ARTÍCULOS DE REVISIÓN

REV MED UNIV NAVARRA/VOL 48, Nº 1, 2004, 8-12

López Moratalla N, González de la Tajada I

Células madre pluripotentes humanas II
N. López Moratalla1, I. González de la Tajada2
Dpto. de Bioquímica. 2Dpto. de Histología y Anatomía Patológica. Universidad de Navarra

1

Correspondencia:
Natalia López Moratalla
Dpto. de Bioquímica
Universidad de Navarra
(natalialm@unav.es)

Resumen

Summary

Hay abundantes pruebas de la existencia de células madre en los
tejidos animales y humanos provenientes de las tres hojas
blastodérmicas.
Hasta hace pocos años, estas células troncales se consideraban
específicas de tejido, es decir, capaces de generar sólo los tipos de
células propias del tejido en el que residían, pero estudios recientes,
demuestran una plasticidad inesperada de las células adultas, con
capacidad de generar tipos celulares adicionales. En efecto, sustituido su entorno natural por otro, ejecutan el programa de diferenciación intrínseco de la célula de acuerdo con las nuevas señales de
diferenciación que recibe.
En algunos casos, parece que algunas células troncales de adultos
tienen mayor potencial de diferenciación que las células madre
embrionarias.
El mantenimiento de las propiedades de células madre, la posibilidad de reprogramarlas y comprometerlas, y el camino que siguen en
la regeneración del tejido, es esencial para su uso en medicina
regenerativa.

There are numerous pieces of evidence showing the existence of stem
cells in animal and human tissues. These derive from the three germinal layers.
Until a few years ago, these stem cells were considered to be tissue
specific, that is, only capable of generating cells specific to a particular tissue. However, recent studies have demonstrated unexpected
plasticity of adult cells, thus showing their capability to generate other
cell types.
Placed in a particular microenvironment, cells execute an intrinsic
cellular differentiation program influenced by signals received from
their microenvironment.
In some cases, it seems that some adult stem cells have a greater
differentiation potential than embryonic stem cells. The maintenance
of stem cell properties, the way these cells can be reprogrammed and
compromised, and their role in tissue regeneration, are all essential
for their use in regenerative medicine.
Key words:

Adult stem cells. OCT-4. Plasticity. Differentiation.

Palabras clave: Células madre adultas. OCT-4. Plasticidad. Diferenciación.

Reprogramación celular hacia el tipo ES
Células madre pluripotentes por clonación de células con
dotación genética del paciente
Se ha descrito que la mayor parte de los embriones clónicos
de ratón el gen Oct4 (tiene relación con el mantenimiento de la
totipotencia de las células de los primeros estadios del desarrollo embrionario regulando la determinación temprana del embrión preimplantatorio) se expresa erróneamente, bien respecto
al tiempo, o bien respecto al sitio que ocupa la célula, no permitiendo un desarrollo embrionario1. Estos datos tienen gran
importancia: la expresión de Oct-4 determina si las células obtenidas por multiplicación de un nuclóvulo producen un embrión
clónico o un simple amasijo de células. La proteína codificada
por el gen Oct4 es un factor de diferenciación que dirige la
expresión de los genes programando así el establecimiento de
la estructura celular del embrión preimplantatorio. Así pues una
controlada reprogramación “perfectamente errónea”, que no
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reprograme correctamente Oct4, no transforma el ovonúcleo
en cigoto y las células derivadas de su multiplicación no constituyen un embrión. Cabe pensar por tanto en tomar las células
del tipo ES de esa organización celular que no es un embrión,
clonarlas (multiplicarlas) y derivar de ellas células para transplante. Se podrían obtener por tanto células madre del tipo
embrionario (mediante la transferencia de un núcleo de célula
somática de un paciente a un óvulo) sin que ello signifique
clonar al paciente, ya que la reprogramación no se realiza hacia la obtención de un embrión blastocisto clónico.
Células madre ES por reprogramación partenogenética
de un óvulo
La activación química adecuada de un óvulo maduro da
lugar a una multiplicación de esta célula sin que expulse el
segundo corpúsculo polar. Las células así obtenidas tienen la
información genética duplicada de sólo el pronúcleo materno.
Aunque al conjunto celular que se obtiene en forma de bola
hueca se le ha denominado embrión partenogenético, en reali2

deben ser capaces de diferenciarse morfológica y funcionalmente a tipos celulares de las tres capas germinales. hasta la fecha se conoce su presencia en médula ósea. Esto requiere el uso de mecanismos autónomos de la célula (niveles de expresión del gen Oct 4. pero tampoco tendrán el peligro de transformarse en células tumorales. Las células MAPC fueron capaces de ser diferenciadas “in vitro”mediante la adición de factores de crecimiento. en los tejidos de organismos adultos también existen células madre. como en el caso de las ES o EG. es decir. En estudios realizados en ratones3 y en primates no humanos4 se han conseguido células madre a partir de dichos embriones partenogenéticos. las células que residen en estrecha proximidad (antes de alcanzar el estadio de blastocisto) se ven expuestas a grupos superpuestos de señales extracelulares. En efecto. ni usar células madre embrionarias. vasos sanguíneos. es decir. retina. por tanto en tejidos que derivan de las tres capas germinales. No obstante se pueden desarrollar hasta estructuras del tipo blastocisto2 en los que se ha visto la presencia de células tipo ES. deben ser células no senescentes. Reprogramación celular por factores del medio intracelular Recientemente se han reprogramado células de adulto por transdiferenciación. llamadas células madre de adulto (células AS)9. córnea. además de un gen que inducía a las células troncales a transformarse en precursoras de células inmunes. 2004. Las células AS son responsables de mantener los tejidos en condi3 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 48. hacia los tres linajes celulares de los que derivan todas las células del organismo. Esto podría deberse a que a medida que el organismo crece y madura existe una disminución en la necesidad de restringir el potencial de diferenciación. pulpa dentaria. Sustituido su entorno natural por otro. sin acudir a la clonación terapéutica. Empleando células somáticas de los ratones se han producido clones y obtenido células troncales. Han convertido una célula de la piel en linfocitos T necesarios para tratar al paciente6. parece que algunas células troncales de adultos tienen mayor potencial de diferenciación que algunas células troncales embrionarias. hígado y los conductos del páncreas. La diferenciación inducida. aunque deberá examinarse si las células troncales que se derivan de este proceso tienen un potencial de desarrollo y funcionalidad similar a las derivadas de embriones generados mediante fecundación o transferencia de núcleo. ejecutan el programa de diferenciación intrínseco de la célula de acuerdo con las nuevas señales de diferenciación que recibe. médula espinal. La definición de estas células AS incluye.Células madre pluripotentes humanas II dad no es un verdadero embrión ya que carece de la contribución paterna. Proteínas de las células T capaces de activar específicamente los genes de los linfocitos emigran a las células de la piel y activan en ellas estos genes específicos. en este caso) para restringir el potencial de seguir determinados destinos (Figura 1). y deben tener la capacidad de contribuir a todos los tejidos somáticos e incluso germinales cuando son introducidas en blastocistos10. sangre del cordón umbilical. músculo esquelético. fue funcional Células madre multipotenciales y pluripotentes del organismo adulto En 19998 se demostró que las células madre no tienen que proceder necesariamente de embriones para que sean capaces de diferenciarse y dar células especializadas. Esto hace pensar que tal vez su vida media no sea tan larga como si se reprograman al estado embrionario. ciones fisiológicas y además de repararlos en caso de alteración o daño. es posible que surjan anormalidades en el desarrollo y diferenciación de las células. Nº 1. pero estudios recientes demuestran una plasticidad inesperada de las células adultas. con la capacidad de generar tipos celulares adicionales. Estas últimas fueron capaces de restaurar parcialmente el sistema inmune dañado de los ratones. estas células troncales se consideraban específicas de tejido. Hasta hace pocos años. Así los fibroblastos expresan los receptores característicos de los linfocitos al cabo de unas semanas. Utilizaron a continuación terapia génica para introducir una copia funcional del gen defectuoso en las células troncales. Existe una amplia evidencia de la presencia de células madre en los tejidos de animales y humanos. la capacidad de autorenovación. A los fibroblastos le hicieron una serie de poros microscópicos en las membranas y los sumergieron durante una a dos horas en un extracto de linfocitos T y después cerraron los poros con calcio. Pero a medida que el organismo crece. sangre periférica. Reprogramación celular por incorporación de genes Parece posible combinar el uso de las células madre con la terapia génica para corregir defectos genéticos7. las células troncales en diferentes tejidos pueden estar espacialmente aisladas en nichos donde no están expuestas a señales inductivas presentes en otros tejiFigura 1. 8-12 9 . mientras que los propios de la piel quedan inactivados. por los efectos de la ausencia de la impronta de un genoma paterno. capaces de generar solo los tipos de células presentes en el tejido en el que residían. y especialmente en adultos. De hecho se ha logrado activación partenogénica de oocitos humanos5 con un pronúcleo haploide o con duplicación del pronúcleo. Se han utilizado ratones con una deficiencia en un gen importante para la formación de varios tipos de células del sistema inmunitario. epitelio de la piel y tejido conjuntivo. Este experimento muestra que no es necesario revertirlas al estado embrionario sino que se transforman o transdiferencian. cerebro. además de morfológica. durante el desarrollo temprano. Estos resultados abren posibilidades interesantes de obtener células troncales sin producir un embrión. Como hemos señalado. lo que plantea la posibilidad de que esta estrategia puede ser aplicable a los seres humanos. En algunos casos.

Las células mesenquimales CD34 negativas. este transplante suele dar lugar a la aparición de teratomas. durante más de 80 pases. mediante la adicción de citoquinas tejido-específicas. que en presencia de LIF (factor inhibidor de leucemia). las células madre procedentes de la médula ósea que están en circulación. Los autores analizaron también la capacidad de diferenciación de las células “in vivo”. hígado. o se transdiferencie. GABA +). La diferenciación inducida además de morfológica. tienen la misma plasticidad que las de la médula ósea33. y PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas). 10 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 48. los autores detectaron células derivadas de las mismas en tejido hematopoyético (sangre y médula ósea. hígado e intestino.López Moratalla N. médula ósea. Una alternativa a los problemas que presentan la aplicación de las células ES a la terapia humana sería precisamente la posibilidad de inducir la expresión del gen Oct4 en células de adulto rejuveneciéndolas a células madre pluripotentes. ha ratificado lo que algunos autores apenas sugerían. Algunos trabajos recientes han mostrado que en algunos casos en el cultivo de diferenciación de células madre de adulto ocurre una fusión espontánea entre estas células y el lecho de células sobre el que crecen14. capaces de migrar y diferenciarse específicamente en respuesta a factores secretados por los diferentes órganos Así. todas y cada una de las premisas necesarias para considerar a una célula madre adulta como pluripotente16. se ha identificado una célula madre en la médula ósea que es pluripotente y por tanto equivalente a una célula ES en cuanto a potencialidad. citokeratina 8+. Flk-1+. SSEA-I+). mediante la inyección intravenosa de las mismas. estas células estaban presentes no solo en embriones tempranos. estos datos plantean la duda de que alguna de las trandiferenciaciones se deba a este fenómeno más que a una verdadera plasticidad intrínseca de las células madre. de hecho. neuroprogenitores y células nerviosas más especializadas (Serotonina +. por lo que las células derivadas eran capaces de ser funcionales durante todo el tiempo de vida del órgano. Obtuvieron células endoteliales (CD31+. por razones espaciales. intestino.26. CM. Las células. Fueron capaces de mantener cultivos celulares de MAPCs. demostraron que las células eran capaces de contribuir a la mayor parte de los tejidos somáticos cuando eran inyectadas en un blastocisto murino temprano.14. González de la Tajada I dos. sangre y piel. sino también en individuos adultos. Más aún. y bazo). similares a fibroblastos. el paradigma de que las células madre de adulto tienen restringida su potencialidad ha cedido ya ante la evidencia creciente de que células AS contribuyen a otros tipos celulares cuando están expuestas a las influencias del entorno apropiadas. y datos preliminares muestran que pueden obtenerse de forma muy eficiente de la sangre del cordón umbilical27. se mantenían en estado indiferenciado y eran positivas para los marcadores clásicos de células pluripotentes (Oct-4 +. Dado que el mantenimiento de la restricción del potencial de desarrollo es un proceso activo12. Así por ejemplo células AS de médula ósea pueden dar origen a músculo o a células hepáticas17. c. las células híbridas expresan marcadores específicos de células embrionarias y el factor de transcripción Oct4 específico de células pluripotentes. A una célula AS se le puede. se ha descrito un extraño cambio de la dirección de diferenciación: el compromiso hematopoyético de células madre neurales dependiente de las condiciones11. El grupo investigador de este trabajo.20-24 de la presencia y diferenciación hacia otros tipos celulares de las AS. Uso de células madre de adulto en terapia celular Los hallazgos relacionados con la plasticidad en el desarrollo de las células troncales adultas plantea con claridad que su existencia puede reemplazar el uso de células ES. Rex-1+. Así mismo. Se han publicado numerosas revisiones9. Además. con características funcionales de células hepáticas (Albúmina+. pueden usarse en terapia génica30 y en la reconstrucción de miembros31. Obtuvieron a partir de estas células. a células de capas embrionarias diversas. Un primer ensayo clínico se ha efectuado usando las células madre del mesénquima de la médula ósea para el tratamiento de niños con una osteogénesis imperfecta32. retina. algunas células de la médula ósea humana pueden dar lugar a líneas de diferentes tejidos25. y células endodérmicas. “In situ” se ha podido demostrar en ratón que la inyección de células madre hematopoyeticas (definidas funcionalmente por su capacidad de repoblar la medula ósea después de un 2 4 . las células troncales no encontrarán señales que inducen diferenciación hacia otros linajes13. Nº 1.28. En todo caso estos experimentos avalan los ya descritos acerca de que la hibridación por electrofusión de una célula ES con un timocito da lugar a una reprogramación a una célula rejuvenecida y con características de célula madre embrionaria15. Tras un extenso crecimiento in vitro. denominado MAPCs. EGF (factor de crecimiento epitelial). músculo esquelético. no se detectaron tumores derivados de las células inyectadas en ninguno de los animales nacidos a partir de las quimeras. Y muy recientemente se ha conseguido transformar células madre hepáticas de ratón en células pancreáticas productoras de insulina19. Obtuvieron células derivadas de las inyectadas en encéfalo. 2004. vWF+). Son también capaces de generar las específicas de otros tejidos tales como endotelio y cardiomiocitos29. Las células ES no suelen dar lugar a “injertos” y a diferenciación “in vivo” cuando son inyectadas intravenosamente. En el trabajo se validan. Verfaille. en animales post-natales. fueron por tanto. Además. Un trabajo publicado el año 2002 por la Dra. era funcional. miocardio. en la prestigiosa revista Nature. 8-12 aunque las células madre embrionarias contribuyen a la mayor parte de tejidos somáticos cuando son inyectadas en blastocistos. tras 4-24 semanas después del transplante. es posible que esa restricción se elimine a medida que el organismo crece ya que. células diferenciadas “in vitro”. Sin embargo tras la inyección de células AS. han podido aislarse de la medula ósea y de la sangre periférica. no sólo de linaje mesenquimático sino también endo y ectodérmico. En contraste con las células madre embrionarias. dentro de cultivos de células madre del mesénquima de la médula ósea. Por ejemplo. y no sólo porque sean de suyo autólogas y no produzcan rechazo: a. pulmón. reprogramar para que su diferenciación se dirija hacia otros tipos celulares y salte. b. epitelio del pulmón. y glucogénesis aumentada). y células musculares que pueden regenerar el sistema hematopoyético18. riñón. consiguió aislar un tipo celular raro. ya que. bazo.

sino células detenidas en la fase G0 del ciclo celular que son capaces de proliferar tras estímulos apropiados.35. En resumen. sugiriendo la presencia de células progenitoras del epitelio46.41. las c-kit-positivas co-expresan citokeratina-9 cuando se integran al conducto. que no sólo se convierten en músculo cardiaco sino que se integran lentamente y llegan a ser indistinguibles y funcionales. La simple adición de un factor de crecimiento las estimula40. los trabajos citados muestran que tales dificultades son superables. de esta forma los investigadores esperan aportar los componentes colinérgicos de las neuronas perdidas en los enfermos de Alzheimer. el conocimiento que actualmente tenemos de la regeneración del hígado45. del tracto intestinal y piel32. Las células “reparadoras” localizadas en la médula ósea. Nº 1. Así se ha comprobado35. extraídas de un donante (o del propio paciente) pueden trasladarse al flujo sanguíneo y ayudar a regenerar cualquier tejido. transformándose in situ en células de esos tejidos. sino también un complejo proceso de remodelación que tiene como resultado la reconstrucción de la arquitectura tisular típica. 2004. sino que en experimentos realizadas en ratones17 pueden transformarse en células hepáticas. Las células de la médula ósea se diferencian a múltiples líneas. haciendo proliferar y diferenciarse in situ las células madre neurales. vasos sanguíneos y tejidos fibrosos39.37 que células madre de médula ósea no sólo se pueden transformar en células hepáticas. presentes en gran numero. y las ratas tratadas mostraron un descenso de los síntomas42. y que el uso terapéutico estaría ligado estrechamente a la posibilidad práctica de multiplicarlas in vitro en un modo eficiente. 8-12 11 . Es interesante en este sentido. emigran a los sitios de neoangiogénesis. Esta inesperada plasticidad de las células humanas después del transplante abre nuevas perspectivas a la terapia con células madre de adulto. se han encontrado nuevas células desarrolladas tras el transplante43. Posteriormente se ha mostrado que las células estaminales adultas de la médula ósea son eficaces en transplantes de corazón (incluso entre especies diferentes ya que no provocan rechazo). y que están en bajo número pero con gran capacidad proliferativa. células endoteliales y macrófagos/células de Kupffer. de los conductos biliares. Una respuesta regeneradora que no se esperaba. las condiciones de cultivo y moléculas inductoras pueden alterar el comportamiento de las células estromales de la médula ósea y el microambiente es crítico para alcanzar propiedades in vivo. El hígado mantiene una masa en estado estable que es básicamente controlado por el delicado equilibrio entre aumento y disminución de células. hígado. de la grasa y mesenquimales). Así el hígado tiene un único endotelio venoso caracterizado por un turnover variado ya que implica además de sus propias células madre las derivadas de la médula ósea47. se incorporan al tejido cerebral y se diferencian a neuronas con expresión de proteínas propias de estas células. particularmente de la presencia de un espacio perisinusoidal (de Disse). Si bien se pensó que el aislamiento y el cultivo de células madre de tejidos adultos tendrían serias limitaciones técnicas en el ser humano (con excepción de las células troncales cutáneas. La regeneración del hepatocito se acompaña por una secuencia de fases diferentes: una fase de iniciación que da lugar a células en un estado capaz de replicarse una fase proliferativa en la que tiene lugar la expansión de la población celular y un a fase de terminación en que se reprime el crecimiento para terminar la regeneración en ese punto. A su vez. emigran a los vasos en proliferación y tienen una escasa capacidad de proliferar. cuya identidad se ha conocido con detalle usando modelos animales. y una vez inyectadas parecen ir directamente a las áreas dañadas y se convierten en tejido muscular del corazón. De igual manera. Por una parte los hepatocitos no son células diferenciadas a termino. por ejemplo. la reconstrucción del órgano después de perdida del tejido no implica sólo reemplazamiento de las células diana. También se ha conseguido regenerar células cardiacas en el miocardio lesionado de ratones trasplantándoles células madre de médula ósea38. Rejuvenecimiento de las células de adulto in vivo Quizá el futuro se dirija más directamente hacia la restauración directa de las células en el organismo. En contra 3 5 del paradigma imperante de que el corazón no puede ser reparado. seguida de su migración y diferenciación a neuronas.34. La regeneración exige una remodelación compleja de todos los tejidos del hígado que supone un reemplazamiento regenerativo de los conductos y de los vasos sanguíneos y las células estrelladas. esta enorme plasticidad supone un potencial de aplicaciones clínicas como fuente alternativa de neuronas para pacientes con enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso36. músculo. la neoangiogénesis hepática implica dos tipos de células madre endoteliales: las del tipo A son células precursoras del endotelio vascular. y sobre todo que. La infusión del factor denominado factor de crecimiento transformante (alfa-TGF) a ratas con la enfermedad similar a Parkinson induce una proliferación rápida de células madre neurales. REV MED UNIV NAVARRA/VOL 48. podemos afirmar44 que las células madre de adulto son autoregenerativas. en el tejido cirrótico tanto las células que expresan c-kit como las que expresan CD34 se sitúan alrededor de los conductos biliares. puede existir una regulación negativa activa de la diferenciación de tejidos hacia linajes no deseados. pulmón. Las tres fases se regulan por un amplio grupo de factores. especialmente citoquinas. inyectadas directamente al corazón o sencillamente a la circulación. Las células madre de tejidos adultos pueden inyectarse en distintos órganos. a diferencia de las células ES. Se ha demostrado que las células troncales de la medula ósea de adulto pueden inyectarse en sangre y de allí emigran al cerebro. Por el contrario. ninguno de los experimentos de transplante han producido tumores en el organismo receptor.Células madre pluripotentes humanas II transplante) produjeron células de la sangre. una matriz extracelular específica de contacto con hepatocitos. d. como corazón. sin que en la mayor parte de las situaciones las células madre están implicadas en la respuesta de manera significativa. derivados de la médula ósea. Así las células madre hepáticas se diferencian en el epitelio biliar. pulmón o intestino. que en principio podrían ser útiles para tratamiento de enfermedades hepáticas degenerativas. las del tipo B derivan de los hemangioblastos circulantes. al menos de momento. la estructura y función de las células hepáticas estrelladas es críticamente dependiente de su microambiente. pluripotentes y capaces de repoblar los tejidos en que residen y tienen capacidad después del transplante de injertarse en tejidos de diferente origen. Varios trabajos se han encaminado a restaurar zonas del cerebro. Otro hallazgo de gran interés es el hecho de que un transplante “anima” a que crezcan y se diferencien nuevas células a partir de las células madre del organismo receptor.

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