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Rev. invest. cln. vol.56 no.1 Mxico feb.

2004

Rev Invest Cln 2004; Vol. 56(1):56-71
ARTCULO DE REVISIN

Metilacin del ADN: un fenmeno ei!en"tico de imo#tancia
m"dica
DNA methylation:
an epigenetic process of medical importance
Mau#icio Rod#$!ue% Do#ante&
Nell' T"lle% A&cencio
Ma#co A( Ce#)n
Departamento e !"olo#a$ %a&'lta e ('m"&a$ )*+,.
Ma#i&ol Le%
-"stemas !"ol.#"&os$ )n"vers"a +'t.noma ,etropol"t/na 0o&1"m"l&o.
Alicia Ce#*ante&
-erv"&"o e 2en3t"&a$ 4osp"tal 2eneral e ,35"&o$ %a&'lta e ,e"&"na$ )*+,.

Reimpresos:
D#( Ma#co A( Ce#)n
Departamento e !"olo#a
%a&'lta e ('"m"&a$ )*+,
C"r&'"to "nter"or
04510$ ,35"&o$ D.%.
6el.: 52 56227089
%a5: 52 56162010
Correo ele&tr.n"&o: ma&er:serv"or.'nam.m5
m&er;on95:1otma"l.&om
Recibido el 5 de mayo de 2003.
Aceptado el 25 de septiembre de 2003.
ABSTRACT
Methylation of CpG dinucleotides is an epigenetic mechanism involved in the regulation of gene
epression in mammals. !he patterns of CpG methylation are specie and tissue specific. !he
biological machinery of this system comprises a variety of regulatory proteins including "#A
methyltransferases$ putative demethylases$ methyl%CpG binding proteins$ histones modifying
en&ymes and chromatin remodeling complees. "#A methylation maintains gene silencing and
participates in normal development$ genomic imprinting and ' chromosome inactivation. (n
contrast$ alterations in "#A methylation participate in the induction of some human diseases$
especially those involving developmental defects and tumorigenesis. !his revie) summari&es the
molecular aspects of "#A methylation and its implications in cancer and other human diseases in
)hich this epigenetic mechanism has been involved. *ur understanding of the epigenetic
changes that occur in human diseases )ill be very important for future management. Changes in
the patterns of methylation can be used as mar+ers in cancer and their potentially reversible
state creates a target for therapeutic strategies involving specific gene re%activation or re%
silencing.

Key words. "#A methylation. ,pigenetics. -istone modifications. Genomic imprinting. Cancer.

RESUMEN
<a met"la&".n el +D* en "n'&le.t"os Cp2 es 'no e los me&an"smos ep"#en3t"&os "mpl"&aos en
la re#'la&".n e la e5pres".n #3n"&a en mam=eros. <os patrones e met"la&".n son espe&="&os
para &aa espe&"e > t"po e te?"o. <a ma@'"nar"a "mpl"&aa &omprene "=erentes protenas
re#'laoras "n&l'>eno a las +D* met"ltrans=erasas$ esmet"lasas p'tat"vas$ protenas e 'n".n a
Cp2 met"laos$ enA"mas mo"="&aoras e 1"stonas > &omple?os remoelaores e la &romat"na.
<a met"la&".n el +D* es e v"tal "mportan&"a para mantener el s"len&"am"ento #3n"&o en el
esarrollo normal$ la "mpronta #en.m"&a > la "na&t"va&".n el &romosoma 0. Bn &ontraste$
altera&"ones en ella est/n "mpl"&aas en al#'nas en=ermeaes 1'manas$ espe&"almente a@'3llas
rela&"onaas &on e=e&tos en el esarrollo > el pro&eso neopl/s"&o. Bsta rev"s".n res'me los
aspe&tos mole&'lares e la met"la&".n el +D* > s' part"&"pa&".n en el esarrollo normal$ el
&/n&er > en al#'nas patolo#as 1'manas en las @'e los me&an"smos ep"#en3t"&os 1an s"o
"mpl"&aos. Bl &ono&"m"ento e las mo"="&a&"ones ep"#en3t"&as @'e o&'rren en las en=ermeaes
1'manas ser/ "mportante para s' mane?o ='t'ro. <os &am;"os en los patrones e met"la&".n
por/n ser empleaos &omo mar&aores en &/n&er > el estao poten&"almente revers";le e este
pro&eso &onst"t'>e 'n ;lan&o "eal para &rear estrate#"as terap3't"&as @'e "mpl"@'en la
rea&t"va&".n o el re-s"len&"am"ento e #enes espe&="&os.

+ala)#a& cla*e( ,et"la&".n el +D*. Bp"#en3t"&a. ,o"="&a&"ones e 1"stonas. Impronta
#en.m"&a. C/n&er.

INTRODUCCIN
Bn los Clt"mos aDos el Ero>e&to el 2enoma 4'mano 1a ten"o 'n #ran avan&e$ lo @'e res'lt. en
la p';l"&a&".n el pr"mer ;orraor e s' se&'en&"a 1a&e os aDos.
1$2
-"n em;ar#o$ aCn @'ea por
"l'&"ar la estr'&t'ra > ='n&"onam"ento e la ma>ora e los #enes @'e lo &onst"t'>en. <as
&3l'las som/t"&as e 'n or#an"smo m'lt"&el'lar t"enen ;/s"&amente la m"sma "n=orma&".n
#en3t"&a$ no o;stante$ &aa 'no e los t"pos &el'lares @'e =orman parte el or#an"smo t"ene 'na
estr'&t'ra > ='n&".n &ara&terst"&as. Bsto se e;e a la e5pres".n "=eren&"al el #enoma$ la &'al es
re#'laa pr"n&"palmente por me&an"smos ep"#en3t"&os.
Bl t3rm"no ep"#en3t"&a 1a s"o e="n"o &omo Flos &am;"os 1erea;les en la e5pres".n #3n"&a @'e
o&'rren s"n 'na altera&".n en la se&'en&"a e n'&le.t"os el +D*.F
7
+s$ 'n me&an"smo
ep"#en3t"&o p'ee ser enten"o &omo 'n s"stema &omple?o para 't"l"Aar sele&t"vamente la
"n=orma&".n #en3t"&a$ a&t"vano > esa&t"vano "versos #enes ='n&"onales. <as mo"="&a&"ones
ep"#en3t"&as p'een "mpl"&ar la met"la&".n e res"'os e &"tos"na en el +D* >Go &am;"os en la
estr'&t'ra e la &romat"na @'e re#'lan la e5pres".n #3n"&a.
4
<a met"la&".n el +D* se 1a o;servao en "versas espe&"es e ;a&ter"as$ al#'nos 1on#os$
plantas > or#an"smos s'per"ores. Bn las ;a&ter"as$ la met"la&".n es parte e 'n me&an"smo e
e=ensa para re'&"r la &ant"a e trans=eren&"a #3n"&a 1or"Aontal entre las
espe&"es.
5
In"&"almente no se 1a;a ete&tao met"la&".n el +D* en"rosophila melanogaster $
s"n em;ar#o$ se 1a emostrao 'n n"vel ;a?o e met"la&".n en esta"os tempranos el
esarrollo.
6
Bn &ontraste$ en .accharomyces cerevisiae > .chi&osaccharomyces
pombe aparentemente no se presenta este =en.meno.
5
Bn los mam=eros$ la met"la&".n el +D* > s' s"#n"="&ao ='n&"onal es 'n /rea a&t"va e
"nvest"#a&".n. Bste pro&eso a=e&ta las "ntera&&"ones +D*-protena$ p'ee alterar la estr'&t'ra >
repl"&a&".n el +D*$ la e5pres".n e los #enes > la "=eren&"a&".n &el'lar$ la laten&"a e v"r's
&el'lares$ > la "na&t"va&".n trans&r"p&"onal e elementos #en3t"&os m.v"les$ aem/s e a'mentar
el r"es#o e m'ta&"ones espont/neas; lo @'e 1a&e e este tema 'n t.p"&o e #ran relevan&"a
m3"&a. Bsta rev"s".n se &entra en es&r";"r los me&an"smos #enerales e la met"la&".n el +D* >
s' rela&".n &on "=erentes patolo#as en el 1'mano$ en part"&'lar &on el pro&eso neopl/s"&o
(%"#'ra 1).

METILACIN DEL ADN EN MAM,EROS
Bn el #enoma e los verte;raos la Cn"&a mo"="&a&".n ep"#en3t"&a en la mol3&'la el +D* se
pro'&e por la a"&".n enA"m/t"&a e 'n #r'po met"lo al &ar;ono 5 e la &"tos"na. <a ma>ora e
las 5-met"l&"tos"nas (5mC) en el +D* e mam=eros est/n presentes en los "n'&le.t"os -Cp2-75H
> en la &aena &omplementar"a en el "n'&le.t"o 75H-2pC-55H. 6am;"3n p'een estar met"laas
se&'en&"as no Cp2 &omo 55H- Cp*p2-75H o no s"m3tr"&as &omo 55H-Cp+-75H > 55H-Cp6-75H$ pero
&on menor =re&'en&"a.
7$9
Bn las &3l'las som/t"&as 1'manas$ la 5mC &onst"t'>e 1I el total e las ;ases el +D* > a=e&ta
'n alto por&enta?e e toos los "n'&le.t"os Cp2 en el #enoma. <a presen&"a e la 5mC pro'&e
'n &am;"o &on=orma&"onal en la o;le &aena el +D*$ lo &'alJ pora a&t'ar &omo 'na seDal
espe&="&a para otras mol3&'las @'e "nterv"enen en la re#'la&".n e la e5pres".n #3n"&a. Bl estao
e met"la&".n e los res"'os e &"tos"na le p'ee &on=er"r 'na var"a&".n espa&"al > temporal a la
estr'&t'ra e la &romat"na$ 1a;"3nose emostrao @'e #eneralmente e5"ste 'na &orrela&".n
"nversa entre los n"veles e met"la&".n el +D* > la e5pres".n #3n"&a.
8
<os "n'&le.t"os Cp2 no est/n "str";'"os 'n"=ormemente en el #enoma 1'mano. Bn 89I el
#enoma$ los Cp2 est/n presentes en prome"o 'na veA por &aa 90 "n'&le.t"os$ e5"st"eno
re#"ones e 200 p; a var"as K"lo;ases @'e t"enen 'na =re&'en&"a &"n&o ve&es ma>or e
"n'&le.t"os Cp2 (L 60I e C2)$ enom"naas F"slas Cp2F. +pro5"maamente 60 a 80I e
toas las se&'en&"as Cp2 "spersas en el #enoma est/n met"laas$ m"entras @'e las
&orrespon"entes a las "slas Cp2 lo&al"Aaas en la ma>ora e los #enes e manten"m"ento &el'lar
no lo est/n. Bn #eneral$ las "slas Cp2 se lo&al"Aan entre la re#".n &entral el promotor > el s"t"o e
"n"&"o e la trans&r"p&".n$ o;serv/nose repres".n en la e5pres".n el #en &'ano se en&'entran
1"permet"laas.
8-11
Bl an/l"s"s &omp'ta&"onal e la se&'en&"a el #enoma 1'mano pre"&e &er&a e 28$000 "slas
Cp2
1$2
> se 1a emostrao @'e la #ran ma>ora no est/n met"laas en toos los estaos el
esarrollo n" en toos los t"pos e te?"os. Bsto es v/l"o a'n para las "slas Cp2 @'e est/n
lo&al"Aaas en m'&1os e los #enes @'e t"enen 'n patr.n e e5pres".n te?"o espe&="&o$ tal es el
&aso e los #enes @'e &o"="&an para las &aenas M e la 1emo#lo;"na
12
> para las &aenas M- 2
e la &ol/#ena t"po 1
17
> poseen "slas Cp2 @'e se mant"enen esmet"laas en toos los te?"os
est'"aos. -"n em;ar#o$ 'na propor&".n pe@'eDa$ pero s"#n"="&at"va$ e estas "slas Cp2 p'ee
mantenerse l";re e met"la&".n s.lo 1asta el momento en @'e el #en aso&"ao es s"len&"ao
'rante el esarrollo em;r"onar"o. Bsto o&'rre$ part"&'larmente$ en al#'nos e los #enes
"mprontaos > en los lo&al"Aaos en el &romosoma 0 "na&t"vo e las m'?eres.
4$8

E&ta)lecimiento de lo& at#one& de metilacin
)n prerre@'"s"to para entener las ='n&"ones e la met"la&".n el +D* es &ono&er la e5"sten&"a e
patrones 1erea;les el estao e met"la&".n en el #enoma e los mam=eros. <os patrones e
met"la&".n en las &3l'las som/t"&as son #eneralmente esta;les > 1erea;les$ s"n em;ar#o$ son
repro#ramaos ampl"amente en las &3l'las #erm"nales > 'rante el esarrollo em;r"onar"o
temprano$ s"eno la met"la&".n de novo part"&'larmente a&t"va en estos esta"os.
14
Bn #eneral$ el
#enoma e las &3l'las #erm"nales =emen"nas se en&'entra menos met"lao @'e el e las
mas&'l"nas. Bl patr.n e met"la&".n e los #ametos es ;orrao por 'na esmet"la&".n
#eneral"Aaa &er&a el esta"o 9 &3l'las. + part"r e enton&es$ la met"la&".n el +D* a@'"ere
patrones espe&="&os 'rante el esarrollo em;r"onar"o > se esta;le&e el patr.n e met"la&".n e
las &3l'las som/t"&as.
8$15
-e 1a s'#er"o @'e los patrones e met"la&".n e las "slas Cp2 p'een
serv"r para &ompartamental"Aar al #enoma en Aonas trans&r"p&"onalmente a&t"vas e "na&t"vas.
4
<a met"la&".n e novo tam;"3n p'ee o&'rr"r en las &3l'las som/t"&as a'ltas$ 'n nCmero
s"#n"="&at"vo e "slas Cp2 son s's&ept";les e met"la&".n pro#res"va en &"ertos te?"os 'rante el
pro&eso e enve?e&"m"ento o en los pro&esos neopl/s"&os. -"n em;ar#o$ la velo&"a &on @'e
o&'rren estos &am;"os pare&e ser m'> lenta.
8$16
Re&"entemente se 1a o;servao @'e e5"sten
patrones e met"la&".n anormales en m'&1os t"pos e &/n&er$ los &'ales &on'&en pr"n&"palmente
a la "na&t"va&".n e #enes s'presores e t'mores > a la "nesta;"l"a el #enoma.
17
)na #ran "nterro#ante 1a s"o &.mo se #eneran los patrones e +D* met"lao > esmet"lao
'rante el esarrollo > &.mo se mant"enen en las &3l'las "=eren&"aas. Bstos pro&esos pare&en
ser el res'ltao e la a&&".n &om;"naa e enA"mas @'e se en&ar#an e met"lar > e mantener
los patrones e met"la&".n$ llamaas met"ltrans=erasas de novo > e manten"m"ento$
respe&t"vamente.
19
D"=erentes lneas e "nvest"#a&".n s'#"eren @'e los patrones e met"la&".n el +D* son v"tales
para el esarrollo normal e los verte;raos. Bsto 1a s"o emostrao en ratones trans#3n"&os
1omo&"#otos para m'ta&"ones en al#'no e los #enes @'e &o"="&an para las +D*
met"ltrans=erasas$ los &'ales m'eren 'rante el esarrollo em;r"onar"o. Bl n"vel e met"la&".n e
&3l'las pl'r"poten&"ales em;r"onar"as en estos an"males &omparao &on el e &3l'las normales >
e an"males 1etero&"#otos se re'?o alreeor e 'n ter&"o &on respe&to a lo o;servao en los
1etero&"#otos o en las &3l'las e em;r"ones normales. +'n@'e no se o;servaron "=eren&"as en el
=enot"po e las &3l'las pl'r"poten&"ales em;r"onar"as 1omo&"#otas en &'lt"vo$ los em;r"ones
1omo&"#otos mostraron atro="a severa$ retaro en el esarrollo > m'erte a m"ta e la
#esta&".n.
18$20

Ma-uina#ia celula# de la metilacin ' de&metilacin del ADN
<a met"la&".n el +D* es 'n pro&eso "n/m"&o e="&"entemente re#'lao$ las se&'en&"as no
met"laas p'een ser met"laas > los #r'pos met"lo p'een pererse$ por lo @'e los patrones e
met"la&".n e las &3l'las som/t"&as son el res'ltao e am;as a&t"v"aes$ met"la&".n >
esmet"la&".n.
<a rea&&".n e met"la&".n el +D* es &atal"Aaa por las +D* met"ltrans=erasas e "nvol'&ra la
trans=eren&"a el #r'po met"lo e la - aenos"l- <-met"on"na al &ar;ono 5 e la &"tos"na.
21
Bn
&3l'las e mam=ero se 1an "ent"="&ao tres enA"mas "=erentes @'e llevan a &a;o esta rea&&".n >
se 1an &las"="&ao en os #r'pos: las +D* met"ltrans=erasas e manten"m"ento (D*,61) > las
met"lasas de novo (D*,67+ > D*,67!).
19$20
<a a&&".n e las +D* met"ltrans=erasas e manten"m"ento o&as"ona @'e el +D* sea met"lao al
"n"&"o e la repl"&a&".n. -.lo la &aena n'eva es met"laa$ > por esta raA.n los patrones son
1ereaos e 'na manera sem"&onservat"va > p'een ser perpet'aos en la po;la&".n &el'lar. Bn
el rat.n$ la D*,61 t"ene 'na pre=eren&"a e &"n&o a 70 ve&es ma>or por s'stratos 1em"met"laos$
por lo @'e se le as"#n. 'na ='n&".n en el manten"m"ento e los patrones e met"la&".n.
22
Bsta
enA"ma se e5presa e =orma ';"&'a en los te?"os som/t"&os > s' pr"n&"pal a&t"v"a se o;serva
'rante la repl"&a&".n el +D*$ "ntera&t'ano &on el ant#eno n'&lear e prol"=era&".n &el'lar
(EC*+)$ la protena @'e an&la a la +D* pol"merasa en la 1or@'"lla e repl"&a&".n.
27
-"n em;ar#o$
e5"sten ev"en&"as e @'e la Dnmt1 tam;"3n est/ "mpl"&aa en &"ertos t"pos e met"la&".n de
novo $ s"eno espe&="&a para el "n'&le.t"o Cp2. +em/s$ la Dnmt1 "ntera&&"ona &on &omple?os
prote"&os "mpl"&aos en la repres".n trans&r"p&"onal @'e "n&l'>en a las esa&et"lasas e 1"stonas
(4D+C).
9$19$24
Bn el 1'mano$ las +D* met"ltrans=erasas &on a&t"v"a de novo $ D*,67+ > D*,67!$ a"&"onan
'n #r'po met"lo a la &"tos"na el "n'&le.t"o Cp2 no met"lao$ &reano 'n n'evo Cp2 altamente
1em"met"lao.
20
<as D*,67+ > D*,67! m'r"nas est/n po&o rela&"onaas &on la =am"l"a e la
D*,61.
19
<as D*,67+ > D*,67!$ al "#'al @'e la D*,61$ tam;"3n re&l'tan a las 4D+C para
s"len&"ar #enes$ 't"l"Aano 'n mot"vo e 'n".n 1om.lo#o al 1omeoom"n"o e plantas (E4D)$ @'e
es 'n arre#lo &onservao e res"'os e &"stena e 1"st""na o;servao en "=erentes protenas
"mpl"&aas en la re#'la&".n trans&r"p&"onal.
24
+l pare&er$ las a&t"v"aes e las
met"ltrans=erasas de novo no se so;reponen 'rante el esarrollo em;r"onar"o el rat.n > la
D*,67! met"la espe&="&amente las se&'en&"as sat3l"tes &entrom3r"&as$
20
tal &omo 1a s"o
s'#er"o por los atos en&ontraos en los pa&"entes &on snrome IC% ("nm'noe="&"en&"a$
"nesta;"l"a &entrom3r"&a > anomalas =a&"ales) e;"o a m'ta&"ones en el #en "#M!3/.
25
+"&"onalmente$ e5"ste 'n ter&er m"em;ro e la =am"l"a D*,67$ enom"nao D*,67<$ el &'al se
&ree @'e no &o"="&a para 'na met"ltrans=erasa ='n&"onal aa la p3r"a e "=erentes mot"vos
&onservaos el om"n"o &atal3t"&o e la enA"ma. -"n em;ar#o$ D*,67< &ont"ene el mot"vo
&onservao E4D a trav3s el &'al se aso&"a &on la esa&et"lasa e 1"stonas 1 (4D+C1) para
repr"m"r la trans&r"p&".n. -e 1a post'lao @'e la D*,67< pora tener 'n papel en la re#'la&".n
el esta;le&"m"ento e la met"la&".n en la "mpronta #en.m"&a$ > @'e la aso&"a&".n &on las 4D+C
pora ser relevante para s' ='n&"onam"ento.
19$24
-e 1a s'#er"o @'e las D*,6 no s.lo e?er&en s' ='n&".n en la repres".n trans&r"p&"onal met"lano
al D*+$ s"no @'e s' "ntera&&".n &on las 4D+C es "nepen"ente e la a&t"v"a e
met"ltrans=erasas. Eor otra parte$ las D*,6 pare&en ser "r"#"as a re#"ones espe&="&as el
#enoma a trav3s e "ntera&&"ones protena-protena$ s' aso&"a&".n &on =a&tores e trans&r"p&".n
espe&="&os$ protenas e 'n".n a 1"stonas met"laas o a &orrepresores &omo el &omple?o R!GB2%
pare&en ser "mportantes para @'e s' a&t"v"a e +D* met"ltrans=erasas part"&"pe en la repres".n
trans&r"p&"onal.
24$26$27
+'n@'e los me&an"smos responsa;les e la esmet"la&".n aCn no 1an s"o &ompletamente
"l'&"aos$ se 1an prop'esto os pos";les pro&esos para remover los #r'pos met"lo el +D*. )n
me&an"smo es pas"vo > res'lta e la a'sen&"a e met"la&".n e manten"m"ento 'rante var"os
&"&los e repl"&a&".n el +D*. Bl se#'no me&an"smo s'#"ere la e5"sten&"a e 'n pro&eso a&t"vo
e esmet"la&".n$ a'n &'ano e5"ste &ontrovers"a so;re las &ara&terst"&as e esta a&t"v"a. -e
1a reportao @'e 'na protena e 'n".n a +D* met"lao (,!D2;) t"ene a&t"v"a e
esmet"lasa$
29
s"n em;ar#o$ este res'ltao aCn no 1a po"o ser repro'&"o por otros
"nvest"#aores.
8$28$70
Eor otro lao$ se 1a prop'esto @'e la esmet"la&".n a&t"va sea el res'ltao
e 'n pro&eso e repara&".n el +D*$ s'#"r"3nose @'e 'na 5-met"l&"tos"na +D* #l"&os"lasa
real"&e esta a&t"v"a.
71
B5"sten ev"en&"as a =avor e @'e o&'rren am;os t"pos e esmet"la&".n. )n pro&eso a&t"vo se
o;serva preom"nantemente 'rante la esmet"la&".n el #enoma paterno en el A"#oto$ m"entras
@'e los &romosomas e or"#en materno son esmet"laos pas"vamente en estaos e "v"s".n
poster"ores.
15$16$72
D"=erentes o;serva&"ones apo>an la "ea e @'e los patrones e met"la&".n son
manten"os no s.lo por 'n ;alan&e "n/m"&o e a&t"v"aes e met"la&".n > esmet"la&".n el
+D*$ s"no tam;"3n por el estao lo&al e a&et"la&".n > met"la&".n e las 1"stonas.
8$ 28$70$77

,uncione& de la metilacin
<a met"la&".n el +D* &onst"t'>e 'n mar&aor ep"#en3t"&o @'e "ent"="&a la &aena mole 'rante
la repl"&a&".n el +D* > el or"#en parental e re#"ones "mprontaas$ re#'la a los transposones$ la
"mpronta #en.m"&a > la e5pres".n #3n"&a.
9$8$15$17
2eneralmente la met"la&".n en elementos
re#'laores e los #enes tales &omo promotores$ ponten&"aores$ a"slantes > represores s'pr"me
s' ='n&".n.
7$4$17
<a met"la&".n en re#"ones no &o"="&antes$ &omo la 1etero&romat"na &entrom3r"&a$
pare&e ser &r'&"al para mantener la &on=orma&".n e "nte#r"a e los &romosomas.
4$8
6am;"3n se
1a s'#er"o @'e la met"la&".n &onst"t'>a 'n me&an"smo e e=ensa el #enoma &ontra elementos
#en3t"&os m.v"les.
8$74

Re#e&in t#an&c#icional
-e 1an prop'esto os me&an"smos por los &'ales la met"la&".n ;lo@'ea la trans&r"p&".n. <a 5mC
"n1";e la 'n".n e &"ertos =a&tores e trans&r"p&".n @'e &ont"enen se&'en&"as Cp2 en s's s"t"os e
re&ono&"m"ento. Eor e?emplo$ mo"="&a las a&t"v"aes e 'n".n e =a&tores e trans&r"p&".n &omo:
B2%$ CRB!$ +E2$ &,>&G ,>n > *%K!;
4$75$76
a'n@'e otros &omo -E1 no son "n1";"os.
77
Bl otro
me&an"smo es m/s #eneral e "nvol'&ra protenas o &omple?os prote"&os @'e se 'nen
espe&="&amente a Cp2 met"laos > ;lo@'ean "n"re&tamente la 'n".n e los =a&tores e
trans&r"p&".n al l"m"tar s' a&&eso a los elementos re#'laores. Bstas protenas &ont"enen om"n"os
&onservaos e 'n".n a +D* met"lao (,!D$ methyl binding domain )
79$78
> el pr"mer m"em;ro
e la =am"l"a "ent"="&ao ='e la protena ,eCE2.
78$40
Eoster"ormente se &ara&ter"Aaron otras &'atro
protenas &on ,!D &onservaos$ ,!D1$ ,!D2$ ,!D7$ "mpl"&aas al "#'al @'e ,eCE2 en la
repres".n trans&r"p&"onal$
11$41$42
> ,!D4 @'e m'estra a&t"v"a e +D* #l"&os"lasa > rem'eve
t"m"nas e s"t"os 6-2 mal apareaos.
47
+em/s el om"n"o ,!D$ ,eCE2 es 'na protena @'e &ont"ene 'n om"n"o e repres".n
trans&r"p&"onal (6RD$!ranscriptional Represi0n "omain )$
44
> est/ &o"="&aa por 'n #en
lo&al"Aao en el &romosoma 0 @'e se en&'entra m'tao en pa&"entes &on snrome e Rett.
45
<a
protena ,!D2 es parte e 'n &omple?o llamao ,eCE1 @'e m'estra ;a?a a="n"a por el +D*
met"lao$ lo @'e s'#"ere @'e t"ene 'na ='n&".n e repres".n trans"tor"a.
11
B5"sten os "so=ormas$
,!D2a > ,!D2;$ epen"eno el s"t"o e "n"&"o e la tra'&&".n el #en.
41
De manera
"nteresante$ la "so=orma ,!D2; no 1a s"o o;servaa in vivo$ a'n &'ano se 1a post'lao @'e
t"ene a&t"v"a e esmet"lasa.
46
<a protena ,!D7 t"ene 'na alta 1omolo#a &on ,!D2$ a'n
='era el om"n"o e 'n".n a +D* met"lao > =orma 'n &omple?o prote"&o "=erente al e
,!D2.
41$42
<as protenas ,!D me"an la "ntera&&".n entre el +D* met"lao > los &omponentes e la
&romat"na e;"o a @'e son &apa&es e re&l'tar &omple?os represores @'e "n&l'>en a las
esa&et"lasas e 1"stonas
41$42$47$49
(%"#'ra 2). <as 4D+C rem'even #r'pos a&et"lo e los res"'os
e l"s"na e las 1"stonas 47 > 44 > pare&era @'e la &ar#a pos"t"va res'ltante =a&"l"ta la
&onensa&".n e la &romat"na > l"m"ta el a&&eso e los =a&tores e trans&r"p&".n a los promotores
lo&al"Aaos &er&anamente.
49$48

Modificacione& en la e&t#uctu#a de la c#omatina
Bl +D* n'&lear est/ aso&"ao &on 'n &omple?o m'lt"prote"&o =ormano la &romat"na. Bl
n'&leosoma es la 'n"a estr'&t'ral ='namental > &ons"ste el +D* #en.m"&o enrollao so;re 'n
o&t/mero e 1"stonas$ =ormao por 'n tetr/mero e 47G44 > os meros e 42+ > 42!$ m/s
'na mol3&'la e la 1"stona 41 @'e part"&"pa en la =orma&".n e estr'&t'ras e oren s'per"or. Bn
los or#an"smos e'&ar"ontes la a&t"v"a trans&r"p&"onal es #eneralmente "mpe"a por el
empa@'etam"ento n'&leosomal. +&t"vaores > represores t"enen "n=l'en&"a so;re la e5pres".n e
los #enes por re&l'tam"ento e los &omple?os remoelaores e la &romat"na en las re#"ones
promotoras. 2ranes se#mentos el #enoma > pr"mar"amente se&'en&"as repet"as$ son
empa@'etaas e "na&t"vaas permanentemente en =orma e 1etero&romat"na. Bl estao s"lente
p'ee pers"st"r a trav3s e las "v"s"ones &el'lares me".t"&as > m"t.t"&as$ "n"&ano @'e la
estr'&t'ra e la &romat"na es 1ereaa 'rante el pro&eso e repl"&a&".n. Eor el &ontrar"o$ los
#enes trans&r"p&"onalmente a&t"vos #eneralmente se en&'entran en re#"ones e &romat"na &on
'na estr'&t'ra menos &ompa&ta o rela?aa$ la e'&romat"na.
4$50$51
<as mo"="&a&"ones ep"#en3t"&as @'e "n=l'>en so;re los &am;"os en la estr'&t'ra e la &romat"na
"n&l'>en la met"la&".n el +D* > la a&et"la&".n$ met"la&".n$ =os=or"la&".n$ ';"@'"t"na&".n > +DE
r";os"la&".n e las 1"stonas. 6omano en &'enta el #ran nCmero e s"t"os e mo"="&a&".n
postra'&&"onal para &aa 'na e las &'atro 1"stonas &entrales el n'&leosoma$ es pos";le
o;tener 'n nCmero &as" "l"m"tao e "=erentes n'&leosomas mo"="&aos. <as altera&"ones en la
estr'&t'ra e la &romat"na$ a trav3s e la mo"="&a&".n postra'&&"onal e las 1"stonas t"ene
&onse&'en&"as "re&tas so;re la re#'la&".n e la e5pres".n #3n"&a. -e 1a s'#er"o @'e el patr.n
e mo"="&a&"ones en las 1"stonas a&tCa &omo 'n &."#o (el &."#o e las 1"stonas)$ "&tano las
"ntera&&"ones n'&leosomales > la aso&"a&".n &on otras protenas &romos.m"&as o no 1"st.n"&as
@'e prom'even el empa@'etam"ento > la re#'la&".n e la e5pres".n el #enoma.
51-57
Er"n&"palmente$ las mo"="&a&"ones en los e5tremos am"no term"nal e las 1"stonas 47 > 44 t"enen
'na ='n&".n "mportante en la pro'&&".n e los &am;"os estr'&t'rales en la &romat"na @'e
re#'lan la a&t"v"a #3n"&a.
4$51$57
<a 1"poa&et"la&".n e las 1"stonas 47 > 44 es &ara&terst"&a en
re#"ones el #enoma trans&r"p&"onalmente "na&t"vas. Bl estao e a&et"la&".n e las 1"stonas es
re#'lao por la a&t"v"a e la a&et"lasas e 1"stonas (4+6) > e las 4D+C.
48$51-57
<a a&et"la&".n
e las 1"stonas 47 > 44 normalmente "n&rementa la e5pres".n e #enes promov"eno 'na
estr'&t'ra a;"erta e la &romat"na. Co-a&t"vaores trans&r"p&"onales &omo p700 > EC+% ='n&"onan
&omo 4+6.
54
De la m"sma =orma las 4D+C &ontr";'>en a la =orma&".n e &omple?os &orrepresores
trans&r"p&"onales &omo los &omple?os$ -"n7 > ,"-2G*'RD @'e part"&"pan en el remoelam"ento e
la &romat"na &am;"ano la pos"&".n e los n'&leosomas > restr"n#"eno el a&&eso e los =a&tores
e trans&r"p&".n a los promotores (%"#'ra 2).
4$11$44$49$55
<os res"'os e l"s"na N4 > N8 e 47$
aem/s e a&et"laos$ p'een ser met"laos. <a met"la&".n en N4 > a&et"la&".n en N8 se
en&'entran en &romat"na a&t"va$
56
m"entras @'e la met"la&".n en N8 se &orrela&"ona &on el
s"len&"am"ento e #enes
.51$57$59
Re&"entemente se emostr. en leva'ras ( #eurospora
crassa )
58
> plantas ( Arabidopsis thaliana )$
60
@'e la met"la&".n en N8 e 47 es re@'er"a para la
met"la&".n el +D* en la repres".n #3n"&a > en el esta;le&"m"ento el estao
1etero&rom/t"&o.
51$57$60
Eare&era @'e este =en.meno tam;"3n o&'rre en los mam=eros$ tal &omo
1a s"o o;servao en el pro&eso e "na&t"va&".n el &romosoma 0
61
> en el esta;le&"m"ento e los
patrones e met"la&".n e al#'nos #enes "mprontaos.
62
Bstos n'evos atos 1an llevao a proponer @'e la met"la&".n el +D* no es el me&an"smo @'e
"n"&"a el s"len&"am"ento #3n"&o$ s"no @'e realmente &onst"t'>e 'n &erro?o para mantenerlo.
Bst'"os re&"entes 1an perm"t"o emostrar @'e el manten"m"ento el estao ep"#en3t"&o e
s"len&"am"ento > las mo"="&a&"ones e las 1"stonas aso&"aas &on 3l son epen"entes e la
met"la&".n el +D*. Bl ;lo@'eo =arma&ol.#"&o e la met"la&".n el +D* o la a'sen&"a e
a&t"v"aes e D*,6 lleva a &am;"os en el &."#o e las 1"stonas$ s'#"r"3nose @'e al no poerse
'n"r las protenas ,!D > no re&l'tar a las 4D+C$ 1a;ra a&&".n e las 4+6. Bstos est'"os tam;"3n
emostraron @'e en a'sen&"a e met"la&".n el +D* se pro'&e la met"la&".n en N8 e 47 > el
s"len&"am"ento e #enes s'presores e t'mores$ tal &omo o&'rre 'rante la "na&t"va&".n el
&romosoma 0.
67-65

Inacti*acin del c#omo&oma .
<a "na&t"va&".n e 'no e los &romosomas 0 en las 1em;ras e mam=eros$ para &ompensar la
os"s #3n"&a en rela&".n &on el se5o mas&'l"no$ &onst"t'>e 'n e?emplo e &.mo la met"la&".n el
+D* p'ee mantener apa#ao trans&r"p&"onalmente &as" too 'n &romosoma.
66
Bl pro&eso e
"na&t"va&".n se pro'&e al aAar$ "na&t"v/nose el 0 paterno o el materno 'rante el estao e
;lasto&"sto > la pro#en"e &el'lar mant"ene el m"smo &romosoma 0 "na&t"vo$ es e&"r$ la
"na&t"va&".n es &lonal. <as "slas Cp2 lo&al"Aaas en los promotores e la ma>ora e los #enes el
&romosoma 0 "na&t"vo$ "n&l'>eno las e #enes e manten"m"ento &omo -1R!$ G21" y 1G34$ se
en&'entran met"laas.
67
-"n em;ar#o$ re&"entemente se 1a emostrao @'e en m'&1os e estos
#enes el s"len&"am"ento trans&r"p&"onal pre&ee a la met"la&".n$
69
por lo @'e pare&era @'e 3sta es
responsa;le e mantener el estao "na&t"vo m/s @'e e "n"&"arlo. Bl pro&eso e "na&t"va&".n se
"n"&"a &on la e5pres".n el #en 0I-6 ( ' inactive specific transcript )$ lo&al"Aao en el &entro e
"na&t"va&".n el &romosoma 0 (0IC$ 0 "na&t"vat"on &enter) en 0@17.
68
Bste #en se en&'entra
esmet"lao en el &romosoma 0 "na&t"vo > met"lao en el &romosoma a&t"vo.
66
Bn las &3l'las
tot"poten&"ales e rat.n en @'e se 1an el"m"nao am;as &op"as el #en Dnmt1 se o;serva la
e5pres".n el #en 0I-6$ normalmente "na&t"vo en el &romosoma 0 e los ma&1os.
70
Bl pro'&to
el #en 0I-6 es 'n +R* @'e env'elve en cis 'n &romosoma 0 > esen&aena 'na ser"e e
eventos @'e &on'&en a la "na&t"va&".n.
72
Bl pr"mero e ellos es la met"la&".n en N8 e la 1"stona
47$
61
&on=orme se a&'m'lan los trans&r"tos e 0I-6 se o;serva la repres".n trans&r"p&"onal e los
#enes l"#aos al &romosoma 0$
61$69$72
poster"ormente e5"ste 'na 1"poa&et"la&".n #lo;al e la
1"stona 44
77
> la "n&orpora&".n e la ma&ro 1"stona 42+ en los n'&leosomas;
74
s"eno la
met"la&".n e las "slas Cp2 el evento ="nal.
69$72
+l pare&er$ el estao e met"la&".n el &romosoma
0 "na&t"vo es manten"o 'rante s' repl"&a&".n por am;os t"pos e +D* met"ltrans=erasas
(D*,61 > D*,67).
72
Bn las 1em;ras e rat.n$ en el &entro e "na&t"va&".n e5"ste otro #en$ 6s"5
'n #en ant"sent"o a 0I-6$ @'e pare&era ser el responsa;le e re#'lar el pro&eso e "na&t"va&".n
> e e="n"r @'e &romosoma 0 ser/ "na&t"vao.
75

IM+RONTA /ENMICA
<a "mpronta se 1a e="n"o &omo el mar&a?e ep"#en3t"&o el #enoma e 'n or#an"smo "plo"e
&on respe&to a s' or"#en parental. <a "mpronta a=e&ta la e5pres".n e al#'nos$ pero no e toos
los #enes > los #enes "mprontaos se &ara&ter"Aan por la e5pres".n e s.lo 'no e los alelos. <a
"mpronta es 'n me&an"smo ep"#en3t"&o part"&'larmente "mportante en los mam=eros > pare&era
estar rela&"onao en la re#'la&".n e la trans=eren&"a e n'tr"entes e la mare al =eto > al re&"3n
na&"o. Bsta 1"p.tes"s es apo>aa por el 1e&1o e @'e los #enes "mprontaos t"enen a a=e&tar el
&re&"m"ento in utero > el &omportam"ento esp'3s el na&"m"ento. +pro5"maamente 50 #enes
"mprontaos 1an s"o "ent"="&aos en el rat.n$ la ma>ora e los &'ales t"enen 1om.lo#os en el
1'mano > se 1a &al&'lao @'e e5"stan &er&a e 100.
15$76$77
<os #enes "mprontaos presentan &ara&terst"&as #en3t"&as > ep"#en3t"&as &om'nes. <a ma>ora
se lo&al"Aan =s"&amente l"#aos en a#r'pam"entos &on otros #enes "mprontaos$ esta a#r'pa&".n
s'#"ere 'na re#'la&".n &oor"naa e los #enes &onten"os en 'n om"n"o &romos.m"&o. Eor
analo#a &on la "na&t"va&".n el &romosoma 0$ en al#'nas re#"ones s'?etas a "mpronta se 1an
"ent"="&ao &entros e "mpronta (IC$ imprinting center ) o elementos e &ontrol e la "mpronta.
2eneralmente no 1a> 1omolo#a en las protenas &o"="&aas por los #enes "mprontaos$ pero
e5"sten rela&"ones ='n&"onales en al#'nos #enes "mpl"&aos en el &re&"m"ento > esarrollo =etal.
<as re#"ones "mprontaas$ =re&'entemente son r"&as en "slas Cp2 > &er&a o "n&l'so entro e
ellas &ont"enen #r'pos e se&'en&"as repet"as "re&tas.
8$15$76
<a mo"="&a&".n ep"#en3t"&a m/s "mportante "mpl"&aa en la "mpronta es la met"la&".n en
"n'&le.t"os Cp2 @'e e="ne re#"ones &on met"la&".n "=eren&"al (D,R$ differentially metylated
region )$ las &'ales son espe&="&as para &aa alelo parental. <os #enes "mprontaos tam;"3n
p'een "=er"r &on respe&to a la estr'&t'ra e la &romat"na > al estao e a&et"la&".n > met"la&".n
e las 1"stonas.
15$77
Bn al#'nos #enes$ las D,R se esta;le&en en las &3l'las #erm"nales
=emen"nas > mas&'l"nas > el patr.n e met"la&".n es manten"o 'rante toos los esta"os el
esarrollo$ m"entras @'e en otros #enes$ las D,R son repro#ramaas s"#n"="&at"vamente 'rante
el esarrollo. <a 1eren&"a e este mar&a?e ep"#en3t"&o &on'&e a la e5pres".n #3n"&a
"=eren&"al.
8$15$79
-"n em;ar#o$ 1a res'ltao "=&"l "ent"="&ar las seDales @'e part"&"pan en la
1eren&"a > la repro#rama&".n e la met"la&".n el +D* en la "mpronta$ re&"entemente se 1a
s'#er"o @'e al#'nas e estas seDales p'"eran estar aas por el &."#o e las 1"stonas$
pr"n&"palmente la met"la&".n en el am"no/&"o N4 o N8 e la 1"stona 47.
62
<as D,R p'een tener prop"eaes "st"ntas$ al#'nas est/n met"laas en el alelo "na&t"vo$
m"entras @'e otras lo est/n en el a&t"vo. )n e?emplo e la ='n&".n e las D,R se o;serva en el
#en @'e &o"="&a para el =a&tor e &re&"m"ento t"po "ns'l"na 2 (I#=2) &on e5pres".n el alelo
paterno > el #en -45 e5presao maternalmente @'e &o"="&a para 'n trans&r"to no tra'&"o.
+m;os #enes se en&'entran en 'na re#".n e 90 K;$ en la re#".n "stal el &romosoma 7 el
rat.n > en el &romosoma 11p15.5 1'mano$ lo&al"Aaa entro e 'n a#r'pam"ento @'e "n&l'>e 14
#enes "mprontaos. <a altera&".n e la "mpronta > por &ons"#'"ente e la e5pres".n e al#'nos e
estos #enes se aso&"a &on el snrome e !e&KO"t1 P"eemann.
15$78$90
<a repres".n trans&r"p&"onal
por la met"la&".n el +D* p'ee ser me"aa por =a&tores prote"&os @'e se 'nan espe&="&amente
a s"t"os met"laos o no met"laos. )no e ellos es la protena e 'n".n C6C% (=a&tor prote"&o @'e
re&ono&e la se&'en&"a CCC6C) @'e a&tCa &omo 'n a"slante en la re#'la&".n e la "mpronta
e -456(gf2.
91-97
Bl =a&tor C6C% se aso&"a al +D* en re#"ones espe&="&as > asla a los promotores
e la "n=l'en&"a e poten&"aores e trans&r"p&".n remotos. <a &op"a materna el #en (gf2se
en&'entra trans&r"p&"onalmente "na&t"va e;"o a la 'n".n e C6C% en 'na D,R lo&al"Aaa entre
s' promotor > 'n poten&"aor ro a;a?o. -"n em;ar#o$ en el lo&'s paterno$ estos s"t"os e 'n".n
r"&os en Cp2 se en&'entran met"laos$ prev"n"eno la 'n".n e C6C% > e al#'na manera
perm"t"eno al poten&"aor lo&al"Aao ro a;a?o a&t"var la e5pres".n e (gf2
94
(%"#'ra 7).
)na &ons"era;le propor&".n e #enes "mprontaos se aso&"an &on trans&r"tos ant"sent"o.
-orprenentemente$ toos los trans&r"tos ant"sent"o e los #enes "mprontaos tam;"3n
presentan "mpronta &on e5pres".n el alelo paterno (a e5&ep&".n e 6s"5)$ s"n "mportar @'e sea el
alelo paterno o el materno el @'e se e5prese en el #en sent"o. <a ma>ora e los trans&r"tos
ant"sent"o no &o"="&an para 'n pro'&to prote"&o > e;en tener ='n&"ones re#'laoras.
76
Bntre
los me?or est'"aos est/n los @'e se en&'entran so;relapaos &on el #en (gf2r el rat.n > &on
los #enes el rat.n > el 1'mano 3cn7463C#84$ @'e presentan e5pres".n e los alelos maternos$
> se llamanAir > 3cn74ot469(!4$ respe&t"vamente.
95$96
+m;os trans&r"tos ant"sent"o se or"#"nan
en "ntrones e los #enes sent"o (%"#'ra 7). Bl #en Air se en&'entra so;relapao &on el promotor
el #en (gf2r$ las re#"ones promotoras e los #enes ant"sent"o son r"&as en Cp2 @'e se
en&'entran met"laas en los alelos maternos. <a ele&".n e estas D,R lleva a la =alta e los
trans&r"tos ant"sent"o > a la p3r"a e la "mpronta e los #enes sent"o > e otros #enes
"mprontaos lo&al"Aaos en el m"smo om"n"o &romos.m"&o.
76$95$96
Bs por ello @'e se 1a prop'esto
@'e los trans&r"tos ant"sent"o poran "nter=er"r &on la e5pres".n e los #enes sent"o$ >a sea
alterano la estr'&t'ra e la &romat"na$ e5&l'>eno "re&tamente a los promotores o por
"nter=eren&"a &on los +R*. +lternat"vamente$ se 1a s'#er"o @'e poran a&t'ar so;re otros
elementos re#'laores tales &omo s"len&"aores o a"slantes.
15$76

EN,ERMEDADES +OR ALTERACIONES EN LA METILACIN
<os patrones e met"la&".n el +D* son "mportantes para re#'lar e manera ae&'aa la
e5pres".n e los #enes > ase#'rar 'n esarrollo normal el ser 1'mano$ por lo @'e s' altera&".n
se rela&"ona &on en=ermea. <os &am;"os en la e5pres".n #3n"&a p'een e;erse a pro;lemas en
la ma@'"nar"a en&ar#aa e pro'&"r > mantener la met"la&".n$ tales &omo m'ta&"ones en los
#enes @'e &o"="&an para las +D* met"ltrans=erasas$ o en a@'ellos @'e &o"="&an para las
protenas e 'n".n al +D* met"lao o por &am;"os en la se&'en&"a e n'&le.t"os el +D* o en
los &omple?os remoelaores e la &romat"na @'e &on'&en a &am;"os en s' patr.n e
met"la&".n. Bntre este t"po e pae&"m"entos se en&'entran los snromes: IC%
("nm'noe="&"en&"a$ "nesta;"l"a &entrom3r"&a > anomalas =a&"ales)$ e Rett$ e 0 =r/#"l > +6R-0
(al=a talasem"a > retraso mental l"#aos al 0). Qtras en=ermeaes 1'manas$ &omo los snromes
e !e&KO"t1 P"eemann > e Eraer P"ll" G+n#elman$ est/n aso&"aas &on &am;"os en la os"s
='n&"onal e #enes s'?etos a "mpronta #en.m"&a$ > p'een or"#"narse por "=erentes me&an"smos
@'e "n&l'>en m"&roele&"ones o 'pl"&a&"ones e la re#".n "mprontaa$ "soma 'n"parental >
altera&"ones en los me&an"smos e re#'la&".n ep"#en3t"&a.
9$15$97$99
Eor otra parte$ la met"la&".n
a;errante es 'n =en.meno relat"vamente =re&'ente en los pro&esos neopl/s"&os &ara&ter"Aaos por
"nesta;"l"a #en.m"&a > altera&"ones en la e5pres".n #3n"&a.
9$98

Snd#ome IC,
Bl snrome IC% es 'n pae&"m"ento a'tos.m"&o re&es"vo raro$ en el &'al los pa&"entes &'rsan &on
e="&"en&"a e al menos os t"pos e "nm'no#lo;'l"nas > o&as"onalmente e=e&tos en la "nm'n"a
&el'lar. Eresentan retraso mental > 'na =a&"es pe&'l"ar @'e "n&l'>e 'na &ara reona$
1"pertelor"smo$ p'ente nasal plano$ m"&ro#nat"a > ma&ro#los"a; aem/s e "n=e&&"ones
resp"rator"as re&'rrentes > @'"A/ el ato m/s &ara&terst"&o sea la elon#a&".n e la
1etero&romat"na &entrom3r"&a e los &romosomas 1$ 8 > 16 en l"n=o&"tos en
&'lt"vo.
80
*ormalmente$ el +D* sat3l"te e estas re#"ones se en&'entra met"lao en las &3l'las
som/t"&as$ pero en los pa&"entes &on IC% presenta 'na mar&aa 1"pomet"la&".n$ "n"&ano @'e la
met"la&".n es esen&"al para 'na ae&'aa estr'&t'ra &entrom3r"&a > esta;"l"a &romos.m"&a. Bn
estos pa&"entes tam;"3n se en&'entra 1"pomet"la&".n e elementos repet"t"vos "spersos en el
#enoma > e al#'nos #enes el &romosoma 0 "na&t"vo.
81
Bste snrome es e;"o a m'ta&"ones
en el #en "#M!3/ lo&al"Aao en 20@11.2;
25$82
la ma>ora e ellas a=e&tan el om"n"o &atalt"&o e
la enA"ma @'e se en&'entra en el e5tremo &ar;o5"lo.
9$97$99
Bn el rat.n 1omo&"#oto para
m'ta&"ones en D*,67! se o;serva 'n patr.n e esmet"la&".n per"&entrom3r"&o s"m"lar al el
snrome IC%; s"n em;ar#o$ la p3r"a total e la ='n&".n e"#M!3/ pro'&e letal"a
em;r"onar"a$
20
por lo @'e se 1a prop'esto @'e el om"n"o re#'laor el e5tremo am"no e la
enA"ma e;e ser &rt"&o para la s'perv"ven&"a > @'e m'ta&"ones en 3l o la p3r"a total e la
a&t"v"a e la enA"ma tam;"3n e;e ser letal en el 1'mano.
97$99
-"n em;ar#o$ res'lta "=&"l
e5pl"&ar &.mo altera&"ones en la met"la&".n el +D* &on'&en a 'na e5pres".n #3n"&a anormal
@'e lleve a retraso mental > a altera&"ones =a&"ales e "nm'nol.#"&as$ re&"entemente se 1a
post'lao @'e p'ean e;erse a @'e no e5"sta 'n s"len&"am"ento normal e #enes a'tos.m"&os o
a @'e la "#M!3/ ten#a 'na lo&al"Aa&".n t"s'lar > s';&el'lar espe&="&a.
97$99

Snd#ome de Rett
Bl snrome Rett es 'n pae&"m"ento om"nante l"#ao al &romosoma 0$ @'e a=e&ta
pr"n&"palmente a m'?eres (1:10 000). -e &ara&ter"Aa por 'n esarrollo normal 1asta los 6-19
meses$ se#'"o e 'n per"oo e re#res".n @'e "n&l'>e 'na esa&elera&".n en el &re&"m"ento e la
&a;eAa$ p3r"a el len#'a?e > el 'so ae&'ao e las manos &on la apar"&".n e mov"m"entos
repet"t"vos (lavao e manos). <as pa&"entes =re&'entemente son a't"stas > presentan apra5"a >
'na severa "s='n&".n resp"rator"a. Desp'3s e este per"oo e re#res".n$ las &on"&"ones se
esta;"l"Aan > m'&1as pa&"entes so;rev"ven 1asta la v"a a'lta.
87$84
<a ma>ora e las a=e&taas
son 1etero&"#otas para m'ta&"ones e novo en el #en M,C12 lo&al"Aao en 0@29.
45
De;"o a la
"na&t"va&".n al aAar el &romosoma 0$ s.lo la m"ta e las &3l'las e estas m'?eres e5presan el
alelo no m'tao el #en. Bn este pae&"m"ento$ &ontrar"amente a lo @'e o&'rre en otros
pae&"m"entos e;"os a m'ta&"ones en #enes esen&"ales lo&al"Aaos en el &romosoma 0$ el
patr.n e "na&t"va&".n no es ses#ao. -"n em;ar#o$ e5"sten portaoras as"ntom/t"&as en las
&'ales la "na&t"va&".n al aAar lleva al apa#ao el alelo m'tao en la ma>ora e s's
&3l'las.
84$85
4asta 1a&e po&o se &rea @'e los n"Dos 1em"&"#otos para m'ta&"ones
en M,C12 moran pre o per"natalmente. -"n em;ar#o$ e5"sten reportes e n"Dos a=e&taos en
=am"l"as &on &asos re&'rrentes e snrome e Rett$ emostr/nose @'e los mas&'l"nos &on 'n
snrome &l/s"&o t"enen 'n &romosoma 0 e5tra o son mosa"&os som/t"&os para la m'ta&".n.
Re&"entemente se es&r";"eron re&"3n na&"os mas&'l"nos &on pro;lemas resp"rator"os severos$
1"potona > en&e=alopata neonatal @'e son 1em"&"#otos para m'ta&"ones en M,C12$ > @'e
=alle&en por pro;lemas resp"rator"os en los pr"meros aDos e v"a.
86
<a ma>ora e las
m'ta&"ones e novo se pro'&en en el &romosoma 0 paterno$ el &'al s.lo p'ee ser 1ereao a
s's 1"?as o a los pro'&tos &on snrome e Nl"ne=elter$ lo @'e e5pl"&a por @'3 e5"sten m/s
m'?eres @'e 1om;res a=e&taos.
87$84
<a ma>ora e las m'ta&"ones reportaas en M,C12 son s"n sent"o o e sent"o e@'"vo&ao >
a=e&tan tanto el om"n"o ,!D &omo el om"n"o 6RD. -e 1an "ent"="&ao entro el #en al#'nas
Aonas &al"entes e m'ta&".n en "n'&le.t"os Cp2 "mpl"&aas en trans"&"ones e C por 6. -e 1a
post'lao @'e el snrome e Rett es el res'ltao e 'n patr.n a;errante e la e5pres".n #3n"&a$
>a sea e;"o a la =alla e ,BCE2 para 'n"rse en los s"t"os #en.m"&os ae&'aos (m'ta&"ones en
,!D) o a la "n&apa&"a para re&l'tar a los &omple?os e repres".n$ e;"o a @'e la protena no
p'ea 'n"rse al +D* o por@'e sea "n&apaA e "ntera&&"onar &on ellos (m'ta&"ones en 6RD). Bn
apo>o a esta prop'esta se 1a o&'mentao @'e e5"ste 'n "n&remento e 1"stona 44 a&et"laa en
lneas &el'lares er"vaas e pa&"entes &on -nrome e Rett.
87$84$87$89
Bn los Clt"mos os aDos se 1an reportao =ormas leves e retraso mental en s'?etos mas&'l"nos
&on m'ta&"ones en M,C12.
84$88
Bstos atos en=at"Aan la "mportan&"a e M,C12 en el &ere;ro$ >a
@'e a'n &'ano el #en M,C12se e5presa ampl"amente$ es part"&'larmente a;'nante en este
te?"o. Re&"entemente se 1a s'#er"o @'e ,BCE2 sea 'n re#'laor trans&r"p&"onal espe&="&o el
s"stema nerv"oso &entral. + part"r e tra;a?os real"Aaos en ratones$ en los &'ales el #en es
eletao post&"#.t"&amente Cn"&amente en las ne'ronas el -*C > presentan el =enot"po e la
en=ermea$ se 1a s'#er"o @'e el snrome e Rett e;e ser 'n pro;lema ne'roe#enerat"vo
m/s @'e 'n pro;lema e ne'roesarrollo.
84$89

Snd#ome ATR.
<as m'ta&"ones en el #en +6R0 est/n rela&"onaas &on 'n esoren re&es"vo l"#ao al &romosoma
0$ @'e "n&l'>e al=a talasem"a$ retraso mental severo$ m"&ro&e=al"a$ "smor="smo =a&"al > anomalas
'ro#en"tales.
97$99
Bl #en A!R'&o"="&a para 'na protena n'&lear s"m"lar a -PIG-*% (&omple?o
remoelaor e la &romat"na)$ &ont"ene 'n om"n"o E4D > &olo&al"Aa &on la 1etero&romat"na
per"&entrom3r"&a.
100
Bn los pa&"entes &on este snrome se o;servan &am;"os en los patrones e
met"la&".n e las se&'en&"as altamente repet"t"vas$ tales &omo el +D*r > los repet"os
s';telom3r"&os.
101
-e 1a prop'esto @'e la p3r"a e la ='n&".n e A!R' p'ee estar rela&"onaa
&on &am;"os en la estr'&t'ra e la &romat"na > e la met"la&".n el +D* @'e &on'A&an a la
esre#'la&".n e la e5pres".n #3n"&a$ e;"o a @'e +6R0 pora ser m"em;ro e 'n #ran
&omple?o represor @'e "n&l'>a a las 4D+C.
97$99

Snd#ome de . f#0!il
Bl snrome e 0 =r/#"l t"ene 'na "n&"en&"a e 1 en 4$ 000 varones > 1 en 6$000 m'?eres.
102
-e
1erea e =orma om"nante l"#ao al &romosoma 0 &on 'na penetran&"a re'&"a$ 90I en
1om;res > 70I en m'?eres.
107$104
Bste snrome se aso&"a &on 'n s"t"o =r/#"l$ %R+0+ ( fragile
site$ ' chromosome$ A site ) lo&al"Aao en 0@27.7. <os atos &l3n"&os el snrome "n&l'>en
retraso mental e moerao a severo$ &on I( e 20 a 60$ anomalas =a&"ales &on 'na man;'la
prom"nente > ore?as #ranes > ma&roor@'""smo en los varones pospC;eres.
107$104
Bl e=e&to
mole&'lar ='e emostrao en 1881$ al "ent"="&ar por &lona&".n pos"&"onal al #en %,R1 ( fragile '
mental retardation 4 ).
105
Bl #en :MR4 t"ene 17 e5ones > a;ar&a apro5"maamente 79K;. Bl trans&r"to t"ene 4.4K; > entro
el pr"mer e5.n$ en la re#".n 5H no tra'&"a$ &ont"ene 'n repet"o C22 altamente pol"m.r="&o en
nCmero > &onten"o$ normalmente espa&"ao por "nterr'p&"ones +22; el tamaDo normal el
repet"o vara e 7 a 60$ &on 70 repet"os en el alelo m/s &omCn. Bn la ma>ora e los "n"v"'os
a=e&taos$ los repet"os C22 se en&'entran mas"vamente ampl"="&aos (L 270) > anormalmente
met"laos$ lo @'e &onst"t'>e la m'ta&".n &ompleta @'e res'lta en el s"len&"am"ento trans&r"p&"onal
el #en :MR4 > =alta el pro'&to prote"&o$ 'na protena &"toplasm/t"&a e 'n".n a R*+ @'e
pare&era part"&"par en la lo&al"Aa&".n e los R*+m en las ne'ronas para la sntes"s
prote"&a.
106$107
Re&"entemente se s'#"r". @'e %,R1E a&tCa &omo 'n re#'laor ne#at"vo e la
tra'&&".n en los s"naptosomas > esp"nas enrt"&as.
109
<os ale-los &on 60 a 270 repet"os son
&ons"eraos prem'ta&"ones$ e;"o a @'e #eneralmente no se en&'entran met"laos > los
n"veles e trans&r"p&".n > protena %,R1 son normales; s"n em;ar#o$ estos alelos son
e5tremaamente "nesta;les 'rante s' transm"s".n a la s"#'"ente #enera&".n$ pr"n&"palmente en
la me"os"s =emen"na$ one #eneralmente se ampl"="&an > met"lan.
107$104

Snd#ome de 1ec23it4 5iedemann
Bl snrome e !e&KO"t1 P"eemann (-!P) es 'na en=ermea &on#3n"ta @'e se &ara&ter"Aa por
presentar pro;lemas e so;re&re&"m"ento > neoplas"as. <as pr"n&"pales &ara&terst"&as son
ma&rosoma$ ma&ro#los"a > e=e&tos e lnea me"a e la pare a;om"nal$ ?'nto &on
pre"spos"&".n a &/n&eres em;r"onar"os. <a ma>ora e los &asos se e;en a mo"="&a&"ones
ep"#en3t"&as m/s @'e a altera&"ones #en3t"&as @'e llevan a la p3r"a e la "mpronta (<QI$ lost of
imprinting ) e 'n #r'po e #enes lo&al"Aaos en 'na re#".n &on "mpronta en 11p15.
+pro5"maamente 15I e los pa&"entes &on este snrome t"enen 'n patr.n e met"la&".n
a;errante e los #enes-45 e (G:2 > alreeor e la m"ta presentan mo"="&a&"ones en la
met"la&".n e "mpronta el #en 9(!4$ @'e &o"="&a para 'n +R* no tra'&"o > se en&'entra entro
el #en 3;98!4 <3C#84= @'e &o"="&a para 'n &anal e potas"o @'e se en&'entra m'tao en los
pa&"entes &on snrome e (6 lar#o$ 'n e=e&to en la &on'&&".n &ar"a&a 1ereao en =orma
om"nante. <QI p'ee "mpl"&ar 1"po o 1"permet"la&".n$ epen"eno el #en.
78$90
Bn el &aso
e -45 se o;serva 1"permet"la&".n$ lo @'e &on'&e a la a&t"va&".n a;errante e (G:2$ en el &aso
e 9(!4la 1"pomet"la&".n el alelo materno$ @'e normalmente se en&'entra met"lao$ lleva a la
"na&t"va&".n anormal el #en 15>
NIE2
$ tam;"3n llamao CDN*1$ @'e &o"="&a para 'n "n1";"or e
&"nasas epen"entes e &"&l"nas. 9(!4 se en&'entra normalmente met"lao en el &romosoma
materno > esmet"lao en el paterno$ en los pa&"entes &on snrome e !e&KO"t1 P"eemann por
'n e=e&to en la "mpronta$ el alelo materno se en&'entra a;errantemente 1"pomet"lao (%"#'ra
7). Bn am;os &asos$ la a&t"va&".n e (G:2 o la "na&t"va&".n e C"3#4$ las &3l'las a@'"eren 'na
venta?a prol"=erat"va$ lo @'e e5pl"&a la alta "n&"en&"a e neoplas"as en estos
pa&"entes.
15$76$78$90$94
Re&"entemente se emostr.$ @'e en los pa&"entes &on -!P$ la met"la&".n
a;errante e 9(!4 se aso&"a espe&="&amente &on pro;lemas e so;re&re&"m"ento > e=e&tos
&on#3n"tos > @'e las altera&"ones en la met"la&".n e -45 "n&rementan el r"es#o e &/n&er.
108

Snd#ome& de +#ade# 5illi6 An!elman
<os snromes e Eraer P"ll" (-EP) > e +n#elman (-+) son es.renes ne'ro#en3t"&os
pro'&"os por la p3r"a e ='n&".n e #enes "mprontaos e =orma op'esta > lo&al"Aaos en
15@11-@17. Bsta re#".n &ont"ene al menos 7 #enes "mprontaos$ &"n&o e los &'ales se e5presan
e5&l's"vamente el &romosoma paterno > os m'estran e5pres".n materna te?"o espe&="&a$ 'no
e estos #enes ?/,3A est/ "mprontao s.lo en &"ertas re#"ones el &ere;ro
110
(%"#'ra 7).
Dele&"ones e R 4 ,; el &romosoma paterno &a'san -EP$ el &'al se &ara&ter"Aa por 1"potona >
retraso en el esarrollo "n=ant"l$ &on apar"&".n poster"or e 1"per=a#"a @'e &on'&e a
o;es"a;
111
ele&"ones e la m"sma re#".n el &romosoma materno pro'&en -+$ el &'al
presenta retraso mental severo &aren&"a el len#'a?e$ &onv'ls"ones > ep"so"os e r"sa.
15$110
<a
ma>ora e los pa&"entes &on estos pae&"m"entos presentan 'na ele&".n &romos.m"&a de
novo$ al#'nos presentan "soma 'n"parental > en el &aso el snrome e +n#elman p'een
presentar m'ta&"ones en el #en )!B7+. Bn po&os pa&"entes$ 1I para -EP > 2-4I para -+$ la
en=ermea es pro'&to e 'n patr.n a;errante e "mpronta @'e &on'&e al s"len&"am"ento
#3n"&o.
110$112
Bn el -EP$ el &romosoma paterno presenta 'n patr.n materno e "mpronta$
m"entras @'e en el -+ el &romosoma materno presenta "mpronta paterna. Bn al#'nos pa&"entes$
la met"la&".n anormal el +D* p'ee ser &onse&'en&"a e 'na m"&roele&".n @'e a=e&ta el &entro
re#'laor e la "mpronta. -e 1a o;servao @'e m"&roele&"ones maternas @'e a=e&tan 'na re#".n
e 990 ;p (IC +n#elman) lo&al"Aaa a 75 K; el e5.n 1 el #en.#?R:%.#R1# "mp"en el
esta;le&"m"ento e la "mpronta materna > pro'&en -+ (%"#'ra 7). <a "mpronta en el &romosoma
paterno no p'ee ser manten"a 'rante la em;r"o#3nes"s temprana s" o&'rren ele&"ones e
4.7K; (IC Eraer P"ll") alreeor el e5.n 1 el #en .#?R:%.#R1# en el &romosoma
paterno.
117
-"n em;ar#o$ la ma>ora e los pa&"entes @'e presentan patrones anormales e
"mpronta no t"enen este t"po e ele&"ones$ lo @'e 1a llevao a post'lar @'e a"&"onalmente otros
me&an"smos poran estar "mpl"&aos$ tales &omo altera&"ones en el mar&a?e ep"#en3t"&o 'rante
las me"os"s =emen"na o mas&'l"na$ "n&l'>eno la met"la&".n en N8 e la 1"stona 47
62
o
mo"="&a&"ones a la "mpronta 'rante los pr"meros esta"os em;r"onar"os.
114
Datos re&"entes 1an emostrao @'e las t3&n"&as e repro'&&".n as"st"a$ pr"n&"palmente la
"n>e&&".n "ntra&"toplasm/t"&a e esperma$ p'een a=e&tar los pro&esos ep"#en3t"&os en la
em;r"o#3nes"s temprana &a'sano e=e&tos &on#3n"tos$ espe&="&amente snromes e +n#elman
> e !e&KO"t1-P"eemann.
115-117

METILACIN 7 C8NCER
Ero;a;lemente 'no e los pro&esos patol.#"&os en los @'e "ntensamente se est/ est'"ano la
part"&"pa&".n e la met"la&".n el +D* es en el &/n&er. +'n@'e este tema ?'nto &on otras
en=ermeaes en el 1'mano es mot"vo e 'na rev"s".n espe&"al$ poemos "ntro'&"r al#'nos
aspe&tos e esta "mportante rela&".n. Bl pro&eso e &ar&"no#3nes"s &omprene 'na ser"e e
altera&"ones #en3t"&as > ep"#en3t"&as @'e son a&'m'laas en la &3l'la > @'e term"nan por
perm"t"r 'n &re&"m"ento no re#'lao e 3sta. Bntre los &am;"os #en3t"&os poemos men&"onar la
presen&"a e m'ta&"ones en #enes &laves @'e part"&"pan en la re#'la&".n el &"&lo > &re&"m"ento
&el'lares > prom'even el &re&"m"ento anormal. Eor otro lao$ los =en.menos ep"#en3t"&os$ &omo
la met"la&".n e &"tos"nas$ =avore&en la apar"&".n e m'ta&"ones. )n es;alan&e en el patr.n e
met"la&".n el +D* 1a s"o part"&'larmente o;servao en los &/n&eres espor/"&os. <os &am;"os
en la met"la&".n @'e &on ma>or =re&'en&"a 1an s"o ete&taos en &3l'las &an&erosas$ "n&l'>en la
p3r"a e 3sta en se&'en&"as normalmente met"laas (1"pomet"la&".n) > la met"la&".n a;errante
e se&'en&"as 's'almente no met"laas (1"permet"la&".n)$ lo&al"Aaa pr"n&"palmente en "slas Cp2.
Bste t"po e altera&"ones se presenta #eneralmente en t'mores one la res'ltante es en #eneral
'na "sm"n'&".n en el n"vel total e met"la&".n. <a 1"pomet"la&".n > la 1"permet"la&".n o&'rren en
s"t"os espe&="&os el #enoma$ pero 3stos son "=erentes epen"eno el t"po e &3l'las
t'morales$ lo @'e s'#"ere 'na et"olo#a "st"nta. +em/s$ am;os e=e&tos p'een pre&eer a la
mal"#n"a$ lo @'e "n"&a @'e no son 'na s"mple &onse&'en&"a el pro&eso neopl/s"&o.
9$15$98$119
Bn la a&t'al"a se 1an a&'m'lao 'n nCmero "mportante e o;serva&"ones so;re las altera&"ones
en la met"la&".n @'e part"&"pan en los "=erentes esta"os el &/n&er. D"&1as altera&"ones p'een
apare&er antes e s' "n"&"o$ en &3l'las premal"#nas o 'rante la pro#res".n el t'mor$ > part"&"par
en la sever"a >Go en el #rao e mal"#n"a. +'n@'e en al#'nos &asos no 1a> atos pre&"sos$
las o;serva&"ones en les"ones premal"#nas$ t'mores pr"mar"os > en "versos moelos tanto in
vitro &omo in vivo perm"ten 1a&er estas s'pos"&"ones.
98$118

CONCLUSIONES 7 +ERS+ECTIVAS
<a met"la&".n el +D* es 'no e los me&an"smos ep"#en3t"&os "mpl"&aos en la re#'la&".n e la
e5pres".n #3n"&a en los mam=eros$ es v"tal en el esarrollo em;r"onar"o > t"ene 'n papel &rt"&o
en el s"len&"am"ento e #enes espe&="&os 'rante la "=eren&"a&".n &el'lar. Eart"&"pa en la
repres".n e los elementos #en3t"&os m.v"les$ &omo se&'en&"as v"rales > transposones$ s"eno 'n
me&an"smo e e=ensa$ a'n@'e pora part"&"par tam;"3n en el pro&eso evol't"vo.
<a met"la&".n el +D* es "mportante en "versos pro&esos &omo mantener la esta;"l"a el
#enoma$ la "na&t"va&".n el &romosoma 0 > la "mpronta #en.m"&a entre otros. Bn los Clt"mos
aDos 1a 1a;"o #ranes avan&es en el &ono&"m"ento e &.mo la met"la&".n el +D* a=e&ta
"versos pro&esos &omo la re#'la&".n trans&r"p&"onal$ la estr'&t'ra e la &romat"na$ la esta;"l"a
el #enoma > el pro&eso neopl/s"&o. Bs por ello @'e res'lta e v"tal "mportan&"a eterm"nar las
='n&"ones pre&"sas$ ;lan&os espe&="&os$ lo&al"Aa&".n n'&lear > las protenas o &omple?os &on @'e
"ntera&&"ona la ma@'"nara en&ar#aa e &rear > mantener los patrones e met"la&".n el +D*$
met"ltran=erasas e maten"m"ento > e novo$ as &omo esmet"lasas. <os es&';r"m"entos
re&"entes pare&en &on="rmar @'e la presen&"a e 5mC es "n"spensa;le para mantener el estao
e repres".n trans&r"p&"onal m/s @'e para "n"&"arlo > en=at"Aan la ne&es"a e "ent"="&ar a los
=a&tores "mpl"&aos en el "n"&"o el s"len&"am"ento #3n"&o > en la remoela&".n e la &romat"na.
%'ertes &an"atos son las met"lasas e 1"stonas$ &'>a ='n&".n pare&e ser pr"mor"al$ "n&l'so en
or#an"smos &omo las leva'ras @'e no met"lan s' +D*$ para la re#'la&".n ep"#en3t"&a e la
e5pres".n #3n"&a. 4o> en a 3ste es 'n &ampo e "ntensa "nvest"#a&".n para tratar e entener
los &omple?os me&an"smos @'e aso&"an a las met"lasas$ a&et"lasas > esa&et"lasas e 1"stonas &on
las +D* met"ltrans=erasas > esmet"lasas$ > las protenas e 'n".n a +D* met"lao$ "n&l'>eno a
los a"slantes$ en la re#'la&".n e la e5pres".n #3n"&a. Dao @'e los me&an"smos ep"#en3t"&os
p'een ser "n=l'en&"aos por =a&tores e5ternos &omo la "eta$ se 1a s'#er"o @'e &onst"t'>e 'na
=orma e resp'esta el or#an"smo al me"o a trav3s e &am;"os en la e5pres".n #3n"&a.
<as altera&"ones en la met"la&".n el +D* se aso&"an &on "=erentes patolo#as > pr"n&"palmente
&on el pro&eso e trans=orma&".n &el'lar. Bn este sent"o$ "versas ev"en&"as 1an emostrao la
"mportan&"a e los me&an"smos ep"#en3t"&os en la re#'la&".n trans&r"p&"onal e #enes s'presores
e t'mores > on&o#enes. Cam;"os en el estao e met"la&".n e #enes @'e part"&"pan en la
repara&".n el +D*$ re#'la&".n el &"&lo &el'lar$ &re&"m"ento &el'lar > a1es".n &3l'la-&3l'la
prom'even ?'nto &on la "nesta;"l"a "ntrnse&a e la 5-mC$ para "n&rementar la tasa e
m'ta&".n$ el pro&eso neopl/s"&o.
<a mo'la&".n sele&t"va e los =en.menos ep"#en3t"&os$ part"&'larmente la met"la&".n el +D*$
pora tener "mpl"&a&"ones e "mportan&"a &ln"&a$ en el "a#n.st"&o$ la preven&".n > el tratam"ento
el &/n&er. Bl &ono&"m"ento e los patrones e met"la&".n en las "=erentes re#"ones el #enoma
nos perm"t"r/n esta;le&er en =orma pre&"sa la apar"&".n e &am;"os aso&"aos &on el estao e
mal"#n"a e "versos t'mores. +sm"smo$ e;"o a @'e los &am;"os ep"#en3t"&os son
revers";les$ el "seDo e estrate#"as terap3't"&as en&am"naas a &orre#"r las altera&"ones en la
met"la&".n el +D* > en el &."#o e las 1"stonas$ pr"n&"palmente me"ante el 'so e "n1";"ores
e las D*,6 > las 4D+C$ pare&e ser 'na r'ta prom"sor"a para me?orar el mane?o > pron.st"&o e
los pa&"entes &on pae&"m"entos @'e "nvol'&ran altera&"ones en los patrones e met"la&".n el
+D* > pr"mor"almente en a@'ellos &on &/n&er.

A/RADECIMIENTOS
+#rae&emos al Dr. R';3n <"sKer la rev"s".n > &omentar"os al man's&r"to.
Bste tra;a?o ='e par&"almente ="nan&"ao por: Ero>e&to CQ*+CS6 74961-* > %a&'lta e ('m"&a$
)*+,. Ror#'eA Dorantes ,. es ;e&ar"o e CQ*+CS6 (117896).

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