOb 98
NHCOCH
3
O

MOb 99
COOH
OCOCH
3

MOb. 100
OH
NH
2

MOb 101
CH
3
O
O
O

MOb. 102
N
H
Ph Ph

MOb 103.
Ph
O
OCH
3

MOb 104
O
O

MOb 105
N
N Ph

MOb 106
O


NHCOCH
3
O
NH
2
O
O
O
O
2 CH
3
COOH
calor
NO
2
O
Fe/HCl
O
HNO
3
/H
2
SO
4
1) H
2
SO
4
/SO
3
2) KOH, 500º
3) Me
2
SO
4
MOb 98
wlbrtrivera@gmail.com


W. Rivera M. UATF
66

COOH
OCOCH
3
O
O O
COOH
OH
COONa
OH
H
+
ONa
CO
2
/150°, presión
(Kolbe-Schmidt)
OH
NaH
1) H
2
SO
4
/SO
3
2) KOH/500º
MOb 99
wlbrtrivera@gmail.com

OH
NH
2
CN
O
1) LiAlH
4
/éter
2) H
3
O
+
O
CNAl(CH
2
CH
3
)
2
O
HCHO
EtONa/EtOH MOb 100

CH
3
O
O
O
CH
3
O
O
Cl
O
CH
2
2 Cd
MgBr
2
CdCl
2
CH
3
O
O
CH
3
O
O
COOH
1) 1 eq. H
3
O
+
2) SOCl
2
CH
3
O
O
CH
3
O
O
COOH
EtONa
Br
Mg/THF
Br
CH
2
I
2
/Zn(Cu)
NBS
MOb 101
3) calor
wlbrtrivera@gmail.com

N
H
Ph Ph
Ph Ph
NH
2
O
H
+
CN
Ph
Ph
O
2H
2
/Ni/ 50 psi, 80º
OH
Ph Ph
O
2) NaCN
PhCHO
Ph
O
MeONa
1) PBr
3
MOb 102
wlbrtrivera@gmail.com


W. Rivera M. UATF
67

Ph
O
OCH
3
Ph
NMgBr
OCH
3
H
2
O
H
3
CO
C N
PhMgBr
éter
NaCN
H
3
C-O-CH
2
Br
CH
3
ONa
BrCH
2
Br
CH
3
OH
NaH
MOb 103
wlbrtrivera@gmail.com

O
O
O
OH
OH
H
+
Br
1) Mg/éter
2) CO
2
Br
2
/FeBr
3
CH
3
MgBr
CH
3
CHO
2) H
3
O
+
CH
3
OH
1) PBr
3
2) Mg/éter
MOb 104
wlbrtrivera@gmail.com

N
N Ph
NH
2
O
NH
2
Ph N H
NH
2
Ph O
NH
3
NH
3
(PHCO)
2
O
NO
2
O
Fe/HCl
NO
2
O
HO
3
S
H
2
SO
4
( 1 : 1 )
O
HO
3
S
O
HNO
3
/H
2
SO
4
H
2
SO
4
/SO
3
CH
3
COCl/AlCl
3
MOb 105
wlbrtrivera@gmail.com

W. Rivera M. UATF
68

O
CH
2
O
Cl
CuLi
CH
3
COOH
SOCl
2
CH
2
Br
1) Li, metálico
2) CuI
2
HBr, peróxido
CHO
Ph
3
P=CH
2
Gattermann-Koch
MOb 106
wlbrtrivera@gmail.com

16.2. Problemas propuestos
 Proponga un diseño de síntesis factible para las siguientes moléculas:
COOH
OH


C H
3
COOH
C H
3
COOH
Br


HOOC COOH

COOH

C H
2
COOH

CH
3
NH
2
O

Ph
Ph
CH
2
Ph O H

OH
COOMe

NHCOCH
3
(CH
3
)
3
CO

N H
2
OH
COOPh

C H
3
CON(Et)
2

HOOC

COOH
N H
2

Ph O
Br
CH
3



 Justificar las siguientes transformaciones químicas:
a)
Br
CHO

e)
C H
3
COOH
C H
3
OH
C H
3
CH
3

b)
CH
3
O
C H
3
CH
3
O

f) NO
2 NH
H
O


W. Rivera M. UATF
69

c)
OH O
O
O
O

g)
O
C H
3
O
O

d)
O
O
OCH
3
O

h)
Oxalato de dimetilo
N
H
N
H
O
O

 Predecir el o los productos que se forman en las siguientes reacciones químicas:
a)
O
CH
3
O
+
CH
3
NH
2
?

e)
?
ác. fenil acético
SOCl
2
PhCH
2
OH

b)
?
PhCOCl
1) CH
3
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+

f)
?
PhCOOCH
3
1) NaBH
4
2) H
3
O
+

c)
?
COOH
CH
2
N
2

g)
?
1) CH
3
CH
2
MgBr
2) H
3
O
+
Anh. Benzoico

d)
C H
3
OCH
2
CH
3
O
+
NH
2
OH
calor
?

h)
?
C H
3
CH
3
Cl
O
LiAl(O-t-C
4
H
9
)
3
THF/ -78ª CTHF/ -78ª C THF/ -78ª C

 Proponer un plan de síntesis convincente, a partir de materias primas simples y asequibles,
para las siguientes moléculas
a)
C H
3
N(Et)
2
O

b)
O
CH
3 O

c)
NC

d)
NH
Et
O

e)
COOH
OCH(CH
3
)
2
O

f)
N

g)
CH
2
CH
2
NH
2
CH
3
O OCH
3
OCH
3

h)
CONH
2
CH
3
O

i)
O NH
CH
3
O

W. Rivera M. UATF
70

j)
C H
3
CH
3
O C H
3
Cl
O

k)
NH
OEt
O

l)
CH
3
COOMe


Bonus IX. Variantes de síntesis para el fenantreno
Variante 3


Variante 4



W. Rivera M. UATF
71

17. Reacciones de los compuestos α, β insaturado carbonílicos
17.1 Problemas Resueltos
 Prepare cada uno de los siguientes compuestos (107 a 126), a partir de los materiales de
partida dados:
MOb 107:

(CH
3
)
3
C
O
(CH
3
)
3
C
CH
2
O (MOb 107)
? ?


Solución:

(CH
3
)
3
C
O
(CH
3
)
3
C
CH
2
O
(CH
3
)
3
C
CH
2
OH
Br
(CH
3
)
3
C
CH
2
O Br
EtONa, calor
NaBH
4
Br
2
/HAc
(MOb 107)


MOb 108

CHO CHO
(MOb 108)
? ?


Solución:

CHO CHO
CHO
Br
Br
2
/HAc
EtONa/calor
(MOb 108)
? ?


MOb 109.

O
CHO
O


Solución:

O
O
CHO
MOb 109
O
O
Br
O
Br
LDA
éter -60° C
Ph
3
P=CHCH
3
H
2
, Pd/C
NBS
EtONa
EtOH
O



W. Rivera M. UATF
72

MOb 110.

O
COCH
3


Solución:

O
COCH
3
CHO
COCH
3
O H
1) CH
3
MgBr/THF
2) H
3
O
+
HF, seco
1) O
3
2) Zn, HAc
EtONa
(MOb 110)


MOb 111.

O
O
(MOb 111)



Solución:

O
O
O
O
O
OH
O
O
P(Ph)
3
benceno
1) BH
3
2) H
2
O
2
, H
2
O
Na
2
Cr
2
O
7
/H
+
EtONa
(MOb 111)


MOb 112
CH
CH
2
OH
CH
CH
2
OH
OH
(MOb 112)







W. Rivera M. UATF
73

Solución:
CH
CH
2
OH
CH
CH
2
OH
OH
CH
CHO
OH
CH
CHO
CHO
1) EtONa
2)
PCC
NaBH
4
(MOb 112)


MOb 113

CH
2
OH
CH
2
OH
(MOb 113)


Solución
CH
2
OH
CH
2
OH
COOEt
CHO
EtOOC
PCC
EtONa
1) LiALH
4
2) H
2
O
(MOb 113)


MOb 114.

CH
2
OH
O
Ph
(MOb 114)


Solución:
CH
2
OH
O
Ph
O
Ph
CHO
O
Ph
PCC
EtONa
Hv
(MOb 114)


W. Rivera M. UATF
74

MOb 115.

O O
(MOb 115)


Solución
O O
Br
N
+ N
Br
Br
N
H
1) H
3
O
+
2) i-PrOK, benceno
(MOb 115)


MOb 116.

OH
O
(MOb 116)


Solución
OH
O
CHO
O
NaOH, CH
3
OH, H
2
O
POCl
3
1) O
3
3
2) Zn, HAc
(MOb 116)


 Muestre una síntesis eficaz para cada uno de los siguientes compuestos (MOb 117 a 126).
MOb 117
O
Ph
Ph Ph
Ph

MOb 118
O O

MOb 119
O
O

W. Rivera M. UATF
75

O
Ph
Ph Ph
Ph
O
Ph
Ph Ph
Ph
O
O
Ph Ph
Ph
Ph
O
O
KOH, etanol
Ph
Ph
O
O H
CrO
3
/ H
2
SO
4
2 PhCHO
NaCN
S S
PhCH
2
CH
2
Ph
HgCl
2
/H
3
O
+
S S
1) BuLi
2) 2 mol PhCH
2
Br
SH SH
HCHO
(MOb 117)
EtONa
EtOH

O O
OEt
O
O
EtONa
EtOH
1) CH
3
Cl/AlCl
3
2) KMnO
4
,
3) SOCl
2
4) EtONa
CH
3
COCl/AlCl
3
(MOb 118)


O
O
N
O
2) H
3
O
+
CH
3
CHO
O
COOEt
O
N
H H
+
HOOC
O
1) Zn(Hg)/HCl
2) HF seco
O
O
O
AlCl
3
(MOb 119)
O
COOH
calor
1) EtONa, EtOH
2) H
3
O
+
2 CH
3
COOEt
EtONa
EtOH
wlbrtrivera@gmail.com



W. Rivera M. UATF
76

MOb 120
OH
O H

MOb 121
Ph
Ph
Ph
O

MOb 122
O O

OH
O H
OMe
MeO
1) DDQ
2) a) Br
3
B, b) H
2
O
COOH
OMe
MeO
HOOC
COOH
OMe
MeO
OMe
MeO
O
COCl
1) ác. polifosfórico (APA)
2) LiAlH
4
, AlCl
3
2) CH
3
COCl/AlCl
3
1) H
2
/Ni Raney
COOMe
COOMe
EtONa Diglima
AlCl
3
(MOb 120)
OMe
MeO
O
O
O
1) AlCl
3
2) Zn(Hg)/HCl
OMe
wlbrtrivera@gmail.com

Ph
Ph
Ph
O
Ph
Ph
Ph
O
O
CH
3
ONa/CH
3
OH
MeONa
MeOH
HCHO
COCl
AlCl
3
S S
Et CH
2
Ph
HgCl
2
/H
3
O
+
(MOb 121)
Ph
Ph
O
Ph
O
Ph
Ph
O
MeONa
MeOH

En la síntesis de la MOb 122, se requiere del intermediario aldehído salicílico, el mismo se prepara por la
reacción de Reimer– Tiemann, que ubica el –CHO exclusivamente en la posición orto a un grupo fenólico.
W. Rivera M. UATF
77

O O
O
OH
O H
CH
3
COONa
CHO
OH
O
O
O
CH
3
COONa
CH
3
COOH
CH
3
COOH
calor
OH
CHCl
3
, NaOH ac.
70º C
(MOb 122)

MOb 123
O
O

MOb 124
COOCH
2
CH
3
O

MOb 125
O
OEt
O

MOb 126
O
OMe
MeO


O
O
EtONa, EtOH
O
O
O
NaH
O
O
O
HCHO
O
O
1) EtONa
2) CH
3
Br
MeOOC
O
EtONa
O
COOMe
EtONa
CH
3
COOMe
O
EtONa
(MOb 123)
Esta reacción
requiere de la combinación
de una Mannich
y la eliminación
de Hofmann
wlbrtrivera@gmail.com



COOCH
2
CH
3
O
COOCH
2
CH
3
OCH
2
CH
3
O
EtONa/EtOH
1
6
OH
O
OH
O
1) 2 mol SOCl
2
2) 2 mol EtONa
1
6
1
6
1) O
3
2) H
2
O
2
, H
3
O
+
1) Br
2
, hv
2) KOH, calor
(MOb 124)


W. Rivera M. UATF
78

O
OEt
O
OEt
O
OEt
O
EtONa, EtOH
1) O
3
2) H
2
O
2
/H
3
O
+
3) 2 mol EtOH/H
+
O
O
HOOC
O
2) HF, seco
O
O
O
AlCl
3
(MOb 125)
2 LiAlH
4
/AlCl
3


O
OMe
MeO
O
MeO
Cl
OMe
AlCl
3
1) H
2
SO
4
conc.
2) KOH/ fusión
3) Me
2
SO
4
MeO
1) NBS, hv
2) NaCN, H
2
O
3) HO- /H
3
O
+
4) SOCl
2
OMe
CH
3
Cl/AlCl
3
(MOb 126)

17.2 Problemas Propuestos
 Escribir la estructura del producto o productos formados en cada caso.
a)

COCH
2
CH
3
Cl
Cl
2
CH
2
Cl
2
?

f)

?
C H
3
O
C(CH
3
)
2
PhCH
2
SH
dietil éter

b)

?
Ph
Ph
O
Br
2
dietil éter

g)

?
Cl CHO
Ph
Ph
O
+
KOH
etanol

c)

?
O
CHO
+
C H
3
O
CH
3
NaOH
agua

h)

?
C H
3
CH
3
O
CH
3
+
LiCu(CH
3
)
2
1) dietil éter
2) H
3
O
+

W. Rivera M. UATF
79

d)

?
O
+
CHO
NaOH
etanol-agua

i)
? +
KOH
O
O
CH
2
=CHCH
2
Br

e)

1) C
2
H
5
NH
2

2) LiAlH
4
in ether



3) H
3
O
(+)

j)

1) NaOC
2
H
5
; luego C
2
H
5
-I
2) H
3
O
(+)
, calor

3) C
6
H
5
CH
O , NaOH; calor

 Proponer una ruta de síntesis factible, para cada una de as siguientes moléculas:

O
CH
3
CH
3

O
CH
2
CH
2

O
Br
Br

C H
3
CH
3
OH
CH
3

C H
3
CH
3
O
CH
3
Cl
CH
3

CHO

O

CH
2

O
OCH
2
CH
3
O
O

O
OCH
2
CH
3
O

CN

COOH

Ph
H
H
CH
3
O

CH
3
O
OH

CH
3
CH
3
O

CH
3
O
O

O
CHO

CH
3
CHO

COCH
3
Br
Br

CH
3
O


 Proponer las reacciones, que justifiquen adecuadamente las transformaciones que se indican
a continuación:

CHO

O

CH
3
CH
3
CHO

CH
3
COCH
3
Br
Br

C H
3
CH
3
O
C H
3
O
Ph

C H
3
OH
C H
3
CHO
CH
3

W. Rivera M. UATF
80


O
O H

O H
CH
2
O

CH
3
O H
O


Bonus X. Proponer una retrosíntesis, para la sulfadiazina y el silfatiazol, por el método de las desconexiones.
N H
2
S
O
O
NH
N
N
Sulfadiazina
N H
2
S
O
O
NH
N
N
N H
2
S
O
O
Cl
N H
2
N
N
+
N H
N
N
N H
NH
2
N H
2
OHC
OHC
NH
2
N H
2
O
NH
3
NHCOCH
3
S
O
O
Cl Cl
+
CH
3
COHN S
O
O
Cl
+
+

N H
2
S
O
O
NH
N
S Sulfatiazol
CH
3
COHN S
O
O
Cl
N H
2
N
S
+
N H
2
S
O
O
NH
N
S
NHCOCH
3
S
O
O
OH Cl
+
N H
2
NH
2
S
O
H
Cl
+
N H
2
S
O
O
Cl
2

_____

Elias James Corey, es un químico orgánico y profesor universitario estadounidense galardonado con
el Premio Nobel de Química del año 1990 «por sus adelantos en teoría y metodología de síntesis
orgánica»
W. Rivera M. UATF
81

18. Síntesis de moléculas con interacción de grupos funcionales
18.1 Problemas resueltos
 Indicar los reactivos y condiciones que podrían usarse para efectuar la preparación de las
moléculas objetivo (127 a 137), a partir de las moléculas señaladas.
MOb 127
OHC
CHO


MOb. 128
CH
3
(CH
2
)
2
O
(CH
2
)
2
CH
3
O

MOb. 129
CH
2
COOH
CH
2
COOH

MOb. 130
NH
O

MOb. 131
CH
2
COCH
3
CH
2
COOH

MOb. 132
O
OEt
O
O

MOb. 133
O
O

MOb. 134
Br

MOb. 135
O
O

MOb. 136
N
O
COOMe

MOb. 137
O H
MeO
CH=CHCOOH


Soluciones:
OH
OHC
CHO
O
O
O
OH
OH
CrO
3
/H
2
SO
4
SeO
2 2 NaBH
4
HIO
4
, EtOH, H
2
O
(MOb 127)

W. Rivera M. UATF
82

CH
3
(CH
2
)
2
CH
3
O
CH
3
(CH
2
)
2
O
(CH
2
)
2
CH
3
O
CH
2
(CH
2
)
2
CH
3
O
Na
+
NaNH
2
éter
EtO (CH
2
)
2
CH
3
O
(MOb 128)

CHCOOEt
CH
2
COOH
CH
2
COOH
CH
2
COOEt
CH(COOEt)
2
CH
2
COOH
CH(COOH)
2
CH
2
(COOEt)
2
EtONa, EtOH
H
3
O
+
Calor (-CO
2
)
(MOb. 129)

O
NH
O
N
OH
NH
2
OH/H
+
H
2
SO
4
/calor
(MOb 130)

CHO
CH
2
COCH
3
CH
2
COOH
EtOOCH
2
C
COCH
3
COOEt
HOOCH
2
C
COCH
3
COOH
CH=CHCOOEt
H
3
O
+
CH
2
(COOEt)
2
EtONa
CH
3
COOEt
(MOb. 131)
calor
EtONa


O
O
OEt
O
O
O
EtOOC COOEt
Na
+
EtONa
(MOb. 132)


W. Rivera M. UATF
83

(CH
2
)
4
COOEt
O H
O
O
(CH
2
)
4
COOEt
O
CrO
3
/H
2
SO
4 1) EtONa
2) H
+
(MOb. 133)

O
Br
OH
1) NaBH
4
, 2) H
3
O
+
HBr, reflujo
(MOb. 134)

O H
O
O
O
O
POCl
3
EtOH/NaOH, H
2
O
(MOb 135)

HCHO
N
O
COOMe
CH
2
=CHCOOCH
3
CH
3
N(CH
2
CH
2
COOEt)
2
CH
3
COOCH
3
EtONa
CH
3
NH
2
EtONa
(MOb. 136)
como malonato
de dimetilo


O H
MeO
CH
2
OH
O H
MeO
CHO
O H
MeO
CH=CHCOOH
PCC
COOH
COOH
Piridina, calor
ác. malónico
(MOb. 137)
alternativamente
usese la condensación
de Perkin


 Proponer un plan o diseño de síntesis aceptable, para las moléculas objetivo (138 a 147) que
se indican a continuación:
W. Rivera M. UATF
84

MOb. 138
O
COOH

MOb. 139
OH


MOb. 140
O
O

MOb. 141
O
CH
2
COOEt


MOb. 142
O
Ph Ph
COOH

MOb. 143
O


MOb. 144
COOEt
O

MOb. 145
NH
(CH
2
)
5
COOH
O

MOb. 146
COOMe
O

MOb. 147
Cl
N
O H
S
S


O
COOH
O
COOEt
H
3
O
+
N
O
COOEt
COOEt
N
+
O
H
+
/H
2
O
O
N
H
O
H
+
HCHO
CH
3
COOEt
EtONa
(MOb. 138)


OH
OH
H
2
/Cat. Lindlar
O
1) CLi
2) H
3
O
+
O
COOEt
1) H
3
O
+
2) Calor (-CO
2
)
O
COOEt
CH
2
Br
EtONa
HBr
Linalool
(MOb. 139)

W. Rivera M. UATF
85

O
O
O
O
COOEt
1) H
3
O
+
2) Calor (-CO
2
)
CH
2
Br
O
CH
2
O
COOEt
EtONa
O
Br
2
/H
+
EtONa
2 CH
3
COOEtCOOEt
(MOb, 140)


O
CH
2
COOEt
N
+
COOEt
H
3
O
+
N
COOEt
Br
CH
3
COOEt
Br
2
/P
4
O
N
H
H
+
(Mob. 141)


O
Ph Ph
COOH
O
Ph Ph
COOEt
H
3
O
+
O
Ph Ph
COOEt
NaH
O
Ph
COOEt
CHO
Ph
O
Ph
COOEt
NaH
PhCHO
CH
3
COOEt
EtONa
(MOb. 142)


O
O
2 CH
3
Br
EtONa
O
COOMe
1) H
3
O
+
2) Calor (-CO
2
)
O
COOMe
OMe
EtONa
O
COOMe
COOH
2 MeOH/H
+
1) O
3
2) H
2
O
2
/H
2
O
calor
(MOb 143)
wlbrtrivera@gmail.com


W. Rivera M. UATF
86

COOEt
O
O
EtO OEt
O
NaH
O
CHO
O
O
CHO
EtONa/EtOH
EtONa/EtOH
H
2
, Pd/C
(MOb. 144)


NH
(CH
2
)
5
COOH
O
Cl
O
H
2
N-(CH
2
)
5
-COOH
PhCOOH
SOCl
2
NH
O
NaOH/H
2
O
2) H
2
SO
4
, calor
O
1) NH
2
OH/H
+
(MOb. 145)


COOMe
O COOMe
OTMS
H
2
O
OTMS
COOMe
Br
O
LDA, TMSCl
COOMe
Br
2
/P
4
(MOb. 146)


Cl
N
O H
S
S
Cl
N
O H
S
OEt
S
ZnCl
2
/THF
Cl
N
O H
Br
KS OEt
S
Cl
O
1) Br
2
, ACOH
2) NH
2
OH, HCl
etanol, H
2
O
(MOb. 147) wlbrtrivera@gmail.com




W. Rivera M. UATF
87

18.2. Problemas propuestos
 Justificar las siguientes transformaciones químicas:
a)

O
O
OCOCH
3

b)
CH
3
C H
3
CH
3
O
CH
3
O
+
O
CH
3
C H
3


c)
CH
2
=CHCOOCH
2
CH
3
CH
3
OH
CH
3

d)
CH
3
O
NH
2


e)
Br
O
COOCH
3

f)
CH
2
=CHCHO
O
CHO


g)
COCH
3
O
N

h)
OEt C H
3
O
C H
3
OEt
O
O


i)
Ph
OEt
O
CHO
OEt
O
Ph

j)
O
O
CH
3
CH
3
O

 Proponer un plan de síntesis factibles, para las siguientes moléculas:
a)
EtO
O
CH
3
CH
3
O

b)
CHO
O

c)
CHO
O
O

d)

COOH

e)
O
COCH
3

f)
O
CO(CH
2
)
4
CH
3

g)
O
CH
2
COCH
3

h)
O
CH
2
CH=CHCH
3

i)
CH
3
CH
3
O
O

j)
O
O
Ph
O
OEt

k)
CH
3
OH
O
C H
3

l)
O
O
COOEt
CH
3
CH
3
COOEt

W. Rivera M. UATF
88


Bonus XI. Proponer un análisis retrosintético, por el método de las desconexiones, para el sulfisoxazol
y la procaina:
N H
2
S
O
O
NH
O
N
C H
3
C H
3
Sulfisoxazol
NH
2
S O O
Cl
O
N
C H
3
C H
3
N H
2
+
NHCOCH
3
2 HSO
3
Cl
+
C H
3
N OH
N
C H
3
+
CH
3
CHO
NH
2
OH
CH
3
CH
2
Br
+
HCN
+
NHCOCH
3
S O O
Cl

N H
2
O
O
N
CH
3
CH
3
N H
2
O
Cl
OH
N
CH
3
CH
3
+
N H
CH
3
CH
3
O +
N H
2
COOH
NO
2
CH
2
CH(CH
3
)
2
CH
2
CH(CH
3
)
2
CH(CH
3
)
2
O
C - O
IGF
IGF IGF
Procaína
RGF
O
2
N
COOH
RGF
C - N
CH(CH
3
)
2
O
Cl
+

W. Rivera M. UATF
89

19. Síntesis de moléculas cíclicas
19.1 Problemas resueltos
 Justificar las siguientes transformaciones químicas:
MOb. 148

OH O
CH
3


OH O
CH
3
O
CrO
3
..(C
6
H
5
N)
2
CH
2
CL
2
C H
2
C H
2
CH
3
calor


MOb. 149

O
N H

O
N H
O
N H
O O
Br
Br
Br
Br
Br
2
/CCl
4
MCPBA
Zn/NaOH


MOb. 150

O
O
O

O
O
O
DDQ
O
O
O


MOb. 151
CH
2
OH


CH
2
OH
CHO
CH
2
CHO
calor
NaBH
4
, CsCl
3


W. Rivera M. UATF
90

MOb. 152

CH
2
CH
2
S


CH
2
CH
2
S
Br
Br
CH
2
CH
2
calor
Br
2
/CCl
4
Zn/NaOH
S


MOb. 153

NH
N
H
COOMe
MeOOC

NH
N
H
COOMe
MeOOC
NH
Br
Br
NH
Br
2
/CCl
4
Zn/NaOH
COOMe
COOMe

 ¿Cuáles son las estructuras de los dienos y dienofilos para las siguiente moléculas?
MOb. 154
dieno
+
dienofilo
Cl
Cl
Cl
Cl
? ?

dieno
+
dienofilo
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl Cl
Cl Cl


MOb. 155
dieno
+
dienofilo
? ?
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
O

dieno
+
dienofilo
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
O
CH
2
CH
2
C H
3
C H
3
CH
2
CH
3
CH
3
O


MOb. 156
dieno
+
dienofilo
? ?
O
O
O

dieno
+
dienofilo
O
O
O
O
O
O
CH
2

MOb. 157
dieno
+
dienofilo
? ?
CH
3
OCH
3
O


dieno
+
dienofilo
CH
3
OCH
3
O
CH
2
CH
2
COOCH
3
CH
3

W. Rivera M. UATF
91

 ¿Cuáles son las estructuras de los aductos que se forman en las reacciones que a continuación
se indican?
MOb. 158
CH
2
+
O
O
O
?

CH
2
+
O
O
O
O
O


MOb. 159
?
C H
3
CH
2
C H
2
+
O OCH
3
OCH
3
O

C H
3
CH
2
C H
2
+
O OCH
3
OCH
3
O
C H
3
COOMe
COOMe


MOb. 160
?
H
O
C H
2
+

H
O
C H
2
+
O
H


MOb. 161
? +
CH
2
CH
2
O
O

+
CH
2
CH
2
O
O
O
O


MOb. 162
CH
2
CH
2
C H
3
C H
3
+
CN NC
CH
2
?

CH
2
CH
2
C H
3
C H
3
+
CN NC
CH
2
C H
3
C H
3
CN
CN


MOB. 163
+
?
O
O
O
O

+
O
O
O
O
O
O
O
O


MOb. 164
+ ?
COOEt
COOEt
N
N

+
COOEt
COOEt
N
N
N
N
EtO
O
OEt
O

 Proponer un plan de síntesis razonable para las moléculas 165 a 169
MOb. 165 MOb. 166 MOb. 167
W. Rivera M. UATF
92

COOEt
COOEt

CHO
H

O
H
COOH
O
O

MOb. 168
O
O
H
H

MOb. 169
O
2
N


MOb. 170
CN
CN

COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
Br
Br
Zn/NaOH
COOEt
COOEt
OHCCOOEt
CH
3
COOEt
EtONa
Br
2
/HBr
Br
Br
Zn/NaOH
Br
2
/CCl
4
O
Ph
3
P=CHCH
3
EtONa
MOb 165

CHO
H
CHO
HCHO
CH
3
CHO
EtONa
Cl
Cl
KOH, calor
Li/NH
3
MOb 166
wlbrtrivera@gmail.com


W. Rivera M. UATF
93

O
H
COOH
O
O
O
COOH
O
O
COOH
O
O H
O H
O
H
+
/calor
COOEt
O
EtO
EtO
O
H
3
O
+
EtO OEt
O
O
CH
3
COOEt
NaH
wlbrtrivera@gmail.com
MOb 167


O
O
H
H
O
O
H
Br
Br
NaOH, calor
Br
2
/CCl
4
CH
3
CH
2
CHO
Ph
3
P=CHCH
3
OH
OH
CrO
3
/H
+
OH
OH
CH
3
CHClCH
3
/AlCl
3
OH
OH
CH
3
Cl/AlCl
3
MOb 168
wlbrtrivera@gmail.com


O
2
N
O
2
N
CH
3
NO
2
HCHO
EtONa
Br
Br
NaOH, calor
Br
2
/CCl
4
O
Ph
3
P
MOb 169
wlbrtrivera@gmail.com


W. Rivera M. UATF
94

CN
CN
CN
H CN
H
Li/NH
3
MOb 170

18.2. Problemas propuestos
 ¿Cuál es la estructura del dieno y dienofilo que proporcionan los siguientes aductos?
a)
?
+
?
dieno dienofilo
N
N

b)
?
+
?
dieno dienofilo
O
O
O


c)
?
+
?
dieno dienofilo
CH
3
O
O
O

d)
?
+
?
dieno dienofilo
COOEt
N



e)
?
+
?
dieno dienofilo
CH
2
N
O
CH
2
COOEt





2. Justificar las siguientes transformaciones químicas:
a)
COOMe
COOMe
Br

b)
O
O
O


c)
NH
NH
N H
NH
COOPh

d)
O
O
NH
O
O


e)
COOPh
COOPh
CH
2
CH
2




W. Rivera M. UATF
95

3. ¿Cuales son las estructuras de los aductos que se forman en las siguientes reacciones?
a)


(CH
3
)
2
SiO
OCH
3
+
C C MeOOC COOMe
?


b)


?
(CH
3
)
2
SiO
OCOCH
3
OCOCH
3
+
CH
2
=CHCOOCH
3


c)


?
+
CH
2
=CHCOOCH
3
O

2,3-dimetil-1,3-butadieno +

d)


?
+
O
CH
2
=CHNO
2


e)


?
+
CH
2
=CHCOOCH
3
CH
2
OCH
3

4. Proponer un plan de síntesis factible para las siguientes moléculas
O
O

CH
2
C H
3
COCH
3

Ph
Ph
COOMe
COOMe
H
H

O
O
O

O
O
O
O
O
O


COOMe

O
O
O
O

H
Ph
H
Ph



O
O
O
CH
3
CH
3

O
O
O

COOEt
COOEt


Bonus 12. Proponer una retrosíntesis para el fenobarbital y el fetenilato, por el método de las
desconexiones.
W. Rivera M. UATF
96

NH N H
O O
O
CH
3
Ph
Fenobarbital
O O
CH
3
Ph
OEt OEt
NH
2
N H
2
O
+
O O
Ph
OEt OEt
CH
3
Br
+
C - N
C - C
1,3
-
diCO
O
Ph
OEt
O
OEt
OEt
+
CN
Ph
Cl
Ph
CH
3
Ph
IGF
IGF AGF


NH
CH
3
O
Cl
Ketamina
NH
2
O
Cl
NO
2
O
Cl
NO
2
O
Cl
F
+
O
NO
2
OH
NO
2
OH
NO
2
SO
3
H
OH
SO
3
H
OH SO
3
H
Cl
F SO
3
H
C - N IGF
C - C
IGF
AGF
RGF
RGF
IGF RGF
AGF

W. Rivera M. UATF
97

BIBLIOGRAFÍA

1. ALCUDIA F. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alhambra 1978
2. CAREY F. A. “Química Orgánica” Tercera Edición. Editorial McGraw-Hill. 1999
3. CASON J. “Química Orgánica Moderna”. Ediciones URMO. SA. 1975
4. FOX M.A. – WHITWAWLL J. “Química Orgánica”. Segunda Edición. Edit. Pearson Educación 2000
5. HORN E. –STRAUSS M. “Problemas de Química Orgánica”. Método didáctico con soluciones. Edit.
Limusa 1988
6. MORRISON Y BOYD. “Química Orgánica”. Quinta Edición. Edit. Addison-Wesley Iberoamericana.
1990
7. McMURRY J. “Química Orgánica”. Sexta Edición. Edit. Thomson. 2004
8. REUSCH W.G.H. “Química Orgánica”. Edit. Limusa. 1999
9. RIVERA W. Química Orgánica I y Química Orgánica II. Publicación Carrera de Química UATF, 2013
10. SOLOMONS TWG. “Química Orgánica”. Edit. Limusa 2000
11. WADE L.G. Jr. “Química Orgánica” Segunda Edición. Edit. Prentice-Hall. 1993
12. WARREN S. “Diseño de Síntesis Orgánica”. (Introducción programada al método del Sintón”. Edit.
Alhambra. 1983
13. WINGROVE A- - CARET R. “Química Orgánica”. Edit. Harla. México. 1984







Wilbert Rivera Muñoz
Licenciado en Ciencias Químicas
Especialista en Didáctica de la Química
Especialista en F. B C
Máster en Educación Superior
Docente Titular de: Química General, Química Analítica y Química Orgánica.
Carrera de Ciencias Químicas
Universidad Autónoma “Tomás Frías”
Potosí (BOLIVIA)
wlbrtrivera@gmail.com