You are on page 1of 14

ANEMIA APLASTIK

I.

PENDAHULUAN
Aplasia sumsum tulang dapat terjadi hanya pada satu, dua, atau ketiga sistem
hematopoiesis. Bila mengenai ketiga sistem tersebut, maka akan menyebabkan
pansitopenia yang merupakan penurunan jumlah eritrosit, leukosit, dan trombosit
di bawah nilai normal.1,2 Anemia aplastik adalah istilah yang digunakan untuk
menggambarkan keadaan pansitopenia dan hipoplasia sumsum tulang yang dapat
disebabkan oleh berbagai jenis penyakit, termasuk anemia aplastik yang didapat
dan berbagai jenis keadaan kegagalan kongenital sumsum tulang.3 Insidens
keseluruhan anemia aplastik secara relatif cukup rendah dengan jumlah insidens
antara anak-anak dan dewasa di Amerika Serikat dan Eropa kira-kira 2-5
kasus/juta/tahun. Insiden yang lebih tinggi terdapat di Asia dengan jumlah kasus
sebanyak 14 kasus/juta/tahun di Jepang.2

II.

DEFINISI
Anemia aplastik adalah suatu penyakit kegagalan sumsum tulang untuk
membentuk sel-sel darah yang cukup. Sumsum tulang merupakan bagian dalam
tulang berupa jaringan lunak, yang memproduksi 3 tipe dari sel darah, yaitu :

Sel darah merah, yang fungsinya membawa oksigen ke seluruh jaringan
tubuh dari paru-paru.

Sel darah putih, yang tugasnya untuk melawan infeksi.

Trombosit, yang fungsinya memperbaiki pembuluh darah ketika terjadi
perdarahan.
Semua sel darah tersebut dibentuk oleh stem cell pembentuk darah (blood-

forming stem cells) yang berada di sumsum tulang belakang. Pada anemia
aplastik, stem cell tersebut mengalami kerusakan dan hanya tersisa sangat sedikit
pada sumsum tulang, sehingga sel-sel darah yang dihasilkan juga sedikit. Pada
kebanyakan kasus anemia aplastik, ketiga tipe sel - seldarah jumlahnya sangat
rendah (keadaan ini yang disebut sebagai pansitopenia). Gangguan jarang terjadi

1

Kesulitan dalam mencari penyebab penyakit ini disebabkan oleh proses penyakit yang berlangsung perlahan-lahan. beberapa orang menderita anemia aplastik setelah menggunakan beberapa obat-obatan. Namun Negara timur seperti Thailand. namun dapat dikaitkan dengan beberapa jenis tipe kanker (terutama kanker yang mempengaruhi sumsum tulang belakang.1 IV. Anemia aplastik dapat berupa anemia aplastik yang diturunkan ataupun anemia aplastik yang didapat.5 2 .5 Paparan terhadap beberapa obat-obatan ataupun bahan-bahan kimia dapat meningkatkan faktor risiko terkena anemia aplastik. insidenya jauh lebih tinggi. Penelitian pada tahun 1991 di Bangkok didapatkan insidens 3. seperti hanya sel darah merahnya. anemia aplastik yang terjadi akibat infeksi virus sangat kecil persentasinya. Penyakit ini termasuk penyakit yang jarang dijumpai di Negara barat dengan insiden 1-3/juta/tahun. seperti leukemia) atau terapi kanker. Taiwan dan Cina. atau sel darah putihnya. Anemia aplastik bukan merupakan suatu jenis kanker. pemakaian pestisida serta insidens virus hepatitis yang tinggi.4 III. atau hanya trombositnya yang terganggu. Sangat penting menyadari bahwa penggunaan obat-obat tertentu aman bagi orang yang menggunakannya. atau bersifat idiopatik. Namun. EPIDEMIOLOGI Di temukan lebih dari 70% anak-anak menderita anemia aplastik derajat berat pada saat di diagnosis. misalnya. Pada beberapa kasus. Demikian juga beberapa virus dihubungkan dengan anemia aplastik.7/1juta/tahun.hanya pada salah satu dari ketiga sel-sel darah tersebut. Perbedaan ini diperkirakan oleh karena adanya faktor lingkungan seperti pemakaian obat-obatan yang tidak pada tempatnya. ETIOLOGI Penyebab anemia aplastik sebagian besar (50-70%) tidak diketahui. Anemia aplastik yang didapat lebih umum ditemukan daripada anemia aplastik yang diturunkan. Negara asia lainnya termasuk Indonesia. Tidak ada perbedaan secara bermakna antara laki dan perempuan. namun dalam beberapa penelitian tampak insidens laki-laki lebih banyak dibandingkan wanita.

Parvovirus B19. Methazolamide Bensin. dan Asam Valproat Mesalazine Golongan aminosalisilat 2. PENYEBAB JENIS CONTOH Obat-obatan NSAID Indometasin(Indocin®). Thiazide Obat Malaria Kloroquin Golongan Phenothiazine Thorazine®. HIV Kehamilan Penyakit Autoimun Systemic Lupus Eritematous(SLE). Piroxicam (Feldene®). Amfetamin Antibiotik Anti-tiroid Carbonic Anhydrase Inhibitor Obat Diabetes Diuretik Tolbutamide. Fenitoin (Dilantin®). Metimazole (Tapazole®) Azetasolamide. Penyebab Anemia Aplastik4 3 . Carbutamide. Bahan Kimia Benzena Pestisida 3. Kloramfenikol Propylthiouracil. Rheumatoid Arthritis Radiasi Tabel 1. Rokok. Asap buangan kendaraan. Gas emisi dari pabrik. Faktor Resiko Lain MDMA(ekstasi) Sulfonamid. Compazine® Allopurinol Zyloprim® Anti Agregasi Ticlodipine Obat Anti Kejang Karbamazepin (Tegretol®).1. Penisilin. dan Diclofenac (Foltaren®). Chlorpropamide Furosemide (Lasix®). Cytomegalovirus (CMV). Limbah industri Organofosfat Hepatitis Virus Epstein-Barr virus.

Anemia aplastik tidak berat jarang mengancam jiwa dan sebagian besar tidak membutuhkan terapi.V.5 Klasifikasi T aplastik tidak berat Anemia Kriteria Sumsum tulang hiposeluler namun sitopenia tidak memenuhi kriteria berat a b Anemia aplastik berat e  l 2 . atau sangat berat. Infeksi jamur dan sepsis bakterial merupakan penyebab kematian utama.2 x 109/L Anemia aplastik sangat berat a Tabel 2.5 x 109/L dari tiga seri sel darah Hitung trombosit < 20 x 109/L Hitung retikulosit absolut < 20 x 109/L K Sama seperti di atas. Selularitas sumsum tulang  < 25% ( < 50% jika sel hematopoietik pada sumsum tulang < 30% Sitopenia sedikitnya dua Hitung neutrofil < 0. KLASIFIKASI Berdasarkan derajat pansitopenia darah tepi. kecuali hitung l neutrofil < 0. anemia aplastik dapat diklasifikasikan menjadi tidak berat. Klasifikasi Anemia Aplastik Menurut Derajatnya6 4 . berat. Risiko morbiditas dan mortalitas lebih berkolerasi dengan derajat keparahan sitopenia ketimbang selularitas sumsum tulang.

Kerusakan sel induk (seed theory) Defek yang mendasari pada semua kasus tampaknya adalah pengurangan yang bermakna dalam jumlah sel induk pluripotensial hemopoietik.VI. Sel-sel ini memproduksi sitokin inhibitor seperti TNF dan interferonγ yang dapat menghambat pertumbuhan sel-sel progenitor dengan cara memengaruhi mitosis dan mengadakan apoptosis (kematian sel terprogram). dan hasil penelitian terhadap limfosit 5 .5 Gambar 1. Antigen yang menjadi pencetus timbulnya proses autoimun belum diketahui.9. PATOGENESIS Patogenesis Anemia Aplastik1. Destruksi Imunologik dari Hematopoiesis9 Oleh karena kebanyakan pasien anemia aplastik berespon baik terhadap terapi immunosupresif. dan kelainan pada sel induk yang ada atau reaksi imun terhadap sel induk tersebut yang membuatnya tidak mampu membelah dan berdiferensiasi secukupnya untuk mengisi sumsum tulang. Mediator yang menyebabkan supresi hematopoesis mungkin adalah proliferasi limfosit T sitotoksik : CD-8 dan HLA-DR yang dapat dideteksi baik dalam darah tepi maupun dalam sumsum tulang penderita anemia aplastik.10 Mekanisme terjadinya anemia aplastik diperkirakan melalui : 1.5. Sel-sel ini juga merangsang sumsum tulang untuk memproduksi asam nitrat yang membantu timbulnya sitotoksisitas melalui proses imun sehingga menyebabkan dienyahkannya sel-sel hematopoetik.

5 Gambar 2. Teori kerusakan pada lingkungan mikro sumsum tulang disangkal karena ternyata sel-sel stroma fungsinya masih normal masih dapat memproduksi faktor-faktor pertumbuhan dalam jumlah cukup berdasarkan penelitian yang dilakukan dengan transplantasi sel induk (Stem Cell Transplantation) yang memperlihatkan bahwa hal ini jarang terjadi karena sel induk donor yang normal biasanya mampu hidup dalam rongga sumsum tulang resepien.penderita anemia aplastik mendukung patofisiologi peranan limfosit dan limfokin dalam merusak sel hematopoietik. Stimulus Antigenik yang Menginisiasi Kerusakan Sumsum Tulang 9 6 . 9.10 2. Kerusakan lingkungan mikro (soil theory) Teori kerusakan lingkungan mikro ini dibuktikan melalui percobaan pada tikus yang diberikan radiasi. maka diduga bahwa proses imunologik yang berperan penting dalam patomekanisme terjadinya anemia aplastik karena sel limfosit T tipe 1 sitioksik yang teraktivasi.

Sindrom anemia : gejala umum anemia disebut juga sebagai sindrom anemia. Pemakaian gangguan sel induk dengan siklosporin atau metilprednisolon memberi kesembuhan sekitar 75% dengan ketahanan hidup jangka panjang menyamai hasil transplantasi sumsum tulang. Gejala ini timbul karena anoksia organ target dan mekanisme kompensasi tubuh terhadap 7 . sepsis) (b) Trombosit ↓↓ Perdarahan (kulit. Gejala umum anemia atau sindrom anemia adalah gejala yang timbul pada semua jenis anemia pada kadar hemoglobin yang sudah menurun sedemikian rupa di bawah titik tertentu. Keberhasilan imunosupresif ini sangat mendukung teori proses imunologik. GAMBARAN KLINIS5 Sel Induk Hemopoetik Kerusakan sel induk Gangguan lingkungan mikro Mekanisme imunologik Pansitopenia Eritrosit↓↓ Sindrom anemia (a) A(a(aa *(a) Leukosit ↓↓ Mudah infeksi (febris. mukosa. atau anemic syndrome.5 Kenyataan bahwa terapi imunosupresif memberikan kesembuhan pada sebagian besar pasien anemia aplasik merupakan bukti meyakinkan tentang peran mekanisme imunologik dalam patifisiologi penyakit ini. ulkus mulut/faring.1 VII.Kelainan imunologik diperkirakan menjadi penyebab dasar dari kerusakan sel induk dan kerusakan lingkungan mikro sumsum tulang. organ dalam) (c) a.

selulitis leher. Satu dari tiga sebagai berikut : a. Anemia sering berat dengan kadar Hb < 7 g/dl c.5 VIII. rambut tipis. lesu. febris. Gejala perdarahan : paling sering timbul dalam bentuk perdarahan kulit seperti peteki dan ekimosis.Epitel : warna pucat pada kulit dan mukosa. sering bersifat fatal. tetapi jika terjadi perdarahan otak. perasaan dingin pada ekstremitas. tidak dijumpai sel muda dalam darah tepi d. Hemoglobin kurang dari 10 g/dl. Gejala-gejala tersebut apabila diklasifikasikan menurut sistem organ adalah sebagai berikut :1. splenomegali. . dan sepsis atau syok septik. dan gagal jantung. Sumsum tulang : hipoplasia sampai aplasia. serta dengan menyingkirkan adanya infiltrasi atau supresi pada sumsum tulang.5 . mata berkunangkunang. Tanda-tanda infeksi dapat berupa ulserasi mulut atau tenggorok. Perdarahan mukosa dapat berupa epistaksis. takikardi. b. hematemesis/melena. d. Leukopenia dengan relatif limfositosis. palpitasi. Perdarahan organ dalam jarang dijumpai. angina pectoris. atau hematokrit kurang dari 30% b.penurunan hemoglobin. Adapun kelainan laboratorik yang dapat dijumpai pada anemia aplastik adalah : a. telinga mendenging. perdarahan gusi.Sistem kardiovaskuler : lesu. Organomegali berupa hepatomegali. Kriteria diagnosis anemia aplastik menurut International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study Group (IAASG) adalah:1. Trombosit kurang dari 50 x109/L 8 . KRITERIA DIAGNOTIK Pada dasarnya diagnosis anemia aplastik dibuat berdasarkan adanya pansitopenia atau bisitopenia di darah tepi dengan hipoplasia sumsum tulang.5 1. yang bervariasi dari ringan sampai sangat berat e. iritabel.Sistem saraf : sakit kepala. sesak waktu kerja. cepat lelah. Anemia normositik normokrom disertai retikulositopenia b. perdarahan subkonjungtiva. atau limfadenopati tidak dijumpai. elastisitas kulit menurun. . Trombositopenia.5 c. dan pada wanita dapat dijumpai menorhagia. dan halus. pusing. kelemahan otot.

Dengan retikulosit <30x109L (<1%) 3.c. 9 . b. Pansitopenia karena obat sitostatika atau radiasi terapeutik harus diekslusi. 2.5. Penurunan selularitas dengan hilangnya atau menurunnya semua sel hemopetik atau selularitas normal oleh hiperplasia eritroid fokal dengan deplesi seri granulosit dan megakariosit. Dengan gambaran sumsum tulang (harus ada spesimen adekuat) : a.8 IX. Sumsum tulang hiposeluler dengan peningkatan lemak dan lebih dari 70% sumsum tulang bersifat nonhematopoetik (hanya 30% yang memiliki sel-sel hematopoetik). tetapi sering hal ini sulit dilakukan karena etiologinya yang tidak jelas atau penyebabnya tidak dapat dikoreksi. Pada anemia aplastik berat pasien mengalami pansitopenia dengan memenuhi 2 dari 3 keriteria berikut ini :  Granulosit < 500/mm3  Platelet < 20. Terapi suportif 1. Setelah diagnosis ditegakkan maka perlu ditentukan derajat penyakit anemia aplastik.000/mm3 Eritropoesis mungkin dapat merefleksikan makrositosis (MCV> 100fL). Megakariosit juga mengalami penurunan jumlah.11.5 x109L.7.12 Terapi untuk mengatasi akibat pansitopenia. PENATALAKSANAAN Secara garis besar. Kategorisasi ini memiliki kegunaan untuk menentukan prognosis karena pasien dengan anemia aplastik berat memiliki prognosis yang kurang baik. dan antigen fetus pada membran sel darah merah. Hindarkan pemaparan lenih lanjut terhadap agen penyebab yang diketahui.000/mm3  Retikulosit < 40. Tidak adanya fibrosis yang bermakna atau infiltrasi neoplastik 4.5. Terapi kausal5 Terapi kausal adalah usaha untuk menghilangkan agen penyebab.5 x109/L 2. Leukosit kurang dari 3. Hal ini sangat penting dilakukan karena menentukan strategi terapi. terapi untuk anemia aplastik terdiri atas : 1. peningkatan hemoglobin fetus. atau netrofil kurang dari 1.

b. Pasien juga diedukasi untuk membersihkan caries pada gigi secara rutin. Pemberian trombosit berulang dapat menurunkan efektivitas trombosit karena timbulnya antibodi antitrombosit. Usaha untuk mengatasi perdarahan : Berikan transfusi konsentrat trombosit jika terdapat perdarahan mayor atau trombosit <20.000/mm3. Kortikosteroid dapat mengurangi perdarahan kulit. dapat diberikan amphoterisin-B atau flukonasol parenteral. Terapi definitif untuk anemia aplastik terdiri atas 2 jenis pilihan terapi : a. sesuaikan antibiotik dengan hasil tes kepekaan.11.5 c.12 . Jika hasil biakan sudah datang. 3. Terapi definitif yang terdiri atas : 5.Menjaga higiene mulut dengan mengedukasi pasien agar menyikat gigi secara teratur setiap hari dan membersihkan sisa-sisa makanan yang berada pada seluruh permukaan gigi dengan menggunakan sikat gigi ataupun dental floss. Koreksi sampai Hb 9-10% tidak perlu sampai Hb normal karena akan menekan hematopoesis internal. Untuk mengatasi infeksi antara lain : . Sekarang lebih sering dipakai sefalosporin generasi ketiga.a. pikirkan infeksi jamur. Jika dalam 5-7 hari panas tidak turun. 10 . Sebelum ada hasil biakan berikan antibiotik berspektrum luas yang dapat mengatasi kuman gram positif dan negatif.Identifikasi sumber infeksi serta pemberian antibiotik yang tepat dan adekuat. tetapi masih memerlukan konfirmasi lebih lanjut.7 Terapi definitif adalah terapi yang dapat memberikan kesembuhan jangka panjang. Usaha untuk mengatasi anemia : Berikan transfusi Packed Red Cell (PRC) jika hemoglobin <7 g/dl atau ada tanda payah jantung atau anemia yang sangat simtomatik. Biasanya dipakai derivat penisilin semisintetik (ampisilin) dan gentamisin. Pernah juga dilaporkan keberhasilan pemberian siklofosfamid dosis tinggi. Terapi imunosupresif antara lain : - Pemberian anti-lymphocyte globuline - Terapi imunosupresif lain : Pemberian metilprednisolon dosis tinggi dengan/ atau siklosporin-A dilaporkan memberikan hasil pada beberapa kasus.

Terdapat prinsip umum perawatan suportif yang telah dikembangkan berdasarkan pengunaan kemoterapi tentang untuk menekan infeksi jamur yang invasif sebaiknya juga digunakan untuk mengobati pasien dengan pansitopenia. Transplantasi sumsum tulang yaitu : - Merupakan pilihan untuk kasus di bawah 40 tahun - Diberikan siklosporin A untuk mengatasi GvHD (graft versus host disease) Transplantasi sumsum tulang memberikan kesembuhan jangka panjang pada 60-70% kasus. Pada pemeriksaan dari PTI menunjukkan gambaran yang normal atau ada peningkatan megakariosit sedangkan pada PTA tidak atau kurang ditemukan megakariosit. tetapi biayanya sangat maha. membutuhkan peralatan canggih. 2. dengan kesembuhan komplit. Leukimia akut jenis aleukemik. serta adanya kesulitan mencari donor yang kompatible.5 X. terutama Leukimia Limfoblastik Akut (LLA) dengan jumlah leukosit yang kurang dari 6000/mm3. Kecuali pada stadium dini. Pemeriksaan darah tepi dari kedua kelainan ini hanya menunjukkan trombositopenia tanpa retikulositopenia atau granulositopenia/leukopenia. Pasien dengan neutropenia berkepanjangan akibat kerusakan sumsum tulang tidak hanya berisiko untuk terkena infeksi bakteri tetapi juga infeksi jamur yang invasif. KOMPLIKASI2 Komplikasi utama pansitopenia berat adalah sebagian besar berhubungan dengan keadaan yang mengancam jiwa berkaitan dengan pansitopenia yang berkepanjangan atau infeksi sekunder akibat neutropenia yang juga berkepanjangan. Transplantasi sumsum tulang : Transplasntasi sumsum tulang merupakan terapi definitif yang memberikan harapan kesembuhan. DIAGNOSIS BANDING1 1.b. 11 . XI. Pemeriksaan darah tepi sukar dibedakan karena kedua penyakit gambaran yang serupa (pansitopenia dan relatif limfositosis) kecuali bila terdapat sel blas dan limfositosis yang dari 90% diagnosis lebih cenderung pada LLA. biasanya pada LLA ditemukaN splenomegali. Purpura Trombositopenik Imun (PTI) dan PTA.

2 12 . 2. Gambaran sumsum tulang hiposeluler atau aseluler. Jumlah granulosit lebih dari 2000/mm3 menunjukkan prognosis yang lebih baik. 4.1 Penyembuhan spontan jarang terjadi. atau sitokin akan memiliki jumlah sel-sel darah yang normal atau hampir normal. terutana di Indonesia karena kejadian infeksi masih tinggi. maupun sumsum tulang karena masih menunjukkan gambaran sitopenia dari ketiga sistem hematopoetik.3. PROGNOSIS1. Kebanyakan anak-anak dengan anemia aplastik berat yang berespon terhadap transplantasi sumsum tulang. Gambaran sumsum tulang merupakan parameter terbaik untuk menentukan prognosis. 3. darah tepi. Stadium praleukemik dari leukimia akut Keadaan ini sukar dibedakan baik gambaran klinis. Kadar Hb F yang lebih dari 200 mg% memperlihatkan prognosis yang lebih baik. imunosupresan. Pansitopenia berat yang dibiarkan tidak terobati memiliki angka rata-rata kematian secara keseluruhan sebesar 50% selama 6 bulan setelah didiagnosis dan lebih dari 75% angka kematian dan kecacatan disebabkan oleh infeksi dan pedarahan sebagai penyebab utamanya. XII. Pencegahan infeksi sekunder. Setelah beberapa bulan kemudian baru terlihat gambaran khas LLA.2 Prognosis bergantung pada : 1.

XIII. Penyebab anemia aplastik sebagian besar (50-70%) tidak diketahui. dan terapi definitif. Pengobatan pada anemia aplastik berupa terapi kausal. Pansitopenia berat yang dibiarkan tidak terobati memiliki angka rata-rata kematian secara keseluruhan sebesar 50% selama 6 bulan setelah didiagnosis. radiasi. terapi suportif. 13 . kehamilan. Kelainan imunologik diperkirakan menjadi dasar terjadinya anemia aplastik. tetapi dapat juga disebabkan oleh karena obat-obatan. Penyembuhan spontan jarang terjadi pada anemia aplastik. Terapi definitif pada anemia aplastik berupa transplantasi sumsum tulang dan terapi imunosupresan. Untuk mendiagnosis anemia aplastik dibutuhkan pemeriksaan complete blood count dan pemeriksaan sumsum tulang untuk melihat morfologi dan selularitas sel darahnya. bahan kimia tertentu dan beberapa keadaan lainnya seperti virus. Insidens keseluruhan anemia aplastik secara relatif cukup rendah dengan jumlah insidens antara anak-anak dan dewasa di Amerika Serikat dan Eropa lebih rendah dibandingkan insidens di Asia. KESIMPULAN Anemia aplastik adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan keadaan pansitopenia dan hipoplasia sumsum tulang yang dapat disebabkan oleh berbagai jenis penyakit. dan penyakit autoimun. atau bersifat idiopatik.

2003. 1997. Ugrasena IDG.cancer. Moghadam. Stanton BF.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002279-pdf.2006. 2013. Aplastic Anemia. 1981. Philadelphia : Saunders Elesier Inc. 21st Edition. Hostetter MK. Jackson L. AEGIS Communications. Guinan. Rudolph’s Pediatrics. Windiastuti E. Current Concepts in The Pathophysiology and Treatment of Aplastic Anemia. Thalange N. 3.Graw-Hill. Young NS. 2003. The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia. Abdulsalam M. Essentials of Paediatrics. Sutaryo. 7. 2005. Lister G. 2011. 14 . 4. Guinan. Siegle NJ. Nelson Textbook of Pediatrics. 6. 10. Issue 4. Comprehensive Oral Rehabilitation of a Patient with Aplastic Anemia by Periodontal and Prosthesis Treatments.3. The American Society of Hematology. Bakta IM. Jones. 2nd Edition. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Young NS. 9.2012. 2007. No. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC. [Philadelphia] : American Cancer Society. [updated March 23rd 2013. American Society of Hematology. Permono HB. 2. Eva C. Behrman RG. Diagnosis and Management of Aplastic Anemia. Jenson HB. Eva C. 2010. Rudolph CD. 8. Rudolph AM. Philadelphia : Saunders Elesier Inc. The American Academy of Pedodontics. Hematologi Klinik Ringkas. Cetakan ketiga. Kliegman RM. Jakarta : Badan Penerbit IDAI. 18th edition. Booth D.DAFTAR PUSTAKA 1. American Society of Hematology. Aplastic Anemia:Management of Pediatric Patients. JE. Beach R. New England Journal. Available from : http://www. Dental Management of Idiopathic Aplastic Anemia: Report of A Case. Volume 3. 11. Washington : Mc. cited December 23rd 2013]. 2013. 12. SA. Volume 33.pdf 5.