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Tecnologa Farmacutica II

TEMA 1: Introduccin al estudio de la TF


1. Definiciones
2. Funciones y propiedades de los excipientes
3. Objetivo de las formas farmacuticas
4. Concepto, contextualizacin y objetivos de la asignatura
5. Perspectivas futuras de la tecnologa farmacutica
TEMA 2: Preformulacin de medicamentos (I)
1. Concepto de preformulacin
2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un medicamento
3. Consideraciones biofarmacuticas: biodisponibilidad
4. Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin
5. Factores limitantes de la absorcin
6. Factores relacionados con el frmaco que influyen en la solubilidad
7. Factores relacionados con la formulacin que influyen en la solubilidad
8. Ensayos de la velocidad de disolucin in vitro
9. Correlacin in vitro-in vivo
TEMA 3: Preformulacin de frmacos II
1. Preformulacin de medicamentos
2. Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento
2.1. Estado fsico
2.2. Forma y tamao de partculas
2.3. Cristalinidad y polimorfismo
2.4. Punto de fusin
2.5. Solubilidad
2.6. Propiedades de flujo
3. Estudios de estabilidad
4. Estudios de compatibilidad
TEMA 4: Estabilidad de medicamentos I
1. Aspectos cinticos: orden de reaccin y molecularidad
2. Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en disolucin
2.1. Temperatura
2.2. pH
2.3. Fuerza inica y presencia de sales
2.4. Composicin del medio
3. Mecanismos de degradacin de frmacos
4. Estabilidad de frmacos en fase slida
5. Estabilidad fsica y biofarmacutica
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6. Planificacin de estudios de estabilidad
TEMA 5: Estabilidad de medicamentos II
1. Estabilidad de medicamentos
2. Conservantes utilizados en la formulacin de medicamentos
2.1. Antimicrobianos y/o antifngicos
2.1.1. Requisitos de un conservante
2.1.2. Factores de los que depende su actividad
2.1.3. Mecanismo de accin de los conservantes
2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados
2.2. Antioxidantes
2.2.1. Factores que influyen en la oxidacin
2.2.2. Requisitos de un antioxidante
2.2.3. Principales antioxidantes utilizados
2.2.4. Normas bsicas para evitar la oxidacin
TEMA 6: Agua para usos farmacuticos
1. Aplicaciones del agua en Farmacia
2. Tipos de agua
3. Mtodos de obtencin de agua para uso farmacutico
3.1. Destilacin
3.1.1. De efecto simple
3.1.2. De doble efecto
3.1.3. Por termocompresin
3.2. Intercambio inico
3.3. smosis inversa
3.4. Ultrafiltracin
4. Almacenamiento del agua
5. Validacin de sistemas de agua purificada y agua para inyectables
TEMA 7: Operaciones con slidos pulverulentos I. Pulverizacin
1. Teora de la pulverizacin
2. Efectos de la pulverizacin sobre la distribucin del tamao de partcula
3. Equipo de pulverizacin
3.1. Molino de martillos
3.2. Molino de cuchillas
3.3. Molino de rodillos
3.4. Molino de bolas
3.5. Micronizadores
4. Criterios de seleccin del equipo de pulverizacin
TEMA 8: Operaciones con slidos pulverulentos II. Separacin y mezclado
1. Separacin de slidos: objetivo
2. Mtodos de separacin
2
2.1. Tamizacin
2.2. Sedimentacin
2.3. Elutriacin
3. Criterios de seleccin del procedimiento de separacin
4. Mezclados de slidos: tipos de mezclas
5. Mecanismos de mezclado
6. Mecanismos de segregacin
7. ndices de mezclado
8. Equipos de mezclado
TEMA 9: Microencapsulacin
1. Definicin
2. Aplicaciones en farmacia
3. Materiales de recubrimiento
4. Mtodos de microencapsulacin
4.1. Coacervacin (separacin de fases)
4.1.1. Coacervacin simple
4.1.2. Coacervacin compleja
4.2. Extraccin-evaporacin disolvente
4.3. Polimerizacin interfacial
4.4. Gelificacin inica
4.5. Atomizacin y atomizacin-congelacin
4.6. Recubrimiento en lecho fluido
5. Caracterizacin de micropartculas
5.1. Caractersticas morfolgicas, estructura interna y tamao de partcula
5.2. Rendimiento de su produccin
5.3. Eficacia de encapsulacin y contenido en principio activo
5.4. Estudio de liberacin de la molcula activa
5.5. Otros
6. Criterios para la seleccin de los materiales de recubrimiento y del mtodo de
microencapsulacin
TEMA 10: Filtracin
1. Caracterizacin y objetivos del proceso de filtracin
2. Modalidades de filtracin
2.1. En profundidad
2.2. En superficie
3. Factores que afectan a la velocidad de filtracin
3.1. Presin
3.2. Filtro, rea filtrante y viscosidad del medio
4. Requisitos de un sistema de filtracin
5. Materiales filtrantes
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5.1. Sueltos
5.2. Porosos
5.3. Tejidos y membranas
6. Ultrafiltracin
7. Filtracin tangencial
8. Dispositivos de filtracin
9. Filtracin de gases
10. Controles del proceso de filtracin
10.1. Ensayos de integridad
10.2. Determinacin del caudal
10.3. Resistencia a la colmatacin
10.4. Adsorcin de componentes
10.5. Extrables de membrana
11. Filtracin esterilizante
12. Criterios de seleccin del sistema de filtracin
TEMA 11: Secado y liofilizacin
1. Teora del secado
2. Humedad del aire
2.1. Comportamiento de un slido frente a la humedad
3. Dinmica del secado
3.1. Proceso de desecacin
4. Equipos de secado
4.1. Sistemas estticos
4.2. Sistemas dinmicos
4.2.1. Sistemas de lecho en movimiento
4.3. Sistemas de lecho fluido
4.4. Sistemas neumticos
4.5. Microondas
5. Liofilizacin
5.1. Conceptos bsicos
5.2. Proceso
5.3. Acondicionamiento
5.4. Aditivos de la liofilizacin
5.5. Controles
TEMA 12: Esterilizacin
1. Importancia de la esterilizacin para los farmacuticos
2. Concepto de esterilidad
3. Mtodos de esterilizacin
3.1. Agentes fsicos: calor
3.1.1. Calor hmedo
4
3.1.2. Calor seco
3.2. Por radiacin
3.3. Esterilizacin por agentes qumicos
3.4. Mecnica
4. Elaboracin asptica de frmacos
5. Zonas limpias - zonas blancas - zonas de ambiente controlado
6. Control de la esterilidad
7. Seleccin del procedimiento idneo de esterilizacin
TEMA 13: Slidos pulverulentos I. Anlisis granulomtricos
1. Anlisis granulomtricos. Concepto
2. Medida del tamao de partcula
2.1. Dimetros equivalentes
2.2. Distribucin de tamaos
3. Forma de las partculas
4. Etapas del anlisis granulomtrico
5. Tcnicas de anlisis granulomtrico
5.1. Tamizacin
5.2. Sedimentacin
5.3. Mtodo coulter
5.4. Difraccin de luz lser
5.5. Microscopia
6. Superficie especfica
TEMA 14: Slidos pulverulentos II. Reologa
1. Reologa de slidos pulverulentos: concepto
2. Propiedades de flujo
2.1. Cohesin
2.2. Equilibrio
2.3. Fuerzas que promueven el flujo
2.4. Intensidad de cohesin
2.5. Densidad aparente
2.6. Factor de flujo
3. Mtodos de evaluacin de propiedades de flujo
3.1. Mtodos angulares
3.2. Flujo a travs de orificios
3.3. Determinacin de fuerzas de cizalla
3.4. Mtodos de compactacin
4. Propiedades de deformacin
5. Procedimientos de mejora de las propiedades reolgicas
TEMA 15: Sistemas dispersos homogneos. Disoluciones o soluciones
1. Introduccin y conceptos tericos
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1.1. Disolucin, solvente y soluto
1.2. Solubilidad y expresin de la concentracin
1.3. Anlisis termodinmico del proceso de disolucin
1.4. Tipos de disoluciones (ideales, regulares y reales)
2. Factores que influyen en la solubilidad
2.1. Factores dependientes del medio
2.2. Factores dependientes del slido
2.3. Factores dependientes de las interacciones en disolucin
2.4. Efecto de los aditivos
3. Tipos de disolventes
4. Velocidad de disolucin (Noyes y Whitney)
5. Hidrosolubilizacin de frmacos
TEMA 16: Sistemas dispersos heterogneos. Emulsiones
1. Sistemas dispersos heterogneos (SDH): bases fisicoqumicas
1.1. Fenmenos interfaciales: tensin superficial e interfacial
1.2. Propiedades cinticas
1.3. Propiedades elctricas: potencial electrocintico y teora DLVO
1.4. Reologa de fluidos
2. Emulsiones
2.1. Tipos de emulsiones
2.2. Eleccin del tipo de emulsiones
2.3. Eleccin de la fase oleosa
2.4. Estabilidad de emulsiones y mecanismos de estabilizacin
2.5. Inestabilidad qumica
2.6. Preparacin de emulsiones
2.6.1. Formacin de emulsin mediante dispersin
2.6.2. Inversin de fase
2.6.3. Temperatura de inversin de fases
2.6.4. Agitacin intermitente
2.7. Caracterizacin de las emulsiones y control
3. Emulsificacin y agentes emulsificantes
3.1. Eleccin del emulgente
Tema 17: Sistemas dispersos heterogneos III. Suspensiones y geles
1. Suspensiones: concepto y aplicaciones
2. Formulacin de suspensiones: Humectacin
3. Formulacin y estabilidad
3.1. Sedimentacin: sistemas floculados y defloculados
3.2. Tamao de partcula y crecimiento de cristales
3.3. Reologa
3.4. Viscosidad
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4. Mtodos de preparacin
5. Caracterizacin y control
6. Geles: concepto y tipos (segunda parte del tema)
6.1. Por su comportamiento frente al agua
6.2. Por el nmero de fases
6.3. Segn su viscosidad
6.4. Por su estructura
6.5. En funcin de la naturaleza de la fase interna y origen
7. Mecanismos de formacin de un gel
8. Estabilidad e incompatibilidades
9. Formulacin y elaboracin de geles
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TEMA 1: Introduccin al estudio de la TF
-PA: exclusivamente aquella parte que tiene actividad biolgica.
-Excipientes: aquello que ayuda al PA a constituir la forma farmacutica.
-Principio activo + excipientes: forma farmacutica (pasa por un proceso tecnolgico).
-Medicamento: forma farmacutica con acondicionamiento (blister, caja, etc).
1. Definiciones

PA o frmaco: es la sustancia responsable de la aparicin de un efecto


farmacolgico que permite cumplir, despus de administrarse el medicamento
en una situacin patolgica, con la finalidad deseada.

Excipientes o coadyuvante: son sustancias o mezclas de sustancias carentes,


por s mismas, de actividad farmacolgica que se usan conjuntamente con el
principio activo para facilitar la preparacin y empleo del medicamento. Pueden
ser uno o varios.

Materia prima: toda sustancia activa o inactiva empleada en la fabricacin de


un medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el
transcurso del proceso.

Medicamento: todo producto que, convenientemente administrado al


organismo, es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado
patolgico.

Forma de dosificacin: se considera el producto resultante del proceso


tecnolgico que confiere al medicamento caractersticas adecuadas para
su administracin, correcta dosificacin y eficacia teraputica. Forma de
dosificacin y forma farmacutica es lo mismo (son sinnimos).

Formas farmacuticas de liberacin convencional / inmediata: el perfil de


disolucin depende esencialmente de sus propiedades intrnsecas. Libera de
forma inmediata el principio activo (es la primera que aparece en la grfica:
alcanza el pico mximo de concentracin antes que cualquier otra).

Formas farmacuticas de liberacin modificada: prolongada, retardada o


pulstil. La liberacin retardada se retrasa la liberacin (no quiere decir que sea
ms lenta) del principio activo con respecto a la liberacin convencional (de esto
se encargan los excipientes, denominados excipiente de liberacin retardada).
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En el caso de la pulstil no se libera el PA entero en ningn momento sino
que se libera de forma intermitente (aseguran una liberacin secuencial). En la
prolongada se provoca una alteracin en la cintica (liberacin es ms lenta)
del frmaco (garantizan una liberacin ms lenta del principio activo).

Especialidad farmacutica: el medicamento de composicin e informacin


definidas, de forma farmacutica y dosificacin determinadas, dispuesto y
acondicionado para su dispensacin al pblico.

Frmula magistral: indica una individualizacin al paciente. Es un medicamento


destinado a un paciente individualizado preparado por el farmacutico o bajo
su direccin para cumplimentar expresamente una prescripcin facultativa
detallada.

Frmula magistral tipificada: frmula magistral recogida en el formulario


nacional por razn de su frecuente uso y utilidad. Una frmula magistral no
siempre indica que tenga que ser un medicamento (con accin teraputica
concreta).

Preparado oficinal: medicamento elaborado y garantizado por un farmacutico


o bajo su direccin, dispensado en la farmacia o servicio farmacutico
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enumerado y descrito por el Formulario Nacional. A diferencia de la frmula
magistral, siempre hace referencia a un medicamento.

Especialidad farmacutica genrica (EFG): es la especialidad con la misma


forma farmacutica e igual composicin cualitativa y cuantitativa en sustancias
medicinales que otra especialidad de referencia. Debe demostrar la equivalencia
teraputica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes
estudios de bioequivalencia.

Producto sanitario: cualquier instrumento, dispositivo, equipo, material u otro


artculo, slo o en combinacin con otros, con fines de:

Diagnstico, prevencin (tirita), control, tratamiento o alivio de una


enfermedad o lesin.

Investigacin, sustitucin o modificacin de la anatoma o de un proceso


fisiolgico (prtesis).

Regulacin de una concepcin.

Sistemas teraputicos: son formas de dosificacin que liberan uno o ms


principios activos de forma continua, bajo una pauta preestablecida y durante
un periodo de tiempo determinado. El trmino sistema teraputico no ha tenido
mucho xito. Es ms frecuente que nos encontremos el trmino sistemas de
liberacin controlada o sistemas vectorizados (cuando el medicamento es
dirigido hacia un determinado rgano o tejido - implican el direccionamiento de la
forma farmacutica a un rgano concreto).

Sistemas farmacuticos: productos intermedios que pueden dar lugar a


diferentes formas de dosificacin. Como sistemas farmacuticos podemos
considerar los slidos pulverulentos, las suspensiones, emulsiones, etc.

Operaciones bsicas: tambin denominadas operaciones farmacuticas


porque son operaciones ejecutadas con el fin de obtener una forma de
dosificacin.

Validacin de procesos: definido por la FDA como un programa documentado


que proporciona un elevado grado de seguridad de que un proceso especfico,
conduce a la obtencin de un producto con las especificaciones y los atributos
de calidad previstos.

Biodisponibilidad: cantidad de principio activo contenido en una forma de


dosificacin que alcanza inalterado la circulacin sistmica y la velocidad
con que se realiza este proceso. La biodisponibilidad se ha convertido en un
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criterio determinante para la evaluacin de su calidad. Muy importante de cara a
establecer la dosis y la eficacia del medicamento.

Biofarmacia: Disciplina que describe la aplicacin de los principios


fisicoqumicos, biolgicos, farmacocinticos y tecnolgicos a la consecucin de
la biodisponibilidad ptima de los medicamentos. Estudia las caractersticas de
la liberacin del frmaco incluido en la formulacin y de su absorcin a travs de
la membrana.

Farmacia clnica: es una parte de las ciencias farmacuticas, estrechamente


relacionada con el ejercicio de la clnica. No es lo mismo que la hospitalaria.
Siempre hace referencia al ejercicio de la clnica. Hace nfasis en el apropiado
uso de los medicamentos en los pacientes. Este nfasis se plasma sobre el
medicamento aplicado al paciente y no en el medicamento producto.

Farmacia hospitalaria: actividades relacionadas con el empleo de sistemas de


distribucin de medicamentos que garanticen su correcta dispensacin:

Dispensacin de medicamentos en dosis unitarias.

La orden (receta) mdica a pacientes hospitalizados.

El reenvasado de medicamentos y su correcta identificacin.

La unidad de preparacin de mezclas (nutricin parenteral, sueros,


determinadas soluciones).

Suelen contar con un laboratorio de Galnica para preparar frmulas


normalizadas, magistrales, etc.
2. Funciones y propiedades de los excipientes
Un medicamento est constituido por: uno o varios principios activos, excipientes
o sustancias auxiliares y material de acondicionamiento.
Los excipientes o sustancias auxiliares tiene una finalidad diferente al principio
activo. Estn destinados a proporcionar una forma de presentacin adecuada. Pueden
ser entidades qumicas definidas o mezclas de origen sinttico o natural.
En lugar de la expresin sustancias auxiliares se emplean los trminos:

Excipiente: del latn excipere (recibir). El excipiente recibe el principio activo.

Vehculo: el excipiente transporta al medicamento hasta el lugar de absorcin.

Coadyuvante: del latn adyuvare (ayudar). El excipiente ayuda al principio activo


a realizar su funcin.
Funciones de los excipientes:
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Facilitar la administracin del principio activo. Ej: es el caso de los solventes,


aromatizantes (permite la buena aceptacin del principio activo), edulcorantes
(igual que el aromatizante), colorantes.

Mejorar la eficacia del principio activo: favoreciendo la penetracin de un


principio activo o para su uso en formas de liberacin retardada (aumenta la
duracin de la actividad teraputica).

Asegurar la estabilidad y, en consecuencia, la conservacin hasta que vaya a


ser utilizado. Se utilizan conservantes (antispticos, antifngicos, antioxidantes)
y tampones, que permiten ajustar el pH.

Existe una propiedad comn a todos los excipientes: la inercia. No existe


ningn disolvente que sea inerte.

Un excipiente debe ser inerte con respecto al principio activo (no puede
aumentar ni inhibir la actividad del principio activo. No se puede sustituir
un excipiente por otro al azar. Existen excipientes que retienen los
principios activos. Ej: los polvos adsorbentes o excipientes de pomadas
cuyo coeficiente de distribucin es poco afn a la cesin del principio
activo. Por otra parte, un incremento en la actividad del principio activo
puede generar toxicidad.

Inercia con respecto al material de acondicionamiento: a veces aparecen


problemas con excipientes lquidos o pastosos.

Inercia con respecto al organismo: en principio, el excipiente no debe


tener actividad propia alguna. La neutralidad absoluta con respecto
al organismo no existe. El agua es el nico disolvente perfectamente
tolerado. En la eleccin de un excipiente se debe considerar la relacin
beneficio-riesgo.

La falta de inercia se debe a veces a la presencia de impurezas: tpico de


excipientes obtenidos por polimerizacin en presencia de catalizadores.

Un excipiente viene definido por sus caractersticas fisicoqumicas (tamao de


partcula, solubilidad) y tecnolgicas (capacidad de flujo - si es baja no ser
adecuado para preparar formas farmacuticas orales solubles). A veces, en la
formulacin de un medicamento, la distincin entre principio activo y excipiente
no es evidente. Ej: excipiente en pomadas: en este caso el excipiente sirve como
vehculo, pero tambin sirve para la hidratacin de la piel.
3. Objetivo de las formas farmacuticas
Los objetivos que se persiguen con la transformacin de un principio activo
en una forma de dosificacin son muy numerosos. Como ms habituales, los
siguientes:
Posibilitar la administracin de principio activo utilizados en dosis muy reducidas.
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Proteger el principio activo de los agentes atmosfricos.
Proteger el principio activo de los efectos destructivos del medio gstrico.
Mejorar las caractersticas organolpticas del principio activo.
Proporcionar formas lquidas a partir de principios activos slidos.
Posibilitar la administracin de principio activo a travs de una determinada va.
Controlar la absorcin de un principio activo.
Dirigir selectivamente el principio activo a determinados rganos o tejidos.
4. Concepto, contextualizacin y objetivos de la asignatura
Farmacia galnica: desarrollo, elaboracin y administracin de los medicamentos
con vistas a la obtencin de una respuesta teraputica. Galnico: Claudius Galenus,
mdico y farmacutico, quien vivi en el S. II. Se interes por la formulacin de
medicamentos y proporcion detalles sobre la forma de prepararlos.
La tecnologa farmacutica se ocupa de todos los aspectos relacionados
con el diseo, la elaboracin y evaluacin de las formas de dosificacin de los
medicamentos. La tecnologa farmacutica es la nica asignatura dentro del Grado
en Farmacia que trata del diseo, elaboracin, evaluacin y control de medicamentos.
Se apoya en otras materias troncales como: FQ, Fisiologa, Tcnicas analticas,
Farmacologa, Biofarmacia y Farmacia Clnica.
Competencias relacionadas con la asignatura: conocimiento de las propiedades
FQ y biofarmacuticas de los principio activo y excipientes, as como las posibles
interacciones entre ambos. Estabilidad de los principios activos y sistemas
farmacuticos, as como de los mtodos de estudio. Operaciones bsicas y procesos
tecnolgicos relacionados con la elaboracin y control de medicamentos.
El objetivo es conocer todos aquellos principios que nos van a ayudar a formular
un medicamento bajo la mejor forma farmacutica, lo cual implica la correcta eleccin
de los excipientes y estudios de preformulacin.
5. Perspectivas futuras de la tecnologa farmacutica
La introduccin de un gran nmero de nuevos excipientes: excipientes de
compresin directa. Uno de los problemas principales de cara a la preparacin
de comprimidos es la compresin directa (son muy pocos los que se pueden
comprimir de forma directa).
Nuevas formulaciones de liberacin modificada
Tecnologa de suspensiones y emulsiones.
Tcnicas de filtracin
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Procesos de granulacin y compresin.
Nanopartculas: las nicas capaces de tratar determinados tipos de tumores.
Preparacin de medicamentos biotecnolgicos: un medicamento
biotecnolgico es aquel que est preparado a partir de un organismo vivo.
La terapia gnica es la utilizacin de genes en lugar de medicamentos
tradicionales.
Las dos anteriores estn relacionadas. La terapia gnica tiene dos formas de
administrar el gen: vectores virales (requiere mucho desarrollo para conseguir
transfectar (llegar al rgano, luego al ncleo y provocar la expresin del gen
teraputico); un ejemplo es un adenovirus: se le retira la parte daina del virus
y se deja la parte que es responsable de la infeccin y accin. El problema es
que estos vectores tienen muchos efectos secundarios) y vectores no virales
(son sistemas sintticos, formas farmacuticas como liposomas, nanopartculas
polimricas que son capaces de actuar como vectores o vehculos hacia el
rgano o clula diana. Se suele trabajar con este tipo de vectores)
Medicamentos de terapia avanzada: estn regulados por la ley 29/2006. Se
consideran medicamentos de terapia gnica y celular aquellos vectores con
material gentico. Ej: cido nucleico desnudo (se degrada fcilmente; requiere
que se introduzca dentro de una micropartcula que lo proteja),
Medicamentos especiales: pueden ser hemoderivados, radiofrmacos,
homeopata, medicamentos a base de plantas medicinales.
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TEMA 2: Preformulacin de medicamentos (I)
1. Concepto de preformulacin
Con el objetivo de desarrollar un medicamento seguro, eficaz y estable, la
preformulacin se encarga de todos los pasos anteriores. La preformulacin requiere:
trabajo multidisciplinar, estudios en varias fases y de estabilidad (el medicamento
puede cambiar con el tiempo).
Para ello, se precisa el conocimiento de las caractersticas tanto
biofarmacuticas (biodisponibilidad) como FQ del frmaco que influyen en la eleccin
y desarrollo de la forma farmacutica final del medicamento.
2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un
medicamento
Que tenga buenas propiedades farmacolgicas (que tenga ms ventajas que
desventajas):
Caractersticas farmacocinticas: frmacos de eliminacin lenta dan lugar a
formas farmacuticas de cesin prolongada. Este es el caso de los analgsicos.
Finalidad teraputica: para el tratamiento de un proceso patolgico agudo
interesa un medicamento de liberacin rpida. En el caso de una alteracin
crnica interesar un medicamento de liberacin prolongada. Por ejemplo, la
nitroglicerina cuando se aplica para el tratamiento del infarto agudo se utiliza
como comprimidos sublinguales, mientras que si se aplica de forma preventiva,
se utiliza en forma de parches transdrmicos.
Aceptacin y comodidad de la forma farmacutica: la forma farmacutica debe
ser cmoda de administrar y bien tolerada por el paciente (si puede ser, mejor
oral y 1 2 veces al da). En la UE el 60% son cpsulas o comprimidos, el 16%
lquidos orales, inyectables 15% y el resto 9%.
3. Consideraciones biofarmacuticas: biodisponibilidad
Para conseguir el efecto teraputico buscado es necesario que el frmaco llegue a
su lugar de accin.
La cantidad de frmaco y el tiempo que tarda en llegar y desaparecer
condicionan la respuesta farmacolgica (efecto y duracin del efecto). Esta
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respuesta depende de las propiedades FQ del frmaco (del frmaco per s) y de la
formulacin.
Los estudios de biodisponibilidad permiten conocer la velocidad y magnitud
del acceso del frmaco en forma inalterada a la circulacin sistmica.
Para una misma formulacin, cuanto mayor sea el AUC, mayor biodisponibilidad
tendr.
Para dos formulaciones, una A cuya absorcin se produce antes y otra B cuya
absorcin se produce ms tarde, la Cmax se alcanzar antes en A que en B.
En los estudios de biodisponibilidad es importante conocer los factores que
pueden influir en la evaluacin de los parmetros: Tmax, Cmax y AUC -> estn
relacionados con el frmaco y con la forma farmacutica.
Factores relacionados con el frmaco que influyen con los 3 parmetros
comentados anteriormente: tamao de partcula, polimorfismo, coeficiente
de reparto (afinidad por la parte inmvil), pKa, solubilidad y la velocidad de
disolucin.
Factores relacionados con la forma farmacutica: formulacin, tecnolgicos
(operaciones bsicas como la pulverizacin, tamizacin, mezclado..)
Factores fisiolgicos y patologas que afectan directa o indirectamente al
proceso de eliminacin de los frmacos. No es lo mismo la administracin
en nios o adultos. Algunas ejemplos de patologas son: enfermedades del
TGI, cardiovasculares, hepticas, renales (una insuficiencia renal modifica la
eliminacin del frmaco) y pulmonares.
Factores biolgicos: edad, sexo, peso corporal, temperatura, tiempo de la
administracin, vaciado gstrico, motilidad, intestinal, embarazo, polimorfismo
gentico, flujo sanguneo...
4. Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin

Cada va tiene caractersticas fisiolgicas propias y por ello distintos


acondicionamientos. Si queremos administrar un medicamento de forma
inmediata, la va de eleccin ser la intravenosa (bolus). Mediante un bolus, se
accede directamente al lugar de accin en un 100% de frmaco inalterado. Por
ello, esta va se utiliza como referencia para determinar la biodisponibilidad en
magnitud de los frmacos administrados por otras vas.

Cuando el frmaco se administra por va subcutnea o intramuscular, para


absorberse tiene que atravesar el endotelio de los capilares o vasos linfticos.
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Si el frmaco se administra por va oral, sublingual y bucal, nasal, ocular,


transpulmonar y rectal, el lugar de absorcin es un estrato unicelular llamado
epitelio.

Cuando la administracin del frmaco es por va percutnea, el frmaco debe


atravesar la piel (epidermis), un estrato pluricelular formado por una serie de
barreras heterogneas.
Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin:

IV: Cmax se alcanza de forma instantnea. Es una va de urgencia. No es la


mejor va porque: es incmoda, posible aparicin de efectos secundarios (en
el caso de las personas alrgicas a ciertos medicamentos y no lo saben, la
duracin del efecto es menor porque se elimina antes), necesita repeticin de
la dosis (no ocurre en formulaciones en las que con una sola dosis es suficiente
para alcanzar el efecto teraputico).

IM: las formulaciones suelen ser oleosas (viscosas). Retrasa la absorcin y


prolonga el efecto teraputico. Cuanto ms densas sean estas formulaciones,
ms dolorosas sern.

Oral: es la va ms preferible por comodidad (aunque presenta un efecto ms


lento). Tiene menor biodisponibilidad que la IV y hay que tener en cuenta que el
principio activo puede degradarse a pH cido en el estmago. Tambin puede
tener problemas de solubilidad.
5. Factores limitantes de la absorcin
Mecanismos de absorcin de los frmacos:

Difusin pasiva: la mayora de los frmacos se absorben mediante este


mecanismo. En funcin de la concentracin tenemos una mayor o menor
velocidad de difusin. Estos frmacos siguen la ley de Fick.

Transporte mediado: la ecuacin que rige este tipo de transporte es la de


Michaelis-Menten, relaciona la velocidad de absorcin en funcin de la velocidad
mxima de absorcin, de la concentracin de frmaco y del Km (que indica la
concentracin mxima a un tiempo intermedio). A mayor Vm (mayor velocidad
mxima de absorcin) habr mayor velocidad de absorcin (caracterstica de
cada frmaco).
La absorcin de un frmaco es consecuencia de los siguientes procesos:
disgregacin de la forma farmacutica (para que el frmaco se libere tiene que salir de
su forma farmacutica) y liberacin del frmaco: Disolucin del frmaco en el medio
fisiolgico (slo el frmaco disuelto puede ser absorbido) y Absorcin a travs de la
membrana (difusin) y paso a circulacin sistmica. Estas tres etapas anteriores:
disgregacin, disolucin y difusin (3Ds) se engloban dentro de la etapa de liberacin.
17
Factor limitante de la absorcin (FL): es aquel proceso que se desarrolla ms
lentamente. No todos los frmacos tienen el mismo FL. As:
Para frmacos poco solubles (insolubles): el FL ser la disolucin del frmaco.
En las formas de cesin sostenida: el FL es la disgregacin y/o disolucin.
Para frmacos muy lipdicos (vitaminas liposolubles): el FL es la absorcin.
Para frmacos muy hidrosolubles (vitamina B12): el FL es la absorcin porque
es necesario un cierto carcter lipdico para que el frmaco difunde a travs de
la membrana (se necesita un equilibrio lipdico)
En primer lugar se tiene que disgregar la forma farmacutica (por ejemplo el
comprimido), obtendremos una suspensin de partculas solubles. A continuacin
tendremos el principio activo disuelto y finalmente el principio activo en el organismo.
El parmetro que rige el paso desde la suspensin al principio activo disuelto es la
disolucin. El parmetro que rige el paso de principio activo disuelto a principio activo
en el organismo es la absorcin.
La velocidad de disolucin es el factor que mejor se correlaciona (Ec. Noyes-
Whitney): dc/dt=KA(Cs-C) (dc/dt: velocidad de disolucin; K constante de velocidad;
A: superficie del slido; Cs concentracin a saturacin en el lquido que rodea al slido;
C concentracin en el disolvente). A menor tamao de partcula, mayor superficie de
contacto [La superficie especfica es el nmero de puntos de contacto del slido con
el aire: a mayor tamao, menor superficie especfica. La superficie general es el rea
total: cuando la partcula es ms pequea, el rea total ser baja]
18
Factores de desintegracin y disolucin a partir de un comprimido. La
desintegracin lleva a grnulos; la disgregacin lleva al medicamento libre. Un
comprimido intacto que presente baja velocidad de disolucin: llegar al TGI pero no se
absorber. Si el comprimido se ha desintegrado y se ha disgregado, la velocidad de
disolucin es mucho ms rpida: llegar al TGI, se absorber y pasar a sangre.
6. Factores relacionados con el frmaco que influyen en la solubilidad

Tamao de partcula: influye inversamente en la superficie especfica, y segn


la Ec. Noyes-whitney, la solubilidad aumenta a medida que disminuye el tamao.

El punto de fusin, el pKa (condiciona forma ionizada o no ionizada) y


coeficiente de reparto (grado de lipofilia).

Coeficiente de solubilidad influenciado por: ionizacin de la partcula (no todas


las partculas se ionizan de la misma forma), sustancia en forma de sal (las sales
son, generalmente, ms solubles: la estrategia es formular el frmaco como sal,
generalmente sdica), forma anhidra mayor solubilidad que la hidratada.
19

Cristalinidad: cuando un slido pulverulento cristaliza se obtienen distintos


polimorfos que son estructuras cristalinas definidas. Las formas amorfas
son menos estables aunque solubilizan mejor. Tambin suele ser distinta la
solubilidad entre diferentes polimorfos.
7. Factores relacionados con la formulacin que influyen en la
solubilidad
Los excipientes influyen tanto en la solubilidad como en la velocidad de
disolucin, absorcin y biodisponibilidad del principio activo. Importante establecer
interacciones entre excipientes y principios activos.
Ej: los excipientes bsicos (bicarbonato sdico) aumentan la solubilidad del
cido acetilsaliclico as como su absorcin. Sin embargo, en el caso de carbonato
clcico como excipiente, si se mezcla con tetraciclina, forma complejos y disminuye la
velocidad de disolucin.
En cualquier estudio de preformulacin es imprescindible el estudio entre
principio activo y excipiente (por una parte el principio activo solo y luego con
excipientes).
Los agentes disgregantes, al disminuir el tiempo de disgregacin, pueden
aumentar la velocidad de disolucin, absorcin y biodisponibilidad de un frmaco con
problemas de solubilidad.
Los lubricantes pueden tener un efecto inverso: suelen ser lipdicos y pueden
disminuir la velocidad de disolucin, retrasar la absorcin (implica retraso en la
absorcin y por tanto perder en biodisponibilidad) y en algunos casos reducir
la biodisponibilidad (se utilizan para mejorar el proceso tecnolgico en slidos
pulverulentos donde la capacidad de flujo debe ser lo ms alta posible).
Los polmeros de recubrimiento NO hidrosolubles, suelen disminuir
la absorcin, aumentar el Tmax y disminuir el valor de AUC. Si son polmeros
hidrosolubles se puede conseguir aumentar la absorcin, disminuir el Tmax y
aumentar el AUC. Se utilizan en la fabricacin de comprimidos gastrorresistentes.
Formulacin Ejemplo Ka Tmax AUC
Disgregante Celulosa y almidn -
Lubrificantes Talco y estearato -
20
Viscosizantes Derivados celulsicos
Agentes de recubrimiento
hidrosolubles
Hidroxipropilmetil celulosas
Cubiertos entricos Acetoftalato de celulosa
Cubiertas de cesin
sostenida
metilcelulosa, etilcelulosas,
derivados acrlicos

aumenta / disminuye / - sin efecto
8. Ensayos de la velocidad de disolucin in vitro
Estos ensayos sirven para conocer la velocidad con la que un frmaco se
disuelve en un medio lquido, generalmente acuoso, y la cantidad total que se
disuelve. (el ensayo se realiza en situaciones en las que el frmaco se disuelva rpido
pero no en gran cantidad).
Efecto burst: el frmaco se libera de forma rpida y totalmente en un corto
periodo de tiempo. Este es el caso de los medicamentos granulados: 100% del frmaco
se libera en 10 mins (microcpsulas recubiertas con polmero acrlico)
Condiciones del ensayo:

Tipo de recipiente: vidrio, redondo de 1000 mL

Medios de disolucin: acuoso (fisiolgico), con amortiguadores (pH 1- 7.4) 900


mL. Disolucin en estmago o intestino. [Se suelen emplear 8 vasos a la vez
para establecer la velocidad de disolucin]

Temperatura (37C). Formulaciones tpicas: 32C

Tipo de agitador (simulacin movimientos peristlticos): cestillos o paletas

Velocidad de agitacin (25-150 rpm) imita los movimientos peristlticos


Los aparatos USP para los ensayos de disolucin son el mtodo de cestillo
(se coloca el comprimido) y el mtodo de la paleta (el comprimido va directo al medio
de disolucin). Se ha de describir el mtodo en el PNT.
9. Correlacin in vitro-in vivo
Es muy importante ya que no todo lo que se disuelve invitro se va a disolver
invivo. Esta correlacin se puede establecer en las formulaciones con frmacos en los
que la velocidad de disolucin es factor limitante de su absorcin.
En general, a mayor velocidad de disolucin, mayor absorcin y
biodisponibilidad.
21
Para los principios activos con absorcin oral rpida: cambios en la velocidad de
disolucin suelen proporcionar cambios en la absorcin y biodisponibilidad.
Para los principios activos con absorcin lenta: no existe tanta influencia en la
biodisponibilidad.
Ej: no tiene sentido con sustancias muy lipfilas (vitaminas liposolubles) o con
steres de eritromicina, ya que no existe correlacin.
22
TEMA 3: Preformulacin de frmacos II
1. Preformulacin de medicamentos
En general la frecuencia con la que aparecen (salen al mercado) los principios
activos y medicamentos son: slidos mayor que lquidos y a su vez mayor que gases.
2. Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento
2.1. Estado fsico
Entre los frmacos de naturaleza lquida que se emplean actualmente se
encuentran la nitroglicerina (antianginoso) y el nitrato de amilo (vasodilatador).
Los frmacos lquidos entraan algunos problemas adicionales en su
preformulacin (se pueden volatilizar).
2.2. Forma y tamao de partculas
Forma de partculas (aciculares [aguja], esfricas, laminares, aspecto rugosa).
Determinadas formas no soportan determinados procesos de compresin.
Tamao medio de las partculas. Se correlaciona con la velocidad de disolucin
y la solubilidad. A menor tamao (aumenta la superficie especfica de contacto con el
disolvente), mayor velocidad de disolucin y solubilidad
Las tcnicas de anlisis granulomtrico habitualmente utilizadas son: la
microscopa ptica, tamizacin analtica, difraccin de rayo lser y espectroscopa de
correlacin fotnica (estas dos ltimas son las ms especficas)
2.3. Cristalinidad y polimorfismo
El hbito cristalino y la estructura cristalina interna de un frmaco pueden afectar a
alguna de sus caractersticas tales como fluidez y estabilidad qumica.

Hbito cristalino es la descripcin del aspecto externo de los cristales.

Estructura interna es la disposicin de los elementos dentro del slido. Un


frmaco con la misma estructura cristalina interna puede presentar distintos
hbitos en funcin de las condiciones de cristalizacin.
Polimorfismo es un trmino tcnico que se utiliza para significar que un frmaco
se puede presentar en diferentes formas. Si un frmaco se presenta en dos formas
23
cristalinas a una temperatura dada, slo una es estable y la otra es la forma inestable
o metaestable que suele tender a pasar a la forma estable. Los polimorfos son
qumicamente idnticos, pero fsicamente diferentes. Por estas razones es fundamental
saber con qu forma se est trabajando.
Presentan distintos puntos de fusin, densidad, flujo, compresibilidad, calores de
fusin y disolucin, solubilidad.
La estructura interna de un compuesto
qumico puede ser cristalina o amorfa (las
amorfas tienen diferente solubilidad respecto a
las cristalinas - la forma amorfa no presenta
ordenacin de los tomos). En el caso de las
formas cristalinas podemos tener otras dos
posibilidades: un polimorfo o un aducto molecular
en el que siempre hay presencia de algn otro
componente (como el agua), estos aductos
pueden ser no estequiomtricos o
estequiomtricos (a su vez pueden ser solvatos e
hidratos dependiendo del disolvente. El solvato
implica que molculas de disolvente forman parte
de la estructura cristalina / el disolvente de
cristalizacin entra a formar parte de la
estructura. Los hidratos suelen ser menos
solubles que las formas anhidras, una cosa es la
solubilidad del frmaco puro en agua y otra que contenga en su estructura cristalina
molculas de agua: stas molculas son las llamadas hidratos).
El polimorfismo es muy importante a la hora de preformular porque puede tener
influencia en la reproducibilidad del proceso de fabricacin. si el polimorfo afecta al
proceso de fabricacin, siempre se trabajar con el mismo polimorfo.
Fases para investigar el polimorfismo: se recristaliza a partir de un disolvente
(cloroformo, acetona, acetonitrilo, etc) y se forman diferentes formas polimorfas. Se
identifican estos cristales mediante microscopa, mtodos trmicos, difraccin de rayos
X, IR (picos caractersticos de cada forma polimrfica), etc.

Adems de estas dos tcnicas (IR y rayos X) existen los mtodos trmicos que
miden el punto de fusin (diferente para cada polimorfo).

La calorimetra diferencial de barrido (DSC): nos permite saber si el proceso es


endo o exotrmico y tambin identificar el grado de pureza del frmaco.
24

Termogravimetra: especialmente importante en solvatos e hidratos (cuando


calentamos un hidrato o solvato por encima del punto de evaporacin, al final
tendremos un peso inferior que al principio y por diferencia de peso podremos
conocer si se ha metido disolvente o no: permite diferenciar si es solvato o
hidrato).

Tambin se pueden observar por microscopa ptica y electrnica de barrido


(forma y aspecto de las partculas)
2.4. Punto de fusin
Existen diferentes formas de determinar el punto de fusin:
Mtodo del capilar: no calcula la T exacta sino un intervalo.
Microscopa de platina caliente: calcula el punto de inicio de fusin,
temperatura de fusin de la mitad de la muestra y la fusin total.
Calorimetra diferencial de barrido (DSC): proporciona un punto exacto de fusin,
el calor de fusin y la presencia de impurezas.
2.5. Solubilidad
Los estudios de solubilidad no predicen la accin biolgica pero dan informacin
para posteriores estudios in vivo. Se pone un exceso de soluto (se satura) en
contacto con el disolvente a una temperatura constante. Se espera a que alcance el
equilibrio. Se filtra el lquido y se determina la cantidad de frmaco que ha pasado a
disolucin. La solubilidad se determina a temperatura ambiente en agua o a 37C y pH
7.4 (fisiolgico).
Los estudios de solubilidad en la etapa de preformulacin incluyen: determinacin
del pKa, la influencia de la temperatura, el perfil de solubilidad en funcin del pH,
coeficiente de reparto.

Determinacin del pKa: se obtiene al representar el pH frente al log (A/AH)


segn la ecuacin de Henderson-Hasselbach: pH = pKa + log (A/AH). En los
frmacos de carcter cido o bsico dbil, la determinacin del pKa tiene gran
importancia. La relacin del pKa del frmaco y el pH del medio condiciona el
grado de ionizacin. Solo las formas no ionizadas se absorben a travs de la
membrana.

Influencia de la temperatura en la solubilidad: a mayor temperatura, mayor


solubilidad. Esto ocurre siempre que se trate de un proceso endotrmico, es
decir, que absorba calor (requiere energa). Hay algunos principios activos que
al aumentar la temperatura, disminuye la solubilidad, esto ocurre en los procesos
que son exotrmicos (liberan calor/energa). El conocimiento de la influencia de
la temperatura en la solubilidad es til para el diseo de una forma farmacutica
y fijar las condiciones de almacenamiento.
25

Perfil de disolucin del pH: el pH condiciona la relacin entre la forma ionizada


y no ionizada y por tanto condiciona la solubilidad fundamentalmente si el
frmaco es cido y base dbil. La solubilidad total ser funcin de la solubilidad
de la forma no ionizada (independiente del pH del medio) y la solubilidad de la
forma ionizada (dependiente del pH del medio), segn la expresin: solubilidad
total: S=S
AH
+ C
A

Coeficiente de reparto: es la medida del grado de lipofilia de un frmaco. Se


determina la solubilidad del frmaco en fase acuosa y en fase oleosa (octanol)
manteniendo contacto directo de las dos fases, a temperatura constante y
en agitacin para favorecer la saturacin. Una vez alcanzado el equilibrio se
determina, tras separacin de las fases la cantidad de frmaco disuelto en
cada una de ellas. La capacidad para atravesar la membrana biolgica est
relacionada con el CR. Si el CR es alto, es decir, favorable a la fase lipdica,
cabe esperar un efecto teraputico sostenido, porque el frmaco se disuelve en
la fase oleosa.
Mecanismos de solubilizacin del frmaco:
Modificando el frmaco: cambios en la estructura qumica (control del pH) o
bien en la estructura fsica.
Polimorfos (formas metaestables y ms solubles)
Modificar el tamao de partcula: pulverizar disminuye el tamao
Preparacin de una serie de dispersiones slidas (son estructuras que
generalmente se disuelven mejor que los principio activo slidos), cidos
orgnicos, polietilenglicol, PVP (aumenta la velocidad de disolucin).
Formacin de complejos: un complejo es una entidad que se forma cuando
dos molculas, como por ejemplo, un frmaco y un agente solubilizante (ligando)
se unen entre s. nD
S
+mL
S
=(D
n
DL
S
)
S
Ds es la concentracin de frmaco libre en disolucin
Ls es la concentracin de ligando libre en disolucin
Dn:Lm es la concentracin de complejo en disolucin
Entre los compuestos formadores de complejos estn las ciclodextrinas.
Se llaman complejos de inclusin porque el principio activo est incluido
dentro de las ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son oligosacridos cclicos
formados por un anillo de molculas de D + glucopiranosa formando una
estructura troncocnica con una cavidad interior apolar. La superficie
de la ciclodextrina es hidrfila (polar). Las ciclodextrinas aumentan
la velocidad de disolucin de frmacos poco solubles (aumentan su
solubilidad). Dentro de las ciclodextrinas hay 3 posibles: alfa, beta y
gamma (tienen diferente tamao y diferente solubilidad. La que ms se
utiliza es la beta, sobre todo en frmacos antiinflamatorios)
26
Modificacin del disolvente (en funcin del disolvente se pueden preparar
diferentes polimorfos). Control del pH. Utilizacin de cosolventes (que pueden
ser hidrfilos como el propilenglicol, el sorbitol a 70%, o lipfilos como los
derivados glicridos). Adems se pueden aadir aceites tensioactivos (forman
micelas que mejoran la solubilidad). La adicin de sustancias hidrtropas (suelen
ser ambiflicas) mejoran la solubilidad en agua.
2.6. Propiedades de flujo
Sustancias pulverulentas:
Clasificacin segn propiedades de flujo: sustancias de flujo libre y sustancias
cohesivas.
Propiedades de flujo afectadas por cambios de tamao de partcula,
densidad, forma, humedad absorbida (fundamental para evitar que se formen
aglomerados).
Parmetros relacionados con la fluidez: densidad aparente, ngulo de
reposo,compresibilidad.
27
3. Estudios de estabilidad
Objetivos:
Establecer las causas de alteraciones o factores de inestabilidad del frmaco
(luz, temperatura, humedad, oxgeno, pH del medio).
Determinacin de las vas de degradacin y la cintica a las que cursan
(orden cero, uno, etc - conocer este orden nos da una idea de cmo va a ser la
estabilidad de ese frmaco - es un condicionante para poder definir la caducidad
del medicamento)
28
Identificar la naturaleza de los posibles productos de degradacin
Asegurar la eficacia teraputica e inocuidad del frmaco
Obtener informacin para el diseo de posteriores estudios
Estos estudios nos permiten fijar la fecha de caducidad, determinar las
condiciones de almacenamientos (envasar en recipiente topacio si le afecta la luz, etc),
precauciones en la manipulacin del frmaco (posibilidad de paso entre forma cristalina
y amorfa), el tipo de recipiente, el proceso tecnolgico (determinadas sustancias con
determinados procesos como la compresin, pueden alterarse. En el proceso de
compresin se produce un sobrecalentamiento en la muestra y tambin en el proceso
de pulverizacin), conocer cambios organolpticos.
Hay dos formas de realizar estos estudios: a temperatura normal y estudios
acelerados de estabilidad, que fuerzan las condiciones, de tal manera que puedan ser
extrapoladas a las condiciones normales (tener en cuenta que esta extrapolacin no
siempre ser posible)
La degradacin de un frmaco puede tener lugar fundamentalmente por tres
procesos: por hidrlisis, por oxidacin o por fotlisis (por influencia del agua, del
oxgeno o por la luz, respectivamente).

La hidrlisis es una reaccin de segundo orden porque la velocidad de reaccin


es proporcional a la concentracin de frmaco. Sin embargo, en soluciones
acuosas, donde el agua se suele presentar en exceso, la concentracin de agua
es constante y las reacciones se ajustan a una cintica de primer orden.

Oxidacin: es un proceso importante en la evaluacin preliminar de la


estabilidad. Compuestos como los fenoles, aminas aromticas, aldehdos, teres
y compuestos alifticos insaturados reaccionan fcilmente con el oxgeno. Este
proceso se denomina autooxidacin. Ej: adrenalina, vitamina A y vitamina C.
Esto se evita con antioxidantes, gases inertes, envases hermticos y agentes
quelantes. Una oxidacin significativa se puede poner de manifiesto como una
prdida de actividad, un cambio en los caracteres organolpticos o de ambos.
La oxidacin, y a veces la hidrlisis, pueden ser catalizados por la luz.

Fotlisis: indica la alteracin/degradacin mediante la presencia de la luz. Hay


sustancias especialmente sensibles como la riboflavina y algunos esteroides.
Esto se evita con envases mbar. Slo las radiaciones UV (longitud de onda
290-320 nm) pueden causar fotodegradacin. La fotodegradacin de frmaco
sigue, en general, una cintica ms compleja que la de las reacciones trmicas.
El efecto de la luz se puede manifestar, adems de como una degradacin
del frmaco, como un cambio en el color, una precipitacin del producto o una
modificacin en el pH.
29
Para saber cunto se degrada una cantidad de frmaco se utiliza el t50 y el t90.
La velocidad de degradacin se expresa en trminos de tiempo: t50 (tiempo en el que
la cantidad de frmaco se reduce a la mitad) y t90 (tiempo necesario para que un 10%
se degrade, es decir, para que el 90% de producto est inalterado).
La estabilidad del principio activo EN DISOLUCIN se obtiene mediante
disolventes de distinta naturaleza. La finalidad es conocer la estabilidad del frmaco
en medios que se utilizan en preformulacin para aumentar su solubilidad: PEG,
propilenglicol, etanol. Las reacciones en disolucin son ms rpidas que en estado
slido
Estabilidad en cuanto a pH: las reacciones en soluciones acuosas son
generalmente catalizadas por el pH. Se mide la velocidad de degradacin a diferentes
pH, manteniendo constante la temperatura, fuerza inica y concentracin de disolvente.
En el estudio de la influencia del pH en la estabilidad qumica de un frmaco son
especialmente tiles los diagramas pH-degradacin, que representan la relacin entre
el valor del pH y la constante de velocidad de reaccin del principio activo. El punto
mnimo de esta curva es el pH de mxima estabilidad (grfica con forma de v)
Termolabilidad: los frmacos que son susceptibles de degradarse mediante
temperatura se denominan termolbiles. El frmaco en solucin se almacena a
distintas temperaturas para calcular las energas de activacin (Ea) de la reaccin
de degradacin. La ecuacin de Arrhenius nos da la velocidad de reaccin frente
a la temperatura (conforme aumenta la temperatura, la velocidad de reaccin
aumenta - aunque esto depende del tipo de producto que sometemos a la prueba).
Representando el ln de k frente al inverso de la temperatura, si la relacin es lineal se
puede asumir que el mecanismo de degradacin del frmaco es constante a lo largo
del intervalo de tiempo estudiado.
La estabilidad de frmaco EN ESTADO SLIDO son estudios mucho
ms complejos que en disolucin. El objetivo es establecer las condiciones de
almacenamiento. Influyen en las propiedades FQ del frmaco: solubilidad, pKa, punto
de fusin, forma cristalina, pureza, contenido de agua, etc. Para determinar el perfil
de estabilidad en estado slido se toman muestras a distintas temperaturas, humedad,
intensidad de luz, exposicin al oxgeno. Se deben realizar los estudios de estabilidad
al estado slidos cuando se detecte labilidad del frmaco en solucin frente a algn
factor estudiado, se pretende registrar el frmaco.
Mtodos analticos generales para el estudio de la termolabilidad: cromatografa,
HPLC, fluorescencia espectroscopia, rayos IR y X (determinamos los polimorfos),
anlisis trmico (DSC, termogravimetra)
30
4. Estudios de compatibilidad
Dentro de los estudios de compatibilidad entre principio activo y excipiente es
fundamental el conocimiento al completo de ambos. El objetivo de estos estudios
es detectar en un tiempo corto, posibles interacciones fsicas o qumicas entre
frmacos, excipientes y otros elementos que intervengan en la elaboracin de la forma
farmacutica.
Son necesarios para la seleccin de los excipientes que intervendrn en la forma
farmacutica final. Ejemplo: si en la estructura del frmaco se incluye una funcin de
amina primaria, es aconsejable no usar monosacridos o disacridos para evitar las
reacciones amino - aldehdo (reaccin de maillard) que dan coloracin.
Dentro de la compatibilidad en soluciones: se pueden preparar granulados
independientes que contengan el principio activo y el excipiente separadamente. Otra
estrategia al problema de incompatibilidad entre principio activo y excipiente es la
preparacin de comprimidos nucleados en los que un componente se formula en el
ncleo y el otro en la cubierta externa.
Durante los estudios de compatibilidad en condiciones forzadas de humedad
y temperatura, tambin debe tenerse en cuenta el pH de mxima estabilidad y los
procesos tecnolgicos que pueden afectar (cambiar la forma polimrfica etc): algunos
de estos procesos son la granulacin, pulverizacin, desecacin, granulacin y
compresin.
Los mtodos analticos empleados son las tcnicas cromatogrficas, la
espectroscopia reflectante difusa, la calorimetra diferencial de barrido (DSC), anlisis
trmico gravimtrico (ATG), espectroscopa de infrarrojos o la modalidad transformada
de Fourier (FT-IR).
31
TEMA 4: Estabilidad de medicamentos I
1. Aspectos cinticos: orden de reaccin y molecularidad
Entre los distintos criterios para valorar la calidad de un frmaco, se encuentra la
estabilidad. La inestabilidad de un medicamento conlleva numerosas repercusiones:
Estabilidad Aspectos de inters Problemas que plantea
Qumica
Disolucin
Fase slida
Disminucin de dosis
y consecuentemente
la prdida de eficacia
teraputica.
Adems, cabe la
posibilidad de que se
formen productos de
degradacin que pueden
ser txicos.
Fsica Fase slida
Se produce un cambio
en las caractersticas
organolpticas (afecta
al medicamento servido
/ no se puede dispensar)
y mecnicas (hacen
referencias a las
consecuencias para
aplicar las tcnicas para
comprimir, pulverizar, etc)
Biofarmacutica Forma de dosificacin
Modificacin de la
biodisponibilidad del
frmaco
Orden de reaccin
Existe una ecuacin que relaciona la concentracin de dos reactivos con la
velocidad de la reaccin.
El orden total es la adicin de los rdenes de cada reactivo (orden n respecto al
primer reactivo y orden m respecto al segundo). El orden es el nmero de molculas
que intervienen. La molecularidad mide el nmero de molculas, tomos o iones que
32
reaccionan en un proceso elemental.
Orden 0: implica que la velocidad es independiente de la concentracin de los
reactivos. Tenemos un determinado reactivo (A) que se degrada. La mejor manera de
calcular la constante de velocidad es mediante representacin de la concentracin con
respecto al tiempo. La pendiente de la recta es el valor de la constante (K
0
).
C = C
0
- K
0
t
Orden 1: la velocidad es proporcional a la concentracin del reactivo. En este
caso representamos el neperiano de la concentracin con respecto al tiempo: la
pendiente sera la constante (K
1
).
Orden 2: son mucho ms complejas e infrecuentes en medicamentos. La
velocidad es dependiente de la concentracin de dos especies (reactivos). Hay que
tener en cuenta que una reaccin de degradacin puede parecer que se comporta
como una cintica de orden 0: esto se denomina orden de reaccin aparente, es decir,
una reaccin puede comportarse con una cintica de orden inferior, aunque sea de
orden superior. Ejemplo: en reacciones de hidrlisis en disoluciones acuosas diluidas.
Semivida de degradacin: tiempo requerido para disminuir la concentracin del
reactivo a la mitad del valor original (C = C
0
/2).
Perodo de validez de un frmaco (t90): es el tiempo necesario para que se
degrade un 10% del principio activo. Es til para determinar la caducidad. Podramos
decir que un frmaco caduca cuando se ha degradado ms del 10% de su cantidad.
Determinacin del orden de reaccin: el mtodo ms directo se basa en medir
la cantidad de frmaco degradado a distintos tiempos y luego ajustar los datos en
ecuaciones derivadas para cada orden. El mejor ajuste dar el orden de reaccin. Pero
esto a veces da lugar a error, cuando se trata de rdenes fraccionarios. Cuando esto
ocurre, hay un trmino para calcular el orden de reaccin que se basa en el clculo de
la semivida de degradacin, que se determina para distintas concentraciones iniciales
de frmaco y el orden se calcula de la pendiente (log t1/2 respecto de C
0
y la pendiente
es 1-n)
2. Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en disolucin
2.1. Temperatura
La energa de activacin es la energa necesaria para que un mol de sustancia,
a una temperatura determinada, alcance el estado de transicin. La ecuacin que mide
33
el efecto de la temperatura en la constante de velocidad es la de Arrhenius: ln K = ln A -
E
a
/RT (A es el factor de frecuencia y es una constante; K es la constante de velocidad,
Ea es la energa de activacin). Al representar ln K con respecto a la inversa del tiempo
podremos calcular la Ea despejando de la pendiente, siendo: pendiente=-Ea/R.
La principal utilidad es predecir la estabilidad a temperatura normal a partir de
datos a otras temperaturas. En general las constantes de velocidad aumentan con la
temperatura.
2.2. pH

Hidrlisis no catalizada (no bsico, no cido): A + H2O -> producto de


degradacin (K
0
)

Hidrlisis con catlisis cida: A + H


3
O
+
-> producto de degradacin (K
H+
) (de
tal manera que a menor pH, la velocidad de degradacin aumenta)

Hidrlisis con catlisis bsica: A + OH


-
-> producto de degradacin (K
OH-
) (A
mayor pH, mayor velocidad de degradacin).
El objetivo de conocer la inestabilidad en presencia de un medio cido o bsico
es el conocimiento del pH de mayor estabilidad para el principio activo (recordar pH
de mxima estabilidad: es aquel que es ptimo para poder formular el medicamento
en condiciones ms estables, este pH vena dado en funcin de la velocidad de
degradacin y en funcin del pH, e interesaba moverse en la base de la grfica, que
tena forma de V)
2.3. Fuerza inica y presencia de sales
La fuerza inica se calcula como la semisuma del producto de la concentracin
de los distintos iones multiplicados por la segunda potencia de sus cargas (z).
(Ci es la concentracin molar del in; Zi es la carga del in)
Mu puede modificarse por la adicin al medio de un electrolito (Ej: NaCl). Tambin
puede modificar la velocidad de degradacin de un frmaco.
2.4. Composicin del medio
Efecto de la constante dielctrica del disolvente (psilon) en la estabilidad.
Za es la carga del in, Zb es la carga del frmaco. es la constante de velocidad en
disolvente de epsilon infinita.
34
Cuando representamos log K frente al inverso de la constante dielctrica,
tendremos dos posibilidades: una recta con pendiente positiva o negativa (depende de
cmo sean las cargas de Z
A
y Z
B
):
Si los iones tienen igual carga: la pendiente es negativa. La formulacin en
disolvente de psilon baja, disminuir la velocidad de degradacin
Si los iones son de signo opuesto, la pendiente es positiva. Si la constante
dielctrica es baja, no existir estabilizacin.
3. Mecanismos de degradacin de frmacos
Tipos de sustancias que sufren hidrlisis: amidas, steres.
La fotlisis es la captacin de luz que conlleva activacin de la molcula y puede
pasar dos cosas: que emita energa (fluorescencia) o que se descomponga.
Oxidacin: A + oxgeno = producto de degradacin (autooxidacin, como la
vitamina A). Otras sustancias que se autooxidan con facilidad son las grasas (conlleva
formacin de radicales libres. La ventaja de que se enrancie una grasa es que es
fcilmente detectable: los caracteres organolpticos se detectan rpidamente).
La polimerizacin: es la unin de dos o ms molculas de un frmaco para dar
un complejo. La nica solucin es la alteracin de la estructura molecular.
4. Estabilidad de frmacos en fase slida
La humedad (teora de la capa hmeda). La humedad interviene en la
degradacin adsorbindose sobre un slido, de tal manera que se genera una capa
lquida saturada de frmaco (esto es lo que explica la teora de la capa hmeda, no
indica que el agua se aBsorba sino que se aDsorbe). La descomposicin del frmaco
slo ocurre en esta capa
pH: en sentido estricto est definido para sistemas lquidos, por lo que debe de
existir agua en el sistema (humedad).
5. Estabilidad fsica y biofarmacutica
La estabilidad biofarmacutica completa el concepto de caducidad qumica
aadiendo la alteracin en la liberacin del producto.
La velocidad de disolucin del producto en formas orales slidas debe ser
constante a lo largo del periodo de validez de dicho frmaco. Esto significa que un
frmaco biodisponible no debe tener variaciones en cuanto a la velocidad de disolucin
35
durante todo el periodo de utilizacin.
La estabilidad biofarmacutica es especialmente importante en formas de
cesin controlada (o en frmacos cuya ventana teraputica sea estrecha [en un rango
pequeo de dosis], ya que puede conllevar una reduccin de dosis o una toxicidad por
sobredosis) porque su accin se retarda o prolonga en el tiempo. Hay ms probabilidad
de que la velocidad de disolucin sea constante.
6. Planificacin de estudios de estabilidad
Se basan en la obtencin de informacin bsica de la estabilidad fsica y
qumica del principio activo y su compatibilidad con los excipientes.
Los objetivos son: detectar alteraciones en distintas formulaciones de un mismo
producto. Predecir el periodo de validez y conocer rpidamente la calidad del producto.
Se estudia:

La estabilidad en disolucin y en fase slida.

Factores que alteran: la luz, temperatura, humedad, oxgeno, etc

Compatibilidad con excipientes.


Ejemplo de interacciones entre principio activo - excipientes: el cido
acetilsaliclico en presencia de PEG aumenta la velocidad de degradacin. En
presencia de algunos lubricantes favorecen la velocidad de hidrlisis del frmaco en
fase slida. De tal manera que a menor tamao de partcula, el principio activo tiende
a sufrir mayor nmero de interacciones y por tanto mayor es la probabilidad de sufrir
alteraciones.
Las dos estrategias fundamentales en el caso de tener que formular dos principios
activos con interacciones son: granulados independientes que contengan el principio
activo y el excipiente separadamente. O bien formular los comprimidos con ncleo en
los que un componente se formula en el ncleo y el otro en la cubierta externa (estos
excipientes se llaman nucleados).
Los mtodos analticos empleados estn basados en anlisis trmico como
el anlisis trmico gravimtrico, la espectroscopia de infrarrojo o en la modalidad
transformada de Fourier (ya vistos).
Estabilidad de formas de dosificacin: debe estudiarse la estabilidad fsica,
qumica y biofarmacutica para determinar la caducidad. Los estudios a largo plazo
requieren mucho ms tiempo y se realizan en condiciones ambientales especificadas
de temperatura y humedad. Los estudios acelerados duran menos ya que se realizan
en condiciones extremas de temperatura y humedad (se extrapolan los datos) (no
36
siempre podemos escoger el estudio acelerado)
Estabilidad frente a operaciones bsicas: la pulverizacin es una tcnica que
puede aumentar la temperatura y llevar a degradacin; durante la esterilizacin es
bueno evitar el calor en principios activos termolbiles.
37
TEMA 5: Estabilidad de medicamentos II
1. Estabilidad de medicamentos
Oxidacin: es la eliminacin del oxgeno del medio (con el consiguiente
reemplazo por gases inertes). Hay 4 tipos de ANTIOXIDANTES:
Reductores: sustancias fcilmente oxidables que se consumen antes que el
principio activo. cido ascrbico, bisulfito sdico, metabisulfito sdico, tiourea.
Bloqueantes: bloquean la cadena de oxidacin sin consumirse. steres del
cido ascrbico, butilhidroxitolueno, tocoferoles.
Sinrgicos: aumentan efectividad de otros antioxidantes (a veces se suelen
combinar). cido ascrbico, cido ctrico, cido fosfrico, cido tartrico.
Quelantes: forman complejos con iones que catalizan la oxidacin, impidiendo
su accin. Sales del cido etilendiaminotetraactico (EDTA).
2. Conservantes utilizados en la formulacin de medicamentos
2.1. Antimicrobianos y/o antifngicos
Hay dos tipos de conservantes: los antimicrobianos (de amplio espectro) y
los antifngicos. Un conservante antimicrobiano siempre inhibe el desarrollo y la
multiplicacin de los microorganismos (es decir, son bacteriostticos, no confundir con
bactericidas. Los bacteriostticos inhiben el crecimiento (no necesariamente los matan)
mientras que los bactericidas matan a los microorganismos.
Resulta imprescindible su uso en: medicamentos estriles envasados en
recipientes multidosis (siempre) y medicamentos no estriles y cosmticos (lquidos,
semislidos con una fase acuosa, slidos con elevado contenido en humedad o
destinados a ser reconstituidos en agua).
Sabemos si un determinado producto est contaminado mediante cambios
visibles:

Crecimiento visible de mohos y/o otros microorganismos en la superficie del


producto o en las paredes del envase (material de acondicionamiento)

Presencia de turbidez o sedimentacin (tpico en las suspensiones. En


presencia de distintos componentes puede haber precipitacin o no) en los
preparados lquidos. Hay suspensiones lechosas en las que la turbidez no se
debe a contaminacin, es el ejemplo de los preparados con cortisonas.

Cambios de color por: variaciones de pH, potencial redox, contaminacin (ej:


azul verdoso por Pseudomonas).
38

Aparicin de burbujas, espuma u olores debidos a la formacin de gases en los


procesos metablicos de los microorganismos.

Ruptura de emulsiones (en un bao caliente a 80 las emulsiones se rompen,


generalmente, en tres fases) y prdida de textura en preparados de uso tpico.
Los factores que influyen en el crecimiento microbiano son:

La presencia de agua: es imprescindible para el metabolismo microbiano, por


tanto las fases acuosas son ms susceptibles a la contaminacin que las
oleosas. En las emulsiones los microorganismos migran de la fase grasa a la
acuosa y tienden a crecer en la interfase. En estos casos, los conservadores
ideales son agentes tensioactivos que tambin se acumulan en esa zona.

pH: condiciona la velocidad de crecimiento de determinados microorganismos.


El pH de activacin de todos los antimicrobianos no es el mismo.

Temperatura de almacenamiento. En general, de 30 a 37 grados proliferan las


bacterias y de 20 a 25 los hongos y levaduras.

La presin osmtica: si es elevada puede ocasionar la explosin y rotura de la


membrana de los microorganismos. Por tanto, los productos muy concentrados
pueden ser autoconservantes. As, concentraciones de glicerina o sorbitol al 40-
50% inhiben la proliferacin de microorganismos. La mayora de los agentes
contaminantes son aerobios y el oxgeno presente en el envase suele ser
suficiente para el desarrollo de los microorganismos.
2.1.1. Requisitos de un conservante

En primer lugar no debe ser txico (hay sustancias que contienen toxicidad
a elevadas dosis, por eso hay que utilizar la mnima dosis posible de
conservantes), ni irritante ni sensibilizante.

Debe ser estable frente al calor y al almacenamiento prolongado.

Activo a bajas concentraciones y en un amplio intervalo de pH

Muy soluble a su concentracin eficaz (cuanto ms soluble sea, menor cantidad


tendremos que poner)

Inodoro, incoloro, no voltil, inspido y no provocar cambios organolpticos


(sabor, olor, textura) del medicamento

Permanecer estable a lo largo de toda la vida til del producto (que no pierda la
eficacia a pesar de que pase la fecha de caducidad), desde su fabricacin hasta
su consumo

Ser fabricado y controlado con el nivel de higiene requerido.

Estar envasado adecuadamente para mantener su integridad microbiolgica

No presentar incompatibilidades con otros componentes de la formulacin ni


con el material de acondicionamiento (plstico, vidrio, etc)
2.1.2. Factores de los que depende su actividad
39

Un factor importante es la concentracin: hay una relacin exponencial entre la


velocidad de destruccin microbiana y la concentracin del agente conservante
(a mayor concentracin de conservante, la velocidad de destruccin aumenta).
n es el coeficiente de concentracin.

El pH: la actividad de los conservantes se debe principalmente a la forma no


ionizada, ya que es la que atraviesa las membranas. Esta fraccin depende del
pKa y por lo tanto del pH del medio.

La temperatura: influye directamente en la velocidad de reaccin. A mayor


temperatura, mayor actividad conservante.

El efecto del reparto en sistemas multifases (emulsiones). La actividad depende


de la concentracin en la fase acuosa, ya que es aqu donde se produce el
crecimiento bacteriano

Otros: interacciones con componentes de la formulacin.

Tween 80 + metil o propil paraben: forma complejos y anula la actividad


conservante (los parabenes se utilizan mucho como productos
antimicrobianos).

EDTA + parabenes: potencia la actividad del conservante (puede formar


complejos aumentando la estabilidad de los mismos), sobre todo en
Pseudomonas aeruginosa.
2.1.3. Mecanismo de accin de los conservantes
Inhibicin de la sntesis de la pared celular.
Variacin de la permeabilidad de la pared celular.
Alteracin de los procesos metablicos celulares.
Inhibicin de los procesos de reproduccin.
2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados
cido benzico
Nombres: cido bencenocarboxlico, cido bencenofrmico, cido
bencenomonocarbnico, cido draclico, cido fenilcarboxlico, cido
fenilfrmico, cido fenilmetanoico, carboxibenceno, flores de benju, hidrato de
benzoilo (puede aparecer con todos esos nombres).
Se utiliza como conservante en alimentacin, preparados farmacuticos y
cosmticos.
Es antimicrobiano bacteriosttico (frena el desarrollo de los microorganismos)
y presenta una moderada actividad antimicrobiana frente a grmenes
grampositivos y poca actividad frente a gramnegativos, siempre y cuando el pH
sea menor de 5 (a pHs superiores, su actividad es nula como antimicrobiano).
Es incompatible con lcalis y metales, es soluble en agua.
40
Puede esterilizarse por calor hmedo (autoclave) y por filtracin.
Se utiliza en preparaciones orales y de aplicacin tpica, siendo la concentracin
mxima permitida del 0.2% (normalmente se emplean concentraciones entre
0.05-0.1%).
En cuanto a efectos clnicos, es irritante para los ojos (no emplear en colirios) e
irritante en mucosas y piel en tratamientos prolongados.
cido srbico (E-200)
Nombres: cido 2,4-hexadienoico
Es antimicrobiano y tambin antifngico, activo frente a bacterias, levaduras y
hongos
El pH aconsejado es inferior a 6.5.
Es muy sensible a la oxidacin por lo que es aconsejable su estabilizacin con la
adicin de antioxidantes fenlicos como el galato de propilo
Concentraciones usuales: entre 0.05 y 0.2%. Debe almacenarse en recipientes
hermticos protegidos de la luz y a temperatura menor de 15C.
Efectos clnicos: puede dar alergia e irritacin tras la administracin cutnea de
forma continuada, y en forma de polvo, el cido srbico es irritante para los ojos
y vas respiratorias.
Alcohol benclico
Llamado tambin fenilcarbinol
Este antimicrobiano diferencia bastante bien los organismos grampositivos de
los gramnegativos. Es moderadamente activo frente gram+ pero menos activo
frente a gram-. Es inactivo frente a esporas.
La ventaja es que es activo a amplios mrgenes de pH.
Es incompatible con agentes oxidantes y cidos fuertes.
Debe ser envasado en recipientes de metal o vidrio. Nunca de plstico (excepto
polipropileno y plsticos fluorados).
Puede esterilizarse por calor (estufa)
Benzoato sdico
Acta como antibacteriano y antifngico.
Debe almacenarse en envases hermticos
La concentracin debe ser entre 0.05 y 0.1% pero el pH debe ser inferior a 5
Clorbutanol
NO debe emplearse en pH superior a 4
Es muy lbil frente al calor (destruyndose totalmente por esterilizacin en
autoclave)
Los envases deben ser hermticos porque son algo voltiles.
Cloruro de benzalconio
Es antimicrobiano
41
Se utiliza frente a grampositivos (es inactivo frente a gramnegativos).
Se combina con edetato sdico aumentando la actividad frente a Pseudomonas
aeruginosa. En presencia de citratos y fosfatos la eficacia de este antimicrobiano
disminuye.
El pH que permite este antimicrobiano es bastante amplio: entre 4 y 10
Es muy fcil trabajar con el cloruro de benzalconio porque es soluble en agua y
etanol.
Este antimicrobiano se aplica en productos oftlmicos, nasales y ticos,
parenterales de pequeo volumen, lquidos de administracin tpica, etc.
Permite la esterilizacin por calor.
El uso por contacto prolongado puede producir irritacin.
Parahidroxibenzoatos (parabenes)
Los parabenes corresponden a los parahidroxibenzoatos
El pH debe estar entre 3 y 6
Los envases deben ser hermticos
a) parahidroxibenzoato de butilo (butilparabeno)
Se utiliza en muchas preparaciones oftlmicas y nasales.
b) parahidroxibenzoato de etilo (E-214)
Su actividad antimicrobiana disminuye al aumentar el pH
Aplicacin igual al butilparabeno.
c) parahidroxibenzoato de metilo (E-218)
Tambin denominado metilparabeno y Nipagin M.
Se utilizan mucho en cosmtica y es particularmente efectivo contra bacterias
d) Parahidroxibenzoato de propilo (E-216)
Es un conservante que se utiliza de forma frecuente en combinacin con el
parahidroxibenzoato de metilo.
Antimicrobianos utilizados en la formulacin de medicamentos:
Bronopol
Puede actuar frente a bacterias y hongos. Para que acte frente a hongos,
la concentracin debe elevarse un poco con respecto a la utilizada contra
bacterias. Es ms activo frente a gramnegativos.
Es estable a pH cido pero sensible al calor (temperaturas elevadas provocan la
descomposicin).
El intervalo de concentraciones de uso oscila entre 0.01 y 0.1% siendo 0.1% la
concentracin mxima admitida.
KathonCG
42
El pH se encuentra entre 2 y 5.
Se utiliza frente a bacterias grampositivas y gramnegativas y no suele tener
actividad antifngica.
El rango de concentracin va de 0.02 a 0.1%.
Formaldehdo
Es una sustancia que se utiliza a una concentracin relativamente alta (35%). Es
muy irritante en membranas mucosas pero se utiliza en lquidos para enjuagues
bucales y pastas dentfricas como antisptico..
Timerosal
Acta como conservante de disoluciones de uso farmacutico.
El rango de concentracin est alrededor de 0.02%
Biguanidas y amidinas
La clorhexidina y sus sales (diclorato, clorhidrato, dihidrocloruro, etc) se utiliza
como conservante de cremas, geles y lociones. En forma de solucin para
conservar el material quirrgico estril.
El PHMB (polihexametileno biguanida) suele ser el excipiente empleado para la
limpieza de las lentes de contacto
Acridinas
Clorhidrato de amacrina: es activa frente a grampositivos y gramnegativos.
2.2. Antioxidantes
Existen productos no acuosos susceptibles de alterarse e incluso descomponerse
en contacto con el oxgeno y para evitarlo (si no podemos quitar el oxgeno del medio)
utilizaremos antioxidantes.
Las sustancias ms susceptibles de oxidarse o enranciarse son los aceites y las
grasas, producindose cambios en su olor, color y sabor. La ventaja de utilizar estas
sustancias es que su oxidacin es fcilmente detectable (a simple vista).
Consecuencias de la oxidacin: cambios negativos en las caractersticas
organolpticas, disminucin en la actividad teraputica, formacin de metabolitos con
distinta actividad, desconfianza y menor aceptacin del producto por parte del paciente.
2.2.1. Factores que influyen en la oxidacin
Grado de insaturacin de los cidos grasos. Cuanto mayor sea ste ms se
incrementa la posibilidad de oxidacin.
Catalizadores: metales como cobre, hierro, nquel, aceleran el proceso; se
soluciona con un secuestrante como EDTA disdico. El EDTA vimos que era un
agente quelante antioxidante.
Temperatura: por cada 10C de disminucin de la temperatura, la velocidad de
reaccin se reduce a la mitad.
43
Radiaciones lumnicas: desencadenan y aceleran el proceso de oxidacin.
pH: acta sinrgicamente con las radiaciones. Existe un intervalo de pH de
estabilidad mxima para cualquier preparado que se consigue aadiendo una
sustancia tampn.
Tiempo: condiciona de forma decisiva el proceso de oxidacin.
2.2.2. Requisitos de un antioxidante
Compatible con los componentes de la formulacin.
Eficaz a bajas concentraciones.
Soluble tanto en su forma reducida como oxidada.
Estable y eficaz en un amplio intervalo de pH.
Incoloro atxico, no voltil, no irritante.
Termoestable: que no se degrade con la temperatura.
Legalmente admitido: no todos los conservantes estn regulados y admitidos
desde el punto de vista de su utilizacin (segn van apareciendo efectos
secundarios se decide sobre la marcha).
Normas para la incorporacin de antioxidantes
Los antioxidantes deben incorporarse en las primeras fases del proceso de
fabricacin, de forma que las sustancias oxidables se encuentren protegidas en
todo momento.
Un antioxidante solamente puede desarrollar su plena eficacia si se reparte
uniformemente, a la concentracin necesaria, en el producto que se ha de
proteger, antes de incorporarlo al resto de la frmula.
2.2.3. Principales antioxidantes utilizados
Los principales antioxidantes utilizados son:
Bisulfito sdico (E-222): se utiliza a un valor de pH intermedio y entre un 0.01 y
1%. Se utiliza en la industria alimentaria como antioxidante y antimicrobiano
Metabisulfito sdico (E-223): Antioxidante al 0.01 y 1% en preparaciones con
un valor de pH cido. Muy utilizado en la industria alimentaria como antioxidante
microbiano
cido ascrbico (E-300): se utiliza como antioxidante al 0.1-1% en
preparaciones farmacuticas y en la industria alimentaria, igual que sus sales
clcicas y potsicas.
cido ctrico (E-330): Acidificante, diluyente de opiceos para aumentar la
dosis en drogadiccin (antioxidante sinrgico)
EDTA: igual que el anterior
cido tartrico: antioxidante y agente acidificante.
Hidroquinona: es un polvo blanco microcristalino, la concentracin est entre
0.05 y 0.1%. Es un potente agente despigmentante.
44
cido glico y steres del cido glico: la ventaja de estos compuestos es
que tienen una gran potencia antioxidante. Tambin son polvos blancos.
Butilhidroxianisol (E-320): puede actuar bien como antioxidante o bien como
antimicrobiano. En presencia de vitaminas liposolubles se suele aadir para
evitar la oxidacin porque aumenta la actividad de las mismas. BHA+Vitamina A
Butilhidroxitolueno (BHT, E-321): BHT + Vit.A y Carotenos
cido nordihidroguayartico: se utiliza al 0.05 y 0.1% como antioxidante en
grasas. Es polvo incoloro y cristalino.
Tocoferol (E-307): concentracin mxima 0.05%. Se usa el alfa-tocoferol
(vitamina E) es un lquido amarillento muy viscoso soluble en disolventes
orgnicos y grasas. Tiene capacidad antioxidante que se potencia cuando se
asocia a la vitamina C.
Palmitato (E-304) y steres de cido ascrbico: muy poco soluble en agua.
Aplicacin: en concentraciones 0.01 a 0.015% en formulaciones con aceites y
grasas vegetales.
2.2.4. Normas bsicas para evitar la oxidacin
Se puede evitar la oxidacin en dos niveles: primero controlando los factores
que la aceleran (evitando el contacto con el oxgeno) y segundo aadiendo
antioxidantes.
Para evitar el contacto con el oxgeno hay que realizar el envasado en
recipientes hermticos y recomendar al paciente que los conserve siempre
bien cerrados
Utilizar envases que impidan la incidencia de las radiaciones sobre el preparado
(opacos o topacio).
Almacenarlas lejos de fuentes de calor.
Evitar la presencia de metales que puedan catalizar la oxidacin (utilizar quelantes)
45
TEMA 6: Agua para usos farmacuticos
1. Aplicaciones del agua en Farmacia

El agua es el principal excipiente o vehculo utilizado en farmacia.

Sus caractersticas fisicoqumicas le confieren excelentes propiedades como


disolvente de sustancias polares por su: elevada constante dielctrica,
momento dipolar (permite su ionizacin) y puede formar puentes de hidrgeno
gracias al carcter anfiprtico. Adems de ser el lquido fisiolgico (buena
tolerancia - inocuidad/no txico).

Aplicaciones: como vehculo de frmacos, tambin forma parte de los procesos


de lavado de maquinaria y frascos (material de acondicionamiento) y medio de
transporte de transferencia trmica (vapor).
2. Tipos de agua
Segn su OBTENCIN:
Agua potable: destinada al consumo humano. Es la base para el resto de aguas
de uso farmacutico.
Agua purificada: lquido limpio, incoloro, inodoro e inspido. Se obtiene
siempre por desmineralizacin del agua potable mediante distintas tcnicas de
purificacin del agua: destilacin, intercambio inico, smosis, etc. En el agua
para dilisis hay una serie de requisitos o lmites que deben ser respetados:
existe un lmite de alcalinidad. Este agua se usa en fabricacin de formas
farmacuticas.
Agua para preparacin de inyectables: es el agua destinada a la preparacin
de medicamentos de uso parenteral como excipiente acuoso o para la dilucin
de preparados parenterales, de preparacin extempornea. Debe estar libre de
pirgenos (son sustancias que aumentan la temperatura). Se obtiene a partir de
la destilacin del agua potable o purificada y hay dos tipos:
Agua para preparaciones de inyectables a granel
Agua estril para preparaciones inyectables: es el agua para preparados
inyectables a granel distribuida en ampollas o recipientes cerrados
y esterilizados por calor. Exenta de pirgenos y de partculas en
suspensin.
Segn la USP 35-NF 31 (2013) - Farmacopea americana, formulario nacional 31.
Contempla hasta 8 tipos de agua:
46
1. Agua para inyeccin: es el agua purificada por destilacin u otro procedimiento
de tal manera que no contiene sustancias aadidas. El agua de partida siempre
es el agua potable.
2. Agua bacteriosttica para inyeccin: es el agua preparada desde el agua
para inyeccin, esterilizada y envasada adecuadamente, conteniendo 1 o ms
agentes antimicrobianos.
3. Agua estril para inhalacin: utilizada en todos los dispositivos para inhalacin.
No contiene agentes antimicrobianos y parte del agua para inyeccin.
4. Agua estril para inyeccin: preparada desde el agua para inyeccin,
esterilizada y envasada adecuadamente. No contiene agentes antimicrobianos ni
otras sustancias aadidas
5. Agua estril para irrigacin: preparada desde el agua para inyeccin,
esterilizada y envasada adecuadamente.
6. Agua purificada: no necesariamente es agua estril. Es el agua obtenida
por procesos de purificacin del agua a partir del agua potable. No contiene
sustancias aadidas. Se usa como ingrediente en preparaciones oficinales y en
test y ensayos.
7.Agua estril purificada: es agua purificada esterilizada y envasada
adecuadamente. No contiene agentes antimicrobianos.
8. Agua para hemodilisis: cumple los requisitos de agua potable y no contiene
agentes antimicrobianos.
La farmacopea americana es muy estricta.
Tipos de agua segn la FARMACOPEA EUROPEA:
Agua para inyeccin: es el agua destinada a la preparacin de medicamentos
para la administracin parenteral.
Agua para inyeccin a granel: cuando se utiliza como vehculo
Agua estril para inyeccin: cuando se usa para disolver o diluir
sustancias o en preparaciones para administracin parenteral. Es el agua
para inyeccin a granel envasada en recipientes cerrados y esterilizados
por calor.
Agua altamente purificada: es agua de alta calidad biolgica.
Agua purificada: es el agua para preparacin de medicamentos distintos a
aquellos que requieren ser estriles y apirgenos. Puede ser:
Agua purificada a granel: obtenida por destilacin u otro procedimiento a
partir de agua potable.
Agua purificada envasada: agua purificada envasada a granel y
almacenada y que cumple con la calidad microbiana. No contiene
sustancias aadidas.
47
3. Mtodos de obtencin de agua para uso farmacutico
Agua de red. Todos parten de la descalcificacin (ablandamiento: eliminacin de
iones de calcio y magnesio) mediante intercambiadores catinicos.
3.1. Destilacin
Operacin de separacin en la que por cambio de estado fsico (evaporacin)
es posible separar un lquido de los slidos disueltos en l o bien separar los lquidos
de una mezcla. Es dependiente de la temperatura (importante en procesos de
termocompresin) y la presin. Requiere aporte de energa.
3 sistemas a nivel industrial: destilacin de efecto simple, de doble efecto y
por termocompresin. Dependiendo del procedimiento utilizado obtendremos agua
de distintas caractersticas: por ejemplo, el agua bidestilada se logra mediante la
destilacin de doble efecto.
3.1.1. De efecto simple
Tenemos agua: sufre calentamiento hasta que llega a evaporacin. Tras posterior
enfriamiento se produce condensacin.
El dispositivo tiene dos partes:
Un evaporador, que calienta el agua a una temperatura superior a 100C.
Dentro del evaporador hay un sistema denominado deflector que evita el paso
de gotculas no destiladas (aumenta la calidad del agua final destilada)
El condensador o refrigerante, condensa los vapores.
Los materiales del equipo son muy importantes, de tal manera que el evaporador
y condensador son de acero inoxidable o de vidrio neutro para evitar cesin de
impurezas.
3.1.2. De doble efecto
La diferencia fundamental es que la destilacin de doble efecto consta de dos
evaporadores. Se obtiene agua bidestilada. El procedimiento es el siguiente:
El agua atraviesa el condensador y se calienta y se reparte entre dos calderas
(caldera 1 y 2).
La caldera 1 o de primer efecto se calienta por vapor sobrecalentado o por
resistencias elctricas (P > 1 atm). El agua hierve a temperatura > 100C (P =
1.5 atm, hierve a 110C)
El vapor a 110C llega a la caldera 2 o de 2 efecto donde la P = Patm. El
agua hierve a 100C . El vapor generado en la caldera 2 se condensa en el
condensador y termina de enfriarse en el refrigerante, donde se une al agua
condensada proveniente de la caldera 1.
48
3.1.3. Por termocompresin
La termocompresin implica siempre presin inferior a la atmosfrica y eso es
lo que caracteriza la destilacin mediante este procedimiento. El agua se introduce
en la caldera donde se calienta como siempre mediante una serie de resistencias
elctricas y en el momento en el que se alcanza la temperatura de 96C hay un
dispositivo que es el compresor que lo que hace es disminuir la presin de la caldera.
Disminuye la presin de la caldera y aumenta la presin en el condensador. El agua de
la caldera (donde la presin es menor) hervir a menor temperatura. El vapor de agua
se comprime (aumenta la presin) y condensa en el condensador. El agua termina de
enfriarse en el serpentn de enfriamiento. Este es el procedimiento ms usado en la
industria.
3.2. Intercambio inico
Adems de la destilacin, otro procedimiento para obtener agua destilada es el
intercambio inico.
Las zeolitas son minerales que tiene la capacidad de perder sus tomos de sodio
cuando se sumergen en una solucin clcica. Se intercambian calcio por sodio. El
intercambio puede ser reversible (si se vuelve a introducir en solucin sdica).
Las permutitas suelen ser silicoaluminatos alcalinos hidratados. Eliminan el calcio
y magnesio pero no otros iones. No son tiles para el intercambio de otro tipo de iones.
Estas dos sustancias (zeolitas y permutitas) pueden formar parte de lo que se
denomina un sistema de resinas cambiadoras de iones: son compuestos sintticos
insolubles con iones intercambiadores.
Intercambio inico: proceso por el que los iones unidos a grupos funcionales en
la superficie de un slido son cambiados por iones de igual carga presentes en una
disolucin en la que se sumerge el slido. En la resina: la parte que se intercambia se
denomina contrain, la parte que permanece unida a la resina es el in fijo.
Las resinas se obtienen mediante: condensacin de formaldehdo con fenol o
amina o por copolimerizacin. La copolimerizacin implica la utilizacin de estireno con
divinilbenceno. A esta estructura se le aaden grupos activos (hacen que funcionen de
una determinada manera - no hay un nico tipo de resina sino que hay diferentes tipos
en funcin del grupo activo), pudiendo ser:
Catinicas fuertes: derivadas de un cido fuerte (SO
4
H
2
).
Si contienen grupos carboxlicos como es el caso del cido actico, se
denominan resinas catinicas dbiles.
Cuando tienen grupos amonio (cuaternarios) reciben el nombre de resinas
aninicas fuertes.
49
Cuando tienen grupos amonio (secundarios y terciarios) reciben el nombre de
resinas aninicas dbiles.
Proceso de intercambio inico:
Si tenemos una resina de intercambio catinico fuerte:
R-SO
3
H + Na
+
R-SO
3
Na + H
+
como se puede ver, se obtienen protones libres
Si tenemos una resina de intercambio aninico fuerte, lo que obtendremos sern
grupos hidroxilo.
Si utilizamos una resina catinica fuerte, obtenemos un agua libre de cationes
pero con un exceso de cido (de protones, este exceso de protones da lugar a lo que
se denomina agua cida).
En el caso de emplear resinas aninicas obtendremos agua sin aniones y bsica
(agua bsica).
Si no interesa tener agua cida o bsica lo que hacemos es conectar en serie
resina aninica - catinica producindose la neutralizacin de grupos H+ y OH-.
Las resinas deben regenerarse con soluciones de cido fuerte (si son resinas
catinicas) o con soluciones de base fuerte (si son resinas aninicas).
3.3. smosis inversa
La smosis implica el paso de agua de una solucin de menor concentracin
a otra de mayor concentracin cuando ambas soluciones estn en contacto. Entre
ellas existe siempre una membrana que se denomina semipermeable. Esta membrana
slo deja pasar el agua.
La smosis puede ser directa o inversa. Si es directa se produce el paso del
recipiente B al A (el B tiene menor concentracin). En la smosis inversa ocurre lo
contrario gracias a la aplicacin de una presin mayor a la osmtica, de modo que el
flujo se invierte: A B (quedando las sales retenidas en la membrana. Permite obtener
agua desionizada: agua purificada sin sales).
La membrana semipermeable slo deja pasar agua y retiene una serie de iones
(90-99% de minerales y 100% de coloides).
Existen dos tipos de membranas semipermeables: acetato de celulosa (mayor
caudal por superficie. Tubulares (variante): se utilizan en forma plana arrolladas en
espiral) y poliamidas aromticas (menora caudal. En fibras huecas). El caudal indica
el volumen de lquido depurable que permite el sistema. Lo primero que hay que pensar
antes de elegir la membrana es el volumen que vamos a tener que destilar.
50
Caractersticas Poliamidas aromticas Acetato de celulosa
pH tolerados 4 a 11 4,5 a 6,5
temperatura de
funcionamiento
35C 30C
Calidad de la membrana semipermeable:
Alta permeabilidad al agua pura.
Alta retencin de sales minerales y componentes orgnicos.
Baja biodegradabilidad (no pueden ser membranas que se degraden de una
forma fcil).
Alta inercia (compatible con muchas sustancias qumicas).
Que acten en un amplio margen de pH. Las poliamidas aromticas presentan
un mayor rango de pH pero tienen menor caudal que las de acetato de celulosa.
Que sean relativamente finas (poco espesor) y resistentes.
Que tengan buena estabilidad en el tiempo para mantener la eficacia de la
membrana.
Eficacia de la smosis inversa
Retiene todos los elementos coloidales con tamao superior a 510
-3
micras.
Retiene: 92-96% de iones monovalentes, 94-98% de iones divalentes, 97-99.9% de
iones trivalentes. Retienen casi todas las sustancias orgnicas de peso molecular
superior a 100. Aquellas sustancias cuyo peso molecular sea inferior a 70 slo son
retenidas en parte. Elimina totalmente bacterias, hongos, algas y virus. Elimina casi
completamente: protenas y pirgenos (si el agua se utiliza para agua de inyectables
hay que realizar el estudio de pirgenos)
La eficacia de una instalacin de smosis inversa se conoce por unos parmetros.
ndice de conversin. Y = Qp/Qa 100. Qa es el caudal de agua de
alimentacin. Qp es el caudal de agua producida. Los valores normales de Y
oscilan entre 50 y 75.
ndice de rechazo de sales: Rs= (1- Cp/Ca) 100. Cp es la concentracin
de sales en el agua obtenida. Ca es la concentracin de sales de agua de
alimentacin. Rs: cuanto ms cerca de 100 mejor es la calidad del agua
obtenida. Generalmente Rs=95%. Nos indica qu sales no estn en el agua final
(obtenida).
La smosis inversa permite obtener agua pura desde el punto de vista
microbiolgico, pero insuficiente desde el punto de vista qumico. Debe ser tratada
con procesos complementarios (desgasificacin, destilacin) para conseguir la
51
purificacin total. Se usa para la desalinizacin de aguas. A nivel industrial se usa un
sistema mixto en serie: sistema de smosis inversa + sistema de intercambio inico.
Los 3 mtodos (destilacin, intercambio inico y smosis inversa) permiten obtener
agua purificada. Muchas veces ser necesario combinar ms de un mtodo.
3.4. Ultrafiltracin
Consiste en la separacin de las molculas disueltas en un fluido en funcin
de la forma y tamao molecular. La presin a la que se trabaja es caracterstica:
fuerza de presin entre 0.3 y 7 atmsferas. Se utiliza para separar ciertas sustancias
que se han unido a frmacos (importante).
Las membranas que se utilizan en ultrafiltracin son especficas de este proceso:
son de reducido espesor y permeables (tienen que dejar pasar el mayor caudal
posible de agua), eliminan molculas orgnicas a partir de cierto tamao, partculas
no disueltas, microorganismos y virus. Normalmente son de naturaleza polimrica
y el tamao de poro suele ser muy pequeo. Estas caractersticas son las ideales
para una buena membrana ultrafiltracin. Recordar que la diferencia con la filtracin
convencional es la presin a la que se trabaja.
El intervalo de eficacia es el intervalo comprendido entre los pesos moleculares
mnimo y mximo de los solutos que, respectivamente, pasan y son retenidos por la
membrana.
El peso molecular nominal de corte hace referencia a la capacidad de la
membrana para retener el 90% de todas las molculas de peso molecular superior al
establecido.
A diferencia de la microfiltracin, en la que interesa solo el filtrado. En la
ultrafiltracin interesa tanto el filtrado como lo que queda de l (el retenido).
Aplicaciones de la ultrafiltracin:
Concentracin
Interesa concentrar en el caso que tengamos un gran volumen
(interesa reducir el volumen, de tal manera que los solutos se
concentran)
Purificacin
Interesa purificar soluciones medicamentosas, dispersiones
coloidales
Eliminacin
Eliminar sustancias de carcter pirognico (agua para
inyectables debe estar siempre ausente de pirgenos).
Separacin
Se utiliza sobre todo en el caso de que tengamos
medicamentos unidos a protenas plasmticas, es
52
fraccionada importante romper la unin para que no se vea perjudicado el
beneficio teraputico del medicamento
Adems tiene otras aplicaciones: preparacin de muestras antes del anlisis
instrumental (determinados disolventes deben ser ultrafiltrados) o en biologa
molecular. En equipos (aparatos) de laboratorio, para que no se bloqueen.
4. Almacenamiento del agua
El agua purificada debe almacenarse en recipientes de acero inoxidable con
respiradero de filtro hidrfobo de 0.45 mm para control de aire (evita el paso de
partculas que puedan estar suspendidas en el agua). Adems para asegurarnos de
que la calidad del agua se mantiene a lo largo de todo el tiempo de almacenamiento
hay un requisito que es que el agua debe estar recirculando entre dos recipientes
bajo la presencia de luz ultravioleta. Las radiaciones ultravioletas tienen capacidad de
destruir ciertos microorganismos.
Si el agua es para inyectables, hay un requisito especfico que hace referencia
a la temperatura. Los tanques son de acero inoxidable que permiten recirculacin
continua y la temperatura debe ser constante superior a 70C.
53
Siempre se debe validar el sistema despus del almacenamiento
5. Validacin de sistemas de agua purificada y agua para inyectables
Las NCF describen de forma precisa las condiciones que debe seguir un
proceso de validacin. Indican que las fuentes de agua, el equipo de tratamiento y
el agua tratada deben controlarse de forma peridica, a fin de detectar cualquier
contaminacin qumica, biolgica o endotoxinas.
Hay una serie de especificaciones que no vienen en la NCF pero s en la
farmacopea americana (USP 36-NF 31) y es el nivel de endotoxinas del agua para
inyeccin: el nivel permitido de endotoxinas debe ser inferior a 0.25 unidades/mL.
En general, un protocolo de validacin debe siempre incluir 3 tipos de ensayos:
la cualificacin del estado fsico de las instalaciones, cualificacin de las operaciones
(todas las validaciones deben tener sus PNT correspondientes), los ensayos o
controles analticos (estos ensayos son qumicos o bacteriolgicos dependiendo del
tipo de sustancia que tengamos).
Ensayo de pirgenos
Los pirgenos son aquellas sustancias capaces de aumentar de forma anormal
la temperatura (fiebre). Hay diferentes microogranismos que pueden producir este
efecto. Las exo y endotoxinas son capaces de provocar esta respuesta biolgica y las
endotoxinas son las ms peligrosas.
Endotoxinas. son sustancias extremadamente estables al calor, por ello son
ms graves. El almacenamiento de aguas con endotoxinas se suele hacer a
temperaturas muy altas.
Exotoxinas: son termolbiles.
El test de pirgenos en conejos es el mtodo oficial para la determinacin
de estas sustancias: se les inyecta el agua y se mide su temperatura. Este test es
muy bueno pero presenta una serie de limitaciones: la primera es que hay una gran
variabilidad por ser un modelo in vivo, es un mtodo costoso (los conejos valen una
pasta) y el nivel de deteccin (sensibilidad del test. El mnimo nivel detectable es 0.1
ng/mL, si estamos por debajo de este ndice no sabremos si hay endotoxinas).
Ante estas limitaciones se utiliza otro test: test LAL (Limulus Amebocyte Lysate) que
permite el ensayo semicuantitativo de endotoxinas bacterianas. Permite detectar,
mediante una reaccin de coagulacin, la presencia de endotoxinas (hace reaccionar el
lisado de amebocitos de limulo que junto con las endotoxinas producen un cogulo).
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TEMA 7: Operaciones con slidos pulverulentos I.
Pulverizacin
1. Teora de la pulverizacin
Fundamentalmente se realizan tres tipos de operaciones con slidos
pulverulentos: pulverizacin, separacin en funcin del tamao de partcula y
mezclado. Estas operaciones son fundamentales para que el principio activo est
perfectamente distribuido en la mezcla y para que la eficacia teraputica no se vea
mermada
El objetivo fundamental de la pulverizacin es disminuir el tamao de partcula.
Esta reduccin se realiza por medios mecnicos. Lo que pretendemos a la hora
de pulverizar un slido pulverulento es: aumentar la biodisponibilidad (al disminuir
el tamao de partcula, la superficie especfica aumenta. Esto es especialmente
importante cuando el medicamento es poco soluble en agua. La solubilidad depende
del tamao de partcula, frmacos como la griseofulvina deben siempre formularse con
un tamao de partcula que permita una solubilidad adecuada), distribucin homognea
(los ensayos de uniformidad de contenido en principio activo indican que todos los lotes
que preparamos deben tener la misma composicin en principio activo. Esto se hace
posible asegurndose de que la mezcla inicial de polvo contiene el principio activo
distribuido de forma homognea), la forma de las partculas (no es lo mismo preparar
una forma farmacutica con una partcula esfrica o acicular. Las formas esfricas
aumentan mucho la manipulacin de la partcula), granulometra similar (es decir,
que la mayora de las partculas -99.9%- de ese slido pulverulento tengan el mismo
tamao de partcula).
Riesgos: la alta temperatura (es especialmente importante este aumento de la
temperatura en medicamentos termolbiles), alteraciones de la estructura cristalina
en F con polimorfismo, al disminuir el tamao empeoran las propiedades de flujo (en
la prctica de la lactosa, haba que mezclarla bien con el estearato pero sin llegar a
pulverizar, porque tiende a formar granulados).
Para entender la pulverizacin es necesario saber qu tipo de slidos pueden ser
sometidos a esta operacin y dependiendo del tipo de slido que tengamos, se usar
un tipo de pulverizacin u otra.
Partimos de que la presin sobre una partcula slida provoca una deformacin
que puede ser plstica o elstica, dependiendo de la deformacin tambin se aplicarn
diferentes tcnicas de pulverizacin.
55
La deformacin elstica es aquella que cesa cuando lo hace la fuerza
deformadora, existe relacin lineal entre la presin y la magnitud de deformacin (ley
de Hooke).
En un slido plstico: la deformacin se mantiene an cuando hemos quitado la
fuerza deformadora. A pequeas presiones el comportamiento es similar al elstico.
Cuando se supera el lmite elstico, la deformacin es permanentemente elstica,
dejando de ser la relacin, entre presin y deformacin, lineal.
La mayora de los slidos cristalinos suelen ser elsticos (slidos quebradizos)
mientras que los plsticos generalmente son slidos amorfos o microcristalinos. Esto
influye en la resistencia a la fractura: es ms difcil romper un chicle que una goma. Los
slidos plsticos tienen una mayor resistencia a la fragmentacin por su capacidad de
reestructuracin de los enlaces rotos.
Dentro de la operacin de pulverizacin, en los plsticos existe una relacin
entre la deformacin y temperatura: a mayor TEMPERATURA ms difcil de fracturar
porque aumenta la movilidad de las dislocaciones. Un slido con unas dislocaciones
desordenadas es mucho ms difcil de romper que si el slido tiene unas dislocaciones
ordenadas. Ese es el motivo por el cual la temperatura influye en la deformacin de los
slidos plsticos (pensar en romper algo que est fundido).
Sin embargo, determinados tipos de slidos, denominados fibrosos soportan
una gran deformacin sin fractura, son el caso de las fibras, que son muy difciles de
romper por pulverizacin. Estudiamos la deformacin y fragmentacin mediante la
aplicacin de fuerzas con mquinas sencillas de presin y compresin.
Adems de la temperatura influyen otros factores en la pulverizacin. La DUREZA
(escala de Mohs): cuanto ms duro es el slido mayor energa de fragmentacin. Los
slidos excesivamente duros presentan el problema de que podemos desgastar los
equipos (equipos en forma de bolas, rodillos, etc) y puede dar lugar a contaminacin.
56
Tipos de mecanismos de fragmentacin: un slido se puede fragmentar por
compresin (cascanueces), impacto (martillo), roce o desgaste (lima), corte (tijeras).
Segn las propiedades del slido hay que usar un mecanismo u otro
(importancia de saber el tipo de slido pulverulento de partida). En el caso de tener
materiales quebradizos: la mejor manera no ser por corte o desgaste sino por
compresin o impacto. Si el material es fibroso la mejor manera de romper el material
es por corte.
La humedad tiene un papel importante en la pulverizacin. En teora a mayor
humedad (>5%) mayor dificultad en la pulverizacin por aumento de la adhesividad.
Sin embargo, en la pulverizacin por va hmeda se puede realizar el procedimiento
con la mxima eficacia: se obtienen pulverizados con menor tamao de partcula que
por pulverizacin va seca. Se utiliza la va hmeda en aquellos materiales pastosos
(semislidos), en los que se le aade agua a la pasta. Tambin es bueno para
frmacos termosensibles (termolbiles) por realizarse a menor temperatura (recordar
que en el proceso de pulverizacin por compresin se puede producir un aumento de
temperatura importante).
2. Efectos de la pulverizacin sobre la distribucin del tamao de
partcula
Adems del cambio en el tamao de la partcula, la pulverizacin produce un
cambio de distribucin. Tambin puede cambiar la forma: dependiendo de si la
forma era esfrica, acicular, fibrosa, etc. la pulverizacin poda verse afectada). Cuando
utilizamos el mecanismo de compresin o impacto, solemos obtener unas partculas
que no son completamente esfricas sino ms bien aciculares (irregulares) si usamos
el roce y desgaste, las partculas suelen ser ms esfricas.
Por tanto, la forma final de la partcula depende del mecanismo de
pulverizacin.
3. Equipo de pulverizacin
Para clasificar el equipo de pulverizacin se siguen diversos criterios:
Dependiendo del mecanismo de pulverizacin: puede ser por compresin,
impacto, roce o desgaste y corte.
Por tamao del producto pulverizado: pulverizacin grosera (tamao de
partcula mayor de 840 micras), pulverizacin intermedia (entre 840 a 75
micras), fina (menor de 75) y ultrafina (alrededor de 1 micra).
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Dependiendo de la forma que trabajen (rgimen de funcionamiento) puede ser
continuo o discontinuo.
Segn la modalidad de pulverizacin: seca y hmeda.
Todo equipo de pulverizacin tiene 3 elementos comunes (ya sea por
compresin, desgaste o roce): una tolva de alimentacin (por donde se introduce
el producto a pulverizar), una cmara de pulverizacin (es la que va a ser distinta
en los diferentes equipos de pulverizacin) y finalmente el dispositivo de descarga
(recipiente donde se recoge el slido pulverulento una vez finalizada la pulverizacin).
3.1. Molino de martillos
Consiste en una cmara con un rotor que contiene un conjunto de martillos que va
golpeando el slido, estos martillos giran a alta velocidad de tal manera que conforme
pasa el tiempo va disminuyendo el tamao de partcula. Los productos quebradizos
son los que se introducen en esta mquina (la reduccin del tamao es por impacto).
Permite reducir el tamao de partcula hasta 20-50 micras (segn el material).
Factores que rigen la eficacia del proceso:
Velocidad de giro del rotor: en principio a mayor velocidad del rotor, mayor
arrastre de partculas de menor tamao, disminuye el ngulo de incidencia
partcula-tamiz (partculas de menor tamao lo atraviesan ms fcilmente).
El espesor del tamiz tambin condiciona el tamao de las partculas que
abandonan la cmara de pulverizacin.
Velocidad de alimentacin del molino (se puede obstruir la tolva o prolongar
excesivamente el proceso de pulverizacin): tiene efecto sobre la duracin
del proceso y tambin sobre la cantidad de producto que se puede aadir
para pulverizarlo, cuando esta cantidad se excede aparece roce y desgaste y
disminuye la eficacia pero las formas suelen ser ms esfricas.
Limitaciones: se alcanzan altas temperaturas (ojo frmacos termolbiles) y fcil
obstruccin del tamiz.
Ventajas: facilidad de mantenimiento, limpieza e instalacin.
3.2. Molino de cuchillas
El molino de cuchillas es igual al de martillos, lo nico que la cmara en vez de
tener martillos que golpean el slido, tiene cuchillas que cortan. Generalmente la
velocidad de rotacin es menor (el de martillos era de 10000 rpm y este es de 200-900
rpm).
Hay una serie de factores que influyen de forma decisiva en la eficacia: distancia
de las cuchillas y adecuado mantenimiento de los filos (deben estar afiladas). Este
tipo de molino tiene un sistema de pulverizacin grosera o intermedia (mxima
58
reduccin de tamao es 100 micras).
3.3. Molino de rodillos
Son dos rodillos lisos que giran en sentido inverso de tal manera que el slido
pulverulento cae entre los dos rodillos y conforme va girando el slido va disminuyendo
su tamao de partcula. La fragmentacin se produce por compresin (no es por
impacto ni por corte como en los anteriores) y generalmente da lugar a un tamao de
partcula intermedia.
Factores de los que depende la eficacia del proceso: fundamentalmente la
distancia que hay entre los rodillos (si es grande el tamao de partcula ser mayor y
si es menor el tamao de partcula ser menor). Una de las ventajas fundamentales es
que esta tcnica da lugar a un tamao de partcula muy uniforme. Prcticamente el
100% de la muestra tiene el mismos tamao de partcula.
3.4. Molino de bolas
No tiene un sistema de giro o movimiento sino que lo que se mueve de alguna
forma es todo el sistema (es un sistema cilndrico rotatorio con bolas en su interior
que golpean al slido). En este equipo de pulverizacin tenemos la combinacin de tres
mecanismos diferentes: por impacto (por las bolas), roce y desgaste. Este sistema se
denomina sistema de pulverizacin fino porque es capaz de obtener partculas de hasta
10 micras de tamao y se utiliza para materiales duros o abrasivos (si son blandos no
soportan la presin que se produce por golpe).
Factores que condicionan la eficacia del proceso de pulverizacin mediante el
molino de bolas: el primer factor es la velocidad de rotacin (el nmero de impactos
aumenta cuanto ms rpido gira), el tamao de las bolas (a mayor tamao mayor
fuerza de impacto. Si el tamao es grande, la pulverizacin es por impacto, si son
de menor tamao, la pulverizacin es por roce o desgaste). La carga de bolas es
aproximadamente la mitad del volumen del cilindro (punto de mxima eficacia). De la
misma manera no es bueno llenar todo el molino con el slido pulverulento sino que
hay que llenarlo 1/3 del volumen de la cmara.
Ventajas. se pueden utilizar muchos materiales y permite la pulverizacin va
hmeda.
Desventajas: es un proceso que requiere ms tiempo que los anteriores, tambin
requiere mayor energa (consumo energtico) porque el tiempo es ms elevado y las
operaciones de limpieza suelen ser ms complicadas
3.5. Micronizadores
59
En los micronizadores se utiliza la energa de un fluido (corriente de aire
o gas a presin) para reducir el tamao de partcula. El gas a presin arrastra
el material (efecto Venturi), que entra en la cmara y con las distintas corrientes
provoca turbulencias y choques a alta velocidad, producindose la fragmentacin.
El mecanismo es por impacto. El producto micronizado es similar al que obtenemos
mediante la tcnica ultrafina (tamao de partcula muy pequeo).
Esta tcnica no puede ser utilizada de forma general (tiene una serie de
requisitos): el material inicial debe ser de un tamao inferior a 50 micras (50 micras
es el tamao mximo para empezar la micronizacin del polvo). El tamao de partcula
final est entre 0.5 y 20 micras y como principal ventaja est en que como no se
produce un aumento de temperatura importante permite pulverizar los frmacos
termolbiles. No obstante no es til para materiales fibrosos o plsticos.
4. Criterios de seleccin del equipo de pulverizacin
Saber qu propiedades tiene la sustancia a pulverizar, en cuanto a dureza,
elasticidad, friabilidad, porcentaje de humedad, etc.
La estructura de la naturaleza del principio activo y sensibilidad al calor (si se
degrada o no).
El tamao de las partculas que yo pretendo obtener y tambin el tamao de las
partculas de las que partimos (en la micronizacin el tamao de partcula inicial
no puede ser mayor de 50 micras)
La forma de las partculas: esfricas, aciculares, etc
La cantidad sometida a tratamiento (no es lo mismo pulverizar una formulacin
magistral que varias toneladas de principio activo)
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Tipo de molino
Mecanismo de
pulverizacin
Lmite
inferior de
tamao de
partcula
(m)
Materiales
adecuados
No
adecuados
Martillos Impacto + roce 40
Quebradizos
No abrasivos
Poco abrasivos
Fibrosos
Adhesivos
Bajo punto
de fusin
Cuchillos Corte 100 Fibrosos
Duros
Friables
Abrasivos
Rodillos Compresin 75 Blandos
Abrasivos
Fibrosos
Bolas Impacto + roce 10
Moderadamente
duros
Abrasivos
Fibrosos
Blandos
Micronizadores Impacto + roce 0.5
Moderadamente
duros
Friables
Fibrosos
Adhesivos
61
TEMA 8: Operaciones con slidos pulverulentos II.
Separacin y mezclado
1. Separacin de slidos: objetivo
Fundamentalmente se realizan tres tipos de actividades (operaciones) con
slidos pulverulentos: pulverizacin, separacin en funcin del tamao de partcula y
mezclado.
El objetivo es mejorar la biodisponibilidad con una mejora de las condiciones
de absorcin, etc. De tal manera que mediante la eliminacin de partculas que no
interesan, podemos mejorar el flujo (elegimos las partculas que fluyen mejor).
Adems si podemos discriminar el tamao de partcula de una misma mezcla,
podremos elegir aquellos tamaos que lleven a una absorcin mxima eficaz.
Ejemplo: va pulmonar. Cuando el principio activo es relativamente grande (mayor
de 5 micras) se aprecia que se retiene en la zona superior del rbol respiratorio.
Mientras que tamaos de partcula pequeos (menos de una micra) se expulsan con el
aire espirado (no interesa). Por tanto el tamao de partcula debe estar entre 1 y 5.
2. Mtodos de separacin
2.1. Tamizacin
El objetivo de la tamizacin es la separacin de distintas fracciones de una
mezcla pulverulenta (o granulado) en funcin del tamao (de partcula).
TIPOS de tamices:
Convencionales (usados en prcticas): son unas mallas de hilo de bronce,
acero o nylon de tal manera que tienen siempre una abertura y anchura de malla
definidas, siendo el lmite inferior 38 micras (hemos utilizado de 100, 300, 600
y 900) y se suelen colocar de forma apilada (escala de tamices o fijacin en
cascada).
Especiales: se obtienen por fotograbado y presentan un conjunto de orificios de
distintos dimetro de tal forma que es posible discriminar distintos tamaos de
partcula. El lmite inferior es de 20 micras.
Tamiz rotatorio, tenemos 3 partes diferenciadas y en cada una hay diferentes
tamaos de partcula.
Tamiz vibratorio
62
Obtenemos 2 fracciones despus del tamizado:
la que no atraviesa el tamiz, llamada rechazo o grueso
la que atraviesa la malla (tamao menor que la abertura de la malla) se
denomina cernido o fino).
Lo ideal es que que siempre tengamos 2 fracciones granulomtricas. Es mucho
ms fcil separar tamaos de partculas de 100 y 900 que si los tamaos son muy
prximos. El 100% de eficacia se obtiene cuando tenemos 2 fracciones cuyas
distribuciones de tamaos no se superponen.
La EFICACIA del tamiz es funcin de una relacin entre la cantidad de producto
inicial y final. Por tanto la eficiencia de un tamiz (E
t
) se define como la relacin o
cociente existente entre el porcentaje de producto que experimentalmente ha pasado
a travs de l y el porcentaje de producto que tericamente es capaz de atravesarlo
(cuanto ms cercano a 1 mejor).
Factores que causan ERRORES en la tamizacin:
Sobrecarga de tamices: se obstruyen los poros del tamiz
Tamao excesivamente pequeo del producto a tamizar
La presencia de fuerzas electrostticas que provocan adhesin de las partculas
entre s. Dificultan el proceso de separacin por tamizacin.
Existencia de humedad que provoca la aglomeracin de las partculas
Caractersticas propias de la adherencia de algunas sustancias (se adhieren a
las paredes del tamiz)
Existencia de una alta concentracin de partculas con tamao casi idntico al
de abertura del tamiz (se atasca en el poro).
Existen dos tipos de TCNICAS:
Tcnica para un solo tamiz: adicionar cantidad conocida de producto. Agotarlo
en un tiempo determinado. Determinar el cernido (cantidad de producto que
atraviesa el tamiz) y rechazo (cantidad que queda retenida).
Tcnica para n tamices: orden decreciente de abertura de malla (montaje en
cascada. Obtencin de n+1 fracciones granulomtricas. Resultado: distribucin
incremental en peso de las partculas que constituyen el slido. A cada fraccin
se asigna como dimetro equivalente la media aritmtica de las aberturas que
de malla de los tamices entre los que queda retenido.
Promocin del paso de partculas a travs del tamiz
Tamizacin manual: es el mtodo ms sencillo y simple, consiste en un
movimiento de vaivn y rotacin.
Tamizacin por vibracin: es una plataforma vibratoria sobre la cual se coloca el
tamiz y podemos controlar la frecuencia y amplitud de la vibracin.
63
Tamizacin por ultrasonidos: se utiliza para pequeas cantidades de principio
activo con tamaos pequeos.
Tamizacin por corriente de aire: corriente de aire a presin asociado a brazo
mecnico giratorio: doble fuerza, presin - succin.
Tamizacin hmeda: se tamiza una suspensin (no es un slido pulverulento) de
partculas. Se utiliza si el producto tiende a formar aglomerados.
Aspectos crticos del proceso de tamizacin
Calibrado de tamices: se descalibran con el uso. Se calibran mediante
microscopa (slamente si la abertura de malla es superior a 25 micras). Cada
20-30 anlisis, se tamiza con productos de referencia (de los cuales se conoce
perfectamente el tamao de partcula)
Carga de material y tiempo de tamizacin: la carga pequea lleva a errores de
pesaje elevados. La excesiva carga aumenta el tiempo de tamizacin
Forma de la partcula: esfrica o irregular.
Propiedades del material: cohesividad: aglomerados, adhesin a hilos del
tamiz (se resuelve aadiendo slice coloidal o tamizacin hmeda). Cargas
electrostticas: adhesin a hilos del tamiz.
2.2. Sedimentacin
El fundamento est en que la velocidad de sedimentacin depende del tamao
y es predecible por la ecuacin de Stokes:
v: velocidad de sedimentacin
d: dimetro
(ps - p1): densidad de las partculas y del fluido
nu: viscosidad del fluido
Mtodos
Cmara de sedimentacin continua: consta de una entrada superior de la
suspensin de slido. Dentro de la cmara actan dos tipos de fuerza: la primera
es la propia fuerza del movimiento del fluido y la segunda es la gravedad, de tal
manera que a mayor tamao de partcula, antes caer. A mayor tamao, mayor
verticalidad (antes cae). Esto ocurre siempre en cmaras de sedimentacin
continuas.
Sedimentacin centrfuga (multicmaras centrfugas): en funcin del tamao de
partcula se pueden discriminar fracciones granulomtricas diferentes. El lmite
inferior de tamao que permite separar la sedimentacin por gravedad son 2
micras. La sedimentacin centrfuga permite hasta 0.5 micras.
Separadores ciclnicos: tambin tiene una centrfuga. Consiste en la separacin
de partculas suspendidas en una corriente de aire.
64
2.3. Elutriacin
Puede considerarse como variante de la sedimentacin. Consiste en la
introduccin de la muestra a separar en un aparato donde hay una corriente de
fluido, en el que se encuentran las partculas, y que va en sentido contrario al flujo
de sedimentacin (nicamente sedimentarn aquellas partculas cuya velocidad sea
mayor que la del movimiento del fluido).
El agua se utiliza como principal fluido. El problema viene cuando tenemos slidos
hidrosolubles, en estos casos se sustituye el agua por corrientes de aire.
El lmite inferior de separacin es de 10 micras. Para separacin de menor tamao
se utilizan elutriadores centrfugos (menor de 1 micra).
3. Criterios de seleccin del procedimiento de separacin
En funcin del: 1) Tamao de partcula, 2) Solubilidad del slido
Tcnica Intervalo de tamao de
partcula (m)
Fluido utilizado
Tamizacin 5-10000 Aire
Sedimentacin por
gravedad
centrfuga
ciclones
2-10000
2-0.1
1-25
Agua
Agua o aire
Aire
Elutriacin por
gravedad
centrfuga
10-200
20-0.2
Aire o agua
Aire o agua
La diferencia fundamental entre la sedimentacin por gravedad y centrfuga est
en el tamao de partcula (gravedad: 2-10000 y centrfuga 2-0.1).
*Nota: no usar nunca suspensiones acuosas para la separacin de principios
activos hidrosolubles.
4. Mezclados de slidos: tipos de mezclas
Una cosa es separar y otra mezclar. El mezclado es fundamental para conseguir
una concentracin eficaz (se ve ms adelante). La operacin de mezclado consiste
en hacer lo ms homognea posible la asociacin de distintos componentes slidos
pastosos, lquidos o gaseosos.
65
El mezclado es muy importante en relacin a la uniformidad de contenido del
principio activo en la mezcla (que haya la misma proporcin en todos los puntos de la
muestra). Tambin es importante a nivel de la biodisponibilidad final: dependiendo
de cmo sea el mezclado, la biodisponibilidad de los compuestos cambia de
forma sustancial. Ejemplo: la digoxina e hidrocortisona en comprimidos tienen la
biodisponibilidad en funcin del mtodo de mezclado utilizado.
Existen varios TIPOS de mezclas: la mezcla ordenada siempre se produce con
componentes cohesivos, por ejemplo productos micronizados. La mezcla aleatoria
se produce con componentes que son poco cohesivos. Las sustancias que son poco
cohesivas tienen flujo libre (mucho flujo) mientras que las que son ms cohesivas
fluyen menos. El problema de la mezcla ordenada es la rotura de aglomerados (los
componentes cohesivos se aglomeran entre s y es muy difcil romperlos). En el caso
de la mezcla aleatoria el problema principal es lo que se denomina segregacin, la
segregacin implica siempre una separacin de una parte de la mezcla del total de la
mezcla, es un fenmeno que siempre se debe evitar.
5. Mecanismos de mezclado
Tenemos fundamentalmente 2 mecanismos bsicos de mezclado: por una parte el
mecanismo convectivo y por otra parte mecanismo difusivo.
El mecanismo convectivo implica la transferencia o movimiento de grupos de
partculas de un componente a regiones ocupadas por el otro. Un grupo de partculas
se desplaza en bloque.
En el mecanismo difusivo, la transferencia se produce por partculas individuales
de un componente a regiones ocupadas por otro. No hay desplazamiento en bloque.
6. Mecanismos de segregacin
En materiales poco cohesivos existe una tendencia a la segregacin. La
segregacin puede producirse por gravedad: si existen diferencias grandes de tamao
o densidad de los componentes.
En mezclas ordenadas (cohesivos), el mecanismo de segregacin es por
desplazamiento de las partculas adsorbidas al aadir a la mezcla otros componentes
con mayor afinidad por un portador. Este portador secuestra las partculas. El
secuestrante sustituye a las partculas de la muestra.
7. ndices de mezclado
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Para cuantificar si el mezclado es bueno o malo utilizamos un parmetro que
nos indica el grado de homogeneidad que se denomina ndice de mezclado. Se
toman muestras en distintos puntos de una mezcla y anlisis de la proporcin de un
componente en cada una de ellas.
El valor de la desviacin estndar entre muestras para la proporcin de ese
componente mide la homogeneidad de la mezcla. Cuanto menor es, mejor ser la
mezcla (mayor homogeneidad de la mezcla).
Los nombres de los que describieron los ndices de mezclado fueron Poole,
Lacey, Ashton y Valentin. Su valor aumenta a medida que la muestra se homogeniza
hasta un valor de 1 (mezcla perfecta o completa).
Es importante que la toma de muestra se realice de forma correcta: debemos
tomar un nmero de muestras suficientemente elevado y que sea representativo. El
nmero mnimo de muestras que se deben tomar es 10. El tamao de la muestra
tambin es importante, el tamao debe estar en relacin con el fin de la mezcla
(tamao de muestra fijado en funcin del fin de la mezcla). En mezclas poco cohesivas
la toma de muestra no debe inducir la segregacin.
8. Equipos de mezclado
Los mezcladores se clasifican en funcin del dispositivo que genera el movimiento
de las partculas.
Mezcladores mviles: lo que rota es el recipiente entero que contiene la mezcla.
Mezcladores estticos que se dividen en dos: los que tienen un dispositivo de
agitacin interna y los que no tienen un dispositivo de agitacin interna. En este
caso el recipiente no se mueve pero si que hay un conjunto de elementos en su
interior que provocan el movimiento y consecuentemente el mezclado.
Mezcladores estticos sin movimiento: el mezclado se produce por progresin
del material en su interior pero sin que exista un dispositivo de agitacin.
En funcin de cmo trabajen se clasifican en: los que trabajan de forma continua o
los que trabajan por lotes.
En el mezclador mvil lo que se mueve es todo el sistema, gira sobre su eje
horizontal. En funcin de la forma del mezclador mvil tenemos: los que son en forma
de V, los cbicos, los cilndricos y los de doble cono. Tienen accin de mezclado suave
y de tipo difusivo. Es muy importante ver qu condiciona la eficacia de este tipo de
aparato. La eficacia de mezclado depende sobre todo de la carga del material y de la
velocidad de rotacin. La mxima eficacia se da cuando se llena 1/3 del volumen del
recipiente y a una velocidad de rotacin que est entre 30 y 100 rpm. Hay que tener
67
en cuenta que la velocidad ser menor cuanto mayor sea el tamao del mezclador.
Aquellos mezcladores que cargan mucha cantidad tendrn que ser sometidos a una
velocidad inferior.
Los mezcladores en V son muy verstiles y se pueden usar a pequea y mediana
escala. Los mezcladores trbula provoca un conjunto de turbulencias dentro del
sistema que da lugar a un mezclado a bastante velocidad. El mezclado de doble cono
se utiliza para mezclados industriales.
La ventaja de los mezcladores mviles es la facilidad de operaciones de carga,
descarga, limpieza y mantenimiento
La desventaja de los mezcladores mviles es que hay peligro de segregacin en
materiales poco cohesivos.
El mezclador esttico con agitacin interna. Los que tienen agitacin interna se
dividen en 2: mezclador de cintas y mezclador orbital de tornillo interno.
En el mezclador de cintas lo que tenemos es un dispositivo de agitacin que
consiste en dos cintas helicoidales que giran sobre el mismo eje pero en sentido
contrario de tal manera que se produce un movimiento de la mezcla que da lugar a
un mezclado tipo convectivo (que no difusivo. Movil: difusivo; Esttico: convectivo).
Como estn sometidos a elevadas presiones no se recomienda para materiales friables
(son materiales blandos que se erosionan fcilmente. Se desgastan fcilmente). La
desventaja de este sistema es que existen lo que se denominan zonas muertas, son
zonas en las que no acta el mezclado.
El mezclador orbital de tornillo produce movimiento gracias a un recipiente
troncocnico con brazo articulado unido a un tornillo y el movimiento va por rotacin del
brazo. Es una combinacin equilibrada de mezcla difusiva y conectiva.
Los mezcladores de doble Z y planetarios (tambin son mezcladores estticos
con agitacin interna) se utilizan fundamentalmente para el premezclado de materiales,
es decir, cuando vamos a someter el producto a granulacin por va hmeda. La
ventaja de este tipo de mezclador es que las zonas muertas son mnimas (aumenta la
eficacia de mezclado).
El mezclador esttico sin movimiento produce movimiento porque existe una
serie de conducciones que llevan tabiques incompletos en su interior y el paso de
material a su travs provoca subdivisin y recombinacin. Este mtodo es adecuado
para materiales de segregacin fcil y el mecanismo es convectivo.
Criterios de seleccin de equipos de mezclado:
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Siempre que en la mezcla exista un componente de muy pequea cantidad
(en porcentaje, inferior a 0.5-1%) son componentes que segregan fcilmente y
usaramos un equipo que no tenga tendencia a provocar segregacin.
Si pese a todo no podemos evitar el problema de segregacin se tiende a
mezclar el conjunto de la mezcla en dos etapas: primero mezclamos una parte
del total y luego mezclo las partes restantes. En la primera mezcla tenemos una
parte de componente mezclado con la otra parte y en la siguiente etapa tenemos
la parte restante con la nueva parte a mezclar.
A veces este problema no se resuelve con la eleccin del equipo simplemente
y debe recurrirse a la pulverizacin o granulacin para que las mezclas sean
estables.
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TEMA 9: Microencapsulacin
Es una tecnologa muy innovadora. Aunque vayamos a ver la aplicacin de la
microencapsulacin en el mbito farmacutico, hoy en da tambin interesa mucho
tanto en agricultura como en cosmtica. La industria cosmtica incluye en las cremas
liposomas que liberan vitamina C. Aunque esta disciplina de la microencapsulacin
puede resultar nueva, fue aplicada por primera vez en los aos 50. Uno de los primeros
frmacos que se microencapsul fue el AAS.
Recordatorio: Formas farmacuticas: las hay de dos tipos, convencionales
(cpsulas, comprimidos, jarabes, etc) y nuevas formas farmacuticas (micropartculas,
nanopartculas y liposomas).
1. Definicin
La microencapsulacin se define como el proceso de recubrimiento del
principio activo con materiales de distinta naturaleza para dar lugar a partculas de
tamao micromtrico.
Hay una segunda definicin (le gusta ms a Elisa): es la tecnologa para
encapsular principios activos lquidos, slidos o gaseosos dentro de un
ncleo adecuado que protege al frmaco, en algunos casos, permite controlar su
liberacin. Esta definicin engloba el objetivo de la microencapsulacin: la proteccin
del principio activo y en algunos casos controlar la liberacin (slo en algunos casos
porque depende del tipo de material empleado para el recubrimiento. Si utilizamos un
material de recubrimiento que se degrade en 3 meses, se conseguira un efecto de
liberacin sostenida).
Tipos de micropartculas (es el trmino general) que podemos encontrarnos,
segn su morfologa y estructura interna:
Microcpsulas: estn formadas por una cubierta externa que rodea a un ncleo
lquido o slido, es un sistema reservorio
Microesfera: cuya estructura es una matriz polimrica en la cual est incluido el
principio activo, son sistemas matriciales.
Tienen en comn que el tamao de partcula es micromtrico. Y se distinguen en
su morfologa y estructura interna.
Las principales diferencias entre ellas son: las microesferas estn compuestas por
un sistema matricial donde el principio activo est incluido en la matriz, a diferencia de
las microcpsulas que hay un material de recubrimiento que engloba al ncleo donde
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est el principio activo.
El principio activo se puede encontrar tanto en las microesferas como en las
microcpsulas pero, adems de poder encontrarse dentro de la micropartcula,
tambin se puede encontrar adsorbido en la superficie de la microcpsula. Esto
determina la liberacin: si no est adsorbido en la superficie la liberacin ser
prolongada.
2. Aplicaciones en farmacia
Ventajas que nos ofrece la microencapsulacin: tanto a nivel tecnolgico como a
nivel de confort.
Tecnolgicas:
Permite estabilizar frmacos inestables frente a agentes externos (como por
ejemplo las vitaminas, que se oxidan muy fcilmente).
Transformacin de lquidos en formas slidas: mejor almacenaje y manipulacin
que lquidos. Este es el caso de los aceites esenciales.
Incorporacin de principios activos incompatibles en la misma forma
farmacutica. Si tenemos principios activos con distintas solubilidades y
queremos disolver uno con el principio activo en el interior y otro en el exterior
(adsorbido).
Biofarmacuticas y teraputicas:
Enmascarar olores y sabores
Reduccin del efecto irritante sobre la mucosa gstrica
Control de la liberacin del principio activo (sostenida, pulsos, dependiente
de pH, etc. Es la aplicacin ms frecuente de la microencapsulacin. En un
principio no vamos a utilizar la microencapsulacin para enmascarar un olor,
pero si queremos que un principio activo sea de liberacin retardada s que
recurrimos).
Las micropartculas pueden constituir por s mismas una forma farmacutica o
bien ser acondicionadas en una forma farmacutica secundaria. Esto depende de la va
de administracin.
Principio activo Objetivo Presentacin
Paracetamol Enmascaramiento sabor Comprimido
AAS
Enmascarar sabor,
disminuir irritacin gstrica,
liberacin sostenida
Comprimido o cpsula
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Bromocriptina Liberacin sostenida Suspensin inyectable
Leuprorelina Liberacin sostenida Suspensin inyectable
Dinitrato de isosorbida Liberacin sostenida Cpsula
No se pueden administrar por va intravenosa por el tamao que tienen.
nicamente aquellas inferiores a 5 micras podran inyectarse por va intravenosa pero
habra que controlar si las partculas se agregan (si se agregan forman un grumo que
terminar en trombo).
3. Materiales de recubrimiento
Hasta hace 10 aos no se dispona de los polmeros adecuados para poder
administrar por va parenteral. Podemos utilizar (los ms representativos):
Grasas: cera de carnauba, alcohol estearlico y cido esterico. Las lipasas
gstricas son las responsables de la liberacin.
Protenas: gelatina (primera protena que se utiliz para el material de
recubrimiento) y albmina.
Polmeros (son los que ms se utilizan): son de tres tipos, naturales (alginato,
dextrano, goma arbiga, quitosano), semisintticos (derivados celulsicos) y
sintticos (derivados acrlicos -presentan solubilidad en funcin del pH-, y los
polisteres -son biodegradables y no se podrn utilizar por va parenteral; el que
ms se utiliza es el cido polilctico-gliclico, tambin conocido como PLGA.
Se est utilizando contra el tratamiento de infarto de miocardio, tambin para
tratamiento de cncer y como antipsictico)
4. Mtodos de microencapsulacin
Estn patentados muchsimos mtodos de microencapsulacin. Conforme van
apareciendo nuevos polmeros y nuevos principios activos van apareciendo nuevos
mtodos de microencapsulacin. En 1950 se encapsul el AAS y desde entonces los
mtodos han ido avanzando. Estudiamos los que ms se utilizan a nivel industrial,
los dos primeros son los ms utilizados (coacervacin y extraccin-evaporacin
disolvente):
4.1. Coacervacin (separacin de fases)
Est basada en la induccin de la desolvatacin parcial del polmero que,
a continuacin, se deposita en forma de gotculas de coacervado alrededor del
medicamento que se va a encapsular. Est basada en la desolvatacin parcial del
72
polmero (hay muchas formas: cambio de pH, cambio de temperatura). Una vez que
tenemos solvatos y el polmero se desolvate, se deposita alrededor y en forma de
gotculas el principio activo y se formar la micropartcula.
Si lo estudiamos en ms detalle: tenemos nuestro principio activo disperso en
una solucin en la que se ha dispersado el polmero. Se induce la coacervacin y
el polmero que tenemos disuelto forma unas gotculas. stas se depositan sobre el
principio activo que tenamos disperso, a continuacin esas gotas se van a fusionar/
fundir alrededor del principio activo y se formar una capa recubierta dura por
enfriamiento y adicin de agentes reticulantes.
Dentro de la coacervacin existen distintos mtodos en funcin de la naturaleza
de la fase en la que tengamos disuelto nuestro polmero: en fase acuosa o en fase
orgnica.
La coacervacin en fase acuosa se utiliza cuando queramos encapsular
principios activos insolubles en agua. Utilizaremos polmeros que sean solubles en
agua. En funcin de si utilizamos uno o ms polmeros, se distinguen a su vez dos
coacervaciones: la simple (si es 1) o compleja (si hay ms).
La coacervacin en fase orgnica se utiliza con principios activos solubles
en agua e insolubles en disolventes orgnicos. Se utilizarn polmeros solubles en
disolventes orgnicos.
4.1.1. Coacervacin simple
Tenemos un solo polmero que es soluble en agua. Por ejemplo, la gelatina o el
quitosano. Se induce la coacervacin con la adicin de un no-solvente miscible con el
agua (como etanol o acetona) o adicionando sales (como el sulfato sdico y el sulfato
amnico). Tenemos nuestro principio activo disuelto en agua disperso en una solucin
acuosa de gelatina. A continuacin se produce la coacervacin por adicin de etanol y
forma (la gelatina) unas gotas de gelatina alrededor del principio activo. Se reduce un
poco la temperatura, lavaremos y filtraremos para eliminar los restos de etanol que no
nos hacen falta. Por ltimo, se endurece la cpsula adicionando un aldehido.
4.1.2. Coacervacin compleja
Tenemos dos polmeros. Para inducir la coacervacin necesitaremos 2
polmeros que presentan carga opuesta y de esta forma se van a atraer por las cargas
electroestticas. Se suele utilizar un policatin/protena (gelatina o albmina) y un
polianin (como la goma arbiga y el alginato).
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Ocurre de manera espontnea cuando en un medio acuoso se mezclan dos o
ms polmeros que presentan carga opuesta, como consecuencia de la atraccin
electrosttica que sufren. La induccin de la coacervacin se produce por un cambio en
el pH, por tanto, es muy importante tener controlado el pH en todo momento (la carga
de la protena puede variar), que la relacin policatin/polianin sea adecuada.
Suponemos coacervacin en fase acuosa y compleja: tenemos una disolucin
de (goma) acacia y por otro lado nuestro principio activo. Los mezclamos y se forma
una suspensin. Mezclamos la suspensin con una disolucin de gelatina y ajustamos
el pH a 3.8 y se produce una reaccin electrosttica junto con la formacin del
coacervado. Se enfra un poco para que se fusionen las gotas y aadimos un agente
reticulante.
Coacervacin en fase orgnica: principio activo (paracetamol). se utilizan
disolventes orgnicos como cloruro de metileno, acetato d etilo, ciclohexano. La
induccin de la coacervacin se produce por un cambio de temperatura, adicin de un
no-solvente del polmero y adicin de un polmero incompatible.
Trabajamos con un polmero llamado etilcelulosa en ciclohexano (es soluble
en ciclohexano a temperaturas superiores a la ambiente). Al polmero disuelto
en ciclohexano a 80 se le aade el principio activo que es el paracetamol. La
coacervacin se induce por un enfriamiento gradual de la temperatura (de 80 a 20)
el polmero ya no es soluble y se forma el coacervado alrededor de las partculas del
principio activo.
Ventajas: coacervacin en fase acuosa (condiciones suaves de elaboracin,
utilizacin de agua como disolvente, utilizacin de polmeros no txicos). Coacervacin
en fase orgnica: es til para frmacos solubles en agua.
Inconvenientes: se van a formar microcpsulas aglomeradas, presenta problemas
de escalado industrial (a pequea escala funciona pero a nivel industrial no tira) y
puede haber toxicidad por parte de los disolventes orgnicos.
4.2. Extraccin-evaporacin disolvente
Se produce en el seno de una emulsin. El material de recubrimiento que
utilizamos est disuelto en la fase interna. El principio activo estar disuelto o
disperso en la fase interna y el tensioactivo estar siempre en la fase externa. Las
micropartculas las obtendremos evaporando la fase interna de la emulsin. Por tanto,
tendremos dos etapas: una que da lugar a la emulsin (emulsificacin) y otra en la que
habr que evaporar la fase interna (evaporacin).
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Si evaporamos la fase interna, el polmero precipita en forma de gota (tamao
superior al del principio activo).
A continuacin vemos qu tipo de disolventes podemos usar. En este caso
usamos una emulsin no acuosa (O/O): la fase interna es la orgnica y la externa
es oleosa. En una primera etapa preparamos la emulsin (junto con la fase interna se
aade el polmero y el principio activo a encapsular) y junto con la fase externa oleosa
(aceite) se aade un tensioactivo (lecitina). Se forma la emulsin O/O y se evapora el
disolvente y por ltimo, con objetivo de recuperar las micropartculas, se lava, se filtra y
se liofiliza. Esto valdra para principios activos lipfilos.
En un segundo caso tenemos una emulsin de tipo O/A. En la fase interna
tenemos el disolvente orgnico (con el polmero y el principio activo) y en la fase
externa, que es acuosa, tendremos agua y el tensioactivo (alcohol polivinlico).
Preparamos la emulsin (primera etapa) y evaporamos el disolvente y se formarn las
micropartculas. Esto vale para principios activos lipfilos.
Si tenemos que encapsular un principio activo hidrosoluble, no podremos cambiar
simplemente la emulsin a A/O porque tendramos problemas para evaporar el agua.
Lo que se hace es una triple emulsin (A/O/A): fase interna acuosa, dispersa dentro de
una oleosa, y las dos anteriores dispersas en una segunda fase acuosa. De esta forma,
podremos encapsular principios activos hidroflicos. En primer lugar disolvemos el
principio activo en agua y la mezclamos con el disolvente orgnico (forma una emulsin
agua/aceite). Se aade la segunda fase de agua y el tensioactivo y se formara la
emulsin A/O/A. Se usan sobre todo para encapsular protenas.
Ventajas e inconvenientes del mtodo de evaporacin-extraccin del
disolvente (en general): en funcin del tipo de emulsin que preparemos, podremos
encapsular principio activo de cualquier solubilidad. Si preparamos una O/A podremos
encapsular frmacos muy lipoflicos o solubles en disolventes apolares. si usamos
una O/O podremos encapsular frmacos moderadamente lipoflicos o solubles en
disolvente poco polares. Con la triple emulsin A/O/A podremos encapsular frmacos
hidrosolubles (pptidos y protenas).
El principal inconveniente es que en todos ellos se usan disolventes orgnicos:
son txicos, aunque los evaporemos hay que comprobar muy bien que no queda
ningn residuo.
4.3. Polimerizacin interfacial
Tambin se produce en el seno de una emulsin pero es un poco distinto al
mtodo anterior. En este caso se utilizan monmeros en vez de polmeros: uno
soluble en la fase acuosa y el otro en la fase orgnica. De esta forma, cuando
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preparemos la emulsin. Ambos monmeros migran a la interfaz agua/aceite
donde reaccionan en el momento de la microencapsulacin. nicamente se utilizan
monmeros acrlicos (estn dentro de los sintticos).
4.4. Gelificacin inica
La cubierta de las partculas tiene lugar por una reaccin de gelificacin inica
entre un polisacrido (alginato sdico) y un in de carga opuesta (sal de calcio).
La solucin de alginato sdico entra en contacto con el cloruro clcico y se forma la
microcpsula. Se utilizan para encapsular clulas madre.
Ventajas: la microencapsulacin siempre es en condiciones suaves. No hay
soluciones orgnicas y no usamos calor.
Inconveniente: el tamao de las micropartculas es de milmetros, generalmente
se obtienen partculas porosas y la liberacin del principio activo va a ser rpida.
4.5. Atomizacin y atomizacin-congelacin
La pulverizacin del material recubierto disuelto o fundido contiene el principio
activo en una cmara de evaporacin o enfriamiento. La cmara de evaporacin tiene
una parte superior por la que inyectamos la solucin. A la vez tiene una entrada de aire
caliente que hace que la solucin salga en forma de aerosol. Estas gotas irn por una
cmara de secado y da lugar a las micropartculas
Ventajas: es muy verstil (en cuanto a principios activos como a polmeros),
podemos encapsular principios activos termolbiles e higroscpicos (el tiempo de
contacto del principio activo con el aire caliente es muy bajo), tendremos bajos niveles
de disolventes residuales (baja toxicidad), fcilmente transferible a escala industrial,
condiciones aspticas.
Inconvenientes: coste elevado de utillaje, bajo rendimiento de produccin (50%),
porosidad de las partculas.
Se utiliza en la industria alimentaria para encapsular colorantes.
4.6. Recubrimiento en lecho fluido
Requiere utillaje especfico. Se suspenden pequeas partculas de principio
activo en un lecho de aire, al mismo tiempo que se dispersa un agente de
recubrimiento. La cubierta se origina por evaporacin del agente. La corriente de aire
hace que las partculas estn girando constantemente y desde arriba dejamos caer el
material de recubrimiento.
Ventajas: podremos usar principio activo independientemente de sus propiedades
fisicoqumicas, versatilidad del material de recubrimiento.
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Inconvenientes: irregularidad de las partculas recubiertas (no son esfricas), no
es suficiente un solo ciclo (requiere varios ciclos de recubrimiento para asegurar el
recubrimiento de todas las micropartculas lo que se traduce en un mayor consumo de
material de recubrimiento).
5. Caracterizacin de micropartculas
5.1. Caractersticas morfolgicas, estructura interna y tamao de partcula
En primer lugar hay que caracterizar la morfologa. Esto se hace utilizando
microscopa electrnica de barrido. Podemos observar si son esfricas o no
(dependiendo del mtodo, algunas partculas no eran esfricas) y si la superficie de la
partcula es porosa o no (si no es porosa la liberacin es ms lenta).
El tamao y la distribucin de tamaos de las partculas (condiciona la va
de administracin): se puede conocer por tamizacin, sedimentacin, tcnicas de
difraccin de lser (obtenemos una grfica con forma de campana de Gauss y nos
da el tamao medio de partcula y la distribucin de tamaos. Si la campana es muy
puntiaguda quiere decir que la distribucin de tamaos es bastante homognea)
5.2. Rendimiento de su produccin
Es una relacin entre el peso de micropartculas y la cantidad de material
(principio activo ms polmero) que hemos utilizado para prepararlas:
Esto tiene importancia desde el punto de vista econmico: 50 microgramos = 300
5.3. Eficacia de encapsulacin y contenido en principio activo
5.4. Estudio de liberacin de la molcula activa
La liberacin depende del principio activo que estemos microencapsulando, del
material de recubrimiento y del tipo de micropartcula que hayamos obtenido (porosas,
con superficie no porosa).
Cuanto ms rpido se degrada, ms rpida es la liberacin del principio activo.
Generalmente se obtienen grficas parecidas a las de perfusin IV (relaciona
porcentaje liberado frente al tiempo).
5.5. Otros
Control de disolventes orgnicos residuales.
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Estudio de las interacciones del principio activo con el material de
recubrimiento. Determinar cmo se libera el principio activo.
Va parenteral: ser necesario ensayos de esterilidad y apirogenicidad.
Si son comprimidos: propiedades de flujo y resistencia a la compresin.
6. Criterios para la seleccin de los materiales de recubrimiento y del
mtodo de microencapsulacin
Consideraciones para el diseo de la microcpsula:
Para seleccionar el mejor material de recubrimiento hay que fijarse en la va de
administracin. Si administramos las partculas por va oral hay que usar un material
de recubrimiento que no se degrade con la mucosa gstrica. La va de administracin
tambin nos va a determinar el tamao de partcula (< 100 micras por va subcutnea e
intramuscular.
No existe un mtodo nico para todos los principios activos.
El objetivo principal de la microencapsulacin es controlar de alguna manera el
comportamiento del principio activo. Hay un gran componente econmico (no es lo
primero que se usa).
78
TEMA 10: Filtracin
1. Caracterizacin y objetivos del proceso de filtracin
La filtracin consiste en un proceso de separacin y lo que pretendemos separar
son partculas slidas de un fluido. Con esto pretendemos 2 cosas: aislar materiales
en suspensin o en forma precipitada (que lgicamente interesa que desaparezcan de
la solucin) o bien obtener lquidos que sean transparentes (tiene ms inters desde
el punto de vista de la tecnologa farmacutica). Tambin se usa como tcnica de
esterilizacin para materiales termolbiles.
El medio poroso puede ser: filtro, lecho filtrante o medio filtrante. El residuo son
slidos que quedan retenidos, en conjunto, forman la torta (depsito que no es capaz
de atravesar el filtro) en la superficie de filtro. El lquido que se va a filtrar es el efluente
o lquido turbio, y el lquido que pasa se denomina filtrado.
Caractersticas que definen un filtro u otro:
Caudal: se mide mediante la determinacin del tiempo que tarda un
determinado volumen en atravesar el sistema de filtracin. Hay filtros que
soportan un caudal mayor y otros que tienen menor caudal. El caudal aumenta
al aumentar el nmero de poros y dimetro de los mismos. Sin embargo, el
caudal es inversamente proporcional al espesor del filtro y viscosidad del lquido
(a menor espesor, mayor caudal. Cuanto ms viscoso es el material, tendr
menor velocidad de filtrado y por tanto menor caudal).
Porosidad: es la relacin entre el volumen de los poros y el volumen total del
filtro. No es lo mismo tener dos poros y de un tamao de partcula grande, que
200 poros de un tamao de partcula ms pequeo. Depende del nmero de
poros y del dimetro medio de los poros.
Superficie de filtracin: a mayor rea especfica de filtracin, mayor ser el
caudal. Hace referencia a la superficie especfica.
Lmite de separacin: hace referencia a la dimensin de las partculas ms
pequeas que el filtro puede retener.
Caudal o velocidad de flujo: es el volumen de lquido que se filtra por unidad
de tiempo (t). Si tenemos el flujo del lquido (J) y el rea del filtro (A) podemos
determinar el caudal (Q), siendo Q=JA. Se observa que a mayor rea de filtro y
mayor flujo, mayor ser el caudal.
Coadyuvantes de la filtracin: son sustancias pulverulentas insolubles e
inertes que se incorporan al fluido que se va a filtrar. Ej: talco, caoln, carbn
vegetal.
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2. Modalidades de filtracin
Dependiendo del tamao del producto a separar, existen 4 modalidades:
Filtracin convencional o clarificante: retiene partculas relativamente grandes
(hasta 10 micras) y sirve para clarificar soluciones.
Microfiltracin: separa partculas pequeas (entre 10 y 0.1 micras). Elimina
las bacterias en inyectables intravenosos. Es una tcnica muy utilizada para la
administracin por va parenteral.
Ultrafiltracin: separacin de macromolculas de bajo peso molecular (0.2 y
0.002 micras). Se usa sobre todo en estudios de unin de frmacos a protenas
plasmticas (se utiliza cuando queremos separar un compuesto que se ha unido
a un frmaco).
smosis inversa: transferencia de disolvente a travs de la membrana
semipermeable (0.002-0.0003 micras). No pasan otras molculas (slo el agua).
Se usa para separar iones de un fluido (desalinizacin de aguas).
Mecanismos de retencin de partculas
Cribado: mecnico, partculas retenidas por tamao mayor al del poro del filtro.
Adsorcin: partculas retenidas en canalculos del poro mediante distintas
fuerzas (electrostticas o de Van der Waals).
Formacin de torta: todos los materiales que se depositen de forma continua
llegan a formar lo que hemos definido como torta. Una vez que se forma la
torta, sta acta como lecho filtrante. Se produce como accin de los propios
materiales al depositarse en el filtro. En otras palabras, la torta es la porquera
que se va quedando en el filtro, simplemente por el hecho de que ests filtrando
algo.
Segn el mecanismo de retencin se distinguen dos tipos de filtracin: la filtracin
en profundidad y la filtracin en superficie.
2.1. En profundidad
La diferencia fundamental entre la filtracin en profundidad y la filtracin en
superficie es el mecanismo de retencin. En la filtracin en profundidad funcionan
dos mecanismos que hemos visto: el cribado y la adsorcin. Es una red porosa con
canalculos en donde se retienen las partculas de mayor tamao que el del poro.
Ventajas que tiene: no se da colmatacin rpida (podemos filtrar un caudal grande
sin que se obstruya o tapone) y poseen alta capacidad de retencin (no siempre
ocurre).
Desventajas: se puede adsorber lquido en el interior de estas membranas. Puede
ocurrir la cesin de impurezas al filtrado. Los microorganismos pueden ser retenidos
con facilidad y contaminar el filtrado y lo ms importante es que no tiene tamao de
80
poro definido. Cuando decimos que un tipo de filtro no tiene tamao de poro definido
NO significa que cuantitativamente no podamos trabajar en el intervalo que sabemos
que es capaz de filtrar sino que el tamao preciso del poro no est definido.
2.2. En superficie
En este caso el mecanismo de filtracin es el cribado mediante poros de tamao
definido. En la actualidad se usan filtros de membranas (con un espesor de 100 a 150
micras). La filtracin es sobre todo por cribado y en muy pequea parte puede ocurrir
por adsorcin.
Se usan en microfiltracin y ultrafiltracin. Su eficacia depende de: las
propiedades del flujo a tratar (composicin y materiales, temperatura y volumen),
y la permeabilidad de la membrana (viene condicionada por su morfologa y por la
porosidad).
Ventajas de filtros de membrana: tamao de poro controlado-definido (retencin
prcticamente del 100%) (en profundidad el tamao de poro NO est definido), no
contamina la muestra por no poseer fibras (homogneo), el tamao de poro y la
integridad son fciles de determinar (mediante el ensayo del punto de burbuja: capaz
de medir tanto el tamao de poro como la integridad, es decir, si el filtro est roto o no),
el filtro es de poco espesor (filtros delgados) y por tanto retienen muy poco lquido en
su interior.
Desventajas: rpida colmatacin (tienden a obstruirse con ms facilidad)
3. Factores que afectan a la velocidad de filtracin
3.1. Presin
Para que se produzca la filtracin, debe existir una diferencia de presiones a
ambos lados del lecho filtrante. El gradiente puede generarse por: gravedad, accin
de fuerza centrfuga o por aplicacin de una presin positiva (filtracin a presin) o
a presin negativa (filtracin a vaco. Utilizada a nivel de laboratorio en prcticas de
qumica).
Si aumentamos la presin, aumenta la velocidad de flujo. Pero si existe torta
floculenta (gran cantidad), no existe aumento (de la velocidad de flujo) al aumentar la
presin.
La velocidad de flujo es mxima en las etapas iniciales de la filtracin,
independientemente de la presin, porque todava no existe la torta.
81
En el caso de los slidos, la velocidad de flujo es inversamente proporcional a la
cantidad de tortas y a la cantidad de materiales en suspensin.
3.2. Filtro, rea filtrante y viscosidad del medio
A mayor resistencia del filtro, menor velocidad de flujo. sta resistencia est
condicionada por el material y caractersticas del filtro: a mayor porosidad y tamao del
poro, menor resistencia. El caudal del filtrado aumenta al aumentar el rea de filtracin
(superficie de 10 cm
2
velocidad mayor que si es de 5)
En cuanto a la viscosidad del medio: la viscosidad es inversamente proporcional
al flujo. Podemos buscar estrategias para incrementar la fluidez (previo al proceso
de filtracin): utilizando disolventes, generalmente de baja viscosidad o aumentando
la temperatura (en caso de soluciones oleosas, como el aceite, a mayor temperatura
mayor fluidez). Lo anterior era en el caso de lquidos. En el caso de gases, una mayor
temperatura supone una mayor viscosidad.
4. Requisitos de un sistema de filtracin
Lo ideal es que todos los requisitos se cumplan. En la prctica no se cumplen
todos:
Un filtro debe tener un elevado poder de retencin de partculas y
microorganismos.
Alta resistencia mecnica y qumica (que no se degrade por la presencia de
un disolvente fuerte).
Facilidad de desprendimiento de la torta: si se forma la torta la velocidad de
filtracin disminuye de forma importante. Cabe la posibilidad que a la par que se
filtra, se vaya retirando la torta (si para quitar la torta hay que romper el filtro, el
sistema no nos vale).
Permitir un volumen alto de filtracin antes de colmatacin. Antes de que se
obstruya debemos haber filtrado la mayor cantidad posible.
Elevado caudal de filtracin (volumen filtrado por unidad de tiempo) con mnima
resistencia al flujo.
No extraccin de componentes del filtro durante filtracin.
Escasa o nula capacidad de adsorcin de sustancias y componentes de bajo
peso molecular.
5. Materiales filtrantes
5.1. Sueltos
Los filtros sueltos son filtros de algodn y lana de vidrio. Es aconsejable en
partculas muy grandes (se colocan los filtros en cuello de embudo).
82
5.2. Porosos
Se llaman de vidrio fritado (la ventaja de este vidrio es que posee una alta inercia
qumica). Es una red rgida porosa con carga negativa.
5.3. Tejidos y membranas
Se utilizan fibras naturales (algodn) o sintticas (nylon, tefln). Tejidos
metlicos (rejillas): son resistentes a la colmatacin pero no se utilizan mucho. Los
principales tipos de materiales filtrantes son:
Fibras de celulosa: retienen entre 0.6 y 55 micras (esto se denomina valor
nominal de retencin, lo vimos cuando estudiabamos la separacin de
sustancias). Son fibras y tejidos de algodn. El papel de celulosa tiene estructura
de esponja.
steres de celulosa: permite trabajar a alta temperatura (mximo 80C y tiene
alto caudal. Generalmente son nitrocelulosas, de carcter hidroflico y se pueden
utilizar con disolventes orgnicos.
Fibras de polipropileno (sinttico): la ventaja fundamental es la gran
resistencia mecnica, qumica y trmica. Son filtros, que ha diferencia de los
steres de celulosa, son hidrfobos.. El tamao de poro est entre 25 y 80
micras.
Fibra de vidrio: cabe la posibilidad de que haya cesin al filtrado de fragmentos
de fibra (es una desventaja grande). Sin embargo, tiene elevada resistencia
qumica, trmica y adems es de bajo coste (ms baratos que los de celulosa)
Filtros de Nylon-66: es mejor que el algodn: se utiliza como material
hidroflico. La estabilidad mxima es de 80C (por tanto no son filtros
autoclavables) y no se puede utilizar como filtro a alta temperatura.
Polisulfona: son materiales hidroflicos y tambin tienen la posibilidad de filtrar
un auto alto caudal. Son resistentes a altas temperaturas.
Difluoruro de polivinilideno (PVDF): son de alto caudal y tienen gran
compatibilidad qumica. Son hidroflicos
Politetrafluoruro de etileno (Tefln): son filtros hidrfobos (a diferencia del
anterior). Se utilizan mucho en filtracin de gases y soportan un intervalo de
temperatura entre 100 y 260C.
Policarbonato: son hidrfilos y autoclavables (ventaja fundamental. Esto implica
un procedimiento mucho ms sencillo. Mientras se pueda usar autoclavado ser
la tcnica de eleccin). Presentan gran homogeneidad en el tamao del poro.
6. Ultrafiltracin
La caracterstica diferencial (con respecto a la filtracin) de la ultrafiltracin
era la presencia de una presin que va entre 0.3 y 7 atmsferas. Las membranas
83
especficas para ultrafiltracin deben cumplir los siguientes requisitos: membranas de
un reducido espesor y permeables. Generalmente de naturaleza polimrica y con
poros muy pequeos.
Nos interesa el filtrado retenido (a diferencia de la microfiltracin que interesaba
el filtrado).
Recordar los conceptos de intervalo de eficacia: rango comprendido entre los
pesos moleculares mnimo y mximo de los solutos que, respectivamente, pasan y
son retenidos por la membrana. Peso molecular nominal de corte: capacidad de la
membrana para retener el 90% al menos de todos las molculas de Pm mayor al
establecido.
7. Filtracin tangencial
Filtra de forma convencional, es decir, de tal manera que el fluido incida
verticalmente (por la fuerza externa que sea). El fluido cursa paralelo sobre la
membrana sin detenerse en ningn momento (se dice que es un proceso en continuo).
El flujo final aumenta de forma considerable con respecto a la filtracin convencional.
Filtracin tangencial Filtracin convencional
Circulacin tangencial del fluido Flujo vertical
La filtracin est afectada por un nmero
mucho menor de factores
La velocidad de filtracin se ve afectada
por muchos factores (densidad,
viscosidad)
Hay una posibilidad de que quede un
mnimo depsito de producto en el filtro
Hay mucha ms torta. Prdida de eficacia
por exceso de torta
84
8. Dispositivos de filtracin
Disposicin de los filtros a nivel industrial:
El equipo ms simple para lquidos son unos tanques con un fondo falso
perforado, sobre el cual se colocan los filtros que hemos descrito (Buchner a gran
escala).
Tambin cabe la posibilidad de usar filtros prensa, estos filtros filtran cantidades
muy grandes con la idea de obtener un gran rendimiento de filtracin
Dispositivos de filtracin:
Fuerza impulsora Laboratorio Industrial
Gravedad Embudos y filtros de
tejidos
Equipos industriales
(lechos granulares de
partculas)
Vaco
Presin
Centrifugacin
9. Filtracin de gases
85
El objetivo de esta filtracin es eliminar polvo o grmenes dispersos en un
gas (filtracin de aire). Otra finalidad es recuperar partculas que pueden haber sido
arrastradas en un proceso farmacotcnico (pueden liberarse al medio una serie de
partculas que han podido ser arrastradas por ese proceso).
Se usan diferentes tipos de filtros de gases:
Marcos: para eliminar las partculas de aire con celdas de material filtrante en
los circuitos de ventilacin.
Placas porosas de vidrio o metal.
Mangas filtrantes: para filtracin de gases con alta proporcin de slidos.
(cuando hay una gran cantidad de partculas slidas en un gas).
10. Controles del proceso de filtracin
Se rigen por distintos ensayos. Entre ellos:
10.1. Ensayos de integridad
El primer experimento para controlar la integridad es el ensayo de punto de
burbuja, se define como la presin de aire que debe aplicarse sobre la membrana para
desplazar el lquido hasta la aparicin de burbujas. El punto de burbuja depende del
radio del poro, de la tensin superficial y de la presin aplicada. Siendo . El punto de
burbuja es mayor a menor dimetro de poro. No es un ensayo indicado para filtros en
profundidad. Los filtros en profundidad no poseen un tamao de poro definido. Lo que
nos permite comprobar este ensayo es tanto la integridad como el tamao del poro.
Adems del punto de burbuja, tenemos el ensayo de difusin. Se realiza si
la superficie del filtro es muy grande (industria), donde el punto de burbuja es difcil
de detectar. Consiste en aplicar cierta presin pero inferior al punto de burbuja, en
este caso el filtro est humedecido. El aire fluye segn la ley de difusin de Fick.
Este ensayo evala la integridad y el tamao de poro adems de la filtracin de altos
volmenes.
86
10.2. Determinacin del caudal
Permite la determinacin del caudal (volumen de lquido que es capaz de
atravesar el filtro sin romperlo) que da una idea de la porosidad y del tamao del poro
(tiene gran inters sobre todo a nivel industrial). Tambin da una idea del tiempo
invertido para que un determinado volumen de lquido atraviese el filtro.
10.3. Resistencia a la colmatacin
Permite calcular el volumen mximo que la membrana puede filtrar sin obstruirse.
Depende de la viscosidad del fluido, presin y cantidad de partculas en el medio (si
partimos de un medio con alta carga de partculas en suspensin es muy probable que
la colmatacin ocurra antes).
10.4. Adsorcin de componentes
Reducen la velocidad de filtracin cuando obstruyen el filtro: como las protenas
(la cantidad de protenas adsorbidas se calcula por diferencia entre la cantidad de
protena en el filtrado y en el fluido previo), molculas de bajo peso molecular. Hay dos
propiedades que condicionan el grado de adsorcin: la naturaleza del compuesto y la
interaccin con la membrana.
10.5. Extrables de membrana
Los extrables de membrana son impurezas de la membrana que pueden pasar
al filtrado y contaminarlo. Mide la limpieza de la membrana y la calidad del proceso
(nunca deben pasar los extrables de membrana al filtrado). Hay dos tipos de ensayos:
analticos y toxicolgicos. Dentro de los ensayos analticos (cuantifican): anlisis
gravimtrico del residuo no voltil, espectrofotometra IR y cromatografa lquida. Los
ensayos toxicolgicos no permiten cuantificar componentes en el filtrado: test de
mutagnesis, ensayos de citotoxicidad y ensayos de inocuidad de la USP.
11. Filtracin esterilizante
Esta modalidad de filtracin retiene incluso las partculas vivas muy pequeas,
como los microorganismos. Se realiza a travs de un filtro estril de dimetro nominal
de poro de 0.22 micras (o menos) que termina en un envase previamente esterilizado.
Pueden ser esterilizados en autoclave (ventaja).
La principal aplicacin es la produccin de medicamentos que necesiten ser
estriles, es el caso de inyectables, colirios, etc. Cuyo principio activo no puede ser
sometido al calor, es decir, medicamentos estriles con principio activo termolbil.
Un filtro esterilizante debe cumplir las condiciones del punto 10 ms las que a
continuacin se citan:
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No debe ceder partculas a la disolucin.
Debe ser compatible desde el punto de vista fisicoqumico con el producto a
filtrar.
No debe reaccionar con el principio activo ni con los excipientes del
medicamento.
Ni aportar pirgenos a la disolucin.
Objetivo: el lquido a filtrar debe contener la mnima carga biolgica posible y el
proceso debe efectuarse de forma continua y rpida.
12. Criterios de seleccin del sistema de filtracin
De qu depende el elegir un sistema de filtracin u otro?:
Volumen del fluido que se va a filtrar (en laboratorio o en industria)
Fuerza impulsora (gravedad, vaco, fuerza centrfuga)
Grado de separacin (micro o ultrafiltracin)
Producto que se desea (filtrado o retenido)
Tipo de operacin o procedimiento (continuo o discontinuo).
La filtracin mediante presin positiva sobre el lecho filtrante permite obtener
un volumen de filtrado mayor que si se aplica vaco.
Cuando filtramos gases el filtro es hidrfobo. Cuando es una solucin acuosa el
filtro es hidrfilo.
El medio filtrante debe ser compatible con el fluido.
Si el filtro debe esterilizarse, se debe comprobar la resistencia trmica.
En caso de que tenga volmenes muy grandes, la filtracin se realiza con
presin con gases inertes de N
2
. Si es con volumen pequeo: vaco o presin
con jeringas.
Retencin de partculas: filtracin estril (tamao de poro menor o igual a 0.2
micras). Si la retencin es grande se utiliza un mayor tamao de poro.
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TEMA 11: Secado y liofilizacin
La desecacin es una operacin farmacutica bsica cuyo objetivo es la
eliminacin total o parcial de la humedad que posee un cuerpo slido, con el fin
de aumentar la estabilidad (sin agua no hay contaminacin microbiana), mejorar
las propiedades reolgicas (al aumentar la humedad disminuyen las propiedades
reolgicas) y facilitar el manejo. La idea es separar el lquido contenido en un gas,
lquido o slido.
1. Teora del secado
La DESECACIN es la transferencia de vapor desde un slido hmedo al gas
que lo rodea en funcin de la presin de vapor (Pv) del agua del slido (normalmente
un slido siempre tiene cierta humedad), del contenido en humedad del aire y del
aporte de energa. 3 situaciones:
Pv slido > Pv aire: se producir la evaporacin y el secado consiguiente hasta
que ambas presiones se igualen.
Pv slido < Pv aire: la transferencia de vapor se produce desde la atmsfera al
slido y como consecuencia, ste adquirir una mayor humedad.
Pv slido = Pv aire: cuando las dos presiones son iguales, el equilibrio no se
altera hasta que se modifiquen las condiciones de cualquiera de las dos fases.
De estas tres situaciones se deduce que la desecacin depende de la humedad
de la atmsfera que rodea al slido, de la humedad propia del slido y del aporte de
energa.
La HIGROMETRA estudia la humedad del aire (relacin entre balances de
materia y energa en mezclas vapor de agua - aire). Esto nos lleva a la necesidad de
estudiar el estado de humedad, o estado higromtrico del aire.
Existen 4 MTODOS para medir la humedad: gravimtrico, punto de roco,
higrmetro y mtodo de temperatura hmeda y seca.
Mtodo gravimtrico. Es el mtodo ms preciso para medir la humedad en la
que una cantidad conocida de aire se hace pasar por una cantidad conocida de
producto qumico absorbente de humedad. Seguidamente se mide el incremento
del peso de la sustancia.
Mtodo de la temperatura hmeda y seca: la temperatura hmeda se mide
mediante un termmetro recubierto por una funda porosa que est humedecida
por agua (este agua se evapora continuamente). Esta evaporacin ocasiona
89
una disminucin en la temperatura, que ser proporcional a la evaporacin e
inversamente proporcional a la cantidad de humedad existente en la atmsfera.
Mtodo del punto de roco: una superficie metlica pulida provista de un
termmetro se enfra por aspiracin de aire. Se registra la temperatura a la cual
empieza a formar niebla y la temperatura a la cual desaparece tras calentar. La
media de ambas temperaturas se considera el punto de roco.
Medida mediante higrmetro: Este instrumento utiliza ciertos materiales cuyas
propiedades cambian en contacto con el aire a diferentes humedades relativas.
El higrmetro metlico utiliza pelo, fibra de madera o plstico, los cuales se
expanden o contraen en funcin de los cambios de humedad. Los elctricos
utilizan el cambio en la resistencia elctrica de materiales que absorben
humedad.
2. Humedad del aire
La humedad es la cantidad de agua que contiene una sustancia a unas
condiciones determinadas de temperatura, presin y humedad.
La humedad de saturacin es la mxima cantidad de vapor de agua que se
puede contener.
La humedad relativa es la relacin entre la cantidad de vapor que contiene una
unidad de masa de aire y la que contendra si estuviese saturado (depende de la
temperatura)
Temperatura Contenido en humedad
10 9.39
15 12.70
20 17
40 30
50 95
2.1. Comportamiento de un slido frente a la humedad
Existen dos tipos de slidos, los solubles y los insolubles. Los SOLUBLES
absorben agua del ambiente (hasta que las presiones de vapor se igualen) y se
disuelven en ella. Los insolubles no se disuelven en el agua ambiental.
90
A su vez, los INSOLUBLES se dividen en dos: los cuerpos hmedos, que ceden
agua al aire seco que los rodea hasta alcanzar la humedad de equilibrio (la tensin
de vapor de agua superficial es igual a la del agua a la misma temperatura); y los
higroscpicos, que tienden a absorber agua del aire hmedo que los rodea hasta
alcanzar su humedad de equilibrio (presenta una tensin de vapor de agua menor que
la del agua a la misma temperatura).
El agua que puede perder un cuerpo hasta alcanzar el equilibrio se denomina
humedad libre. El slido higroscpico tiene menos agua de la que tendra en el
equilibrio (capta humedad hasta que llega al equilibrio). Para entender el estudio de la
interaccin de los cuerpos slidos con la humedad es necesario definir una serie de
magnitudes:
Humedad total: el peso de agua incorporada en la unidad de masa del slido
seco
Humedad de equilibrio: aquella que se alcanza cuando se igualan las presiones
de vapor del slido con la del aire.
Humedad libre: es la cantidad de humedad que puede perder un slido tras
el contacto suficientemente prolongado con el aire. La humedad libre es la
diferencia entre la humedad total y la humedad en equilibrio.
Agua o humedad ligada: agua adsorbida en forma lquida pero atrapada en
los capilares del slido por la tensin superficial. No se pierde fcilmente por
evaporacin. Es la humedad mnima del slido para que deje de comportarse
como higroscpico.
Para desplazarse hacia la izquierda en la grfica hay que secar el cuerpo, pero
hay un problema (que es el envasado: hay que asegurarse que el producto envasado
se mantiene a lo largo del tiempo) as que es mejor bajar la humedad ambiente.
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3. Dinmica del secado
En el secado existen siempre dos procesos simultneos: una transferencia
de materia (eliminacin de agua en forma de vapor) y transferencia de energa
(eliminacin en forma de calor - variamos la temperatura).
La temperatura se vara de tres formas: por conduccin (por contacto directo,
sin intercambio de materia, por el que el calor fluye desde un cuerpo a mayor
temperatura a otro de menor temperatura que est en contacto con el primero),
conveccin (transferencia de calor que se caracteriza porque se produce por
medio de un fluido -lquido o gas- que transporta el calor entre zonas con diferentes
temperaturas), radiacin (transferencia de calor por ondas electromagnticas).
3.1. Proceso de desecacin
Las condiciones iniciales del material determinan que exista suficiente agua sobre
la superficie del mismo para saturar el aire que la rodea. En este caso, la velocidad
de secado es gobernada exclusivamente por la velocidad con que el vapor de agua
atraviesa por difusin la capa de lquido que rodea al slido. El proceso de desecacin
tiene 4 fases:
Induccin (A-B): puede no existir (es muy rpido). Metemos en el equipo
de secado el producto hasta que se equilibra con el ambiente (ajuste de la
temperatura). Es una fase corta y la humedad decrece poco a poco.
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Periodo antecrtico: (B-C): lo ms caracterstico es la disminucin constante de
la humedad y por tanto la velocidad de secado es constante. Es una lnea recta
(representando velocidad de secado frente a humedad remanente del slido).
Punto crtico (C): todo el agua de la superficie se ha evaporado. A partir de este
punto la velocidad de secado vara y la temperatura empieza a subir.
Periodo postcrtico (C-D-E): disminuye la velocidad de secado. Formacin
de costras superficiales, aumento de la temperatura del slido y finalmente se
pueden dar productos de carbonizacin. La velocidad de secado llegar a 0
cuando no haya agua disponible.
A modo de resumen se puede dividir en dos fases: la fase correspondiente al
tramo BC en la que la velocidad de secado es constante y la fase correspondiente al
tramo CD en la que la velocidad de secado es decreciente y tiene dos perodos: el
primero se corresponde con la fase de disminucin lineal de la velocidad de secado y el
segundo con la disminucin no lineal.
4. Equipos de secado
Se clasifican segn el material a desecar y segn la transferencia energtica.
En funcin de la transferencia: conduccin, conveccin y radiacin.
En funcin del material: esttico (en el que no hay movimiento de las partculas,
es el caso del sistema de lecho esttico) y dinmico (sistema de lecho en
movimiento, sistema de lecho fluido y sistema de neumticos).
Cuando los secaderos son clasificados de acuerdo con el material que se va a
desecar, el criterio principal es la presencia o ausencia de agitacin de dicho material.
As, un secador que produce excesiva agitacin est contraindicado cuando el material
es friable y est sujeto a roces. Por el contrario, si no importa que pueda pulverizarse el
producto que se va a desecar, entonces el tiempo de desecacin se puede reducir y el
proceso se puede realizar ms eficazmente utilizando un secador que produzca intensa
agitacin durante el ciclo de secado.
4.1. Sistemas estticos
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Son sistemas muy usados porque son muy
sencillos. Son sistemas en los cuales no hay
movimiento relativo entre las partculas del
slido que est siendo desecado, aunque podra
haber movimiento del volumen total de masa
en desecacin. Por tanto, slo una fraccin del
nmero total de partculas est directamente
expuesta a las fuentes de calor. La superficie de
exposicin puede incrementarse disminuyendo el
espesor del lecho y permitiendo que el aire de
secado fluya a travs de l.
Los ms comunes son los armarios de
secado (imagen de la derecha), en ocasiones las
bandejas se perforan para favorecer el contacto
entre el aire y el slido. El problema es que el
tamao del lote suele ser pequeo
(necesitaramos armarios muy grandes para
hacerlo a nivel industrial. El aporte de calor se
puede realizar por conveccin y por conduccin.
Los secaderos de bandas sin fin constituyen una mejora de los tneles de
secado, ya que realmente son equipos continuos. Las vagonetas individuales del
tnel son reemplazadas por una cinta sin fin, perforada o no. El material no tiene otro
movimiento que el que le comunica la banda, y la circulacin de aire puede hacerse en
equicorriente o contracorriente.
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Ventajas Inconvenientes
Procedimiento simple Proceso lento
Utilizable a pequea escala Transferencia de calor poco eficiente
Equipo econmico Proceso no aplicable a materiales
termolbiles
No hay prdidas de producto a desecar
(importante)
Posibilidad de migracin de componentes
solubles en el disolvente a eliminar
Versatilidad en la transferencia de calor
por conduccin (placa calefactadas),
conveccin (aire caliente) y radiacin (IR
o microondas). Con esto conseguimos
aumentar la velocidad del secado. Para
calentar a microondas el material debe
tener momento dipolar (el agua tiene).
4.2. Sistemas dinmicos
4.2.1. Sistemas de lecho en movimiento
Son sistemas en los cuales las partculas que se van a desecar estn
parcialmente separadas, fluyendo unas sobre otras. El movimiento de las partculas
puede ser debido a su gravedad o agitacin mecnica. La separacin resultante de las
partculas y la exposicin continua de nuevas superficies permiten una transferencia de
masa y calor ms rpida que en los secaderos de lecho
esttico.
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Turbosecadores. La idea es similar a los
estticos pero aplicando movimiento a las partculas.
Tambin se denominan secadores de platos o pisos.
Estn formados por una serie de bandejas circulares
sujetas a un eje vertical. La alimentacin entra por la
parte superior y cae de plato en plato a travs de
aberturas que cada uno lleva dispuestas de tal forma
que en su descenso sigue una trayectoria helicoidal. El
paso de producto se consigue mediante unos brazos
rascadores fijos (dependiendo del modelo pueden rotar
o no). El aire fro entra por la parte inferior y sale por la
parte superior. En este caso lo que hacemos es mejorar
la velocidad de secado moviendo todo el producto. Esto evita la aparicin de costras.
Cilindros secadores.
Tenemos un cilindro que se
mueve y pasa aire por dentro
del cilindro. A medida que
pasa el aire por dentro del
cilindro, el producto se va
secando. El funcionamiento
es continuo y contracorriente.
Los gases calientes entran
por el extremo inferior.
4.3. Sistemas de lecho
fluido
Son sistemas en los cuales las partculas slidas son parcialmente suspendidas
en un flujo de gas que se mueve de forma ascendente. Las partculas alzadas caen
al azar, por lo que la mezcla slido-gas resultante acta como un lquido hirviente. El
contacto slido-gas es excelente, con lo que la transferencia de masa y calor resulta
mejor que en los dos mtodos anteriores (sistema de lecho en movimiento y sistema de
lecho esttico).
Son los ms importantes. En estos casos tenemos un gas que fluye hacia arriba
a travs de un lecho de partculas. El slido, por tanto, est parcialmente suspendido
(estos slidos se llaman slidos fluidizados). Hay dos tipos: verticales y horizontales.
Tienen muchas aplicaciones: se usa a nivel industrial para la desecacin,
granulacin y recubrimiento de pequeas partculas (equipos muy verstiles). Tambin
se usan para productos de difcil manipulacin (combinacin vaco ms lecho fluido).
96
El flujo de aire es producido por un ventilador. Seguidamente, el aire es calentado
a la temperatura apropiada en un calentador de aire, fluyendo hacia arriba a travs del
material hmedo, el cual est situado en una cmara de desecacin encajada a un
soporte con el fondo agujereado. La velocidad de flujo del aire se ajusta por medio de
un humectador. En la parte superior de la cmara de desecacin se coloca una bolsa
colectora filtrante para evitar que se escapen las partculas finas. En la parte superior
de la cmara de secado hay un sistema en spray (sirve para recubrir y granular los
slidos).
Siempre que granulas o microencapsulas necesitas un solvente, que va en este
sistema en spray. Por ejemplo en el caso de microencapsulacin, el polmero de
recubrimiento ira en el spray.
Ventajas Inconvenientes
Transferencia muy eficiente entre la masa
y el calor: velocidad de secado elevada y
tiempo del proceso corto.
Se puede producir desgaste excesivo de
algunos materiales con generacin de
mucho polvo.
Se minimiza el choque de calor sobre los
materiales termolbiles. Se puede secar
a baja temperatura.
Las partculas finas pueden migrar y
deben ser recogidas en los filtros.
Secado homogneo. El movimiento energtico puede inducir la
97
aparicin de cargas elctricas.
Se produce cierto desgaste que da lugar
a un producto ms esfrico y de mayor
fluidez.
El movimiento libre de cada partcula
minimiza el riesgo de migracin de
componentes hidrosolubles.
4.4. Sistemas neumticos
Difiere de muchos otros secadores en que slo puede manipular materiales
fluidos. Funciona mediante la dispersin del fluido en gotas muy finas en el seno de
un gas caliente en circulacin en el mismo sentido o en contracorriente. Las gotas se
evaporan rpidamente antes de alcanzar la pared de la cmara de desecacin.
Son sistemas en los cuales las partculas que se van a desecar son preparadas
y transportadas en un flujo de gas a alta velocidad. Los sistemas neumticos son
mejores que los sistemas de lecho fluido porque en ellos no hay canalizacin o corto
circuito de flujo del gas a travs del lecho de partculas. Puesto que cada partcula es
completamente rodeada por una envuelta de gas desecante, la transferencia de masa y
calor es extremadamente rpida, por lo que los tiempos de secado son cortos.
Secado por atomizacin (spray dryer): es un secadero para materiales fluidos.
En este caso no secamos una masa, un slido pulverulento, etc, aqu metemos un
lquido. Este lquido se dispersa en gotas finas en el seno de un gas caliente (como
un spray). Con esto obtenemos partculas con forma esfrica y hueca, a veces con
un pequeo orificio, fragmentadas, con salientes, etc. El equipo es similar al anterior:
98
Ventajas Inconvenientes
Gran superficie para transferencia de
calor y masa: evaporacin muy rpida
Equipos caros y voluminosos: requiere
de instalaciones grandes.
La temperatura de las partculas se
mantiene baja. Producto resultante de
forma esfrica y con gran fluidez
Baja eficiencia trmica: el aire debe
estar muy caliente para evitar la
condensacin del disolvente.
Producto resultante con elevada
densidad aparente y rpida velocidad de
disolucin
Se usan grandes volmenes de aire
caliente que, en parte, no contribuye al
secado
Interesante para productos termolbiles
(se aplica muy poco calor)
Difcil limpieza y validacin.
4.5. Microondas
Se utiliza para el secado de slidos. Es interesante porque supone un gran
ahorro de energa. La aplicacin de la energa microondas para el secado de slidos
representa una particular desviacin de los medios convencionales de secado: en lugar
de aplicar calor externamente a un material, la energa en forma de microondas es
convertida en calor interno por interaccin con el material.
99
Los secadores microondas industriales ms frecuentes son del tipo lecho en
continuo y esttico, acoplado a flujo de aire caliente. El secado por microondas puede
ser usado para el secado de materiales farmacuticos a temperaturas ambiente bajas,
evitando temperaturas de superficie altas, endurecimientos y migracin de soluto.
El secado a vaco y a temperatura moderada se usa para materiales termolbiles
(enzimas, protenas, vitaminas).
Ventajas Inconvenientes
Podemos secar ms rpido a baja
temperatura
Se aplica a lotes pequeos
Elevada eficacia trmica No se puede trabajar en continuo
El producto a desecar est inmvil: no
hay prdida por friccin
En usos industriales: necesaria
proteccin del operario frente a las
radiaciones
Calentamiento uniforme: baja migracin
de solutos
nicamente se pueden calentar
molculas que presenten constante
dielctrica (como el agua)
Equipo de elevada eficiencia y barato
5. Liofilizacin
Es un proceso de secado pero se diferencia en que en la desecacin
eliminbamos el agua (aplicando energa) y en la liofilizacin se elimina el agua pero
mediante congelacin y posterior sublimacin del hielo formado.
La forma de trabajar es diferente a la que se ha visto hasta ahora. Es
interesante porque permite conservar de forma estable (no hay reacciones, ni
agua ni crecimiento bacteriano) los liofilizados (productos). Para frmacos normales
(ibuprofeno, paracetamol) no es tan interesante (son ms o menos estables y no dan
problemas), son fciles de administrar, etc. Sin embargo existen otros productos ms
complicados como por ejemplo las protenas (si las sometemos a una fuente de calor
se desnaturalizan y en la liofilizacin esto no pasa).
Ventajas Inconvenientes
Baja temperatura Lento
Prdidas mnimas de constituyentes Mucho gasto energtico (estn
operativos todo el tiempo, solo se utilizan
100
cuando realmente aporta una mejora.
En el caso de protenas es interesante
porque si la protena no est liofilizada se
degradara)
Producto final poroso y ligero Caro
Solubilidad rpida y completa (tiene el
mismo volumen pero sin agua)
No se producen contaminaciones
microbiolgicas ni degradacin
enzimtica (porque se ha retirado el
agua)
No hay oxidacin
5.1. Conceptos bsicos
Diagramas de fases: a la derecha est el
vapor, arriba el lquido y a la izquierda el
slido. Hasta ahora nosotros nos movamos
hacia la derecha en la grfica (de slido a
vapor) y ahora pasamos de lquido a slido
(hacia la izquierda), disminuyendo la presin
por debajo del punto triple (esto significa
temperaturas menores de 0 y presiones muy
bajas).
Descenso crioscpico y temperatura
de eutexia: si queremos congelar agua, la
temperatura de congelacin es 0. Si hacemos un sistema que contiene agua y sal, el
sistema tiene dos componentes: primero se congela el agua, esto hace que la solucin
salina est siendo desplazada (se concentra porque est en menos volumen de agua).
Necesitamos aplicar ms temperatura para congelar toda la muestra. La temperatura a
la que toda la masa est congelada es la temperatura de eutexia (100% de la masa se
encuentra congelada). A medida que aadimos ms componentes al sistema, la
temperatura va variando (hay que conocerla).
5.2. Proceso
Como ya se ha indicado, la liofilizacin es la desecacin efectuada a baja
temperatura de un producto previamente congelado, logrndose la sublimacin del
hielo bajo vaco. Es, por tanto, el paso directo de hielo a gas, sin que en ningn
101
momento aparezca el agua en su estado lquido.
Tiene tres fases: la primera es la CONGELACIN (partimos de un producto
congelado al que se le extrae el agua). El proceso debe ser muy rpido, si la
congelamos poco a poco aparecen cristales de hielo muy pequeos (deben ser
grandes). Para evitar problemas hay que congelar a 20 grados menos que la
temperatura eutexia (si la temperatura de eutexia de una muestra es -60, habra que
bajar la temperatura hasta -80 como mnimo). Importante tener en cuenta la disposicn
de la muestra (disponerla de forma que la superficie sea la mayor). Si tenemos viales
hay que congelarlos inclinados para aumentar la superficie. Si tenemos una bandeja
tendr que tener 2 cm de espesor.
Importante tener en cuenta varios factores: cantidad y naturaleza del producto
(viales o bandejas, pastas o masas), concentracin (influye en temperatura de eutexia,
a mayor concentracin mayor temperatura) y el acondicionamiento. Con esto podemos
decir el tiempo y la temperatura que necesitamos para que se lleve a cabo el proceso
de liofilizacin.
La siguiente fase es la DESECACIN PRIMARIA.
Partiendo de un producto ya congelado, se procede seguidamente a su
liofilizacin por sublimacin con hielo. Intentamos sublimar todo el agua de la muestra
(proceso inicial) en la que eliminamos todo el agua de la muestra. Esto se hace
aportando calor y aplicando vaco, esto hace que en el diagrama de fases: si aplicamos
vaco bajamos hacia abajo en la grfica (verticalmente) pero por mucho que bajemos
la presin es difcil convertir el hielo a vapor, por eso hay que aplicar calor (no se sube
por encima de 20C, hay que aumentar la temperatura lo justo para superar el equilibrio
de las fases slido-vapor). Si pasamos por encima del punto triple aparecer agua (no
interesa, mantener la presin siempre baja). Hay que tener mucho cuidado porque si el
proceso de liofilizado no se ha llevado a cabo bien, perdemos la muestra.
102
La ltima etapa es la DESECACIN SECUNDARIA.
No hemos eliminado el agua dentro del producto (solo la hemos evaporado). Lo
que hacemos es elevar la temperatura del producto para eliminar el agua residual. Esto
se lleva a cabo en vaco.
En la fase de congelacin disminuye la temperatura pero no variamos la presin.
Cuando baja la presin es cuando empieza la fase de desecacin primaria, en esta
fase hay que aplicar temperatura porque la sublimacin es un proceso endotrmico, y
adems hay que aplicar vaco. La temperatura en esta fase se mantiene estable a lo
largo del tiempo pero el producto sigue estando congelado (hasta que pasan 15 mins
aprox). La desecacin primaria termina cuando aumenta la presin y temperatura. La
liofilizacin termina despus de la desecacin secundaria, justo en el momento en el
que la presin es constante (no hay nada de agua para extraer, la presin no vara en
todo el sistema).
El equipo de liofilizacin: est formado por una cmara, un condensador, un grupo
de vaco (elimina el vapor), compresor frigorfico y un grupo calefactor.
103
5.3. Acondicionamiento
El acondicionamiento es necesario ya que son productos que no pueden estar
en contacto con el aire. Para evitar el aire se utilizan viales o ampollas (sistemas tipo
ganciclovir). Otra opcin es el blister aluminio-aluminio (tipo ebastel): es importante
mantener las condiciones de humedad. Si el proceso de liofilizacin es de un producto
estril hay que llevar a cabo todo el proceso de forma estril.
5.4. Aditivos de la liofilizacin
Este proceso es ms complejo que el de desecacin que hemos visto.
Necesitamos una serie de sustancias: sustancias de carga (son sustancias que
despus dan cuerpo al residuo como la lactosa, manitol, glicina... y dan un volumen
mayor). Son productos que en principio no van a influir con la sustancia pero nos dan
un volumen mayor (favorece el manejo).
Tambin hay otras sustancias denominadas sustancias auxiliares especiales.
Para mejorar la conductividad trmica del producto congelado se pueden aadir
algunas sales que favorecen la congelacin del conjunto del producto. Tambin
se pueden aadir sustancias para estabilizar enzimas: se tienen que mantener las
propiedades de las protenas, se usan algunos derivados del plasma. Para mejorar la
reconstitucin: tensioactivos. Para mejorar la temperatura eutctica: algunas sustancias
la suben pero depende de la mezcla que estemos tratando.
5.5. Controles
Del polvo
Caractersticas organolpticas: polvo poroso, seco, de aspecto uniforme y
homogneo
104
Tiempo de reconstitucin o rehidratacin: rpido y totalmente
Humedad residual: mnima o nula. Por el mtodo de Karl-fisher (accin
selectiva del agua por el reactivo qumico).
Riqueza del frmaco: ensayo cuantitativo para comprobar la cantidad global del
frmaco
Esterilidad: todo el procesos de principio a fin debe hacerse en total esterilidad
(material, lugar de trabajo) y despus de terminar el producto hay que
asegurarse de que est estril.
Del proceso
Se debe verificar que los principios activos no se han alterado y comprobar el
grado de humedad residual.
Cuantificacin de la humedad: por mtodo gravimtrico (peso del producto
antes y despus de la desecacin hasta constancia de peso en estufa a 103
2C), mtodo con arrastre de xileno o volumtrico (medida del volumen de
agua arrastrada por destilacin del xileno en presencia del producto) y mtodo
qumico (con el reactivo piridina yodo-sulfuroso de Karl-Fisher).
105
TEMA 12: Esterilizacin
1. Importancia de la esterilizacin para los farmacuticos
Es importante de cara a las formas farmacuticas estriles. En los ltimos aos
han cobrado mucha importancia los quimioterpicos (son todos estriles). Esto ha
hecho que el tema de la esterilizacin cobre mucha importancia.
Ser necesario buscar nuevas formas de esterilizacin que se adecuen a los
nuevos principios activos. Ha aumentado mucho la demanda de implantes, prtesis,
etc, todos ellos deben ser estriles tambin.
Preparacin de frmacos estriles:
Hay que cambiar un poco la perspectiva del medicamento: el medicamento es el
conjunto del principio activo, el excipiente, etc, no slo es el principio activo. Llegados a
este punto, debemos preguntarnos si la esterilizacin la hacemos una vez que est en
el recipiente definitivo o primero esterilizamos cada componente por separado y luego
lo elaboramos todo en condiciones aspticas.
No hay un nico mtodo de esterilizacin.
2. Concepto de esterilidad
Hay que recordar algunos conceptos. La esterilizacin es el proceso que
destruye TODA forma de vida microbiana. Se eliminan todos los microorganismos,
esporas, etc.
Otro concepto importante es la desinfeccin, sta consiste en la destruccin,
inactivacin o eliminacin de microorganismos que puedan causar infeccin u
ocasionar efectos indeseables (enfermedades).
La asepsia es el estado libre de microorganismos que causan enfermedad.
La clave de la esterilizacin es que vamos a destruir toda forma de vida
(importante lo de toda) y en la desinfeccin slo los que causan enfermedades u otros
efectos indeseables.
3. Mtodos de esterilizacin
106
Los mtodos de esterilizacin se clasifican en funcin del agente que esteriliza:
agentes FSICOS (como puede ser el calor o las radiaciones):
El calor (el horno de toda la vida) puede ser seco o hmedo (uso de autoclave
para esterilizar).
Las radiaciones pueden ser ionizantes (rayos alfa, beta y gamma o no
ionizantes (UV).
Los agentes tambin pueden ser QUMICOS, que se dividen en los gaseosos
(xido de etileno, gas plasma de perxido de hidrgeno) y no gaseosos
(glutaraldehdo, cloro, yodo y alcohol).
Por ltimo tendramos agentes MECNICOS, como la ultrafiltracin.
Tambin se pueden clasificar en los que utilizan altas temperaturas y los que usan
bajas temperaturas. Los que utilizan altas temperaturas son los que esterilizan por
calor, el resto utilizan bajas temperaturas.
Resumiendo: se clasifican en funcin del agente que esteriliza o bien en funcin
de la temperatura que se utiliza (alta o baja). Ahora se ve en detalle cada uno:
3.1. Agentes fsicos: calor
El calor es el agente fsico ms utilizado como mtodo de esterilizacin, de
hecho siempre que sea posible vamos a utilizarlo. Lgicamente en principios activos
termolbiles no lo podremos utilizar.
El mecanismo de accin es diferente en funcin de si el calor es hmedo o seco.
El calor seco produce la oxidacin de microorganismos. El calor hmedo desnaturaliza
las protenas esenciales para microorganismos. El calor hmedo es siempre ms eficaz
ya que tiene mayor poder de penetracin. Si tenemos contaminacin por esporas de
clostridium botulinum, por calor hmedo se requiere 20 minutos a 120 grados y el calor
seco 160 grados durante 2h (esto no es necesario saber)
La efectividad del calor como mtodo de esterilizacin depende del tiempo y de la
temperatura.
3.1.1. Calor hmedo
Existen 3 mtodos para calentar por va hmeda: calor en forma de vapor
saturado a alta presin (autoclave). Calor mediante agua hirviendo (100 grados
durante 5 minutos). Tindalizacin (calor intermitente, a 100 grados durante 20-
45 minutos y 3 das consecutivos). El ms utilizado de los tres es el autoclave y lo
estudiamos ms a fondo:
107
El autoclave consiste en utilizar el calor en forma de vapor saturado a alta presin
(el vapor de por s slo no consigue esterilizar si no est a presin). Es el mtodo de
eleccin en todo material termorresistente. La principal ventaja es que es bastante
rpido: 121C durante 15 minutos. Es un mtodo seguro (menos fallos y toxicidad,
esto es importante porque cuando veamos los agentes qumicos, el xido de etileno
se queda impregnado en todo aquello que toca, y eso supone toxicidad). Adems el
autoclave es barato (mejor relacin coste/beneficio).
El nico inconveniente es que no permite la eliminacin de pirgenos
(despirogenizacin). Para ello habra que alcanzar 250-300C (no se puede alcanzar
con el autoclave).
El funcionamiento del autoclave: consiste en una resistencia, que se calienta.
Encima de ella hay una bandeja donde van las muestras que queremos esterilizar.
El compartimento (autoclave en s) se llena de agua. Por fuera tenemos un indicador
de presin y temperatura que nos indica el dato numrico de ambas variables en el
interior.
Fases (siguiendo las condiciones de la farmacopea: 121C durante 15 min): hay
un primer periodo de calentamiento: la resistencia va calentando el agua. Este agua
se calienta y genera vapor. El vapor desplaza al aire que hay dentro de la cmara y
sale por un sitio de escape. Cuando se calienta hasta 121 C se cierra la vlvula y se
acumula el vapor (aqu comienza el perodo de esterilizacin). Pasados los 15 minutos
comienza el periodo de enfriamiento porque se deja de calentar.
Podemos autoclavar materiales de vidrio, materiales textiles (gasas, vendas),
material de goma, instrumental quirrgico de acero inoxidable, soluciones acuosas
envasados en su frasco definitivo
No podemos: sustancias oleosas y grasas (impermeables al vapor), polvos,
artculos electrnicos, material que no tolere la exposicin a calor y humedad.
Ventajas y desventajas de este mtodo:
Ventajas Desventajas
Sencillo, eficaz, barato y rpido Necesita una temperatura elevada y no
se puede aplicar a materiales plsticos,
salvo los indicios anteriormente
Puede esterilizar una gran gama de
materiales
si tenemos a termolbiles no se pueden
esterilizar
108
No deja residuos txicos No se pueden esterilizar soluciones no
acuosas
Es rpido: destruccin de bacterias y
esporas en corto tiempo
Es corrosivo sobre ciertos instrumentos
metlicos
No nos deteriora el material que
autoclavamos. Salvo si son metlicos
El principal inconveniente: NO PERMITE
LA DESPIROGENIZACIN.
Es aplicable a soluciones acuosas
envasadas en su envase definitivo
Se puede aplicar a envases plsticos
de propileno y polietileno, aunque no es
conveniente repetir su esterilizacin
3.1.2. Calor seco
Se requiere aire caliente (llama directa o incineracin). Se necesitan mayores
temperaturas para destruir los microorganismos. Segn la farmacopea: 160 grados
durante ms de 2 h y segn la USP: 250 grados durante ms de 30 minutos.
La principal desventaja es que muchos frmacos no aguantan altas temperaturas
y produce dao en el material quirrgico (se oxida).
La esterilizacin por calor seco se aplica en materiales que no sean inflamables.
En aquellos productos que sean estables al calor pero que no resistan la humedad y
para aquellos materiales que son impermeables al vapor de agua (todo aquello que
no se esteriliza mediante autoclave): derivados de petrleo, grasas, ceras, vaselina,
material quirrgico de acero, material de vidrio (muy importante), porcelana. Lo que
no se puede esterilizar por calor seco es el material textil, goma y plsticos.
Ventajas Inconvenientes
Sencillo, eficaz Necesita alta temperatura
No deja residuos txicos Lento
No es corrosivo para metales e
instrumentos
No aplicable a materiales plsticos
Permite la esterilizacin de sustancias en
polvo y no acuosas
Permite a la vez la despirogenizacin
109
Aplicable a material de vidrio usado
como acondicionamiento de formas
farmacuticas
3.2. Por radiacin
IONIZANTE (ionizan la materia (como rayos alfa, beta y gamma) y no ionizantes
(radiacin ultravioleta). En farmacia se utiliza la radiacin gamma.
Radiacin gamma: producen iones y radicales libres que alteran la base de los
cidos nuclicos y estructuras proteicas y lipdicas esenciales para la viabilidad de los
organismos, como consecuencia son mutagnicas y letales. Se utiliza la radiacin baja
porque tiene mayor capacidad de penetracin. El fuente ms comn de rayos gamma
es el cobalto 60. En la naturaleza existe el cobalto 59, si a este cobalto lo metemos en
un reactor nuclear, va a absorber un electrn y se convierte en cobalto 60, que no es
estable y quiere volver a cobalto 59, esto lo hace emitiendo una radiacin (que es la
que usamos para esterilizar).
Lo bueno es que se puede utilizar para materiales termolbiles (slidos o lquidos
dosificados en su envase definitivo) y que no deja residuos txicos en los productos
procesados.
Lo malo es que requiere instalaciones con fuente de radiacin de cobalto 60 (caro
y complejo). Aunque es una esterilizacin a baja temperatura, suele producir un cambio
de color y un aumento de fragilidad en vidrio y plsticos.
Podemos esterilizar mediante radiaciones ionizantes gamma todos aquellos
medicamentos lbiles al calor y todo el equipamiento mdico. Ejemplos: polvos,
pomadas oftlmicas, plasma normal humano, protenas plasmticas, antibiticos,
vitaminas, hormonas, sueros, vacunas, soluciones.
Radiacin NO IONIZANTE (UV):
Produce cambios en el ADN de los microorganismos que van a inducir errores
en la replicacin del ADN, lo que ocasiona la muerte de los microorganismos: funcin
germicida y mutagnico. La radiacin UV tiene bajo poder de penetracin, lo que hace
que se utilice nicamente para esterilizar superficies: descontaminacin de suelos,
agua, aire y zonas de procesado de productos farmacuticos. Nunca se usan para
esterilizar medicamentos.
3.3. Esterilizacin por agentes qumicos
110
El principal es el xido de etileno (esterilizante gaseoso ms utilizado para
dispositivos mdicos y frmacos sensibles a la temperatura y humedad. Tiene una gran
capacidad de penetracin y por tanto sirve para esterilizar productos envasados.
El mecanismo de accin es que es un agente alquilante: alquila grupos
funcionales de los microorganismos de tal manera que inutiliza las funciones vitales
del microorganismo, esto ocasiona la muerte del microorganismo (mutagnico y
carcinognico). Lo malo del xido de etileno es que deja residuo txico (20-500 horas
de aireacin posterior). El xido de etileno esteriliza a baja temperatura y por eso
se utiliza para esterilizar medicamentos a bajas temperaturas, adems requiere de
tiempos prolongados de exposicin (siempre hablamos de horas).
Para conseguir una buena esterilizacin hay que seguir estas condiciones:
temperatura (la actividad aumenta conforme lo hace la temperatura. Lo normal es
entre 30 y 60), concentracin de gas esterilizante (entre 400 a 1000 mg/cm
3
), humedad
relativa de la atmsfera (debe estar entre 40 y 60% si hay ms del 60% el xido de
etileno se hidroliza y se genera una molcula que es mucho menos efectiva que el
xido de etileno como agente esterilizante. Si la humedad est por debajo del 40% no
se va a poder producir la reaccin de alquilacin), tiempo de activacin (dependiente de
la naturaleza del producto, siempre es del orden de varias horas: entre 4 y 12).
Se aplica en medicamentos slidos que sean compatibles (que reaccionen con)
el xido de etileno. Es muy utilizado para esterilizar envases de todo tipo: plsticos,
jeringas, instrumentacin mdica, gomas.
No podemos esterilizar con xido de etileno cuando la naturaleza sea lquida,
slida o gaseosa que no reaccione con xido de etileno. Tampoco se pueden utilizar
sustancias que absorban mucho xido de etileno porque conllevara demasiada
toxicidad (es el caso de textiles, celulosa, metacrilato y caucho). Tampoco se puede
esterilizar cualquier material que se vaya estropear, como magnesio, zinc o estao.
Estos materiales se deterioran con el gas.
El xido de etileno es carcinognico y por tanto la farmacopea recomienda su uso
cuando no haya otro mtodo de esterilizacin alternativo. Los efectos sobre la salud
no suelen ser crnicos, siempre son agudos: el simple contacto con el vapor puede
producir vmitos, nuseas y dolor de cabeza. Por eso hay que utilizar dosmetros
personales, mscara con filtro qumico, guantes, botas y batas de neopreno.
Otros gases alternativos que estn surgiendo son: el perxido de hidrgeno
en estado gas plasma. La materia puede estar en 4 estados: slido, lquido, gas y
plasma. El mecanismo es que se producen radicales libres, responsables de matar a
los microorganismos. Esta esterilizacin es a baja temperatura (ideal para principios
111
activos termolbiles) y adems la principal ventaja frente al xido de etileno es que no
es txico (los productos de degradacin son agua y oxgeno). Lo que pasa es que no
se usa porque es carsimo. Tiene accin biocida (directamente destruye la membrana
celular).
Otros agentes lquidos: yodo (betadine, es un agente oxidante. Microbicida),
glutaraldehido (es alquilante al igual que el xido de etileno. Es eficaz en fro), tambin
podemos usar alcoholes (el mecanismo de accin es que lesiona la membrana celular.
La desventaja es que no destruye esporas ni virus), cloro y derivados.
3.4. Mecnica
Aqu no se destruyen los microorganismos, simplemente los separamos de la
muestra. Lo bueno es que no modifica la composicin. Lo malo es que no es una
etapa de esterilizacin terminal (esto quiere decir que no nos va a servir para frmacos
envasados en su producto definitivo, siempre posterior a la esterilizacin vamos a tener
que cerrar nuestro envase en condiciones aspticas).
Los filtros ms usados son los filtros de membrana. Estn compuestas por unos
poros muy pequeos. Al pasar la solucin por el filtro, los microorganismos se eliminan
mediante un proceso de tamizado fsico. La FDA aconseja utilizar filtros en torno a
0.22 micras de poro. El inconveniente es que no retiene virus ni pirgenos, aunque s
bacterias.
Cundo se utiliza la filtracin esterilizante en farmacia?: cuando se van a
esterilizar productos lquidos que contienen sustancias termolbiles (protenas,
vitaminas, hormonas, antibiticos), filtracin de aire en zonas de procesamiento
asptico (zonas limpias y cabinas de flujo laminar) y en farmacia hospitalaria (se
utiliza mucho para la preparacin de mezclas intravenosas, en nutricin parenteral y
citostticos).
112
4. Elaboracin asptica de frmacos
El objetivo de la elaboracin asptica va a ser mantener la esterilidad de un
producto que se prepara a partir de otros componentes que se hayan esterilizado
mediante los mtodos que hemos visto. Pensar que hay que preparar un colirio con
3 principios activos que hemos esterilizado mediante los procedimientos que hemos
visto, la elaboracin asptica consiste en que cuando preparemos el colirio final, siga
siendo estril.
La elaboracin asptica se requiere en frmacos que no soporten la esterilizacin
o que no pueden esterilizarse en su envase definitivo (ejemplo: emulsiones lipdicas,
preparados parenterales o polvos estriles).
5. Zonas limpias - zonas blancas - zonas de ambiente controlado
Una zona blanca va a estar compuesta por varias salas y dentro de las cuales
vamos a tener controlado: niveles de limpieza de aire, presin, temperatura y otros
parmetros (humedad relativa) con el objetivo de evitar la contaminacin de estas
salas. Se mantienen controlados para reducir la introduccin, generacin y retencin
de contaminacin. El factor clave de todos estos es la filtracin del aire. Estas salas
113
suelen tener techo y la entrada de aire es a travs de unos filtros, esto nos asegura que
no tengamos partculas contaminantes dentro de la sala y as poder trabajar en unas
condiciones estriles.
Se suelen utilizar otras alternativas: trabajar dentro de salas en las cuales no
tengamos aire filtrado pero que tengamos campanas de flujo laminar dentro de las
reas, de tal manera que en mi rea de trabajo el aire est filtrado. Estas campanas
tienen un prefiltro para eliminar los contaminantes, un ventilador que fuerza el paso del
aire a travs de los filtros y filtros de alta eficacia (HEPA: 99.99% o ULPA: 99.999%)
6. Control de la esterilidad
Hay que controlar que el proceso de esterilidad se ha llevado a cabo
satisfactoriamente. No podemos tener errores porque en el fondo son frmacos que
vamos a inyectar en el paciente.
Existen 3 tipos de indicadores: los fsicos, los qumicos y los biolgicos (los ms
importantes).
Los fsicos son medidores de presin y de temperatura (manmetro y termmetro
para constatar las condiciones fsicas dentro de la cmara de esterilizacin), presencia
de termgrafos (indica temperatura alcanzada en el proceso y durante cunto tiempo
se ha mantenido).
Los indicadores qumicos son importantes pero son orientativos al igual que los
fsicos. Consisten en cintas adhesivas que se adhieren al material a esterilizar. EStas
cintas adhesivas estn impregnadas de sustancias qumicas que cuando reaccionen
con xido de etileno, con microorganismos o cualquier otro compuesto no deseable,
se produce un cambio de color. Si hemos esterilizado con autoclave, usamos el test de
Bowie Dick: indicador sensible al vapor saturado (verifica la penetracin del vapor).
Los indicadores biolgicos son los ms importantes. Van a ser tiras impregnadas
de esporas (resistentes al proceso de esterilizacin que vayamos a esterilizar).
Estas esporas se ponen dentro del autoclave (por ejemplo), se realiza el ciclo de
esterilizacin normal y estas esporas se ponen en un cultivo, se supone que con el
ciclo de esterilizacin las esporas tienen que haber muerto, si al ponerlas en cultivo, las
esporas estn vivas (deteccin mediante cambio de color, se vuelve turbio, etc) querr
decir que el proceso de esterilizacin no ha sido satisfactorio.
7. Seleccin del procedimiento idneo de esterilizacin
El procedimiento se elige en funcin del estado de la formulacin.
114

Si es acuosa se elige en primer lugar una esterilizacin por autoclave (121C


durante 15 min), si no podemos usar el autoclave: filtracin esterilizante y
procesado asptico. Si tampoco se puede: proceso asptico (sin filtracin
esterilizante).

Cuando tengamos formulaciones lquidas no acuosas o productos polvos


secos: en primer lugar intentaremos esterilizar por calor seco (160C durante
120 min), si no podemos se recurre a radiaciones ionizantes. En tercer lugar:
filtracin esterilizante y procesado asptico. Si no podemos filtrar (por ejemplo
si el principio activo se va a quedar adsorbido en la membrana del filtro):
procesado asptico.

En envases de vidrio y material de acero: calor seco a 160 o 220C (eliminar


pirgenos) durante 120 min.

Para envases plsticos: xido de etileno

Tapones de goma: calor hmedo en autoclave con un proceso de secado


posterior mediante el uso de bolsas semipermeables.
Almacenamiento del material estril: cuando esterilizamos un producto: Va a
ser estril de por vida? Depender del procedimiento usado? De las condiciones de
almacenamiento? Si lo esterilizamos con el mtodo correcto y lo almacenamos bien
puede ser estril de por vida. No se nos mantiene la esterilidad si el frmaco se guarda
en sobre de celulosa y ste se almacene en una sala con mucha humedad, la celulosa
se estropea y por consiguiente el frmaco.
Cuestiones:
1. Clasificar los mtodos de esterilizacin, de acuerdo con el agente empleado
2. Citar los agentes fsicos y explicar su mecanismo de accin
3. Citar los agentes mecnicos y explicar su mecanismo de accin
4. Citar 2 agentes qumicos esterilizantes y explicar su mecanismo de accin
5. Dada una lista de materiales, productos, seleccionar el mtodo y condiciones de
esterilizacin, justificando su eleccin
6.Citar algunos mtodos para comprobar la eficacia de un proceso de
esterilizacin
Caso prctico: preparacin inyectables solucin. Solucin con principio activo
termorresistente envasado en un envase de plstico, como lo esterilizaramos?;
Solucin de principio activo termolbil y envasado en un recipiente de vidrio, como lo
esterilizaramos?
115
TEMA 13: Slidos pulverulentos I. Anlisis
granulomtricos
1. Anlisis granulomtricos. Concepto
Un slido desde el punto de tecnologa farmacutica es un sistema discontinuo
formado por partculas individualizadas. El hecho de que est hecho de partculas
individualizadas confiere propiedades relacionadas con la granulometra.
Alta importancia en tecnologa farmacutica: es evidente porque es la materia
prima para la elaboracin de formas farmacuticas (suelen ser slidas). O si no: la
materia prima para preparar la forma farmacutica que no es slida, tambin suele ser
slida.
El anlisis granulomtrico estudia el tamao, la distribucin de tamaos y la forma
de las partculas. El objetivo del estudio es correlacionar esas tres propiedades.
2. Medida del tamao de partcula
2.1. Dimetros equivalentes
No sirve para medir el tamao de partcula. Lo que ocurre es que la mayora de
la partculas no son esfricas, generalmente son irregulares. Si tenemos una partcula
esfrica es relativamente fcil calcular el dimetro de la partcula directamente. Sin
embargo, como suele ser ms habitual, cuando la partcula es irregular, se asocia una
propiedad como el volumen-rea a lo que se denomina dimetro equivalente. De esta
manera tenemos:
Dimetro esfrico equivalente:
dimetros de Martin y Feret.

Dimetro de Martin: longitud de la


lnea perpendicular a la escala del
ocular que, viendo dos puntos
extremos de la partcula, divide su
rea proyectada en 2 partes
iguales.

Dimetro de Feret: distancia entre dos lneas tangentes paralelas al perfil de la


partcula y perpendiculares a la escala del ocular.
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De qu depende el utilizar esas propiedades: rea, superficie, volumen?
El dimetro equivalente ms adecuado depende de las propiedades de la
partcula. Si vamos a utilizar el slido pulverulento para preparar una suspensin, el
dimetro equivalente ms adecuado es el dimetro de sedimentacin. En el aparato
seleccionamos esa propiedad y nos da directamente el dimetro en funcin del
dimetro de sedimentacin. Hay que tener en cuenta que: el tamao de partcula debe
adaptarse a la va de administracin, existe una relacin inversa entre el tamao y la
superficie especfica (lubricantes deben tener pequeo tamao para que acten como
tales), la operacin mezclado est influenciada por el tamao.
Cuanto ms se aleje la forma de las partculas irregulares a la esfrica, mayor es
la diferencia entre los valores de los distintos dimetros equivalentes. Generalmente,
los equipos de anlisis granulomtrico (equipos de clculo) suponen que la partcula es
esfrica.
Los dimetros equivalentes de uso ms frecuente son:
Dimetro equivalente Definicin
Dimetro de volumen Dimetro de una esfera que presenta el
mismo volumen que la partcula
Dimetro de superficie Dimetro de una esfera que presenta la
misma superficie que la partcula
Dimetro de rea proyectada Dimetro de una esfera que presenta el
mismo valor de rea proyectada que la
proyeccin de la partcula
Dimetro de sedimentacin Dimetro de una esfera, de la misma
densidad que la partcula, que sedimenta
en un fluido a la misma velocidad que la
partcula
Dimetro de tamizacin Dimetro de la mayor esfera que
atraviesa el tamiz
2.2. Distribucin de tamaos
Las partculas de un slido generalmente tienen diferente tamao antes de la
pulverizacin y por supuesto antes de la tamizacin. Cuando decimos que el tamao
de una partcula es X, siempre nos estamos refiriendo a tamaos de partcula
promedios. Para hacer la medida de la distribucin de tamaos se realiza un
histograma de frecuencias: obtenemos el nmero de partculas retenidas frente a los
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valores de tamao de partcula (en micras).
El intervalo de clase es el tamao que hay entre tamices (un tamiz recoge de
50 a 100 micras, otro de 100 a 150, otro de 150 a 200, etc), este sera un ejemplo de
intervalos de clase de 50 micras de amplitud (de 50 en 50).
3. Forma de las partculas
Adems de la distribucin de tamaos, influye de forma decisiva la forma de las
partculas: partculas irregulares fluyen peor que las esfricas y sobre todo donde
tiene gran influencia la forma es en las propiedades de flujo.
Hay dos maneras de estudiar la forma de las partculas. Hay dos mtodos de
anlisis: directo (que se realiza por microscopa, siempre y cuando el tamao de
partcula nos permita visualizar al microscopio) e indirectos (se calcula mediante
factores de forma: estos factores de forma se calculan previo conocimiento de
volumen y superficie de la partcula, de tal manera que la relacin volumen/superficie
se denomina factor de forma: este factor de forma establece cmo de lejos de la
especificidad est la partcula)
4. Etapas del anlisis granulomtrico

Siempre hay que seguir un protocolo para realizar el ensayo. Lo primero es


definir el tipo de informacin que tenemos (nunca vamos a ver el tamao de
partcula de forma exhaustiva porque siempre vemos el tamao de partcula
media).

Principio de medida: si yo se que tengo un tamao de 20 micras, hay ciertas


tcnicas que no me van a permitir discriminar tamaos de partculas (tan
pequeos): considerar el tamao aproximado y el tamao de la muestra y
dimetro equivalente.

Seleccin del equipo: la seleccin del equipo debe ser aquel que nos permita
calcular el parmetro que queramos, pero adems hay que tener en cuenta el
coste del equipo (economa) y la capacidad (sensibilidad) y mantenimiento.

Adquisicin de la muestra: sustancias pulverulentas segregacin, con lo


que las partculas pequeas se sitan en la parte inferior de los recipientes.

La sustancias pulverulentas tienden a segregacin. Un aspecto


importante a la hora de realizar un estudio granulomtrico es asegurarnos
de que la muestra es representativa

Para tener la muestra en las mejores condiciones: (preparacin de la


muestra: que depende del procedimiento de anlisis granulomtrico
y de las caractersticas del producto). En caso de que tengamos una
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suspensin de partculas en agua hay que tener en cuenta que la
fase dispersante no se disuelva la muestra, tampoco se deben formar
aglomerados (el agua no adsorbe al soluto en definitiva) ni precipitados.
La preparacin de la muestra es sumamente importante

Realizacin del anlisis: se realiza el anlisis teniendo en cuenta que los


aparatos estn bien calibrados (posteriormente al ensayo y antes del mismo). El
anlisis debe ser representativo (debe tener una reproducibilidad buena).
5. Tcnicas de anlisis granulomtrico
Criterios de clasificacin: en funcin del intervalo de tamao de partcula y el
tamao de las muestras (no permiten tamao muy grande).
Recordar que las tcnicas de anlisis granulomtrico son: tamizacin
(convencional o especial), sedimentacin (por gravedad o centrfuga), coulter,
difraccin lser (difraccin angular, correlacin fotnica), microscopa (ptica y
electrnica).
5.1. Tamizacin
Tiene como objetivo separar distintas fracciones granulomtricas en funcin
del tamao. Existen dos tipos de tamices: convencionales (mallas de hilo de bronce)
en el que el lmite inferior estaba en 38 micras. Y los especiales que se obtienen por
fotograbado y tienen menor variabilidad frente a los convencionales, su lmite es de 20
micras. Tambin haba tamices rotatorios y vibratorios.
5.2. Sedimentacin
Est relacionada con el estudio del anlisis granulomtrico, se basa en la
ecuacin de Stokes, que depende del dimetro de la partcula y de la viscosidad del
medio. A mayor dimetro de partcula, mayor velocidad de sedimentacin y a mayor
viscosidad de fluido, menor velocidad de sedimentacin.
Cuando las partculas son irregulares: dimetro equivalente de sedimentacin o
de stokes: dimetro de una esfera de igual densidad que la partcula, que sedimenta a
la misma velocidad que sta.
De entre las tcnicas de sedimentacin, la tcnica ms importante es la
sedimentacin por gravedad, de tal manera que se utilizan 3 dispositivos. Pipeta de
andreasen, balanza de sedimentacin y luego vienen equipos ms sofisticados como
los equipos automticos con detector de rayos X. El aparato mediante sta tcnica es
capaz de discriminar tamaos de hasta 2 micras.
119
En el caso de utilizar sedimentacin centrfuga el lmite se reduce hasta 0.5
micras.
5.3. Mtodo coulter
Partimos de una suspensin de partculas, que estn introducidas en un tubo de
vidrio y ste sistema se conecta a dos electrodos, de tal manera que lo que informa es
del dimetro equivalente de volumen y de la distribucin de tamaos en nmero.
5.4. Difraccin de luz lser
Este es el mtodo ms preciso y ms utilizado por excelencia para calcular de
forma precisa y exacta el tamao de partcula y la distribucin. Se denomina difraccin
de luz lser en el que se miden partculas individuales. El aparato es capaz de
determinar tamaos entre 0.5 hasta 900 micras. Es capaz de discriminar el tamao a
travs de la iluminacin de la partcula: dispersin de radiacin en distintos ngulos (la
intensidad de luz dispersa es funcin de la forma y tamao de la partcula).
La correlacin fotnica est basada en la difraccin angular de luz lser, mide
el tamao medio de un conjunto de partculas (aqu no se analiza cada partcula de
forma individual sino el conjunto de una serie de partcula). Como ventaja importante
con respecto a la difraccin angular de luz lser permite medir partculas de 0.01 a 1
micras. El factor que se mide es la fluctuacin de la luz dispersa, que est relacionado
con el tamao, de tal manera que cuanto menor sea el tamao de partcula, la
dispersin de la luz es mayor.
La representacin grfica que nos da tiene forma de campana de Gauss (lo ideal
es que esta campaa tenga forma de pico para que la distribucin del tamao sea
lo ms homognea posible; si aparecen varios picos tendremos varios tamaos de
partculas en la muestra o bien puede haber contaminacin).
5.5. Microscopia
Presenta una serie de ventajas como desventajas. La principal ventaja de este
mtodo es la medida directa (anlisis directo) del tamao y no de alguna propiedad
dependiente de ste.
Los aparatos utilizados son el microscopio ptico y el electrnico, dependiendo
del tamao de partcula utilizamos uno u otro: si son grandes utilizamos el microscopio
ptico (mide tamaos de hasta 1 micra) y cuando queremos medir tamaos inferiores
recurriremos al microscopio electrnico, que mide tamaos de hasta 0.01 micras.
El microscopio ptico presenta dos aspectos crticos para que la realizacin de
la tcnica sea correcta: la preparacin de la muestra se debe siempre suspender
en un vehculo adecuado y las partculas deben estar en orientacin correcta. En
120
el microscopio electrnico hay un aspecto crtico: la preparacin de la muestra es
diferente a la del microscopio ptico: mediante una tcnica llamada sombreado
metlico.
6. Superficie especfica
La superficie especfica se define como el nmero de puntos de contacto
directo de una partcula con el medio exterior (aire, etc). La superficie
especfica condiciona de forma importante la biodisponibilidad y la solubilidad (la
velocidad de solucin est directamente relacionada con la superficie especfica y
consecuentemente con la biodisponibilidad del frmaco). La superficie especfica
condiciona la velocidad de disolucin y las propiedades de flujo.
Caracterizacin de una forma sencilla la superficie especfica: mediante una
tcnica de adsorcin de gases a slidos pulverulentos. La cantidad o el volumen
de nitrgeno adsorbido por el slido, cuando se pone en contacto con mezclas de
nitrgeno con otros gases que no experimentan adsorcin (caracterizadas las mezclas
por P/P
0
). P= presin de nitrgeno; P
0
presin vapor de saturacin.
Se debe trabajar siempre a 77 grados Kelvin para la representacin de isotermas.
En el estudio de la isoterma de adsorcin de gas sobre la superficie de un slido: P/P
0

puede tener diferentes valores:
P/P
0
reducidas: no se produce un recubrimiento total del slido. Cantidad de
nitrgeno adsorbido es pequea.
P/P
0
intermedio: tenemos un slido cubierto por una monocapa de gas.
121
P/P
0
alta: tenemos un volumen de gas adsorbido bastante grande de tal manera
que no vemos una monocapa sino mltiples capas adsorbidas en el slido.
Vm es el volumen necesario para formar la monocapa (situacin inicial P/P
0
).
Relacionando con superficie especfica del slido:
S es la superficie
M es el volumen molar del gas
N es el nmero de avogadro
Am es el rea barrida por una molcula del gas
S
e
superficie especfica
G es la masa de la muestra
122
TEMA 14: Slidos pulverulentos II. Reologa
1. Reologa de slidos pulverulentos: concepto
Tiene alta importancia en la tecnologa farmacutica porque influye en 3
operaciones bsicas como son la pulverizacin, la tamizacin y el mezclado. Estas
3 operaciones condicionan la calidad de la forma farmacutica. La reologa estudia
las propiedades de flujo y deformacin de los materiales. Cul es la repercusin
fundamental de un slido pulverulento con bajas propiedades reolgicas? Falta de
uniformidad en peso y en contenido de principio activo.
2. Propiedades de flujo
De qu depende que una sustancia fluya mejor o peor? Cualquier slido
pulverulento puede tener un flujo libre o flujo deficiente. Las sustancias que fluyen bien
son sustancias de flujo libre y las sustancias que fluyen peor se denominan sustancias
cohesivas. Qu parmetros estn relacionados con la fluidez? Por una parte la
densidad aparente del polvo, el ngulo de reposo y la compresibilidad (muy pocos
excipientes son capaces de comprimirse de forma directa).
2.1. Cohesin
Estas fuerzas cohesivas o de cohesin hacen que las partculas permanezcan
unidas entre s (que no tiendan a fluir). Son fuerzas atractivas que pueden ser de
4 tipos diferentes: las denominadas fuerzas de Van der Waals (a mayor intensidad
de estas fuerzas, menor capacidad de flujo), fuerzas electrostticas (cuando se
presentan de forma importante dan lugar a sustancias cohesivas), fuerzas capilares
(surgen como consecuencia de unas pelculas acuosas que existen entre los espacios
interparticulares), fuerzas de friccin (friccin que pueden tener las partculas entre s).
Como regla general: para que un slido tenga un buen flujo, la fuerza aplicada debe
superar las fuerzas de cohesin.
2.2. Equilibrio
Existe un equilibrio entre las fuerzas que impiden el flujo y las fuerzas que
promueven el flujo. En un slido existe en todo momento ambos tipos de fuerzas.
2.3. Fuerzas que promueven el flujo
Pueden ser la gravedad, fuerzas mecnicas externas, de tal manera que a menor
fuerza de cohesin, mayor flujo.
2.4. Intensidad de cohesin
123
Es proporcional a la superficie de contacto: concepto de geometra de
empaquetamiento. El empaquetamiento se define como el volumen en el espacio de un
conjunto de partculas que forman un lecho de polvo en equilibrio esttico. La situacin
ms sencilla del empaquetamiento es aquella provocada por partculas esfricas y de
igual tamao.
La realidad es que tenemos partculas irregulares y es imposible predecir el
empaquetamiento y por tanto el flujo. Lo que se hace es recurrir a una serie de
propiedades del slido como es el caso de la densidad real y la densidad aparente (son
aproximaciones).
2.5. Densidad aparente
La densidad aparente (Pa) viene en funcin de la masa de partcula (m), del
volumen de la partcula (V) y el volumen interparticular (Vi)
La densidad real (P) es la masa partido del volumen.
El cociente entre las densidades (p
a
/p) nos da la fraccin de empaquetamiento
(volumen ocupado por las partculas) y es igual a: uno menos psilon (donde psilon es
el volumen de los espacios vacos interparticulares = porosidad).
A mayor grado de empaquetamiento, mayor superficie especfica (aquellas
partculas con una fraccin de empaquetamiento grande sern partculas con superficie
especfica grande) y por tanto mayor cohesividad.
La densidad aparente forma parte de lo que se denomina propiedades de flujo. El
clculo de este valor numrico nos sirve para dosificar una dosis grande en cpsulas
o sobres (importante la palabra grande) y para cuando la formulacin tenga parte del
principio activo en muy pequea cantidad (principio activo minoritario) y su densidad
es muy diferente a la del resto de los componentes (recordar que siempre que hay
este problema de tamaos de partculas distintos o densidades diferentes, el producto
tiende a agregarse). El clculo de la densidad aparente se realiza mediante:

(Va es el volumen de la masa sin apelmazar -tal cual queda depositado-)
(da=densidad aparente de la masa sin apelmazar)
(Vaa es el volumen de la masa apelmazada)
(daa=densidad aparente de la masa apelmazada)
124
2.6. Factor de flujo
El factor de flujo es otro parmetro que caracteriza el flujo. Si es mayor de 10 el
flujo es ptimo y si es menor de 1.5 las partculas estn muy cohesionadas y el flujo es
bajo
Factor de flujo Clasificacin del material
> 10 Flujo libre
4-10 Flujo fcil
1.5-4 Cohesivo
< 1.5
Muy cohesivo (no fluyen de ninguna
manera, a este nivel el uso de un
lubricante no mejora el flujo)
3. Mtodos de evaluacin de propiedades de flujo
Hay que entender que para considerar un estudio reolgico como bueno, es
necesario 2 o ms mtodos para definir correctamente el comportamiento reolgico.
3.1. Mtodos angulares
El primer aspecto es la determinacin del ngulo de reposo (mtodos angulares).
El ngulo de reposo est formado por la superficie lateral del cono con la horizontal.
A menor intensidad de fuerza de cohesin, el ngulo es menor, es decir, cuanto mejor
sea la capacidad de flujo de un polvo, menor ngulo tendr. Presenta un inconveniente:
solo se utiliza cuando los slidos son poco cohesivos, en slidos con alta cohesin
falla la reproducibilidad. En cuanto a las ventajas tenemos la sencillez del mtodo y
aparatos poco sofisticados.
Siempre que el ngulo sea inferior a 25 grados se consideran sustancias de flujo
libre, es decir, sustancias que fluyen bien y la montaa que forman es bastante plana.
Sin embargo, ngulos por encima de 45 grados suelen corresponderse a sustancias
cohesivas.
3.2. Flujo a travs de orificios
Adems de los mtodos angulares, existen otros mtodos, como el flujo a travs
de orificios. Mide la facilidad de inicio del movimiento del slido y la velocidad de flujo
de dicho slido. El procedimiento es ms sencillo: a partir de un embudo o tolva se
determina el tiempo necesario para que fluya un volumen (flujo volumtrico) o masa
(flujo gravimtrico). Tiene varias limitaciones parecidas a las del mtodo angular. Las
ventajas son la sencillez y que los equipos no son sofisticados.
125
3.3. Determinacin de fuerzas de cizalla
La determinacin de la fuerza de cizalla es otro mtodo para evaluar las
propiedades de flujo. Se utilizan clulas de cizalla que aplican una fuerza tangencial
para desplazar la parte superior de la clula, de tal manera que lo que se mide es la
resistencia al movimiento de ese slido. Lgicamente, a mayor resistencia, mayor
cohesin del slido y por tanto menor capacidad de flujo.
El dispositivo ms conocido de esta fuerza de desplazamiento es el que se
denomina clula de Jenike: mide la fuerza tangencial para desplazar la parte superior
del slido. A partir de la ecuacin podemos definir el flujo como bueno o malo. Esta
ecuacin viene en funcin de la fuerza de cizalla (tau), fuerza normal (sigma), de la
ordenada en el origen (C, cohesin), el valor de sigma para cuando tau es 0 (T).
Sustancias que se aproximan a 1 fluyen muy bien, sustancias que se aproximan a
2 fluyen mal.
3.4. Mtodos de compactacin
Estos mtodos relacionan una propiedad de los slidos con las capacidades de
flujo, esta propiedad se denomina compresibilidad. Es muy importante a la hora de
formular formulaciones orales slidas. Se define como la facilidad de un material para
reducir su volumen al aplicar una fuerza externa. El porcentaje de compresibilidad
vendr dado en funcin del volumen inicial (V
0
) y del volumen final despus de aplicar
la fuerza.
Slidos que fluyen muy mal se compactan mejor que aquellos slidos que fluyen muy
bien:
Compresibilidad Propiedades de flujo
5-15 Excelentes
12-18 Buenas
21-35 Deficientes
33-38 Muy deficientes
>40 Muy, muy deficientes
126
Propiedades de flujo de los slidos pulverulentos en funcin de su compresibilidad
(la tabla de arriba): Clasificacin de Carr.
Nombres de excipientes con respecto a la fluidez y compresibilidad:
Material Compresibilidad Fluidez
Celutab 11 Excelente
Lactosa monohidrato 19 Aceptable
Estearato magnsico 31 Dbil
Talco 49 Mala
Si hubisemos dejado fluir nicamente estearato magnsico (en las prcticas) es
posible que hubiramos tenido dificultades a la hora de medir las propiedades de flujo
(ngulo de reposo) ya que tiene una compresibilidad relativamente alta y por tanto mala
fluidez.
4. Propiedades de deformacin
Cuando se aplican fuerzas sobre un slido, ste se deforma (y sta deformacin
puede ser plstica o elstica). stas deformaciones ocurren cuando se aplican fuerzas
de intensidad elevada. La deformacin puede ser plstica, es decir, mantenida tras el
fin de la fuerza aplicada (permanente, plastilina), o elstica, es decir, que desaparece
cuando cesa la fuerza aplicada (no permanente, goma).
En los slidos elsticos veamos como haba una relacin proporcional entre
la fuerza de deformacin y la presin. La deformacin aumenta hasta un punto en el
que se produce la fractura del slido, lgicamente con una sobrepresin. A diferencia
de los slidos plsticos en los que el momento inicial de la deformacin tenamos un
aumento proporcional a la fuerza, sin embargo, a partir de un punto, la deformacin
se vuelve plstica. Por encima del lmite elstico la deformacin es permanentemente
plstica, dejando de ser lineal.
5. Procedimientos de mejora de las propiedades reolgicas
Cmo podemos mejorar las propiedades reolgicas de un slido pulverulento?
Para mejorar las propiedades reolgicas se puede actuar sobre 5 aspectos, lo ideal
sera tener una sustancia que tenga flujo libre y mnima elasticidad. Para mejorar las
propiedades se puede: cambiar los tamaos, distribucin de tamaos (tamizacin:
127
seleccionar el tamao de partcula que ms interese), forma (capacidad de flujo de
forma esfrica es diferente a la acicular), textura superficial y contenido en humedad.
1. El primer mtodo de mejora de las propiedades reolgicas es el que se
denomina granulacin. La granulacin se utiliza mucho para preparar formas
slidas. Es importante porque el producto final presenta homogeneidad de
distribucin de tamaos, un aumento del tamao de partcula, regularizacin de
la forma y a veces se corrige la rugosidad superficial. Estos 4 elementos son
importantes desde el punto de vista de mejorar las propiedades reolgicas.
2. La segunda estrategia para mejorar el flujo es la adicin de lubricantes,
estos lubricantes disminuyen las fuerzas de atraccin entre las partculas
(interparticular). Puede ocurrir que un polvo fluya peor si aadimos lubricante, es
el caso del estearato magnsico (importante ajustar bien el porcentaje, ya que
en exceso puede tener efecto inverso).
3. La tercera estrategia es la desecacin. Hay diferentes maneras de desecar un
slido, entre otras, la atomizacin de partculas. El proceso de secado favorece
la homogeneidad del tamao, de tal manera que las partculas desecadas son
ms homogneas y tambin tienden ms a ser esfricas (flujo libre).
128
TEMA 15: Sistemas Dispersos Homogneos.
Disoluciones o soluciones
1. Introduccin y conceptos tericos
La preparacin de disoluciones es una de las preparaciones que ms se utilizan.
Para cualquier medicamento siempre hay algn momento en el que hay que preparar
una solucin (puede ser como producto final: colirio; o producto intermediario: por
ejemplo cuando preparabamos en prcticas la emulsin con alantona, que haba que
disolverla en el agua). El agua es el disolvente universal por su baja toxicidad aunque
la mayor parte de los nuevos principios activos no son solubles en agua y habr que
buscar alternativas.
Es importante la disolucin porque el hecho de tener una principio activo
bien disuelto tiene repercusiones biofarmacuticas y tecnolgicas. En cuanto a las
repercusiones biofarmacuticas: aquellos que estn disueltos pueden atravesar
la membrana y pueden llegar a la circulacin sistmica. Si no est bien disuelto
tendremos cambios en su biodisponibilidad y por tanto el efecto del principio activo ser
variable.
En cuanto a las repercusiones tecno-farmacuticas: nos encontramos
frecuentemente con principios activos poco solubles en agua, aunque tambin
se puede dar el caso de que el principio activo no sea estable en la solucin y
la tecnologa farmacutica tendr que solucionar este problema. La tecnologa
farmacutica tambin se puede utilizar si queremos acelerar, disminuir o prolongar la
accin del medicamento modificando de alguna manera la solubilidad.
1.1. Disolucin, solvente y soluto
Una disolucin es una dispersin molecular constituida por 2 o ms componentes
que forman un sistema homogneo y monofsico. stos componentes de
las disoluciones son el disolvente, el soluto y el codisolvente. El disolvente es el
componente que tengamos en mayor proporcin (generalmente estn en estado
lquido), el soluto es el componente en menor proporcin (generalmente se incorpora
en estado slido o lquido). En algunos casos necesitamos codisolventes o cosolventes
que simplemente aumentan la solubilidad del principio activo (los ms tpicos son la
glicerina, el etanol y el propilenglicol)
La solubilidad se define como la concentracin mxima de soluto capaz de
disolverse en un disolvente determinado a una temperatura concreta. Si fijamos
129
las condiciones de presin y temperatura, la solubilidad va a ser una constante de
equilibrio. El paracetamol presenta una solubilidad en agua de 12.78 mg/mL (a 20C y
presin atmosfrica).
La farmacopea (Martindale) generalmente recurre a las expresiones de tipo
cualitativo para expresar la solubilidad de los principios activos. Clasifica los principios
activos en funcin de cunto disolvente necesitan para disolver una parte de soluto
(partes de disolvente, en peso, necesarias para disolver una parte de soluto):
Trmino
Partes de disolvente necesarias para
disolver una parte de soluto
Muy soluble Menor de 1 parte
Fcilmente soluble 1-10
Soluble 10-30
Poco soluble 30-100
Prcticamente insoluble >1000
1.2. Solubilidad y expresin de la concentracin
La solubilidad se puede proporcionar de diferentes maneras:
En % en peso (%p/p): g de soluto por cada 100 gr de disolucin.
En %p/v: gramos de soluto por cada 100 mL de disolucin.
Molaridad: moles de soluto partido por 1000 mL de disolucin.
Molalidad: moles de soluto partido de 1000 g de disolvente. (molalidad-
disolvente, dos palos verticales)
Fraccin molar: moles de soluto entre moles totales en disolucin.
Estas tres ltimas son las ms precisas.
1.3. Anlisis termodinmico del proceso de disolucin
Estudiamos varios casos. En el primero tenemos un soluto lquido y un disolvente
lquido. En el segundo caso un soluto slido y un disolvente lquido. Se va a disolver
un soluto X en un disolvente Y de manera espontnea? La variacin del incremento
de la energa libre de Gibbs es igual al incremento de la entalpa de disolucin menos
la temperatura por la variacin de la entropa de disolucin. La entalpa es la energa
que el sistema es capaz de intercambiar con el medio (puede ser absorcin o cesin de
energa). La entropa es la energa no disponible (da un grado del orden o desorden del
sistema).
130
En una primera parte tenemos que romper los enlaces entre molculas del mismo
compuesto: tanto los enlaces soluto-soluto como los disolvente-disolvente. Luego viene
una segunda etapa en la que se forman los enlaces soluto disolvente.
Proceso de disolucin (etapas)
El trmino disolucin se puede utilizar indistintamente con el proceso de mezcla
(cuando tenemos solutos lquidos y disolventes lquidos).
1. En una primera etapa el soluto tiene que vencer las fuerzas de atraccin entre
sus molculas (proceso endotrmico). Para que esto suceda hay que aportar
energa. Las partculas de solvente se van a tener que separar para dejar que
las partculas de soluto penetren (endotrmico).
2. En la segunda etapa se produce la solvatacin del soluto generalmente por
fuerzas de van der Waals y/o enlaces de hidrgeno. Este proceso es exotrmico.
Las partculas de soluto son atradas por las partculas del solvente.
Segundo caso: soluto slido y disolvente lquido
En la primera etapa se produce la fusin del slido (el slido pasa de slido
a lquido). Para que esto suceda, de nuevo hay que aportar energa (proceso
endotrmico). Una vez que tengamos el soluto en estado lquido se va a mezclar con el
disolvente y ste proceso de mezcla sera exactamente igual que el proceso de mezcla
que hemos visto para solutos lquidos y disolventes lquidos, en el cual tenemos una
primera parte que va a ser endotrmica y una segunda parte que va a ser exotrmica.
Resumiendo: cuando tengamos soluto lquido y disolvente lquido: nicamente se
da el proceso de mezcla. Si es slido (el soluto): primero una etapa de fusin y luego
una segunda de mezcla.
Si queremos saber si se va a disolver de manera espontnea tenemos que
conocer la entalpa y entropa de la mezcla (se sustituye en la ecuacin de Gibbs) y si
es negativa la energa de Gibbs entonces el proceso es espontneo. Cuando tengamos
un soluto slido: tiene que pasar por el estado lquido y despus disolverse. Para poder
sustituir los parmetros en la ecuacin de Gibbs, tendremos que considerar la entalpa
de fusin y la entropa de fusin.
Cundo el proceso es espontneo? Cuando el incremento de la energa de
Gibbs sea negativo (espontNEgativo)
Como se relaciona la energa libre de disolucin con la solubilidad X
2
?
131
1.4. Tipos de disoluciones (ideales, regulares y reales)
Las soluciones pueden ser ideales, regulares y reales. Las soluciones ideales
(Ley de Raoult) son un modelo idealizado y simplificado en la cual para conocer la
solubilidad ideal en la que la solubilidad solo depende de las propiedades del soluto e
independiente del disolvente que utilicemos. Es un modelo idealizado que no considera
las interacciones entre las molculas de los distintos componentes. La disolucin del
soluto depende nicamente de las propiedades del soluto y la solubilidad ideal es
independiente del disolvente.
Para que el soluto se disuelva igual, independientemente del disolvente, hay que
considerar que la entalpa de la mezcla es 0 (no se absorbe ni se desprende calor). El
incremento de la entalpa de disolucin va a ser nicamente la entalpa de fusin
La solubilidad ideal es igual a:
No aparece en ningn lado el disolvente. En farmacia nunca nos vamos a
encontrar este tipos de disoluciones ideales. La mayora de los principios activos
en farmacia forman soluciones reales no ideales, donde se absorbe o se desprende
calor durante el proceso de mezcla.
Otro modelo que podemos utilizar para estimar la solubilidad es la Ecuacin de
Hildebrand (soluciones regulares). Estas soluciones regulares son aquellas en las
que hay un disolvente no polar y un soluto no polar. En este caso podemos aplicar la
ecuacin de Hildebrand para estimar la solubilidad del principio activo. A diferencia
de las disoluciones ideales, en stas el calor de la mezcla no es cero sino que es
endotrmico debido a la cohesin soluto-disolvente. Se tiene en cuenta el disolvente
pero nicamente nos sirve para predecir la solubilidad de principios activos no polares.
En la ecuacin (que no hace falta aprender) se tiene en cuenta la variable disolvente
para preparar la disolucin (a diferencia de la ecuacin de disolventes ideales en la que
no poniamos el disolvente en ningn sitio de la frmula). En la realidad lo que ocurre
es que trabajamos con solutos polares y disolventes polares (el agua es el disolvente
de eleccin). Como no trabajamos en condiciones que se requieren, no merece la pena
utilizar este mtodo para el clculo de las solubilidad.
Por tanto, predecir la solubilidad de un principio activo es complicado utilizando
frmulas. Lo que se hace es estimar la solubilidad en agua a partir del coeficiente
de reparto. que nos va a expresar la distribucin de un compuesto entre dos fases
inmiscibles entre s, una lipdica (octanol) y otra acuosa (agua). El coeficiente de
132
reparto octanol-agua (kow) es el ms utilizado. El principio activo se distribuye entre
ambas fases hasta que su concentracin en octanol y en agua alcanza el equilibrio.
Nos dir si el principio activo tiene afinidad por la fase acuosa o lipdica.
2. Factores que influyen en la solubilidad
Factores que dependen del disolvente (del medio), entre ellos: la temperatura,
la constante dielctrica/polaridad del medio y el pH.
Las propiedades del slido que queramos disolver: los polimorfismos, grado de
cristalinidad, hidratos y solvatos.
Factores que dependen de las interacciones que se producen en la disolucin
Otros factores que pueden afectar a la solubilidad como el efecto de los
aditivos.
2.1. Factores dependientes del medio
La temperatura: los cambios bruscos de la temperatura durante el
almacenamiento pueden afectar a la solubilidad (frmacos poco solubles y en
concentracin prxima a la solubilidad forman un sedimento en el fondo). De forma
general podemos decir que el aumento de temperatura mejora la solubilidad. La
solubilidad est relacionada con el calor de disolucin (incremento de entalpa de
disolucin), que es igual a la variacin de la entalpa de fusin ms la variacin
de la entalpa de la muestra. Para la mayor parte de los principios activos va a ser
endotrmico. Un aporte de calor facilita la solubilidad, por lo tanto, la idea es que
generalmente la solubilidad de una sustancia slida en agua se ve afectada con la
temperatura. En disoluciones endotrmicas el aumento de temperatura aumenta
la solubilidad PERO en disoluciones exotrmicas, el aumento de la temperatura
disminuye la solubilidad.
La polaridad: lo semejante disuelve a lo semejante. Los lquidos polares
disuelven los slidos polares. El agua disuelve estructuras polares (slidos cristalinos)
e hidratos de carbono que presenten un elevado nmero de funciones polares
(sacarosa). En cuanto a los lquidos apolares, disuelven slidos apolares. Los lquidos
apolares son los disolventes orgnicos, los ms utilizados son el benceno, acetona,
diclorometano, tetracloruro de carbono, aceites y parafinas.
La constante dielctrica es un parmetro indicador de la polaridad del medio.
Nos dice si nuestro disolvente es polar o apolar. La constante dielctrica est
relacionada con la capacidad del disolvente para separar iones del soluto. Ms
interesante que la constante dielctrica es el requerimiento dielctrico, que son los
valores de constante dielctrica que nos van a proporcionar la solubilidad ptima para
un principio activo concreto. Ej: el requerimiento dielctrico de la cafena est entre 40 y
133
40 ?, por tanto la mejor mezcla de disolventes ser aquella cuya constante dielctrica
est comprendida entre esos valores.
Los valores ms elevados de constante dielctrica corresponden a los
compuestos ms polares (agua 80).
La influencia del pH del medio. Nos podemos encontrar dos tipos de principios
activos: los ionizables y los no ionizables. En caso de encontrarnos con uno no
ionizable los cambios en el pH del medio no influyen mucho en su solubilidad (da igual
si lo tenemos disuelto a un pH de 4 o de 8). Si queremos mejorar la solubilidad de estos
principios activos ser ms recomendable jugar con la constante dielctricas o con el
uso de co-disolventes (pero no con el pH). Si tenemos sustancias ionizables (las que
ms nos interesan porque la mayora de los compuestos farmacuticos son cidos o
bases dbiles: electrolitos dbiles). Cuando tengamos estos principios activos en una
disolucin acuosa habr un equilibrio entre las especies no disociadas y las disociadas,
en este sentido, el pH influye en el grado de ionizacin (y el grado de ionizacin influye
en la solubilidad porque las especies ionizadas son ms solubles en agua). Por tanto
la solubilidad de los cidos dbiles se incrementa a pH alcalino y la de bases dbiles
a pH cido ya que a estos pH se incrementa el porcentaje de la forma ionizada. Ej: el
cido nalidixico (cido dbil), su solubilidad se incrementa cuando trabajamos a pH 9
en vez de a pH 5 (pasa de 0.033 a 27.6 mg/mL). En principios activos anfteros (como
las protenas, aminocidos, sulfamidas y tetraciclinas): el comportamiento cido o
bsico depende del pH. El punto isoelctrico es aquel pH en que se produce la mnima
solubilidad.
2.2. Factores dependientes del slido
Polimorfismo es la capacidad que tienen algunos compuestos para
cristalizar en ms de una estructura cristalina. Polimorfo es cada forma en que un
compuesto es capaz de cristalizar. En el ao 95 estaban descritos 500 principios
activos que presentaban polimorfismo (este efecto es bastante usual). Los polimorfos
tienen la misma entidad qumica pero tienen diferente estructura interna. Este cambio
en la estructura interna hace que el comportamiento fisicoqumico sea diferente entre
diferentes polimorfos. Ritonavir tiene 2 polimorfos, al analizar la solubilidad en
diferentes mezclas hidroalcohlicas: se ve que una forma tiene siempre ms solubilidad
que la otra. La conclusin es que cuando diseamos una forma farmacutica lquida,
es necesario conocer si existen polimorfos de los compuestos que intervienen. Siempre
que tengamos un fenomeno de polimorfismo vamos a tener una nica forma que va a
ser estable a cualquier temperatura y el resto de las formas van a ser metaestables. La
forma estable ser la menos soluble y las formas metaestables las ms solubles. Si
volvemos al ejemplo del ritonavir, la forma metaestable es la que ms solubilidad tiene
y la forma estable es la que menos solubilidad tiene. Con el tiempo y con los cambios
134
de temperatura, las formas metaestables tienen tendencia a convertirse en la forma
estable (y como es menos soluble vamos a poder encontrar fenmenos de
precipitacin del principio activo) .
Cuestiones a resolver cuando tratemos con polimorfos: hay que conocer muy
bien la estabilidad y solubilidad de los distintos polimorfos. Si es la primera vez que
trabajamos con un principio activo deberemos determinar el polimorfo ms estable.
Cmo determinamos si es estable? Determinando la solubilidad relativa en un
disolvente concreto con los dos polimorfos (el que sea menos soluble ser la forma
estable). Si decidimos trabajar con una forma metaestable (porque presenta una
solubilidad que sea ms interesante) tendremos que estabilizarla bien para que no
pase a la forma estable y habr que conocer bien el intervalo de temperatura en el que
pasa a la forma estable (y no mantenerla en ese intervalo).
El segundo factor que estudiamos es la presencia de hidratos y solvatos.
Hay sustancias que pueden incorporar en su red cristalina el disolvente
(pseudopolimorfismo). Si incorpora agua se denominan hidratos, si es otro disolvente
se denomina solvatos. cmo afecta esto a la solubilidad? los hidratos se disuelven
mal con el agua y los solvatos se disuelven bien en agua. Esto es as porque
en los compuestos hidratados existe una ntima interaccin de la estructura del
cristal con el agua, encontrndose en un estado termodinmicamente ms estable
que el de los compuestos anhidros. Es decir, que los compuestos hidratados son
termodinmicamente ms estables que sus homlogos anhidros y por eso va a costar
ms disolverlos.
Si organizamos los compuestos de ms solubilidad a menor: solvatos > anhidros >
hidratos.
El grado de cristalinidad. Hay compuestos farmacuticos que presentan una
cristalizacin parcial, es decir, que coexisten formas cristalinas y amorfas. Cundo
nos encontramos con este fenmeno? Durante algunas operaciones farmacuticas,
por ejemplo cuando se da un cambio brusco de temperatura o pH, el principio activo
va a tener que cristalinizar y si el cambio de pH o temperatura es muy brusco, no le
da tiempo a cristalinizar en la forma adecuada y aparecen las dos formas: cristalinas y
amorfas. Esto tiene un gran efecto a nivel de la solubilidad y la velocidad de disolucin.
La forma cristalina es la termodinmicamente ms estable y tambin la menos soluble.
Las formas amorfas tienen por tanto mayor solubilidad. La novobiocina presenta formas
amorfas y durante el almacenamiento tienden a recristalizar formando precipitados del
principio activo.
2.3. Factores dependientes de las interacciones en disolucin
135
De manera general podemos decir que las interacciones soluto-soluto o
disolvente-disolvente disminuyen la solubilidad mientras que las soluto-disolvente
incrementan la solubilidad. Un ejemplo de interaccin soluto-soluto que disminuya la
solubilidad: un principio activo con una estructura hidrfila y otra hidrfoba (reacciona
consigo mismo)
2.4. Efecto de los aditivos
Los aditivos ms comunes son la presencia de sales. Producen o bien un
incremento de la solubilidad (efecto salino positivo) o bien una disminucin de la
solubilidad (efecto salino negativo). En el caso de la presencia de azcares, es
frecuente la preparacin de formas lquidas orales: sacarosa, sorbitol, glucosa, etc.
Pueden producir un efecto negativo en la solubilidad. Estas molculas de azcar van a
reaccionar con el agua y el agua tendr menor hueco (sitio) disponible para establecer
puentes de hidrgeno, etc.
3. Tipos de disolventes
136
En este punto estudiamos los disolventes ms utilizados en farmacia. A la hora de
elegir un disolvente hay que tener en cuenta que sea: un disolvente de baja toxicidad,
que sea estable, que no sea caro, que su manejo sea fcil, que sea verstil (que no nos
reaccione con el resto de excipientes) y que presente un bajo impacto medioambiental.
Hay ms disolventes para frmacos que se utilizan de manera externa y menos de los
que se usan de manera interna (mucho menos para los intravenosos). Vamos a ver una
clasificacin en base a la polaridad y en base a la solubilidad en agua.
Si los clasificamos segn su POLARIDAD encontramos disolventes polares,
semipolares y no polares (de mayor a menor, respectivamente). Los disolventes
polares tienen una elevada constante dielctrica, los semipolares tienen una constante
dielctrica intermedia y los no polares presentan una baja constante dielctrica.
El mecanismo de accin por el cual estos disolventes van a conseguir disolver los
principio activo tambin va a ser distinto. En el caso de los disolventes polares, van a
formar puentes de hidrgeno con el soluto y vana disolver sustancias salinas mediante
interaccin in dipolo. En el caso de los semipolares tienen la caracterstica de
que van a forrmar puentes de hidrgeno con el agua (cosolventes) y los no polares
disuelven otros compuestos por fuerzas de London. Ej: polares (agua, alcoholes
y glicoles), semipolares (steres, cetonas y teres) y no polares (hidrocarburos y
aceites).
Tambin podemos clasificar los disolventes en funcin de si son o no
MISCIBLES CON EL AGUA. Tenemos aquellos disolventes que no sean acuosos
pero s hidromiscibles en agua (alcoholes, polialcoholes, polietilenglicoles y acetona),
los disolventes liposolubles inmiscibles con el agua que disuelven principios activos
liposolubles (oleato de etilo -se utiliza en frmacos parenterales pero se oxida
fcilmente-, miristato de isopropilo -bastante utilizado pero tambin se oxida-, aceites
minerales -vaselina y lanolina que disuelven principio activo liposolubles en la
preparacin de cremas y lociones- y aceites vegetales -como aceites de semillas: maz,
soja y ricino-) y el agua. El agua es el disolvente por excelencia, la mayora de las
formas farmacuticas van a tener agua como vehculo principal o como vehculo
auxiliar. cundo utilizamos los disolventes no acuosos hidromiscibles? cuando no
podamos usar el agua como disolvente principal, por ejemplo, cuando tengamos
principios activos poco solubles en agua, cuando tengamos principios activos que se
degraden fcilmente por el agua (hidrlisis) y cuando queramos modular o prolongar la
absorcin de un principio activo. qu requerimientos tienen que tener los disolventes
no acuosos hidromiscibles? deben ser estables, deben tener la capacidad de disolver
los principios activos, tienen que ser compatibles con la formulacin y deben tener
inactividad fisiolgica y farmacolgica (no tienen que tener un efecto por ellos mismos).
Los ejemplos ms representativos son los alcoholes, los polialcoholes, los
137
polietilenglicoles y la acetona.

El etanol es un excipiente de declaracin obligatoria y es el disolvente ms


utilizado, en particular para aplicaciones externas. Adems de su uso como
disolvente, tambin tiene actividad antimicrobiana (mayor del 10%) y tambin
favorece la penetracin percutnea de los principios activos. Los acloholes
se suelen utilizar en mezclas hidroalcohlicas, que se expresan como grado
alcohlico en volumen y el ms comn es alcohol oficinal de 96C.

El propilenglicol es un cosolvente de uso general (se utiliza como cosolvente


para disoluciones orales, parenterales, preparaciones tpicas o soluciones
aerosoles). Potencia la accin de otros conservantes (parabenos). Tiene
propiedades conservantes.

La glicerina (glicerol) se utiliza como cosolvente en mezclas hidroalcohlicas y


la diferencia con respecto a los dems es que tiene propiedades humectantes y
emolientes (muy importante en preparacin de formas farmacuticas externas:
dermatolgicas).

Los polietilenglicoles (xido de polietileno, polioxietileno, etc) son los polmeros


de xido de etileno, tienen consistencia variable dependiendo del peso molecular
(PEG 300-400 son lquidos; 600: semislida; >3000 slidos). Son higroscpicos
e inhiben el crecimiento bacteriano. Se utilizan para la preparacin de frmacos
por va parenteral, preparaciones orales y como viscosizante en colirios.

La acetona se utiliza como disolvente de polmeros y en la elaboracin de


micropartculas.
4. Velocidad de disolucin (Noyes y Whitney)
Se ve en el tema 2 de preformulacin. El anlisis de la velocidad de disolucin
informa de si un principio activo se va a disolver rpido o lento. La velocidad de
disolucin es la mayor o menor rapidez por la que un soluto se nos va a disolver en
unas determinadas condiciones (de temperatura, agitacin, etc).
La solubilidad es un concepto esttico (equilibrio termodinmico: la solubilidad
es la mxima concentracin de soluto que se disuelve en un disolvente determinado
a una presin y temperatura determinada). El concepto de velocidad de disolucin es
un concepto mucho ms dinmico que nos va a dar la concentracin de frmaco que
se nos disuelve por unidad de tiempo. Es importante estudiar este concepto en este
momento porque si conseguimos modificar la velocidad de disolucin mediante factores
tecnolgicos, vamos a poder modificar tambin la biodisponibilidad de los principios
activos.
138
Para que un principio activo se absorba tiene que estar disuelto en una zona
prxima a la que se tiene que absorber. La velocidad de disolucin de formas
farmacuticas slidas (comprimidos, cpsulas) resulta crtica para su accin,
especialmente importante para frmacos poco solubles en agua. Si la velocidad de
disolucin es menor que la velocidad de absorcin, se compromete el aprovechamiento
del frmaco y se va a condicionar su biodisponibilidad.
Qu sucede cuando ponemos un soluto en disolucin? Al poner el principio
activo en disolucin se va a generar alrededor del principio activo una fina capa de
solucin saturada de principio activo. Esta capa es proporcional a la solubilidad del
frmaco y a la superficie de contacto partculas-medio de disolucin.
La ley de Noyes Whitney es la ley fundamental de la velocidad de disolucin:
K= constante de disolucin
S=rea superficial del frmaco expuesto al medio de disolucin
Cs=concentracin a saturacin del frmaco en el solvente (solubilidad)
Concentracin del frmaco en disolucin a tiempo t
Cs-Ct=gradiente de concentracin
dC/dt=velocidad de disolucin
Hay muchos factores que afectan a la velocidad de disolucin, entre ellos:
propiedades fisicoqumicas del principio activo (tamao de partcula es el nico que
estudiamos), las condiciones del ensayo y la forma farmacutica.
La ley de Noyes Whitney dice que la velocidad de disolucin est relacionada
con el rea superficial de frmaco expuesta al disolvente. Por tanto, como el rea es
un disolvente proporcional al tamao de las partculas, cuanto menor sea el tamao
de partcula, ms rpido se nos va a disolver el principio activo. Qu podemos hacer
para disminuir el tamao de partcula de los principios activos? Podemos recurrir a la
micronizacin para disminuir el tamao de partcula. Ya existen frmacos que tienen
un principio activo micronizado, como por ejemplo la griseofulvina, que es insoluble en
agua y cuando es administrada por va oral se absorbe principalmente en el duodeno
(la griseofulvina es un antimictico producido por ciertas especies de Penicillium).
5. Hidrosolubilizacin de frmacos
El agua es el principal vehculo farmacutico para preparar disoluciones. A
menudo, los principios activos son insolubles en agua a su concentracin teraputica.
Aunque no hay una regla estricta, se puede considerar que aquellos principios activos
que se disuelvan en agua menos de 1 mg/mL en la zona de pH fisiolgico, van a
139
presentar problemas de biodisponibilidad.
Muy infrecuentemente lo que se hace es modificar la estructura qumica del
principio activo para que sea ms soluble. Otras veces se modifica su estructura fsica
(polimorfos, solvatos) y a veces se recurre a mtodos farmacotcnicos para aumentar
la solubilidad (codisolventes, complejos, etc).
El mtodo qumico ms utilizado es la formacin de sales. Cuando tengamos un
cido dbil lo transformaremos en su sal sdica y si tenemos un principio activo que
sea una base dbil deberemos preparar sulfatos, fosfatos o clorhidratos. La morfina en
su forma hidratada es una molcula poco soluble en agua (apenas 1 g por cada 5 L de
agua) lo que hacen las compaas farmacuticas es producir sulfato de morfina que es
300 veces ms hidrosoluble que la molcula inicial.
Como mtodos fsicos: si tenemos un principio activo que presente polimorfismo,
para mejorar la solubilidad podemos usar la forma metaestable que sea ms soluble
(recordar que dentro de los polimorfos la forma metaestable es la menos estable pero
la ms soluble). El nico problema es que durante la vida til del frmaco debemos
asegurarnos de que esa forma metaestable no va a pasar a la forma estable (todas las
formas metaestables tienden a la forma estable).
En cuanto a los mtodos farmacotcnicos: podemos usar codisolventes.
Recordar que la solubilidad de un compuesto no polar puede mejorarse si se altera la
polaridad del medio, para ello utilizamos codisolventes (que son disolventes que tienen
una accin sinrgica con el agua y aumentan la solubilidad de los principios activos).
La condicin es que deben ser miscibles entre s (adems de con el agua), deben
ser compatibles con la formulacin e inactivos fisiolgica y farmacolgicamente. La
eleccin depende de las propiedades del principio activo y de la va de administracin.
En va oral y parenteral se utiliza el etanol, la glicerina, polietilenglicoles y propilenglicol.
Otro mtodo para mejorar la solubilidad de principios activos poco solubles en
agua es la formacin de complejos. En este caso se aade un ligando que se une al
principio activo y forma un complejo que es soluble. Las fuerzas atractivas del principio
activo y ligando deben ser interacciones no covalentes porque luego el principio activo
tiene que separarse del complejo para ejercer su accin (slo el frmaco libre tiene
accin teraputica). Tenemos varios tipos de complejos: los metlicos (podemos
utilizar quelatos, es una molcula orgnica unida a un metal, como por ejemplo EDTA
con hierro, que se utiliza para mejorar la absorcin intestinal del hierro), moleculares
(cafena con paracetamol mejora la absorcin y biodisponibilidad de la cafena),
inclusin (ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son oligosacridos cclicos formados
por un anillo de molculas de D-glucopiranosa formando una estructura troncocnica
140
con una cavidad interior apolar -esto permite a los solutos poco solubles en agua
acomodarse en su interior-. La superficie es hidrfila debido a los grupos hidroxlicos
orientados hacia el exterior lo que permite aumentar la solubilidad de solutos solubles
en agua).
Dispersiones slidas: son dispersiones del principio activo slido en una
matriz inerte. Como soporte se utilizan materiales hidrosolubles con alta capacidad
de absorcin de agua como polietilenglicoles y azcares. La preparacin se realiza
mediante tcnicas de fusin, disolucin con un disolvente orgnico o una mezcla de
ambas. Lo que tenemos que conseguir es que nuestro principio activo se encuentre
disperso en la matriz de, por ejemplo, propilenglicol (en el fondo es interponer el
principio activo en el vehculo). No es una simple mezcla fsica de 2 componentes.
Uso de tensioactivos para mejorar la solubilidad de los frmacos. Los
tensioactivos son molculas anfiflicas que tienen una parte hidrfila y otra lipfila.
Actan como molculas individuales, sin embargo, a una concentracin determinada
(concentracin micelar crtica o CMC) van a formar unas orientaciones determinadas
llamadas micelas. Las micelas tienen una parte lipfila orientada hacia el interior y otra
parte hidrfila orientada hacia el exterior, en contacto con el agua. Si el principio activo
es muy liposoluble se encontrar dentro de la micela y si es hidrfilo se encontrar por
fuera. Para que ocurra esto tiene que estar por encima de la CMC. Si est por debajo
tambin tienen propiedades para mejorar la solubilizacin porque disminuyen la tensin
superficial, facilitan la humectacin de los principios activos y actan sobre la fraccin
lipdica de la membrana aumentando la permeabilidad de los principios activos.
Hay otros mtodos para mejorar la solubilidad como por ejemplo: el uso de
sustancias alimenticias (aunque se desconoce el mecanismo exacto por el cual
favorece la solubilidad) pero s que se ha observado que la leche aumenta la
solubilidad de la hidroclorotiazida y los zumos de frutas aumentan la solubilidad de la
ciclosporina.
141
Caso prctico: desarrollo de una inyeccin de levodopa para administracin por
va subcutnea (mximo volumen de 2 mL). El principio activo (levodopa) presenta
las siguiente propiedades: aminocido aromtico - anftero, ligeramente soluble en
agua (1.65 mg/mL), prcticamente insoluble en alcohol, tamao de partcula inicial de
50 micras y la dosis a administrar es 100 mg. Proponer un mtodo para aumentar la
solubilidad.
142
TEMA 16: Sistemas Dispersos Heterogneos.
Emulsiones
1. Sistemas dispersos heterogneos (SDH): bases fisicoqumicas
Sistemas dispersos heterogneos (SDH de ahora en adelante): son aquellos
en los que una sustancia (fase dispersa o fase interna) se encuentra dividida o
dispersa en el seno de otra segunda (fase dispersante o fase externa). Suponemos
dos compuestos, A y B. A es insoluble en B, no podemos disolverlo y para poder
administrarlo podemos dividirlo en finas partculas o gotas dentro de la sustancia B.
Nos podemos encontrar varios tipos de sistemas heterogneos en funcin de la
naturaleza de las fases.
Sistema disperso Fase interna Fase externa
Suspensin Slida Lquida
Emulsin Lquida Lquida
Aerosol Slido o lquido Gas
La principal caracterstica de estos sistemas dispersos es que se cortan o
sedimentan. El principal problema en los sistemas homogneos es que el principio
activo no se disuelva en agua. En estos sistemas heterogneos el principal problema
es que la mezcla es inestable: el principio activo sedimenta (suspensiones) o
separacin de fases (emulsiones).Los sistemas son inestables principalmente por 3
motivos.
1. El primero de ellos es la presencia de una interfase, en el caso de las
emulsiones tenemos una interfase lquido-lquido y en el caso de las
suspensiones ser slido-lquido. La presencia de la interfase depende de la
tensin superficial y la tensin interfacial.
2. Las partculas slidas o lquidas presentan una doble capa elctrica que influye
(las interacciones que se produzcan como consecuencia de estas capas van a
estabilizar o desestabilizar los sistemas heterogneos).
3. Tambin influye el movimiento de las partculas (propiedades cinticas).
Ahora vemos una a una detenidamente
143
1.1. Fenmenos interfaciales: tensin superficial e interfacial
La tensin superficial se manifiesta en la interfaz lquido-vapor. En el seno
del lquido, cada molcula est sometida a fuerzas que en promedio se anulan. Las
molculas que estn en la superficie estn sujetas a una fuerza neta que las atrae
hacia el interior del lquido. Las que estn en el interior del lquido tienen fuerza neta 0
(porque se igualan). Pero las que estn en la superficie, como no se igualan todas las
fuerzas, presentan una fuerza neta hacia el interior (nadie les tira hacia arriba).
Todo lquido tiende de manera espontnea a disminuir su superficie hasta que
su energa de superficie sea mnima. Es este fenmeno el que confiera a la superficie
unas caractersticas diferentes a las del resto de lquidos y genera la tensin superficial
y la energa libre superficial. En aquellos sistemas cuya relacin superficie/volumen sea
baja el sistema ser termodinmicamente estable.
La tensin superficial puede definirse como la cantidad de energa necesaria para
aumentar la superficie del lquido por unidad de rea. Por lo tanto, cualquier intento de
aumentar la superficie va a requerir aportar trabajo. El trabajo para expandir un lquido
es diferente para cada uno de ellos.
La tensin interfacial es la energa libre existente en la zona de contacto de 2
lquidos. Se forma entre 2 lquidos. Las molculas de la interfase estn sometidas a
fuerzas distintas a las que estn sometidas las molculas en el seno de cada uno de
los lquidos. Esta fuerza evita que los 2 lquidos emulsionen espontneamente.
Cuando preparamos una emulsin tenemos dos fases lquidas. Dispersamos
un lquido en forma de gotas dentro de otro lquido. En este caso vamos a tener
nicamente tensin interfacial alrededor de cada gota. Para aumentar esa superficie se
requiere un aumento en la energa libre de Gibbs (aumenta al aumentar la superficie).
Las partculas tienden a agruparse para reducir su rea interfacial, consiguiendo que la
energa libre de Gibbs sea mnima.
Todos estos problemas de la interfase se solucionan adicionando agentes
tensioactivos. Son molculas de naturaleza anfiflica y se localizan en la interfase y
disminuyen la tensin superficial e interfacial. Existen distintos mecanismos que se
estudian ms adelante. Un ejemplo: impiden el trfico de molcula desde la superficie
hacia el interior del lquido en busca de un estado de menor energa.
1.2. Propiedades cinticas
Cmo afecta el movimiento de las partculas en la estabilidad de la emulsin?
Las partculas siguen un movimiento errtico sin responder a ningn tipo de patrn
(de forma aleatoria). Las partculas que tienen menos de 5 micras se mueven de esta
forma. La velocidad con la que se mueven es inversamente proporcional a su tamao
144
y a la viscosidad del medio. Este movimiento errtico se llama movimiento Browniano.
Tambin puede fluir mediante la ley de difusin: desde las zonas de mayor a menor
concentracin.
Entonces, stas gotas colisionan y stas colisiones afectan a la estabilidad. La
estabilidad depende de la velocidad de colisin de las partculas y de la probabilidad
de que queden unidas (agregados) aumentando su tamao. Si aumenta el tamao
de partcula, se produce una separacin de las fases. Por tanto, la formacin de
agregados nos va a condicionar la estabilidad, la redispersabilidad y la utilidad
del sistema. Existen dos tipos de agregados, los coagulados y los floculados. Los
coagulados siguen un proceso de agregacin lento y son agregados compactos con
poco disolvente. Los floculados siguen un proceso de agregacin rpido y sern
voluminosos y poco rgidos.
La fuerza de la gravedad afecta a estos sistemas. Si nuestro sistema no est
estabilizado, la fuerza de la gravedad se manifiesta formando cremas (emulsiones) o
un sedimento (suspensiones). La accin de la gravedad sigue la ley de Stoke (se ve
ms adelante).
1.3. Propiedades elctricas: potencial electrocintico y teora DLVO
Sobre la doble capa elctrica: introducimos una partcula en un disolvente polar
como el agua. Nuestra partcula presenta una carga elctrica superficial. El hecho de
que la partcula adquiera una carga elctrica
superficial va a modificar la distribucin de los
iones del medio en el que se encuentra dispersa (si
tiene carga negativa, retiene los iones de carga
contraria). Por tanto, atraer iones de carga
opuesta y repeler iones de igual carga. Alrededor
de la partcula se genera una capa compacta de
contraiones (si la partcula es negativa pues habr
muchos iones positivos) y un poco ms lejos habr
una electroneutralidad (habr cargas positivas y
negativas: bulk liquid). Por tanto, la partcula est
rodeada de una capa de contraiones (o capa Stern
S) y otra capa difusa (D) con iones de todo tipo.
La carga elctrica de las partculas se calcula midiendo el potencial Z. El potencial
Z es la diferencia de voltaje entre un plano cerca de la superficie de la partcula y el
voltaje del disolvente en la zona de electroneutralidad.
145
La teora DLVO o de potencial electrocintico. Esta teora nos va a servir para
explicar los mecanismos de estabilizacin de los SDH. Nos va a decir si un sistema va
a ser estable en funcin de las cargas de las fuerzas de atraccin y repulsin entre las
partculas. Como fuerzas de atraccin tenemos las fuerzas de Van der Waals. Como
fuerzas de repulsin tenemos las fuerzas que son consecuencia de la doble capa
elctrica que rodea a cada partcula y las debidas al solapamiento de la doble capa
elctrica.
Qu sucede cuando 2 partculas se acercan? Sus dobles capas elctricas
chocan y, segn el potencial Z de esas partculas, pueden pasar 2 cosas: si el potencial
Z es pequeo (por debajo de 25 mV) la fuerza repulsiva entre estas dos partculas
no ser tan grande como para vencer las fuerzas atractivas de Van der Waals y las
partculas formarn agregados. Si el potencial Z es elevado ocurre lo contrario, este
potencial previene las uniones partcula-partcula y mantiene el sistema uniforme.
La teora DLVO explica la tendencia de las partculas a agregarse o permanecer
separadas al combinar la atraccin de Van der Waals y la repulsin electrosttica.
1.4. Reologa de fluidos
La reologa estudia la
deformacin y el flujo de un sistema
cuando se le aplica una fuerza. Segn
el comportamiento reolgico, los
fluidos pueden ser tanto newtonianos
como no newtonianos. En los
newtonianos, al aplicar la fuerza, la
viscosidad permanece constante y en
los no newtonianos la viscosidad
cambia al aplicar la fuerza. Un ejemplo
de fluido newtoniano seran las
disoluciones y cuando cesa la fuera no
recupera la forma inicial. En los no
newtonianos la viscosidad puede
aumentar (fluidos dilatantes o espesante) o disminuir (fluidos pseudoplsticos). El 90%
de los fluidos son no newtonianos, ejemplo: emulsiones, suspensiones y geles.
2. Emulsiones
Una emulsin es un sistema disperso de un lquido en otro con el que es
inmiscible. Una fase est dispersa en el seno de la otra. Tenemos una fase
polar o acuosa y otra fase apolar, orgnica u oleosa. Para que este sistema
146
sea termodinmicamente estable nos va a hacer falta la presencia de agentes
emulsificantes.
En una emulsin tenemos una fase interna, discontinua, glbulos, gotas
(diferentes denominaciones), que es la que se encuentra dispersa. Tambin vamos
a tener una fase externa que es la fase dispersante o fase continua. Y por ltimo el
agente emulsificante, tambin denominado tensioactivo o surfactante.
2.1. Tipos de emulsiones
Podemos encontrar varios tipos de emulsiones, la primera parte corresponde a la
fase interna y la segunda a la fase externa: aceite en agua (O/A), agua en aceite (A/O),
no acuosas (O/O), mltiples (A/O/A, O/A/O) y microemulsiones.
2.2. Eleccin del tipo de emulsiones
A la hora de preparar una emulsin hay que tener en cuenta: si la emulsin es A/O
o si es O/A, qu fase oleosa elegimos y qu tensioactivos elegimos.
La eleccin del tipo de emulsin depende de la va de administracin. Las que se
administran por va OrAl sern emulsiones de aceite en agua (O/A) para mejorar las
caractersticas organolpticas de principios activos lipfilos.
En el caso de la va parenteral se utilizan emulsiones O/A. La fase interna va a
presentar tamao de gota inferior a 0.1 micras para evitar todo el tema de agregados
con los posibles efectos secundarios que puede conllevar.
Por va tpica: se utilizan emulsiones O/A y A/O. Las emulsiones O/A son ms
fciles de eliminar y las A/O son ms resistentes al agua. Las emulsiones A/O son ms
oclusivas (impiden la evaporacin del agua) y las O/A producen una sensacin ms
fresca porque el agua se evapora ms fcilmente.
2.3. Eleccin de la fase oleosa
La fase oleosa puede tener actividad farmacolgica propia o bien puede ser
simplemente el vehculo. En el caso de administracin por va tpica, elegimos una
fase oleosa que tenga propiedades emulgentes por ejemplo. En cuanto al vehculo, no
debe ser txico, hay que considerar las propiedades fisicoqumicas del principio activo
para elegirlo (si es soluble, termolbil, etc) y considerar las posibles modificaciones en
la absorcin del principio activo. Algunos ejemplos: aceites de origen vegetal, parafina
lquida, ceras y alcoholes grasos superiores.
Factores que determinan la fase externa: la solubilidad del emulgente:
aquella fase en la que el emulgente presente mayor solubilidad ser la fase continua.
Esta regla se conoce como la regla emprica de Bancroft, que no consigui demostrar
cientficamente por qu suceda esto.
147
Concentracin volumtrica de la fase interna: tericamente es posible
incluir hasta un 74% de una fase interna aunque se produce una inversin de fase
aproximadamente en el 60%. No es fcil estabilizar una emulsin que contenga
menos del 20% de fase interna. Se clasifican segn la concentracin de fase interna:
emulsiones diluidas (baja concentracin), emulsiones concentradas (concentracin
elevada) y emulsiones muy concentradas (70%).
Consistencia de las emulsiones para uso externo. En general, las emulsiones
de fase externa oleosa van a presentar mayor viscosidad que las de fase externa
acuosa. Dependiendo de la viscosidad: los que tienen viscosidad alta se les denominan
emulsiones cremosas (crema), los que tienen viscosidad media son emulsiones
semifluidas y los que tienen viscosidad baja se denominan emulsiones fluidas (leche
o locin). No hay que ignorar la aceptabilidad del paciente o consumidor ante los
preparados que se apliquen por va tpica.
2.4. (Des)Estabilidad de emulsiones y mecanismos de estabilizacin
Una emulsin se considera que es estable cuando el tamao del nmero de gotas
de fase interna por unidad de volumen de fase externa permanece constante en el
tiempo (25 gotas por 25 micras de fase externa, a la hora tiene que ser constante para
que sea estable). Hay muchas causas que pueden originar la desestabilizacin de las
emulsiones, tanto fsicas, como qumicas, como microbiolgicas. Nos centramos en las
fsicas, stas son: la formacin de cremas/sedimentacin, coalescencia de gotculas
(ruptura de emulsin), formacin de agregados (floculacin), inversin de fases y
crecimiento de Ostwald o difusin molecular. Inestabilidad FSICA:
En cuanto a la formacin de cremas, ocurre cuando nuestro sistema est en
reposo y es debido a la accin de la gravedad y a la diferencia de densidades entre
la fase interna y externa. Si la fase interna es menos densa que las de la fase interna,
tienden a acumularse en la superficie de la emulsin y se formarn cremas. Este
proceso de formacin de cremas por sedimentacin no implica la coalescencia ni la
agregacin de las gotas. Es un proceso reversible y la emulsin se reconstituye por
agitacin, el problema es que desde el punto de vista farmacutico el aspecto de la
emulsin no va a ser homogneo (al paciente no le gusta), vamos a tener errores de
dosificacin y aunque no implique agregacin de gotas, es posible que la emulsin se
rompa. Cmo podemos disminuir la velocidad de sedimentacin? Disminuyendo el
tamao de gota en la emulsin, trabajando con fase interna y externa con densidades
lo ms parecidas posibles, aumentando la viscosidad de la fase externa (metilcelulosa
en emulsiones de tipo O/A-parafina o la parafina en emulsiones A/O), almacenar las
emulsiones a baja temperatura.
148
Coalescencia de gotculas (ruptura de emulsin): es un proceso por el cual las
gotculas se unen para formar gotas mayores. Tiene su origen en la tensin interfacial
entre las fases acuosas y oleosas. Si el proceso contina se produce la separacin de
las fases. Es un proceso irreversible porque se destruye la pelcula de tensioactivos.
Agregacin: se pueden formar 2 tipos de agregados (floculados, que son
fcilmente redispersables y los coagulados, que son difcilmente redispersables y
originan problemas de estabilidad importantes). La formacin de agregados consiste
en la unin de los glbulos de la fase dispersa en agregados. La diferencia con
la coalescencia es que la agregacin es reversible (la pelcula de tensioactivos
permanece intacta) y en la coalescencia esa pelcula se destruye.
Inversin de fases: la emulsin se nos puede cortar por este fenmeno. Ocurre
en emulsiones que tienen una elevada concentracin de fase interna, por cambios
bruscos de temperatura o por adicin de otros compuestos. Existe una temperatura
de inversin de fases (especfica para cada emulsin) y es la temperatura a la cual
la emulsin cambia de signo. Para cada emulsin hay una temperatura para la cual
se produce la inversin de fases. Ocurre principalmente durante la preparacin de
las emulsiones y es poco probable que durante el momento de almacenamiento se
nos invierten las fases (a no ser que la emulsin interacte con algn componente del
envase).
Crecimiento de Ostwald o difusin molecular: en este fenmeno lo que sucede
es que las gotas ms pequeas se disuelven en otras mayores aumentando su
tamao. Debido a la diferencia de las presiones internas entre glbulos de distinto
tamao.
Resumiendo todos estos fenmenos, encontramos fenmenos reversibles
(formacin de agregados, estratificacin: formacin de crema) y fenmenos
irreversibles (inversin de fases y coalescencia). Pero hay que tener en cuenta que es
posible que los reversibles se conviertan en irreversibles con el tiempo.
Inestabilidad QUMICA: producida por incompatibilidades entre los componentes
(tensioactivos con carga opuesta). Tambin puede deberse a precipitacin de
emulsificantes por adicin de compuestos en los que son insolubles en presencia de
electrolitos. Hay un tipo de reacciones qumicas (enranciamiento-oxidacin-hidrlisis),
que son reacciones con el oxgeno atmosfrico o por la accin de microorganismos.
Inestabilidad MICROBIOLGICA: Las emulsiones se pueden romper por
contaminacin microbiolgica. Las emulsiones de fase externa acuosa van a ser ms
sensibles a la contaminacin. La contaminacin se manifiesta en aspectos externos de
la emulsin.
149
Para estabilizar las emulsiones vamos a aadir agentes emulsificantes que van
a tener dos objetivos: evitar el acercamiento de las gotas y dificultar la ruptura de la
pelcula interfacial.
A continuacin vamos a ver los principales MECANISMOS DE ACCIN de los
tensioactivos. En primer lugar los tensioactivos estabilizan termodinmicamente la
emulsin: reducen la tensin interfacial y de esta forma se estabiliza el sistema. Es
el primer mecanismo que pensamos a la hora de estabilizar la emulsin. Podemos
estabilizar una emulsin desde un punto de vista electrosttico: favoreciendo
que las partculas se repelan y esto se hace modificando el potencial Z de las
partculas (y cuando chocan en vez de permanecer agregadas, se repelen). Este
sera el mecanismo de los tensioactivos inicos. Podemos estabilizar la emulsin
mecnicamente, en este caso en la interfase se van a adherir molculas que van a
estabilizar mecnicamente la emulsin. Forman una interfase fuerte y elstica. Es el
caso de tensioactivos no inicos (son menos txicos y menos dependientes de pH).
Tambin podemos producir cambios en las propiedades reolgicas: viscosidad
(restringe la movilidad de las gotas y las colisiones y retardan la formacin de
cremas). Est condicionada (la viscosidad) a que la reologa del sistema resultante
sea aceptable para su aplicacin, es decir, el paciente no se puede poner un cemento
armado sobre la piel.
2.6. Preparacin de emulsiones
2.6.1. Formacin de emulsin mediante dispersin
150
Se produce una ruptura de la fase interna en gotas y estas gotas deben
estabilizarse en la fase continua antes de que se produzca la coalescencia. Hay una
serie de factores crticos en este mtodo de preparacin: sobre todo la temperatura (un
aumento provoca una disminucin de la tensin superficial y la viscosidad y por lo tanto
un aumento de temperatura favorece la emulsificacin pero tambin nos aumentar el
movimiento de las partculas y favorecer la coalescencia. Hay una temperatura crtica
a la cual se mezclan las fases, que estar por encima de la temperatura de fusin
de la fase oleosa siempre. La temperatura tambin es crtica porque nos modifica la
solubilidad de los tensioactivos no inicos y produce su migracin entre las fases).
2.6.2. Inversin de fase
Si nuestra emulsin final es O/A pues empezamos preparando una emulsin
contraria (A/O) concentrada. De tal manera que lo que predomina es la fase interna y la
fase externa forma una fina pelcula entre esa fase interna que va a ser muy inestable
y que se va a romper fcilmente en gotas. Si seguimos aadiendo fase interna,
provocamos la inversin de fases (se produce la coalescencia) y la fase externa que
era la minoritaria se transforma en las gotas de la fase interna.
Sabremos si se ha producido la inversin de fases si se ha producido un cambio
en la viscosidad de la emulsin.
Resumen: Preparar emulsin concentrada de signo contrario (fase interna en
gotas y fina pelcula de fase externa), al seguir aadiendo fase interna se produce la
ruptura y se cambian las fases.
2.6.3. Temperatura de inversin de fases
Se basa en el efecto que ejerce la temperatura en la solubilidad relativa de los
tensioactivos en ambas fases y que determina el signo de la emulsin. Se producen
emulsiones estables y de pequeo tamao de gota ya que cerca de la TIP; la tensin
interfacial se reduce y se forman gotas de pequeo tamao. Los de HLB elevado
son hidrosolubles y los de HLB bajo son liposolubles (esto en teora, en la prctica lo
tensioactivos no inicos dependen de la temperatura y no siguen esta norma, porque
si los calentamos, pasan de ser hidrosolubles a ser liposolubles y por otro lado: la
fase externa viene determinada por la solubilidad el tensioactivo, si jugamos con la
temperatura podemos invertir las solubilidades de los tensioactivos).
Ejemplo: preparar una emulsin A/O por el mtodo de la temperatura de inversin
de fases. Preparamos una emulsin de signo contrario (O/A) utilizando un tensioactivo
no inico (Tween 20 en el que la temperatura afecta a su solubilidad). Si aumenta la
temperatura, disminuye la hidrosolubilidad del tensioactivo (tiene HLB 16), aumenta el
tamao de gota y la emulsin se rompe. A su vez, aumenta la lipofilia del tensioactivo y
151
estabiliza una emulsin A/O.
2.6.4. Agitacin intermitente
El tiempo que estamos agitando la emulsin es igual de importante que la
temperatura y juega un papel importante en la estabilidad de las emulsiones. Por
una parte vamos a tener que agitar para que se nos formen bien las gotas pero si es
excesiva favorecemos la coalescencia.
La emulsificacin se hace mejor si se interrumpe la agitacin con periodos
de descanso porque en reposo el emulgente difunde hacia la interfase y facilita la
formacin de gotculas (no lo hacamos as en prcticas porque no daba tiempo).
Emulsificacin elctrica:
Est basado en el uso de un campo elctrico para dispersar las fases, en este
caso la fase interna pasa por un capilar a travs de un campo elctrico. La interfaz se
carga elctricamente, aumentando la inestabilidad y favoreciendo la ruptura de fase
interna, formndose gotas que se dispersan en la fase externa.
Equipos que se utilizan en la industria: agitadores mecnicos, homogeneizadores,
ultrasonidos, molinos coloidales. Es importante saber que el equipo elegido determina
el tamao de gota de la emulsin final.
agitacin mecnica (10 micras) > molino de coloides (5) > ultrasonidos (1) >
homogeneizadores (300 nm)
El agitador mecnico est formado por unas hlices dispuestas en una varilla. No
se aconsejan cuando la mezcla tiene alta viscosidad, o se desea pequeo tamao de
gota o se quiere evitar la formacin de espuma. Este mtodo tiene el tamao de gota
ms grande.
Los homogeneizadores fuerzan la dispersin de un lquido en otro pasando la
mezcla de ambos por un orificio a presin elevada. Fuerza el paso de la muestra a
presin elevada y se dispersa la fase interna en la fase externa (da tamao de gota
pequeos). Es difcil controla la temperatura
Los ultrasonidos tienen un tamao de gota pequeo pero el inconveniente es que
son ms caros que los que hemos visto
Los molinos coloidales la mezcla lquida es succionada a travs de una abertura
por un rotor que gira a alta velocidad. Se forman gotas de pequeo tamao.
2.7. Caracterizacin de las emulsiones y control
152
Propiedades de emulsiones: caracterizar el tamao de glbulo, determinar el
signo (dependiendo de la va de administracin utilizamos una u otra: mtodo de la
gota, colorantes -segn el colorante sea lipfilo o hidrfilo se teir la fase en la que es
soluble-, conductividad elctrica, etc), caracterizar la temperatura de inversin de fases
y la velocidad de formacin de cremas y de sedimentacin.
Comunes a todas las formulaciones semislidas y pastosas: caracterizacin de
propiedades reolgicas, test de extrusin, viscosidad.
Ensayos de estabilidad de la formulacin: en condiciones drsticas de
temperatura, centrifugacin, agitacin, etc
Para todas las formulaciones farmacuticas: estudios microbiolgicos,
organolpticos, de control de envasado.
3. Emulsificacin y agentes emulsificantes
3.1. Eleccin del emulgente
No hay ninguna regla emprica que diga que un determinado tensioactivo o una
mezcla de emulgentes nos va a dar una emulsin estable. Hay que hacerlo de forma
emprica. Los emulgentes se eligen de forma particular para cada emulsin y deben
ser estables, con inercia qumica, inocuos, adecuados al tipo de emulsin (O/A o A/O),
adecuados a la va de administracin (hay muy pocos para va parenteral), no puede
modificar la velocidad de absorcin del principio activo. Los tensioactivos son un tipo de
emulgentes, pero hay otros tipos de emulgentes.
Tipos de emulgentes: coloides hidrfilos (materiales naturales), tensioactivos
y slidos finamente divididos. El mecanismo de accin entre ellos es diferente. Los
coloides hidrfilos afectan a la viscosidad y los slidos finamente divididos actan como
una barrera mecnica.
Todos ellos tienen en comn que se van a colocar en la interfase, pero de distinta
forma. Los coloides hidrfilos se colocan formando un pelcula multimolecular. Las
partculas slidas forman una capa de adsorcin y los tensioactivos forman una pelcula
monomolecular.
1. Los tensioactivos, segn la carga que presenten, van a ser tensioactivos
aninicos, catinicos, anfteros y no inicos.
2. Los coloides y materiales de origen natural pueden ser: derivados de esterol
(cera abeja, lanolina -grasa/alcoholes de lana-) y coloides hidrfilos (O/A)
(polisacridos vegetales/semisintticos). Ejemplo: carboximetilcelulosa sdica
y goma acacia. La mayora de estos compuestos hay una gran variabilidad
153
interlote y mayor contaminacin por uso de compuestos vegetales.
3. Las partculas slidas finamente divididas tenemos los hidrxidos de metales
pesados, arcillas y pigmentos. Se administra junto con otros emulsificantes que
aumenten la viscosidad.

Los tensioactivos no inicos son los ms importantes de los tensioactivos


por no poseer carga: presentan pocos problemas de compatibilidad, no
interaccionan con otros componentes de la formulacin, presentan baja toxicidad
y se pueden administrar por va oral, tpica y parenteral. Ejemplos: los steres
del sorbitn (span), los polisorbatos (tween) y los alcoholes grasos (alcohol
cetlico). El inconveniente que tienen es que su solubilidad es sensible a
cambios de temperatura.

Los tensioactivos aninicos tienen una cabeza polar negativa. El problema que
presenta es que son muy txicos (demasiado irritante para uso interno y solo se
destinan para uso tpico). No obstante son muy econmicos. Los ms tpicos
son jabones y compuestos sulfonados y sulfatados.

Los tensioactivos catinicos tienen una cabeza polar positiva. Tambin


presentan toxicidad pero la ventaja que tienen es que son bactericidas
(se utilizan para formulaciones desinfectantes). Son incompatibles con los
tensioactivos aninicos y tienen pH alcalino. Los ejemplos tpicos son sales de
amonio cuaternario y de piridinio.

Los tensioactivos anfteros tienen cabeza polar positiva o negativa en funcin


del pH. Ej: lecitina (fosfolpido) indicada en nutricin parenteral.
La ley de Bancroft deca que aquella fase en la que el tensioactivo sea soluble,
ser la fase externa. La escala HLB (Griffin) clasifica los emulgentes segn su
balance hidrofilia-lipofilia. Informa sobre el tipo de emulsin que se nos formar. No
informa sobre la cantidad de emulgente para formar emulsin estable. Por encima
de 8, emulsiones O/A, por debajo de 8 emulsiones A/O. Una forma de aumentar la
solubilidad de los principios activos en agua es aadir tensioactivos (pero de HLB
elevado).
Tenemos un HLB final (tambin llamado crtico, ptimo o de requerimiento) que es
el valor de HLB de una fase lipfila que permite obtener la emulsin ms estable. Si
utilizamos una mezcla de emulgentes o de fases lipfilas, el HLB crtico depende del
HLB de cada uno de ellos y del % en que se encuentran.
Las emulsiones mltiples son sistemas complejos (O/A/O, A/O/A) y se utilizan
como sistemas de liberacin controlada de principio activo.
Las microemulsiones comparten propiedades con las micelas y con las
emulsiones. Con las micelas porque se van a producir de manera espontnea. Estn
154
formadas por una fase acuosa y oleosa, emulgente y coemulgentes (alcoholes de
cadena corta). Se utilizan sobre todo por va transdrmica y tpica y se utilizan
ampliamente en cosmtica. Tambin se usan en la administracin oral de sustancias
liposolubles.
Son sistemas termodinmicamente estables por el tamao que tienen las gotas
(menor a 0.1 micra). Comparativa emulsin-microemulsin:
Emulsin Microemulsin
Opaca Transparente
Tamao de gota mayor de 1 micra < 0.1
Homogeneizacin Espontnea
No estable termodinmicamente Estable
155
Tema 17: Sistemas dispersos heterogneos III.
Suspensiones y geles
1. Suspensiones: concepto y aplicaciones
Una suspensin implica siempre una dispersin de partculas insolubles de
un slido en un lquido. Si la partcula es soluble forma parte de una solucin y no
es lo mismo. Si la solucin es saturada: el producto soluble supera la solubilidad y hay
precipitado que no se disuelve. En general poseen un tamao de partcula mayor de
una micra.
Se administran por va oral o por va parenteral y tpica.
Slo deben formularse cuando aportan una ventaja importante con respecto a
otras formulaciones. Entre las principales ventajas: pacientes con dificultades para
ingerir formulaciones slidas, medicamentos que sean poco estables en disolucin
(en suspensin ganan estabilidad), en formulaciones de adsorbente de toxinas o para
neutralizar el pH (no se utiliza frecuentemente), cuando se desea aumentar la velocidad
de liberacin y cuando se quiere mejorar el sabor de los productos (enmascara mejor el
sabor desagradable).
La mayor desventaja o el principal problema que tienen este tipo de suspensiones
(fenmeno que siempre se da, se llama fenmeno de Caking), que implica la formacin
de un sedimento no redispersable.
Una suspensin es estable cuando la distribucin de tamaos de partcula
es uniforme y no se forman agregados. Tiene que ser homognea durante el
tiempo mnimo establecido (no sirve si solo es estable los primeros 5 minutos), el
sedimento debe ser resuspendible, la viscosidad debe ser aquella que permita la no
sedimentacin (por tanto la redispersin) adems de permitir la dosificacin y evitar la
sedimentacin, el tamao de partcula debe ser lo ms pequeo y homogneo posible.
2. Formulacin de suspensiones: Humectacin
Si el principio activo es mejor o peor humectante es la principal causa de
estabilidad de las suspensiones. Para controlar la humectacin: lo que nos interesa
obtener es un sistema tixotrpico, un sistema de estos es aquel que en situacin
de reposo tiene una estructura viscosa (como de gel) pero que se rompe cuando la
agitamos. Para que la fase slida se disperse en la lquida, es indispensable que las
156
partculas del slido sean humectadas por el lquido.
Se distingue entre los slidos hidroflicos (fcilmente humectables) y slidos
hidrofbicos (se humectan con dificultad y hay que usar agentes humectantes
en la formulacin. La humectacin depende de la tensin interfacial slido-lquido.
Dependiendo de sta tensin el slido podr ser ms o menos humectable).
La ecuacin que nos indica el mayor o menor grado de humectabilidad de un
slido es la denominada ecuacin de Young, generalmente se aplica cuando tenemos
frmacos slidos de naturaleza hidrofbica, de tal manera que esas partculas tienden
a humectarse con mucha dificultad (baja humectabilidad). Lo que relaciona esta
ecuacin es la influencia de la tensin superficial (gamma) del lquido sobre el ngulo
de contacto slido-lquido:
sg: interfaz slido-gas
sl: interfaz slido-lquido
lg: interfaz lquido-gas.
Dependiendo del valor del ngulo alfa, tendremos un slido con mayor capacidad
de sedimentar o menor. Cuanto menor es el ngulo de contacto, mayor es la
humectabilidad del slido. Cuando es bajo, se procede con el uso de tensioactivos (que
modifican la tensin superficial). Las suspensiones son formulaciones idneas para
frmacos con sabor desagradable y preparaciones de liberacin retardada.
Como principales humectantes, se utilizan:
Tensioactivos. pueden presentar algunos inconvenientes como la formacin
de espumas o de un sistema defloculado. Se usan: en la va oral (Tween y
Span), en la va parenteral (polisorbatos y lecitinas), en uso externo (lauril sulfato
sdico). La va oral siempre es la preferida.
Coloides hidroflicos: CMC (carboximetilcelulosa), goma arbiga, tragacanto,
alginatos.
Disolventes solubles en agua: etanol, glicerol y glicoles...
3. Formulacin y estabilidad
3.1. Sedimentacin: sistemas floculados y defloculados
El principal desencadenante de la inestabilidad de una suspensin es la
sedimentacin (peor parmetro). La sedimentacin afecta muchsimo a la estabilidad
sobre todo si el sedimento no es redispersable. La sedimentacin se estudia mediante
la ecuacin de Stokes que depende del tamao de partcula, de la densidad e
157
inversamente proporcional de la viscosidad del medio. A mayor radio de partcula,
mayor sedimentacin y a mayor viscosidad, menor sedimentacin.
En la formulacin de la suspensin se debe evaluar la velocidad de
sedimentacin, que en la prctica se suele expresar por el cociente R, siendo igual al
cociente entre la altura del sedimento frente a la altura inicial (hs/h
0
).
En prcticas estudibamos las diferencias entre sistemas floculados y
defloculados. Una suspensin floculada es aquella que forma agregados, la velocidad
de sedimentacin es rpida, los sedimentos son menos compactos y redispersables,
tienen peor apariencia y (tienen) la necesidad de redispersin para asegurar la dosis.
En el caso de las suspensiones defloculadas: las partculas permanecen aisladas
sin formar agregados, cuando se da la sedimentacin la altura es muy pequea, la
velocidad de sedimentacin es lenta y no suelen ser redispersable (no es conveniente
su uso). Tambin se pueden producir coagulados, que son sedimentos densos y
compactos que tampoco se redispersan fcilmente.
Lo ideal es conseguir una suspensin de tal manera que la floculacin est
controlada, para controlar la floculacin hay que controlar el tamao de partcula, pero
sobre todo la viscosidad del medio: la mejora alternativa es el mtodo de floculacin
controlada que implica formular una suspensin floculada con baja velocidad de
sedimentacin, mediante el aumento de la viscosidad. Para ello, pueden utilizarse
diversos tipos de floculantes electrolitos y metales mono y divalentes (acetatos, citratos,
fosfatos), tensioactivos inicos (que actan neutralizando las cargas) y no inicos (que
actan por efectos estricos) y polmeros (alginatos y derivados de celulosa).
3.2. Tamao de partcula y crecimiento de cristales
Se debe elegir un tamao de partcula adecuado y no sometido a variaciones.
Por ejemplo si pensamos en la va ocular, partculas que sean excesivamente grandes
(mayor de 5 micras) tienen una textura desagradable y provocan irritacin. La velocidad
de sedimentacin es menor con partculas de pequeo tamao. Las modificaciones
del hbito cristalino (una sustancia puede sufrir cambios en el hbito cristalino o
transiciones polimrficas) pueden influir en la sedimentacin (vara tamao de partcula,
apariencia y en la mejor o peor redispersabilidad del slido). El crecimiento cristalino es
importante en principios activos poco solubles. Podemos encontrarnos con la formacin
de cristales a partir de un slido que hacen que la velocidad de sedimentacin sea
mayor. Las transiciones polimrficas pueden modificar el tamao de partcula y
aumentar el precipitado.
3.3. Reologa
158
Nos referimos a aspectos relacionados con la viscosidad. Cuando se formula una
suspensin, desde un punto de vista reolgico, interesa que:

En reposo, almacenaje, etc: la viscosidad aumente para evitar la sedimentacin


y agregacin. Cuando la viscosidad es grande se evita la sedimentacin.

Cuando se agita: la viscosidad debe disminuir para que se pueda resdispersar


en el principio activo.

Despus de la dosis: la viscosidad tiene que volver a aumentar para evitar la


inestabilidad.

Los sistemas floculados tienen una viscosidad aparente mayor que las
suspensiones originales y cumplen estos requisitos reolgicos.
3.4. Viscosidad
Se utilizan diversos tipos de agentes viscosizantes:
Polisacridos: goma arbiga, almidn, tragacanto.
Derivados de celulosa: CMC.
Carbopol: co-polmeros sintticos de cido acrlico con alil sacarosa. A pH entre
6 y 11 aumenta la viscosidad de forma considerable.
Dixido de silicio coloidal, cuando se dispersa en agua, forma una red
tridimensional.
4. Mtodos de preparacin
Los mtodos son los de precipitacin y dispersin. El mtodo de PRECIPITACIN
se divide en dos, dependiendo de cmo tenga lugar la precipitacin del slido: por
cambio de pH o por adicin de un disolvente orgnico.
Si es por cambio de pH: se utiliza para formar suspensiones de principio activo
cuya solubilidad es pH dependiente y el tamao de partcula de las suspensin
depender de la agitacin, velocidad de precipitacin, concentracin inicial del soluto,
etc.
La precipitacin mediante la adicin de un disolvente orgnico se utiliza
generalmente con principios activos insolubles en agua de tal manera que disuelto
el principio activo en un disolvente orgnico (en el que sea soluble), ste disolvente
orgnico debe ser miscible con el agua y todo ello se aade sobre la fase acuosa y
precipita. Entre los inconvenientes de este mtodo est la eliminacin del disolvente
orgnico, la preparacin en condiciones estriles, el control de la temperatura,
velocidad de precipitacin, etc.
El mtodo de DISPERSIN implica la adicin de un slido finamente pulverizado
a la fase acuosa. La pulverizacin puede ser por micronizacin por ejemplo. Los
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equipos utilizados son similares a los utilizados en la preparacin de emulsiones (a
nivel industrial). Los aditivos que se utilizan son correctores de la densidad y del pH,
colorantes, aromatizantes, humectantes, conservantes, edulcorantes.
5. Caracterizacin y control
La evaluacin de la estabilidad incluye ensayos a tiempo cero y tras distintos
perodos de almacenaje y la comparacin de la estabilidad relativa de series de
suspensiones.
Ensayos:
Volumen de precipitacin: Evala la estabilidad fsica en funcin de la
velocidad de sedimentacin y de la facilidad de redispersin, por agitacin.
La redispersin es mejor para valores altos de R ya que se forman floculados
voluminosos. Centrifugacin: Provoca una sedimentacin ms rpida. Se utiliza
mucho en la preformulacin para comparar la estabilidad relativa de diferentes
series.
Mtodos reolgicos: Se utilizan para evaluar la estabilidad tras el almacenaje.
Se compara la estructura del sistema envejecido con el inicial. A veces, se
determina la viscosidad aparente en distintas zonas de la muestra.
Tamao de partcula y medidas electrocinticas: El tamao de partcula se
determina por: microscopa, difraccin de luz lser, contadores Coulter. Las
medidas electrocinticas evalan el potencial Z, para el cual la estabilidad es
mxima.
Tipo de formulacin/determinaciones a realizar:
Magistral: caracteres organolpticos.
Magistral tipificada y preparados oficinales: caracteres organolpticos y
verificar el peso o volumen.
Elaboracin de lotes: caracteres organolpticos, velocidad de sedimentacin,
densidad relativa, pH, control microbiolgico, verificacin de peso y volumen.
6. Geles: concepto y tipos (segunda parte del tema)
Un gel es un sistema coloidal semirgido con un mnimo de dos componentes,
en el que ambos se distribuyen de forma contnua a travs del sistema. En los geles,
una sustancia (fase dispersa) forma una matriz tridimensional en el seno de un lquido
(fase dispersante). Principalmente se aplican sobre la piel y mucosas, para ejercer una
accin tpica.
Los geles se puede clasificar atendiendo a diversos aspectos:
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6.1. Por su comportamiento frente al agua
Tenemos dos tipos de geles: geles hidrfilos (hidrogeles) y geles hidrfobos
(oleogeles o lipogeles).
Los geles hidrfilos la fase dispersante est formada por agua, glicerol,
propilenglicol u otros lquidos hidrfilos, y en general el agente gelificante es una
sustancia polimrica (Carbopol). Como ventajas se pueden citar que son bien
tolerados, son fcilmente lavables (no dejan residuos) y que producen sensacin de
frescor. Entre los inconvenientes estn la incompatibilidad con numerosos principios
activos y su tendencia a la desecacin (se evapora la fase dispersante).
Los geles hidrfobos son vehculos oleosos oclusivos de muy diversa
consistencia. Por ejemplo, los geles para el tratamiento de dermatitis crnica por su
accin emoliente y lubricante. Los lipogeles se utilizan especialmente en formulaciones
oftlmicas. Estn constituidos, en general, por bases hidrocarbonadas (mezclas de
parafina y gelatina), productos grasos semisintticos, y Plastibases (R) obtenidas por
fusin a alta temperatura seguida de enfriamiento rpido de parafina lquida y
polietileno.
Los lipogeles, adems, pueden contener componentes adicionales como ceras,
que se utilizan en proporciones reducidas para incrementar la consistencia y por tanto
la estabilidad de los lipogeles, y derivados de lanolina y alcoholes grasos, como el
cetlico y el cetoestearlico usados con el mismo fin.
6.2. Por el nmero de fases
Los geles pueden ser monofsicos, compuestos por una fase lquida, con un
solo componente o con una mezcla de disolventes miscibles; o bifsicos, compuestos
por dos fases lquidas inmiscibles, formando una estructura transparente, con
propiedades de un semislido.
6.3. Segn su viscosidad
Pueden ser fluidos, semislidos o slidos.
6.4. Por su estructura
Se clasifican en geles elsticos y no elsticos. Los geles elsticos se regeneran
por hidratacin. Pueden absorber cantidades elevadas de lquido, que penetra en la
matriz del gel, aumentando mucho su volumen (imbibicin o hinchamiento); pero
tambin el sistema se contrae cuando el lquido intersticial sale fuera de la red
polimrica (sinresis) (Ejemplo: agar, almidn).
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Los geles no elsticos se hacen vtreos por secado y pierden elasticidad. No se
hinchan; pueden absorber ms disolvente pero no cambian de volumen (Ejemplo: gel
de slice).
6.5. En funcin de la naturaleza de la fase interna y origen
Pueden ser sustancias orgnicas e inorgnicas. Las sustancias orgnicas
pueden ser polmeros naturales (Agar, alginatos, gomas), naturales modificados
(Carboximetilcelulosa, o cualquier derivado de celulosa) y polmeros sintticos
(Carbopol). En la sustancias inorgnicas tenemos el slice (Aerosil), adems de otras
sustancias como el xido de aluminio.
En la gelificacin, las sustancias que intervienen suelen ser normalmente
polmeros, que pueden ser inicos o aninicos.
Goma arbiga es aninico.
Goma tragacanto: no inico
Carbopol: aninico, soluble en agua y aceite, los geles pseudoplsticos y la
viscosidad es mxima a pH entre 6-11.
Slice coloidal: aninico.
Hidroxipropilcelulosa: no inico.
7. Mecanismos de formacin de un gel
Existen dos mecanismos:
1. Mecanismo dependiente de pH. Se da con polmeros que gelifican a
determinados valores del pH. En general, dan lugar a disoluciones cidas, de
aspecto lechoso, que al neutralizarlas con una base adecuada aumenta la
viscosidad y disminuye la turbidez del sistema.
2. Polmeros que gelifican independientemente del pH debido a que: la rigidez del
sistema aumenta cuando se forman puentes de hidrgeno entre el disolvente y
el polmero. ste absorbe agua y gelifica.
8. Estabilidad e incompatibilidades
Factores que afectan a la estabilidad: temperatura, cambios de pH, agitacin,
luz, presencia de electrolitos, etc. Los geles que contienen polmeros acrlicos se
alteran por la luz y por la presencia de iones metlicos. Los agentes gelificantes de
origen natural y los derivados de celulosa precisan un control microbiolgico. Los
polmeros de naturaleza aninica son incompatibles con conservadores catinicos.
Es conveniente aadir un humectante para evitar la desecacin por evaporacin de
agua.
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9. Formulacin y elaboracin de geles
La preparacin de geles es sencilla. Hay que cuidar que no se incorpore aire
durante el proceso de mezclado de componentes. Los componentes son: el lquido a
gelificar, la sustancia gelificante, una base neutralizante o acidificante cuando la
gelificacin es pH-dependiente, y el frmaco
Hay dos maneras de incorporar el principio activo. La primera sera disolverlo
en la fase lquida antes de aadir la sustancia gelificante, mientras que la segunda
sera aadirlo sobre el gel una vez se ha dado la gelificacin, con posterior agitacin. Al
final del proceso de elaboracin se debe hacer el correspondiente control de calidad,
que implica: identificacin y valoracin del principio activo, medicin de las propiedades
reolgicas (viscosidad a distintas fuerzas de cizalla) y ensayos de desecacin.
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