Gebruik van antimicrobiële middelen in chronische wonden: (nog altijd) een controverse?

Dit artikel is een bewerkte vertaling van een werkstuk van de auteur. Het originele werkstuk is in oktober 2000 ingediend als ‘assignment’ voor de opleiding tot Master of Science in Wondheling en Weefselherstel aan de Universiteit van Wales in Cardiff (UK). Hoewel vijf jaar oud, is het een nog altijd actuele reflectie van de discussie rond het gebruik van antimicrobiële middelen in de wondbehandeling. Ron Legerstee, oktober 2005

“…… het is onwaarschijnlijk dat deze antiseptica (Eusol en Dakin’s vloeistof) het vermogen bezitten de weefsels binnen te dringen en daar bacteriën kunnen vernietigen zonder eerst de weefsels zelf te beschadigen……….” (Sir Alexander Fleming, 1919)

© 2005 Ron Legerstee, RN, MSc

Samenvatting
Zoals al vele jaren bekend zijn vrijwel alle chronische wonden gecontamineerd en gekoloniseerd met microben. Ook is bekend dat in het milieu van de chronische wond vrijwel altijd meerdere soorten tegelijkertijd aanwezig zijn (‘polymicrobiële gemeenschappen’) Vanaf de ontdekking dat micro-organismen iets te maken konden hebben met ziekten lijkt de mens een neiging te hebben ontwikkeld om deze microben te willen vinden en doden (‘hunt them down and kill them all’). Het thema van dit artikel is of het gebruik van antimicrobiële middelen is te rechtvaardigen in de behandeling van chronische wonden. De snelle toename van het probleem van multi- of zelfs omni-resistentie van microorganismen tegen antibiotica maakt het noodzakelijk dat de (medische-) gemeenschap nieuwe manieren zoekt om infectieziekten het hoofd te kunnen bieden. chronische wond kan worden gezien als een complicatie Infectie in een een ander van

gezondheidsprobleem (het onderliggend lijden) Deze gezondheidsproblemen (vaatlijden, verlammingen, chronische aandoeningen) zullen op zichzelf ook toenemen door de vergrijzing van onze bevolking. Uit een recent gehouden onderzoek over de prevalentie van decubitus in Nederlandse Instellingen bleek meer dan een kwart van de bewoners van verpleeg- en verzorgingshuizen decubitus te hebben (Bours et al, 2000). De literatuur, gebruikt voor dit artikel, betreft studies over vooral Diabetische Voetwonden (DFU), decubitus (PU) en veneuze ulcera (VLU). Vanuit pathofysiologisch perspectief zijn deze wonden verschillend, maar voor wat betreft de lokale wondomgeving en diens behandelingsmogelijkheden, kunnen deze drie wondsoorten als ‘prototypes’ van de chronische wond worden beschouwd (Falanga, 1993). Het managen van de microbiële belasting (bioburden) van chronische wonden kan daarom als algemeen probleem in dit vakgebied worden gezien. Artsen en verpleegkundigen houden zich bezig met dit probleem, dat een grote impact heeft op de morbiditeit en mortaliteit, de kwaliteit van leven van een groeiende populatie met chronische wonden. Ook de economische gevolgen van dit probleem zijn groot. In dit artikel wordt het gebruik van antimicrobiële middelen in het algemeen besproken, waarna wordt ingezoomd op antibiotische en antiseptische middelen.

2

Discussie

Antimicrobiële middelen
Volgens Hippocrates (460-377 voor Chr.) diende de behandeling van wonden te zijn gericht op de bevordering van suppuratie, het verwijderen van necrose, en het verminderen van inflammatie. Alleen de eerste van deze drie pijlers is inmiddels verlaten maar kan nog worden teruggezien in de term pus bonum et laudanum (goede en weldadige pus) Niettemin heeft deze visie haar geldigheid kunnen behouden totdat men inzag dat microben verantwoordelijk waren voor bepaalde ziekteprocessen (Forrest, 1982; Forrest, 1982). Het in zwang raken van het gebruik van antimicrobiële middelen is van veel recenter datum. Dit gebeurde door het werk van Joseph Lister (1827-1912) die vernam van een bevriend collega en professor in de chemie dat deze laatste een probleem had opgelost voor de gemeente Carlisle (veertig kilometer onder Lister’s werkplek Glasgow). Het probleem was een zeer sterke stank van het rioolwater door ‘putrefactie’ (rotting) De chemicus had de oplossing gevonden door carbolzuur (phenol) toe te voegen aan het water. Lister moet haast wel een gat in de lucht hebben gesprongen toen hij zich realiseerde dat veel operatiewonden exact dezelfde geur van putrefactie in zich herbergden, waardoor de mortaliteit van gewone ingrepen extreem hoog was. In augustus 1865 werd dit inzicht op de proef gesteld, toen een 11-jarige jongen met een comminutieve crurisfractuur werd geopereerd ‘onder carbol spray’ en tot ieders verbazing niet overleed. Vanaf dat moment werd het ‘Lister-en’ over het gehele Europese continent verbreid. De essentie van dit inzicht was dat wonden zonder infectie zouden helen, wanneer bacteriën uit het wondmilieu zouden worden verwijderd (Illingworth and Mackey, 1966) Nu – bijna 150 jaar later – weten we dat de aanwezigheid van bacteriën in chronische wonden (zoals ulcera cruris) niet automatisch betekent dat de wond niet zal genezen (Hansson et al, 1995; Gilchrist and Reed, 1989). Trengove, en collega’s (1996) rapporteerden dat de aanwezigheid van microben in 52 patiënten met een chronisch ulcus niet in staat was de heling significant te verhinderen, maar zij zagen ook dat wanneer er vier of meer soorten microben in de wond aanwezig waren, dit gepaard ging met een significante belemmering van het wondgenezingsproces. Zeer recent is dit opnieuw gerapporteerd door Hill et al, (2003). Anderzijds zijn er ook rapporten waarin wordt gesuggereerd dat er zelfs een positief ‘triggerend’ effect kan zijn die microben (en hun afbraakproducten) kunnen hebben op bijvoorbeeld de vorming van granulatieweefsel (Clark, 1996; Robson et al, 1990). Andere onderzoekers rapporteerden (overwegend in verse acute wonden) dat de hoeveelheid

3

microbiële belasting een rol speelt in de voorspelbaarheid van infectie en de complicaties tengevolge daarvan (Robson, 1997). In tegenstelling tot vele acute wonden staat de chronische wond bekend als een milieu waarin zich veel meer a-vitaal weefsel bevindt met kleine spleten en holten. Dit milieu kan worden gezien als een overvloedig banket vol voedingsstoffen voor micro-organismen (Mertz et al, 1996). De vaak beschreven ‘microbiële drempel’ van 100.000 kve’s (Kolonie Vormende Eenheden; cfu in het Engels) per eenheid (vierkante centimeter, gram of milliliter), waarboven klinische infectie evident zou zijn, kan echter niet zomaar worden geëxtrapoleerd naar de situatie in de chronische wond. De hoeveelheid intra- en inter-individuele verschillen bij deze patiënten is daarvoor te groot. Toch wordt deze ‘drempel’ – al dan niet gemodificeerd - maar al te vaak gebruikt in de literatuur over chronische wonden (Madsen et al, 1996; Lookingbill et al, 1978; Sapico et al, 1986). Het lijdt geen twijfel dat infectie in chronische wonden een belangrijke hindernis oplevert voor de genezing en dat daarom behandeling zou moeten worden overwogen. In een periode van vijf jaar werd in bijna de helft (49%) van alle (n=104) gevallen van bacteriaemie in de verpleeghuissector een associatie gevonden met een decubituswond (Bryan et al, 1983). In een prospectieve studie van 223 Diabetische Voet Ulcus (DFU) –patiënten, die gedurende tien jaren warden gevolgd (tot genezing of overlijden) waren amputaties nodig bij de helft van de patiënten (Eneroth et al, 1997). Vanwege de belangrijke negatieve rol die infecties spelen op de genezing van (chronische) wonden is het belang van een goede reiniging van het wondoppervlak essentieel. Reinigen is echter niet hetzelfde als desinfectie of sterilisatie en verdient dus aparte aandacht (Rodeheaver, 1990). Letterlijk vertaald betekent ‘antibiotica’: stoffen gericht tegen het leven. Er is inmiddels voldoende inzicht verkregen in de – overwegend cellulaire - processen van wondgenezing om aan te nemen dat het gebruik van antimicrobiële middelen in de wondbehandeling niet alleen maar invloed uitoefent op de aanwezige microben, maar dat net zo doet op de levende cellen die de genezing uitvoeren.

Antibiotica
In tegenstelling tot de al veel langer gebruikte antiseptica, zijn antibiotica pas in zwang gekomen na de ontdekking ervan door Sir Alexander Fleming in 1928. Al vrij snel na de introductie van antibiotica in de geneeskunde (aan het einde van de Tweede Wereldoorlog) diende de eerste gevallen van resistente stammen zich al aan. Ten aanzien van de gouden rol die deze middelen zouden hebben gespeeld in onze geschiedenis kan worden opgemerkt dat de grote epidemieën van infectieziekten al op hun retour waren ver voor de introductie van antibiotica en eerder het gevolg waren van armoedebestrijding en verbetering van de algemene hygiënische omstandigheden (Cannon, 1995). Het gebruik van (systemische) antibiotica bij chronische wonden dient te worden overwogen wanneer uitbreiding van de

4

microbiële activiteit waarneembaar is als cellulitis of duidelijke infectie op grond van klinische verschijnselen (Leaper and Simpson, 1986). Uit vele (met name klinische) studies blijkt echter dat het gebruik van systemische en locale antibiotica al wordt ingezet op grond van een positieve wondkweek. Wondkweken aan de oppervlakte correleren echter lang niet altijd goed met wat er in de diepere weefsels gebeurt, zoals het geval was bij patiënten met - door osteomyelitis gecompliceerde - diabetische voetulceraties (Sapico et al, 1984; International Working Group on the Diabetic Foot, 1999). In een studie van Eron (1999) adviseerde de auteur zelfs een 14-daagse kuur met topicale antibiotica voor een schone decubituswond, wanneer deze niet heelde of exsudaat bleef produceren ondanks twee tot vier weken optimale zorg. In een RCT met 47 patiënten met chronische veneuze ulcera konden Alinovi en collega’s (1986) geen significante verschillen vinden in helingstijd tussen de behandelgroep (antibiotica) en de controlegroep (elastische zwachtels). Ook werd in deze studie geen verschil gezien in aantal en soorten microben voor en na de behandeling met antibiotica. Een fenomeen dat al eerder was waargenomen in granulatieweefsel van het proefdier (Robson et al, 1974) en dat waarschijnlijk wordt veroorzaakt doordat het lichaam ischaemisch weefsel probeert ‘af te wallen’ van de perifere circulatie (Heggers, 2003). Lineaweaver en collega’s (1985) testten het mogelijke toxische effect van antibiotica op de menselijke fibroblast zowel in vitro als in vivo (diermodel en neonatale voorhuid) en vonden geen schadelijk effect van antibiotica op de fibroblast maar wel een zeer negatief effect op de treksterkte van de genezen wonden. In een review-artikel op dit onderwerp adviseerde Lipsky (1999) het gebruik van systemische antibiotica na ‘gepaste’ kweken, zonder hiervan een beschrijving te geven. Bovendien werd in hetzelfde artikel melding gemaakt dat vele serieuze poly-microbiële infecties in de diabetische voet met name optraden bij mensen die recent met systemische antibiotica waren behandeld. Het wijdverbreide gebruik van antibiotica heeft Noble (1981, 1990) ertoe gebracht zijn zorg uit te spreken over de consequenties die dit gebruik kan hebben op de totale populatie (versus op het individu). Het verbreiden van bacteriële resistentie-genen via zogenaamde plasmiden is al vaker geassocieerd met het gebruik van bepaalde topicale anitibiotica, zoals gentamycine, erythromycine en neomycine en lijkt de overdracht van deze resistentie-genen tussen verschillende soorten bacteriën in vivo honderd keer sneller plaats te vinden dan in vitro. In een vergelijkende studie van 26 patiënten wier chronische veneuze beenulcera waren geïnfecteerd met Pseudomonas aeruginosa en die werden behandeld met (lange termijn) orale Ciprofloxacin werd het succes van deze behandeling gemeld: de wonden genazen sneller dan zij die werden behandeld met de standaard therapie. Bij 67% van de patiënten uit de therapiegroep konden echter na het verdwijnen van P. aeruginosa Ciprofloxacin-resistente stammen van Staphylococcus aureus worden gekweekt (Valtonen et al, 1989).

5

Het gebruik van antibiotica in ziekenhuizen kan en zal consequenties hebben op de totale populatie(s) van micro-organismen die er leven. Differentiatie van de effecten tussen acute en chronische wonden, of tussen bijvoorbeeld het effect op de algemene populatie op een Dermatologie-afdeling en zij die (ook nog) een chronisch ulcus hebben, is niet iets waarmee micro-organismen zich bezighouden: deze artificiële opsplitsingen worden alleen door mensen en hun beleid gemaakt. Microbiologische ruimten die worden gecreëerd door vernietiging van bepaalde soorten micro-organismen (die vaak commensaal zijn voor de patiënt) zullen andere soorten aantrekken om deze ruimten op te vullen (Williams, 1973). Deze andere soorten in de ziekenhuisomgeving zijn vaak opportunistisch en pathogeen. Wellicht zien we daarom vooral in nieuwere boeken over infectieziekten aparte hoofdstukken verschijnen met titels als “Gezondheidszorg gerelateerde infecties” (Pittet en Sax, 2004). Ook wordt al langere tijd melding gemaakt van de mogelijkheid dat verschillende soorten microben (niet alleen bacteriën) samenwerkingsverbanden kunnen aangaan in ‘biofilmgemeenschappen’ (Williams, 1973) Deze gedachte is in de recente literatuur steeds vaker te vinden (Coghlan, 1996; Levy, 1998; Stickler, 1998) en inmiddels ook in relatie gebracht met het milieu van (chronische) wonden (Bello et al, 2001; Serralta et al, 2001; Cooper, 2002; Bowler, 2003 en Mertz, 2003) . Omdat de microbiële populatie even uniek is als de samenstelling van de patiënten- en personeelspopulatie is het onmogelijk een universeel antibioticabeleid vast te stellen. Ook is de minimaal effectieve concentratie van een antibioticum moeilijk vast te stellen vanwege de verschillen in de inocula (waarop wordt gemeten), de verschillen in gevoeligheid voor een specifiek antibioticum, de distributie van het geneesmiddel naar het doelgebied en de weerstand van de patiënt ter hoogte van het doelgebied (Polk and Helper, 1986) Gezien de argumenten in vele van zijn publicities, kan Leaper worden gezien als een volger van Fleming (zie onder Antiseptica). In 1994 schreef Leaper: “de meest effectieve toedieningsroute voor profylactische antibiotica-therapie blijft een punt van discussie” en “de effectiviteit van antibiotica-bevattende topicale wondproducten is nog niet vastgesteld”. Höger (1998) daarentegen stelt dat deze topicale antibiotica de voorkeur zouden hebben boven systemische antibiotica omdat de locale vorm sneller beschikbaar zou zijn voor de weefsels en ook hogere concetraties zouden bereiken. Verder zouden systemische bijwerkingen worden vermeden en resistentie-selectie worden voorkomen.

6

Antiseptica
Er bestaan vele voors en tegens wanneer het gaat om het gebruik van antiseptica in open wonden (Miller and Gilchrist, 1998). Veel van het fundamentele werk aan zowel antiseptica als antibiotica is verricht in de eerste decennia van de vorige eeuw (Dakin, 1915; Lorrain Smith, 1915; Fleming, 1919) De meeste studies hiertoe zijn uitgevoerd tijdens de jaren van de Eerste Wereldoorlog (1914-1918) en onderzochten met name de effecten van antiseptica op acute (veelal oorlogs-) wonden. Men had immers veel te maken met jonge slachtoffers die met septische wonden vanaf de krijgsvelden werden aangevoerd naar veldhospitalen. Fleming heeft daarentegen ook veel fundamenteel onderzoek verricht naar chronische wonden. Dakin (1915) stelde dat EUSOL (Edinburgh University Solution Of Lime), een oplossing van hypochloriet, dat juist een maand eerder in hetzelfde wetenschappelijke tijdschrift was geïntroduceerd door Lorrain Smith, niet zodanig kon worden verdund dat het niet meer schadelijk zou zijn voor de weefsels van de patiënt en toch haar bactericide eigenschappen zou behouden (!). Door toevoeging van boorzuur aan het hypochloriet meende Dakin over een variant te beschikken dat sterk bactericide was en toch ‘vriendelijk’ voor de weefsels zou zijn. Slechts enkele jaren na de succesvolle introductie van beide vloeistoffen publiceerde Alexander Fleming (1919) een zeer uitgebreide studie waarin hij ernstige bedenkingen uitte naar zowel EUSOL als DAKIN. Niet alleen zouden de beide vloeistoffen niet werken; ze bleken beide zeer schadelijk voor de fysiologische processen die nodig zijn voor het genezen van zowel acute als chronische wonden. Ook argumenteerde Fleming dat het ‘succes’ van deze vloeistoffen waarschijnlijk eerder was toe te schrijven aan het feit dat juist in de jaren ervoor en op basis van de principes van antiseptische technieken van Lister een fundamentele verandering had plaatsgehad in de chirurgie. Het zou vooral de invoering van deze antisepsis zijn geweest die tot veel lagere sterfte in de heel- en geneeskunde had geleid. Voorts toonde Fleming met zijn onderzoeken aan dat er bij gebruik van antiseptische middelen sprake is van een zeer delicate balans tussen eigenschappen die microben doden en dezelfde eigenschappen die tot het doden van leucocyten konden leiden. Hij sprak in zijn stukken over twee verschillende “scholen van gedachten” en maakte het onderscheid tussen “de fysiologische school” (waarbij het fundamenteel ging om het versterken van de patiënt zijn eigen kracht: “vis medicatrix”) en die, welke zou kunnen worden omschreven als “hunt them down and kill them all” : de antiseptische school. In tegenstelling tot Fleming’s argumenten bleef de Antiseptische School opgang maken en worden producten als EUSOL ook vandaag nog volop gebruikt.

7

Met het blijvende gebruik – en al sinds de introductie - is ook de controverse rond antiseptica in de wondbehandeling gebleven. En nog altijd prikkelen mensen als David Leaper het debat onder onderzoekers en practici met opmerkingen als “Eusol, nog altijd wachtend op een correct klinisch onderzoek” (Leaper, 1992) of “het zou interessant zijn om te zien of deze middelen (EUSOL en DAKIN) vandaag de ethische commissies voor onderzoek zouden kunnen passeren” (Williams and Leaper, 1998). Maar ook andere onderzoekers publiceerden rapporten over de weefsel- en cytotoxiciteit van antiseptica, die diens vermogen om bacteriën te doden zou overstijgen. Dit fenomeen werd gevonden in het proefdier (Faddis et al, 1977), in vitro op humane fibroblasten (Deas et al, 1986; Lineaweaver et al, 1984) and in vivo bij mensen (Mertz et al, 1984). Jodium is een veelbeschreven antisepticum (Sundberg and Meller, 1997) zowel op positieve als negatieve wijze. Verschillende auteurs rapporteerden plaatselijke en systemische negatieve effecten van diverse samenstellingen met Jodium. Vooral de zogenaamde ‘scrubs’ bleken een negatieve invloed te hebben op de zuurgraad van de huid en daarmee op de eigen en normale microbiota (Korting et al, 1987). In scrubs is een detergentium aangebracht, en detergentia zijn dikwijls geassocieerd met negatieve gevolgen voor het wondgenezingsproces. Detergentia zijn dan ook eigenlijk ontwikkeld voor toepassing op intacte huid (Hugo en Russell, 1998) en zouden niet moeten worden toegepast op plaatsen waar geen huid is: een wond per definitie. Tevens zijn systemische bijwerkingen gerapporteerd door jodium-verbindingen toe te

passen bij zeer grote wondoppervlakken, met name bij mensen met schildklierafwijkingen (Magee, 1993). Ook hier zijn echter de meeste waarnemingen gedaan in de acute setting of in vitro en in het proefdier (Zamora, 1986). Moore et al (1997) vonden het tegenovergestelde effect (geen cytotoxiciteit) doordat het jodium de macrofagen bleek te stimuleren tot productie van TNF-α . De onderzoekers konden echter niet uitsluiten dat dit effect mede in de hand werd gewerkt door bacteriële lipopolysacharriden (LPS). Lee et al (1979) rapporteerden een zeer positief effect (67% genezen en 33% verbetering) van Povidone-jodium (PVP) bij achttien patienten met veneuze- en decubitus ulcera. De hoeveelheid PVP-zalf, afgedekt met in PVP gedrenkte gazen (2 dd) zou in deze studie echter ook kunnen hebben geleid tot een vochtig wondmilieu, waardoor niet duidelijk is aan welk fenomeen het positieve effect kon worden toegeschreven. In twee andere studies (beiden RCT’s) werd Cadexomer-jodium vergeleken met ‘standaard verbanden’. In één van deze twee studies was dit standaard verband de ‘wet-to-dry-dressing’-techniek. Deze techniek is echter geen ‘standaard’ wondverband, maar een techniek om op mechanische wijze een debridement uit te voeren (Holloway et al, 1989) In de andere RCT betrof de “standaard” verbandtechniek het gebruik van waterstofperoxide, kaliumpermanganaat en Gentiaanviolet, die allen bekend zijn met de schade die ermee wordt toegebracht aan de helende weefsels (Laudanska and Gustavson, 1988).

8

Hoewel bacteriële resistentie tegen antiseptica minder wordt gerapporteerd dan tegen antibiotica, kan het toch optreden (Yamamoto et al, 1988). Andere manieren om een hoge microbiële belasting te verminderen moeten worden onderzocht. Omdat antiseptica – naast hun antibacteriële eigenschappen – tevens cytotoxisch zijn, zouden manieren moeten worden gezocht om deze twee activiteiten te scheiden. Momenteel worden vele producten in de wondbehandeling toegepast waarbij zilver (ionisch, metallisch of microcrystallijn) in kleinere of grotere hoeveelheden van het zilver worden afgestaan aan het wondmilieu. Afhankelijk van het type middel (zilvernitraatoplossing, zilversulfadiazine crème (SSD) of een verband dat zilver afgeeft) kunnen verschillende effecten in de wondbehandeling optreden (Wright et al, 1998). Maar ook dient men dan rekening te houden met de mogelijke effecten van de andere gebruikte stoffen. Een crème kan op zichzelf al een gunstig vochtig wondmilieu geven terwijl water (als in zilvernitraatoplossing) eerder een nat milieu geeft. In vitro kan worden vastgesteld hoe schadelijk dit is voor de cellen die zich ook in het wondmilieu bevinden. Gebruikt men echter een zilverhoudend product dat het zilver niet afgeeft aan de wond, dan kan worden geargumenteerd dat de micro-organismen - die in het verband terechtkomen - worden gedood, terwijl de cellen in de wond zelf ongemoeid worden gelaten omdat het zilver deze cellen niet bereikt (Gregory et al, 2005). Tot slot dient ook nog rekening te worden gehouden met de verschillen die kunnen ontstaan wanneer we zaken onderzoeken in een Petri-schaaltje ten opzichte van wat er in ‘real life’ – dus de wond zelf - valt waar te nemen. Zo werd al door de eerder aangehaalde Fleming duidelijk gemaakt dat een deel van de werking van antiseptische middelen vrijwel onmiddellijk teniet wordt gedaan door de hoeveelheden eiwitten, zouten en elektrolyten die nu eenmaal in het wondvocht aanwezig zijn. Ook in de recentere literatuur wordt dit fenomeen steeds weer (en vaker) bevestigd (Poon en Burd, 2003).

9

Concluderende opmerkingen
Het vaststellen van infectie; de differentiatie tussen contaminatie, kolonisatie en infectie en de potentiële effecten hiervan op het individu zijn onderwerpen waarover in de literatuur wordt gedebatteerd. Omdat het gebruik van antimicrobiële middelen afhankelijk is van deze parameters, geldt het debat (en de eventuele controverse) evenzeer voor dit thema. De toenemende problemen rond multi-resistente stammen microben zouden moeten aanzetten tot meer onderzoek naar alternatieven om deze bedreigingen het hoofd te kunnen bieden. Het is niet verbazingwekkend dat deze problemen zich vooral in de ziekenhuisomgeving manifesteren. Al decennia lang zagen juist de ziekenhuizen zich genoodzaakt bacteriën te bestrijden met alle middelen die men daartoe ter beschikking had. De epitheliale barrière van het menselijk lichaam (huid en slijmvliezen) is de feitelijke laag waarmee de mens communiceert met de uitwendige wereld (Harrison and Lederberg, 1998) Wanneer wordt beschouwd dat het aantal individuele microbiële cellen in en op ons lichaam groter is dan het aantal ‘eigen’ cellen, dan is het leven zonder deze ‘bewoners’ nauwelijks voorstelbaar. Toch weten we zo weinig over hen………… Tot slot wordt een aantal opmerkingen gemaakt die verder werk op dit terrein helpen mogelijk maken. Waar in de meeste studies Staphylococcus aureus en Pseudomonas aeruginosa worden gerapporteerd als de oorzaak van infecties, zijn er ook bevindingen dat deze soorten zich bevonden in wonden die juist aan het genezen waren (Sapico et al, 1986). Door nieuwe technologieën zoals moleculaire benaderingen en confocale laser scanning microscopie kunnen organismen die voorheen onzichtbaar waren nu levend en in drie dimensies worden waargenomen. Kan het zijn dat microbiële biofilms zich ook in chronische wonden manifesteren waardoor ze ook hier veel moeilijker zijn te behandelen? Er zijn vele variabelen die invloed hebben op welke organismen kunnen worden gevonden (Roth and James, 1989) (species, locatie op het lichaam, gebruik van geneesmiddelen, onderliggend lijden, collectiemethode van specimens, de ziekenhuisomgeving, zeep en detergentia etc). Conclusies zijn daarom eigenlijk maar zeer moeilijk te maken. Meer dan 25 jaar geleden werd voorgesteld dat microben ‘facultatief pathogeen’ kunnen zijn: wanneer zij in een ander substraat worden gebracht verandert hun gedrag (Williams,

10

1973). Vernietiging van soorten kan daarom leiden tot situaties die niet kunnen worden voorzien, noch overzien. Aangezien meer dan 99% van ‘s werelds microben in polymicrobiële gemeenschappen leven en dus niet als geïsoleerde species voorkomen, dient het onderzoek meer plaats te vinden in de context van deze levenswijze (‘mixed populations’). Is het onderscheid ‘Gram+/Gram-‘ of ‘aerobe/anaerobe’ misschien te grof (of te simpel) geworden voor deze evolutionair snelle soorten? Met andere woorden: zouden er meer precieze manieren van microbiologische diagnostiek moeten worden ontwikkeld? De mensheid is in minder dan een halve eeuw geëvolueerd van totale computerloosheid tot een vrijwel volledige afhankelijkheid ervan. De evolutie van micro-organismen kan – gezien hun veel grotere verdubbelingsnelheid en aanpassingsvermogen – alleen maar buiten ons voorstellingsvermogen liggen. (Gebaseerd op de recente discussie dat het nog maar de vraag is of microben automatisch terugkeren naar hun gevoeligheid voor antibiotica wanneer deze antibiotica worden gestaakt of dat er hierdoor juist nieuwe en persistent resistente phenotypes ontstaan (Heinemann, Ankenbauer, Amábile-Ceuvas, 2000). De stelling van Louis Pasteur: “Messieurs, c’est les microbes qui auront le dernier mot.” (“Heren, het zijn de microben die het laatste woord zullen hebben”) lijkt momenteel meer waar dan ooit (Ingraham and Ingraham, 2000) gezien de voortdurende toename van microbiële resistente tegen wat we er ook tegen bedenken. Wanneer we tenminste zouden proberen deze organismen niet als een onvoorwaardelijke vijand te zien, dan zouden we misschien manieren vinden het evenwicht tussen onze soorten te respecteren. Kan het zijn dat vele soorten micro-organismen die in de chronische wond worden gevonden, alleen maar de oppervlakte ervan koloniseren zonder een neiging (of het vermogen) te hebben de diepere weefsels binnen te dringen? In de Westerse wereld wordt er tenminste gedebatteerd over dit thema. In de ontwikkelingslanden lijken professionals agressieve antimicrobiële behandeling te zien als een pijler van goede wondzorg (Lindholm, 1997). Kan het zijn dat de effectiviteit van de antibiotische werking beter kan worden gevolgd wanneer de meting ervan wordt uitgevoerd op de plaats waar deze middelen hun werk moeten doen? (bijvoorbeeld in het wondexsudaat (Gowland Hopkins and Jamieson, 1983) in plaats van in serumconcentraties?)

11

Kan het gebruik van antibiotica in wondkompressen worden gerechtvaardigd om de wond te ontdoen van onwelriekendheid, zelfs voor psychologische redenen? (Jones, Willis, Ferguson, 1978)

“de beschikbare evidence onderstreept het retorische karakter van de vraag die aan het begin van dit artikel werd gesteld”

Ron Legerstee Oktober 2005

12

Referenties
Alinovi A, Bassini P, Pini M (1986) Systemic administration of antibiotics in the management of venous ulcers. A randomized clinical trial Journal American Acad Dermatology. 15: Pt 1: 186-191

Bello YM, Falabella AF, De Carbalho H, Nayyar G and Kirsner RS (2001) Commentary: infection and wound healing. WOUNDS. 13: (4) : 127-131

Bours GJJW, Halfens RJG, Joosten CMC (2000) Report on the 3d prevalence investigation of decubitus ulcers in Dutch Health Care Institutions. University of Maastricht, september 2000

Bowler PG (2003) The 105 bacterial growth guideline: reassessing its clinical relevance in wound healing. Ostomy Wound Mgt. 49: (1) : 44-53

Bryan CS, Dew CE, Reynolds KL (1983) Bacteremia associated with decubitus ulcers. Archives of Internal Medicine. 143: 2093-2095

Cannon, G (1995) Unconquered epidemics; miracle drugs: the legend. In: Superbug: Nature’s revenge, Mackays of Chatam PLC, Chatam, pp 24-36

Clark, RAF (Editor) (1996) The molecular and Cellular Biology of Wound Repair, 2nd edition, p 9, 99; New York, Plenum Press

Coghlan A (1996) Slime city: Bill Costertons observations about collaboration of microbes in vivo. New Scientist, august 1996: 32-36

Cooper RA (2001) Wound microbiology: past, present and future. (Silver Supplement part 3: microbiology, infection and healing. British J Nursing. 11: (22) : 4-6

Dakin HD (1915) On the use of certain antiseptic substances in the treatment of infected wounds. Br. Med. J. 2: 318-321

Deas J, Billings P, Brennan SS, Silver IA, Leaper DJ (1986) The toxicity of commonly used antiseptics on fibroblasts in tissue culture. Phlebology. 1: 205-209

Eneroth M, Apelqvist J, Stenström A (1997) Clinical characteristics and outcome in 223 diabetic patients with deep foot infections. Foot, Ankle Int. 18: 716-722

Eron LJ (1999) Antimicrobial Wound Management: targeting lurking pathogens in acute traumatic and chronic wounds. The Journal of Emergency Medicine, 17 : (1) : 189-195

Faddis D, Daniel D and Boyer J (1977) Tissue toxicity of antiseptic solutions: a study of rabbit articular and periarticular tissues. The Journal of Trauma. 17: 895-897

13

Falanga V (1993) Chronic wounds: pathophysiologic and experimental considerations. Journal of Investigative Dermatology. 100: (5): 721-725

Fleming A (1919) The action of chemical and physiological antiseptics in a septic wound. Br. J. Surg. 7: 99-129

Forrest RD (1982) Early history of wound treatment. J of the Royal Society of Medicine, 75: 198-205

Forrest RD (1982) Development of wound therapy from the Dark Ages to the present. J of the Royal Society of Medicine, 75: 268-273

Gilchrist B, Reed C (1989) The bacteriology of chronic venous ulcers treated with occlusive hydrocolloid dressings. British Journal Dermatology. 121: 337-344

Gregory SJ, Rennison T and Cullen BM (2005) An ORC/collagen matrix containing silver and microbial imbalances in the chronic wound. Wound Rep Reg. 13: (2) : A23 – abstract 078

Gowland Hopkins NF, Jamieson CW (1983) Antibiotic concentration in the exudate of venous ulcers: the prediction of ulcer healing rate. British Journal of Surgery. 70: 532-534

Harrison, PF, Lederberg J (editors) (1998) A role for new therapeutic approaches in combating antimicrobial resistance. In: Antimicrobial resistance: issues and options, a workshop report of the Forum on Emerging Infections, National Academy Press, Washington DC pp 32-38

Heggers JP (2003) Assessing and controlling wound infection. Clinics in Plastic Surgery. 30: 25-35

Heinemann JA, Ankenbauer RG, Amábile-Cuevas CF (2000) Do antibiotics maintain antibiotic resistance?. Drug Discovery Today. 5: 195-204

Hill KE, Davies CE, Newcombe RG, Stephens P, Wilson MJ, Harding KG and Thomas DW (2003) A prospective characterization of the microbiology of venous leg ulcers: the clinical predictive value of tissue biopsies and swabs re-evaluated. Wound Rep Reg. 11: (5) : (abstract P.001) : A32

Höger PH (1998) Topische Antibiotika end antiseptika: agentien, spektren, nebenwirkungen. Der Hautarzt, zeitschrift fur Dermatologie, Venerologie und verwandte gebiete. 49: (4): 331-347

Holloway GA, Johnson KH, Barnes RW, Pierce GE (1989) Multicentre trial of cadexomer iodine to treat venous stasis ulcer. West Journal Medicine. 151: 35-38

Hugo WB and Russell AD (1998) Chemical disinfectants, antiseptics and preservatives.In: Hugo WB and Russell (eds) Pharmaceutical Microbiology 6th edition. Oxford – Blackwell Science Ltd: p 201-282

Ingraham JL, Ingraham CA (2000) Introduction to Microbiology, 2nd edition, Pacific Grove, CA, Brooks/Cole

Jones PH, Willis AT, Ferguson IR (1978) Treatment of anaerobically infected pressure sores with topical

14

metronidazole. Lancet. 1: 214

Korting HC, Kober M, Mueller et al (1987) Influence of repeated washings with soap and synthetic detergents on pH and resident flora on the skin of forehead and forearm. Acta Derm Ven. 67: 41-47

Laudanska H, Gustavson B (1988) In-patient treatment of varicose venous ulcers: a randomized trial of Cadexomer Iodine versus standard dressings. J. of Int’l Med Research. 16: (6): 428-435

Leaper DJ (1992) Eusol, still awating proper clinical trials. British Medical Journal, 304: 930-931

Leaper DJ (1994) Prophylactic and therapeutic role of antibiotics in wound care. The American Journal of Surgery, 167: (1A, SUPPL) 15S-20S

Leaper DJ, Simpson RA (1986) The effect of antiseptics and topical antimicrobials on wound healing. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 17: 135-137

Lee BY, Trainor FS, Thoden WR (1979) Topical application of Povidone-iodine in the management of decubitus and stasis ulcers. Journal of the American Geriatric Society. xxvii: (7): 302-306

Levy SB (1998) The challenge of antibiotic resistance. Scientific American, march 1998: 32-39

Lindholm C (1997) What is the evidence for the rational use of wound cleansers in wound management? Proceedings of the 6th Eur. Conf. in wound management. London, Macmillan p 8-10

Lineaweaver W, McMorris S, Soucy D and Howard R (1984) Cellular and bacterial toxicities of topical antimicrobials. Plastic and Reconstructive Surgery. 75: 394-396

Lineaweaver W, Howard R, Soucy D, McMorris S, Freeman J, Crain C, Robertson J, Rumley T (1984) Topical antimicrobial toxicity. Archives of Surgery. 120: 267-270

Lookingbill DP, Miller SH, Knowles RC (1978) Bacteriology of chronic leg ulcers. Archives of Dermatology, 114: 1765-1768

Lorrain Smith J, Drennan AM, Rettie T, Campbell W (1915) Antiseptic action of hypochlorous acid and its application to wound treatment. Br. Med. J. 2: 129-136

Lipsky BA (1999) Antibiotic treatment of diabetic foot infections. What’s new?. The Diabetic Foot. 2: (3): 96-98

Mackey WA, (1966) Foreword p vii-viii In: Illingworth, C and Mackey WA, Editors:Wound Healing, a symposium based upon the Lister Centenary Scientific Meeting. London ; J&A Churchill Ltd

Madsen SM, Westh H, Danielsen L, Rosdahl VT (1996) Bacterial colonisation and healing of venous leg ulcers. APMIS, 104: 895-899

15

Magee P (1993) Adverse reactions profile: Povidone-iodine. Prescribers Journal. 33: (4): 160-163

Mayer DA, Tsapogas MJ (1993) Povidone-Iodine and wound healing: a critical review. WOUNDS. 5: (1): 14-23

Mertz PM (2003) Cutaneous biofilms: friend of foe? WOUNDS. 15 : (5) : 129-132

Mertz PM, Alvarez OM, Smerbeck RV, Eaglstein WH (1984) A new in vivo model for the evaluation of topical antiseptics on superficial wounds.The effect of 70% alcohol and Povidone-iodine solution Archives Dermatol. 120: (1): 58-62

Mertz PM, Davis SC, Oliviera-Gandia M and Eaglstein WH (1996) The wound environment: implications from research studies for healing and infection. WOUNDS. 8: (1): 1-8

Miller M, Gilchrist B (1998) Understanding Wound Cleaning and Infection, London, Emap Healthcare

Moore K, Thomas A, Harding KG (1997) Iodine released from the wound dressing Iodosorb modulates the secretion of cytokines by human macrophages responding to bacterial lipopolysaccharide. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 29: (1): 163-171

Noble WC (1981) Choice of topical antibiotic: a microbiological view point. Clin Exp Dermatol. 6: 503-507

Noble WC (1990) Topical and systemic antibiotics: is there a rationale? Semin Dermatol. 9: 250-254

Pittet D and Sax H (2004) Health Care-associated infections In: Cohen J and Powderly WG (eds) Infectious Diseases (2nd edition). Edinburgh – London: Mosby. pp 881-892

Poon VK and Burd A (2003) In vitro cytotoxicity of silver: implication for clinical wound care. BURNS. 30: 140-147

Robson MC, Edstrom LE, Krizek TJ and Groskin MG (1974) The efficacy of systemic antibiotics in the treatment of granulating wounds. J of Surgical Research. 16: (4): 299-306

Robson MC, Stenberg BD, Heggers JP (1990) Wound healing alterations caused by infection. Clinics in Plastic Surgery. 17: (3): 485-492

Robson MC (1997) Wound Infection: a failure of healing caused by imbalance of bacteria. Surgical Clinics of North America. 77: (3): 637-650

Rodeheaver GT (1990) Controversies in topical wound management: wound cleansing and wound desinfection..In: Krasner D (editor) Chronic Wound Care: a clinical source book for health care professionals. Pennsylvania, Health Management Publications : p 282-283

Roth RR and James WD (1989) Microbiology of the skin: resident flora, ecology, infection. J of the American Academy of Dermatology, 20: (3) 367-390

16

Sapico FL, Witte JL, Canawati HN, Montgomerie JZ, Bessman AN (1984) The infected foot of the diabetic patient: quantitative microbiology and analysis of clinical features. Rev Inf Dis, 6 suppl: 1S171-6

Sapico FL, Ginunas VJ, Thornhill-Joynes M, Canawati HN, Capen DA, Klein, NE, Khawam S, Montgomerie JZ (1986) Quantitative microbiology of pressure sores in different stages of healing. Diagnostic Microbiology of Infectious Diseases, 5: 31-38

Serralta VW, Harrison-Balestra C, Cazzaniga AL, Davis SC and Mertz PM (2001) Lifestyles of bacteria in wounds: presence of biofilms? WOUNDS. 13: (1) : 29-34

Stickler D (1999) Biofilms. Current Opinion in Microbiology, 2: 270-275

Sundberg J, Meller R (1997) A retrospective review of the use of Cadexomer Iodine in the treatment of chronic wounds. WOUNDS. 9: (3): 68-86

The International Working Group on the Diabetic Foot (1999) The International Consensus on the Diabetic Foot. P 55

Thomas S (1990) Wound management and dressings. p 74-80. London; The Pharmaceutical Press

Trengove NJ, Stacey MC, McGechie DF, Stingemore NF and Mata S (1996) Qualitative bacteriology and leg ulcer healing. J of Wound Care. 5: (6): 277-280

Valtonen V, Karppinen L, Kariniemi AL (1989) A comparative study of ciprofloxacin and conventional therapy in the treatment of patients with chronic lower leg ulcers infected with Pseudomonas Aeruginosa or other gramnegative rods. Scand J Inf Dis. Supplement 60: (8): 79-83

Williams REO (1973) Benefit and mischief from commensal bacteria Journal of Clinical Pathology. 26: 811-818

Williams NA, Leaper DJ (1998) Infection. In: Leaper DJ and Harding KG (editors) WOUNDS: Biology and Management Oxford, New York, Tokyo, Oxford University Press; p 71-87

Wright JB, Lam K, Burrell RE (1998) Wound management in an era of increasing bacterial resistance: a role for topical silver treatment. Am. J. of Inf. Control. 26: (6): 572-577

Yamamoto T, Tamura Y, Yokota T (1988) Antiseptic and antibiotic resistance plasmid in Staphylococcus aureus that posseses ability to confer chlorhexidine and acrinol resistance. Antimicr agents Chemoth. 32: 932-935

Zamora JL (1986) Clinical and microbiological characteristics and toxicity of povidone-iodine solutions. American Journal of Surgery. 5: 400-406

17