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2011;35(1):3643
www.elsevier.es/farmhosp
REVISIN
PALABRAS CLAVE
Revisin sistemtica;
Terapia
antirretroviral;
Interacciones
medicamentosas;
Darunavir;
Etravirina;
Maraviroc;
Raltegravir
Resumen Se realiza una revisin sistemtica sobre interacciones medicamentosas de los nuevos frmacos antirretrovirales. Para ello se realiza una bsqueda en Pubmed de artculos
publicados entre enero de 2007 y septiembre de 2009 y se consideraron los artculos disponibles a texto completo que aportaban alguna informacin sobre los nuevos antirretrovirales.
Esta bsqueda fue complementada a su vez con la informacin de las chas tcnicas de los
productos y consultas en las pginas web especcas de interacciones de antirretrovirales:
www.interaccioneshiv.com y www.hiv-druginteractions.org Se analiza la informacin de las posibles interacciones de los nuevos antirretrovirales entre s, y con los grupos teraputicos ms
frecuentemente utilizados en pacientes con el virus de la inmunodeciencia humana.
2009 SEFH. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
Systematic review;
Antiretroviral
therapy;
Drug interactions;
Darunavir;
Etravirine;
Maraviroc;
Raltegravir
Abstract A systematic review was made of the drug interactions of new antiretroviral drugs.
In order to do this a search was made in Pubmed to nd articles published from January 2007
to September 2009 and the full-text articles which contained information about new antiretroviral drugs were selected. This search was then complemented with information from
the technical specications of the drugs and consultations made on webpages specialized in
antiretroviral interactions: www.interaccioneshiv.com and www.hiv-druginteractions.org. The
information about the possible interactions of new antiretroviral drugs with one another and
with the therapeutic groups which are most widely used in patients infected with the human
immunodeciency virus was analyzed.
2009 SEFH. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.
Introduccin
El aumento de la esperanza de vida de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH)
ha convertido esta enfermedad en una patologa crnica,
este hecho ha propiciado la aparicin en esta poblacin de comorbilidades algunas relacionadas con la edad
1130-6343/$ see front matter 2009 SEFH. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.farma.2010.01.018
Darunavir/r
Maraviroc
Raltegravir
Substrato
CYP3A4,
CYP2C9/19
Substrato
CYP3A4
Substrato
CYP3A4
Substrato
UGT1A1
Inductor
CYP3A4
Inductor
CYP2C9/19
Inductor
------------
Inductor
------------
Inhibidor
CYP2C9/19
Inhibidor
CYP3A4, 2D6
Inhibidor
-------------
Inhibidor
-------------
Etravirina
Figura 1
Tabla 1
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Paciente
La mayora de los pacientes necesitan comedicacin y algunos de ellos son pacientes polimedicados; por otro lado
este colectivo es muy acionado a la utilizacin de productos sin receta (20% Canad), a las hierbas medicinales y
suplementos nutricionales (60% UK y 20% con interacciones
relevantes). Ciertos pacientes tambin utilizan habitualmente drogas de abuso1 .
Sistema sanitario
En el cuidado del paciente con VIH intervienen muchos
niveles de atencin sanitaria (mdicos de atencin primaria, urgencias, otros especialistas. . .), y no siempre
tenemos acceso a la historia farmacoteraputica completa
del paciente1 .
En la mayora de los centros de nuestro pas no se dispone
en las consultas de enfermedades infecciosas de prescrip-
Grupo teraputico
Evitar
Alternativa
Antihistamnicos
Analgsicos opiceos
Procinticos
Benzodiacepinas
Antimigra
nosos
Antipilepticos
Terfenadina, astemizol
Fentanilo transdrmico
Cisaprida
Midazolam, triazolam
Derivados de la ergotamina
Carbamacepina, fenobarbital, fenitona
cetirizina
Codena, morna
Metoclopramida
Lorazepam
Sumatriptan
Gapapentina, vigabatrina, levetiracepam
Grupo teraputico
Precaucin
Alternativa
Antifngicos
Macrlidos
Antihistamnicos H2
Fluconazol, amfotericina B
Azitromicina
Ranitidina, Famotidina
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cin electrnica asistida para que el especialista en VIH
pueda evaluar las posibles interacciones de manera rutinaria.
Por otro lado, las guas farmacoteraputicas de los hospital son limitadas y no siempre se dispone en los centros de
las alternativas teraputicas necesarias en cada caso.
Antirretrovirales
El potencial de interacciones depende de la propia idiosincrasia de las familias de antirretrovirales. Hoy conocemos
que las familias de antirretrovirales que tienen ms potencial de interacciones son los inhibidores de la proteasa (IP)
seguidos de los inhibidores de la transcriptasa inversa no
anlogos de nuclesidos (ITINAN) y por ltimo los anlogos
de nuclesidos (ITIAN) cuyo potencial de interacciones es
realmente muy bajo.
Por otro lado, hoy en da el arsenal teraputico para tratar la infeccin por VIH es bastante amplio, disponemos
de 20 frmacos comercializados para pertenecientes a 6
familias distintas, pero se han demostrado diferencias de
comportamiento intraclase y tambin han aparecido interacciones farmacolgicas pos-comercializacin por lo que
debemos estar alerta incluso despus de que los frmacos
lleguen al mercado.
Es una dicultad a
nadida, el hecho de que debamos combinar tanto en un pacientes nave como en un paciente de
rescate tres frmacos activos para conseguir la mejor respuesta teraputica y que en el caso de los pacientes que
presentan mutaciones de resistencia a estos frmacos estos
frmacos activos pertenezcan a nuevas clases teraputicas.
El objetivo del presente artculo es profundizar en las
interacciones farmacolgicas de los nuevos antirretrovirales: darunavir/ritonavir, etravirina, maraviroc y raltregravir
en dos escenarios, cuando se combinan entre s o con los
medicamentos ms frecuentemente utilizados en pacientes
infectados por VIH.
Mtodo
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segn la FDA esta asociacin estara contraindicada, mientras que la EMEA recomienda utilizar esta combinacin sin
ajustes de dosis.
Lopinavir/ritonavir. La combinacin de este frmaco con
etravirina produce aumentos de la AUC en un 17% de etravirina y disminucin de un 20% en el AUC de lopinavir. Las
recomendaciones dieren de nuevo segn la agencia evaluadora, ya que segn la FDA se debera tener precaucin con
esta asociacin, mientras que la EMEA recomienda utilizar
esta combinacin sin realizar ajustes de dosis.
Saquinavir/ritonavir. La asociacin de este frmaco con
etravirina produce una disminucin del AUC de etravirina de
un 33% y de un 5% de saquinavir. No se considera necesario
realizar modicaciones de dosis.
Etravirina
Inhibidores de la proteasa
Darunavir/ritonavir. La asociacin de este frmaco con
etravirina produce un aumento de un 15% del AUC de darunavir y una disminucin del 37% del AUC de etravirina. Estos
cambios en las concentraciones plasmticas no se consideran clnicamente relevantes por tanto no se recomiendan
modicaciones en las dosis.
Tipranavir/ritonavir. La asociacin de este frmaco con
etravirina produce una disminucin del AUC del 76% de etravirina y un aumento del AUC de tipranavir del 18%, por tanto
es una asociacin no recomendada.
Fosamprenavir/ritonavir. La asociacin de este frmaco
con etravirina produce un aumento del AUC de fosamprenavir en un 69%. Esta asociacin se debe utilizar con
precaucin. Hay diferentes informaciones segn la agencia
evaluadora, para la FDA es una asociacin contraindicada,
sin embargo para la EMEA se podran utilizar conjuntamente
siempre y cuando se disminuyan las dosis de fosamprenavir,
pero no recomienda que dosis utilizar en este caso.
Atazanavir/ritonavir. La asociacin de este frmaco con
etravirina produce un aumento de un 30% del AUC de etravirina y disminuye el AUC de atazanavir en un 14% y la
concentracin mnima (Cmn) en un 38%. Las recomendaciones dieren de nuevo segn la agencia evaluadora, ya que
Maraviroc
La pauta de dosicacin de maraviroc dependiendo de los
frmacos acompa
nantes se resume en la gura 2.
40
Dosis matinal
Dosis nocturna
150 mg
150 mg
Dosis matinal
Dosis nocturna
300 mg
300 mg
300 mg
300 mg
Dosis matinal
Dosis nocturna
300 mg
300 mg
si
Independientemente de
atros farmacos en el TAR
claritromicina
no
si
no
Figura 2
Inhibidores de la proteasa
Darunavir, lopinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir
(potenciados con ritonavir). La combinacin de cualquiera
de estos IP aumentan entre 3,5 a 9 veces al AUC y entre 2
a 4,7 veces la concentracin mxima (Cmx) de maraviroc.
La recomendacin para todos ellos es disminuir las dosis de
maraviroc a 150 mg/12 h.
Fosamprenavir. nicamente se dispone de datos de farmacocintica poblacional (voluntarios sanos). Dependiendo
de la agencia reguladora disponemos de diferentes recomendaciones. La FDA sugiere que se mantengan las dosis
como cualquier otro IP es decir 150 mg/12 h. Sin embargo la
EMEA considera que se deben mantener la dosis de 300 mg/
12 h.
Tipranavir. La asociacin de este frmaco con maraviroc
produjo un aumento del 2% en el AUC y una disminucin
de un 14% en la Cmx de maraviroc. La recomendacin en
este caso es mantener la dosis de 300 mg/12 h.
Raltegravir
Inhibidores de la proteasa
Darunavir. No hay informacin recogida en la cha tcnica
sobre esta interaccin, la informacin est recogida de la
base de datos de interacciones de antirretrovirales de la
Universidad de Liverpool. La asociacin de este frmaco con
raltegravir produce una disminucin de un 29% del AUC y un
aumento del 38% de la Cmn de raltegravir. Sin embargo no
se recomiendan ajustes de dosis.
Lopinavir. No hay informacin recogida en la cha tcnica, la informacin est recogida de la base de datos
de interacciones de antirretrovirales de la Universidad de
Liverpool. La asociacin de este frmaco con raltegravir no
modica el AUC ni la Cmx pero disminuye un 30% la Cmn
Inhibidores de la fusin
Enfuvirtide. No se esperan interacciones. No se requieren
ajustes de dosis16,17,24 .
41
Antituberculosos
La combinacin de cualquier IP potenciado con rifampicina est contraindicada ya que la induccin producida
por este frmaco podra llevar a niveles infrateraputicos del antirretroviral, con graves consecuencias para el
paciente.
Se recomienda utilizar rifabutina en general a dosis
de 150 mg/48 h o 3 veces por semana, en ningn caso se
requiere ajuste de dosis del inhibidor de la proteasa.
En cuanto a los ITINAN, la asociacin de efavirenz con
rifampicina produce una disminucin de los niveles plasmticos de efavirenz de un 26% AUC, 20% en la Cmx y 32% en la
Cmn. Se debera administrar rifampicina 600 mg/da tres
veces por semana y efavirenz a dosis estndar u 800 mg/da
en pacientes de ms de 50 kg. La rifabutina combinada con
efavirenz disminuye un 35% el AUC de rifabutina y existe
poca experiencia clnica con esta combinacin, por lo tanto
no est recomendada.
Por el contrario la asociacin de nevirapina y etravirina
con rifampicina no est recomendada, por disminucin en
las concentraciones plasmticas, y en algn caso aumento
de mortalidad. El antituberculoso recomendado en este caso
es rifabutina y en ningn caso se requiere ajustes de dosis.
La asociacin de antagonistas de CCR5 (maraviroc)
con frmacos antituberculosos (rifampicina o rifabutina)
produce disminuciones relevantes en las concentraciones
plasmticas de maraviroc, por lo tanto, en ausencia de inhibidores potentes del CYP3A4 se debe aumentar la dosis de
maraviroc a 600 mg/12 h.
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Por ltimo la asociacin de inhibidores de la integrasa con
rifampicina produce disminuciones relevantes en la Cmx,
AUC y Cmn de raltegravir en un 38%, 40% y 61% respectivamente. La recomendacin es valorar el aumento de dosis de
raltegravir a 800 mg/12 h. Existe algn artculo de revisin
que considera esta asociacin contraindicada. Con rifabutina no sera necesario ajustar las dosis1517,19,23,24,27 .
Estatinas
La asociacin de IP con simvastatina y lovastatina est contraindicada por toxicidad grave.
La recomendacin general es utilizar uvastatina o pravastatina (teniendo precaucin con darunavir/ritonavir ya
que aumenta el AUC de pravastatina, se debe iniciar con
dosis bajas y aumento gradual de dosis).
Para los ITINAN incluido etravirina la estatina recomendada es pravastatina.
Con el resto de los nuevos antirretrovirales maraviroc y
raltegravir no se esperan interacciones relevantes28 .
Metadona
La mayora de inhibidores de la proteasa producen ligeras
disminuciones de las concentraciones de metadona alrededor de un 20%. Se debe tener precaucin por si son
necesarios aumentos de dosis de metadona con lopinavir/
ritonavir y con tipranavir/ritonavir con los que se han demostrado disminuciones en el AUC de metadona de hasta un
50%.
Los no nuclesidos (NN) de primera generacin producen
disminuciones signicativas en el AUC de metadona aproximadamente de un 50%, pudiendo producir sndrome de
abstinencia en los primeros 4-10 das. Sin embargo etravirina
no interacciona con metadona16,17 .
Con maraviroc y raltegravir no se esperan interacciones.
Antifngicos
Darunavir comparte las interacciones con antifngicos con los representantes de su clase teraputica.
La asociacin de IPs con amfotericina B parece segura ya
que no hay interacciones relevantes, aunque no se han realizado estudios especcos con darunavir y atazanavir. No
existen interacciones entre los IPs y uconazol, excepto
tipranavir/r que asociado a uconazol puede duplicar la
Cmn de tipranavir, se recomienda no superar las dosis
de 200 mg/da. La asociacin de IPs con intraconazol y
ketoconazol aumenta las concentraciones plasmticas del
antifngico por tanto no se recomiendan superar las dosis de
200 mg/da.
Cualquier IP potenciado con voriconazol se considera contraindicado por disminuciones signicativas en
las concentraciones del antifngico (un 40% aproximadamente).
Etravirina comparte las mismas caractersticas que el
resto de no nuclesidos (ITINAN) en cuanto a las interacciones con antifngicos. El uso de amfotericina B con
ITINAN es seguro, no existen interacciones de relevancia
clnica.
Anticonceptivos hormonales
La recomendacin general es utilizar mtodos de barrera.
La utilizacin de etinilestradiol est contraindicada con
IPS por disminuciones importantes en las concentraciones
plasmticas del anticonceptivo.
Los NN de primera generacin tambin interaccionan de
manera importante con etinilestradiol, nicamente etravirina se puede administrar con cierta seguridad ya que no
existen interacciones clnicamente relevante.
Maraviroc y raltegravir no poseen interacciones relevantes con etinilestradiol.
El nico anticonceptivo libre de interacciones cuando
se administra conjuntamente con los antirretrovirales es la
medroxiprogesterona IM16,17 .
Antivirales H1N1
El antiviral ms seguro administrado conjuntamente con los
antirretrovirales es el zanamivir intranasal, sin embargo el
oseltamivir se debe dar con precaucin si se asocia con IP
por aumento de riesgo de neurotoxicidad, y con lamivudina,
emtricitabina y tenofovir por competicin en la excrecin
renal17 .
Discusin
Las interacciones farmacolgicas de los antirretrovirales son
frecuentes y pueden ser clnicamente relevantes. Potencialmente puede haber interacciones entre los antirretrovirales
entre s y con otros frmacos utilizados para tratar otras
patologas, prevenir o tratar enfermedades oportunistas, y
otros problemas relacionados con los efectos adversos de
los antirretrovirales. La aparicin de nuevos frmacos como
43
Conicto de intereses
El autor declara no tener ningn conicto de intereses.
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