Farmacologia/Analgesici oppioidi

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Farmacologia/Analgesici oppioidi
L'oppio € uno dei preparati naturali pi• antichi e pi• longevi della storia dell'uomo, conosciuto sin dai tempi dei
Sumeri, € stato usato grezzo o in preparazioni come il laudano e assunto come tale fin quando non € stata effettuata
l€estrazione dei primi principi attivi Morfina, Codeina e Tebaina all'inizio del XIX secolo. Tale diffusione fu dovuta
essenzialmente alla facile ed univoca associazione tra prodotto ed effetto farmacologico principale ed indubbiamente
anche alla possibilit‚ dell'uso a scopo voluttuario dell'estratto. Questa pratica malsana e le possibili morti dovute alla
droga hanno portato nel tempo al divieto dell'uso della droga, ma anche all'associazione con un'idea negativa dei
derivati oppioidi nella cultura popolare e di conseguenza anche negli operatori sanitari che non abbiano ricevuto una
preparazione specifica nell€uso e nella gestione di tali utili farmaci. Tuttavia i requisiti per una assistenza al malato di
tipo moderno impongono l'abbattimento assoluto del dolore sia per le affezioni acute che per quelle croniche o
incurabili, principi riassunti nel motto di "Ospedale senza dolore", obiettivo per il quale il corretto uso degli
analgesici narcotici e quelli appartenenti ad altre classi di farmaci descritti nei capitoli seguenti € indispensabile.
Nonostante gli studi farmacologici su questa classe siano iniziati da almeno un secolo vi sono notevoli difficolt‚ nel
delineare i principia fisiologici del sistema oppioide endogeno, scoperto negli anni €70 del secolo scorso, e che oltre
ai siti di produzione circoscritti con alte concentrazioni di recettori e ligandi, si presenta come un sistema diffuso per
tutto il sistema nervoso dentro e fuori il nevrasse fino anche alla midollare surrenale di cui € comune la derivazione
neuroectodermica.
Agonisti oppioidi endogeni
Il pi• noto e anche il principale peptide oppioide endogeno € la ƒ-endorfina, il peptide pi• lungo di questa classe di
neurotrasmettitori, prodotta dalla processazione della proopiomelanocortina (POMC) e secreta dall'ipofisi, la cui
proteolisi libera oltre al polipeptide oppioide l'ormone adrenocorticotropo la ƒ-lipotropina e l'MSH. La liberazione
concomitante di ACTH e ƒ-endorfina ha permesso numerose ipotesi e studi sull'effetto dell'analgesia da stress
(adattamento fisiologico che permette di continuare al fuga nonostante i traumi) e sulla correlazione tra gli effetti dei
sistemi steroideo e oppioide sulla depressione, durante la quale sono presenti costitutivamente alti livelli di ACTH.
Questa molecola agisce sui recettori di tipo € e •. Oltre alla ghiandola endocrina, la POMC ed i suoi prodotti viene
secreta in numerose zone cerebrali, come il nucleo arcuato ipotalamico e il nucleo del tratto solitario, ed
ectopicamente nelle isole di Langherans. I polipeptidi prodotti localmente agiscono generalmente a breve distanza
dal sito di secrezione e dalle sinapsi, gli oppioidi circolanti provengono quasi esclusivamente dall'ipofisi ed in
quanto peptidi non attraversano la barriera ematoencefalica. Come si vedr€ anche per gli altri neurotrasmettitori
peptidici, sono possibili numerose modificazioni e regolazioni postraslazionali qualitative e quantitative che
rendono estremamente variabile e complicato da studiare la fisiologia del sistema oppioide
Il secondo precursore € la proencefalina, contenete 4-5 copie della met-encefalina e una copia della leu-encefalina,
attivi maggiormente sul sistema „: sono i due peptidi oppioidi in assoluto pi• corti, costituiti esclusivamente dalla
sequenza base che permette l'interazione con le tre principali cassi di recettori oppioidi ovvero
N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (Leu). Su questa osservazione si basa la teoria per cui mentre la sequenza core oppioide
serve all'interazione col recettore, le code indirizzano la molecola verso uno specifica proteina. Tale sequenza
iniziale oltre alla ƒ-endorfina € presene anche nei peptidi prodotti dalla prodinorfina, le dinorfine A e B e la
neoendorfina tutte e tre attive quasi esclusivamente sul rec. ….
Delle piccole differenze strutturali invece si trovano in un particolare oppioide endogeno, l'orfanina FQ, che €
sostanzialmente identico alla dinorfina A, ma differisce per il primo AA che invece di essere una tirosina € una
fenilalanina; la semplice variazione di un ossidrile fenolico comporta una perdita marcata di affinit‚ verso i recettori
classici ed una leggera azione antagonista. I ligandi citati, eccetto l'ultimo hanno una alta affinit‚ per i recettori di
classe … e „ ma scarsa per il sistema † che invece € il principale bersaglio farmacologico. Vennero scoperti
inizialmente alcuni peptidi che mostravano una debole preferenza per i recettore †, questi sono la ƒ-casomorfina
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(Brantl et al 1989), l€emorfina (Horvarth 1989) derivati dalla digestione fisiologica rispettivamente della ƒ-caseina e
dell€emoglobina. La ricerca di un ligando endogeno altamente affine e selettivo per questo recettore ha portato nel
1997 (Zadina 1997) alla scoperta di due tetrapeptidi: le endomorfine 1 e 2 (EM-1/2). Queste hanno una minore
analogia con la sequenza oppioide base ma alcune analogie strutturali con la morfina.
Sono stati sintetizzati poi numerosi ligandi polipeptidici con propriet‚ specifiche la cui utilit‚ € esclusivamente a
scopo di studio che non verranno trattati. Anticipiamo ora che esistono dei farmaci antagonisti generici, come il
naloxone, e specifici come il metilnaloxone, ma non sembrano al momento esistere molecole endogene con questa
funzione.
Peptidi op. endogeni € ‚ •
ƒ-endorfina
endomorfina 1/2
dinorfina A
dinorfina B
met(leu)-encefalina
‡-neoendorfina
nocicettina/orfanina q
Legenda
Agonista +++ ++ + ag parz
Antagonista +++ ++ + no att.
Farmacodinamica
Al contrario di altri sistemi neuro-recettoriali la particolarit‚ di questo sistema € quella di avere pochi recettori per un
grande numero di ligandi. Sono quattro i recettori oppioidi nell'uomo €, ‚ , • e il recettore dell'orfanina FQ,
altrimenti detti nell'ordine recettori MOP (MOR), recettori KOP (KOR), recettori DOP (DOR) e recettori NOP
(NOR) secondo i dettami della "Committee On Receptor Nomenclature And Drug Classification della Unione
Internazionale Di Farmacologia"), proteine transmembrana , della famiglia della rodopsina, accoppiate a proteina G
inibitorie (GPCR) sensibile alla tossina della pertosse. Una volta attivata inibisce la produzione di cAMP a cui
consegue l'apertura dei canali del potassio e la chiusura di quelli del calcio, il risultato finale € l€iperpolarizzazione
della membrana cellulare e l€inibizione del rilascio di neurotrasmettitori. Il recettore di tipo † € il principale bersaglio
sia del farmaco capostipite, la morfina, che dei suoi congeneri e degli antagonisti sintetici pi• comuni: lo studio delle
funzioni di questo recettore e dei suoi ligandi € essenziale per comprendere la farmacologia degli analgesici oppioidi.
Il secondo in ordine di importanza farmacologica € il recettore di tipo … responsabile di effetti differenziati e
bersaglio dei composti ad azione mista agonista/antagonista.
Tra gli effetti secondari degni di nota la morfina e i suoi congeneri agiscono come deboli inibitori della ricaptazione
della serotonina, questo puˆ in parte spiegare alcuni degli effetti antidepressivi di questa classe di farmaci; d€altra
parte bisogna tenere in conto la possibilit‚ di scatenare una sindrome serotoninergica in pazienti che assumono SSRI
o IMAO, in particolare, data la lunga durata degli effetti di questi ultimi, non bisogna somministrare analgesici
oppioidi a chi fa uso di tali farmaci prima di 2-3 giorni fino a quando l'effetto inibitorio non € quasi svanito (vedi
Turkel 2001 e Mason 1997, e google scholar
[1]
). Parimenti, anche se nessun caso di interazione € segnalato in
letteratura bisogna indagare a proposito dell'uso, assai diffuso, di preparati a base di Hipericus perforatum che € in
grado di agire da coadiuvante nello sviluppo di tale sindrome. (Sternbach 2003)
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sembra essere sufficientemente dimostrata l'esistenza due sottotipi
di recettori † ovvero †1 e †2, operando una grossolana
schematizzazione si puˆ affermare che il primo € presente
maggiormente nell'encefalo mentre il secondo nel midollo spinale.
Altre variazioni possono essere la dimerizzazione, anche tra rec. di
classe diversa che porta normalmente ad una diminuzione
dell'attivit‚.
Analgesia
L'analgesia mediata dagli oppiacei € particolarmente selettiva in
quanto non interferisce con altri tipi di trasmissione neuronale
sensitiva, provoca sonnolenza e obnubilazione ma non perdita di
coscienza, ed ha attivit‚ solo in presenza di uno stato doloroso
cronico sordo; se questo non € presente gli effetti negativi
prevalgono causando sensazioni spiacevoli, primo su tutti nausea e rallentamento psico-motorio. Alcuni pazienti
sviluppano uno stato di alterazione in senso euforico dell'umore, a volte mal sopportato, in questo caso si puˆ
provare a cambiare oppiaceo. Vi € scarsa attivit‚, alle dosi usuali, sul dolore acuto intermittente, come coliche o
dolori da infiammazione articolare o su quello neuropatico da danno neuronale, neuropatia diabetica o tossica,
compressione da parte di strutture fibrose o anche post-erpetico. A volte le associazioni Fans-oppioide possono
essere efficaci in varie forme di cefalea severa.
La principale via nocicettiva inibita € quella riferibile alla sostanza grigia periacqueduttale (PAG); questi neuroni
sono intrinsecamente attivi, mantenendo un tono basale, e secernono GABA sui neuroni del bulbo che sono quindi
inibiti e non secernono NA e 5-HT, neurotrasmettitori inibitori, sulle loro cellule bersaglio del corno posteriore del
midollo spinale che mantiene cos‰ un tono basale. L'inibizione dei neuroni della PAG quindi blocca la secrezione di
GABA e comporta alla fine la diminuzione dell'attivit‚ del secondo neurone sensitivo (Yaksh 1997).
Il sistema … € maggiormente attivo sull'analgesia spinale, la somministrazione intratecale provoca analgesia
segmentale con minori effetti secondari. A questo livello inoltre il sistema MOR € presente sia a livello presinaptico
dove blocca l'ingresso del calcio e blocca l'esocitosi, che a livello postsinaptico dove attiva i canali del potassio
rendendo pi• difficile lo sviluppo di un potenziale di azione. Sebbene sano stati dimostrati recettori e ligandi
oppioidi periferici e cutanei non € ancora chiaro il loro ruolo nella nocicezione, non reversibile con naloxone.
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Il sistema € e le endomorfine
I neuroni ricchi in endomorfina si trovano nel
nucleo caudale del tratto spinale del trigemino, nel
nucleo parabrachiale, nucleo del tratto solitario,
sost. grigia periacqueduttale, nucleo ambiguo,
locus coeruleus e nei nuclei mediali del talamo.
Tutte queste strutture sono coinvolte nella
trasmissione e/o rielaborazione degli stimoli
dolorosi (rev. Prezwlocki e Prezwlocka 2001). Alti
livelli di endomorfine sono anche state trovate
nell€amigdala, non direttamente implicata nelle vie
dolorifiche, ma sicuramente importanti per quanto
riguarda l€elaborazione emotiva del dolore
(Watkins 1993), caratteristica modulata dagli
oppioidi ed importante nel determinare la soglia
del dolore. Per quanto riguarda specificatamente
l€EM-2, la si ritrova negli strati superficiali del
corno dorsale del midollo spinale e nelle fibre
afferenti sensitive primarie, il cui corpo cellulare si
trova nei gangli dorsali, tutte zone queste ricche in
recettori †. In un interessante esperimento Hung nel 2003 ha
provato sperimentalmente come l€azione antinocicettiva delle
EM somministrate intraventricolarmente fosse dipendente dalla
trasmissione Noradrenergica midollare e se questa veniva
abolita tramite opportuni trattamenti farmacologici, allora era
abolita anche l€antinocicezione indotta dalle EM. Al contrario nel sistema endorfinico spinale l€azione era esercitata direttamente dalle EM senza
alcun mediatore. Similmente € stato inibito l€effetto antinocicettivo della EM-2, ma non quello della EM-1, bloccando l€effetto degli oppioidi
endogeni tradizionali Dinorfina A o Met-Encefalina dimostrando cos‰ un coinvolgimento dei rec. … e „ nella stimolazione dei recettori †2 centrali,
aprendo nuove prospettive all€interpretazione sugli effetti degli oppioidi.
Effetti secondari
La depressione respiratoria € il pi• noto e, a ragione, il pi• temuto effetto collaterale, in quanto puˆ condurre alla
morte un paziente, specialmente se gi‚ compromesso sul piano respiratorio da BPCO, asma, scompenso cardiaco e
polmonite; tuttavia l'uso in questi casi non € vietato in maniera assoluta in quanto puˆ servire a tranquillizzare il
paziente ed instaurare una ventilazione artificiale. Š un effetto condiviso da tutti gli agonisti †, meno dai … e puˆ
essere antagonizzato dal naloxone, ma gli antagonisti hanno un'emivita in genere pi• beve degli agonisti quindi
abbassare la guardia dopo la somministrazione di un antagonista puˆ essere pericoloso per via della possibile
ricaduta. • importante ricordare che generalmente ad un uguale grado di analgesia corrisponde un uguale grado di
depressione respiratoria. Il meccanismo principale, ma non l€unico coinvolto, € quello dell€innalzamento della soglia
di CO2 necessaria ai centri del tronco encefalico per stimolare la respirazione (review Reisine e Pasternak 1996). Š
compromessa oltre alla profondit‚ dell'atto respiratorio anche la funzione ritmica, il paziente respira meglio se viene
stimolato il controllo volontario. A dosi analgesiche usuali e a quelle anestetiche l'inibizione del respiro puˆ essere
controllata agevolmente, mentre al contrario in presenza di altri farmaci che deprimono la respirazione o di alcool si
manifestano alterazioni pi• gravi e pi• prolungate nel tempo. Sono coinvolti in parte anche meccanismi periferici,
come l€inibizione del rilascio di neurotrasmettitori per inibizione del nervo vago. Questo effetto secondario puˆ
essere utile in caso di stati di iperventilazione con "fame d'aria", anche riducendo l'agitazione che ne deriva.
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(Clemens e Klaschik 2007) Nei capitoli specifici verranno trattati poi gli antitussivi.
Un altro noto effetto secondario € quello sul tratto intestinale, anche questo reversibile con naloxone. La morfina
inibisce la funzione globale del tratto gastrointestinale, in particolare aumenta il tempo di transito e il tempo dello
svuotamento gastrico, il riflesso peristaltico e la sua regolazione, ed a livello microscopico anche il rilascio di
neurotrasmettitori come l€acetilcolina dai terminali nervosi, sia intraparietali che di derivazione vagale. Gli oppioidi
tuttavia aumentano il tono delle vie biliari, quindi la somministrazione in presenza di problemi relativi a questo
apparato € fortemente sconsigliata.
L'assunzione di questi farmaci provoca miosi, a volte marcata, e questo € un segno clinico importante
nell'identificare un paziente che ha assunto delle sostanze attive di questa classe od i casi di overdose (tenendo in
conto della possibile midriasi in caso di blocco respiratorio). Il meccanismo di azione non € chiaro, € coinvolto il
nucleo di Edinger-Westphal ed una stimolazione diretta del nervo ciliare che simulano una attivazione del
parasimpatico. Altri studi ipotizzano il coinvolgimento di recettori periferici locali di tipo †3 e il coinvolgimento
dell'ossido nitrico (Bonfiglio 2006) il che spiegherebbe la mancanza dell'instaurazione della tolleranza all'effetto
miotico degli oppioidi. La miosi permette un aumentato deflusso dell'umore acqueo e quindi un abbassamento della
pressione endoculare, anche se questo fenomeno non ha importanza in terapia.
Gli oppioidi aumentano la pressione del liquido cefalorachidiano, e la miosi indotta puˆ far sfuggire il rilievo
clinico delle variazioni pupillari in caso di compromissione del SNC. Quindi i farmaci di questa classe necessitano di
una particolare attenzione in caso di traumi cranici, processi espansivi o infettivi encefalici.
Si possono sviluppare effetti endocrini ipofisari di cui il pi• frequente ed evidente € l'interruzione del ciclo
mestruale durante la terapia analgesica cronica, dovuto sia all'effetto diretto ipofisario di soppressione di LH e FSH
che all'innalzamento della Prolattina e alla soppressione dei segnali ipotalamici. La tolleranza a queste azioni si
sviluppa rapidamente, con ripristino delle funzioni senza che sia necessaria l'interruzione della terapia.
Gli oppioidi, sia endogeni che esogeni hanno una forte influenza sulle funzioni cardiovascolari, ma queste sono
molto variabili e non facili da determinare. Numerosi sono i centri coinvolti che hanno una forte componente
responsi agli oppioidi, il midollo ventrolaterale, il NTS, l€ipotalamo laterale, il nucleo paraventricolare, l€ippocampo
dorsale, ed altre parti del sistema limbico. Alcuni esperimenti indicano che la stimolazione dei recettori † e „ riduce
la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, effetti reversibili con Naloxone. Tuttavia i meccanismi responsabili
non sono chiari, ad esempio hanno un ruolo importante i recettori oppioidi periferici, come quelli sulle vie sia
afferenti che efferenti vagali. L€EM-2 agisce anche sui barocettori carotidei diminuendo la loro risposta ed il segnale
afferente, impedendo lo sviluppo del feedback e l€innalzamento della p.a.
Gli analgesici di questa classe aumentano il tono vescicale e diminuiscono quello degli sfinteri a valle predisponedo
la minzione anche incontrollata. L'uso di oppioidi causa arrossamento cutaneo generalizzato, specialmente in
corrispondenza del volto e del torace; il rossore e il prurito nel luogo di iniezione sono dovuti al rilascio di istamina e
possono raggiungere gradi invalidanti. Le interessanti interazioni col sistema immunitario sono in fase di studio
iniziale e si rimanda alle riviste specialistiche.
Tolleranza, dipendenza, astinenza e addiction
La tolleranza e la dipendenza terapeutica sono due fenomeni collegati tra di loro, il prolungarsi della terapia
produce una diminuzione dell'effetto terapeutico alla stessa dose, quindi per ottenere lo stesso effetto c'ƒ la
necessit„ di aumentarla: questa si definisce tolleranza al farmaco che € bene sottolineare ƒ reversibile con
l'interruzione della terapia.
Sono molti, complessi e non ancora chiariti i meccanismi biologici alla base di questi fenomeni che per la loro
importanza limitano l€uso degli oppioidi. Ciˆ che € chiaro € che si tratta di fenomeni intercorrenti all€interno della
cellula, probabilmente mediati dal sottotipo recettoriale †2 con qualche contributo di forme modificate del rec. †1 ed
€ implicata l'internalizzazione dei recettori. Il meccanismo molecolare alla base di questo effetto € stato dimostrato
da McConalogue nel 1999, e consiste nell€endocitosi dei recettori e nella modulazione del trafficking di membrana.
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Da sottolineare € che la tolleranza non si instaura contemporaneamente o dello stesso grado per tutti gli effetti degli
oppioidi, secondo alcuni in parte dovuta alla non internalizzazione dei KOR in seguito al legame con l'agonista (Chu
1997), cos‰ come non avviene quella dei MORdella in seguito al legame con la morfina nonostante una uguale
attivazione della cascata della segnalazione cellulare (Keith 1996). Alcuni punti pratici da tenere a mente durante la
terapia € che il tempo di instaurazione della tolleranza non € uguale per tutti gli effetti citati ne come intensit‚ ne
come cinetica, in particolare la disforia in senso euforico, avvertita subito dal paziente in quanto culturalmente
associata ai narcotici, tende rapidamente a ridursi, mentre al contrario la miosi, anch'essa causa di fastidio, mostra
tempi molto lunghi per sviluppare tolleranza; gli effetti principali dal punto di vista medico citati all'inizio del
paragrafo invece hanno tempi medi. La tolleranza agli oppioidi € di tipo crociato tra i vari principii attivi, ma non
completamente, quindi potr‚ essere utile cambiare farmaco per tentare di ottenere un profilo terapeutico migliore e
pi• tollerabile per il paziente.
Quindi, da un punto di vista qualitativo clinico, € come se si instaurasse un nuovo set point, in quanto il tono del
sistema oppioide endogeno € stato diminuito dall'azione degli agonisti esogeni, quindi la mancata somministrazione
di questi lascia l'organismo in uno stato di deficit che si manifesta con sintomi e segni contrari a quelli degli oppioidi
ascrivibili ad una iperattivazione cellulare e constano in: agitazione, iperalgesia, diarrea, ipertensione, dilatazione
pupillare e rilascio incontrollato di ormoni ipofisarie surrenali (Vaccarino 1999). Tali effetti € stato dimostrato che sono in
buona parte mediati dai rec. † (Shen 2000).
Clinicamente i sintomi della crisi da astinenza sono progressivi e aumentano fino a raggiungere il culmine dopo circa
tre giorni; oltre questo tempo regrediscono nell'arco di dieci o quindici giorni, anche se ancora per alcuni mesi il
soggetto puˆ avvertire ansia, tremori, dolori diffusi e sensazione di freddo.
Il decorso acuto si puˆ dividere in quattro fasi:
‹ I grado: da sei a dodici ore dall'ultima assunzione cominciano a manifestarsi respiro accelerato, sudorazione,
rinorrea, sbadigli; il sonno € pofondo ma agitato; il soggetto € irrequieto.
‹ II grado: dopo 24 ore i sintomi si accentuano, e gli sbadigli possono essere tanto forti da arrivare a lussare la
mandibola; compare una forte lacrimazione e le pupille si dilatano; compaiono tremori, dolori e scosse muscolari,
e la pelle diventa fredda e sudata, mentre tutti i peli si rizzano (sindrome del "tacchino freddo") con caldane e
totale scomparsa dell'appetito.
‹ III grado: tra 24 e 48 ore i sintomi si accentuano ancora e si aggiungono l'innalzamento della temperatura
corporea e della pressione arteriosa, il battito cardiaco e il respiro accelerano, si ha nausea e forti contrazioni
intestinali con vomito e diarrea.
‹ IV grado: tra 48 e 72 ore la crisi raggiunge il suo massimo: forti brividi squassano tutto il corpo e la sensazione di
freddo € molto intensa. I piedi scalciano involontariamente e compaiono crampi muscolari e dolori forti e diffusi a
carico delle ossa.
Come gi‚ detto, oltre le 72 ore tutti i sintomi regrediscono lentamente. La crisi nell'adulto non € letale, anche se quasi
sempre € in parte esagerata per ottenere nuova droga. Nei neonati di madre eroinomane o morfinomane invece la
crisi da astinenza che si verifica subito dopo il parto € mortale se non viene trattata con somministrazione via via
decrescente di morfina per alcuni giorni.
Anche i fenomeni di addiction agli oppioidi sono mediati dai recettori e ligandi †, secondo alcuni studi preliminari
la stimolazione del sottotipo 2 di questi induce i meccanismi di ricompensa, mentre quella del sottotipo 1 avversione
come con gli agonisti …, misurati mediante il test di place preference (Cooper 1991) , secondo alcuni mediante il
rilascio secondario di …-agonisti specifici. Non sono ancora perfettamente note le interazioni col sistema
dopaminergico alla base della dipendenza da altre sostanze (Tokuyama 2000). Ancora allo stato iniziale sono anche
gli studi sul sistema oppioide e la risposta allo stress, e a disturbi psichiatrici come ansia e depressione.
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Agonisti € ‚ •
Morfina
Idromorfone
Fentanyl
Sulfentanyl
Etorfina
Bremazocina
SNC80
U50,488 e U69,593
buprenorfina
butorfanolo
nalbufina
Antagonisti € ‚ •
Naloxone
Naltrexone
Diprenorfina
Naloxonazina
nor-Binaltorfimina
Naltrindolo
ƒ-Funaltrexamina
Approfondimenti
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Fonti e autori delle voci
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Fonti e autori delle voci
Farmacologia/Analgesici oppioidi  Fonte: http://it.wikibooks.org/w/index.php?oldid=230443  Autori: Enzo D'Ambrosio, LoStrangolatore, The Doc, 2 Modifiche anonime
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File:Mu-opioid receptor (GPCR).png  Fonte: http://it.wikibooks.org/w/index.php?title=File:Mu-opioid_receptor_(GPCR).png  Licenza: Public Domain  Autori: Original uploader was
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