10/12/2014 La inflamación, la señalización de la insulina defectuosa y disfunción mitocondrial como denominadores comunes moleculares Conexión Diabetes Tipo…

Diabetes
diabetes.diabetesjournals.org
Publicado en línea antes de imprimir 15 de junio 2014 , doi: 10.2337
/ db13­1954
Diabetes julio 2014 vol. 63 no. 7 desde dos mil doscientas sesenta y
dos hasta dos mil doscientos setenta y dos

La inflamación, la señalización de la
insulina defectuosa y disfunción
mitocondrial como denominadores
comunes moleculares Conexión
Diabetes Tipo 2 para la enfermedad
de Alzheimer
Fernanda G. De Felice ⇑ y Sergio T. Ferreira
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Afiliaciones de los autores

Dirección del autor: Fernanda G. De Felice, felice@bioqmed.ufrj.br .

Abstracto
Un  creciente  cuerpo  de  evidencia  apoya  una  intrigante  relación  clínica  /
epidemiológica entre la enfermedad de Alzheimer (EA) y la diabetes tipo 2
(DM2).  T2D  pacientes  han  aumentado  significativamente  el  riesgo  de
desarrollar  EA  y  viceversa.  Estudios  recientes  han  comenzado  a  revelar
los  mecanismos  patogénicos  comunes  compartidos  por  los  trastornos  de
AD  y  metabólicas,  especialmente  la  obesidad  y  la  diabetes  tipo  2.  En  la
DT2  y  la  obesidad,  inflamación  crónica  de  bajo  grado  es  un  mecanismo
clave que conduce a la resistencia periférica a la insulina, lo que provoca
progresivamente  el  deterioro  del  tejido  y  la  disminución  general  de  la
salud.  En  el  cerebro,  la  señalización  proinflamatoria  se  ha  descubierto
recientemente  para  mediar  en  la  señalización  neuronal  deteriorada  de
insulina,  el  deterioro  de  la  sinapsis,  y  pérdida  de  memoria.  En  este
artículo  examinamos  la  evidencia  que  indica  que  la  inflamación,  la
resistencia  a  la  insulina  y  la  disfunción  mitocondrial  son  características
comunes  en  AD  y  DT2.  Proponemos  la  hipótesis  de  que  la  demencia  y  su
disfunción  neuronal  subyacente  se  exacerban  o  impulsados  ​
por  la
inflamación periférica. Identificación  de  la  inflamación  central  y  periférico
como  mediadores  potenciales  de  la  disfunción  cerebral  en  AD  puede
conducir  al  desarrollo  de  tratamientos  eficaces  para  esta  enfermedad
devastadora.

Introducción
La incidencia de los trastornos metabólicos, como la diabetes tipo 2 (DM2)
y resistencia a la insulina relacionada con la obesidad, está aumentando a
un  ritmo  alarmante  en  todo  el  mundo,  en  gran  parte  debido  a  los  malos
hábitos  de  estilo  de  vida.  La  diabetes,  por  ejemplo,  ahora  se  estima  que
afecta  a  382  millones  de  personas  en  el  mundo,  y  esta  cifra  podría
aumentar aún más atroz a casi 600 millones de personas en 2035 ( 1 ). En
paralelo,  la  prevalencia  de  la  enfermedad  de  Alzheimer  (EA),  la  forma
más común de demencia en los ancianos, también aumenta a medida que
envejece la población mundial. Treinta y cinco millones de personas están
ahora  cree  que  son  afectados  por  AD  en  todo  el  mundo,  y  se  espera  que
este  número  se  duplique  en  los  próximos  decenios  (  2  ).  Además  de  ser
las  principales  causas  de  morbilidad  y  mortalidad,  AD  y  enfermedades
metabólicas  parecen  estar  íntimamente  conectados.  Dado  que  el  estudio
original  Rotterdam  (  3  ),  observaciones  epidemiológicas  /  clínica  han
acumulado  muestran  que  los  pacientes  diabéticos  tienen  muchas  más
probabilidades  de  desarrollar  deterioro  cognitivo  y  muestran  mayor
susceptibilidad  a  la  demencia,  en  especial  AD  (  4  ).  De  hecho,  los
estudios de Ott y colaboradores ( 3 , 5 ) han demostrado que la demencia
es  dos  veces  más  frecuente  en  pacientes  diabéticos  como  en  los  sujetos

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 puede ser de mayor beneficio para preservar la cognición en los ancianos y para prevenir el desarrollo de AD.  también  parece  estar duplicado en individuos T2D en comparación con sujetos no diabéticos ( 6 . desde un punto de vista mecanicista.  la  señalización  de insulina defectuosa y disfunción mitocondrial son denominadores comunes moleculares que conectan a la DT2 AD. la conexión entre AD y DT2 puede comprender componentes  tanto  inflamatorios  y  metabólicos. Por lo tanto.  también  se  ha  propuesto  aumentar  el  riesgo  de demencia  y  AD  más  tarde  en  la  vida  (  16  ­  18  ). la señalización de la insulina defectuosa y disfunción mitocondrial como denominadores comunes moleculares Conexión Diabetes Tipo… normales.  que  se cree para prevenir el desarrollo de enfermedades metabólicas sano.  se  discuten  los  eventos  moleculares  y  las vías  recientemente  implicados  en  la  señalización  de  insulina  perturbado cerebro.  y  proponen  que  la  inflamación  periférica  y resistencia  a  la  insulina  puede  estar  relacionado  con  la  manifestación clínica de la EA. 20 ). 9  ). Señalización de la insulina defectuosa en la DT2 y AD resistencia  a  la  insulina. la adopción de un estilo de vida y estrategias dirigidas a  control  de  toda  la  vida  de  los  niveles  de  glucosa  en  la  sangre.long 2/18 .  Un  corolario  de  esta propuesta  es  que  los  hábitos  de  estilo  de  vida  pobres  (por  ejemplo.  la  incidencia  de  otros  trastornos  neurológicos.  En  armonía  con  este concepto.diabetesjournals.  Un  nuevo  punto  de  vista  está surgiendo  de  este  modo  según  el  cual  incluso  un  estado  de  prediabetes mantenido  a  lo  largo  de  un  largo  período  de  vida  puede  constituir  un importante  factor  de  riesgo  para  la  demencia. Es importante destacar que los parámetros metabólicos deteriorados.  en  última  instancia conduce  a  la  demencia.  Más  en  general. la inducción de la diabetes o la obesidad  en  animales  provoca  y  /  o  acelera  patología  similar  a  AD  (  21  ­ 23 ).  AD  se  propuso  recientemente  para  ser  una  forma  de  demencia causada  por  dyshomeostasis  metabólico  que  se  manifiesta  en  las personas  mayores  como  resultado  de  un  impacto  acumulativo.  Los  estudios epidemiológicos sugieren que las dietas altas en grasas saturadas durante la  mediana  edad  son  un  factor  de  riesgo  para  el  desarrollo  de  la  EA  más tarde en la vida ( 19 .  de  toda  la vida en los tejidos periféricos y en el cerebro ( 11 .  Estos  hallazgos indican  que  los  niveles  de  glucosa  en  sangre  persistentemente  elevados afectan  negativamente  el  cerebro. 13 ). tales  como  la  patología  vascular  y  la  apoplejía.  se  correlacionan positivamente con el desarrollo de la patología relacionada con la AD ( 8  . tales como  la  hiperglucemia  y  la  hiperinsulinemia.  especialmente  DT2. 12 ). Por lo tanto.10/12/2014 La inflamación. Curiosamente.org/content/63/7/2262.  respectivamente)  (  4  )  y  están  asociados  con  el  deterioro cognitivo  y  el  volumen  del  hipocampo  reducida  (  10  ).  Los  niveles  elevados  de  glucosa  en  sangre  aumentan  el  riesgo  de peligro  de  la  demencia  en  los  individuos  diabéticos  y  no  diabéticos  (por 40  y  18%. La  obesidad  se  reconoce  como  el  factor  epidemiológico  más  importante que  predispone  a  la  diabetes  tipo  2.  incluso  en  ausencia  de  diabetes  tipo  2 manifiesta  o  intolerancia  a  la  glucosa. 7 ).  Varios  estudios  han  demostrado  que la  alimentación  con  alto  contenido  de  grasa  conduce  a  alteraciones importantes  en  los  sistemas  de  hipotalámicos  y  periféricas  que  regulan  la ingesta  de  alimentos  y  el  gasto  energético  (  14  ). Además de esta hipótesis  metabólica.  es  importante  tener  en  cuenta  que  la  hiperglucemia prediabético  puede  ir  acompañada  de  un  estado  de  inflamación  periférica de  bajo  grado.  Un  estudio  reciente mostró  que  el  hipotálamo  de  los  humanos  obesos  y  de  modelos experimentales  de  obesidad  presenta  signos  de  inflamación  y  disfunción que  preceden  a  la  instalación  de  aumento  de  la  adiposidad  y  T2D  (  15  ). Destacamos  además  la  necesidad de  desentrañar  cómo  los  trastornos  metabólicos.  la falta de actividad física o insuficiente o inadecuada nutrición) se sabe que predisponen  a  la  diabetes  tipo  2  y  la  obesidad  se  cree  cada  vez  más  que jugar  un  papel  importante  en  la  susceptibilidad  a  la  AD  más  tarde  en  la vida ( 11 .  lo  que  podría  afectar  directamente  a  la  señalización  de insulina cerebral (como se discute a continuación).  a  menudo  asociado  con  el  consumo  de  dietas  con  alto contenido  de  grasa. La  obesidad.  inflamación  y  estrés  celular  /  metabólico  en  AD  y  revisamos  la evidencia  reciente  que  indica  que  la  inflamación. influyen  negativamente  en  la  función  cerebral.  que  se  define  como  una  respuesta  menor  de  lo http://diabetes. En  las  siguientes  secciones.

​ Estudios  de  referencia  de  William  L. sino más bien la pérdida de sinapsis ( 44 .  43  ).  a  saber.  por  ejemplo. 40 ). Además.  mientras  que  los individuos que carecen de tales depósitos se han encontrado que exhiben diversos  grados  de  deterioro  cognitivo  (por  ejemplo.10/12/2014 La inflamación.  enfermedad  del  ovario  poliquístico.  proporcionado  un  fuerte  apoyo  a  lo  que inicialmente  parecía  ser  un  concepto  sólido.  Los oligómeros  se  detectaron  recientemente  en  sitios  postsinápticos  en hipocampos  AD  (  47  ).  resistencia  a  la  insulina  es  una  importante característica  de  la  obesidad  y  la  diabetes  tipo  2.diabetesjournals. lo que sugiere  que  el  deterioro  de  la  sinapsis  y  el  deterioro  cognitivo  son causados ​ por una toxina que no sea fibrilar Aß.  El  conocimiento  del  mecanismo molecular  (s)  de  la  señalización  de  la  insulina  defectuosa  ha  aumentado enormemente  durante  las  últimas  décadas  (  24  . así  como  los  estudios  que  utilizan  una  serie  de  modelos  de  ratones transgénicos  de  la  EA. la señalización de la insulina defectuosa y disfunción mitocondrial como denominadores comunes moleculares Conexión Diabetes Tipo… esperado para una determinada dosis de insulina. Más  significativamente.  Histopatológico  investigación temprana  de  cerebros  con  AD  reveló  la  presencia  de  agregados  fibrilares de  Aß  forman  depósitos  grandes.  Artículos  seminales  de estos  grupos  han  demostrado  que  el  estrés  metabólico  prolongada  y activación  de  las  vías  proinflamatorias  conducen  a  atenuada  señalización de la insulina y disminución de la respuesta celular a la insulina.  y  sus  niveles  están  elevados  en  el  cerebro  y líquido cefalorraquídeo de pacientes con AD ( 48 . Curiosamente. y  Gökhan  Hotamisligil. agregados mucho más pequeña que las fibrillas  que  no  se  detectan  en  el  examen  neuropatológico  clásica.  procesamiento  y  /  o liquidación  de  Aß  pueden  llevar  a  su  acumulación  y  agregación  en  el parénquima  cerebral  y  el  líquido  intersticial.  Deterioro  de  la señalización  de  la  insulina  puede  dar  como  resultado. Bruce Spiegelman. Curiosamente.  el  análisis  post­mortem  de  los  cerebros  de  las personas  que  murieron  sin  signos  de  deterioro  cognitivo  significativo  ha revelado  abundantes  depósitos  de  amiloide  del  cerebro.  42  ). 45 ). es  concebible  que  mecanismos  similares  representan  la  resistencia periférica  a  la  insulina  en  diabetes  tipo  2  y  alteración  de  la  señalización de insulina en el cerebro AD. Por  lo  tanto.  insolubles  conocidos  como  placas amiloides. Mayor información sobre los mecanismos por los que la resistencia a la  insulina  se  desarrolla  en  los  tejidos  periféricos  ha  venido  de  los estudios realizados en los laboratorios de Ronald Kahn.  entre  otros  (  28  ­  34  ).  Producción  anormal.  Sin  embargo. en estudios bioquímicos y de biología celular in vitro.  dos  trastornos metabólicos  altamente  prevalentes. los cerebros con EA  presentan  alteraciones  similares  a  los  tejidos  periféricos  en  la  DT2. Estudios recientes han demostrado de hecho importantes  puntos  comunes  entre  los  mecanismos  neuropatogénico desencadenados  por  oligómeros  de  amiloide­β  (AβOs).  De relevancia  clínica  directa.  se informó de la ausencia de AβOs en el postsynapse en individuos ancianos http://diabetes. Resistencia  a  la  insulina  afecta  gravemente  la  capacidad  de  las  células para mantener la homeostasis de energía. la  mejor  correlación  de  la  extensión  de  la  demencia  no  es  la  carga  de amiloide cerebral.  Klein  y  sus  colegas  (  46  )  dirigidas primero  esta  controversia.org/content/63/7/2262. ya que su  impacto  en  el  cerebro  aparece  íntimamente  relacionado  con  la señalización  de  insulina  neuronal  defectuosa. es una característica del estado patológico del envejecimiento y de varios trastornos.  infecciones  y  traumatismo.  una  gran  cantidad  de  evidencia  acumulada durante  los  últimos  15  años  indica  que  las  fibrillas  probablemente  no  son las  estructuras  más  nocivas  generadas  por  libre  asociación  de  Aß.  que  las  fibrillas  de Aß / placas jugado un papel crucial en la patogénesis de la EA (revisados en  41  . 37 .  Por  otra  parte. 49 ).  de mutaciones  o  modificaciones  postraduccionales  aberrantes  en  los componentes  moleculares  de  la  vía  de  señalización  de  la  insulina  (  25  ­ 27 ).  25  ). Es importante tener en cuenta el papel tóxico del AβOs en el año.  toxinas  que  se acumulan  en  el  cerebro  AD  y  se  cree  cada  vez  más  que  la  base  de  la insuficiencia  de  sinapsis  y  la  pérdida  de  la  memoria  y  los  mecanismos implicados  en  la  resistencia  periférica  a  la  insulina  en  la  diabetes  (  12  . a 4 kDa péptido que exhibe una alta propensión a la libre asociado  en  medio  acuoso. incluyendo el cáncer. como el estrés metabólico y la neuroinflamación ( 35 ­ 39 ).long 3/18 .  AβOs  son  agregados solubles de Aß.  mostrando  que  Aß  auto­agregados  para  formar oligómeros solubles neurotóxicos.  La  insulina  ejerce sus  acciones  a  través  de  una  red  de  señalización  complejo  que  tiene múltiples  efectos  sobre  el  metabolismo  y  el  crecimiento.

  ​ 53  .  los  componentes  mejor estudiados de la familia IRS.  IRS­ 1pTyr) determina la extensión de las acciones de la insulina.  Por  otra  parte. La  evidencia  reciente  indica  que  AD  se  puede  considerar  una  forma específica  del  cerebro  de  la  diabetes. Lo más importante para establecer la relevancia clínica de estos hallazgos fue la demostración de elevada IRS­1pSer ( 37 .  Es.  Descubrimiento  de  Klein.long 4/18 . 38 ).diabetesjournals. 40  )  y  en  el  hipocampo  de  monos  cynomolgus  que  recibieron  infusiones intracerebroventricular  de  AβOs  (  37  ).  51  .  ​ 52  ).  la  activación  de  la  tensión  quinasa  c­Jun  NH  2  ­terminal  quinasa (JNK)  fosforila  IRS­1  en  los  residuos  serina  (IRS­1pSer).  ​ 52 ).  el  bloqueo  de  la señalización de insulina aguas abajo y que causan la resistencia periférica a la insulina ( 28 ).  los  RI  presentan  una  distribución  dendrítica  punteada  (  51  .  Por  lo  tanto.  es  posible  que  la eliminación  de  IRs  de  la  superficie  celular  facilita  IRS­1pSer. la señalización de la insulina defectuosa y disfunción mitocondrial como denominadores comunes moleculares Conexión Diabetes Tipo… cognitivamente  intactos  cuyos  cerebros  presentado  amiloide  depósitos  ( 47  ). 36 .  la  disminución  de  la  capacidad  de  respuesta  a  la insulina ( 35 . los RI activado reclutar y fosforilan miembros de una familia conservada de proteínas adaptadoras llamado sustratos IR 1­4 (IRS1­4) ( 59 ).  IR  señalización regula  aún  más  la  función  de  circuito  y  la  plasticidad  mediante  el  control de  la  densidad  de  sinapsis  (  56  ). En los tejidos periféricos.  la  fosforilación inhibidora  de  serina  (pSer)  del  IRS­1  e  IRS­2. que conduce a la actividad de tirosina quinasa de proteína reducida (IR 52  ).  sin  embargo.  IRs  están  ampliamente  distribuidos  en  el  sistema  nervioso  central (CNS).  Cerebros  con  AD  exhiben  la señalización  defectuosa  de  la  insulina.  una  región  que  se  centra fundamentalmente  en  la  adquisición. 50 ) .  54  )  y  para modular  los  mecanismos  de  plasticidad  sináptica  (  55  ). en  consonancia  con  la  localización  sináptica.  es posible  que  los  mecanismos  compensatorios  pueden  operar  para  prevenir déficit  de  memoria  en  dichos  ratones  por  estimulación  de  las  vías  de señalización  relacionadas  con  la  insulina  a  través  de  otros  receptores.  IRS­1  de  inhibición  también  se demostró en los cerebros de un modelo de ratón transgénico de AD ( 37  ).  una  visión coherente  con  nuestra  conclusión  de  que  los  bloques  de  insulina  tanto downregulation  IR  neuronal  (  51  )  y  el  IRS­1pSer  inducida  por  AβOs  (  37 ).  En  las  neuronas  del  hipocampo  en cultivo. Tras la fosforilación en residuos de tirosina. Aunque varios estudios han reportado cambios de aprendizaje asociada en las vías de IR y acciones beneficiosas de la insulina en la memoria ( 57  ). Pistas moleculares en cómo el cerebro se vuelve resistente a la insulina en AD vino de estudios que demuestran que AβOs desencadenan  la  eliminación  de  los  receptores  de  insulina  (IRS)  de  la membrana plasmática en las neuronas cultivadas del hipocampo ( 51  .  el  equilibrio  entre IRS  fosforilación  en  la  serina  o  tirosina  residuos  (IRS­1pSer  vs. lo que permite metabólica celular y  reprogramación  transcripcional  (  60  ).10/12/2014 La inflamación. Akt / PKB. proteínas IRS actúan  como  andamios  que  la  estimulación  par  IR  a  los  efectores.  Así  la  función  IR neuronal  alterada  parece  ser  un  aspecto  importante  de  la  sináptica general y la patología neuronal inducida por AβOs.  presenta  niveles  particularmente  altos  de  los  RI. 42 . provoca su disociación de la IR y disminuye la  fosforilación  de  tirosina  (pTyr)  (  60  ). En  T2D.org/content/63/7/2262.  El  hipocampo.  Sin  embargo.  consolidación. incluyendo  IGF­1  y  GLP­1  (receptores  de  GLP­1R). 38 ) y JNK activada ( 37 )  en  los  cerebros  con  EA  postmortem.  lo  que  sugiere  que  la  insulina  tiene  importantes  funciones fisiológicas  en  el  cerebro. La inflamación como el mayor vínculo entre la http://diabetes.  La insulina  ha  demostrado  ser  neuroprotector  (  37  .  tales como PI3K.  y  el  recuerdo  de nuevos  recuerdos.  niveles  alterados  y  /  o  activación aberrante  de  los  componentes  de  la  vía  de  señalización  de  la  insulina.  el conocimiento  de  las  funciones  precisas  de  cerebro  IRS  es  aún  limitada. Del  mismo  modo. de  manera  importante. la supresión específica de cerebro RI no se tradujo en mayores trastornos de  aprendizaje  y  la  memoria  en  ratones  (  58  ).  Debido  a  la  internalización  AβOs gatillo  y  redistribución  de  IRs  neuronal  (  52  ).  confirmado  y  ampliado  por  varios  grupos. y mTORC1 ( 59 ). condujo  a  una  nueva  hipótesis  sobre  cómo  la  progresión  AD  conduce  a  la demencia:  el  fracaso  de  la  sinapsis  y  la  disfunción  neuronal  ahora  se considera  que  se  derivan  de  la  acumulación  y  el  impacto  de  AβOs  en cerebros con EA ( 41 .  AβOs  instigan  la  activación  de  JNK y el IRS­1 en la inhibición de las neuronas del hipocampo primarias ( 37  .  y.

10/12/2014 La inflamación. la inflamación sin marcar o crónica se convierte en perjudicial. incluyendo  niveles  elevados  de  citoquinas  /  quimioquinas  y  gliosis  (en particular  microgliosis)  (  63  ). En  diabetes  tipo  2.long 5/18 .  Por  otra  parte.  tanto  en  el  cerebro  y  en los tejidos periféricos. Es  interesante  observar  que  la  inflamación  también  subyace  disfunción hipotalámica en la obesidad. Una visión general de los mecanismos inflamatorios paralelos que conducen a la resistencia a la insulina cerebral y deterioro de la memoria en la EA y la resistencia periférica a la insulina y el deterioro general de la salud en la DT2. En modelos animales de diabetes tipo 2 y la obesidad. Los niveles elevados de TNF­ α. La activación de proinflamatorias y estrés vías de señalización celular Deteriora Neuronal señalización de la insulina en el año En  la  resistencia  periférica  a  la  insulina.org/content/63/7/2262.  Varios  estudios  han establecido  la  presencia  de  marcadores  inflamatorios  en  el  cerebro  AD.  Procesos  inflamatorios  similares  se  cree  que  se producen  en  el  cerebro  y  en  los  tejidos  periféricos.  los  niveles  de  TNF­α  elevados  desencadenan  serina fosforilación  de  IRS­1  por  las  quinasas  de  estrés  (  30  ). 39 . Por lo tanto.  incluyendo  infecciones  y lesiones.  una  respuesta  inflamatoria  en  el  hipotálamo.  son  las  características  clave  de  la fisiopatología de los trastornos metabólicos.  causan la  resistencia  periférica  a  la  insulina  (  30  ). 66 ­ 68 ). El  hipotálamo  desempeña  un  papel  clave  en la  interacción  neuroendocrino  entre  el  CNS  y  la  periferia  (  65  ).  interleucina  6  (IL­6).  sobreexpresados  ​ en  el  tejido  adiposo  de  los  individuos  obesos. e implica tanto factores solubles y células especializadas que se movilizan  para  neutralizar  tales  amenazas  y  restaurar  la  fisiología  normal del  cuerpo  (  62  ).  llevando  a  daño  tisular  progresiva  en  las  enfermedades degenerativas ( Fig.  La  activación  del  TNF­α vía  /  JNK  está  ligado  a  las  principales  redes  inflamatorias  /  señales  de estrés.  las  concentraciones sanguíneas  de  mediadores  inflamatorios. la señalización de la insulina defectuosa y disfunción mitocondrial como denominadores comunes moleculares Conexión Diabetes Tipo… patogénesis de la EA y trastornos metabólicos La  inflamación  es  una  característica  importante  de  la  diabetes  y  AD  y  se cree  que  desempeñan  un  papel  crítico  en  la  patogénesis  de  ambos trastornos ( 28 .  incluyendo  factor  de  necrosis tumoral­α  (TNF­α).diabetesjournals.  se  incrementan  en pacientes  con  AD  (  64  ). Emergentes evidencia indica que la inflamación y el retículo endoplásmico (ER)  estrés  son  eventos  patogénicos  críticos  en  el  establecimiento  de resistencia  a  la  insulina  hipotalámica  y  periférico  en  los  trastornos metabólicos ( 15 .  e  IL­1β. es una parte importante de la patogénesis mecanismo subyacente ( 69 .  la  señalización  de  TNF­α aberrante  conduce  a  la  activación  de  JNK  (  71  ).  incluyendo  el  estrés  ER  y  la  tensión  quinasas  IKK  (I?  B?  Quinasa) y PKR (dependiente de ARN de doble cadena de la proteína quinasa) ( 72 ). La  inflamación  es  parte  de  los  mecanismos  de defensa  del  cuerpo  contra  múltiples  desafíos. 61 ).  en  particular  a través  de  la  activación  de  TNF­α  y  la  quinasa  I?  B?  (IKK)  ­β  la  vía  del factor­kB / nuclear. la disfunción del hipocampo en la EA y  la  desregulación  hipotalámica  de  la  obesidad  parecen  compartir  vías patogénicas inflamatorios comunes.  incluyendo  TNF­α. 1 ).  Así.  la  activación  de  macrófagos  / infiltración  en  el  tejido  adiposo  y  la  sobreproducción  de  citocinas proinflamatorias. 70 ).  el  bloqueo  de  la http://diabetes. Figura 1 Ver una versión más grande: En esta página  En una nueva ventana Descargar como diapositivas de PowerPoint TNF­α mediada por la inflamación subyacente resistencia a la insulina en el cerebro AD y la resistencia periférica a la insulina en la diabetes tipo 2.  Por  otra  parte.

  mediar  AβO­  inducida  IRS­1  inhibición  en  las  neuronas  del hipocampo ( 37 .  un  proceso  conocido como  "metaflammation"  (  78  ). incluyendo JNK e IKK ( 80  ). infección  o  acumulación  anormal  de  agregados  de  proteínas. 54 ) y el estrés ER (fosforilación mediada por PKR de eIF2α­P) ( 54 ).  también  media  neuronal  IRS­1  inducida  por la  inhibición  AβO  (  37  ).10/12/2014 La inflamación. en última instancia conduce a la pérdida de memoria.  Niveles  de TNF­α  son  elevados  en  los  microvasos  del  cerebro  y  líquido cefalorraquídeo en AD ( 73 ). y PKR) ( 37 .  la  evidencia  actual  indica  que  la  señalización  proinflamatoria TNF­α  y  la  activación  de  las  vías  de  estrés  celular  juegan  un  papel  clave en  el  IRS­1  inhibición  periférica  y  central  y  en  la  disfunción  neuronal  en AD ( Fig.  Nuevos  estudios  dirigidos  a  explorar  el  papel  de IKK  en  la  disfunción  neuronal  están  garantizadas  y  pueden  traer  nuevas pistas sobre los mecanismos que subyacen a la patología AD. originalmente  identificado  como  un  sensor  de  patógeno  y  un  regulador  de la  respuesta  inmune  innata  contra  las  infecciones  virales  en  eucariotas superiores  (  79  ).diabetesjournals. La participación  de  reciente  creación  de  IKK  en  IRS­1  inhibición  en  AD proporciona  evidencia  adicional  para  un  estrecho  paralelismo  entre  la señalización de la insulina cerebro defectuoso asociado con la inflamación en  la  EA  y  resistencia  a  la  insulina  inducida  por  la  inflamación  crónica  de los  tejidos  periféricos. lo  que  subraya  aún  más  el  paralelismo  entre  la  resistencia  periférica  a  la insulina en diabetes tipo 2 y alteración de la señalización de insulina en el cerebro AD. La evidencia inicial que la alteración de  la  señalización  de  insulina  neuronal  en  AD  estaba  vinculado  a  la señalización proinflamatoria provino de la constatación de que AβOs causa IRS­1 inhibición a través de la activación de TNF­α / JNK ( 37 ).long 6/18 . 54 ). informó a ser elevados en los cerebros con EA (  75  . Por  tanto.  En  el  cerebro. así como el estrés ER.  Curiosamente. La Ver una versión más grande: activación de receptor de En esta página  En una nueva ventana TNF­α neuronal induce la Descargar como diapositivas de PowerPoint activación aberrante de las quinasas de estrés (JNK.  una  quinasa  activada  por  estrés  TNF­α  señalización  en  la  resistencia periférica a la insulina ( 77  ).  PKR está  involucrado  en  neuronal  IRS­1  inducida  por  la  inhibición  AβO  (  37  ).  recientemente  hemos  demostrado  que  IKK  y PKR. IKK. Figura 2 La señalización mediada por TNF­α activa vías celulares de estrés y causa IRS­1 inhibición. Refuerzo de  la  noción  de  que  los  mecanismos  comunes  subyacen  deteriorados periférica  a  la  insulina  de  señalización  en  la  DT2  y  resistencia  a  la insulina  en  el  cerebro  AD.  72  ).  se  puede  regular  o  actuar  en  conjunción  con  las principales  quinasas  inflamatorias  /  vías  de  señalización  implicados  en  la homeostasis metabólica. así como en los cerebros de los modelos de ratones transgénicos de la EA ( 74 ). incluyendo la activación de IKK ( 78 ).  que  causa  defectos  metabólicos subyacentes DT2 y la obesidad. 2 ). http://diabetes.  TNF­α  es  secretada principalmente  por  células  de  la  microglía  en  respuesta  a  un  trauma. la señalización de la insulina defectuosa y disfunción mitocondrial como denominadores comunes moleculares Conexión Diabetes Tipo… señalización  de  la  insulina  (  71  . El  ARN  de  doble  cadena  dependiente  de  la  proteína  quinasa  (PKR).  76  ). Serina fosforilación de IRS­1 inhibe la insulina inducida por el IRS­1 fosforilación de la tirosina. La activación microglial por los resultados AβOs en aumento de la producción / liberación de TNF­α. Señalización de la insulina reducido aumenta la vulnerabilidad neuronal para hacer sinapsis daño inducido por AβOs. IKK.  La  sobrealimentación  induce  una  respuesta inflamatoria  en  los  tejidos  periféricos  metabólicos.org/content/63/7/2262. el daño de sinapsis y la pérdida de memoria en la EA. Esto interfiere con la capacidad de IRS­1 para participar en la señalización de insulina y bloquea las acciones intracelulares de insulina.

 54 .  los  análogos  de  GLP­1R  son  estables  en  la  sangre.  Insulina  intranasal  también  mejora  la  memoria  verbal en  sujetos  con  deterioro  de  la  memoria  y  mejora  el  rendimiento  cognitivo en pacientes con EA temprana ( 12 .10/12/2014 La inflamación.  IRS­1pSer  (  37  ).  con  la mayoría  del  péptido  inyectado  alcanzar  el  cerebro  intacto.  los  agonistas  de  GLP­1R  se  han  propuesto  como  un enfoque  terapéutico  alternativo  o  como  una  adición  a  las  terapias  a  base de  insulina  en  AD.  GLP­1R  están  presentes  y  funcional  en  neuronas cultivadas.  son  de  hecho  una  opción  atractiva  porque  activan  vías comunes a la insulina señalización a través de señalización de la proteína G­dependiente  (  91  ).  La  administración  de  insulina intranasal.  Los  mecanismos moleculares que subyacen a las acciones de protección de la señalización de  la  insulina  en  el  cerebro  han  empezado  a  desentrañar. 99 ).  preservando  así  la  función  normal  del  cerebro.  la  señalización  IR  contribuye  a  la consolidación  de  la  memoria  a  largo  plazo  y  mejora  el  aprendizaje espacial ( 81 ­ 84 ).  La  insulina se  encontró  para  bloquear  downregulation  IR  (  51  ).  las  acciones  de insulina parecen ser importantes para la función apropiada del hipocampo.  Como  se  señaló  anteriormente.  y  el  estrés  oxidativo  (  51  )  inducida  por  AβOs.  la  restauración  de  la  señalización  de  insulina  cerebro  podría  ser beneficioso  para  eludir  la  demencia  relacionada  con  la  edad.org/content/63/7/2262.  la evidencia reciente indica que el GLP­1R estimulación facilita la plasticidad sináptica  del  hipocampo.  Agonistas  de  GLP­1R.  mejora  la memoria en adultos sanos sin afectar los niveles circulantes de insulina o de  glucosa  (  89  ). http://diabetes.  posiblemente  mediante  la  activación  ya  sea  su  propio  receptor  o receptores de IGF ( 86 ).  Además. la señalización de la insulina defectuosa y disfunción mitocondrial como denominadores comunes moleculares Conexión Diabetes Tipo… Antidiabéticos Agentes como nuevas terapias en AD: Desentrañar los mecanismos de neuroprotección La  evidencia  que  relaciona  los  mecanismos  patogénicos  en  el  cerebro  AD a los mecanismos presentes en las enfermedades metabólicas proporciona una  justificación  del  uso  de  agentes  antidiabéticos  como  nuevos  agentes terapéuticos  en  AD.  así  como  en  roedores  y  los  cerebros  humanos  (  92  .  una  ruta  preferencial  para  la  entrega  del  SNC. y la señalización IR ​ regula  la  plasticidad  sináptica  mediante  el  control  de  la  densidad  de sinapsis  (  56  ). y atenuantes eIF2α­P ( 37 . Sorprendentemente. La  exendina­4  se  ha  descubierto  recientemente  para  bloquear  el deterioro  inducido  por  AβO  en  la  señalización  de  la  insulina  en  las neuronas  del  hipocampo  en  cultivo  (  37  ).  Por lo  tanto.  las estrategias  basadas  en  la  diabetes  han  surgido  tratamientos potencialmente  eficaces  para  la  EA.  La  exendina­4  y  liraglutida también  restaurar  la  señalización  de  insulina  deteriorada  en  los  cerebros de  un  modelo  de  ratón  transgénico  de  AD. La insulina también ha sido propuesta para regular la supervivencia  neuronal  y  para  actuar  como  un  factor  de  crecimiento  (  85 ). eIF2α­P  (  54  ).  la  insulina  protege  contra  la  pérdida  de  sinapsis inducida por AβOs ( 51 ). Es importante destacar que. liraglutida protegida aún más el cerebro de los  primates  no  humanos  de  la  inducida  por  AβO  eIF2α­P  (  54  ).  alteración  de  la sensibilidad  a  la  insulina  se  ha  relacionado  con  déficits  cognitivos  y déficits  cerebrales  estructurales  y  funcionales  en  los  ancianos  (  87  ). El apoyo a la idea de que la señalización relacionada con la insulina juega un  papel  central  en  el  aprendizaje  y  la  memoria.  Desde  la fecha  más  enfoques  propuestos  como  posibles  tratamientos  para  la  EA han  fallado  lamentablemente  en  los  ensayos  clínicos  (  88  ). ​ 52 ). Más  recientemente.  la  cognición  y  la  supervivencia  celular  (  94  ­  96 ). 90 ). el IRS muestran una distribución punteada dendríticas sináptica ( 51 .  En  roedores.  la  mejora  de  la  cognición. una  región  del  cerebro­memoria  vinculada  que  presenta  altos  niveles  de IRs ( 81 ).  Se  encontraron de  insulina  y  GLP­1R  agonistas  para  proteger  las  neuronas  contra  el  daño inducido  por  AβOs  en  modelos  celulares  y  animales  de  la  EA.  la disminución de la acumulación de Aß.long 7/18 .  En los  ratones.diabetesjournals. En las neuronas del hipocampo en cultivo.  tales  como  la  exendina­4  y liraglutida.  93  ). Un  paso  importante  ahora  es  entender  si  y  cómo  la  estimulación  de  la señalización de la insulina en el cerebro podría facilitar la neuroprotección en  la  EA. La  insulina  favorece  su  posterior  procesamiento no  amiloidogénica  de  la  proteína  precursora  de  amiloide  in  vitro  (  97  )  y reduce  la  hiperfosforilación  de  tau  en  un  modelo  de  rata  de  diabetes  tipo 2 ( 98 ).

 la señalización de la insulina defectuosa y disfunción mitocondrial como denominadores comunes moleculares Conexión Diabetes Tipo… Colectivamente. los  mediadores  inflamatorios  derivados  de  grasa  podría  ser  una  adición importante  a  citoquinas  producidas  localmente  por  microglia­CNS residente para generar un estado de inflamación cerebral.diabetesjournals.  a menudo  se  asocia  con  un  estado  crónico  de  inflamación  de  bajo  grado como  resultado  de  los  niveles  del  mercado  liberalizado  de  las  citoquinas pro­y  anti­inflamatorias. TNF­α.  y  el  análisis postmortem  de  cerebros  con  EA  diabéticos  mostraron  un  aumento  de  los niveles  de  IL­6  en  comparación  con  los  cerebros  con  EA  no  diabéticos  ( 105  ).  adipoquinas. como IL­1β. 103  ). Sin embargo. Posibles efectos de los periféricos Inflamación y desregulación metabólica en AD El  envejecimiento.  o  si  son  una  consecuencia  del  proceso  de envejecimiento  (  101  ). IL­6  y  la  producción. y ambas adipocitos y macrófagos adiposos residente parece participar en un cross­talk entre la periferia y el SNC.  la sinaptogénesis y en las regiones extrahipotalámica ( 112 ).  Ensayos clínicos  a  gran  escala  están  planificados  para  determinar  la  eficacia  de  la insulina y GLP­1R agonistas en la mejora de la memoria y la cognición en pacientes  con  AD  (  www.  con  la  longevidad  humana  al menos  en  parte  relacionada  con  la  capacidad  para  mantener  la  respuesta inflamatoria en niveles bajos ( 102 ). no es claro aún si el  aumento  de  los  niveles  de  citoquinas  proinflamatorias  preceden  y desempeñan  papeles  causales  en  los  cambios  bioquímicos  asociados  con el  envejecimiento. Inflamación  de  bajo  grado  puede  persistir  durante  períodos  de  la  vida debido  a  infecciones  recurrentes  o  persistentes.  el  factor  de  riesgo  más  importante  para  la  EA.  Los  niveles  elevados  de  citocinas  y  marcadores proinflamatorias. y mejora el rendimiento cognitivo ( 114 ) en modelos de ratones transgénicos de la EA.long 8/18 .  111  ).  Además.  Esto  conduce  a  un  aumento  de  α­TNF.  Por  tanto.aspx  ; clinicaltrials. Significativamente. en  consonancia  con  las  acciones  centrales  importantes  de  estas hormonas.  además  de  su  papel  en  el  control  metabólico  hipotalámico  ( 110  .  una  condición  conocida  como  "inflamm­ envejecimiento"  (  100  ). La  insulina  y  la  activación  de  GLP­1R  pueden  así  ofrecer  nuevas estrategias  para  resensitize  deterioro  de  la  señalización  de  insulina cerebro  y  para  prevenir  o  detener  la  neurodegeneración  en  AD.  mientras  que  los macrófagos  residentes  sufren  un  cambio  fenotípico  a  un  llamado  estado proinflamatorio  M1  (  108  ). estos estudios proporcionan una base racional para el uso de  la  insulina  y  /  o  agonistas  de  GLP­1R  como  agentes  terapéuticos  en AD. la leptina se ha propuesto recientemente  para  regular  la  cognición. IL­6. la  leptina  induce  la  neurogénesis  del  hipocampo  (  113  ).  el  crecimiento  axonal.  se  ha  propuesto  que  inflamm­ envejecimiento  es  un  resultado  de  la  exposición  de  por  vida  a  las infecciones agudas y crónicas ( 102 .gov/ct2/show/NCT01843075  )  . En pacientes  obesos.org/content/63/7/2262.  Estos  resultados  plantean  la  posibilidad  de  que  los cerebros  con  EA  podrían  ser  más  susceptibles  a  dyshomeostasis inflamatoria periférica.  y  es  tentador  para preguntar  si  los  mediadores  inflamatorios  periféricos  crónicamente elevados  podrían  estar  asociados  con  la  disfunción  neuronal  acelerada  y el deterioro cognitivo ( 11 ). Por otra parte.  Curiosamente.  adipocitos  reaccionan  mediante  la  producción  de citoquinas  proinflamatorias.  Inicialmente  descrito  por  su  papel  en  la  saciedad  y  el mantenimiento del peso corporal a largo plazo. y la proteína C­reactiva.  la  acreditación  de  un  modelo  de  ratón  transgénico  de  AD se  ha  informado  a  ser  más  permeable  a  las  citoquinas  inflamatorias periféricas  (  106  ).  y  los  resultados  de  tales estudios son altamente espera que en el campo.org/studies/SNIFF. Periférica  (tejido  adiposo)  la  inflamación  es  un  rasgo  importante  de  la diabetes y la obesidad ( 107 ).adcs. se han asociado con el envejecimiento "normal".  Ambos  receptores  de  leptina y  adiponectina  se  distribuyen  de  forma  ubicua. Además de las citocinas.  reduce  la generación de Aß in vitro ( 114 ). los niveles alterados de la leptina y adiponectina derivados  de  grasa  se  ​ han  reportado  en  AD.10/12/2014 La inflamación.  IL­1β.  todo  lo  cual  puede  cruzar  la  BBB  (  109  ).  y  quimiocinas. Los  niveles  más  bajos  de http://diabetes.  incluyendo  en  el  cerebro. la DT2 induce cambios en la  barrera  hematoencefálica  (BBB)  ​ permeabilidad  (  104  ).

  incluyendo  formas  oxidadas  de  los lípidos. Los  niveles  de  adiponectina  en  plasma  se  redujeron  en  modelos  animales de obesidad y en pacientes obesos ( 116 . Aunque los enfoques terapéuticos eficaces para luchar contra este tipo de eventos  desregulados  señalización  aún  no  están  disponibles.  la  evidencia actual  apoya  el  fomento  de  un  estilo  de  vida  y  de  largo  plazo  del  control metabólico  saludable  como  una  medida  preventiva  para  reducir  el  riesgo de AD ( 11 . estimulación aberrante de excitatorios N­metil  D ­aspartato (receptores de NMDA­R)  por  AβOs  ha  sido  propuesta  como  un  mecanismo  clave  que conduce  a  la  producción  de  ROS  excesiva. 13 ). Ceramidas  periféricamente  generados  cruzan  la  BBB  (  122  )  y  podrían contribuir  a  la  patogénesis  de  la  EA  de  dos  maneras:  1  )  cambiando  el microambiente  de  las  balsas  de  lípidos. Disfunción mitocondrial como un vínculo entre el Periférico / inflamación cerebral y señalización de la insulina defectuosa Mitocondrial  capacidad  de  energía  de  transducción  es  esencial  para  el mantenimiento  de  la  función  celular.  adipocinas  y  lípidos)  Enlace metabólica  periférica  y  central  /  dyshomeostasis  inflamatoria  en  AD. Sorprendentemente. y 2 ) mediante la inducción de la inflamación central y la interrupción en la señalización de la insulina neuronal ( 121 ) .  probablemente  como 2+ consecuencia  de  Ca    ­relacionados  disfunción  mitocondrial  (  130  )  .  En  AD.org/content/63/7/2262. será  interesante  determinar  si  desempeña  ningún  papel  en  la  disfunción neuronal en la EA.  El  exceso  de  los  niveles  de  ROS  están implicados  en  la  etiología  molecular  de  la  EA. 128 ).  proteínas  y  ADN  presente  en  un  cerebro  AD  (  128  ).  El  mecanismo  de http://diabetes.10/12/2014 La inflamación.  favoreciendo  de  este  modo  la generación de Aß.  los estudios  recientes  encontraron  niveles  elevados  de  adiponectina  en pacientes  con  EA  y  deterioro  cognitivo  leve  (  118  ). los niveles de ROS crónicamente elevados y / o un desequilibrio entre la producción de ROS y los niveles intracelulares de las defensas  antioxidantes  conducen  al  estrés  oxidativo  y  la  disfunción mitocondrial. Así  observaciones  preclínicos  y  clínicos  apoyan  la  noción  de  que  los mediadores  periféricos  (citoquinas. En los tejidos periféricos. Del mismo modo. La  dislipidemia  es  otro  rasgo  importante  de  los  trastornos  metabólicos.  y  alteración  de  la  homeostasis  de  la energía mitocondrial metabolismo / redox es un sello de tanto el cerebro y el  envejecimiento  periférica  (  123  . Consumo  de  un  alto  contenido  de  grasa  causas  dieta  aumentó  la producción  de  ROS  mitocondrial  y  el  estrés  oxidativo  en  el  músculo esquelético.  como  el  estrés  oxidativo  neuronal  inducida  por AβO  está  bloqueado  por  la  insulina  (  51  .  causa  inflamación (  120  )  y  se  han  asociado  cada  vez  más  con  diabetes  tipo  2  (  121  ). los niveles de ROS elevados en el  cerebro  puede  ser  perjudicial. llamados balsas lipídicas.  Especies  reactivas  de  oxígeno (ROS)  son  subproductos  del  metabolismo  mitocondrial  citotóxicos  normal generado mediante la reducción monoelectrónica de oxígeno en la cadena respiratoria. Colesterol  y  dominios  de  la  membrana  de  células  especializadas esfingolípidos enriquecido.  la  ceramida  y  sus  metabolitos.  con  elevación  de marcadores  de  estrés  oxidativo.  la  producción transitoria de ROS está implicada en la señalización sináptica y facilita la potenciación a largo plazo y los mecanismos relacionados con la memoria ( 126 ). una condición que se ha asociado tanto con T2D y AD ( 127 .  ​ 131  ). Cerebro  señalización  de  la  insulina  y  el  estrés  oxidativo  parecen  estar íntimamente  conectados. la señalización de la insulina defectuosa y disfunción mitocondrial como denominadores comunes moleculares Conexión Diabetes Tipo… plasma de leptina más se han asociado con un mayor riesgo de desarrollo de AD ( 115 ).  En  el  cerebro.long 9/18 .  124  ). Sin embargo. parecen ser los sitios preferenciales  para  la  generación  de  Aß  mediante  escisión  amyloidogenic de  la  proteína  precursora  de  amiloide  (  119  ).  lo  que  lleva  al  desarrollo  de  la  resistencia  periférica  a  la insulina en DM2 ( 129 ).  Los  tipos  particulares  de esfingolípidos.diabetesjournals.  a  saber. 117 ). transitoria la generación de ROS en respuesta  a  estímulos  fisiológicos  tales  como  la  insulina  facilita  la señalización  de  la  insulina  mediante  la  inhibición  de  fosfatasas  de proteínas.  incluyendo  PTEN  (  125  ).  Aunque  la  acción posible  (s)  de  adiponectina  en  la  fisiología  neuronal  aún  no  están  claros.

  se  ha  propuesto recientemente  que  una  tríada  metabólica  coordinado  que  comprende  las mitocondrias. es probable que una red de señalización complejo estrechamente relacionada con  la  disfunción  mitocondrial  conduce  a  la  alteración  de  la  señalización de  insulina  tanto  en  AD  y  la  diabetes. Por lo tanto.  61  ).  fgdf  y  STF  escribió  el  manuscrito.10/12/2014 La inflamación.  perjudicando  bioenergética  mitocondrial  y  la biogénesis y que conduce a dyshomeostasis redox.  el  uso  es  educativo http://diabetes. Aceptado 07 de abril 2014.  como  la  inhibición inducida  por  AβO  de  la  señalización  de  IR  es  impedido  por  la  memantina bloqueador de NMDA­R ( 52 ). 38 .  Otros  estudios  encaminados  a  desentrañar nuevas  vías  y  mecanismos  implicados  en  la  inflamación  del  cerebro  y  la señalización  de  la  insulina  defectuosa  en  AD.  debilitante  y  sumamente  costoso  para  los programas  de  salud  en  los  países  desarrollados  y  en  desarrollo. Los lectores pueden utilizar el contenido siempre y cuando el trabajo esté debidamente  citados  y  vinculada  a  la  fuente  original.  la  insulina  y  la  señalización  de  JNK  desempeña  un  papel clave  en  la  disfunción  neuronal  en  el  cerebro  de  envejecimiento  y  AD  ( 134  ).  y  los  organismos  de financiación  brasileña  Conselho  Nacional  de  Desenvolvimento  Científico  e Tecnológico  y  Fundação  de  Amparo  à  Pesquisa  do  Estado  do  Rio  de Janeiro (a fgdf y STF).  NMDA­R desregulación  de  hecho  parece  jugar  un  papel  en  el  estrés  oxidativo  y  la señalización  de  insulina  neuronal  defectuoso  en  AD. Presentación previa.  La aparición  de  enlaces  moleculares  entre  inflamatoria.  Dado  que  tanto  el  IR  y  la  JNK  vías  de  señalización  afectan  a  la función  mitocondrial. 40 .  Los  autores  agradecen  a  Natalia  Lyra  e  Silva (Universidad  Federal  de  Río  de  Janeiro)  para  la  asistencia  en  la preparación de las figuras y Mychael Lourenco (Universidad Federal de Río de Janeiro) para la asistencia en la edición del manuscrito. 121 ).org/content/63/7/2262.  Fgdf es  el  garante  de  este  trabajo  y. © 2014 por la Asociación Americana de Diabetes.  El  trabajo  en  el  laboratorio  de  los  autores  fue  apoyado  por becas  del  Programa  Human  Frontiers  Science  (a  fgdf).  tenía  pleno  acceso  a  todos  los datos  en  el  estudio  y  asume  la  responsabilidad  por  la  integridad  de  los datos y la exactitud del análisis de datos. Dualidad de interés.  No  se  informaron  los  posibles  conflictos  de  interés relevante para este artículo. la señalización de la insulina defectuosa y disfunción mitocondrial como denominadores comunes moleculares Conexión Diabetes Tipo… protección por la insulina parece implicar la activación de Akt ( 131 ) y la prevención  de  la  activación  de  NMDA­R  anormal  (  132  ). Como se discutió en las secciones anteriores. Recibido 27 de diciembre 2013. los trastornos metabólicos y de  AD  se  han  asociado  con  la  activación  de  JNK  y  con  niveles  reducidos de insulina / IGF­1 y sus receptores ( 37 .long 10/18 . 13 a 17 jun 2014. Es posible que la disfunción mitocondrial y los  niveles  de  ROS  crónicamente  elevados  de  sostener  un  círculo  vicioso que afecta la señalización de la insulina en la EA. la disfunción mitocondrial y el aumento de la generación de ROS  se  encontraron  recientemente  para  activar  JNK  y  para  dar  lugar  a resistencia  a  la  insulina  en  el  músculo  esquelético  y  el  hígado  (  133  ). CA.diabetesjournals. CONCLUSIÓN AD  y  DT2  son  crónica.  la  señalización  de insulina  desregulado  y  la  disfunción  mitocondrial  en  AD  y  la  diabetes plantea  la  posibilidad  para  el  desarrollo  de  nuevas  estrategias terapéuticas  para  AD  basados  ​ en  antidiabético  y  /  o  agentes  anti­ inflamatorios  (  11  . Artículo información Agradecimientos.  el  Instituto Nacional  de  Neurociencia  Traslacional  (Brasil)  (STF). Contribuciones  de  los  autores.  Algunas  partes  de  este  estudio  fueron  presentados en  la  74ª  Sesiones  Científicas  de  la  American  Diabetes  Association. Curiosamente.  así  como  los  efectos  de  los agentes antidiabéticos son muy esperados en el campo. Financiación.  es  concebible  que  una  tríada  similares  opera  en trastornos  metabólicos.  San Francisco.  De  hecho.  como  tal.

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