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Ricardo Sobhie Diaz e Vicente Soriano Vzquez

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PERMANYER BRASIL
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Ricardo Sobhie Diaz e Vicente Soriano Vzquez

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Vicente Soriano Vzquez formou-se em medicina em Barcelona, Espanha e, em


seguida, especializou-se em Medicina Interna. Aps um estgio de ps-doutorado no
Federal Drugs Administration (FDA), Bethesda, MD, EUA, voltou para a Espanha e
ingressou no Departamento de Doenas Infecciosas no Hospital Carlos III, em Madri,
onde Diretor Adjunto desde 1999. Sua especializao concentrou-se principalmente
em infeces virais, especialmente em HIV e hepatite viral. editor chefe da AIDS
Reviews, uma publicao internacional revisada por especialistas, focada em pesquisas
sobre o HIV (fator de impacto ~4). Sua equipe produziu mais de 1.000 artigos em
publicaes internacionais. Atualmente, essa equipe est entre as dez primeiras equipes mundiais de cientistas no campo de HIV (www.aidshivresearch.com). Est auxiliando no Programa Nacional para AIDS, na Espanha, sendo o editor do Manual del
SIDA (Manual sobre AIDS), um compndio de HIV/AIDS para os pases de lngua
espanhola. Ele preside o Painel Internacional de coinfecco por Hepatite e HIV.

Ricardo Sobhie Diaz mdico infectologista formado pela Escola Paulista de


Medicina, em So Paulo, Brasil. professor associado da Disciplina de Infectologia
da Escola Paulista de Medicina e chefe do laboratrio de Retrovirologia naquela
Instituio. Tem mais de uma centena de artigos cientficos publicados e peridicos
mdicos e membro do Consenso para Antirretrovirais em Adultos e Adolescentes
do Ministrio da Sade brasileiro. tambm membro eleito do conselho governamental da Internacional AIDS Society representante da Amrica Latina e Caribe
(2006 a 2010 e 2010 a 2014).

COORDENADORES:

O entendimento sobre os mecanismos da doena e os danos causados pelo HIV


emergem de forma acelerada, quase alucinante. As abordagens teraputicas e no
ramo do diagnstico e da preveno tambm evoluem, possibilitando um conforto
para mdicos e profissionais que lidam com pacientes infectados pelo HIV e, principalmente, para os prprios pacientes infectados. O potencial de controle da
progresso da doena avana com as modernas estratgias de tratamento e medicamentos novos. Este livro descreve o que h de mais avanado com relao
infeco pelo HIV e, de forma prtica, descreve tambm as condutas mais modernas e adequadas para o paciente infectado luz do conhecimento atual e na viso
de vrios especialistas de renome nacional.

COORDENADORES:

Ricardo Sobhie Diaz e Vicente Soriano Vzquez

PERMANYER BRASIL
PUBLICAES
www.permanyer.com

2012 Permanyer Brasil Publicaes, Ltda.


Avenida Eng. Luiz Carlos Berrini, 1461, 4 Andar
CEP 04571-011 So Paulo, Brasil.
Celular: 55 11 6171-3597 - permanyer.brasil@permanyer.com
www.permanyer.com
ISBN da coleo:
ISBN:
Dep. Legal:
Ref.: 770AR111
Reservados todos os direitos.
Sem prvio consentimento da editora, no se poder reproduzir nem armazenar num suporte recupervel ou transmissvel
nenhuma parte desta publicao, seja de forma eletrnica, mecnica, fotocopiada, gravada ou por qualquer outro mtodo.
Todos os comentrios e opinies publicados so da responsabilidade exclusiva dos seus autores.

Autores

Adauto Castelo Filho


Disciplina de Infectologia
Universidade Federal de So Paulo
So Paulo SP
Amilcar Tanuri
Laboratrio de Virologia Molecular
Instituto de Biologia
Departamento de Gentica
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Rio de Janeiro RJ
Anglica Espinosa Miranda
Ncleo de Doenas Infecciosas
Departamento de Medicina Social
Universidade Federal do Esprito Santo
Vitria ES
Beatriz Grinsztejn
Fundao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)
Instituto de Pesquisa Clnica Evandro
Chagas (IPEC), Laboratrio de Pesquisa
Clnica em DST-AIDS
Rio de Janeiro RJ

Carlos Brites
Laboratrio de Pesquisa em Virologia
Complexo Hospitalar Professor
Edgard Santos
Universidade Federal da Bahia
Salvador - BA
Celia Pedroso
Laboratrio de Pesquisa em Virologia
Complexo Hospitalar Professor
Edgard Santos
Universidade Federal da Bahia
Salvador - BA
Celina Monteiro Abreu
Laboratrio de Virologia Molecular
Instituto de Biologia
Departamento de Gentica
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Rio de Janeiro RJ
rico Antnio Gomes de Arruda
Departamento de Doenas Infecciosas
Hospital So Jos de Doenas Infecciosas
Fortaleza CE
III

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


rika Ferrari Rafael da Silva
Disciplina de Infectologia
Universidade Federal de So Paulo
So Paulo SP

Jorge Figueiredo Senise


Departamento de Infectologia
Universidade Federal de So Paulo So
Paulo - SP

Fabianna Bahia
Laboratrio de Pesquisa em Virologia
Complexo Hospitalar Professor
Edgard Santos
Universidade Federal da Bahia
Salvador - BA

Jos V. Fernndez-Montero
Departamento de Doenas Infecciosas
Hospital Carlos III
Madrid, Espanha

Gustavo Albino Pinto Magalhes


Professor Adjunto de Doenas Infecciosas
e Parasitrias da Universidade do Estado
do Rio de Janeiro (UERJ)
Mestre e Doutor em Medicina Tropical
pela Fiocruz
Rio de Janeiro RJ
Helena Duani
Servio de Doenas Infecciosas e Parasitrias
Hospital das Clnicas da Universidade
Federal de Minas Gerais (HC-UFMG)
Belo Horizonte MG
Isadora Sofia Borges Saraiva
Servio de Doenas Infecciosas e Parasitrias
Hospital das Clnicas da Universidade
Federal de Minas Gerais (HC-UFMG)
Belo Horizonte MG
Jorge Casseb
Departamento de Infectologia
Instituto de Infectologia Emlio Ribas
So Paulo SP
IV

Lauro Ferreira da Silva


Pinto Neto
Departamento de Clnica Mdica
Escola de Cincias da Sade da Santa
Casa de Misericrdia de Vitria
Vitria ES
Marcia Cristina Rachid
de Lacerda
Mdica da Gerncia de DST/AIDS
Sangue e Hemoderivados
Secretaria Estadual de Sade
Rio de Janeiro
Coordenadora da Cmara Tcnica de AIDS
do CREMERJ
Membro do Grupo Assessor para Terapia
Antirretroviral e da Rede Nacional de
Genotipagem (RENAGENO)
Departamento Nacional de DST/AIDS
do Ministrio da Sade
Ps-graduada em Imunologia Clnica
pelo Instituto de Ps-Graduao Mdica
Carlos Chagas
Mestre em Doenas Infecciosas
e Parasitrias pela Universidade Federal
do Rio de Janeiro (UFRJ)
Rio de Janeiro RJ

Autores
Maria da Conceio Milanez
Departamento de Patologia
Escola de Cincias da Sade da Santa
Casa de Misericrdia de Vitria
Vitria ES

Paulo Roberto Abro Ferreira


Ambulatrio de HIV e Hepatites Virais
Disciplina de Infectologia
Universidade Federal de So Paulo
So Paulo SP

Marilia Santini de Oliveira


Fundao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)
Instituto de Pesquisa Clnica Evandro
Chagas (IPEC), Laboratrio de Pesquisa
Clnica em DST-AIDS
Rio de Janeiro RJ

Renato Santana de Aguiar


Departamento de Gentica
Instituto de Biologia
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Rio de Janeiro RJ

Marinella Della Negra


Unidade de Internao
Instituto de Infectologia Emlio Ribas
Faculdade de Cincias Mdicas da Santa
Casa de So Paulo
So Paulo SP
Mauro Schechter
Departamento de Medicina Preventiva
Faculdade de Medicina
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Rio de Janeiro RJ

Ricardo Sobhie Diaz


Laboratrio de Retrovirologia
Escola Paulista de Medicina
Universidade Federal de So Paulo
Laboratrio Centro de Genomas
So Paulo SP
Sandra Wagner Cardoso
Fundao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)
Instituto de Pesquisa Clnica Evandro
Chagas (IPEC)
Laboratrio de Pesquisa Clnica em
DST-AIDS
Rio de Janeiro RJ

Patrcia Lima Hottz


Departamento de Infectologia
Faculdade de Medicina
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Rio de Janeiro RJ

Simone Bonaf
Ps-graduanda
Universidade Federal de So Paulo
So Paulo SP

Paulo Feij Barroso


Unidade de Avaliao
de Vacinas anti-AIDS
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Rio de Janeiro RJ

Simone de Barros Tenore


Centro de Referncia
e Treinamento-DST/AIDS
Universidade Federal de So Paulo
So Paulo SP
V

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Thiago Silva Torres
Fundao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)
Instituto de Pesquisa Clnica Evandro
Chagas (IPEC), Laboratrio de Pesquisa
Clnica em DST-AIDS
Rio de Janeiro RJ
Una Tupinambs
Servio de Doenas Infecciosas
e Parasitrias
Departamento de Clnica Mdica
Faculdade de Medicina
Hospital das Clnicas da Universidade
Federal de Minas Gerais (HC-UFMG)
Belo Horizonte MG
Departamento de DST/AIDS e Hepatites
Virais MS
Braslia DF

VI

Vicente Soriano
Servio de Doenas Infecciosas
Hospital Carlos III
Madrid, Espanha
Wladimir Queiroz
Unidade de Internao
Instituto de Infectologia Emlio Ribas
So Paulo SP
Faculdade de Cincias Mdicas de Santos
Santos SP
Yu Ching Lian
Unidade de Internao
Instituto de Infectologia Emlio Ribas
Faculdade de Medicina da Universidade
de So Paulo
So Paulo SP

Abreviaturas

ABC
AIDS
APV
ATV
AUC
AZT
CDC
CHD
CHER
CMV
CRF
CTD
DAAs
DHHS
ddI
DIH
DP
d4T
DRV
DRV/r
DST
EA
ECR
EFV
EIA
ENF

abacavir
sndrome da imunodeficincia
adquirida
amprenavir
atazanavir
rea sob a curva
zidovudina
Center for Disease Control
hepatite D crnica
The Children with HIV Early
Antiretroviral Therapy
citomegalovrus
forma recombinante circulante
domnio carboxi-terminal
antivirais diretamente ativos
Department of Health and
Human Services
didanosina
dermatite infecciosa
desvio padro
estavudina
darunavir
darunavir potencializado com
ritonavir
doena sexualmente transmissvel
eventos adversos
ensaios clnicos randomizados
efavirenz
exame imunoenzimtico
enfuvirtida

ETR
FCV
FIV
FPV
FPV-r

etravirina
famciclovir
vrus da imunodeficincia felina
fosamprenavir
fosamprenavir potencializado
com ritonavir
FTC
emtricitabina
g-IFN
gama-interferon
HAART terapia antirretroviral potente ou
altamente ativa
HBIG
imunoglobulina hiperimune
HBsAg antgeno de superfcie da
hepatite B
HBV
vrus da hepatite B
HCC
carcinoma hepatocelular
HCV
vrus da hepatite C
HD
histoplasmose disseminada
HDV
vrus da hepatite D
HIV
vrus da imunodeficincia
humana
HNIG
imunoglobulina humana normal
HSH
Homens sexo com homens
HSV
vrus do herpes simplex
HTLV-1/2 vrus da leucemia-linfoma de
clulas T do adulto
HZ
herpes zoster
IC
Intervalo de Confiana
IDV
indinavir
IF
inibidores de fuso
IL-6
interleucina 6
VII

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


IN
INI
IP
IP/r
IO
IQR
IT
ITRN
ITRNN
LCR
LDH
LEMP
LHN
LPO
LPS
LPV
LPV-r
LTRs
MAC
MDR
MHC
MVC
N
NAM
NAT
NFV
NVP
NTX
OMS
ORF
PA
PACTG
PBMC
PCR

VIII

integrasse
inibidores da integrase
inibidor de protease
inibidor da protease potencializado com ritonavir
infeces oportunistas
intervalo interquartil
inteno de tratar
inibidor da transcriptase reversa
anlogo de nucleosdeos
inibidor da transcriptase reversa
no anlogo de nucleosdeo
lquido cefalorraqudeo
lactato desidrogenase
leucoencefalopatia multifocal
progressiva
linfoma no-Hodgkin
leucoplasia pilosa oral
lipopolissacrides bacterianos
lopinavir
lopinavir potencializado com
ritonavir
Long Terminal Repeats
Micobacterium avium intracelulare
resistncia a mltiplos frmacos
antgenos de histocompatibilidade
maraviroque
nmero de pacientes
mutaes dos anlogos nucleosdeos
teste de amplificao de cido
nuclico
nelfinavir
nevirapina
neurotoxoplasmose
Organizao Mundial de Sade
fase aberta de leitura
presso de abertura
Pediatric AIDS Clinical Trials
clulas sanguneas mononucleares perifricas
falta extenso

PCP
PTMF
RAL
RE
RFT
RM
RPV
RRE
RTV
RVP
RVR
RVS
SC
SIRI
SIV
SMX
SNC
SQV
TAM
TAR
TARV
TB
TC
TDF
TGI
TMP
TPV
TPV/r

pneumonia pelo fungo Pneumocystis jiroveciiPR


protease
profilaxia da transmisso materno fetal
raltegravir
retculo endoplasmtico
resposta ao final do tratamento
ressonncia magntica
rilpivirina
elemento responsivo a Rev
ritonavir
resposta virolgica precoce
resposta virorolgica rpida
resposta viro lgica sustentada
superfcie corporal
sndrome inflamatria de
reconstituio imune
vrus da imunodeficincia smia
sulfametoxazol
sistema nervoso central
saquinavir
timidina
Trans-activating response
element
tratamento antirretroviral
tuberculose
tomografia computadorizada
tenofovir
trato gastrointestinal
trimetoprim
tipranavir
tipranavir potencializado com
ritonavir
transcriptase reversa
lamivudina
Falta extenso
usurios de drogas injetveis

TR
3TC
UDEV
UDI
UNAIDS
VDRL
Venereal Disease Research
Laboratory
VZV
vrus varicela zster

ndice

Prefcio
Ricardo Sobhie Diaz......................................................................................................................................

XI

Captulo 1
A epidemiologia da infeco pelo HIV no Brasil e no mundo
Patrcia Lima Hottz e Mauro Schechter....................................................................................................

Captulo 2
Virologia
Renato Santana de Aguiar e Amilcar Tanuri..........................................................................................

13

Captulo 3
Imunologia
Jorge Casseb.....................................................................................................................................................

25

Captulo 4
Infeces oportunistas
Una Tupinambs, Helena Duani e Isadora Sofia Borges Saraiva....................................................

31

Captulo 5
Neoplasias associadas AIDS
Lauro Ferreira da Silva Pinto Neto, Maria da Conceio Milanez
e Anglica Espinosa Miranda......................................................................................................................

45

Captulo 6
Alteraes metablicas e complicaes cardiovasculares
em pacientes infectados pelo HIV
rika Ferrari Rafael da Silva e Adauto Castelo Filho............................................................................

53

Captulo 7.1
Coinfeco HCVHIV
Paulo Roberto Abro Ferreira.....................................................................................................................

59

Captulo 7.2
Coinfeco HBV-HIV
Paulo Roberto Abro Ferreira.....................................................................................................................

83

IX

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Captulo 7.3
Infeces por outros vrus de hepatite: A, D e E
Jos V. FernndezMontero e Vincent Soriano........................................................................................

95

Captulo 8
Classificao dos antirretrovirais
Sandra Wagner Cardoso, Thiago Silva Torres, Marilia Santini de Oliveira
e Beatriz Grinsztejn........................................................................................................................................

113

Captulo 9
Tratamento antirretroviral inicial
rico Antnio Gomes de Arruda e Ricardo Sobhie Diaz.....................................................................

137

Captulo 10
Terapia de resgate
Marcia Rachid e Gustavo Albino Pinto Magalhes...............................................................................

149

Captulo 11
A interpretao da resistncia aos antirretrovirais
Simone de Barros Tenore, Vicente Soriano e Ricardo Sobhie Diaz...................................................

157

Captulo 12
AIDS peditrica
Marinella Della Negra, Wladimir Queiroz e Yu Ching Lian...............................................................

173

Captulo 13
Manuseio de gestantes infectadas pelo HIV
Jorge Figueiredo Senise e Simone Bonaf................................................................................................

185

Captulo 14
Abordagens biomdicas para preveno da transmisso
do HIV
Ricardo Sobhie Diaz......................................................................................................................................

197

Captulo 15
Vacinas preventivas Anti-HIV/AIDS
Paulo Feij Barroso........................................................................................................................................

207

Captulo 16
O HIV-2 e sua biologia e patognese
Celina Monteiro Abreu e Amilcar Tanuri.................................................................................................

215

Captulo 17
Coinfeco HIV/HTLV e suas consequncias
Carlos Brites, Celia Pedroso e Fabianna Bahia......................................................................................

227

Prefcio

Pouco mais de 30 anos aps a identificao dos primeiros casos da sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS), algumas revelaes sobre a assim chamada epidemia de nossos
tempos ficam mais claras. Esta jornada de trs dcadas parece estar coroada de boas e ms
notcias. Em primeiro lugar, adquirimos muita experincia com relao a esta doena crnica e
potencialmente mortal (boa notcia). Em contrapartida, ainda no temos a experincia de longo
prazo necessria para, de forma inequvoca, saber quais seriam as melhores abordagens e intervenes para com os pacientes portadores do HIV (m notcia). Isto pelo motivo mais bvio
de todos, o longo prazo ainda no chegou. De forma muito especial, no sabemos exatamente o que a exposio destes pacientes aos medicamentos antirretrovirais por 20, 30 ou mais
anos acarretar aos seres humanos infectados pelo HIV. Basta reconhecer que o tratamento
com a combinao de antirretrovirais que conhecemos hoje se iniciou em meados de 1996.
As pesquisas e desenvolvimentos possibilitaram de forma bastante eficiente e confivel
que as infeces fossem diagnosticadas com os instrumentos laboratoriais dos quais dispomos, possibilitando diagnstico amplo e precoce com oportunidades para a interrupo
de redes de transmisso e a necessria segurana ao suprimento de hemoderivados usados
em transfuses; boa notcia. Ficou tambm decretado que ningum mais precisa morrer de
AIDS e que transmisses verticais podem ser completamente eliminadas, outra notcia
maravilhosa. Fica claro tambm que o HIV, que no discrimina ningum, se estabeleceu
solidamente nos seguimentos mais frgeis das populaes mundiais, como locais assolados
pela pobreza e pela desinformao, mesmo em pases mais desenvolvidos, nas populaes
femininas, e em todos os locais deste planeta, mesmos os mais remotos; outra m noticia.
Os conhecimentos avanaram enormemente com relao ao entendimento sobre os
danos provocados pelo HIV ao corpo humano e sobre a deteriorao dos rgos e tecidos
do organismo humano pela assim chamada microinflamao, que leva ao envelhecimento
prematuro das pessoas. Desta forma, a morbidade das pessoas infectadas pelo HIV continua sendo maior em comparao com as pessoas no infectadas por este vrus, a despeito do tratamento eficaz com o uso dos antirretrovirais; m notcia.
O conhecimento atual tende a apontar que o tratamento antirretroviral necessrio e
eficaz. , acima de tudo, muito mais amistoso do que o tratamento usado at h poucos anos.
XI

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


O conhecimento atual tende a apontar, desta forma, que iniciar o tratamento mais precocemente do que fazamos h alguns anos parece mais vantajoso. Novas infeces pelo
HIV podem ser evitadas com a expanso do tratamento, e antirretrovirais usados de forma
profiltica podem mitigar o nmero de novas transmisses. Fica tambm claro, que vrus
resistentes aos medicamento podem emergir (m notcia), mas novos medicamentos usados para o resgate podem superar esse problema (boa notcia).
No conseguimos ainda uma vacina que seja inequivocamente protetora com relao
ao HIV nem estratgias de erradicao do vrus que sejam aplicadas de forma razovel
populao infectada pelo HIV (m notcia). A cincia conseguiu, entretanto, um nico caso
de cura da infeco pelo HIV atravs de estratgias relacionadas a um transplante de
medula ssea, o que definitivamente se constitui em uma boa notcia.
Acima de tudo, embora a infeco pelo HIV seja, reconhecidamente, um problema dos
mais atuais, AIDS e HIV tendem a sair um pouco da agenda internacional em momentos em
que o aquecimento global, outras doenas emergentes e infeces mais prevalentes tendem a ocupar um espao mais relevante (m notcia).
A proposta deste livro mostrar o que h de mais avanado com relao infeco
pelo HIV. principalmente ilustrar de forma prtica as condutas mais modernas e adequadas para o paciente infectado. Para tal, foram convidados autores que consideramos como
sendo os melhores especialistas brasileiros para abordarem sobre temas especficos em sua
prtica e conhecimento. Esperamos que este formato ajude especialistas e no especialistas que lidam de forma direta ou mesmo os que trabalham indiretamente com pacientes
infectados pelo HIV.
Ricardo Sobhie Diaz

Laboratrio de Retrovirologia
Escola Paulista de Medicina
Universidade Federal So Paulo UNIFESP
So Paulo So Paulo

XII

Captulo 1
A epidemiologia
da infeco pelo HIV
no Brasil e no mundo
Patrcia Lima Hottz e Mauro Schechter

Introduo
Este captulo resume o perfil epidemiolgico da infeco pelo HIV, com nfase no Brasil,
atravs da abordagem dos aspectos histricos e scio-demogrficos da epidemia, reviso dos
ltimos dados estatsticos disponveis e anlise do impacto da terapia antirretroviral (TARV).

Uma viso geral da epidemia pelo HIV no mundo


Na edio de 05 de Junho de 1981 de Morbidity and Mortality Weekly Reports
(MMWR), foram relatados cinco casos de pneumonia por Pneumocystis carinii (P. jiroveci)
em jovens previamente hgidos ocorridos em Los Angeles, Califrnia, dos quais dois morreram. Essa reconhecida como a primeira publicao sobre o que viria a ser conhecido
como HIV/AIDS1.
H dados que sugerem que o crescimento da epidemia tenha atingido seu pico em
1999, ano em que se calcula que tenham ocorrido mais de 3 milhes de infeces. Desde
ento, houve uma relativa estabilidade, com cerca de 2,5 milhes de novas infeces a
cada ano (Fig. 1), 90% delas em pases em desenvolvimento2. Em paralelo, tambm houve uma diminuio do nmero de bitos diretamente atribudos infeco pelo HIV, de
2,1 milhes em 2004 para 1,8 milhes em 2009. Apesar da diminuio do ritmo de crescimento da epidemia, continua a haver aumento do nmero absoluto de pessoas vivendo
com HIV/AIDS, em grande parte devido ao aumento da sobrevida associada disponibilidade da TARV. Assim, estimava-se, no final de 2009, haver mais de 33 milhes de pessoas vivendo com HIV/AIDS em todo o mundo2.
Em 33 pases, a incidncia de novas infeces pelo HIV caiu mais de 25% entre 2001
e 2009; 22 deles esto na frica Subsaariana. Apesar disso, em nvel global, a maioria das
novas infeces ainda ocorre nesta regio, que compreende a Suazilndia, o pas com a
maior prevalncia de HIV no mundo, estimada em 25,9% da populao adulta2.
1

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

4.0
3.5

Milhes

3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0

90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09

Figura 1. Nmero de novas infeces pelo HIV no mundo (adaptado de UNAIDS, 2010).

Estima-se que em 2009, 1,8 milhes de pessoas foram infectadas na frica Subsaariana, consideravelmente menos do que os 2,2 milhes estimados em 2001. O nmero estimado de pessoas vivendo com a infeco na regio aumentou de 20,3 para 22,5 milhes
no mesmo perodo, o que , em parte, justificado pela diminuio do nmero de mortes em
pessoas com a infeco pelo HIV/AIDS, estimado em 1,3 milhes em 2009, comparado a
1,4 milhes em 20012.
Entre os heterossexuais, a forma predominante de transmisso na frica sexual, havendo
mais mulheres do que homens vivendo com a infeco pelo HIV na regio Subsaariana2.
Estimava-se que havia 460.000 pessoas vivendo com a infeco pelo HIV no norte da
frica e no Oriente Mdio em 2009, comparado a 180.000 em 2001. O nmero de novos
casos aumentou de 36.000 em 2001 para 75.000 em 2009 e o de mortes em pessoas com
HIV/AIDS, de 8.300 para 24.000 no mesmo perodo. A prevalncia da infeco entre indivduos de 15 a 49 anos nessas regies baixa, 0,1% em 2001 e 0,2% em 20092.
Na Amrica do Norte e na Europa Ocidental e Central, a mortalidade em indivduos
com a infeco pelo HIV comeou a diminuir logo que a TARV foi introduzida em 1996,
atingindo relativa estabilidade a partir de meados da dcada seguinte. Por outro lado, o
nmero de mortes continuou a aumentar na Europa Oriental2.
O Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimou que, at o final de 2008,
1.178.350 pessoas viviam com HIV nos EUA, tendo havido 594.496 mortes por AIDS desde
19811. Estima-se, tambm, que 48.100 novos casos de infeco pelo HIV ocorreram no pas
em 2009. No final de 2008, a maior parte das pessoas vivendo com HIV nos EUA era do sexo
masculino (75%), sendo a maioria de homens que fazem sexo com homens (HSH) 65,7%3.
No Canad, o nmero estimado de pessoas vivendo com a infeco pelo HIV aumentou de 57.000 em 2005 para 65.000 em 2008. J o nmero estimado de novas infeces
em 2008 foi de 2.300 a 4.300, semelhante ao estimado para 2005 (2.200 a 4.200). A
2

A epidemiologia da infeco pelo HIV no Brasil e no mundo


transmisso entre HSH a forma predominante no pas e foi responsvel por 44% das
novas infeces em 20084.
Em 2010, 118.335 casos de infeco por HIV foram reportados Organizao Mundial
de Sade (OMS) por 51 dos 53 pases da Regio Europeia. A taxa de incidncia variou
amplamente entre as trs reas do continente. A incidncia geral foi de 13,7 por 100.000 habitantes, sendo de 31,7 na Europa Oriental, 6,6 na Ocidental e 1,3 na Central5.
Na Europa Ocidental, o nmero estimado de novos casos de infeco pelo HIV em
2009 foi de 24.703, o que representa uma taxa de 6,7 por 100.000 habitantes. O modo
predominante de transmisso foi sexual, com 40% das infeces atribudas ao contato
heterossexual e 37% aos HSH3.
Na Europa Central, 1.612 novos casos da infeco foram estimados em 2009, produzindo uma taxa de 1,4 caso por 100.000 habitantes. O principal modo de transmisso foi
sexual, com 24% entre heterossexuais e 30% entre HSH3.
Estima-se que na Europa Ocidental e Central, 8.500 mortes relacionadas AIDS tenham
ocorrido em 20092.
Na Europa Oriental e na sia Central, o nmero de pessoas vivendo com HIV quase triplicou desde 2000, atingindo um total estimado de 1,4 milhes em 2009, em comparao
com 760.000 em 2001. O rpido aumento da epidemia nessa regio est relacionado ao uso
de drogas injetveis. Rssia e Ucrnia respondem por quase 90% dos novos casos relatados.
A prevalncia de infeco pelo HIV em adultos na Ucrnia maior do que em qualquer
outro pas da Europa Oriental ou da sia Central. Alm disso, o nmero de diagnsticos
anuais na Ucrnia mais que dobrou desde 2001. A epidemia de HIV na Rssia tambm
continua a crescer, mas num ritmo mais lento do que no final da dcada de 19902.
Na sia, o nmero estimado de pessoas vivendo com HIV em 2009 era de 4,9 milhes,
comparado a 4,2 milhes em 2001. J o nmero de novos casos diminuiu de 450.000 em
2001 para 360.000 em 2009. De 2001 a 2009, a incidncia caiu mais de 25% na ndia,
no Nepal e na Tailndia, e a epidemia manteve-se estvel na Malsia e no Sri Lanka nesse
mesmo perodo. Estima-se que 300.000 pessoas morreram de causas relacionadas AIDS
em 2009, comparado a 250.000 em 20012.
Na Austrlia, mais de 28.000 casos de HIV foram diagnosticados desde a dcada de
1980. Entre 2004 e 2008, 60% das infeces diagnosticadas foram em HSH. Desde meados da dcada de 1990, a proporo de diagnsticos tardios dobrou. Aproximadamente
41% das novas infeces por HIV foram diagnosticadas tardiamente, prximo ao diagnstico de AIDS, especialmente entre imigrantes heterossexuais3.
A prevalncia da infeco pelo HIV entre adultos no Caribe de cerca de 1%, representando aproximadamente 240.000 em 2009, e pouco variou desde o final da dcada
de 1990. Estima-se que cerca de 12.000 pessoas com HIV/AIDS morreram em 2009, em
comparao ao nmero aproximado de 19.000, em 20012. A prevalncia em Cuba
excepcionalmente baixa, aproximadamente 0,1%, contrastando com a prevalncia de infeco pelo HIV entre adultos nas Bahamas, de 3,1%2.
As caractersticas da epidemia nas Amricas do Sul e Central mudaram relativamente
pouco nos ltimos anos. O nmero total de pessoas vivendo com HIV/AIDS aumentou de
aproximadamente 1,1 milho, em 2001, para cerca de 1,4 milho em 2009, do qual cerca de um tero mora no Brasil2 (Fig. 2).
3

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

2,0

frica Subsahariana

500

sia

450
400
350
Thousands

Millions

1,5

1,0

300
250
200
150

0,5

100
50

100

0
90

92 94 96 98 00 02 04 06 08

90

Europa de Este + sia central

25

60
40
20
0

80

90

10

92 94 96 98 00 02 04 06 08

Amrica do Sul + Central

125

90

92 94 96 98 00 02 04 06 08

Amrica do Norte + Europa Ocidental


e Central

100
Thousands

Thousands

15

60

40

20

Caribe

20
Thousands

Thousands

80

92 94 96 98 00 02 04 06 08

75
50
25

90

92 94 96 98 00 02 04 06 08

90

92 94 96 98 00 02 04 06 08

Figura 2. Mortes anuais relacionadas AIDS por regio, 1990 a 2009 (adaptado de UNAIDS, 2010).

A epidemiologia da infeco pelo HIV no Brasil e no mundo


Infeco pelo HIV entre homens que fazem sexo
com homens
Desde os primeiros casos relatados em Los Angeles e em Nova Iorque, em 1981,
os HSH so o grupo mais afetado pela infeco pelo HIV na maioria dos pases desenvolvidos3.
Entre a dcada de 1980 e incio da de 1990, campanhas de preveno levaram muitos HSH a modificar os comportamentos de risco, diminuindo o crescimento da epidemia.
Contudo, dados de oito pases desenvolvidos demonstraram que, embora as notificaes
de infeco pelo HIV entre HSH tenham cado de 1996 a 2000, houve um aumento
importante entre 2000 e 2009, sugerindo um ressurgimento da epidemia nesse grupo,
principalmente devido ao aumento dos comportamentos de risco3. Dados de 23 pases
europeus mostram que o nmero anual de diagnsticos de HIV entre HSH aumentou 86%
entre 2000 e 20062. Os HSH da faixa etria de 13 a 29 anos so particularmente mais
afetados e, em 2009, representaram mais de um quarto de todas as novas infeces por
HIV nos EUA (12.900-27%)6.
Infeco pelo HIV entre usurios
de drogas injetveis
Estima-se que aproximadamente 15,9 milhes de pessoas usem drogas injetveis em
todo o mundo e que quase 20% delas (trs milhes) estejam infectadas pelo HIV2.
Na maioria dos pases desenvolvidos, a proporo de novas infeces pelo HIV entre
os usurios de drogas injetveis (UDI) diminuiu de forma constante nos ltimos anos. Essa
tendncia , em grande parte, atribuda introduo de programas de reduo de danos
que tm sido associados diminuio do uso de drogas injetveis e de compartilhamento
de agulhas e de seringas contaminadas3.
De acordo com o CDC, o nmero de diagnsticos entre UDI nos EUA apresentou uma
queda de 26%, de 5.642 em 2006 para 4.172 em 20093. Em 2009, infeces entre UDI
representaram 9% dos novos casos no pas.
Embora em nvel global o acesso aos servios de preveno, incluindo programas de reduo de danos para UDI, tenha aumentado, estima-se que a cobertura atinja apenas 32%2.
Os UDI infectados pelo HIV possuem maior morbimortalidade quando comparados aos
portadores de HIV que no usam drogas, pareados por sexo e idade. Alm do uso de drogas
e de lcool, h uma alta prevalncia de problemas sociais, comorbidades mdicas e psiquitricas, como hepatites virais, tuberculose, infeces bacterianas e doena mental, que complicam o tratamento e a preveno da infeco pelo HIV. Em conjunto, esses fatores contribuem com o menor acesso ao sistema de sade e baixa adeso ao tratamento7.
O tratamento da infeco pelo HIV, da dependncia de substncias e dos distrbios e
comorbidades em UDI portadores do HIV pode ser melhorado com a gesto global e multidisciplinar desses transtornos atravs de uma srie de intervenes, tais como aconselhamento, terapia supervisionada e prestao de servios integrados de sade. No entanto,
essas aes dificilmente alcanam as populaes mais carentes7.
5

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Diferenas raciais
Nos pases desenvolvidos, a epidemia da infeco pelo HIV tem impacto progressivamente desproporcional sobre as minorias raciais em geral, bem como em subgrupos de HSH.
Nos EUA, no perodo de 2005 a 2008, as taxas de incidncia de HIV/AIDS entre homens
e mulheres negros eram 8 e 19 vezes maiores do que as taxas entre homens e mulheres
brancos, respectivamente. Para homens negros, o contato homossexual era o principal
modo de infeco pelo HIV; para as mulheres negras, o contato heterossexual era o principal modo de transmisso3. Nos EUA, latinos tambm so desproporcionalmente mais
afetados do que os brancos3. No final de 2008, a prevalncia entre negros e latinos era de
cerca de 8,0 e 2,5 vezes maior, respectivamente, do que a entre brancos no pas3. A populao de HSH jovens e negros, entre 13 e 29 anos, foi a nica, nos EUA, em que ocorreu um significativo aumento de incidncia de infeco pelo HIV entre 2006 e 2009 (48%),
perodo em que houve estabilidade entre os HSH em geral. Nesse perodo, o nmero de novos
casos entre HSH jovens e negros com idade entre 13 e 29 anos excedeu o total de novos casos
entre HSH brancos das faixas etrias de 13 a 29 e de 30 a 39 anos6.
A epidemiologia da infeco pelo HIV no Brasil
O primeiro caso de AIDS foi notificado retrospectivamente na cidade de So Paulo, em 1980.
Depois desse, seguiram-se outros, basicamente restritos s principais metrpoles (So
Paulo e Rio de Janeiro), tendo como categorias de exposio preponderantes os HSH, os
hemoflicos e outras pessoas que haviam recebido transfuses de sangue e/ou de hemoderivados8.
Dados oficiais indicam que, at junho de 2011, haviam sido notificados 608.230 casos
de AIDS no Brasil, sendo 397.662 (65,4%) de pessoas do sexo masculino e 210.538
(34,6%) do sexo feminino (Tabela 1). A razo entre os sexos vem diminuindo ao longo
dos anos. Em 1985, para cada 26 casos de AIDS notificados entre homens, havia um
entre mulheres. Em 2010, essa relao foi de 1,7 caso em homens para cada caso em
mulheres9.
Estima-se que a prevalncia da infeco pelo HIV na populao de 15 a 49 anos tenha
se mantido estvel (0,6%) desde 2004, sendo 0,4% entre as mulheres e 0,8% entre os
homens8. Em 2010, foram notificados 34.218 casos da doena, e a taxa de incidncia de
AIDS no Brasil foi de 17,9 casos por 100 mil habitantes10.
Observando-se a epidemia por regio do pas, o maior nmero de casos de AIDS acumulados est concentrado na regio Sudeste (56%). No entanto, entre 2000 e 2010, a
taxa de incidncia caiu no Sudeste de 24,5 para 17,6 casos por 100 mil habitantes. Nas
outras regies, cresceu: 27,1 para 28,8 casos no Sul; 7,0 para 20,6 no Norte; 13,9 para
15,7 no Centro-Oeste; e 7,1 para 12,6 no Nordeste10 (Tabela 2).
Segundo dados oficiais, a relao sexual heterossexual a forma de transmisso predominante da infeco pelo HIV no pas, sendo responsvel por 90,4% dos casos no sexo
feminino e 29,7% no masculino. Entre os homens, a segunda forma de transmisso mais
comum a relao sexual entre HSH (20,7% dos casos), seguida pelo uso de drogas
6

A epidemiologia da infeco pelo HIV no Brasil e no mundo

Tabela 1. Nmero de casos de AIDS notificados no Sinan, declarados no SIM e registrados


no Siscel/Siclom por sexo, segundo ano de diagnstico. Brasil, 1980-2011
Ano de notificao
Total
1980

Masculino

Feminino

Total

397.662

210.538

608.230

1982

14

15

1983

40

41

1984

128

12

140

1985

534

20

554

1986

1.120

73

1.193

1987

2.564

283

2.847

1988

3.996

620

4.616

1989

5.427

899

6.326

1990

7.677

1.425

9.102

1991

9.979

2.130

12.110

1992

12.112

3.069

15.181

1993

13.508

3.888

17.396

1994

14.590

4.553

19.143

1995

16.040

5.841

21.881

1996

17.559

7.378

24.939

1997

18.425

8.932

27.358

1998

19.927

10.346

30.273

1999

17.855

9.879

27.735

2000

19.205

11.231

30.437

2001

19.164

11.899

31.064

2002

21.421

14.009

35.430

2003

21.359

14.067

35.426

2004

20.581

13.611

34.194

2005

19.820

13.343

33.165

2006

19.360

12.917

32.227

2007

20.709

13.415

34.126

2008

22.161

13.415

34.126

2009

21.973

14.002

35.979

2010

21.363

12.846

34.212

2011

9.050

5.494

14.546

Siclom utilizado para validao dos dados do Siscel. Dados preliminares para os ltimos 5 anos. 30 casos
ignorados com relao ao sexo. Sinan e Siscel at 30/06/2011 e SIM de 2000 a 2010.
Adaptado de MS/SVS/Departamento de DST, AIDS e Hepatites Virais.

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 2. Casos de AIDS no Brasil por regio, segundo ano de diagnstico, 2000 a 2010
Ano do
diagnstico
TOTAL

Norte

Nordeste Sudeste

Sul

CentroOeste

Ignorado/
Exterior

Total

22.716

56.739

184.397

85.813

23.172

14

372.851

2000

903

3.387

17.741

6.793

1.615

30.440

2001

1.193

3.633

17.469

7.035

1.734

31.064

2002

1.403

4.345

19.343

8.183

2.150

35.430

2003

1.445

4.657

18.832

8.133

2.357

35.428

2004

1.942

4.871

17.669

7.420

2.291

34.194

2005

1.875

5.124

16.842

7.156

2.169

33.166

2006

1.999

5.007

15.773

7.428

2.072

32.280

2007

2.388

5.950

15.378

8.236

2.176

34.128

2008

2.929

6.508

15.650

9.281

2.155

36.523

2009

3.365

6.555

15.558

8.260

2.242

35.980

2010

3.274

6.702

14.142

7.888

2.211

34.218

Dados consolidados at 30/06/2010.


Adaptado de MS/SVS/Departamento de DST, AIDS e Hepatites Virais.

injetveis (19%). Nas mulheres, a segunda forma de transmisso o uso de drogas injetveis, responsvel por 8,5% dos casos10.
No perodo de 1980 a junho de 2008, foram diagnosticados no pas 11.796 casos de
AIDS por transmisso me-filho. De 1996 a 2007, houve queda de 63,8% (de 892 para 379)
dos casos notificados10. Entretanto, estudos evidenciaram uma subnotificao de gestantes
portadoras de HIV, com consequente subestimao da taxa de transmisso me-filho11.
A notificao de grvidas soropositivas tornou-se obrigatria no Brasil em 2000, mas
em 2004, de aproximadamente 12.644 casos de gestantes soropositivas, apenas 52% foram
notificados12.
O Brasil apresenta grandes desigualdades sociais, econmicas e culturais, e h vrios
nveis de qualidade dos servios de sade de preveno da infeco pelo HIV atravs da
transmisso me-filho, tanto durante a assistncia pr-natal quanto durante o parto e aps
o nascimento das crianas expostas13.
Um estudo realizado em 2003 mostrou que apenas 52% das parturientes brasileiras
receberam cobertura pr-natal eficiente. Esse percentual variou de 24% no Nordeste a
71% no Sul. Considerando-se o nvel de escolaridade, os percentuais variaram de 19%
entre as mulheres analfabetas para 64% entre aquelas que tm, pelo menos, o ensino
fundamental completo14.
8

A epidemiologia da infeco pelo HIV no Brasil e no mundo


A estimativa de prevalncia de parturientes infectadas pelo HIV no Brasil foi de 0,41%
em 2004. Nesse mesmo ano, a prevalncia estimada de transmisso me-filho foi de 6,8%
no pas11. J no estado de So Paulo, a taxa foi de 2,7% em 200613. Todavia, visto que
as maiores taxas ocorrem em gestantes no submetidas s intervenes preventivas, com as
quais a transmisso pode ser reduzida para menos de 0,5%, esses valores esto muito
longe do ideal11.
A mortalidade entre as crianas infectadas por transmisso materna diminuiu 67%
entre 1997 e 2002, paralelamente disponibilidade da TARV de alta potncia. A progresso para a AIDS e as taxas de hospitalizao tambm caram substancialmente12.
De 1980 a 2007, foram notificados 205.409 bitos em portadores de HIV/AIDS no
Brasil. Na diviso por sexo, 73,4% ocorreram entre homens (150.719 bitos acumulados)
e 26,6% entre mulheres. Considerando o perodo de 2000 a 2007, o coeficiente geral de
mortalidade permaneceu estvel, apresentando aumento entre as mulheres (de 3,7 bitos
por AIDS por 100.000 habitantes em 2000, para 3,8 em 2007) e diminuio entre os homens, de 9 em 2000 para 7,8 em 200710.
Estudos em pases desenvolvidos demonstraram que, apesar das causas de morte relacionadas infeco pelo HIV/AIDS continuarem sendo as mais frequentes em indivduos
com a infeco, outras condies, como as doenas cardiovasculares, diabetes, neoplasias
e doenas renais, tornaram-se cada vez mais frequentes, sobretudo em pacientes mais
velhos e com contagem de linfcitos CD4+ maior que 200 cel/mm3, em que as causas
no relacionadas infeco pelo HIV/AIDS so as mais comuns16.
Aps a introduo do acesso universal TARV no Brasil, em 1996, houve uma reduo
acentuada da taxa de mortalidade em indivduos com a infeco pelo HIV. A partir de
1999, a taxa manteve-se relativamente estvel. Tambm houve uma significativa mudana
nos padres de mortalidade entre os portadores de HIV/AIDS nesse perodo, com aumento das causas no atribudas AIDS, como doenas cardiovasculares e diabetes (Fig. 3), o
que pode estar associado subnotificao das mortes em indivduos com HIV/AIDS15,16.
Estudos indicam que a mortalidade entre indivduos infectados pelo HIV esteja subestimada no Rio de Janeiro, especialmente entre indivduos do sexo masculino mais velhos
e aqueles com maior contagem de linfcitos CD4+. A qualidade do registro de dados
sobre as causas de morte um importante problema de sade pblica, uma vez que os
indicadores de mortalidade so amplamente utilizados pelos pases membros da OMS para
apoiar o desenvolvimento de polticas pblicas15.
Concluso
No decorrer de trs dcadas, desde os primeiros relatos de casos de infeces oportunistas em homossexuais masculinos previamente sadios, houve, em nvel mundial, uma
dramtica mudana no perfil da epidemia da infeco pelo HIV.
Ao longo dos anos, houve um aumento nos casos atribudos a relaes heterossexuais,
acompanhado por diminuio da relao de incidncia entre os sexos masculino e feminino. Com o aumento da prevalncia da infeco em mulheres, ocorreu aumento tambm
na frequncia da infeco entre as crianas por transmisso me-filho, em particular nos
9

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

B
No-AIDS
AIDS

Taxas/100 pessoas-ano

Taxas/100 pessoas-ano

5
4
3
2
1
0

4
3
2
1
0

97-98

99-00

01-02
Periodo

03-04

05-06

97-98

99-00

01-02
Periodo

03-04

05-06

C
0,20

No-AIDS
AIDS
Desconhecido

CIF

0,15

0,10

0,05

0,00
0

100

200 300
Semanas

400

500

Figura 3. Tendncias temporais de bitos na coorte de pacientes com a infeco pelo HIV/AIDS
no Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho (HUCFF), Rio de Janeiro A: taxa de mortalidade
global com tendncia linear ao longo do tempo e IC de 95% (modelo Poisson). B: mortes relacionadas
e no relacionadas AIDS com IC de 95% e tendncia linear ao longo do tempo (modelo Poisson).
C: funo de distribuio cumulativa das mortes relacionadas e no relacionadas AIDS e das
causas desconhecidas no mbito de riscos concorrentes (adaptado de Pacheco et al.16).

pases em desenvolvimento, onde o acesso preveno dessa forma de transmisso ainda


bastante limitado.
Houve, tambm, explosiva migrao da epidemia para pases em desenvolvimento,
particularmente para a frica Subsaariana, onde a epidemia tornou-se generalizada, afetando todos os indivduos sexualmente ativos, independentemente de nvel scio-econmico ou opo sexual. J em pases desenvolvidos ou em estgios intermedirios de
10

A epidemiologia da infeco pelo HIV no Brasil e no mundo


desenvolvimento, como o Brasil, a epidemia passou a afetar, de forma progressivamente desproporcional, aqueles com menor acesso informao e aos cuidados de sade.
Por outro lado, o advento da TARV foi o fator mais importante na mudana da histria natural da infeco, diminuindo drasticamente a mortalidade diretamente relacionada
AIDS e mudando profundamente o perfil de comorbidades e das causas de morte em
pases onde h acesso ao tratamento, incluindo o Brasil.
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11

Captulo 2
Virologia

Renato Santana de Aguiar e Amilcar Tanuri

O vrus da imunodeficincia humana


O vrus da imunodeficincia humana (HIV) e o agente etiolgico da sndrome da imunodeficincia adquirida (SIDA ou AIDS - acquired immunodeficiency syndrome). Atualmente, existem fortes evidncias de que a AIDS um exemplo de doena viral que se iniciou
atravs de uma infeco interespecfica, a partir de um vrus que infecta naturalmente
macacos da frica. O estudo da virologia molecular do HIV permitiu inmeras descobertas
no campo da epidemiologia e da origem do HIV, atravs das relaes filogenticas estabelecidas entre diferentes retrovrus. O vrus foi inicialmente isolado em pacientes com
linfonodopatia no Instituto Pasteur, em Paris, em 1983, e, subsequentemente, por pesquisadores do National Institute of Health, dos EUA, em pacientes que apresentavam um
vrus citoptico com tropismo por linfcitos T1,2. Posteriormente, em 1984, o vrus foi
isolado por Jay Levy e colaboradores da University of California, em San Francisco, EUA3.
Diferentes nomes foram dados a este novo vrus, dependendo do grupo e do laboratrio
envolvido: LAV, vrus associado linfodenopatia; HTLV-III, vrus humano T-linfotrpico tipo III
e ARV, retrovrus associado AIDS. Anlises posteriores feitas por microscopia eletrnica
demonstraram que se tratava do mesmo vrus com caractersticas morfolgicas semelhantes a um grupo de retrovrus chamados de lentivrus. Em 1986, o Comit Internacional de
Taxonomia de Vrus recomendou a utilizao do nome Vrus da Imunodeficincia Humana
ou HIV para tal vrus. Os lentivrus compreendem um gnero separado da famlia Retroviridae, que caracterizada pela presena da enzima transcriptase reversa (TR), utilizada na
gerao da cpia de DNA a partir do genoma viral de RNA4. Os lentivrus so associados
a longos perodos de incubao e, por isso, so chamados de vrus lentos. A descoberta
do HIV propiciou a busca e o isolamento de novos lentivrus, como os vrus da imunodeficincia felina (FIV) e uma variedade de diferentes retrovrus isolados de primatas no
humanos conhecidos como vrus da imunodeficincia smia (SIV). Em 1986, um vrus diferente de HIV e mais prevalente nos pases do Oeste da frica foi isolado e nomeado
de HIV-25). Indivduos infectados com HIV-2 tambm desenvolvem AIDS; no entanto,
apresentam um perodo de incubao mais lento e uma menor taxa de mortalidade.
13

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


O HIV claramente relacionado ao vrus que infecta primatas no humanos, coletivamente denominado SIV. O HIV-2 mais relacionado ao SIVsmn, um vrus isolado de macacos sooty mangabeys, do que com o prprio HIV-16. Alm disso, anlises filogenticas
indicam que diferentes isolados de HIV-2 so mais similares a isolados de SIVsmn do que
entre si, o que sugere recentes e contnuas transmisses zoonticas entre espcies7.
Desde 1992, j havia fortes indcios da origem do HIV-2; porm, at o ano de 1999,
a origem do HIV-1 permanecia incerta. Em 1999, foi demonstrado que o HIV-1 provavelmente originou-se a partir da espcie de chimpanz Pan troglodytes troglodytes, devido a suas semelhanas com o vrus SIVcpz, isolado desta mesma espcie8. At o momento
foram descritos quatro grupos de HIV-1, nomeados de M, N, O e P, isolados em diferentes regies geogrficas. O grupo M o mais diverso de todos, apresentando nove diferentes
subtipos (A, B, C, D, F, G, H, J e K), alm de 15 formas recombinantes circulantes (CRFs)9,10.
O fato de que muitos chimpanzs so utilizados como alimento por populaes africanas
subsaarianas pode caracterizar uma transmisso zoontica de HIV-1, que foi introduzido
na espcie humana por acidente6.
Morfologia da partcula viral
Todos os lentivrus possuem um envelope composto por uma bicamada lipdica que
derivada da membrana citoplasmtica da clula hospedeira. Glicoprotenas esto expostas
na superfcie do vrus (SU ou gp120) ancoradas atravs de interaes com a protena
transmembrana (gp41 ou TM). A bicamada lipdica do vrus possui tambm diversas
protenas de membrana derivadas da clula hospedeira, incluindo antgenos de histocompatibilidade (MHC)11.
No interior do envelope viral, encontramos a concha da matriz que composta por
cerca de 2.000 cpias da protena da matriz (MA ou p17), e, no centro desta, est
localizada uma partcula de capsdeo em forma de cone, compreendendo cerca de
2.000 cpias da protena do capsdeo (CA ou p24). A partcula do capsdeo envolve duas
cpias do genoma viral de RNA, estabilizadas por um complexo de ribonucleoprotenas com
cerca de 2.000 cpias da protena do nucleocapsdeo (NC ou p7)12. Alm disso, dentro do
capsdeo encontramos as trs enzimas virais essenciais: protease (PR), TR e integrase (IN).
Na figura 1, apresentamos um esquema geral da organizao da partcula de HIV-1.
O genoma do HIV-1 e seu ciclo replicativo
O HIV exibe uma organizao genmica complexa, compreendendo cerca de nove
fases abertas de leitura (ORFs). O RNA genmico possui aproximadamente 9,7 kb, que
compreende trs genes estruturais comuns a todos os retrovrus denominados: gag, pol e
env. Inicialmente, esses genes so sintetizados como poliprotenas precursoras que so
posteriormente clivadas em suas protenas ativas. Alm desses, so observados outros
genes no estruturais denominados tat, rev, nef, vif, vpr e vpu. Esses produtos so codificados por vrios RNAs mensageiros gerados a partir de diferentes etapas de processamento
14

Virologia

SU

NC

CA (N-term)

MA

TM (ectodomain)
CA (C-term)

IN (N-term)

IN (Core)
Nef (Core)
RT

PR

IN (C-term)

Figura 1. Desenho esquemtico da partcula viral de HIV-1. As setas indicam as conformaes


estruturais das protenas virais (adaptado de Turner12).

ou splicing. Na tabela 1 apresentamos os diferentes genes de HIV e suas funes descritas


ate o momento.
Nas extremidades do RNA genmico, so encontradas regies no codificantes essenciais para a replicao viral. Durante a TR, essas regies so duplicadas gerando os Long
Terminal Repeats (LTRs). Os LTRs so divididos em trs regies, denominadas U3, R e U5,
e possuem sinais regulatrios que atuam na integrao, transcrio e poliadenilao do
RNA viral. Na figura 2, mostramos a organizao genmica do HIV-1 e as respectivas
protenas codificadas.
Duas cpias do genoma de RNA so encapsuladas ou incorporadas na mesma partcula viral. As duas cpias de RNA se encontram na forma de dmero, ligadas por uma
regio prxima extremidade 5 denominada DIS13.
15

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 1. Genes e funes de HIV-1


Genes Protena madura Funo
MA ou p17

Compem a matriz e direcionam protenas Gag e GagPol


para membrana citoplasmtica

CA ou p24

Compem o capsdeo viral que engloba genoma e protenas


virais

NC

Interage com RNA viral e promove encapsulamento do


genoma viral durante o brotamento

p6

Possui domnios de interao com protenas envolvidas nas


etapas tardias de montagem e brotamento das partculas
virais

PR

Realiza a clivagem das poliprotenas virais e a maturao da


partcula viral

TR

Realiza a retrotranscrio do genoma viral de RNA em uma


molcula dupla fita de DNA

IN

Integra o DNA viral dupla fita no genoma da clula hospedeira

gp120 ou SU

Realiza a interao com receptor CD4 de linfcitos T e


promove a entrada do vrus na clula

gp41 ou TM

Ancora gp120 no envelope viral e possui domnios


envolvidos na fuso do envelope viral e na membrana
citoplasmtica

rev

Rev

Interage com os diversos RNAs virais e promove a


exportao para o citoplasma

tat

Tat

Promove a transcrio dos RNAs virais atravs da


transativao da RNA polimerase II celular

vif

Vif

Interage com o fator de restrio celular APOBEC3G e


promove a sua degradao, impedindo os efeitos deletrios
deste fator

vpr

Vpr

Promove o transporte do complexo pr-integrativo contendo


o genoma de DNA para dentro do ncleo; mantem a
clula parada na fase G2 do ciclo celular

vpu

Vpu

Promove o brotamento das partculas virais

nef

Nef

Promove internalizao dos receptores CD4 e molculas de


MHC da superfcie celular dos linfcitos infectados

gag

pol

env

O ciclo replicativo dos retrovrus pode ser dividido arbitrariamente em duas fases distintas: inicial e tardia. As fases iniciais se referem s primeiras etapas da infeco desde a
ligao do vrus clula at o fenmeno de integrao do DNA viral ao genoma celular.
J a fase tardia do ciclo replicativo comea com a expresso dos genes virais e continua
at a liberao e maturao das prognies virais.
16

Virologia

~9 Kb

U3/R/U5
5LTR

U3/R/U5
3LTR

MA/CA/NC/P6
gag

vif

rev

pol
Pro

RT

/ Int

HIV-1

su

tat

nef
t
env

TM

vpr vpu

Figura 2. Organizao genmica do HIV-1 na forma de DNA integrado. Os genes codificantes e


suas posies esto representados por retngulos. Os deslocamentos, superior ou inferior dos
retngulos representam as diferentes fases de leituras utilizadas. Os genes rev e tat so ligados por
setas que representam as regies genmicas ligadas por eventos de processamento. Os
subprodutos (MA, CA, NC, P6, PRO, RT, INT, SU e TM) das poliprotenas precursoras Gag,
Gag-Pol e Env so indicados. (adaptado de Coffin, 1996)4.

Fases iniciais do ciclo replicativo


Semelhante aos outros retrovrus, o ciclo de replicao do HIV inicia-se pela interao
do vrus com a superfcie da clula hospedeira, mediada por receptor especfico. Inicialmente, ocorre a interao da glicoprotena gp120 com a molcula de superfcie CD4
de clulas linfcitos T11. A interao entre as molculas gp120 e CD4, induz mudanas
conformacionais nestas protenas, e o recrutamento de molculas correceptoras pertencentes famlia das quimiocinas, principalmente CXCR4 e CCR514. Uma segunda interao
entre as protenas gp120 e alguns destes correceptores disparam novas mudanas
conformacionais nas glicoprotenas gp41, permitindo a exposio do seu domnio de
fuso HR1. A insero deste domnio na membrana plasmtica inicia a fuso com o envelope viral15. A molcula de CCR5 atua como segundo correceptor em isolados de HIV-1
que apresentam tropismo por macrfagos, e a molcula CXCR4 atua como correceptor,
em linhagens com tropismo por linfcitos T16.
Aps a fuso da membrana celular com o envelope viral, ocorre a liberao do capsdeo para o citoplasma da clula hospedeira. Esse complexo constitudo pelo genoma
viral e pelas enzimas responsveis por sua replicao e integrao, alm das protenas estruturais. No complexo nucleoproteico, ocorre a sntese do DNA dupla fita, a partir do RNA
viral, pela TR. Imediatamente aps a liberao no citoplasma, o capsdeo comea um processo contnuo e progressivo de desarranjo conhecido como desnudamento ou uncoating,
que leva gerao de complexos de pr-integrao conhecidos como PICs17. Tais complexos
so constitudos das protenas virais PRO, RT, IN e Vpr, alm do genoma de DNA viral.
O complexo de pr-integrao contendo o DNA viral ativamente transportado para
o ncleo da clula atravs de interaes entre as protenas virais e protenas do citoesqueleto celular, como os microtbulos de actina, miosina e dinena18,19. A protena viral Vpr,
incorporada nas partculas virais, auxilia no processo de direcionamento dos complexos
pr-integrativos para o ncleo. A protena Vpr conecta estes complexos maquinaria
17

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


celular envolvida na importao nuclear, incluindo importina-a e nucleoporinas20,21, alm
de interferir no ciclo celular estacionando-o na fase G222. Dentro do ncleo da clula infectada, o DNA viral covalentemente integrado no DNA genmico da clula hospedeira
atravs da atividade enzimtica da integrase viral e modulado pelas sequncias 5-TG e
CA-3 que flanqueiam o genoma viral23. O processo de integrao pode ser dividido em
trs etapas: processamento das pontas 3 do genoma viral com remoo de 2-3 nucleotdeos; clivagem do DNA genmico celular com posterior ligao das pontas coesivas criadas
nas extremidades dos genomas viral e do hospedeiro e a ltima etapa de ligao e reparo das ligaes fosfodiester entre as bases do DNA. Recentemente, foi demonstrado o
envolvimento do fator de transcrio celular LEDGF/p75 em conjunto com a IN no reconhecimento dos stios de integrao na cromatina24. Uma vez integrado, o genoma viral
associado ao genoma celular replicado com a maquinaria celular de replicao e mantido entre as clulas filhas. Este genoma integrado pode se tornar dormente, caracterizando o estado de latncia viral, onde as protenas virais no so produzidas e as partculas
virais no so geradas. O processo de latncia mais comum em clulas refratrias infeco e clulas no ativadas como linfcitos T CD4+ dormentes e de memria. Essas
clulas apresentam uma barreira contra a eficcia dos tratamentos antirretrovirais disponveis, visto que mantm cpias do genoma viral integradas e dormentes, mas no so
acessveis aos efeitos desses frmacos.
Fases tardias do ciclo replicativo
Uma vez integrado, o provrus se assemelha a um gene eucaritico e serve de molde
para a transcrio do RNA viral, que dependente da enzima celular RNA polimerase II25.
A transcrio e gerao de RNAs virais inicia a fase tardia do ciclo replicativo. Inicialmente, a transcrio viral promovida pela ligao de fatores transcricionais celulares, como
NF-B, NFAT e AP-1 e Sp1, aos elementos regulatrios da regio U3 do 5LTR. Esta regio
possui caractersticas de promotores da transcrio, como sequncias TATA box, onde se
ligam os fatores basais da transcrio TFIID que posteriormente recrutam a RNA polimerase II para o incio da transcrio dos RNAs virais. Trs tipos de transcritos podem ser
evidenciados: os transcritos maiores de aproximadamente 9,2 kb, que no so processados
e so utilizados como molde para a gerao das poliprotenas precursoras Gag (Pr55) e
Gag-Pol (Pr160), alm de serem incorporados como RNA genmico viral durante o brotamento; os transcritos de tamanhos intermedirios com cerca de 4,3 a 5,5 kb, que so
processados parcialmente e posteriormente traduzidos nas protenas Vif, Vpr, Vpu e Env;
e os transcritos menores de 1,7 a 2,0 kb, que sofrem processamentos mltiplos gerando
as primeiras protenas virais a serem sintetizadas Tat, Rev e Nef com funes regulatrias
no ciclo replicativo26. Todos estes mRNAs so gerados como consequncia de fenmenos
alternativos de seleo de 5 stios doadores e mais que 10 stios aceptores de processamento (slicing) dispostos em diferentes regies no genoma viral. Inicialmente, pequenas quantidades do RNA viral so processadas e direcionadas ao citoplasma, gerando as
protenas virais regulatrias: Tat, Rev e Nef. Tat um transativador transcricional essencial que se liga ao elemento em grampo (stemloop) no transcrito nascente de RNA
18

Virologia
(Trans-activating response element [TAR]) e, em seguida, recruta as protenas celulares
ciclina T1 e a cinase CDK9 responsvel por fosforilar o domnio carboxi-terminal (CTD) da
RNA polimerase II estimulando elongao dos transcritos maiores27.
Na sequncia, os transcritos maiores que contm o genoma viral e os transcritos intermedirios so exportados para fora do ncleo mediado pela protena viral Rev. Esta protena se liga ao elemento responsivo a Rev (RRE) presente nos transcritos de RNA nascentes que no sofrem processamento e parcialmente processado e recruta as protenas
celulares exportina-1 (CRM-1) responsvel pelo transporte das molculas de mRNA atravs
do poro nuclear28,29. Este complexo ento transportado atravs do poro nuclear para o
citoplasma, utilizando a energia liberada pela hidrlise do GTP. Desta forma, Rev funciona
como uma molcula adaptadora responsvel pelo transporte para fora do ncleo das
molculas de RNAs virais que no sofreram processamento completo.
A poliprotena responsvel pela produo das protenas de Env sintetizada no retculo endoplasmtico (RE). As protenas posteriormente se oligomerizam em estruturas trimricas no RE e so altamente glicosiladas. Estas protenas so alvo de modificaes ps-traducionais no RE e no Complexo de Golgi e so posteriormente clivadas por proteases
celulares para produzir as formas maduras das protenas gp120 e gp4112. Os trmeros
das glicoprotenas gp120 e gp41 so ento direcionados para a membrana citoplasmtica para a montagem e brotamento das partculas virais. As molculas de Env e CD4 so
ambas sintetizadas no RE, e uma ligao prematura de CD4 s molculas de Env pode
inibir a translocao de Env para a membrana citoplasmtica e formao do complexo
funcional de gp120 e gp41. Alm de impedir a infeco de novas clulas, visto que, nestes casos, a protena gp120 complexada s molculas CD4 no estaria disponvel para se
ligar a receptores CD4 de novas clulas, impedindo a entrada dos vrus. Para evitar isto,
as molculas de CD4 so ubiquitinadas e direcionadas degradao via proteassomas
mediada pela interao com a protena viral acessria Vpu30. Alm disto, as molculas de
CD4 j localizadas na membrana plasmtica so internalizadas e sinalizadas para a degradao endossomal atravs da ligao com a protena viral Nef que se liga ao complexo
adaptador celular AP-2 e estimula a formao de invaginaes mediada por clatrina para
a internalizao das molculas de CD431.
Como molde para a traduo das protenas virais, o RNA viral que no sofreu processamento utilizado para a produo das protenas virais Gag e Gag-Pol, alm de ser o
RNA genmico a ser incorporado nas prognies virais. A poliprotena estrutural Gag
sintetizada nos ribossomos e um deslize ribossomal (ribosomal frameshift) durante a
traduo gera uma poliprotena fundida Gag-Pol em menores quantidades32. As molculas de Gag se oligomerizam e se complexam com as molculas de Gag-Pol. Estas protenas so direcionadas para a membrana citoplasmtica celular para a formao da partcula viral atravs da adio de cido merstico (meristilao) na regio N-terminal do
domnio MA das poliprotenas Gag33. Esta meristilao responsvel pelo direcionamento e interao das protenas virais Gag e Gag-Pol s caudas citoplasmticas das protenas
gp40 ancoradas em regies ricas em colesterol da membrana citoplasmtica, onde os vrus
brotam (lipids rafts). Aproximadamente, 1.200 a 2.000 cpias de Gag brotam em uma
forma imatura do vrus, que encapsula duas cpias do mRNA viral como material genmico, unidas no covalentemente pelas suas regies DIS12 (Fig. 3).
19

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Uncoating

Integrao

Traduo

Direcionamento

Brotamento

Modificao Env

Maduro

Transcrio e
Processamento

Fase tardia

Transcrio reversa

Fase inicial

Entrada

Imaturo

Adsoro

Figura 3. Ciclo replicativo do HIV-1 e suas diferentes etapas (adaptado de www.aidsreagent.org).

Durante o brotamento e subsequentemente a este evento, as poliprotenas precursoras


Gag e Gag-Pol so clivadas pela protease viral nas suas subunidades estruturais como MA,
CA e NC para Gag, e as enzimas ativas Pro, RT e IN para Pol. As protenas estruturais se
rearranjam caracterizando o processo de maturao da partcula viral formando prognies
viveis que podem infectar novas clulas, fechando assim o ciclo replicativo34.
20

Virologia
Mecanismos de gerao da diversidade no HIV-1
O genoma do HIV-1 evolui rapidamente, como demonstrado pela diversidade gentica
encontrada entre isolados coletados de pacientes, em diferentes pontos da infeco35.
Anlises de sequncias revelaram que os isolados virais consistem de mltiplas subclasses
genmicas, que flutuam durante o curso da infeco37,38. Desta forma, o HIV-1 caracterizado como um complexo heterogneo de populaes determinado quasispecies39.
Estes microvariantes do vrus so bastante relacionados; porm, geneticamente distintos
entre si.
A diversidade gentica encontrada nas populaes retrovirais influenciada por diversos fatores, incluindo a taxa de mutao por ciclo de replicao, a prpria taxa de replicao (nmero de ciclos de replicao do vrus por unidade de tempo) e a taxa de fixao
das mutaes (determinada pela vantagem ou desvantagem seletiva, conferida por uma
mutao em particular)4.
Teoricamente, mutaes podem ser introduzidas nos retrovrus durante as seguintes
etapas: durante a transcrio pela RNA polimerase II celular, durante a atividade da TR ou
pela replicao do provrus integrado, por DNA polimerases celulares. Diversos autores
demonstraram que a enzima TR a maior fonte de diversidade encontrada e que a contribuio da RNA pol II celular consideravelmente menor35.
Diferentemente das DNA polimerases celulares, a TR uma enzima sujeita a erros,
no possuindo atividade revisora exonucleotdica 35. Estudos que avaliaram a fidelidade da TR de HIV-1 purificada indicaram que a frequncia de incorporaes de mutaes muito alta, na ordem de 2,5 x 10-4 a 5,8 x 10-4 por nucleotdeo36. Baseado
nestes estudos, foi proposto que a TR responsvel pela alta variabilidade gentica encontrada em HIV-1.
Como discutido anteriormente, as partculas de HIV-1 possuem duas cpias de fitas
simples de RNA como genoma. O carter dimrico do genoma de HIV-1 facilita a
troca gentica entre as duas molculas de RNA e recombinao frequente durante o
processo de transcrio reversa. Durante este processo a TR pode utilizar como molde ambas as fitas de RNA genmico. Alm disso, a TR pode pular de uma fita de RNA
para outra durante a transcrio reversa, gerando um mosaico entre as duas fitas de
RNA originais13.
Os dados experimentais indicam que o processo de recombinao pode ocorrer tanto
durante a sntese da fita negativa de DNA quanto da fita positiva. Durante o processo de
transcrio reversa, necessrio que o complexo de TR e a primeira regio de DNA fita
negativa a ser produzido (Strong Stop DNA) seja transferido da extremidade 5 do genoma
para uma sequncia complementar na extremidade 3. Este salto pode ocorrer para a
mesma ou para outra fita de RNA genmico. Alm disto, j foram mapeadas seis regies
internas no genoma de RNA do HIV-1 que funcionam como regies estimuladoras (hotspots) de recombinao40. Os dados apresentados por Zhuang, et al. indicam que os eventos de recombinao possuem uma taxa de 2,8 pulos por genoma, por ciclo de replicao.
Uma alta taxa de recombinao, considerando o tamanho do genoma do HIV-1.
As altas taxas de recombinao descrita para as populaes de HIV-1 possuem grande
impacto na variabilidade gentica desses vrus. Cerca de 5 a 10% dos isolados virais
21

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


sequenciados so reconhecidos como CRFs entre diferentes subtipos de HIV-126. Em alguns
casos especficos, estes recombinantes so os variantes de HIV-1 mais prevalentes em
certas regies do mundo26. Tais recombinantes podem gerar variantes de HIV-1 multirresistentes a diferentes frmacos antirretrovirais.
Um pressuposto para a recombinao de dois diferentes subtipos de HIV a existncia
de partculas virais heterozigotas, compostas de dois RNA genmicos virais distintos. Virons heterozigotos somente podem ser formados atravs da coinfeco de dois vrus diferentes na mesma clula. De fato, este processo de coinfeco foi evidenciado em esplencitos de pacientes e visualizado atravs de metodologias de hibridizao in situ41.
Todos estes processos de gerao de diversidade em HIV-1 originam variantes do vrus
que podem escapar do sistema imune do hospedeiro ou mesmo criar resistncia aos antirretrovirais disponveis, dificultando o tratamento de pessoas infectadas e o desenvolvimento de uma vacina eficaz.
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23

Captulo 3
Imunologia

Jorge Casseb

Introduo
A morbidade e a mortalidade da infeco pelo HIV tm sido substancialmente reduzidas
pela terapia antirretroviral combinada (TARC). Entretanto, essa terapia deve continuar ao
longo da vida, e o vrus rapidamente apresenta rebotes em todos os pacientes para os quais
a TARC suspensa. O recente relato da cura de um paciente infectado pelo HIV depois de
receber um transplante de medula ssea de um doador carreando uma deleo de 32 pares
de base no correceptor CCR5-HIV1 renovou a esperana de que uma cura para o HIV poderia ser possvel. Existem vrios obstculos cientficos para encontrar uma cura para o HIV, e
mais importante, que seja acessvel a todos os pacientes infectados pelo HIV, sendo a latncia viral um dos grandes obstculos. A latncia viral um estado reversvel de infeco improdutiva de clulas. Para alguns vrus, por exemplo, membros da famlia Herpes, a latncia
fornece um importante mecanismo de persistncia viral e escape a partir do reconhecimento imunolgico. Este captulo enfoca os desenvolvimentos recentes em nossa compreenso de onde o vrus persiste nos pacientes, e como a latncia estabelecida e mantida.
Onde est o HIV em pacientes avirmicos?
Reservatrios celulares
Clulas T de memria
Persistncia da infeco latente nas clulas T CD4+ de memria em repouso no sangue
e no tecido linfoide em pacientes infectados pelo HIV foi relatada pela primeira vez h
15 anos. Mais recentemente, tanto a memria central (definida como CD45RA-CCR7+
CD27+) e CD4+ de memria de transio de clulas T (CD45RA-CCR7-CD27+) foram
identificadas como sendo as clulas infectadas principais que persistem no sangue
em pacientes infectados pelo HIV recebendo TARC supressiva2.
25

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Vrus associados a clulas


(98% das clulas linfomononucleares
esto nos tecidos linfticos)
Grande pool de clulas T CD4+DR+
memria produtivamente infectadas
(1/2 vida 1,5 dias)

Vrus livres (~1% do


total de vrus)

Vrus associados ao FDC


(95% do total de vrus)

Vrus escondido nas cls foliculares


Plasma
dendrticas dentro dos linfonodos
Fluido intersticial
(1/2 vida no plasma de 6 horas)
T CD4 de memria no-infectadas
1% ativada (DR+)

Pequeno pool de clulas T CD4+DR memria


latentes infectadas (1/2 vida 4-6 meses)
1

Pequeno pool de macrfagos infectados

Retirada de vrus
(seguida da formao
de imunocomplexos)

Figura 1. Principais e diferentes compartimentos de multiplicao do HIV.

Latncia
Tambm tem sido demonstrada em outras subpopulaes de clulas T e outros tipos
celulares que so importantes para compreender como os mecanismos conduzem a
persistncia e a eliminao de HIV e como essas clulas podem ser diferentes.
Clulas T nave (virgens)
O DNA do HIV pode persistir nas clulas T CD4+ nave em pacientes suprimidos virologicamente, embora a frequncia de infeco seja de aproximadamente 1-2h menos em
clulas de memria T CD4+2, sumarizada na figura 1. O nmero absoluto de clulas T
CD4+ naves infectadas (expresso como cpias de HIV DNA/ml de sangue) de fato aumentou
depois do TARC, sugerindo que, no cenrio de proliferao celular, o reservatrio de clulas T naves infectadas pode se expandir ao longo do tempo.
Clulas progenitoras hematopoticas
Atualmente, existem evidncias que o HIV pode persistir nas clulas progenitoras hematopoticas (HPC) CD34+3. De fato, o DNA integrado do HIV foi detectado em HPCs
CD34+ em 40% de doadores. Embora a infeco in vitro de HPCs mostrou que a replicao do HIV ativa foi citotxica, a infeco latente pode ser estabelecida nessas clulas de
vida longa. Clulas-tronco hematopoticas, ex-vivo, a subpopulao de mais longa durao
26

Imunologia
de HPCs, podem estar infectadas com HIV CXCR4 ou duo-trpico. A difcil tarefa ser determinar como a latncia estabelecida nessas clulas, se HPCs latentemente infectadas
de pacientes abrigam vrus infecciosos e se essas clulas so uma fonte de vrus rebote
quando os pacientes interrompem o uso de TARC.
HIV integrado
O DNA do HIV foi encontrado em astrcitos do crebro de pacientes infectados pelo
HIV e est associada demncia do HIV4. Como esses estudos foram realizados em pacientes virmicos, um estudo de astrcitos em pacientes no suprimidos ser importante.
Reservatrios anatmicos
Gastrintestinal
O trato gastrintestinal (GI) um importante reservatrio para as clulas infectadas por
HIV, em que as concentraes de DNA do HIV e de clulas associadas ao RNA do HIV so
quase cinco a dez vezes maiores do que nas clulas mononucleares do sangue perifrico
(PBMC)5. A distribuio do DNA e RNA do HIV difere ao longo do trato GI, com a maior
concentrao de DNA do HIV no reto e maior concentrao de RNA do HIV no leo. A adio
de raltegravir para pacientes suprimidos resultou numa diminuio no significativa de RNA
do HIV no leo, potencialmente consistente com a replicao contnua nesse local. Estudos
randomizados de intensificao do tratamento so necessrios para confirmar esses achados.
Um estudo recente em trs pacientes que iniciaram TARC durante a infeco aguda
mostrou que, em sua interrupo em seguida, no houve relao filogentica entre as sequncias a partir do vrus HIV rebote e do DNA do trato GI6. Isso sugere que o trato GI no
a fonte primria de viremia ressaltante ps-suspenso da TARC. Isto no excluiu a possibilidade de que uma populao minoritria no trato GI pode contribuir para recuperar viremia.
Sistema nervoso central
O sistema nervoso central (SNC) com suas nicas clulas de longa vida, torna-se um reservatrio persistente para avirmicos, uma vez que a barreira hemato-enceflica limita o acesso
aos tratamento antirretroviral (TARV) e a clulas imunes especficas anti-HIV. Astrcitos latentemente infectados e moncitos so reservatrios potenciais virais no crebro, e o baixo nvel
de RNA do HIV foi demonstrado em fluido cerebrospinal em at 10% dos pacientes avirmicos7.
Os estudos sistemticos de persistncia do HIV no sistema nervoso central em pacientes sob
TARV so escassos para uma definio do verdadeiro papel do SNC na persistncia viral.
Tecido linfoide
Clulas T CD4+ contendo o DNA do HIV integrado circulam atravs do sangue e dos
gnglios linfticos, fazendo do tecido linfoide um importante reservatrio do HIV, porm
27

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


pouco estudado. TARV8. Alm disso, as clulas foliculares dendrticas (DC), ou outras clulas mieloides que residem nos centros germinativos, podem proporcionar uma fonte
estvel de replicao de vrus competente. Interaes DC-clulas T podem contribuir para
a susceptibilidade contnua de clulas T em repouso infeco pelo HIV.
Trato geniturinrio
O RNA do HIV detectado no smen em 8-10% dos homens e na secreo do trato genital de 54% das mulheres9, sugerindo um reservatrio residual no trato genital, embora a origem
exata desse vrus permanea desconhecida. Similar ao SNC, a penetrao do TARV no trato geniturinrio limitada, e, no trato geniturinrio masculino, especificamente no testculo, a barreira sangue-testculo tambm limita a entrada das clulas imunitrias. Em estudos in vitro foi
demonstrado que o tecido testicular humano pode suportar a infeco pelo HIV produtiva, mas
no se sabe se clulas infectadas pelo HIV persistem no testculo em pacientes sob TARV.
O baixo nvel de viremia plasmtica
Em um ensaio sensvel deteco do RNA do HIV no plasma abaixo de uma cpia/ml,
detectou-se que 80% dos pacientes sob TARV supressivo tm nvel baixo de plasmaviremia
intermitente. O baixo nvel de viremia tem duas fases de decaimento, com a segunda fase
com uma meia-vida muito longa ou potencialmente longa (Plamer, et al., 2008). A origem e
o significado do nvel de viremia permanecem controversos. Vrios estudos de intensificao
do tratamento, utilizando antirretrovirais adicionais a partir de classes diferentes em pacientes
sob supresso, demonstraram no haver mudana no baixo nvel de viremia10. O baixo nvel
de viremia em pacientes sob TARV supressivo muito estvel, com a sequncia existe pouca
evoluo e um clone claramente dominante persiste por muitos anos. H dados conflitantes
sobre a relao filogentica de baixo nvel de plasma do RNA do HIV e do HIV, na circulao
de clulas T CD4+. Foi observada uma semelhana muito pequena entre as sequncias de
baixo nvel do RNA do HIV a partir de plasma e de DNA isolados, quer em clulas T CD4+ ou
em moncitos, sugerindo que, o baixo nvel de RNA de plasma pode ser derivado de uma
fonte diferente. Outro estudo, no entanto, descobriu que as sequncias a partir da baixa viremia e de vrus infeccioso isolado a partir de clulas T CD4+ em repouso eram idnticos, sugerindo que uma populao minoritria de circulao de clulas T CD4+ latentemente infectadas
pode ser a fonte da baixa carga viral no plasma11. Outro grande estudo transversal recente
mostrou que no houve correlao entre baixo nvel de plasma no RNA e no DNA do HIV em
PBMC, e nenhuma correlao entre baixa viremia e marcadores de ativao de clulas T12.
Na replicao residual do vrus, possvel que o HIV persista em pacientes sob TARV,
mesmo quando a carga viral seja inferior ao nvel de deteco. Evidncia de replicao
viral persistente inclui a reduo do RNA do HIV no tecido aps intensificao com raltegravir13, e pela existncia de maior concentrao de HIV nas clulas CD4+ ativadas
quando comparadas com as clulas em repouso do trato GI. As evidncias para a replicao viral e contra a contnua nos diversos tecidos e clulas esto resumidas na tabela 1.
28

Imunologia

Tabela 1. Tecidos e clulas reservatrios do HIV-1


Tecidos santurios

Clulas santurias

Linfoides

Clula T CD4+

Linfoides associados mucosa

Memria em repouso

SNC

Macrfagos

Lquido crebro-espinhal

Clulas microgliais

rgos genitais

Clulas de Langherans

A replicao em curso pode ocorrer como resultado de transferncia clula-clula de vrus;


porm, a inibio da transmisso clula-clula do HIV por TARV muito menos eficiente
do que a inibio da infeco de clulas livres. Esses intrigantes dados in vitro sero difceis
de confirmar nos pacientes, mas proporcionam um mecanismo potencial sobre como o
vrus pode persistir e replicar na presena de TARC.
Manuteno de latncia
A meia-vida do reservatrio latente foi inicialmente estimada em 44 meses, uma consequncia do tempo mdio de clulas memria T em repouso. Recentes evidncias, no
entanto, sugerem que outros fatores podem contribuir para a persistncia de clulas infectadas de forma latente, incluindo supresso ativa de ativao das clulas T, proliferao
homeosttica, e/ou ativao imune.
Reguladores negativos da ativao de clulas T
Em pacientes infectados pelo HIV com TARV supressivo, clulas T CD4+ que expressam
PD-1, um regulador negativo da ativao das clulas T, tm nveis significativamente mais
elevados de DNA integrado do HIV que as clulas que no expressam PD-1. Alm disso,
a inibio da PD-1, por incubao com anti-PD-1 ou pelo anticorpo para PDL-1 levou
libertao de vrus a partir de clulas CD4+ em repouso clulas T de pacientes avirmicos.
Isso sugere que a PD-1 ativamente suprime a produo de vrus a partir de clulas infectadas de forma latente. DCs ou moncitos podem desempenhar um papel crtico, desde
que expressam os ligantes para PD-1 (PDL-1 e PDL-2), bem como ligantes para outros
reguladores negativos, incluindo CTLA-4 e Tim-3.
Ativao imune
A ativao imune contribui para a persistncia do HIV em pacientes avirmicos, facilitando
rodadas contnuas de replicao e reposio de clulas infectadas da forma latente, embora a
29

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


evidncia direta seja limitada. Em pacientes avirmicos, houve uma associao significativa entre
a frequncia de clulas T CD8+ ativadas e o DNA do HIV em bipsias do sigmoide. No sangue
perifrico, em contraste ao tecido, os marcadores de ativao de clulas T (definida por CD38+),
bem como marcadores de plasma de ativao imunitria incluindo a interleucina 6 (IL-6), receptor de fator de necrose tumoral (TNF) solvel 1, D-dmero, ou protena C reativa (PCR) no
foram correlacionados baixa viremia ou concentrao de DNA do HIV em clulas T CD4+.
Outros tecidos, como linfonodo e medula ssea, devem ser agora avaliados para determinar
se a associao entre a ativao imunitria e reservatrio especfica de cada tecido.
Concluses
Apesar dos mltiplos avanos em nosso entendimento de como o HIV persiste em
pacientes sob TARV, a perspectiva de eliminar todas as clulas infectadas de forma latente permanece indefinida. Sabemos de mltiplos agentes que podem ativar as clulas infectadas de forma latente in vitro, e muitos desses compostos foram j demonstrados
seguros em humanos em tratamento sob condies no relacionadas ao HIV. Ainda no
temos dados suportando o conceito de que a ativao de clulas infectadas de forma
latente possvel in vivo, nem se esta abordagem pode alterar a latncia do HIV. Embora
seja altamente provvel que a combinao de vrias estratgias seja necessria para eliminar todas as clulas infectadas latentes. Apesar dos grandes desafios cientficos que
enfrentamos para definir as estratgias para a cura da infeco pelo HIV, esse desafio deve
ser enfrentado em diversas frentes, incluindo a pesquisa bsica e a aplicada.
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30

Captulo 4
Infeces oportunistas

Una Tupinambs, Helena Duani e Isadora Sofia Borges Saraiva

Introduo
Com a introduo da terapia antirretroviral combinada (TARV) desde o final dos anos
90, a incidncia de infeces oportunistas (IO) em pacientes com HIV/AIDS vem reduzindo
acentuadamente. Alm desse fato, a crescente melhora da biodisponibilidade e a tolerncia aos antirretrovirais subsequentes esto melhorando sobremaneira a efetividade dos
esquemas teraputicos1.
Algumas doenas oportunistas foram reduzidas drasticamente em relao era prterapia antirretroviral combinada2, o caso da retinite por citomegalovrus (CMV) e infeco
pelo complexo Micobacterium avium intracelulare (MAC), por exemplo. A TARV no s
diminuiu a incidncia de IO como tambm mudou sua histria natural. Raramente necessrio o uso de antivirais de manuteno para tratamento de retinite por CMV em pacientes virgens da TARV bem como o uso de antifngicos de manuteno para tratamento dessas condies sistmicas (cryptococose disseminada, p. ex.).
No entanto, o sucesso teraputico vem sendo contrabalanado pelo retardo do
diagnstico da infeco do HIV. Vrios estudos mostram que a mediana da contagem
de linfcitos CD4+ no momento do diagnstico e no incio da TARV menor do que
350 cel/mm3 3,4. Portanto, a maioria dos pacientes que desenvolve doenas oportunistas
no sabia da sua condio sorolgica. Sendo assim, temos que manter a exatido nos
diagnsticos diferenciais da IO, lembrando que pode estar presente mais de uma IO no
momento do diagnstico da infeco pelo HIV.
A abordagem do paciente com IO deve respeitar a origem do paciente bem como sua
condio imune (Tabela 1). Pacientes provenientes de reas onde ocorrem endemias por
doenas negligenciadas (por exemplo, tuberculose [TB], leishmaniose, doena de Chagas)
tm maior chances de reativar essas infeces.
Outra consequncia do incio tardio da TARV a maior chance de ocorrer a sndrome
inflamatria de reconstituio imune (SIRI), que uma reao paradoxal ao incio da
TARV. O paciente apresenta uma relativa piora do quadro clnico com exacerbao dos
sintomas e dos sinais de uma IO subclnica. Nesse caso, devemos estar atentos quanto
31

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 1. Infeces oportunistas mais frequentes de acordo com a faixa de linfcito T CD4+
Qualquer contagem de linfcito T CD4+

TB pulmonar, sarcoma de Kaposi,


pneumonia bacteriana

< 350 cel/mm3

Candidase esofageana, HZV

< 100 cel/mm3

Toxoplasmose cerebral, TB disseminada,


cryptococose

< 50 cel/mm3

Retinite por CMV, MAC

ao diagnstico, e, geralmente, o paciente tem um bom prognstico, no refletindo falha


teraputica. Um dos fatores de risco para a presena dessa sndrome carga viral elevada
e reduo acentuada aps a introduo da TARV, bem como pacientes com contagem de
linfcito T CD4+ abaixo de 200 cel/mm35.
Tuberculose
A epidemia do HIV em pases endmicos para TB tem acarretado aumento significativo de sua incidncia. A TB a maior causa de morte entre pessoas com HIV, sendo a taxa
de bito na coinfeco de at 20%. Em pacientes com HIV, a apresentao clnica da TB
influenciada pelo grau de imunossupresso, e a investigao diagnstica semelhante
da populao geral. A coleta de escarro para baciloscopia, cultura, identificao da espcie e realizao de teste de sensibilidade deve ser realizada como rotina. A cultura de
outras secrees (formas extrapulmonares), as hemoculturas para micobactrias e fungos,
a puno aspirativa e a bipsia de medula ssea devem ser realizadas nos casos de TB
disseminada. Sempre que forem realizadas bipsias de tecido, devem ser feitos exame
direto, cultivo para bactrias, fungos e micobactrias e histopatolgico (com achados que
variam desde uma inflamao granulomatosa tpica at granulomas frouxos ou ausentes).
Nas formas pulmonares em pacientes com linfcitos T CD4+ > 350 cel/mm3, a apresentao clnica semelhante a pacientes no infectados, sendo a TB delimitada aos pulmes
e radiografia de trax com infiltrado em lobos superiores com ou sem cavitao ou derrame pleural. Pacientes com HIV e TB pulmonar tendem a apresentar mais comumente
perda de peso e febre e menos tosse e hemoptise. Uma apresentao pulmonar atpica
frequente na coinfeco e sinal sugestivo de imunodeficincia avanada, sendo comum
a presena apenas de infiltrado em segmentos inferiores e/ou linfadenomegalias hilares,
melhores evidenciados na tomografia computadorizada (TC) de trax. Nas formas extrapulmonares nos exames de imagem, podem ser identificadas hepatomegalia, esplenomegalia ou linfadenomegalias abdominais, guiando os locais para bipsia. O tratamento da
TB em pessoas com HIV segue as mesmas recomendaes para os no infectados, tanto
nos esquemas quanto na durao total do tratamento (Tabela 2). O uso concomitante de
vitamina B6 (40 mg/dia) recomendado pelo maior risco de neuropatia perifrica. Na TB
32

Infeces oportunistas

Tabela 2. Recomendaes para o tratamento da TB


Situao

Recomendao

TB cavitria e virgem de tratamento


para TB e HIV

2 meses RHZE* + 4 meses RH


Contagem de linfcitos T CD4+ e carga viral
aps 30 dias de tratamento. Iniciar TARV com
um dos seguintes esquemas:
2 ITRN + EFZ (preferencial)
3 ITRN (alternativo)

TB pulmonar no cavitria ou formas


extrapulmonares e virgem de
tratamento para TB e HIV

2 meses RHZE + 4 meses RH


Iniciar TARV a partir de 30 dias de
tratamento antituberculose
Com um dos seguintes esquemas:
2 ITRN + EFZ (preferencial)
3 ITRN (alternativo)

TB (casos novos, tratamento por


recidiva ou retorno aps abandono),
experimentados em TARV

2 meses RHZE + 4 meses RH


Adequar TARV:
2 ITRN + EFZ
2 ITRN + SQV/RTV
3 ITRN

Meningoencefalite tuberculosa

2 meses RHZE + 6 meses RH + corticoterapia


Iniciar ou substituir a TARV por:
2 ITN + EFZ
2 ITRN + SQV/RTV
3 ITRN

Suspeita de TB multirresistente ou
falncia ao esquema bsico

Solicitar cultura, identificao e teste de


sensibilidade. Manter esquema bsico at
recebimento do teste de sensibilidade.
Encaminhar aos servios de referncia se
necessrio

Intolerncia a dois ou mais frmacos


antituberculose do esquema bsico

Discutir o caso ou encaminhar para unidade


de referncia

*RHZE: rifampicina 150 mg, isoniazida 75 mg, pirazinamida 400 mg, etambutol 275 mg; 20 a 35 kg: 2 comprimidos,
36 a 50 kg: 3 comprimidos, > 50 kg: 4 comprimidos.
RH: 20 a 35 kg: 2 comprimidos de 150/75 mg, 36 a 50 kg: 3 comprimidos de 150/75 mg, > 50 kg: 4 comprimidos
de 150/75 mg.

ativa, indicado o incio da TARV independentemente do resultado da contagem de linfcitos T CD4+6.


Neurotoxoplasmose
A neurotoxoplasmose (NTX) causada pelo protozorio Toxoplasma gondii. Nos pacientes com AIDS, decorrente da reativao de cistos de infeco latente e est relacionada
diretamente prevalncia de soropositividade para toxoplasmose, ao grau de imunossupresso
33

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


e ao uso ou no de profilaxia. Estimase que 2047% dos pacientes com AIDS infectados pelo
toxoplasma desenvolvero NTX se no estiverem em uso de profilaxia e/ou TARV7. No Brasil,
a prevalncia de anticorpos para toxoplasma na populao adulta varia de 50 a 80%8.
A NTX acomete pacientes com CD4+ < 200 cel/mm3 e se manifesta com incio agudo
ou subagudo de cefaleia, alterao de estado mental, dficit neurolgico focal e febre
que, na ausncia de tratamento, progride at o aparecimento de convulses, estupor e
coma. A tomografia crnioenceflica revela leses expansivas com edema, captao de
contraste em anel, geralmente mltiplas e localizadas nos lobos frontal e parietal, tlamo
e gnglios da base. A ressonncia magntica (RM) mais sensvel e deve ser solicitada
quando a tomografia mostrar leso nica ou pouco sugestiva. A ausncia de anticorpos
para o toxoplasma torna o diagnstico improvvel, mas no impossvel3.
O tratamento feito com a associao de sulfadiazina (5001.500 mg 6/6h), pirimetamina (200 mg/dia no 1.o dia e depois 50 a 100 mg/dia) e cido folnico (15 mg/dia). O uso
de clindamicina (600 mg 6/6h) uma alternativa sulfadiazina. O tratamento mantido por
6 a 8 semanas, seguido de terapia de manuteno (sulfadiazina 500 mg 6/6h ou clindamicina 600 mg 8/8h + pirimetamina 25 mg/dia) at CD4+ > 200 cel/mm3. A profilaxia
primria feita com sulfametoxazoltrimetoprim (SMXTMP) 800/160 mg/dia para os pacientes com CD4+ < 100 cel/mm3 at que a contagem de CD4 se eleve para > 200 cel/mm3
de forma sustentada9,10.
Pneumonia bacteriana
A pneumonia bacteriana pode ser a primeira manifestao da infeco pelo HIV e
acomete pacientes em qualquer estgio da doena, sendo mais grave nos pacientes com
imunossupresso avanada. Os agentes etiolgicos so semelhantes aos causadores de
pneumonia comunitria nos pacientes imunocompetentes, mas podem ser encontrados
com maior frequncia as Pseudomonas aeruginosa e os Staphylococcus aureus. As bactrias mais frequentes so o Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influenzae. Outra
diferena em relao aos pacientes no portadores do HIV a maior frequncia de bacteremia secundria pneumonia.
O diagnstico e o tratamento devem seguir as mesmas recomendaes do tratamento
para pacientes imunocompetentes. importante lembrar o diagnstico diferencial com
outras IO respiratrias e na possibilidade de TB pulmonar associada9,10.
Candidase
A candidase orofarngea/esofageana reconhecida como um marcador de imunossupresso e muito comum em pacientes portadores do HIV, principalmente naqueles com
CD4+ < 200 cel/mm3. J a candidase vulvovaginal comum tambm nas mulheres imunocompetentes, no sendo indicadora de imunossupresso.
O acometimento orofarngeo se caracteriza por placas brancas cremosas semelhantes
coalhada que podem estar localizadas na lngua, no palato e na orofaringe. Elas so
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Infeces oportunistas
facilmente descoladas com a ajuda de um abaixador de lngua, deixando a superfcie
eritematosa e dolorosa, o que diferencia essas leses da leucoplasia pilosa oral. As placas
consistem em uma pseudomembrana formada pela cndida, clulas epiteliais descamadas,
leuccitos, bactrias, queratina, tecido necrtico e debris alimentares. Manifestaes menos comuns so a queilite angular e a candidase oral atrfica crnica.
A candidase esofageana geralmente se manifesta com odinofagia e queimao retroesternal. Ocasionalmente pode ser assintomtica. O exame endoscpico mostra as placas
brancas tpicas, que podem progredir para a ulcerao da mucosa com exsudato brancacento.
O diagnstico da candidase oral feito clinicamente na maioria dos casos. Se necessrio, pode ser feito o exame microscpico das placas, que ir mostrar hifas, pseudohifas
e clulas leveduriformes. A cultura pode ser feita para identificao da espcie, mas no
define o diagnstico, j que esse fungo pode fazer parte da microbiota oral normal. O
diagnstico definitivo da candidase esofageana histopatolgico e microbiolgico, atravs
do exame dos fragmentos da mucosa. importante lembrar que, nos pacientes com
imunossupresso avanada, comum a associao da esofagite por cndida esofagite
por CMV e herpes simples.
Fluconazol oral considerado o tratamento de escolha, sendo superior aos tratamentos tpicos. geralmente bem tolerado e se indica a dose de 100 a 200 mg por dia durante 7 a 14 dias para o tratamento da candidase orofarngea. Nos casos iniciais e leves
de candidase oral, podese optar pelo tratamento tpico com pastilhas de clotrimazol
cinco vezes ao dia ou nistatina soluo oral quatro vezes ao dia. Nos casos recorrentes e
com acometimento mais intenso, sempre preferir o antifngico sistmico.
Para a candidase esofageana, indicase sempre antifngico sistmico. A primeira escolha nos pacientes que toleram medicao via oral (VO) o fluconazol na dose de 200
a 400 mg por dia durante 14 a 21 dias. Outras opes para o tratamento so a anfotericina B deoxicolato 0,3 a 0,7 mg/kg/dia, itraconazol 200 mg/dia, voriconazol 200 mg duas
vezes ao dia ou uso de equinocandinas.
A candidase vulvovaginal pode ser tratada com dose nica oral de fluconazol 150 mg.
No se recomenda profilaxia primria ou secundria, j que se trata de doena com
baixa mortalidade e com tratamento bastante eficaz. No entanto, em casos graves e
recorrentes, a profilaxia secundria pode ser feita com fluconazol oral trs vezes por semana9,11,12.
Histoplasmose
A histoplasmose uma doena infecciosa grave quando acomete pacientes com AIDS
em fase avanada (geralmente CD4+ < 100 cel/mm3) e apresenta grande morbidade e
mortalidade em reas endmicas. A transmisso do histoplasma ocorre pela inalao dos
esporos do solo, que pode levar infeco aguda ou ao desenvolvimento da doena
anos depois da exposio, pela reativao de um foco latente. Em geral, pacientes coinfectados com HIV e histoplasma desenvolvem a histoplasmose disseminada (HD), que
causa febre alta, sudorese noturna, emagrecimento e caquexia, hepatoesplenomegalia,
35

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


adenopatia, pancitopenia, nveis de lactato desidrogenase (LDH) elevados e um infiltrado
intersticial difuso ou reticulonodular radiografia de trax. O mtodo diagnstico mais
sensvel para HD a deteco do antgeno de histoplasma no sangue, urina, lquor ou
lavado broncoalveolar. O exame mais simples e mais barato a microscopia direta, podendo tambm ser realizada a cultura. O diagnstico diferencial deve ser feito na TB, pneumocistose e leishmaniose visceral. Para pacientes com HD grave e progressiva recomendada a terapia de induo com anfotericina B lipossomal ou complexo lipdico na dose de
35 mg/kg/dia por uma a trs semanas. O itraconazol o frmaco de escolha na terapia
de manuteno na dose de 200 mg trs vezes ao dia por trs dias e, posteriormente, 200 mg
duas vezes ao dia, por pelo menos um ano e at CD4+ superior a 150 cel/mm3. Em pacientes com AIDS e doena leve, sem acometimento do sistema nervoso central (SNC),
pode ser usado somente o itraconazol. Para os pacientes com acometimento do SNC
recomendado o uso de anfotericina B lipossomal (5 mg/kg/dia) por quatro a seis semanas
com manuteno posterior com itraconazol at melhora dos parmetros liquricos. A TARV
deve ser iniciada assim que possvel para melhorar a imunidade celular9,11.
Cryptococcus neoformans
A criptococose uma infeco fngica invasiva causada pelo Cryptococcus neoformans sendo a meningoencefalite a forma mais frequentemente encontrada em pacientes
com HIV/AIDS. A incidncia de meningite criptocccica tem diminudo em pacientes em
uso de TARV; entretanto, a doena permanece como a principal causa de mortalidade
nos pases desenvolvidos. Os sintomas mais comuns so febre, prostrao e cefaleia.
Outros sintomas que sugerem doena disseminada podem estar presentes incluindo
tosse, dispneia e rash cutneo. Os preditores de mortalidade incluem alterao do estado mental, ttulo antignico no lquor superior a 1:1024 e uma pleocitose menor do que
20 cel/mm3. A presso de abertura (PA) pode ser bastante elevada em pacientes com
AIDS, com quase 70% dos pacientes com PA > 20 cmH2O. O diagnstico definitivo
feito pelo achado do fungo na cultura do lquor. A dosagem de antgeno positivo no lquor ou sangue sugere fortemente a presena da infeco, o que pode ser feito imediatamente sem necessidade de esperar o resultado da cultura. Antes de se fazer a puno
lombar, deve ser realizada uma tomografia do SNC para excluir leses expansivas. A
meningoencefalite criptocccica fatal se no tratada. O tratamento consiste em trs
fases: induo, consolidao e manuteno. recomendada anfotericina B na dose de
0,7 mg/kg/dia e flucitosina (100 mg/kg/dia em 4 doses) durante as duas semanas de induo. Uma dose alta de fluconazol (400 mg/dia VO) deve ser iniciada durante a fase de
consolidao at 8 semanas de tratamento e, posteriormente, a terapia de manuteno
com fluconazol 200 mg/dia deve ser feita por pelo menos 1 ano. Os pacientes com HIV
podem desenvolver SIRI, com piora neurolgica durante o incio da TARV, o que pode
levar grande morbidade e mortalidade devido ao aumento da presso intracraniana. A
suspenso da terapia de manuteno com fluconazol pode ser considerada para pacientes
que responderem TARV com um aumento sustentado dos linfcitos T CD4+ acima de
100 cel/mm3 e que estejam assintomticos13.
36

Infeces oportunistas
Leucoencefalopatia multifocal progressiva
A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) uma doena desmielinizante do
SNC, rara e frequentemente fatal, causada pela reativao do poliomavrus JC. importante causa de IO em pacientes infectados com HIV/AIDS com contagem de linfcitos T
CD4+ inferior a 200 cel/mm3, com prevalncia de mais de 5% nessa populao. Os sintomas incluem dficits neurolgicos subagudos, alterao do estado mental, diplopia,
hemianopsia, mono ou hemiparesias e ataxia. Os sintomas podem surgir aps a introduo
da TARV ou piorarem devido SIRI. A RM do SNC o exame de escolha e podese observar um processo multifocal limitado substncia branca que no se relaciona a territrios vasculares, sem efeito de massa, sem captao de contraste e com sinal hiperintenso em T2. O diagnstico diferencial de LEMP inclui encefalopatia do HIV e linfoma
primrio do SNC. A bipsia das leses o padro ouro para o diagnstico, mas est associada a alta morbidade e mortalidade. Em pacientes com manifestaes neurolgicas e
leses sugestivas na RM, podese estabelecer o diagnstico atravs da deteco do DNA
do vrus JC no lquido cefalorraquidiano por PCR. No h tratamento especfico ou profilaxia para LEMP. O principal objetivo a supresso viral do HIV e a reconstituio imune
atravs do uso da TARV. Para pacientes que desenvolvem deteriorao neurolgica e evidncia clnica ou radiolgica de edema cerebral associado LEMP, podemse usar altas
doses de corticoterapia sem interrupo da TARV. Entretanto, o uso de corticosteroides na
LEMP/SIRI permanece controverso14.
Pneumocystis jirovecii
A pneumonia pelo fungo Pneumocystis jirovecii (PCP) ainda a IO mais comum em
pacientes infectados pelo HIV. Podese suspeitar de PCP em paciente com quadro subagudo de tosse seca, febre baixa e dispneia. Na radiografia de trax, observase um infiltrado intersticial difuso perihilar e, menos comumente, pneumotrax. Na TC de trax, o
padro em vidro fosco o mais frequentemente observado. A sensibilidade do exame
direto do escarro induzido de 50 a 90% e o lavado broncoalveolar pode ser positivo
vrios dias aps o incio do tratamento. O tratamento feito preferencialmente com
SMXTMP na dose de 15 mg/kg/dia de TMP por 21 dias. Se a gasometria arterial mostrar
uma presso parcial de oxignio menor que 70 mmHg (Tabela 3), ou um gradiente alvoloarterial de 35 mmHg ou mais, devese acrescentar prednisona 40 mg duas vezes ao
dia durante cinco dias, seguido de prednisona 40 mg/dia durante cinco dias e de prednisona 20 mg/dia durante 11 dias. A TARV deve ser iniciada, se possvel, dentro de duas
semanas aps o incio da terapia para PCP9,11,15.
Complexo Micobacterium avium
O MAC composto por duas micobactrias no tuberculosas, M. avium e M. intracellulare. A doena disseminada causada por essas micobactrias uma IO importante nos
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Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 3. Frmacos para o tratamento e profilaxia de PCP


Medicao

Dose para tratamento

Profilaxia

SMXTMP

PaO2 > 70 mmHg: VO 1.600


mg + 320 mg
de 8/8h
PaO2 < 70 mmHg:
15 mg/kg/dia de TMP IV
de 6/6h

800 + 160 mg/dia ou


3/semana

Pentamidina

4 mg/kg/dia IV

Aerossol: 300 mg/ms

Atovaquona

750 mg VO 12/12h

1.500 mg VO/dia

TMP + dapsona

TMP: 5 mg/kg VO de 8/8h


Dapsona: 100 mg/dia VO

Dapsona: 50100 mg 2/dia*

Primaquina +
clindamicina

Primaquina: 1530 mg/dia


Clindamicina: 600 mg IV 8/8h
ou 300450 mg VO 6/6h

*Associar pirimetamina e cido folnico para profilaxia de toxoplasmose.

pacientes com AIDS e CD4+ < 50 cel/mm3. Estimase que, na ausncia de TARV ou profilaxia, 2040% dos pacientes com AIDS desenvolvero infeco disseminada pelo MAC.
Os sintomas so febre, sudorese noturna, emagrecimento, astenia, diarreia e dor abdominal. Pode haver hepatoesplenomegalia e linfadenomegalia. Exames laboratoriais geralmente revelam anemia e elevao de fosfatase alcalina. Acometimento pulmonar concomitante possvel, mas pouco comum. Os sintomas podem ser exacerbados aps o
incio da TARV devido SIRI.
O diagnstico feito atravs de cultura de sangue, medula ssea, bao, fgado e/ou
linfonodo. A hemocultura tem boa sensibilidade, sendo a responsvel pelo diagnstico em
mais de 90% dos casos.
O tratamento feito com a combinao de dois ou trs frmacos, sempre incluindo
um macroldeo. A claritromicina traz uma resposta mais rpida na negativao de hemoculturas, mas a azitromicina tambm uma boa opo. O segundo frmaco deve ser o
etambutol e o terceiro, se adicionado, deve ser rifabutina ou rifampicina. O tratamento
poder ser suspenso aps 12 meses se o CD4+ for maior do que 100 cel/mm3 por mais
de seis meses. Recomendase profilaxia primria em pacientes com CD4+ < 50 cel/mm3
usandose azitromicina na dose de 1.200 mg/semana ou claritromicina 100 mg 12/12h
at CD4+ > 100 cel/mm3 9,11,15.
Citomegalovrus
O CMV pertence famlia Herpes vrus e a IO viral mais frequente. Acomete os
portadores de AIDS com imunossupresso avanada (CD4+ < 50 cel/mm3), nos quais a
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Infeces oportunistas
doena geralmente decorrente de reativao. A manifestao mais comum a retinite pelo CMV, inicialmente unilateral, mas com disseminao contralateral frequente
na ausncia de tratamento. O diagnstico se baseia na aparncia da leso, uma retinite necrotizante com aspecto algodonoso brancoamarelado com ou sem reas de hemorragia.
A encefalite pelo CMV se apresenta de forma semelhante demncia pelo HIV, com
piora cognitiva progressiva, rpida, com ou sem sinais focais. A RM do encfalo mostra
realce periventricular. Pode haver ainda polirradiculopatia, mielite e neuropatia perifrica
associadas ao CMV. A puno lombar mostra aumento moderado de protena, polimorfonucleares e glicose discretamente diminuda. O diagnstico feito por PCR, cultura ou
deteco do antgeno no lquido cefalorraqudeo (LCR).
O CMV pode causar doena em todo trato gastrointestinal (TGI), mais comumente no
esfago e no clon. Os sintomas da esofagite so febre, odinofagia, queimao retroesternal, nuseas e vmitos. A endoscopia mostra mltiplas lceras rasas distais. Na colite,
h febre baixa, dor abdominal, tenesmo, diarreia e hematoquezia. A colonoscopia tambm
revela lceras. O diagnstico confirmado por bipsia das leses, que mostra destruio
tecidual e as tpicas incluses intracitoplasmticas.
O tratamento feito com ganciclovir intravenoso (IV) 5 mg/kg duas vezes ao dia
de duas a trs semanas, seguido de manuteno na dose de 6 mg/kg/dia cinco vezes
por semana at CD4 > 100 cel/mm3. Outras opes so o foscarnet, valganciclovir e
cidofovir9,11,16.
EpsteinBarr
O vrus EpsteinBarr (EBV) um herpes vrus amplamente disseminado em todo o
mundo e transmitido pelo contato entre pessoas suscetveis. Aproximadamente 90%
dos adultos so soropositivos para EBV. Como outros membros da famlia Herpesviridae, o EBV tem uma fase de latncia, podendo infectar os linfcitos B e T, as clulas
epiteliais e os micitos. o agente etiolgico da mononucleose e tambm est associado ao desenvolvimento de linfomas de clulas B e T, ao linfoma de Hodgkin e ao
carcinoma de nasofaringe. A leucoplasia pilosa oral (LPO) uma manifestao mucocutnea do EBV que geralmente afeta a parte lateral da lngua e est associada
infeco pelo HIV. As leses so placas brancas, enrugadas e indolores que, diferentemente da cndida, no podem ser removidas da superfcie. O uso da TARV tem
diminudo a incidncia de LPO. A LPO no considerada uma leso prmaligna. O
diagnstico clnico, e a sorologia no est indicada. O tratamento pode ser feito
com zidovudina, aciclovir, foscarnet e podofilina ou isotretinona tpica, mas, em
geral, no existe indicao de tratamento alm do uso da TARV. O EBV tambm est
associado ao linfoma noHodgkin (LHN) em pacientes infectados com HIV. O LHN
ocorre aproximadamente 60 a 100 vezes mais em pacientes com HIV, e o EBV est
relacionado a 66% dos casos de LHN em pacientes com HIV. O LNH uma manifestao tardia nos pacientes com HIV e, em geral, se apresenta como linfoma primrio
do SNC9,11,17.
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Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 4. Doses de aciclovir para o tratamento de varicela, herpeszster leve e grave


Situao clnica

Tratamento

Varicela

Aciclovir 1012 mg/kg IV 8/8h por 5 dias

Herpeszster leve

Aciclovir 800 mg VO 5 vezes/dia por 7 dias

Herpeszster grave*

Aciclovir 1012 mg/kg IV 8/8h por 714 dias

*Acometimento de mais de 1 dermtomo, nervo trigmeo ou disseminada.

Vrus varicelazster
A infeco pelo vrus varicelazster (VZV) a causa de duas formas distintas de doena: a varicela ou catapora, que cursa com um rash cutneo vesicular difuso, e o herpes
zster (HZ), que a reativao do vrus neurotrpico, ocasionando leses vesiculares dolorosas, unilaterais e restritas a um ou mais dermtomos. A reativao parece ser influenciada pela imunossenescncia, doenas imunodepressoras ou imunossupresso iatrognica.
Os dermtomos torcicos e lombares so os mais comumente acometidos. Pacientes com
HIV podem desenvolver leses disseminadas. A complicao mais importante do HZ a
neuralgia psherptica, outras complicaes incluem o HZ oftlmico, meningite assptica
e encefalite. Pacientes com HIV esto em risco para o acometimento cutneo e visceral
disseminado. O diagnstico pode ser feito clinicamente ou atravs de cultura viral, sorologias e PCR. O principal diagnstico diferencial deve ser feito com o herpes simplex. A
terapia antiviral visa promover uma diminuio do tempo da doena, com desaparecimento mais rpido das leses, diminuio da dor e da gravidade da neuralgia psherptica.
Todos os pacientes com HIV devem ser tratados com terapia antiviral mesmo para episdios
de HZ no complicados, independentemente da idade. O antiviral de escolha o aciclovir
nas doses assinaladas na tabela 49,11.
Sfilis
A sfilis uma doena sexualmente transmissvel (DST) causada pelo Treponema pallidum ainda muito prevalente em nosso meio. Nos pacientes portadores de AIDS, a histria
natural da doena acelerada e aumenta o risco de complicaes, com acometimento do
SNC em qualquer fase da doena. A neurossfilis pode se manifestar como meningite,
doena parenquimatosa e uvete ou ser assintomtica, quando h apenas alteraes do
LCR (protena aumentada, pleocitose mononuclear moderada ou Venereal Disease Research Laboratory [VDRL] positivo).
O diagnstico feito atravs de testes sorolgicos treponmicos e no treponmicos.
O teste no treponmico mais usado no Brasil o VDRL, com sensibilidade de 80 a 100%
na sfilis precoce. O VDRL apresenta negativao ou queda expressiva (< 1/8) aps o
tratamento, sendo til como controle de cura e reinfeco. H aumento de resultados
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Infeces oportunistas

Tabela 5. Esquemas comuns para o tratamento da sfilis


Sfilis primria

Penicilina benzatina 2.400.000 UI IM em dose nica


Doxiciclina 100 mg VO 2/dia por 14 dias
Ceftrixona 1 g/dia IM ou IV por 10 dias

Sfilis tardia sem


acometimento do SNC

Penicilina benzatina 2.400.000 UI IM/semana,


por 3 semanas
Doxiciclina 100 mg VO 2/dia por 28 dias

Neurossfilis

Penicilina cristalina 4.000.000 UI IV 4/4h por 1014 dias


Ceftriaxona 2 g/dia IV por 1014 dias

falsonegativos na sfilis tardia. Os testes treponmicos (FTAABS, ELISA ou TPHA) tm


maior especificidade e permanecem positivos por toda a vida, indicando infeco prvia.
O diagnstico da neurossfilis depende da avaliao do LCR mas, quais pacientes devem
ser submetidos essa avaliao ainda uma questo controversa. A maioria dos autores
concorda que todos os pacientes sintomticos, que apresentam falha teraputica, CD4+
< 350 cel/mm3 ou com VDRL > 1/32 devem ser submetidos puno lombar.
A penicilina ainda o tratamento de primeira escolha. As opes so doxiciclina, ceftriaxona e azitromicina. Os esquemas teraputicos mais comuns esto na tabela 5. Todos os
pacientes devem ser avaliados aps o tratamento para controle de cura. Devese solicitar
VDRL anual para os pacientes portadores do HIV, com ou sem histria de sfilis prvia9,11.
Herpes simplex
A infeco pelo vrus do herpes simplex (HSV) um problema frequente para pacientes
infectados com HIV. O HSV1 transmitido pelo contato direto com mucosas e causa
vesculas dolorosas periorais, em lbios, lngua ou gengivas. O HSV2 sexualmente transmissvel e leva a lceras ou vesculas no pnis, vagina, vulva e nus. As leses por HSV
aumentam significativamente o risco de transmisso do HIV. Pacientes com infeco avanada pelo HIV (CD4+ < 200 cel/mm3) tm risco aumentado de doena recorrente e extensa. Em casos graves, podem ocorrer esofagite, colite, coriorretinite, necrose retiniana
aguda, traqueobronquite, pneumonia e encefalite. O diagnstico clnico, mas, se houver
dvidas, poder ser feito swab com cultura viral, que o mtodo padro ouro. O diagnstico de leses em rgos requer anlise histolgica. A encefalite por HSV de difcil
diagnstico, e a anlise do lquor em geral no especfica. A sorologia ser til somente se for negativa. A PCR para HSV um mtodo sensvel (98%) e especifico (94%) para
confirmar a encefalite. A PCR positiva nas primeiras 24 horas dos sintomas e permanece positiva durante a primeira semana de tratamento. A citologia de Tzanck, que mostra
o efeito citoptico dos herpes vrus, pode ser realizada em pacientes com leses ativas, mas
tem uso limitado, pois s til se positiva. O tratamento pode ser realizado com aciclovir
(primeira escolha), famciclovir ou valaciclovir. A terapia tpica tem pouco beneficio. As
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Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


doses de aciclovir utilizadas so as seguintes: encefalite: IV: 10 mg/kg/dose de 8/8h por
10 dias; mucocutnea grave: IV: 5 mg/kg/dose de 8/8h por 7 dias; oral: 400 mg 5 vezes
por dia por 7 a 14 dias. O Center for Disease Control (CDC) recomenda terapia supressiva
diria para pacientes com recorrncia: aciclovir400 mg VO duas vezes ao dia9,11.
Infeces bacterianas entricas: shiguella,
salmonella e campylobacter
A incidncia de infeces entricas por bactrias gramnegativas 20 a 100 vezes mais
elevada em adultos infectados pelo HIV. As causas mais comuns entre adultos so Salmonella, Shigella e Campylobacter que, em geral, so adquiridas atravs da ingesto de alimentos ou gua contaminados. A acloridria gstrica associada ao HIV e o uso de frmacos
que diminuem a secreo gstrica podem facilitar a aquisio dessas infeces. Os sintomas
podem variar desde uma gastroenterite autolimitada a formas mais graves, como uma
diarreia sanguinolenta prolongada, com febre, perda de peso ou septicemia, ou sintomas
extraintestinais com ou sem envolvimento gastrointestinal. Coprocultura e hemocultura
devem ser solicitadas a todos os pacientes com HIV/AIDS. Para preveno, devese aconselhar a lavagem das mos aps o contato potencial com fezes humanas, animais de estimao e terra antes de preparar alimentos e de comer e antes e depois do sexo, alm
de evitar prticas sexuais desprotegidas que podem resultar em exposio oral de fezes.
O tratamento de escolha para Salmonella o ciprofloxacino por 7 a 14 dias, se a doena
leve e linfcitos T CD4+ > 200 cel/mm3, e por duas a seis semanas se linfcitos T CD4+
< 200 cel/mm3. A terapia para shigelose est indicada tanto para encurtar o tempo de
durao da doena como para evitar a disseminao, com uma fluoroquinolona por trs
a sete dias. O tratamento timo para pacientes HIV positivos com Campylobacter ainda
no bem definido. Na doena leve, podese optar pela observao dos sintomas clnicos
e pelo tratamento posterior com ciprofloxacino ou um macroldeo por sete dias, se no
houver melhora. Pacientes com bacteremia devem ser tratados por mais de duas semanas
e adicionado um segundo agente ativo (por exemplo, um aminoglicosdeo)9,11.
Cryptosporidium, Isospora e Mycrosporidium
Cryptosporidium, Isospora belli e Mycrosporidium so patgenos do trato gastrointestinal que acometem principalmente hospedeiros imunossuprimidos, especialmente os portadores de AIDS com CD4+ < 100 cel/mm. Provocam diarreia de incio agudo ou subagudo que tende a se tornar crnica, alm da possibilidade de causarem doena em todo
TGI e at em stios distncia.
As trs espcies mais comuns de Cryptosporidium no homem so C. hominis, C. parvum
e C. meleagridis. A transmisso fecaloral ou pessoapessoa entre Homens sexo com
homens (HSH). Os sintomas so diarreia aquosa profusa, clicas, nuseas, vmitos e m
absoro. Febre pode estar presente em at um tero dos pacientes. Mais raramente h
acometimento biliar com colangite esclerosante e com pancreatite e at infeco pulmonar.
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Infeces oportunistas
O diagnstico feito pela identificao dos oocistos nas fezes. O tratamento consiste no
incio imediato de TARV para recuperao imunolgica at CD4+ > 100 cel/mm, o que
geralmente resolve a infeco. O uso de nitazoxanida uma opo para o tratamento, mas
tem alta taxa de falha teraputica nesses pacientes. A dose recomendada de 500 mg
VO duas vezes ao dia por 14 dias.
A isosporase transmitida pela ingesto dos oocistos esporulados de I. belli em gua
ou alimentos contaminados. Manifestase com diarreia aquosa, dor abdominal, vmitos e
febre baixa. O diagnstico feito por identificao do oocisto nas fezes, e o tratamento
feito com SMXTMP 800/160 mg 6/6h por 10 dias.
Os microspordios so microrganismos protistas semelhantes aos fungos que podem
causar doena em humanos. A manifestao mais comum a diarreia, mas tambm podem ser responsveis por colangite, hepatite, encefalite, sinusite, miosite, infeco ocular
e infeces disseminadas. O diagnstico feito pelo exame microscpico das fezes; porm,
devido ao pequeno tamanho dos esporos, pode ser necessria realizao de bipsia de
intestino delgado. O tratamento mais efetivo a recuperao imunolgica com uso de
TARV. O albendazol efetivo contra vrias espcies e o frmaco de escolha para o tratamento inicial. O itraconazol pode ser usado nas infeces disseminadas9,11.
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43

Captulo 5
Neoplasias
associadas AIDS

Lauro Ferreira da Silva Pinto Neto, Maria da Conceio Milanez e Anglica Espinosa Miranda

Introduo
O cncer disputa atualmente, com a doena cardaca isqumica, a posio de maior causa
de bitos, devendo, em breve, ocupar o topo da lista de mortalidade global, segundo dados
da Organizao Mundial de Sade. Esse fato devese, em primeiro lugar, ao aumento da
longevidade, que, a par da queda dos mecanismos moleculares naturais de defesa anticrescimento de clulas malignas, expe as populaes a efeitos aditivos de vrios carcingenos.
Com a introduo de esquemas teraputicos de alta potncia (HAART), que permitem que os
pacientes infectados pelo vrus HIV tambm alcancem o patamar dos longevos, bem como
com a revitalizao medicamentosa da vida sexual de idosos, com eventual risco de aquisio
da AIDS, vrias perguntas surgem com relao incidncia de cncer na populao infectada
pelo HIV que atinge idades mais avanadas. Haveria incidncia de cnceres associados progresso da idade semelhante da populao em geral? O tratamento antirretroviral (TARV)
reduziria a incidncia dos cnceres historicamente associados deficincia da resposta
imunitria, como o sarcoma de Kaposi (SK), considerado definidor de AIDS juntamente com
linfomas no Hodgkin e cncer de colo uterino? O TARV teria algum efeito protetor, indutor
ou complicador de neoplasias nas populaes em uso prolongado do mesmo? Fatores
clssicos de risco para cncer, como tabagismo, alcoolismo ou exposio prolongada ao sol
teriam efeitos diferentes em pacientes HIV positivos? A evoluo de tipos particulares de
cncer e a resposta ao tratamento seguiriam os mesmos aspectos nas populaes com ou
sem o vrus HIV? A infeco pelo HIV interferiria com a patognese tumoral ou viceversa?
Aspectos epidemiolgicos
Mudanas no perfil epidemiolgico
Nos ltimos anos, a expressiva melhoria das possibilidades teraputicas fezse acompanhar de queda na incidncia de neoplasias definidoras de AIDS (NDA) e do aumento
45

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


progressivo do diagnstico de neoplasias no definidoras de AIDS (NNDA). O olhar atual
voltase mais para a identificao dos fatores associados s NNDAs. Uma metanlise envolvendo 18 estudos, publicada em 2009, mostrou que pessoas infectadas pelo HIV tinham
risco duplicado de desenvolver NNDA em relao populao em geral1, sendo que tais
tumores j despontam como fator de risco independente para mortalidade2,3. A evoluo
histrica da AIDS no mostra apenas o aumento de longevidade, mas tambm mudanas
no perfil do doente, passando progressivamente a incluir mais mulheres, bem como indivduos das mais variadas etnias, classes sociais, profisses e hbitos de vida, e isso tambm
vem contribuindo para a mudana no perfil do cncer associado AIDS. Diferentes abordagens buscam esclarecer tais alteraes. O Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), por
exemplo, envolveu apenas homens que fazem sexo com homens (HSH), HIV positivos e
negativos, sendo um estudo prospectivo longo, abrangendo as eras pr e psHAART. A
avaliao dos dados, ao trmino de 23 anos, perodo em que se viu aumentar expressivamente o nmero de pessoas que vivem com o vrus, mostrou queda significativa na incidncia
de SK e de linfoma no Hodgkin (87 e 77%, respectivamente), aps a era HAART, apesar de
permanecerem ainda em nveis significativamente elevados em HSH, em comparao com
a populao em geral4. Essa observao sugere que a recuperao, ainda que parcial, da
imunidade, na era HAART, reduz a incidncia de tais tumores. A mesma tendncia se
observa em estudo baseado em registros de diversos estados americanos: comparandose
o perodo 19911995 (prHAART) com o perodo 20012005, o nmero estimado de NDA,
no mais recente, caiu, no total, para cerca de 1/3 daquele do perodo anterior. Entretanto,
linfomas no Hodgkin, seguidos de SK, ainda permanecem como os de maior incidncia
na populao que vive com o HIV, nos EUA. Por outro lado, o nmero de NNDA mostrou
incrementos de cerca de trs vezes (Tabela 1). Dessa forma, o nmero de NDA e de NNDA
praticamente se igualou na populao soropositiva5. Os cnceres de pulmo, nus, fgado
e linfoma de Hodgkin perfizeram 50% do total de NNDA e representaram quantidade
acima do previsto para os mesmos na populao em geral. O cncer anal mostrou o maior
incremento de casos, aparecendo em valores acima de sete vezes maior no perodo
20012005, em relao ao perodo 19911995, ocorrendo principalmente na populao
HSH4,5. Foi demonstrado que a incidncia do cncer anal maior nos indivduos mais expostos a intercurso anal receptivo sem proteo4. Mais casos de cncer de prstata e colorretal tambm foram contabilizados na era psHAART, e no parecem associarse ao
vrus HIV, estando ainda 30 e 8%, respectivamente, abaixo da incidncia da populao em
geral5. H relatos de menor incidncia do cncer de prstata em pacientes soropositivos.
Shiels et al., porm, mostraram diferena apenas quando se comparam fases precoces da
doena, onde o diagnstico fica muito condicionado ao rastreamento feito pela dosagem
do PSA, e esse seria menos realizado entre soropositivos6. Aspectos particulares se percebem, tambm, quanto ao cncer de mama nas mulheres com o vrus HIV. A incidncia
mais baixa tanto no Ocidente como na frica subsaariana7. Nos EUA, de 1980 a 2002, o
risco para cncer de mama era 31% mais baixo em mulheres com AIDS8, embora os casos
tenham aumentado em valores absolutos com o crescimento da populao feminina com
o HIV5. Foi levantada a possibilidade de que a sinalizao via receptores CXCR4, que so
detectados em clulas hiperplsicas e neoplsicas dos ductos mamrios, induziria apoptose
nas mesmas, em pacientes infectadas por vrus HIV com tropismo para esse correceptor8.
46

Neoplasias associadas AIDS

Tabela 1. Nmero estimado de cnceres em pessoas vivendo com AIDS em 50 estados e


distrito nos EUA
Cncer
NDA
SK
Linfoma no Hodgkin
Colo uterino
Total de NDA
NNDAs mais frequentes
Pulmo
nus
Linfoma de Hodgkin
Prstata
Cavidade oral e faringe
Colorretal
Total de NNDA

1991 a 1995

2001 a 2005

21.483
12.778
327
34.587

3.827
5968
530
10.325

875
206
426
87
181
108
3.193

1882
1.564
897
759
503
438
10.059

Alm da HAART, mudanas na epidemiologia do HHV8 tambm explicariam o declnio do SK. O nmero
de casos de carcinoma cervical no caiu, mas a incidncia sim. Maior nmero de NNDA devese ao aumento da
populao americana com HIV, ao nmero dos que ultrapassam 40 anos de idade e exposio a fatores de risco
e imunodeficincia.
Adaptado de Shiels MS, et al.5

Incidncia estimada de cncer de mama igual de populaes soronegativas tem sido


demonstrada em estudos recentes, o que poderia ser explicado pela progressiva reduo
da mortalidade por outras causas, como infeces oportunistas9. Ao contrrio do SK, que
surge em idade mais precoce nos pacientes com o HIV7, a progresso da idade representa
um fator de risco para as NNDAs, mas no parece haver antecipao da mdia de idade em
que os mesmos tumores aparecem na populao em geral, ao contrrio de alguns estudos que
indicavam seu surgimento em idade mais jovem, dentro da proposta da sndrome do envelhecimento precoce do paciente com AIDS10. Entretanto, no so raros relatos de tumores em idade mais jovem que o usual, como, por exemplo, encontro de mieloma mltiplo e de adenocarcinoma gstrico em torno dos 29 anos de idade11. Assim, parece
delinearse um quadro em que o prolongamento da vida do paciente com o vrus HIV aumenta a incidncia de cnceres mais associados idade, como os de prstata e de colorreto;
porm, mais ainda, daqueles relacionados a hbitos de vida, como tabagismo ou exposio a risco de coinfeces, fatores que se somam ao comprometimento da imunidade,
mesmo que esta se mostre parcialmente recuperada com a terapia atual (Tabelas 1 e 2).
Importncia da coinfeco viral e de hbitos de vida
Os cnceres de colo uterino, de vulva e anal, bem como de pnis, que tambm incide
mais em homens infectados pelo HIV, so cada vez mais vinculados a diferentes gentipos
de HPV; o carcinoma hepatocelular, relacionado aos vrus de hepatite B (HBV) e C (HCV),
e o linfoma de Hodgkin , com frequncia, associado ao vrus de Epstein Barr (EBV). Todos
47

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 2. Anlise multivariada de fatores associados ao cncer em pacientes HIV positivo


atendidos em Servio de Referncia, em Vitria, Esprito Santo
Variveis

OR

IC 95%

Valor de p

Idade ( 50 vs. < 50 anos)

1,7

0,763,83

0,200

Gnero (masc. vs. fem.)

1,3

0,542,91

0,597

Tabagismo (sim vs. no)

2,2

1,046,24

0,048

Nadir de CD4 ( 200 vs. > 200)

3,0

1,197,81

0,021

Morte como desfecho (sim vs. no)

13,3

4,5738,72

0,000

Os pacientes apresentavam NDA e NNDA em propores semelhantes. Anlises adicionais com incluso somente
dos casos de NNDA passam a mostrar a idade como fator de risco significante.

mostram aumento de incidncia na populao com AIDS, principalmente nos que ultrapassam os 50 anos de idade5. possvel supor que o aumento da longevidade e o aparente domnio do paciente sobre a doena, com HAART, aumentem as possibilidades de
sexo sem proteo, elevando a incidncia de coinfeces. Vale lembrar que os clssicos
tumores definidores de AIDS tambm exibem o papel da coinfeco viral, HHV8, no SK;
EBV, em alguns linfomas no Hodgkin, e HPV, no cncer de colo uterino. A relao da
coinfeco HIVHPV complexa. Embora haja queda progressiva de carcinoma de colo
uterino na populao em geral, o nmero de casos em pacientes com AIDS no mostra
declnio5. Por outro lado, um estudo multicntrico prospectivo no mostrou diferena
significativa na incidncia desde tumor em mulheres com vrus HIV em comparao com
mulheres negativas para o mesmo, mas de risco para cncer de colo uterino12. Leses de
colo uterino tambm mostram diferenas quanto coinfeco do HPV com o subtipo
HIV1 ou HIV2, este ltimo menos universal e tradicionalmente mais encontrado na frica Ocidental, onde representa menos de 5% do total de infeces pelo HIV. Estudos conduzidos no Senegal e na Costa do Marfim mostraram uma associao mais significativa
entre leses de alto grau do colo uterino e do prprio carcinoma, em mulheres infectadas
pelo vrus HIV2 em comparao com o HIV17. A coinfeco viral interfere na epidemiologia de certos tumores a ponto de fazlos parecerem doenas distintas. o que acontece com o linfoma primrio do sistema nervoso central (SNC), um dos linfomas no Hodgkin
definidores de AIDS, que, quando passou a surgir com mais frequncia e em indivduos
mais jovens HIV positivos, tambm passou a mostrar, de forma quase universal, a presena
do vrus de Epstein Barr5. A importncia da coinfeco tambm se v em investigaes que
mostram soroprevalncia de HHV8 em 53 e 56,8% de duas populaes de amerndios brasileiros, que no apresentam SK, levantando a possibilidade de que isso seja determinado
pela forma de transmisso oral em vez de sexual, e ausncia de coinfeco pelo HIV. Tambm
interessante o que ocorre com o carcinoma hepatocelular, no qual a infeco isoladamente pelo HIV aumenta apenas levemente o risco do tumor, em estudo casocontrole
em Uganda7. Entretanto, talvez seja interessante considerar que o hepatocarcinoma j de
48

Neoplasias associadas AIDS


alta prevalncia em certas regies da frica, onde, no importando os vrus comumente a ele
associados, h a possibilidade de contaminao da dieta com aflatoxina hepatocarcinognica. Nos EUA, o carcinoma hepatocelular incide cerca de oito vezes mais na populao com
AIDS, e dados semelhantes foram identificados pelo Swiss HIV Cohort Study7. Nos pases
ocidentais, essa incidncia parece mesmo associada ao maior risco de infeco por HBV e
HCV em HIV positivos usurios de drogas injetveis. O GERMIVIC Joint Study Group Network constatou que o carcinoma hepatocelular, que respondeu por 4,7% das causas de
morte entre pacientes com AIDS, em 1995, causou 25% do total de bitos em HIV positivos,
em 20017. Sampaio J, et al. mostrou, no Brasil, dados de coinfeces mais prximos dos de
outros pases tropicais e em desenvolvimento, como, por exemplo, a elevada identificao
do vrus EBV nos linfomas, e a alta prevalncia (78%) de gentipos mltiplos de HPV em
mulheres infectadas, embora os gentipos e respectivos percentuais sejam diferentes dos
encontrados em pases africanos7,13. Em relao aos hbitos de vida, estudos indicam ndice
mais elevado de tabagismo entre indivduos HIV positivos5. O encontro de maior incidncia
de cncer de pulmo na populao HIV positivo de duas a sete vezes maior que na
populao em geral, em diferentes levantamentos7. O risco aumentado para NNDA
permaneceu elevado em tabagistas, mesmo quando se excluam os casos de cncer de
pulmo das anlises14. Por outro lado, um estudo de coorte em usurios de droga injetvel
em Baltimore estabeleceu o HIV com um fator de risco independente para o cncer de
pulmo15. H citaes tambm de maior consumo de lcool na populao soropositiva7.
Particularidades em pases com baixo IDH e no Brasil
Uma metanlise7 comparou levantamentos feitos em pases da regio subsaariana com
os de pases ocidentais. parte as dificuldades inerentes s anlises unificadas de estudos
desenvolvidos com desenhos diversos, os resultados confirmaram a proporo maior, em
relao aos pases ocidentais, de casos de SK na frica, onde esse tumor j apresentava
uma forma endmica, menos agressiva, antes da epidemia de AIDS, e onde a infeco
pelo HHV8 sempre foi mais representativa. Provavelmente tambm devido limitao do
uso em larga escala de HAART, na frica subsaariana no se verificou a mesma queda do
SK percebida em pases de elevado nvel de tratamento. O cncer de colo uterino, classicamente mais incidente em pases de baixa renda, aparece com resultados conflitantes na
frica subsaariana, no mostrando aumento de incidncia em paralelo com o crescimento da epidemia de AIDS nos registros de tumores em Uganda, Zimbbue e Qunia, talvez
devido maior mortalidade precoce ligada a outras causas decorrentes de tratamento
precrio da AIDS. Entretanto, diferentes estudos mostram risco aumentado de desenvolvimento de leses intraepiteliais cervicais, em mulheres da regio subsaariana HIV positivas,
e levantamentos conduzidos na frica do Sul mostraram maior incidncia de carcinoma
do colo uterino em mulheres infectadas pelo HIV7. A situao geogrfica, associada aos
hbitos profissionais, tambm parece influenciar a incidncia do carcinoma de clulas
escamosas da conjuntiva, que associado exposio radiao ultravioleta e infeco
pelo HPV. Esse tumor, muito raro em outras circunstncias, mais frequente na populao
HIV positiva, tanto nos EUA quanto na frica subsaariana. O cncer de pele no melanoma
49

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


tambm mostra associao maior infeco pelo HIV, inclusive manifestandose em
localizaes no usuais nessa populao7.
Dados especficos dos tumores mais incidentes na populao infectada pelo HIV, no
Brasil, ainda so incompletos. Um estudo retrospectivo de 261 necropsias consecutivas, em
indivduos soropositivos, realizadas de 1989 a 2008 na Universidade Federal do Tringulo
Mineiro, identificou tumores (benignos e malignos) em 22,2% dos casos, sendo 8% malignos.
Neoplasias responderam por 6,9% das causas de bito, incluindo cinco pacientes que no
chegaram a apresentar sinais de AIDS. Na era psHAART, foi encontrado nmero maior de
neoplasias, mas sem diferena significante em relao ao perodo prHAART. A incidncia
de tumores benignos no diferiu do previsto na populao em geral11. No que diz respeito
a pacientes ambulatoriais no Brasil, um estudo de 730 pacientes soropositivos acompanhados
entre julho de 2010 e maio de 2011, no Servio de Referncia em AIDS da Santa Casa de
Misericrdia de Vitria, Esprito Santo3, mostrou registro de 30 casos (4,1%) de neoplasias
malignas, identificadas em propores semelhantes entre definidoras e no definidoras de
AIDS. Houve associao direta e significativa com idade acima de 50 anos, tabagismo e
risco maior de mortalidade quando no estudo em separado do grupo com NNDA (Tabela 2).
Correlao com grau
de comprometimento da resposta imunitria
Com o crescimento do nmero de casos de NNDA, buscase esclarecer a participao
da imunodepresso tambm nesse grupo de neoplasias. No estudo prospectivo multicntrico EuroSIDA16, a taxa de NNDA foi de 6,4/1.000 pessoas/ano, no grupo com nveis de
linfcitos T CD4+ abaixo de 200 cel/mm3, em comparao com 3,4/1.000 pessoas/ano
entre pacientes com nveis acima de 500 cel/mm3. A associao foi mais expressiva com
neoplasias relacionadas a vrus. O cncer anal sobressaiu de incidncia entre homossexuais
e, aps ajustes, mostrou significante queda de incidncia medida que se elevava a contagem de clulas CD4+. O estudo no evidenciou, entretanto, associao dos nveis de
clulas CD4+ com as demais NNDA, exceto com linfoma de Hodgkin. As associaes encontradas foram com a contagem corrente de clulas CD4+, sendo que o nadir de CD4
no mostrou significncia na associao incidncia dos tumores, em qualquer um dos
grupos, aps ajustes para contagem atual de linfcitos CD4+, fato j anteriormente
observado em relao ao carcinoma hepatocelular15. Tambm Pinto Neto3, ao analisar
separadamente as NNDAs, mostrou que desapareceu a correlao com nadir de CD4,
encontrada, ainda que fraca, na correlao com o somatrio de NDA e NNDA. Nos estudos de coorte CASCADE (Concerted Action on SeroConversion to AIDS and Death in
Europe) e DAD (Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs), a mortalidade por
NNDA tambm aumentava com o declnio de clulas CD4+. Considerandose tumores
definidores e no definidores de AIDS, um estudo de coorte prospectivo estabeleceu a
contagem de clulas CD4+ como o principal fator de risco preditivo para SK, linfoma no
Hodgkin, linfoma de Hodgkin, cncer de pulmo, de fgado e de colo uterino7. Relao
inversa entre nmero de neoplasias e nveis de linfcitos CD4+ tambm foi identificada
em estudo prospectivo14, no qual o risco para NNDA foi maior em grupo com nadir de CD4
50

Neoplasias associadas AIDS


de 201350 cel/mm3 do que no grupo com os valores acima de 350 cel/mm3. Entretanto,
a relao fica mais forte quando se considera a contagem de CD4+ recente. Diferentes
graus de imunossupresso tambm parecem condicionar qual o subtipo incidente dentre
os linfomas no Hodgkin. Ou seja, o linfoma difuso de clulas B ocorre nos estados mais
acentuados de imunossupresso, enquanto o linfoma de Burkitt acompanha estados menos
pronunciados de deficincia imunitria7. Relao mais complexa com a contagem de CD4
mostra o linfoma de Hodgkin, tumor que aumentou significativamente a incidncia desde
a introduo da HAART, e de risco maior nos pacientes moderadamente imunossuprimidos
e menor tanto nos muito imunossuprimidos quanto nos com contagem normal de clulas
CD4+17. A relao da carga viral com incidncia de cncer no precisa, havendo relatos de
no correlao com NNDA14, bem como de relao direta com carga viral, mas entre NDA18.
interessante, tambm, a constatao de Shiels, et al., de que 29% das NNDAs contabilizadas
de 2004 a 2007, nos EUA, ocorreram em pacientes apenas infectados pelo HIV, sendo o
cncer de pulmo o de maior incidncia5. Existe tambm a outra face da questo, a de que
muitos cnceres podem induzir imunossupresso, o que poderia criar, ao menos teoricamente,
uma via de mo dupla. H recomendaes recentes de se iniciar a HAART em nveis mais
elevados de contagem de CD4, como estratgia de reduo da incidncia de cncer19,
inclusive porque este passa a ocorrer mais com a maior durao da doena em anos16.
Interaes entre tratamentos
A imunossupresso e as interaes medicamentosas do tratamento das duas doenas,
cncer e AIDS, tornam o desfecho desfavorvel. A maior parte dos agentes antiHIV age
sobre enzimas hepticas que afetam a farmacologia de frmacos anticncer. Por exemplo,
o ritonavir inibe a enzima heptica CYP3A4, enquanto o efavirenz aumenta a sua atividade.
Como a mesma enzima responsvel por metabolizar a droga anticncer sunitinib, o uso
dessa poderia acompanharse tanto da potencializao de seus efeitos txicos quanto da
limitao de sua eficcia, dependendo do regime adotado para o tratamento da AIDS.
Outro complicador que ainda h poucos ensaios clnicos de tratamento de cncer que
incluam populaes que tm o HIV5.
Concluses
Alm das estratgias clssicas de preveno do cncer, devese buscar a identificao
ainda mais precoce dos indivduos soropositivos como meta para diminuir a chance de
doena grave e consequente imunossupresso acentuada. imperativa a necessidade
de combate ao tabagismo e ao alcoolismo nos pacientes que vivem com o HIV, que pode
apoiarse em programas do Sistema nico de Sade, no encorajamento permanente do
paciente, no uso de adesivos de nicotina e/ou de medicamentos, bem como em suporte
psicolgico. Como o cncer de pulmo descoberto em fase tardia tem prognstico muito
ruim, fazse necessria a busca mais rigorosa por diagnstico precoce. Nesse sentido, um amplo
estudo randomizado mostrou significativa superioridade da tomografia computadorizada
51

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


em relao ao exame radiolgico de trax. Tambm h indicao de esquema especial de
vacinao para HBV, em quatro doses, para imunossuprimidos, ou de acompanhamento
e eventual tratamento de hepatites. preconizada a ultrassonografia heptica a cada seis
meses, ou ao menos anualmente, nos pacientes infectados pelo HBV. H que se cumprir
a rotina de preveno do cncer de colo uterino. Seria, ainda, interessante a melhoria dos
mecanismos de diagnstico de leses prcancerosas da regio anal, principalmente em
HSH. A relao custobenefcio do rastreamento e do tratamento de neoplasia intraepitelial
anal de alto grau ainda no est bem estabelecida20. Assim, vacinas antipapilomavrus
humano (HPV) devem ser a melhor estratgia a ser implementada, devendo trazer benefcios
a adolescentes infectados de ambos os sexos, embora sua real eficcia ainda no tenha
sido demonstrada na populao jovem soropositiva. Ensaios nesse sentido esto em
andamento. Embora os gentipos de HPV predominantes nas leses prcancerosas e
cancerosas, nesses pacientes, possam eventualmente no ser os diretamente cobertos
pelas vacinas, importante lembrar a ocorrncia de proteo cruzada, com a vacinao,
entre diferentes tipos de HPV de alto risco. Os demais cnceres, que acompanham
progresso da idade, como prstata, colorretal e mama, devem ter as respectivas rotinas
preventivas estimuladas a serem seguidas conforme no restante da populao. Com relao
aos tumores tpicos de longevos, talvez seja interessante no se perder de vista o outro
lado da moeda, ou seja, de que o aumento de sua incidncia na populao soropositiva
acompanha o triunfo de se ter sobrevivido AIDS e chegado velhice.
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17. Carbone A, Gloghini A, Serraino D, Spina M. HIVassociated Hodgkin lymphoma. Curr Opin HIV AIDS. 2009;(1):310.
18. Guiguet M, Boue F, Cadranel J, et al. Effect of immunodeficiency, HIV viral load, and antiretroviral therapy on the risk of individual
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19. Grulich AE. Living longer with HIV: what does it mean for cancer risk? Curr Opin HIV AIDS. 2009;4(1):12.
20. Darragh TM, Winkler B. Anal cancer and cervical cancer screening: Key differences. Cancer Cytopathol. 2011;119:519.

52

Captulo 6
Alteraes metablicas e
complicaes cardiovasculares
em pacientes infectados
pelo HIV
rika Ferrari Rafael da Silva e Adauto Castelo Filho

Introduo
Antes do advento da terapia antirretroviral altamente potente (TARV), as maiores causas
de bito nas pessoas infectadas pelo HIV eram, primariamente, as infeces oportunistas
que acompanham a imunossupresso grave dessa doena1. Desde a introduo da TARV,
a expectativa de vida desses pacientes aumentou, em mdia, 13 anos ou mais1. Nesse
aspecto, as taxas de mortalidade em pacientes infectados pelo HIV em tratamento a longo
prazo, com recuperao de linfcitos T CD4+ (> 500 cel/mm3), se assemelham da
populao geral2. Em consequncia da efetividade da TARV, a infeco pelo HIV adquiriu
carter crnico e com menor letalidade1. Se, por um lado, a mortalidade por doenas
relacionadas imunodepresso diminuiu, a proporo de bitos no relacionados AIDS,
incluindo os ocorridos por doena cardiovascular (DCV), est aumentando, em parte como
consequncia de eventos adversos relacionados ao tratamento, em parte pela descoberta
dos efeitos inflamatrios do HIV3. Neste captulo, ser discutida a participao do HIV e
da TARV nas complicaes cardiovasculares.
HIV e doena cardiovascular
A inflamao tornouse uma caracterstica marcante da infeco pelo HIV. O estado de
inflamao crnica nesses pacientes pode ser consequncia da ativao de linfcitos e
de clulas dendrticas, de danos barreira mucosa intestinal, de leses em superfcies
endoteliais, de alteraes metablicas e/ou outros fatores relacionados replicao viral3,4.
Alm disso, a infeco pelo HIV, independentemente da TARV, pode alterar o perfil lipdico
e aumentar a atividade trombtica.
Em relao ao perfil lipdico, mesmo antes da exposio TARV, j eram observados
o aumento nos nveis de triglicrides (TG) e a diminuio do colesterol total (CT) na lipoprotena de baixa densidade (LDLC) e na lipoprotena de alta densidade (HDLC)5. Uma
caracterstica importante, nessa situao, a composio das lipoprotenas, que tende a
53

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 1. Principais biomarcadores associados ao risco cardiovascular


Marcador

Funo

Efeitos na infeco pelo HIV

PCR

Marcador de inflamao sistmica


produzida no fgado como parte
de resposta aguda

Nveis elevados esto associados a


DCV e mortalidade

DDmero

Produto de degradao da fibrina


e marcador de atividade
trombtica

Nveis elevados esto associados


com DCV, disfuno endotelial
e mortalidade

IL6

Citocina prinflamatria

Nveis elevados esto associados


com disfuno endotelial,
progresso da infeco pelo
HIV e mortalidade

Fibrinognio

Glicoprotena plasmtica
convertida em fibrina durante
a coagulao

Nveis elevados esto associados


mortalidade

ser mais aterognica, com altas propores de partculas de LDLC pequenas e densas
que atingem mais facilmente a parede do vaso5. Os nveis de HDLC so, aproximadamente, 21 a 26% mais baixos quando comparados a controles no infectados pelo HIV.
O tratamento efetivo da infeco pelo HIV geralmente resulta em alguma melhora nos
nveis de HDLC, independentemente do regime ou medicamento utilizado. Os nveis mais
elevados de HDLC so alcanados com a utilizao dos inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos (ITRNN), principalmente da nevirapina. Entretanto,
mesmo com o uso prolongado da TARV, os nveis de HDLC dificilmente retornam ao
normal6.
O estudo SMART demonstrou correlao positiva entre risco de bito por evento cardiovascular com nveis sistmicos de citocinas prinflamatrias e risco trombtico endovascular3. Esta pesquisa mostrou que nveis elevados de Ddmero e da citocina prinflamatria interleucina6 (IL6) estavam associados com a viremia do HIV e relacionados com
todas as causas de mortalidade, sustentando o mecanismo pelo qual a infeco pelo HIV
contribui para o estado prinflamatrio e prtrombtico. J foi demonstrado que Ddmero, protena C reativa (PCR) de alta sensibilidade e IL6 esto relacionadas com risco
para DCV em indivduos no infectados pelo HIV3. Um resumo dos principais biomarcadores relacionados com bito e DCV encontrase na tabela 1.
A disfuno endotelial presente na infeco pelo HIV no tratada melhora apenas
discretamente aps a introduo da TARV e, a curto prazo, no retorna a valores
normais7. Os mecanismos ainda so desconhecidos, mas envolvem alteraes lipdicas
provocadas pelo HIV, ativao celular endotelial relacionada a protenas virais ou infeco direta do endotlio pelo HIV. A ativao dos macrfagos associada ao HIV pode
predispor disfuno endotelial e formao do ateroma. Alguns estudos documentaram
aumento nos vrios marcadores de trombose e prejuzo na fibrinlise em pacientes
54

HIV e complicaes cardiovasculares


expostos ou no TARV8,9. Nveis elevados de Ddmero tm sido associados com maior
mortalidade em indivduos infectados pelo HIV10.
Terapia antirretroviral e doena cardiovascular
Os principais efeitos adversos relacionados TARV incluem mudanas na silhueta corprea relacionadas redistribuio de gordura (lipodistrofia) e alteraes do metabolismo
lipdico, glicdico e sseo11. O padro dessas alteraes metablicas nos pacientes que
esto recebendo TARV assemelhase ao observado na sndrome metablica, condio
associada a maior risco de DCV.
Aps a introduo da TARV, so observadas elevaes nos nveis de TG e CT, dependendo do tipo de antirretroviral utilizado (Tabela 2), frequentemente associadas distribuio anormal de gordura corporal e ao metabolismo da glicose (lipodistrofia)11. O grau
de dislipidemia diferente entre as vrias classes de antirretrovirais e at mesmo entre
drogas individualmente dentro de uma mesma classe. Alm disso, a magnitude das alteraes lipdicas varia muito entre os pacientes em uso do mesmo regime antirretroviral,
refletindo o papel da genmica individual12. Enquanto que os inibidores da protease (IP)
e os ITRNN tm bem descritos seus efeitos sobre os lpides, no houve mudanas significativas, tanto nos lpides quanto no risco cardiovascular, com as novas classes de antirretrovirais, tais como inibidores de fuso (enfuvirtida), antagonista do coreceptor CCR5
(maraviroque) ou inibidores da integrase (raltegravir) (Tabela 2). Os ITRNN tambm esto
associados com anormalidades lipdicas, mas em menor grau do que os IP. Os inibidores
da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeos (ITRN) esto mais associados toxicidade mitocondrial e resistncia insulina, mas as alteraes lipdicas associadas a eles so
normalmente menos significativas que as associadas ao uso dos IP ou dos ITRNN.
Alguns estudos mostram a participao da TARV como fator de risco para DCV, dentre
esses, o mais discutido o D:A:D (Data Collection of Adverse Events of AntiHIV Drugs)12.
Essa pesquisa avaliou 13 medicamentos e encontrou associao entre DCV e o uso de indinavir (risco relativo [RR] adicional por ano: 1.12; intervalo de confiana [IC] 95%: 1.071.18)
e lopinavir/ritonavir (RR: 1,13; IC 95%: 1,051,21) e com a exposio recente (< 6 meses)
didanosina (RR: 1,41; IC 95%: 1,091,82) e ao abacavir (RR: 1,70; IC 95%: 1172,47)12. De
modo geral, foi observado um RR: 1,26 por ano adicional de exposio TARV e, em anlise posterior, os IPs foram identificados como tendo o maior RR: 1,16; IC 95%: 1,101,23)
por ano adicional de uso. No foi encontrada associao entre o uso dos ITRNN e DCV12.
Importante ressaltar que esses dados so provenientes de um estudo observacional e
que no existem estudos randomizados, at o momento, que demonstrem associao
clara entre a TARV e DCV.
Outro fator, alm do uso dos IP, que pode contribuir para a disfuno endotelial nos
pacientes infectados pelo HIV a lipodistrofia, que est associada resistncia insulina,
s alteraes lipdicas, ao estado inflamatrio persistente e s alteraes de adipocinas13.
Pontos importantes a serem lembrados so o envelhecimento da populao infectada
pelo HIV e a presena de fatores de risco tradicionais (tabagismo, idade, sexo, diabetes
mellitus, hipertenso arterial e hiperlipemia) e a inflamao.
55

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 2. Impacto nos lpides dos diferentes antirretrovirais


IP

Alterao lipdica

Atazanavir

Nenhuma

Atazanavir/ritonavir

LDLC e TG sem alterao no HDLC

Darunavir/ritonavir

CT, LDLC, TG sem alterao no HDLC

Fosamprenavir/ritonavir

CT, LDLC, TG sem alterao no HDLC

Indinavir

CT, LDLC, TG

Lopinavir/ritonavir

CT, LDLC, TG sem alterao no HDLC

Nelfinavir

CT, LDLC, TG sem alterao no HDLC

Ritonavir

CT, LDLC, TG e HDL

Saquinavir/ritonavir

CT, LDLC, TG sem alterao no HDLC

Tipranavir/ritonavir

CT, LDLC, TG e desconhecida no HDLC

ITRN

Alterao lipdica

Estavudina

TG

ITRNN

Alterao lipdica

Efavirenz

CT, LDLC, TG e HDLC

Nevirapina

CT, LDLC, TG e HDLC

Etravirina

Nenhuma

Inibidor da Integrase

Alterao lipdica

Raltegravir

Nenhuma

Inibidor da Fuso

Alterao lipdica

Enfuvirtude

Nenhuma

Antagonista do correceptor CCR5

Alterao lipdica

Maraviroque

Nenhuma

Avaliao do risco cardiovascular na populao


infectada pelo HIV
Os mecanismos subjacentes associados DCV no cenrio da infeco pelo HIV ainda
no esto completamente elucidados. A avaliao de risco para DCV usando fatores de
risco tradicionais no explica totalmente o desenvolvimento dessa enfermidade nesse
grupo de pacientes e tambm no considera o risco associado com o HIV e/ou TARV.
56

HIV e complicaes cardiovasculares


Embora a maior proporo de pacientes infectados pelo HIV seja classificada como risco
baixo ou intermedirio para DCV (segundo o escore de risco de Framingham), o risco de
DCV em indivduos infectados pelo HIV provavelmente mais complexo quando comparado populao em geral, pelas potenciais interaes entre o vrus, a inflamao, as
anormalidades imunolgicas, os efeitos colaterais da TARV e os fatores de risco cardiovasculares tradicionais, como discutido nesse captulo.
Identificao precoce e manejo adequado dos fatores de risco cardiovascular tradicionais devem ser realizados na abordagem inicial do paciente infectado pelo HIV14,15. A
incidncia de distrbios metablicos est relacionada com a idade e, medida que a
populao infectada pelo HIV est envelhecendo, preveno ativa, juntamente com o
diagnstico e o gerenciamento dos fatores de risco cardiovascular deve ser integrada na
rotina de cuidados dessa populao. Todos os pacientes infectados pelo HIV devem ter
dosado seu perfil lipdico em jejum, antes de iniciar a TARV e, posteriormente, a cada trs
meses. Esforos devem ser realizados, incluindo a modificao do estilo de vida anterior
s intervenes farmacolgicas. Especial ateno deve ser dada a interaes medicamentosas entre hipolipemiantes e a TARV.
Concluso
Esperavase que, com a introduo da TARV, houvesse no apenas diminuio da carga viral, mas tambm da inflamao. Entretanto, considerandose que a TARV tambm
induz alteraes prinflamatrias pela alterao do perfil lipdico, ela paradoxalmente
promove a aterosclerose12. Existe, portanto, reduo da carga viral do HIV, mas no do
seu potencial inflamatrio. Desse modo, indivduos infectados pelo HIV podem estar sob
risco aumentado de DCV, tanto pela infeco per se produzir inflamao que contribui
para a disfuno endotelial e o desenvolvimento de aterosclerose, como pelo uso da TARV,
em particular dos IP frequentemente utilizados no tratamento, que podem induzir perfil
lipdico aterognico6.
Como mostrado neste captulo, parece que vrios marcadores biolgicos esto associados com a progresso da infeco pelo HIV e a mortalidade, mas eles no so necessariamente indicadores especficos de doena arterial coronariana ou de progresso da
aterosclerose. Existem vrios mecanismos biolgicos para explicar elevaes de marcadores
inflamatrios em pessoas infectadas pelo HIV. Vrios pacientes apresentam comorbidades,
incluindo hepatite B e C, infeco por citomegalovrus, assim como translocao bacteriana, que podem afetar marcadores inflamatrios. Consequentemente, importante analisar os resultados dos estudos levando em considerao os efeitos diretos da replicao do
HIV, bem como outros agentes patognicos, alm da presena dos fatores de risco tradicionais e do uso da TARV.
Bibliografia
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57

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


2. Lewden C, Chene G, Morlat P, et al. Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les Hepatites Virales (ANRS) CO8 APROCOCOPILOTE Study Group; Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les Hepatites Virales (ANRS) CO3 AQUITAINE Study
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10. Worm SW, Hsue P. Role of biomarkers in predicting CVD risk in the setting of HIV infection? Curr Opin HIV AIDS.
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11. Carr A, Samaras K, Burton S, et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients
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58

Captulo 7.1
Coinfeco HCVHIV

Paulo Roberto Abro Ferreira

Epidemiologia e transmisso
Frequentemente, a coinfeco HCVHIV ocorre pelo fato de que ambos os vrus so
transmitidos pelas mesmas vias (parenteral, sexual e vertical). Estimase que cerca de
240.000 indivduos (30% dos pacientes infectados pelo HIV) estejam infectados pelos dois
vrus nos EUA. Vrios pases europeus tm altas taxas de coinfeco. Na Espanha, cerca
de 50% dos 130.000 pacientes portadores do HIV tambm so portadores do HCV, em
funo da alta incidncia de usurios de drogas. Mais de 90% dos indivduos coinfectados
apresentam HCV RNA detectvel, ou seja, hepatite C crnica. No Brasil, os dados mostram
tendncias semelhantes. A prevalncia da coinfeco HCVHIV no ambulatrio da Disciplina de Infectologia da UNIFESP de 17,5%1. A distribuio por gentipos observada
nesse servio foi a seguinte: gentipo 1 68,4%; gentipo 2 2,7%; gentipo 3 29,2%
e gentipo 4 2,7%.
Como o HCV tem 10 vezes mais infectividade do que o HIV, pode haver contgio
atravs do contato com sangue, hemoderivados e uso de drogas. A probabilidade de
transmisso por acidente ocupacional com agulha contaminada com sangue menos de
2% (0,3% aps a exposio ao sangue contaminado com o HIV).
A transmisso sexual do HCV ocorre significantemente menos do que a do HBV ou
HIV (risco de transmisso via relao heterossexual < 1%). Entretanto, surtos de casos de
hepatite C aguda entre homens homossexuais infectados pelo HIV tm sido observados
em Amsterdam, Berlim, Londres e Paris claramente indicando que o HCV pode ser sexualmente transmitido pelo sexo anal. O risco de transmisso provavelmente depende do
nmero de parceiros e do tipo de prtica sexual, que possam gerar leses mucosas e
sangramento2. No total, cerca de 48% de todos os homens que fazem sexo com homens
infectados pelo HIV tambm so infectados pelo HCV.
A transmisso perinatal da hepatite C rara em indivduos imunocompetentes (< 1%).
A taxa de transmisso aumenta com o aumento da imunossupresso em mes infectadas
pelo HIV, e estimada que seja to alta quanto 20%. Por outro lado, mes infectadas pelo
HIV tratadas efetivamente com antirretrovirais no parecem ter um aumento do risco de
59

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 1. Risco mdio estimado de transmisso de HIV, HIC e coinfeco HCVHIV


Modo de transmisso

HIV

HCV

Coinfeco HCVHIV

Perinatal

750%

17%

120%

Contatos sexuais*

13%

< 1%

4%

Leso com seringa

0,3%

< 1%

Desconhecido

*O risco sexual referese exposio acumulada

transmisso vertical do HCV (< 3% em associao ao parto cesreo eletivo3). A causa para
maior risco de transmisso vertical seria a magnitude da carga viral do HCV, mais alta em
coinfectados, em relao aos monoinfectados (Tabela 1).
Evoluo clnica e patognese
Curso da hepatite C em pacientes coinfectados HCVHIV
A melhora nas opes teraputicas contra o HIV tem elevado a probabilidade de que
os pacientes desenvolvam doena heptica crnica, dada sua maior sobrevida. Em alguns
centros, a falncia heptica agora a causa mais frequente de morte em pacientes infectados pelo HIV. No estudo D:A:D, aps cinco anos de seguimento, 15% dos bitos em
pacientes portadores do HIV tinham causas hepticas e, desses, 50% apresentavam controle ideal da carga viral do HIV4.
O curso clnico da hepatite C em pacientes coinfectados pelo HIV determinado pelo
grau de imunossupresso associado ao HIV. Na fase aguda, entre pacientes coinfectados
HCVHIV, h menor chance de resoluo espontnea da infeco pelo HCV, com maior
risco de cronificao, provavelmente, pela resposta insuficiente das clulas T CD45,6. Na
fase crnica, a progresso da imunossupresso acelera o curso da hepatite C. O perodo
de latncia at a falncia heptica ou carcinoma hepatocelular em pacientes coinfectados
estimase ser de 1020 anos, em comparao a 3040 anos em pacientes monoinfectados
pelo HCV. Contrariamente, no h influncia significante da hepatite C no curso da infeco pelo HIV7. Recentemente, foi publicada uma metaanlise que demonstrou essa afirmao8. A influncia da hepatite C se d apenas na mortalidade por causa heptica.
O tratamento antirretroviral (TARV) efetivo pode melhorar o curso desfavorvel da
hepatite C e atrasar o desenvolvimento da falncia heptica. Isso particularmente verdadeiro para pacientes que atingem uma boa recuperao imunolgica e negativao da
carga viral do HIV.
Por outro lado, a hepatite C pode agravar o potencial de hepatotoxicidade de muitos
esquemas antirretrovirais. At 10% dos pacientes tm que descontinuar o tratamento antirretroviral devido hepatotoxicidade grave. O risco est associado, especialmente, ao didanosina (ddI) e estavudina (d4T). Esses agentes devem ser evitados em pacientes coinfectados.
60

Coinfeco HCV-HIV
Nevirapina e tipranavir tambm devem ser usados com cautela. Tambm, a ocorrncia de
esteatose est ligada utilizao de d4T e ddI.
Alguns pacientes coinfectados apresentam temporariamente um aumento de transaminases aps o incio do TARV. Isso representa, mais frequentemente, um aumento da
atividade inflamatria da hepatite C secundria a uma melhora imunolgica. Apesar disso,
um tratamento prolongado com antirretrovirais mostra uma melhora do quadro. Indicaes
de antirretrovirais, de acordo com as diretrizes atuais, devem ser cuidadosamente avaliadas
em pacientes com coinfeco, com a tendncia de incio mais precoce desses frmacos.
Diagnstico
Testes diagnsticos usados em pacientes coinfectados no diferem daqueles usados em
pacientes com monoinfeco HCV. A deteco de anticorpos contra o HCV comprova exposio ao vrus, mas no distingue entre infeco crnica ou resolvida. A hepatite C crnica
diagnosticada pela deteco de viremia pelo HCV RNA. Devese notar que os anticorpos
antiHCV podem ser perdidos, durante o curso da infeco pelo HIV, como resultado de
imunossupresso subjacente, apesar de que, atualmente, esse fenmeno temse tornado
raro devido melhora dos testes diagnsticos. Logo, pode ser til determinar os nveis de
HCV RNA, mesmo se o teste antiHCV for negativo, se houver suspeita clnica ou imunodeficincia avanada (como pode ocorrer em pacientes submetidos quimioterapia ou
portadores de AIDS). De forma semelhante, a confirmao da presena do HCV RNA est
indicada em casos de suspeita de infeco aguda pelo HCV, j que os anticorpos, usualmente, apenas se tornam detectveis entre um e cinco meses aps a infeco.
Pacientes com coinfeco HCVHIV tm nveis significativamente maiores de viremia do HCV,
quando comparados a pacientes monoinfectados pelo HCV (cerca de um log a mais). Baseado
no conhecimento atual, o nvel de viremia do HCV no se relaciona ao risco de progresso de
fibrose e prognstico. Entretanto, dados da coorte Euro SIDA indicam que pode haver uma
correlao entre o nvel de viremia e alguns desfechos, como morte associada s causas hepticas9. No h necessidade de se realizar o teste para deteco do HCV RNA como rotina.
Entretanto, devese notar que alguns pacientes podem perder os anticorpos antiHCV em paralelo progresso da imunossupresso, mas podem tambm experimentar uma exacerbao da
hepatite C com sintomas clnicos aps a reconstituio imune, com o incio do tratamento
antirretroviral10. Consequentemente, testar o HCV RNA em pacientes que iniciam o tratamento antirretroviral pode ser necessrio para esclarecer eventual aumento de enzimas hepticas.
Tratamento da coinfeco HCVHIV
As razes mais importantes para iniciar o tratamento da hepatite C so rpida progresso de fibrose heptica em coinfectado HCVHIV, aumento da expectativa de vida em
pacientes infectados pelo HIV aps a eliminao do HCV, alta mortalidade por causas
hepticas entre esses pacientes e aumento do risco de hepatotoxicidade. Logo, um tratamento bemsucedido da hepatite C se traduz em uma melhor sobrevida.
61

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


O tratamento da hepatite C em pacientes portadores do HIV constitui um desafio
clnico que exige uma histria clnica e exame fsico detalhados. A sua conduo deve ser
feita, idealmente, por equipe multiprofissional experiente: infectologista, hepatologista,
psiquiatra, enfermeiro, farmacutico, assistente social, etc.
Aproximadamente dois teros dos pacientes coinfectados no so elegveis para receber o
tratamento com interferon peguilado e ribavirina por diversos motivos: no adeso ao TARV,
doena heptica descompensada, comorbidades, uso ativo de drogas ilcitas e lcool ou imunidade muito reduzida pelo HIV. Consequentemente, a minoria dos pacientes ser elegvel para
o tratamento, e, com o objetivo de otimizar a chance de resposta virolgica sustentada (RVS),
necessrio um bom conhecimento e experincia no manejo do TARV, interferon peguilado e
ribavirina. MendesCorrea, et al. realizaram um estudo transversal conduzido em dois centros
brasileiros. Entre janeiro de 2005 e novembro de 2007, foram avaliados 2.024 pacientes portadores do HIV. Entre esses, a prevalncia de portadores do HCV foi de 16,7%. Os pronturios
de 189 pacientes coinfectados HCVHIV foram analisados. Esses pacientes apresentavam idade
mdia de 43 anos, 65% masculinos, 52% com uso prvio de drogas ilcitas, 66,4% com gentipo 1, 30,5% com gentipo 3 e CD4 mediano de 340 cel/mm3. Desse grupo, apenas 75
(39,6%) foram considerados elegveis para o tratamento do HCV. As causas mais frequentes
de inelegibilidade foram no adeso ao seguimento clnico (31,4%), doena do HIV avanada
(21,9%), consumo excessivo de lcool ou drogas (18,7%) e doenas psiquitricas (10,1%)11,12.
Esses resultados so semelhantes aos encontrados em coortes europeias e americanas.
Avaliao prtratamento da hepatite C
em portadores do HIV
A avaliao clnica visa rastrear doenas psiquitricas (depresso), cardiovasculares,
pulmonares e renais graves. importante checar a adeso ao TARV e a ocorrncia de
infeces oportunistas e neoplasias, relacionadas infeco pelo HIV, assim como o nmero de clulas CD4 e a carga viral do HIV. Recomendase a realizao de fundoscopia
em funo da possibilidade de retinopatia pelo interferon.
Recomendase uma avaliao detalhada das provas hepticas e, em pacientes cirrticos,
a classificao pelo escore de ChildPugh e pelo MELD. Dado que a chance de RVS pode
estar reduzida em pacientes com resistncia ao da insulina, recomendase a dosagem
da glicemia e insulina de jejum, particularmente em portadores da coinfeco HCVHIV. A
solicitao do hemograma basal visa a monitorizao futura de citopenias.
Todos os pacientes portadores do HIV devem ser submetidos sorologia para hepatite
A, B e C. Aqueles susceptveis hepatite A e B devem ser vacinados e os portadores do
HCV devem ser avaliados para tratamento o quanto antes.
Mediante a informao de que tanto o interferon quanto a ribavirina so teratognicos,
os indivduos em idade frtil devem ser orientados a utilizar mtodos anticoncepcionais
eficientes at aps seis meses do trmino do tratamento. As mulheres devem ser submetidas
avaliao pelo bgonadotropina corinica humana (BHCG), para excluir gestao atual.
As recomendaes para realizar os autoanticorpos para excluir doenas autoimunes
variam, e os resultados desses testes so difceis de interpretar: mais de 60% dos pacientes
62

Coinfeco HCV-HIV
com hepatite C tm autoanticorpos, como fator antincleo (FAN), fator reumatoide, anticorpos anticitoplasma de neutrfilos (ANCA), anticardiolipina, antimsculo liso e antiLKM1.
Frequentemente, no h relevncia clnica. Se os ttulos desses autoanticorpos aumentam
ou aparecem pela primeira vez durante o tratamento com interferon, esse no deve ser
descontinuado, usualmente. Logo, a solicitao rotineira de testes, no prtratamento,
questionvel. A determinao desses autoanticorpos, quando se suspeita de hepatite autoimune, deve ser feita antes do tratamento com interferon, para excluir esta hiptese.
Pacientes com resultados positivos devem ser monitorizados intensivamente em relao
funo heptica e, caso haja atividade da hepatite autoimune, o interferon deve ser descontinuado. A necessidade de uso de imunossupressores deve ser decidida caso a caso.
Antes do tratamento com interferon, os nveis de TSH devem ser sempre mensurados, com
o intuito de se excluir hipotireoidismo. Se o TSH est normal, podese monitorlo a cada trs
meses. Em casos de hipotireoidismo, a reposio de levotiroxina recomendada e, da mesma
forma, o tratamento do hipertireoidismo recomendado antes do uso de interferon. Aps o
tratamento adequado, o interferon deve ser utilizado com monitorao intensiva do TSH
(mensalmente at sua estabilizao em nveis normais). Aproximadamente, 5% dos pacientes desenvolvem disfuno tireoidiana durante o tratamento com interferon. Essa se
manifesta, geralmente, at o primeiro trimestre de tratamento. Se ocorrer hipotireoidismo,
usualmente o interferon poder ser mantido, juntamente com a reposio de levotiroxina.
A primeira manifestao do hipertireoidismo uma causa suficiente para a maioria dos
autores indicarem a suspenso do tratamento; entretanto, mesmo assim, possvel manter o interferon em alguns casos. Na maioria dos casos, a disfuno tireoidiana se resolve
aps o trmino do tratamento. Em muitos casos h a persistncia da disfuno e a necessidade de acompanhamento endocrinolgico.
At 12% dos pacientes com hepatite C tm anticorpos antitireoide antes do tratamento com interferon (antiperoxidase = antiTPO, antitireoglobulina, antirreceptor de TSH).
Nesses pacientes, o risco de deteriorao da funo tireoidiana, durante o tratamento com
interferon, significantemente mais alto do que em pacientes sem anticorpos. Se possvel,
esses anticorpos devem ser determinados em todos os pacientes antes do tratamento com
interferon, mas, principalmente, em pacientes com alterao do TSH, com o objetivo de
se intensificar a monitorao em relao ao basal.
possvel prever a resposta ao tratamento a partir no nvel de viremia do HCV: se a
concentrao de HCV RNA est abaixo de 400.000500.000 UI/ml. Quando se considera
o tratamento da hepatite C, necessrio realizar a genotipagem antes de inicilo. So
conhecidos seis gentipos, com vrios subgentipos, os quais apresentam uma distribuio
geogrfica: gentipos 1 e 3 so predominantemente encontrados na Europa, EUA e Brasil;
4 e 5, na frica e o 6, na sia. Os gentipos 2 e 3 esto associados a uma melhor resposta ao tratamento com o interferon, ao contrrio dos gentipos 1 e 4. possvel a
ocorrncia de coinfeco com mltiplos gentipos.
A avaliao da fibrose heptica muito importante como critrio de indicao do
tratamento e de chance de resposta a esse. Entre vrios mtodos no invasivos de interesse, a elastografia transitria heptica pelo FIBROSCAN merece ateno. Esse equipamento mede a rigidez heptica, que est diretamente relacionada ao grau de fibrose. Esse teste
se mostrou extremamente til e acurado para a determinao de ausncia de fibrose (F0),
63

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


fibrose discreta (F1), fibrose avanada (F3) e cirrose (F4). A capacidade discriminatria em
situaes de transio como entre F2F3 pode ter menos acerto.
Vrios testes tm sido desenvolvidos para prever a fibrose heptica baseados em marcadores biolgicos. Eles incluem APRI, FIB4, cido hialurnico, Fibrometer, Fibrotest, Forns, etc.
Testes mais complexos (como Fibrometer, Fibrotest) tm se mostrado mais acurados para prever
a fibrose heptica do que testes bioqumicos mais simples (APRI, FIB4 ou Forns). Entretanto, a
relevncia na rotina clnica no clara para muitas situaes. Existem muitos fatores ligados
infeco pelo HIV, s infeces oportunistas e ao uso de medicaes concomitantes e de lcool que podem falsear os resultados dos testes. Isso pode reduzir a preciso desses escores.
A bipsia heptica permanece como padroouro, mas sua indicao tem sido redefinida. Recomendaes de diretrizes europeias atuais sugerem que o tratamento em caso
de gentipos 2 e 3 ou gentipo 1 com baixa viremia do HCV seja feito sem bipsia. Se a
bipsia foi realizada e no mostra fibrose significante, no h necessidade de tratamento
imediato, independentemente do gentipo13. A indicao de bipsia se mantm para
pacientes com perfil ruim para RVS como gentipo 1 com carga viral alta ou impossibilidade da avaliao acurada de fibrose pelos mtodos no invasivos.
Vrias classificaes histolgicas so utilizadas. O escore METAVIR um dos principais
e distingue cinco estgios de fibrose (0 = sem fibrose, 1 = fibrose portal, sem septos, 2 =
septos pequenos, 3 = septos significantes, sem cirrose, 4 = cirrose). A atividade necroinflamatria graduada em A0 = sem atividade, A1 = atividade discreta, A2 = atividade
moderada, A3 = atividade intensa). O tratamento recomendado para os graus F2F4, e
esse pode ser postergado para os graus F0 e F1.
sabido que pacientes da raa branca (de origem europeia) tm uma probabilidade
significantemente maior de curar a hepatite C, aps o tratamento, em relao aos afrodescendentes. Tambm sabido que os pacientes asiticos so os que tm mais chance
de RVS, comparados com outras etnias. Recentemente, foi descrito um polimorfismo
gentico, prximo ao gene IL28B, responsvel pela codificao do interferon 3, que est
associado a um aumento aproximado de duas vezes na chance de RVS em caucasianos e
afrodescendentes, portadores da monoinfeco pelo HCV, tratados com interferon peguilado e ribavirina. Esse polimorfismo tambm explica, em aproximadamente metade dos casos,
a diferena de taxas de RVS entre caucasianos e afrodescendentes. A prevalncia dos homozigotos CC, que so os que respondem bem, maior entre asiticos, mediana entre
caucasianos e menor entre os afrodescendentes14. Em consonncia com esses achados, os
indivduos homozigotos CC tambm tm maior chance de resoluo espontnea da infeco
aguda pelo HCV15. No futuro, essa informao poder ser muito til na avaliao de chance de resposta ao tratamento e dever ser validada em pacientes coinfectados HCVHIV.
Se h suspeita clnica que necessite a confirmao diagnstica ou excluso de manifestaes extrahepticas (vasculite, glomerulonefrite, crioglobulinemia sistmica, etc.),
uma investigao apropriada pode ser necessria (bipsia de pele, exame de urina, bipsia
renal, deteco de crioglobulinas no soro, etc.).
Se o tratamento postergado, a fetoprotena e a ultrassonografia do fgado devem
ser realizadas a cada seis meses, com o objetivo de rastrear carcinoma hepatocelular (HCC).
Isso particularmente relevante em pacientes com fibrose F3F4. Como a progresso de
fibrose acelerada em pacientes coinfectados HCVHIV, 1030% desses desenvolvero
64

Coinfeco HCV-HIV
HCC, sem cirrose preexistente. Rastreamento em intervalos regulares de seis meses deve
ser considerado em pacientes com fibrose menos avanada.
Os seguintes fatores esto correlacionados a uma melhor resposta ao tratamento:
HCV RNA < 400.000500.000 UI/ml, inclusive para o gentipo 1.
Gentipos 2 e 3.
Idade menor que 50 anos.
Grau de fibrose mais baixo, pela bipsia.
GT normal.
Infeco pelo HIV controlada.
Avaliao da eficcia do tratamento
A avaliao da eficcia do tratamento deve ser feita pela avaliao do HCV RNA nas
semanas 4, 12, 24, ao final do tratamento e 24 semanas aps o final do tratamento.
A resposta virorolgica rpida (RVR) conceituada como HCV RNA indetectvel na semana 4 e tem alto valor preditivo positivo para RVS (cerca de 90%). Por outro lado, se no h
queda de, pelo menos um log, na semana 4, as chances de RVS so menores que 5%16,17.
A resposta virolgica precoce (RVP) conceituada pela queda de, pelo menos, dois log
do HCV RNA, na semana 12, quando comparado com o prtratamento (parcial) ou HCV
RNA indetectvel na semana 12 (completa). Os pacientes que no atingem RVP tm chances mnimas de chegar RVS (alto valor preditivo negativo). Pacientes portadores do gentipo 1, com RVP parcial e HCV RNA indetectvel na semana 24 (respondedores lentos)
devem ser tratados por 72 semanas, conforme a tolerncia.
O objetivo do tratamento da hepatite C atingir a RVS, o que significa ausncia de viremia
HCV permanente. Essa situao pode ser definida como HCV RNA indetectvel seis meses
aps o trmino do tratamento. O HCV RNA indetectvel ao final do tratamento descrito
como resposta ao final do tratamento. Se as transaminases se normalizarem, isso poder ser
referido como resposta bioqumica. No entanto, essa ltima no se correlaciona ao futuro
curso clnico da hepatite C; logo, no mais utilizada na atualidade. Falha de resposta ao
tratamento conceituada como no resposta, quando no h queda significante de carga
viral do hcv ao longo do uso de interferon peguilado e ribavirina. Classificase como escape o
tratamento em que houve a negativao do HCV RNA e ainda, durante o curso teraputico,
a viremia HCV reaparece. considerado recidivante o paciente que tem seu HCV RNA indetectvel at o fim do tratamento e, aps a suspenso da medicao, ocorre reaparecimento
da viremia. A chance de sucesso de um retratamento maior em pacientes que apresentaram
recidiva em relao aos que evoluram com escape ou aos no respondedores.
Apenas a RVS tem sido claramente associada regresso da fibrose heptica e resoluo das manifestaes extrahepticas, assim como preveno de transmisso futura da enfermidade. A probabilidade de recidiva maior nos primeiros meses aps o trmino do tratamento e decresce ao longo do tempo. Consequentemente, o sucesso do
tratamento usualmente determinado e avaliado seis meses aps o trmino da medicao.
Em casos individuais, a recidiva pode ocorrer tardiamente, algumas vezes anos depois. A monitorao regular das transaminases e do HCV RNA, mesmo aps a RVS, recomendada.
65

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


A RVS pode ser atingida em cerca de 50% dos pacientes18,19. Gentipos 2 e 3 podem ser
tratados mais efetivamente (cerca de 80% de RVS) do que os gentipos 1 e 4 (cerca de 40%).
Em geral, a durao do tratamento de 48 semanas. Essa deve ser prolongada em pacientes
portadores do gentipo 1 e 4, que respondem lentamente, para 72 semanas19. Se a carga
viral do HCV estiver indetectvel na semana 4, um tratamento mais curto pode ser proposto (24 semanas), pelo menos nos gentipos 2 e 3. Transplante heptico pode ser uma
opo para pacientes que tm cirrose e no podem ser tratados com interferon.
No Brasil, um estudo colaborativo multicntrico de efetividade, realizado retrospectivamente, avaliou 327 pacientes coinfectados HCVHIV tratados com interferon peguilado e
ribavirina. Desses, 72% eram masculinos, com idade mdia de 43 anos, peso mdio de
68 kg, 24% declararam uso de drogas ilcitas e 39% haviam apresentado doena definidora de AIDS. Tratamento antirretroviral era utilizado por 92,5% (47% com zidovudina
[AZT]), o nmero de CD4 mdio foi de 590 e o de CD4 nadir de 250. A distribuio por
gentipos foi: 1 = 73,4%; 2 = 1,9%; 3 = 21,4%; 4 = 0,9% e no determinado em 2,4%.
Dos pacientes submetidos bipsia heptica, 3,3% eram F0; 24,7% F1; 34,2% F2; 20,4%
F3 e 11,9% F4. Foram tratados 161 (49,2%) pacientes com interferon peguilado 2a e
166 (50,8%) com 2b. A taxa de RVS global foi de 30,2%, sendo 23,4% gentipos 14
e 52,6% 23. Na anlise multivarivel por regresso logstica as variveis associadas independentemente no resposta foram: passado de doena definidora de AIDS (OR: 2,15;
IC 95%: 1,273,65; p < 0,002), gentipos 14 (OR: 3,63; IC 95%: 2,046,45; p < 0,0001)
e tratamento por menos de 47 semanas (p < 0,005)11,12 (Tabela 2).
Momento da indicao do tratamento
Quando a deciso de tratar tomada, a condio imunolgica e o tratamento antirretroviral do paciente devem ser considerados.
Quando h necessidade, o tratamento antirretroviral deve, de forma ideal, ser iniciado
algumas semanas antes do tratamento do HCV. Didanosina contraindicada com o tratamento atual do HCV, uma vez que pode ocorrer pancreatite, toxicidade mitocondrial e
aumento do risco de toxicidade heptica em cirrticos. AZT e d4T devem ser evitados pelo
fato de, potencialmente, gerarem efeitos adversos graves (anemia e toxicidade mitocondrial, respectivamente).
O uso de abacavir est, possivelmente, associado a taxas de resposta mais baixas,
particularmente, quando se utilizam doses baixas de ribavirina. As razes para essa interao ainda so desconhecidas, mas possivelmente, por se tratarem de dois anlogos de
guanina, haja interao antagnica nos stios de fosforilao intracelular. Estudos mais
recentes, com doses otimizadas de ribavirina, no encontraram efeito deletrio do uso de
abacavir. Antes de se propor a mudana de esquema antirretroviral preparatria para o
tratamento com interferon e ribavirina, necessrio assegurarse de que o tratamento do
HIV no ser comprometido. Nesses casos, o tratamento do HCV dever apenas ser iniciado quando o tratamento do HIV estiver estabilizado do ponto de vista clnico e laboratorial. O objetivo carga viral do HIV indetectvel, CD4 estvel, superao de efeitos
adversos e de outras intercorrncias clnicas.
66

Coinfeco HCV-HIV

Tabela 2. Estudos randomizados com interferon peguilado e ribavirina em pacientes


coinfectados HCVHIV
ACTG5071 APRICOT RIBAVIC

LAGUNO PRESCO LAGUNO


2009

N pacientes

66

289

194

52

389

182

PEGINF

2a

2a

2b

2b

2a

2a 2b

62%

80%

75%

90%

75%

Cirrose

11%

15%

39%
(F3F4)

19%

28(F3F4)

29(F3F4)

Gentipo 1,4

77%

67%

61%

63%

61%

63%

ALT normal

34%

0%

16%

0%

0%

25%

CD4 mdio

495

520

477

570

546

597

TARV

85%

83%

83%

94%

74%

73%

Descontinuao
por EA

12%

25%

17%

17%

9%

10%

Descontinuao
por outras
razes

31%

39%

23%

7%

8%

RFT (IT)

41%

49%

35%

52%

67%

80% (2a)
69% (2b)

RVS (IT)

27%

40%

27%

44%

50%

45% (2a)
41% (2b)

Uso de drogas IV

Se possvel, o paciente deve ser tratado antes para o HCV em relao ao HIV. A razo para
isso a maior chance de hepatotoxicidade com o TARV em portadores do HCV, melhora
da adeso pelo menor nmero de plulas e menor interao medicamentosa, com menos
efeitos adversos. O tratamento da hepatite C pode ser iniciado, em virgens de TARV se o
CD4 > 500/l. Novas diretrizes13 indicam que o TARV deve ser iniciado, em coinfectados
HCVHIV, com CD4 baixo de 500 l/ml. Em pacientes que j esto em uso de TARV e mantm um quadro estvel devese iniciar o tratamento para hepatite C quando o CD4 estiver
acima de 200 l/ml, dado que abaixo desse limite, a resposta com sucesso muito rara.
Medicamentos utilizados para o tratamento
e sua durao
A combinao de interferon peguilado com ribavirina por um perodo de 48 semanas
recomendado como tratamento padro, da mesma forma que em pacientes monoinfectados
67

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

S1

S2

Gentipo 2/3

S4

S7

24 semanas

HCV RNA
Gentipo 1/4

Gentipo 2/3

48 semanas

HCV RNA
Gentipo 1/4

Cada > 2 log


HCV RNA

HCV RNA
Cada < 2 log

72 semanas

Stop

Stop

Figura 1. Algoritmo para o tratamento da hepatite C em coinfeco com o HIV.

pelo HCV. Dois interferons peguilados so disponveis atualmente: 2a e 2b. O interferon peguilado 2b administrado via subcutnea, e a dose baseada no peso corporal (1,5 g/kg/semana). O interferon peguilado 2a tambm utilizado por via subcutnea em uma dose fixa de 180 g/semana. Ambos devem ser mantidos sob refrigerao.
Estudo randomizado recente20 no mostrou diferena entre a eficcia do interferon peguilado 2a e 2b, em coinfectados HCVHIV.
A dosagem de ribavirina deve ser adaptada ao peso corporal: 15 mg/kg/dia, divididas
em duas tomadas (12/12h). A administrao uma vez ao dia est sendo investigada em
estudos clnicos.
A durao do tratamento necessita ser adequada de acordo com o gentipo e a dinmica de resposta viral durante o tratamento21,22 (Fig.1).
Indicaes e contraindicaes
Como a coinfeco com o HIV acelera o curso da hepatite C e aumenta o risco de
hepatotoxicidade aps o incio do tratamento antirretroviral, devese indicar tratamento
para todos os pacientes portadores do HCVHIV.
Particularmente, o tratamento deve ser discutido para os casos com diagnstico confirmado por bipsia de fibrose F2F4. Manifestaes extrahepticas da hepatite C tambm so
uma indicao para o tratamento (vasculites, glomerulonefrite, crioglobulinemia sistmica).
Algumas contraindicaes devem ser avaliadas. As mais importantes so:
Cirrose heptica descompensada ou histria de descompensao (exceto se Child A
no momento).
Leucopenia (< 1.500 l).
Trombocitopenia (< 50.000 l).
Anemia (< 10 g/dl).
Disfuno tireoidiana grave, no tratada.
68

Coinfeco HCV-HIV
CD4 < 200/l (contraindicao relativa).
Doena psiquitrica grave e/ou uso ativo de drogas ou lcool.
Doena cardaca sintomtica.
Infeces oportunistas ativas.
Tratamento antirretroviral com ddI (AZT e d4T tambm devem ser evitados).
A substituio por metadona no ser uma contraindicao se houver uma boa monitorao psiquitrica durante o tratamento. Entretanto, pacientes com uso ativo de drogas
ou abuso de lcool devem ser tratados em programas de desintoxicao antes do incio
do tratamento com interferon e ribavirina.
Estratgia de tratamento
Todos os pacientes devem estar sob monitorao clnica regular. No primeiro ms, a
cada 15 dias; no primeiro trimestre, a cada ms e, a partir da, a cada seis semanas, se
no houver necessidade de avaliao mais frequente por efeitos adversos. A monitorao
por exames complementares tambm deve ser regular, com a mesma frequncia.
Hemograma completo e transaminases a cada 24 semanas.
CD4 e carga viral do HIV a cada dois meses.
Nveis de lactato se houver suspeita de acidose ltica.
HCV RNA, que o parmetro mais importante para avaliar a resposta teraputica,
durante o tratamento. Deve ser determinado nas semanas 4, 12, 24 e ao final do
tratamento para definir o tempo de medicao.
Conduta frente aos eventos adversos
A conduta frente aos possveis efeitos adversos um fator decisivo para o sucesso do
tratamento. A alta taxa de descontinuao nos estudos clnicos iniciais (cerca de 30%)
pode ser creditada falta de experincia com o tratamento combinado de interferon e
ribavirina. O manejo adequado dos efeitos adversos, provavelmente, resultou em um aumento significativo das taxas de sucesso teraputico (cerca de 15 %).
No estudo de efetividade, realizado no Brasil, ocorreu interrupo temporria em 25%
dos casos por anemia (47%), neutropenia (35%), doenas psiquitricas (7%), plaquetopenia (5%), abandono (4%), uso incorreto da medicao (3%) e outros (3%). Observouse
interrupo definitiva em 22% dos pacientes por no resposta virolgica na semana 12
ou 24 (26%), anemia (20%), neutropenia (18%), abandono (17%), doenas psiquitricas
(15%), plaquetopenia (15%), uso de drogas ou lcool (4%), doena oportunista (3%),
descompensao heptica (2%), doenas tireoidianas (2%) e outras (5%)12.
Os pacientes devem ser aconselhados, detalhadamente, a respeitos dos efeitos adversos
do tratamento antes do incio das medicaes. importante explicitar que os efeitos adversos so reversveis ao trmino das medicaes. Alguns aspectos devem ser salientados:
Quase todos os pacientes experimentam sintomas influenzalike ou malestar ao
iniciarem o tratamento. Como a intensidade desses sintomas no pode ser prevista
69

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


previamente, o tratamento deve ser iniciado no momento em que o paciente no
tenha compromissos pessoais ou profissionais importantes. O clnico assistente deve
estar disponvel para atender o paciente nos primeiros dias de tratamento. Devese
prescrever paracetamol 500 mg a cada 6h no dia da aplicao do interferon e no
dia seguinte. Esses sintomas, geralmente, melhoram em duas a quatro semanas. A
deciso de interromper o tratamento, consequentemente, deve ser tomada, se possvel, aps o primeiro ms de tratamento.
A maioria dos pacientes tolera bem o tratamento e pode continuar suas atividades
habituais sem problemas. No entanto, possvel, particularmente em estgios iniciais
do tratamento, que os pacientes no consigam trabalhar por vrios dias. H casos em
que os efeitos adversos podem ser to graves que o paciente fica impossibilitado de
trabalhar por todo o tratamento. Esse fato tambm deve ser discutido com o paciente previamente ao incio das medicaes.
A preocupao de que o tratamento com interferon poderia ter um efeito negativo
sobre a infeco pelo HIV, at o momento, no foi confirmada. Na verdade, h uma supresso complementar da replicao do HIV pelo interferon, na maioria dos pacientes com
carga viral do HIV detectvel. O nmero absoluto de clulas CD4 pode cair ligeiramente
pela linfopenia, mas a percentagem destas clulas, geralmente, se eleva. Nenhum estudo
de tratamento do HCV, at o momento, mostrou significante deteriorao da infeco
pelo HIV21 ou aumento do risco de infeco oportunista.
A ribavirina causa anemia hemoltica em at 20% dos pacientes22. Essa pode ser tratada com epoetina. A dose usual de 100 UI/kg de peso corpreo, por via subcutnea,
trs vezes por semana. Pode se utilizar at 40.000 UI, SC, semanal23. De forma alternativa, se no houver resposta com epoetina e hemoglobina entre 8,5 e 10 g/dl, podese
reduzir a dose de ribavirina de um em um comprimido, monitorandose a hemoglobina,
frequentemente. Se mesmo com essas medidas (epoetina e reduo de doses) se a
hemoglobina estiver abaixo de 8,5 g/dl, devese descontinuar a ribavirina. S se devero
reduzir as doses de ribavirina se no houver sucesso com a epoetina. Estudos recentes
tm demonstrado que a utilizao de dose correta de ribavirina est associada a melhor
resposta ao tratamento. A diminuio de doses e/ou interrupo ocasionam uma que importante na chance de RVS. Uma dose diria de cido flico recomendada para reduzir a
mielotoxicidade. A ocorrncia de anemia foi correlacionada a maior chance de RVS16,17,
provavelmente, como reflexo de uma maior ao farmacolgica da ribavirina e do interferon
peguilado.
Tratamento com filgrastima pode melhorar a granulocitopenia induzida pelo interferon.
A experincia clnica muito limitada at o momento. No entanto, para que a dose de
interferon seja mantida em casos de granulocitopenia grave (granulcitos < 500/l), essa
recomendao parece justificvel. As doses devem ser adequadas individualmente. Na
maioria dos casos, doses baixas so adequadas, j que a hematopoiese por si no est
afetada (exemplo, 300 mcg/semana, via subcutnea).
Plaquetopenia uma complicao menos frequente, mas no menos importante. Sua
ocorrncia se d por mielossupresso secundria ao interferon. Ocorre de forma mais
pronunciada em pacientes que j tenham plaquetopenia previamente ao tratamento, como
em pacientes cirrticos. Em caso de queda abaixo de 50.000 l, devese reduzir a dose
70

Coinfeco HCV-HIV
do interferon, e, em caso de valores abaixo de 25.000 l, interromperse o tratamento. O
uso de eltrombopag est sendo investigado em estudos clnicos, com o objetivo de reverter a plaquetopenia.
A avaliao dos efeitos adversos psicolgicos deve ser feita em todas as visitas clnicas.
Observaes realizadas por familiares e outras pessoas que convivem com o paciente tambm
podem ser teis. Depresso leve pode surgir com o uso de interferon e pode ser tratada com
antidepressivos (como paroxetina 20 mg ao dia). Em alguns casos, a administrao profiltica de antidepressivos pode ser considerada. O tratamento deve ser suspenso, imediatamente, em casos de depresso grave ou com o aparecimento de ideao suicida.
A frequente ocorrncia de perda ponderal pode ser minimizada com um adequado aconselhamento nutricional. importante assegurar uma dieta regular adequada ao gosto do
paciente, particularmente em usurios de drogas. Inibidores de transcriptase reversa com
baixo risco de lipoatrofia devem ser escolhidos (exemplo, tenofovir e lamivudina). Sabese
que, em pacientes coinfectados, a reduo de peso com o uso de interferon peguilado e
ribavirina significativamente maior que em monoinfectados HCV, na mesma situao24.
A descontinuao do tratamento no necessria sempre que h disfuno tireoidiana. Na maior parte dos casos, primeiro ocorre hipertireoidismo, que poder ento evoluir
para hipotireoidismo se o tratamento com interferon for mantido. Manifestaes de hipotireoidismo no so suficientes para interromper o tratamento. Na maioria dos casos, essa
alterao se resolve com a descontinuao do interferon, ao final do tratamento. No entanto, se o tratamento mantido, hipotireoidismo irreversvel pode ocorrer, necessitando
reposio hormonal contnua e monitorao clnica e laboratorial cuidadosa.
Recomendaes para o tratamento da hepatite C esto em constante evoluo. Consequentemente, centros de referncia devem ser sempre contatados para a soluo de dvidas.
Conduta em no respondedores e recidivantes
Opes de tratamento para pacientes no respondedores ou recidivantes permanecem
inadequadas. Em pacientes tratados previamente com interferon em monoterapia, devese
fazer uma tentativa de retratamento com interferon peguilado e ribavirina. No h, no momento, nenhuma recomendao para o retratamento de pacientes que falharam previamente com interferon peguilado. No entanto, o retratamento com interferon peguilado e ribavirina pode ser indicado para pacientes com adeso inadequada por efeitos adversos durante
o primeiro curso de tratamento ou pelo uso de subdoses (tratamento prvio subtimo).
A teraputica de manuteno com interferon peguilado em baixas doses no se mostrou eficaz em trs grandes estudos realizados em moninfectados HCV (COPILOT, EPIC3,
HALTC) e em coinfectados HCVHIV (SLAMC).
Inibidores da polimerase e da protease do HCV esto sendo avaliados em estudos
clnicos na populao de coinfectados HCVHIV. H a expectativa de que os primeiros
frmacos (boceprevir e telaprevir) sejam licenciados em 2010 ou 2011 para pacientes
monoinfectados pelo HCV e adicionaro opes de tratamento tambm para os coinfectados, futuramente. Porm, h muitos desafios para o uso dessas novas medicaes em
coinfectados, como as interaes farmacolgicas com o TARV, o nmero de plulas que os
71

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


pacientes devero tomar, o acmulo de efeitos adversos e a adeso aos mltiplos frmacos.
Para pacientes sem condies de tratamento ou no respondedores com doena heptica
terminal devem ser avaliados para transplante heptico (vide captulo especfico).
Hepatite C aguda
Um nmero crescente de casos de hepatite C aguda tem sido observado em homens
que fazem sexo com homens. Os pacientes mais afetados so os que tm contatos sexuais de alto risco como sexo anal sem preservativo, uso de artefatos intranais e fisting. O
diagnstico de hepatite aguda feito de acordo com a anamnese, elevao de enzimas
hepticas (idealmente, se houver resultado normal previamente) e HCV RNA detectado.
Os anticorpos antiHCV estaro negativos na maioria dos casos, devido longa latncia de
resposta anticrpica.
A conduta ideal na hepatite C aguda ainda permanece sob investigao. Os dados
disponveis mostram uma taxa de RVS em torno de 60% (80% para os gentipos 2 e 3)
em casos com tratamento precoce2. Por outro lado, o clareamento espontneo da infeco
parece ser mais frequente que o descrito previamente. Consequentemente, recomendase
a seguinte estratgia: tratar os pacientes assintomticos imediatamente (detectados pelos
exames laboratoriais) e acompanhar os pacientes sintomticos (ictricos) por 12 semanas para
avaliar a ocorrncia de clareamento espontneo. Se esse no ocorrer, tratar por 24 semanas
com interferon peguilado e ribavirina (gentipos 2 e 3) e por 48 semanas com interferon
peguilado mais ribavirina para os gentipos 1 e 4. No entanto, a estratgia ideal ainda
no conhecida, e esses pacientes deveriam ser includos em estudos de pesquisa clnica
prospectivos.
O futuro: antivirais diretamente ativos contra o HCV
Nos locais onde interferon peguilado e RBV foram extensamente usados para tratar
portadores da coinfeco HCVHIV, os pacientes que no foram curados, frequentemente,
so os que apresentam caractersticas desfavorveis para atingir RVS, como HCV RNA
elevado, infeco pelos gentipos 1 e 4 do HCV25, alelos desfavorveis do gene IL28B
(noCC) e fibrose heptica avanada26. Opes teraputicas para essa populao so limitadas, e muitos coinfectados HCVHIV j foram a bito e/ou foram listados para transplante heptico, apesar de que apenas poucos casos foram transplantados27. Mais que
isto, o transplante heptico no a ltima soluo para os coinfectados HCVHIV, dado
que a reinfeco do enxerto quase universal e a progresso de fibrose mais acelerada
nesse grupo, com taxas de sobrevida abaixo de 50% em cinco anos pstransplante28.
Novos tratamentos so urgentemente aguardados para esses pacientes29. Recentemente,
Soriano, et al. revisaram os principais aspectos desse assunto em um editorial30.
O tratamento da hepatite C crnica com antivirais diretamente ativos (DAAs) contra
o HCV, em pacientes coinfectados pelo HIV, enfrenta importantes desafios para sua viabilizao. Interaes medicamentosas com os antirretrovirais31,32 (Tabela 3), aumento da
72

Coinfeco HCV-HIV

Tabela 3. Interaes farmacocinticas entre os inibidores de protease do HCV e


os medicamentos de HIV comuns
Telaprevir

Comedicao

Boceprevir

Comedicao

TDF

30%

8%

8%

EFV

26% (t.i.d.)

7% (t.i.d.)

19%

20%

ATV/r

20%

17%

DRV/r

35%

40%

FPV/r

32%

47%

LPV/r

54%

6%

RTV (baixa dose)

24%

19%

Rmethadone

19%

Midazolam

9fold

5fold

Escitalopram

35%

Esomeprazole

Contraceptivos
(estrgenos e
progestgenos)

28%/11%

24%/99%

Atorvastatin

8%fold

Ketoconazole

62%

46%

23fold

toxicidade sobreposta aos antirretrovirais, rpida seleo de mutantes resistentes do HCV


(HCV RNA mais elevado em coinfectados), pacientes com fibrose avanada e cirrose descompensada, doenas psiquitricas e dependncia de drogas e lcool e adeso s mltiplas
medicaes e plulas.
Dados sobre tratamento com telaprevir e com boceprevir foram apresentados no CROI
2012. Esses inibidores de protease do HCV j esto aprovados para uso clnico em pacientes monoinfectados HCV3336, mas aguardam a indicao para os coinfectados HCVHIV.
Telaprevir
O estudo 110 foi randomizado, duplocego, multicntrico (fase II)37. Comparou a eficcia e a segurana do telaprevir versus placebo, cada qual combinado com interferon
peguilado e ribavirina, em pacientes coinfectados HCVHIV, virgens de tratamento, gentipo 1 do HCV, sem tratamento antirretroviral, ou com efavirenz, ou com atazanavir/ritonavir (1 CCO). S foram aceitas bipsias hepticas com menos de um ano e pacientes
73

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Sem 0

Parte A: virgens de TARV,


CD4+ 500 cel/mm3,
HIV-1
RNA 100.000 cpias/ml
(n = 13)

Parte B: TARV estvel*,


CD4+ 300 cel/mm3,
HIV-1 RNA 50 cpias/ml
(n = 47)

Sem 12

Sem 48

TVR 750 mg
8/8h +
PEG-IFN/RBV
(n = 7)

PEG-IFN/RBV
(n = 7)

Placebo +
PEG-IFN/RBV
(n =6)

PEG-IFN/RBV
(n = 6)

TVR 750 mg
8/8h +
PEG-IFN/RBV
(n =31)

PEG-IFN/RBV
(n = 31)

Placebo +
PEG-IFN/RBV
(n =16)

PEG-IFN/RBV
(n = 16)

Sem 60
(RVS12)

Sem 72
(RVS24)

Seguimento

Seguimento

*EFV/TDF/FTC ou ATV/RTV + TDF + (FTC ou 3TC). TVR dose dobrada para 1.125 mg 8/8h com EFV.

PEG-IFN 180 g/sem; RBV 800 mg/dia ou conforme o peso na Frana e Alemanha
(1.000 mg/dia se peso < 75 kg; 1.200 mg/dia se peso 75 kg). Sem tratamento guiado pela resposta.

Figura 2. Comparao da eficcia e da segurana do telaprevir versus placebo em pacientes


coinfectados HCVHIV (Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46).

cirrticos tinham que apresentar doena compensada. O esquema do estudo pode ser
visto na figura 2.
Para o grupo A (virgens de tratamento antirretroviral) os pacientes tinham que apresentar nmero de CD4 > 500 cel/mm3 e HIV1 RNA < 100.000 cpias/ml. Para o grupo B
(com tratamento antirretroviral estvel), os pacientes tinham que utilizar efavirenz, tenofovir, emtricitabina ou atazanavir/ritonavir, tenofovir e emtricitabina ou lamivudina. Nesse
grupo, o nmero de CD4 deveria ser > 300 cel/mm3 e HIV1 RNA < 50 cpias/ml.
Foram includos 59 pacientes, sendo 13 no grupo A e 47 no B. Nesse ltimo, 24 pacientes receberam efavirenz e 23 atazanavir/ritonavir. As caractersticas basais so mostradas na tabela 4.
A taxa de RVS 12 semanas aps o trmino das medicaes mostrada na figura 3 e na
tabela 5. A recidiva foi menor com telaprevir, se comparado com placebo (3 vs 15%).
O nmero de CD4 caiu em todos os grupos; porm, o percentual se manteve estvel.
Prurido, cefaleia, nusea, rash, febre, dor abdominal e depresso foram mais comuns com
telaprevir. Insnia e perda de peso foram mais frequentes com placebo. Rash leve ou
moderado ocorreu mais no grupo telaprevir (34%) vs placebo (23%) e no ocorreu rash
grave. O grupo telaprevir apresentou mais anemia grau 3 (29 vs 23%), uso de eritropoetina (8 vs 5%) e transfuses (11 vs 5%), em relao ao placebo (Tabela 6).
74

Coinfeco HCV-HIV

Tabela 4. Descrio da populao de coinfectados HCVHIV, sem tratamento


antirretroviral, em uso de efavirenz e em uso de atazanavir
Caracterstica

Sem tratamento
antirretroviral

Com efavirenz

Com atazanavir

Telaprevir
(n = 7)

Placebo
(n = 6)

Telaprevir
(n = 16)

Placebo
(n = 8)

Telaprevir
(n = 15)

Placebo
(n = 8)

Masculinos, %

86

67

100

88

87

88

Idade mediana
(anos)

39

48

48

47

52

39

Negros, %

57

50

19

38

13

12

Subgentipo
HCV, %
1a
1b

43
57

50
33

75
25

75
12

80
20

62
38

F3F4, %

14

12

12

12

1.495

267

25

25

25

25

604

672

533

514

514

535

HIV1 RNA
mediano,
cpias/ml

Pacientes com RVS12 (%)

Mediana de
CD4+ cel/mm3

100
80

71

80

69

Sem TARV
TARV com EFV
TARV com ATV

60
40
20
n/N = 0

50

50

2/6 4/8

4/8

33
11/16
5/7

12/15

Telaprevir +
PEG-IFN/RBV

Placebo +
PEG-IFN/RBV

Figura 3. Descritivo da populao avaliada com telaprevir em pacientes coinfectados HCVHIV.

Os nveis de bilirrubina indireta, ao longo do tempo, foram similares com telaprevir ou


placebo, em conjunto com atazanavir/ritonavir. Anlises farmacocinticas no acharam
alteraes significantes nos nveis de telaprevir pelo tratamento antirretroviral e nenhuma
influncia significante do telaprevir nos nveis de antirretrovirais.
75

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 5. Eficcia de telaprevir em pacientes coinfectados HCVHIV


Desfecho, n/N (%)

Telaprevir
(n = 38)

Placebo
(n = 22)

RVS12

28/38 (74)

10/22 (45)

3/38 (8)

8/22 (36)

5/37* (14)

9/22 (41)

1/32 (3)

2/13 (15)

Falha virolgica no tratamento


HCV RNA detectvel ao final de tratamento
Recidiva

*1 paciente com perda de dados do final de tratamento.


Rebote de HIV1 RNA no observado em nenhum paciente
Escape do HCV RNA ocorreu em 3 pacientes com telaprevir antes da semana 12 de tratamento
2 pacientes com efavirenz, 1 paciente com atazanavir/ritonavir

Tabela 6. Eventos adversos de telaprevir em coinfectados HCVHIV


Evento adverso, %

Telaprevir (n = 38)

Placebo (n = 22)

Fadiga

42

41

Prurido

39

Cefaleia

37

27

Nusea

34

23

Rash

34

23

Diarreia

24

18

Tontura

21

14

Febre

21

Depresso

21

Neutropenia

24

23

Anemia

18

18

Vmitos

18

Mialgia

16

23

Calafrios

16

18

Insnia

13

23

Reduo do apetite

11

18

Perda de peso

13

23

76

Coinfeco HCV-HIV

Randomizado 2:1;
estratificado por cirroses/fibrose
e HCV RNA (< vs 800.000 UI/ml)

Coinfectados HIV-HCV
gentipo 1virgens para
tratamento do HCV,
recebendo tratamento
antirretroviral
(n = 100)

Sem 4

PEG-IFN/RBV*
lead-in
(n = 64)

Sem 48

Sem 60 Sem 72
(RVS12) (RVS24)

BOC 800 mg 8/8h +


PEG-IFN/RBV*
(n = 64)
Seguimento

PEG-IFN/RBV*
lead-in
(n = 34)

Placebo +
PEG-INF/RBV*
(n = 34)

*PEG-IFN 1,5 g/kg/sem; RBV 600-1.400 mg/dia, de acordo com o peso, de 12/12h. Pacientes no brao
placebo com HCV RNA limite mnimo de quantificao na sem 24 elegveis para receber open-label
BOC mais PEG-IFN/RBV

Figura 4. Avaliao do uso de boceprevir em coinfectados HCVHIV (Sulkowski MS, et al. CROI
2012. Abstract 47).

Boceprevir
Em coinfeco HCVHIV, o boceprevir foi avaliado em um estudo de fase II, multicntrico, internacional, randomizado e duplo cego38. O desenho do estudo pode ser visto na
figura 4.
Foram includos pacientes coinfectados HCVHIV gentipo 1, com 1865 anos de idade,
em tratamento antirretroviral, com HIV1 RNA < 50 cpias/ml, nmero de CD4 > 200 cel/mm3,
virgens de tratamento do HCV e bipsia nos dois anos anteriores. Foram excludos cirrticos descompensados, coinfeco com HBV, tratamento concomitante com zidovudina,
didanosina, estavudina, efavirenz, etravirina e nevirapina, hemoglobina < 11 g/dl na mulher
ou < 12 g/dl em homens, nmero de neutrfilos < 1.500 cel/mm3 em no negros ou <
1200 cel/mm3 em negros e nmero de plaquetas < 100.000 cel/mm3. As caractersticas
basais dos pacientes podem ser vistas na tabela 7.
O boceprevir e o interferon peguilado/RBV aumentaram as taxas de RVS em todos os
pontos, a partir da semana 4 versus placebo (RVS 12 = 60,7 vs. 26,5%, respectivamente)
(Fig. 5).
A RVS na semana 12 variou conforme o esquema antirretroviral utilizado, apesar de
que alguns subgrupos tiveram muito poucos pacientes (Tabela 8).
Ocorreram escapes virais do HIV em sete pacientes, trs com boceprevir e inibidores
de protease e quatro com placebo (Tabela 9).
Em geral, eventos adversos graves foram semelhantes entre os braos. Descontinuao
por eventos adversos foi maior no grupo com boceprevir (20 vs. 8%). A necessidade de
mudana de doses foi semelhante nos grupos (28 vs. 24%) (Tabela 10).
77

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 7. Descrio da populao de coinfectados HCVHIV em uso de boceprevir


Caracterstica

Boceprevir +
PEGIFN/RBV
(n = 64)

Placebo +
PEGIFN/RBV
(n = 34)

Masculinos, %

72

65

43 (8,3)

45 (9,8)

No branco

19

18

Branco

81

82

Cirrose, %

Gentipo HCV, %
1a
1b

66
23

65
29

HCV RNA > 800.000 IU/ml, %

88

88

HIV1 RNA < 50 cpias/ml, %

97

97

577 (2301539)

586 (1871258)

Idade mdia, anos (DP)


Raa, %

Nmero mediano de clulas CD4+,


cel/mm3 (variao)

PEG-IFN/RBV (n = 34)
Boceprevir + PEG-IFN/RBV(n = 64)*

HCV RNA indetectvel (%)

100
80

73.4
65.6

59.4

60
42.2
40

32.4
23.5

20
n/N= 0

8.8

4.7
3/34 3/64
4

29.4

26.5

14.7
5/34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64 10/34 42/64 9/34 37/61
8

12

24

Semana do tratamento
*Inclui dados de 61 pacientes recebendo boceprevir

Figura 5. Eficcia de boceprevir em coinfectados HCVHIV.

78

60.7

Final de
tratamento

RVS12

Coinfeco HCV-HIV

Tabela 8. Eficcia de boceprevir conforme o esquema antirretroviral utilizado


RVS 12 conforme o esquema
antirretroviral, n/N (%)

Boceprevir +
PEGIFN/RBV
(n = 61)

Placebo +
PEGIFN/RBV
(n = 34)

Atazanavir/ritonavir

12/18 (67)

8/13 (62)

Lopinavir/ritonavir

10/15 (67)

0/10 (0)

Darunavir/ritonavir

8/12 (67)

0/5 (0)

Outros IP reforados com ritonavir*

4/7 (57)

0/3 (0)

Raltegravir

3/7 (43)

1/3 (33)

0/2 (0)

Outro

*Saquinavir,fosamprenavir,tipranavir.

Maraviroc ou efavirenz.

Tabela 9. Escapes de viremia do HIV durante o tratamento com boceprevir


Nveis de HIV1 RNA em pacientes
com boceprevir que apresentaram
escape do HIV,* cpias/ml

Paciente 1
(atazanavir/
ritonavir)

Paciente 2
(lopinavir/
ritonavir)

Paciente 3
(atazanavir
/ritonavir)

Basal

< 50

< 50

< 50

Sem. 4

< 50

< 50

< 50

Sem. 12

< 50

< 50

Sem. 24

659

55

< 50

Sem. 36

59

243

53

67

2.990

68

7.870

Sem. 48 (final de tratamento)


Sem. 52

*Definido como HIV1 RNA > 50 cpias/ml em duas visitas consecutivas.


Paciente mudou para atazanavir/ritonavir na semana 42 e mudou para darunavir/ritonavir na semana 72.

Tabela 10. Eventos adversos com boceprevir em pacientes coinfectados HCVHIV


Desfechos de segurana, %

Boceprevir +
PEGIFN/RBV
(n = 64)

Placebo +
PEGIFN/RBV
(n = 34)

Qualquer evento adverso

98

100

Evento adverso grave

17

21

Eventos relacionados ao tratamento

95

100

79

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 11. Eventos adversos com boceprevir em pacientes coinfectados HCVHIV


Eventos adversos comuns,* %

Boceprevir +
PEGIFN/RBV
(n = 64)

Placebo +
PEGIFN/RBV
(n = 34)

Anemia

41

26

Febre

36

21

Astenia

34

24

Reduo do apetite

34

18

Diarreia

28

18

Disgeusia

28

15

Vmito

28

15

Sintomas gripais

25

38

Neutropenia

19

*Eventos com diferena 10% entre os grupos.

Tabela 12. Eventos adversos hematolgicos com boceprevir em pacientes coinfectados


HCVHIV
Eventos adversos hematolgicos, %

Boceprevir +
PEGIFN/RBV
(n = 64)

Placebo +
PEGIFN/RBV
(n = 34)

Anemia
Evento adverso grave
Evento adverso resultando em descontinuao
Grau pela OMS
14 (< 11 g/dl)
34 (< 8.0 g/dl)
Uso de eritropoetina
Transfuses

3
2

6
3

63
5
38
6

53
3
21
6

Neutropenia: grau pela OMS


14 ( 1.500 cel/mm3)
34 (< 750 cel/mm3)

86
27

74
12

OMS organizao mundial de sade.

Os eventos adversos mais comuns associados ao boceprevir foram anemia, febre, astenia, reduo de apetite, diarreia, disgeusia, vmitos (Tabelas 11 e 12)39.
80

Coinfeco HCV-HIV
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81

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


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82

Captulo 7.2
Coinfeco HBV-HIV

Paulo Roberto Abro Ferreira

Epidemiologia
Mundialmente, a hepatite crnica, causada pelo vrus B (HBV), definida pela persistncia de deteco do antgeno de superfcie da hepatite B (HBsAg) por mais de seis
meses aps a infeco. Essa doena afeta, aproximadamente, 7 a 15% dos pacientes
infectados pelo HIV1. No Brasil, conforme dados do Boletim Epidemiolgico do Ministrio da Sade, obtidos de estudo de soroprevalncia do HBsAg nas capitais estaduais,
cerca de 0,37% dos indivduos tem hepatite B crnica. Dentre os 51.364 portadores de
HBsAg positivo notificados de 2007 a 2010, cerca de 6% dos pacientes eram coinfectados pelo HIV2. Entre 967 pacientes portadores do HIV, atendidos no ambulatrio de
infectologia da UNIFESP, 3,6% apresentavam HBsAg positivo (dados no publicados).
Ambas doenas compartilham vias de transmisso semelhantes. A infeco pelo HIV
modifica a histria natural da infeco pelo HBV, a qual pode resultar em taxas mais elevadas de persistncia e recidiva do HBsAg, hepatitis B e antigen (HBeAg) e HBV DNA3-5.
Entre os pacientes com infeco persistente pelo HBV, a gravidade da doena e o risco
de mortalidade relacionada s hepatopatias esto substancialmente elevados nos pacientes coinfectados pelo HIV. Ao longo do tempo, conforme dados do Multicenter AIDS
Cohort Study (n = 5.293), a mortalidade relacionada s hepatopatias foi significantemente maior em homens com infeco pelo HIV-1 e HBsAg reagente (14,2/1.000), em
relao queles apenas infectados pelo HIV-1 (1,7/1.000; p < 0,001) ou apenas infectados pelo HBV (0,8/1.000; p < 0,001)6. Em indivduos coinfectados, a mortalidade relacionada hepatopatia foi mais elevada em indivduos com nmero de clulas CD4+
nadir mais baixos e duas vezes mais elevada aps 1996, quando o tratamento antirretroviral de alta potncia (TARV) foi introduzido. Reconstituio imune relacionada ao
TARV tem sido associada recuperao espontnea da infeco pelo HBV, mas alguns
estudos relatam subsequente exacerbao da infeco pelo HBV. Os efeitos da infeco
pelo HBV na histria natural da infeco pelo HIV so menos aparentes, mas podem
incluir uma maior incidncia de elevao de enzimas hepticas com o TARV8.
83

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Transmisso
vertical

Transmisso
entre pessoas

Eliminao do HBsAg
0,5% ao ano
A maloria com anti-HBs

Fase de
imunotolerncia

Fase
imuno-ativa

Portador
crnico inativo

Cirrose

Carcinoma
hepotocelular

Figura 1. Histria natural da hepatite B crnica.

Histria natural e diagnstico


A infeco pelo HBV, em curso, pode ser diagnosticada pela deteco de antgenos
virais e do HBV DNA no sangue. Quando a infeco aguda, anticorpos de imunoglobulina M (IgM) contra a protena do core so detectados, geralmente com antgeno do HBV
e HBV DNA9. Quando a infeco foi estabelecida por mais de 12 meses, anticorpos imunoglobulina G (IgG) (mas no IgM) contra a protena do core so detectveis, assim como
o HBV DNA. A infeco crnica pelo HBV caracterizada pela presena de HBsAg com
ou sem antgeno e HBeAg.
Na transmisso vertical, frequentemente, por imaturidade do sistema imunolgico da
criana, ocorre a fase de tolerncia imunolgica, com altos nveis de HBV DNA, mas sem
alteraes de transaminases e sem progresso da fibrose heptica. Quando j h maturidade imunolgica, particularmente na transmisso sexual, ocorre a fase imunoativa, com
elevao de transaminases e progresso de fibrose (Fig. 1).
Durante o curso da infeco, a perda do HBeAg e a formao de anti-HBe so, usualmente, associados reduo dos nveis de HBV DNA no soro e a um prognstico favorvel (portador crnico inativo). Nesses pacientes no ocorre progresso da doena. No
entanto, a perda do HBeAg tambm pode estar associada emergncia do HBV HBeAg
negativo com mutaes precore e core promoter, que alteram a sntese habitual de HBeAg. Nessa situao, a replicao do HBV se mantm ativa, como indicada pela deteco
de HBV DNA em nveis elevados no soro. Em consequncia, pacientes com HBsAg positivo e HBeAg negativos devem ser avaliados quanto replicao ativa do HBV atravs de
ensaios que quantifiquem a carga viral10.
Todo paciente com HBsAg detectvel deve ser submetido ao rastreamento de carcinoma hepatocelular, a cada seis meses, com ultrassom abdominal e dosagem de a-fetoprotena no soro. Se os pacientes apresentam resoluo espontnea de infeco aguda pelo
84

Coinfeco HBV-HIV

Tabela 1. Marcadores imunolgicos da infeco pelo HBV


Marcador

HBsAg

Hepatite B
aguda

+
(pode
desaparecer)

Anti-HBs

Hepatite B crnica
HBeAg
positivo

HBeAg
negativo

Anti-HBc IgM

Anti-HBc IgG

HBeAg

Anti-HBe

Resoluo
espontnea
da hepatite B

Vacinao
contra
hepatite B

+
+

HBV, o HBsAg e o HBeAg se tornam indetectveis no soro, mas o HBV DNA ainda pode
ser detectado em baixos nveis, com ensaios sensveis11. Com a resoluo da infeco,
anti-HBs, anti-HBe e anti-HBc se tornam detectveis (Tabela 1). Como a vacina contra
hepatite B elaborada com HBsAg recombinante, a boa resposta imune resulta na produo isolada de anti-HBs, no soro.
Anti-HBc pode ser detectado em alguns pacientes, sem a presena de HBsAg, HBeAg
ou anticorpos contra esses antgenos. O padro sorolgico de anti-HBc isolado ocorre,
frequentemente, em usurios de drogas ilcitas (que, geralmente, so tambm portadores
de hepatite C), em portadores do HIV ou em no portadores do HIV12. A possibilidade de
que um resultado com anti-HBc isolado represente infeco pelo HBV (versus uma reao
falso-positiva) est realcionada prevalncia da infeco pelo HBV na populao do indivduo avaliado e aos ttulos de anti-HBc12,13. Em se tratando de pacientes portadores do
HIV, com anti-HBc isolado, recomenda-se a vacinao contra a hepatite B14 e a pesquisa
do HBV DNA quantitativo no soro15,16.
Vacinao contra hepatite B
A vacinao e a observncia de precaues padro de preveno de infeco representam as principais medidas de sade pblica para previnir a infeco pelo HBV em
adultos17 e em crianas, incluindo os adolescentes18. A vacinao contra o HBV tambm
est indicada para todas as crianas e adultos que tenham risco elevado de contrarem
hepatite B, incluindo pacientes portadores do HIV, indivduos com mltiplos parceiros sexuais, homens que fazem sexo com homens e usurios de drogas ilcitas.
A vacina mais comumente utilizada consiste na composta de HBsAg recombinante
expresso em leveduras. Quando utilizada conforme recomendado (trs doses administradas
85

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


no msculo deltoide), na populao geral, mais de 95% dos adultos apresentam resposta
anticrpica, considerada protetiva. A pesquisa de anticorpos ps-vacinal recomendada
1-2 meses aps a ltima dose para indivduos com alto risco de exposio. Em pacientes
infectados pelo HIV, a vacina contra o HBV segura, sem risco de elevao do HIV RNA
e progresso da doena. No entanto, a imunogenicidade da vacina contra o HBv est
reduzida em pacientes infectados pelo HIV, especialmente, nos com nmero baixo de
clulas CD4+19,20. Estudo recente achou maior resposta positiva vacina em (80%) pacientes portadores do HIV vacinados antes da infeco pelo HIV, quando comparados aos
que receberam a vacina aps a infeco (41%)21. Melhora da resposta vacinal, em portadores do HIV, tem sido descrita quando se usa o dobro da dose e quatro aplicaes, tal
qual recomendado no Brasil19,22,23.
Medicamentos para o tratamento da hepatite B
Atualmente, existem sete frmacos aprovados para o tratamento da hepatite B24-31;
porm, seu uso em coinfectados HBV-HIV deve ser realizado com critrio diferenciado em
relao aos monoinfectados pelo HBV, dada a ao simultnea de alguns frmacos em
ambos os vrus e a potencial emergncia de resistncia11. Independentemente da escolha
teraputica, todos os pacientes tratados devem ter seu HBV DNA, sorologia e provas hepticas monitorados regularmente a cada seis meses, no mnimo (Tabela 2).
Tanto o interferon convencional e peguinterferon a-2a so aprovados para tratamento
da hepatite B. Poucos estudos avaliaram a eficcia do interferon convencional em coinfectados HBV-HIV. A forma peguilada do interferon a foi avaliada em um pequeno nmero
de estudos em coinfectados HBV-HIV e parece ser mais efetiva que o convencional. No
entanto, no h dados comparativos publicados nessa populao. Dois estudos sugerem
que o interferon peguilado a-2a seja relativamente inefetivo em pacientes coinfectados
HBV-HIV32,33. As diretrizes americanas e europeias recomendam a utilizao de interferon
peguilado para tratamento da hepatite B, dentro de critrios especficos11,34.
Adefovir
O adefovir um anlogo de nucleotdeo que, em sua forma ativa difosfato, inibe a
DNA polimerase e reduz os nveis de HBV DNA em mdia 3,5 log10 cpias/ml na semana
48 de tratamento35. Apesar de recomendado para indivduos que apresentem resistncia
lamivudina, pela sua baixa potncia no recomendado para uso em monoterapia nem
como primeira linha no tratamento da hepatite B crnica11,34,.
Um estudo em 35 pacientes coinfectados HBV-HIV mostrou que o tratamento com
adefovir por 192 semanas levou a uma substancial reduo dos nveis de HBV DNA
(> 4 log10 cpias/ml)24. Dados desse estudo e de outros, realizados em monoinfectados
pelo HBV, denotam uma menor incidncia de resistncia do HBV, quando comparado aos
estudos com lamivudina. No entanto, o uso prolongado de adefovir em pacientes sem
infecco pelo HIV, com HBeAg negativo, leva a uma prevalncia acumulativa de resistncia
86

Coinfeco HBV-HIV

Tabela 2. Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B crnica


Medicamento

Dose e durao*

Atividade
contra o HIV

Interferon
convencional

5 MU/dia ou 10 MU trs vezes por semana SC,


por 16-48 semanas

No

Interferon peguilado
a-2a

180 mcg por semana SC, ou por 48 semanas

Sim

Adefovir

10 mg/dia VO

No

Entecavir

0,5 mg/dia VO em virgens de lamivudina


1,0 mg/dia VO em experimentados lamivudina

Sim

Lamivudina

300 mg/dia em portadores do HIV

Sim

Telbivudina

600 mg/dia em virgens de lamivudina

No

Tenofovir

300 mg/dia em virgens de tratamento e em


experimentados lamivudina

Sim

*Durao ideal dos nucleos(t)deos no determinada


No considerado ativo contra o HIV na dose de 10 mg/dia
Recomendados como primeira linha de tratamento

de 0, 3, 11 e 29% em um, dois, trs e cinco anos, respectivamente36. Em consequncia,


o uso de adefovir em coinfectados HBV-HIV pode, teoricamente, levar a risco de seleo
de mutantes do HIV com potencial resistncia cruzada ao tenofovir, j que o adefovir em
doses mais elevadas tem ao contra o HIV. Apesar disso, at o momento, no h relatos
dessa ocorrncia.
Emtricitabina
A emtrecitabina um anlogo de nucleosdeos com atividade contra o HIV e o HBV.
Pode gerar resistncia em ambos os vrus e, particularmente, para o HBV, com resistncia
cruzada lamivudina e ao entecavir37-39. Esse frmaco no foi incorporado pelo Sistema
nico de Sade (SUS) no Brasil, o que limita seu uso em nosso meio.
Entecavir
O entecavir um anlogo de guanosina, que inibe trs funes da HBV polimerase:
priming de bases, transcrio reversa da fita negativa e sntese da fita positiva de DNA. A
presena de mutaes de resistncia lamivudina causa reduo da susceptibilidade ao
entecavir; em consequncia, h a recomendao de uso de 1 mg ao dia para pacientes
experimentados lamivudina e 0,5 mg para os virgens4,11,34,40.
87

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Em um estudo randomizado, controlado com placebo, foram includos 68 pacientes
coinfectados HBV-HIV com resistncia prvia do HBV lamivudina. Aps 24 semanas de
tratamento com entecavir, houve reduo dos nveis de HBV DNA de 3,65 log10 cpias/ml,
o que similar reduo em monoinfectados pelo HBV27. No entanto, aps 48 semanas de
entecavir, apenas 8% dos pacientes atingiram a supresso do HBV DNA (< 300 cpias/ml).
At o momento, a taxa de resistncia, entre pacientes monoinfectados pelo HBV, virgens
de tratamento, foi de apenas 1,2% aps seis anos de seguimento41. Entretanto, resistncia ao entecavir ocorreu em 7% dos monoinfectados pelo HBV, com resistncia prvia
lamivudina, aps 48 semanas de tratamento e em 39% aps quatro anos40. Consequentemente, apesar de parcialmente ativo contra cepas resistentes lamivudina, o entecavir
no deve ser usado em monoterapia nesses casos.
Apesar dos relatos iniciais indicarem que o entecavir no era ativo contra o HIV, observaes clnicas de reduo substancial dos nveis de HIV RNA em trs pacientes coinfectados que receberam entecavir para o tratamento do HBV, na ausncia de tratamento
para a infeco pelo HIV. A seguir, foram realizados experimentos adicionais in vitro que
confirmaram a atividade anti-HIV do entecavir e o seu potencial para suscitar resistncia
ao HIV8,42. Assim, o entecavir s pode ser usado em coinfectados HBV-HIV que estejam
recebendo TARV completamente efetivo4.
Lamivudina
A lamivudina um anlogo de nucleosdeo que, em sua forma ativa, trifosfatado,
inibe a polimerase do HBV e a transcriptase reversa do HIV. Esse um frmaco apropriado
para tratar o HBV e a coinfeco HBV-HIV, se administrado em combinao com outros
agentes ativos contra o HBV, no esquema de TARV. A lamivudina no deve ser utilizada
isoladamente para tratar o HBV ou a coinfeco HBV-HIV37.
Apesar dos nveis de HBV DNA reduzirem em mdia 2,7 log10 cpias/ml em coinfectados
utilizando lamivudina por um ano, a incidncia de HBV resistente a esse frmaco de,
aproximadamente, 20% ao ano, em pacientes infectados com HIV, e atinge 90% em quatro
anos43-45. Quando as variantes lamivudina emergem, os nveis de HBV DNA se elevam,
enzimas hepticas se elevam e pode haver exacerbao da hepatite B, em alguns casos
fatal46. Alm disso, vrios dados sugerem que o benefcio do tratamento com lamivudina
em previnir a progresso da hepatite B est substancialmente reduzido na presena de cepas
do HBV resistentes. Por esses motivos, a lamivudina no considerada para primeira linha
de tratamento da hepatite B e sempre deve ser usada associada a outro antiviral ativo11,34.
Telbivudina
A telbivudina um anlogo de timidina capaz de inibir a ao da polimerase do HBV.
Apesar da reduo no HIV RNA ter sido relatada em um caso de paciente portador da coinfeco HBV-HIV, tratado com telbivudina47, evidncias atuais sugerem que a telbivudina no
tem atividade contra o HIV48,49. Uma limitao importante para seu uso o fato de haver
88

Coinfeco HBV-HIV
resistncia cruzada com lamivudina e emtricitabina30,51. Essa medicao tambm no foi
incorporada pelo SUS no Brasil. Assim, a utilizao desse frmaco torna-se muito pouco
adequada em coinfectados HBV-HIV.
Tenofovir
O tenofovir um anlogo de nucleotdeos, estruturalmente relacionado ao adefovir,
diferindo-se apenas por um grupo metil. Apresenta ao contra ambos os vrus, HBV e
HIV. Em pacientes coinfectados HBV-HIV, nos quais havia resistncia do HBV lamivudina, a atividade do tenofovir contra o HBV no foi inferior do adefovir. O ACTG5127
foi um estudo randomizado controlado com placebo que envolveu 52 pacientes coinfectados HBV-HIV, a maioria (74 a 80%) havia previamente utilizado lamivudina e recebeu tanto tenofovir quanto adefovir24. Em relao queda de HBV DNA, na semana 48,
no houve inferioridade entre os dois braos do estudo. Em meta-anlise recente, o
tenofovir foi considerado mais efetivo que o entecavir, o adefovir ou a lamivudina, aps
um ano de tratamento, em HBsAg positivos, previamente virgens de tratamento52. Outra reviso de estudos mostrou o mesmo resultado53. O desenvolvimento de resistncia
do HBV ao tenofovir no foi observado; nenhum dos 34 pacientes do estudo de fase III
com HBV DNA detectvel, aps acompanhamento por 144 semanas de monoterapia com
tenofovir apresentou mutaes de resistncia na polimerase54.
Indicaes para tratamento da coinfeco HBV-HIV
Pacientes que necessitam de tratamento antirretroviral de alta
potncia mas no de tratamento para a hepatite B
A combinao de tenofovir e lamivudina deve ser usada como base para o TARV, o
qual ser ativo contra ambos os vrus. Para evitar o aparecimento de mutantes de resistncia do HBV, nenhum desses agentes deve ser usado isoladamente. importante considerar que esse TARV no deve ser descontinuado sem a cuidadosa considerao da
possibilidade de exacerbao da hepatite B. No estudo SMART, alguns pacientes coinfectados HBV-HIV foram alocados no brao do estudo em que foi realizada a descontinuao
do tratamento de acordo com o nmero de CD4+55. Elevao maior que 1 log no HBV
DNA foi observada em um tero dos pacientes nesse grupo, e 12 pacientes apresentaram
recidiva maior que 3 log10.
Pacientes que necessitam de tratamento da hepatite B mas
no de tratamento antirretroviral de alta potncia
As diretrizes do US Department of Health and Human Services (DHHS) recomendam o
incio do TARV, independentemente do nmero de clulas CD4+ em coinfectados HBV-HIV,
89

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

HBsAg-positivo* HBV DNA positivo

Nveis de HBV DNA

< 2.000 UI/ml

Considere bipsi heptica se


HDV positivo
HBeAg positivo com
ALT elevada

> 2.000 UI/ml

ALT normal

ALT elevada

Bipsia heptica

Monitorar a cada
6-12 meses

Tratar se bipsi heptica


Metavir > A2
e/ou> F2

Tratar

*Infeco crnica pelo HBV definida como HBSAg ou HBv DNA positivo > 6 meses.

considerada ALT normal <19 UI/l para mulheres e <31 UI/l para homens

Pacientes com replicao do HBV e enzimas hepticas normais podem ter fibrose heptica clinicamente
significante. Consequentemente, considere a avaliao de fibrose heptica. Isto pode ser feito pela bipsia
ou testes no invasivos, incluindo marcadores sricos (biomarcadores) ou elastografia heptica transitria.
Os mtodos no invasivos no esto completamente validados em portadores de heptite B, especialmente
naqueles com transaminases normais. Os pontos de corte propostos so diferentes dos da hepatite C.
Apesar de a bipsia heptica fornece dados adicionais como a atividade inflamatria, esteatose,
os testes no invasivos tema vantagem de poderem ser repetidos periodicamente.

Figura 2. Algortimo de tratamento da Hepatite B - EASL (reproduzido com permisso do European


AIDS Clinical Society).

se o tratamento da hepatite B recomendado37. A European AIDS Clinical Society tambm


sugere a instituio precoce do TARV completo que inclua tenofovir e lamivudina, se
recomendado tratamento da hepatite B (Fig. 2)14. A diretriz brasileira determina que seja
iniciado o TARV se o paciente apresentar nmero de CD4+ menor que 500 cel/mm3 2.
importante ressaltar que tenofovir e lamivudina devem ser combinados entre si e com uma
terceira classe de antirretrovirais (por exemplo, inibidores de protease e inibidores de
transcriptase no anlogos de nucleosdeos) para que haja adequada ao contra o HIV e
no ocorra o aparecimento de resistncia a esse vrus.
90

Coinfeco HBV-HIV

Coinfeco HIV/HBV

CD4 > 500/l


e sem indicao para TARV

CD4 < 500/l ou


simtomticopelo HIV ou cirrtico

Tratamento do
HBV indicado

Tratamento do HBV
no indicado

Experimentado
com 3TC

TARV precoce
incluindo TDF +
FTC ou 3TC
PEG-IFN se
gentipo A
ALT elevada
HBV DNA baixo

Monitorar
intensivamente

Adicionar ou
substituir
ITRN com TDF
como parte do TARV

Virgem de
3TC

TARV incluindo
FTC ou 3TC
e TDF
no TARV

Figura 3. Algortimo de tratamento de pacientes com coinfeco HBV-HIV - EACS 2011


(reproduzido com permisso do European AIDS Clinical Society).

O racional para essa recomendao que o controle da infeco pelo HIV representa
um importante passo na preveno da hepatopatia relacionada ao HBV. Para pacientes
com infeco crnica pelo HBV, para os quais ainda no haja indicao para o TARV ou
esse no seja desejvel (por exemplo, por toxicidade ou intolerncia ao tenofovir), mas
que necessitam de tratamento da hepatite B, as diretrizes internacionais recomendam
evitar as medicaes com ao antirretroviral (emtricitabina, lamivudina, entecavir e tenofovir) e preferir as restantes (interferons, adefovir e telbivudina).
Pacientes que necessitam de tratamento para a hepatite B crnica e
de tratamento antirretroviral de alta potncia
O tratamento da hepatite B em pacientes que tambm tm indicao de tratamento
da infeco pelo HIV menos controverso: a diretriz do DHHS recomenda tratamento
antirretroviral totalmente supressivo que inclui o uso de dois medicamentos ativos contra
ambos os vrus (tenofovir e lamivudina), associadas a um inibidor de protease ou ao efavirenz. Se o tenofovir no puder ser usado, outro agente com ao contra o HBV dever
ser associado lamivudina (Fig. 3)14. O uso de lamivudina e tenofovir como nico agente
ativo contra o HBV deve ser evitado pelo risco de resistncia ao HBV. O tratamento do HIV
deve ser continuado com uma combinao para possibilitar a mxima supresso.
91

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Pacientes que necessitam de tratamento da hepatite B mas tm
o HBV resistente
Para pacientes com infeco por mutantes do HBV resistentes lamivudina, a recomendao a associao de tenofovir14 ou tenofovir associado a entecavir4.

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93

Captulo 7.3
Infeces por outros vrus
de hepatite: A, D e E

Jos V. FernndezMontero e Vincente Soriano

Hepatite A
O vrus da hepatite A (HAV) foi identificado em 19731. A infeco por HVA apresenta
uma distribuio mundial (Fig. 1), causando hepatite aguda e sendo responsvel por considervel morbidade e mortalidade ocasional, especialmente quando a infeco adquirida na vida adulta.
Virologia
O HAV um vrus de RNA de 27 nm de dimetro, noenvelopado, icosadrico, de
cadeia positiva, classificado no gnero Heparnavirus da famlia Picornaviridae. O genoma HAV compreende 7.474 nucletidos, que so divididos em trs regies: um 5
fragmento no traduzido (742 nucletidos); um quadro de leitura nica longa aberta
(ORF) que codifica um aminocido polipptido 2.227 (6.681 nucletidos) e uma 3
regio no codificante (63 nucletidos). O polipptido codificado pelo ORF cotraducionalmente processado por uma protease viral, resultando em quatro protenas estruturais e sete no estruturais. H quatro gentipos, sem grandes diferenas biolgicas
entre eles2.
O ciclo de infeco das clulas comea quando o vrus se liga a um receptor encontrado na superfcie dos hepatcitos. Aps a infeco, o RNA viral no citoplasma de hepatcitos sofre replicao usando uma RNA polimerase dependente de RNA codificada pelo
prprio vrus Quando um nmero suficiente de RNA viral e protenas de viries produzido, a montagem viral comea, formando viries maduros. O ciclo de replicao todo
dura de 5 a 10h. Ao contrrio de outros picornavrus, o HAV no causa citlise ao sair da
clula. Assim, a citopatologia na hepatite A principalmente devido a respostas imunes
celulares induzidas pelo HAV.
95

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Paises ou reas com risco moderado ou alto.

Figura 1. reas com risco aumentado para a infeco por Hepatite A. (Fonte: Organizao Mundial
de Sade. http://gamapserver.who.int).

Epidemiologia
O VHA se espalha pela via fecaloral e mais prevalente em reas com menos condies
socioeconmicas, onde a falta de higiene e de saneamento adequado facilitam o contgio.
A exposio ao HAV pode ocorrer espordica ou epidemicamente, com uma tendncia para
surtos peridicos em todo o mundo. Cerca de 1,5 milho de pessoas so infectadas pelo
VHA a cada ano. Em alguns pases em desenvolvimento, o risco permanente de infeco
pelo VHA maior que 90%, ocorrendo, a maioria dos episdios, na primeira infncia. Surtos
epidmicos no so frequentes nos pases em desenvolvimento, na medida em que adolescentes e adultos j esto imunizados. Em contraste, nas regies em desenvolvimento com
melhores condies sanitrias, a infeco pelo HAV incomun na infncia, e a hepatite A
aguda ocorre principalmente em adultos, causando surtos ocasionais, com considerveis
consequncias socioeconmicas. Nos pases desenvolvidos, onde as condies de higiene so
boas, a infeco pelo HAV rara, sendo mais frequente em adolescentes e pessoas com
comportamentos de alto risco, tais como usurios de drogas injetveis e no injetveis, homens que fazem sexo com homens e pessoas que viajam para reas endmicas do HAV.
Manifestaes clnicas
A infeco por HAV geralmente resulta em uma doena aguda, autolimitada e raramente leva falncia heptica fulminante3. Indivduos com doena heptica subjacente,
96

Infeces por outros vrus de hepatite: A, D e E


incluindo a hepatite C, so mais propensos a desenvolver formas graves de hepatite A.
Em um estudo feito em 163 pacientes com hepatite crnica B e em 432 pacientes com
hepatite crnica C seguidos prospectivamente por sete anos4, superinfeco por hepatite
A ocorreu em 27 pacientes. Considerando os sintomas e os sinais clnicos, esses foram
leves em nove de cada dez pacientes com hepatite crnica B que adquiriram hepatite A;
insuficincia heptica fulminante foi desenvolvida por sete dos 17 pacientes com hepatite
crnica C que adquiriram hepatite A, e seis desses pacientes faleceram.
As manifestaes clnicas da hepatite A aguda variam com a idade. geralmente silenciosa ou subclnica em crianas, enquanto que, em adultos, tende a ser mais sintomtica, fazendo com que uma sndrome gripal leve hepatite fulminante. Em geral, a
mortalidade aproximase, em adultos, de 1,8%. O perodo de incubao varia de duas a
seis semanas, aps o que a doena comea em doentes sintomticos. O HAV est ocasionalmente associado a um episdio de surto ou colesttica. Alm disso, pode servir como
um gatilho para a hepatite autoimune em indivduos geneticamente suscetveis. O curso
da hepatite A no parece ser pior em pacientes infectados por HIV5, embora a viremia do
HAV seguido de hepatite aguda possa durar por mais tempo nessa populao6.
Preveno
Indivduos infectados com HAV transmitem a doena durante o perodo de incubao e
permanecem assim durante uma semana aps a ictercia aparecer7. A preveno pode ser
auxiliada pela adeso a prticas sanitrias, como lavar as mos, cozinhar os alimentos de
forma adequada e evitar gua e alimentos provenientes de reas endmicas. A lavagem das
mos altamente eficaz na preveno da transmisso do HVA, uma vez que o vrus pode
permanecer infeccioso por at 4h nas pontas dos dedos8. Clorao e certas solues de
desinfeco (gua sanitria diluio 1:100) so suficientes para inativar o vrus em pacientes
internados. O uso de luvas por parte dos trabalhadores da rea da sade e um tratamento
apropriado do material biolgico de pacientes tambm so fortemente recomendados. Para
alm das medidas de higiene, a ferramenta mais importante e eficaz para a preveno da
infeco pelo HAV a imunizao. Vacinas feitas a partir de HAV inativo e atenuado tm
sido desenvolvidas9. Apenas vacinas feitas a partir de HAV inativo foram lanadas no
mercado10. As vacinas contendo o antignio HAV atualmente licenciadas so a HAVRIX (GSK)
e a VAQTA (Merck) e a combinao das vacinas A + B TWINRIX (GSK). Em pessoas soronegativas, a vacina de HAV altamente imunognica e eficaz. Nveis protetores de anticorpos
desenvolveramse em > 97% dos indivduos dentro de um ms aps a primeira dose e
em praticamente todos os indivduos aps a segunda dose. O nvel de proteo contra a
hepatite clnica > 80% aps uma dose11 nica. A vacina combinada A + B tambm
altamente eficaz10. Taxas de anticorpos antiHAV > 97% foram encontradas em pacientes
com HIVnegativo vacinadas para o HAV h 15 anos12. A imunidade parece durar ao longo
da vida.
As taxas de resposta vacina contra o HAV so geralmente reduzidas em pessoas infectadas com HIV e inversamente correlacionadas com contagens de CD4 no momento da
vacinao13. As taxas so de 50 a 95% em geral, mas variam de 9% quando a contagem
97

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


de CD4 <200 cel/l a > 95% quando a contagem de CD4 > 500 cel/l. A supresso do
RNA do HIV no plasma em terapia antirretroviral ativa est associada melhor resposta de
ttulos de anticorpos antiHAV14 Aumentando o nmero de anticorpos, podese tambm
melhorar as respostas15. Um estudo que envolveu 99 pacientes infectados com HIV mostrou
que no grupo avaliado com uma programao de trs doses de vacina antiHAV houve, em
comparao ao padro de duas doses16, um aumento nos ttulos de anticorpos. No foram
encontradas diferenas significativas em termos de eventos adversos. A durao da proteo
em pessoas infectadas pelo HIV pode ser mais curta do que em pessoas HIVnegativas. As
baixas taxas de resposta antiHAV em pacientes infectados pelo HIV com baixas contagens
de CD4 torna aconselhvel medir os anticorpos antiHAV aps a vacinao para saber se o
paciente desenvolveu ttulos de anticorpos protetores ou no. Doses de vacinas complementares podem ser propostas em doentes no respondedores. A interleucina 2 (IL2) foi utilizada como potenciador da resposta imune em um estudo, sem benefcios significativos17.
A vacina contra o HAV segura e bem tolerada em indivduos infectados pelo HIV18.
Reaes no local da injeo so os efeitos colaterais mais frequentes. Malestar e dor de
cabea podem ocorrer ocasionalmente entre um e dois dias. Reaes alrgicas graves so
muito raras. A vacinao para o HAV recomendada em todos as pessoas suscetveis ao
HAV e para pacientes infectados com HIV. Alguns pacientes, como aqueles com doena
heptica crnica, homossexuais (MSM) ou ou usurios de drogas injetveis (UDI) ou pessoas que viajam para reas de endemicidade alta ou intermediria, esto em risco especial,
e a imunizao deve ser particularmente recomendada para eles19. Pessoas infectadas pelo
HIV com CD4 > 300 cel/l podem seguir o calendrio de vacinao padro e receber duas
doses nos meses 0 e entre seis e 12 meses. Em pacientes com contagens de CD4 < 300
cel/l uma terceira dose pode ser aconselhvel. Pessoas infectadas pelo HIV em situao
de risco para a infeco pelo HAV devem receber uma dose de reforo a cada cinco anos.
Finalmente, em pacientes infectados pelo HIV com contagens de CD4 < 200 cel/l, a
imunoglobulina humana normal (HNIG) pode ser considerada juntamente com a vacina
contra o HAV antes de viagens para reas endmicas.
Hepatite D
O vrus da hepatite D (HDV) um vrus defeituoso, identificado pela primeira vez em
197720, que requer a presena do vrus da hepatite B (HBV) para a sua replicao e expresso. A infeco pelo HDV pode ocorrer simultaneamente com o VHB (coinfeco) ou
como uma superinfeco em pacientes j infectados com o HBV. A hepatite D aguda est
ocasionalmente associada hepatite fulminante. A infeco crnica pelo HDV est associada a altos ndices de cirrose heptica.
Virologia
O HDV foi classificado no gnero vrus delta21. Ele compartilha algumas semelhanas com
viroides e vrus satlites de plantas, principalmente em termos de organizao genmica e
98

Infeces por outros vrus de hepatite: A, D e E


mecanismos de replicao22. O virio HDV uma partcula grande, de aproximadamente
36 nm de dimetro, com um envelope de lipoprotena externo em que o HBsAg incorporado. Abaixo desse envelope, a cpside viral, formada por uma estrutura de delta antignio
(HDAg), pode ser encontrada. Essa cpside contm o genoma do HDV, formada por um
RNA de cadeia nica longa, circular, com 1.700 nucleotdeos. O RNA do HDV tem seis ORFs,
trs na costa genmica e trs na vertente antigenmica. Uma ORF codifica o HDAg, enquanto as outras parecem no ser ativamente transcritas. Dois antignios diferentes: um HDAg
24 kDa pequeno, 155 aminocidos de comprimento, e um grande 27 HDAg kDa, 214
aminocidos de comprimento. Enquanto o HDAg pequeno acelera a sntese do RNA do HDV,
o grande a inibe. No entanto, a presena do HDAg grande necessria para a morfognese do virio23. O genoma do RNA do HDV altamente varivel, com uma divergncia de
at 16% dentro do mesmo gentipo, em comparao com 2040% entre os diferentes
gentipos de RNA do HDV24. A replicao do HDV ocorre atravs de um modelo duplo de
crculo rolante no qual o filamento genmico replicado por uma polimerase de RNA hospedeiro para produzir uma estrutura multimrica linear que clivada autocataliticamente em
monmeros lineares e ligada na prognie viral do RNA circular do HDV. O receptor do HDV
em hepatcitos humanos permanece no identificado, mas acreditase ser o mesmo que o
do HBV por causa da sua identidade de revestimento exterior partilhada.
Epidemiologia
semelhana do HBV, o HDV se espalha principalmente atravs de exposio parenteral e sexual. Estimase que mais de 350 milhes de pessoas no mundo esto cronicamente infectadas com o HVB, das quais, cerca de 15 a 20 milhes esto superinfectadas
com HDV25. Diversas reas, incluindo a bacia do Mediterrneo, o Oriente Mdio, a frica
Central e a regio amaznica, so endmicas para o HDV (Fig. 2). Em pases com baixa
prevalncia de infeco pelo HBV, a transmisso ocorre principalmente em grupos limitados, tais como o UDI. Estudos realizados nas dcadas de 1980 e 1990 mostraram uma
alta prevalncia de infeco por HDV prxima a 20% entre os indivduos HBsAg positivo26.
Aps a implementao dos programas de vacinao para o HBV, a prevalncia da infeco
pelo HDV diminuiu dramaticamente27, um fato particularmente notvel no sul da Europa
e sudeste da sia27,28. Uma maior sensibilizao sobre o vrus e seu modo de transmisso
levaram melhor implementao de medidas preventivas, tais como a utilizao de agulhas, seringas e outros equipamentos mdicos descartveis e uma melhoria geral das
condies socioeconmicas. No entanto, o HDV permanece como um importante problema de sade pblica mundial, com taxas de acima de 10% de portadoras do HBsAg em
algumas regies, como frica Ocidental, ndia e Asia Central2931. Outro fator importante
que explica a falta de um declnio significativo na prevalncia de HDV em todo o mundo
a imigrao de indivduos jovens de regies com prevalncia alta de HDV para pases
com baixas taxas do vrus, onde a infeco por HDV estava confinada a grupos de risco
especficos, como o UDI32.
Pelo menos oito gentipos de HDV foram identificados32. O gentipo 1 o mais comum e est distribudo em todo o mundo, especialmente na Europa, Oriente Mdio,
99

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Taiwan
Ilhas do Pacfico

HDV prevalncia
Alta
Intermdia
Baixa
Muito baixa
Sem dados

Figura 2. Distribuio do HDV ao redor do mundo. (Fonte: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/


hepatitis/slideset/hep_d/slide_6.htm).

Amrica do Norte e norte da frica. O gentipo 2 predomina na sia Oriental, e o gentipo 3 visto na parte norte da Amrica do Sul. Os gentipos de 4 a 8, na sua maioria,
foram identificados em pacientes africanos29.
Caractersticas clnicas
As sequelas clnicas da infeco pelo VHD abrangem um espectro de manifestaes
que vo de insuficincia heptica fulminante ao estado de portador assintomtico. As
caractersticas clnicas variam, dependendo da cronificao da infeco pelo HDV. A coinfeco aguda por HBV e HDV leva a concluir a limpeza viral em mais de 90% dos casos,
mas pode causar hepatite aguda grave com potencial para um curso fulminante da doena. Em contraste, apenas uma minoria dos portadores crnicos de HBsAg com superinfeco por HDV alcana a eliminao espontnea do vrus23.
A hepatite delta aguda ocorre aps um tempo de incubao de trs a sete semanas.
A fase prictrica caracterizada clinicamente por sintomas no especficos, tais como
fadiga, anorexia ou nuseas, juntamente com elevado nveis sricos de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST). A fase ictrica, que no est sempre
presente, caracterizada por elevaes de bilirrubina. A hepatite viral fulminante D deve
ser sempre excluda em pacientes de hepatite aguda B.A necrose hepatocelular macia
100

Infeces por outros vrus de hepatite: A, D e E


leva insuficincia heptica aguda, com uma alta taxa de mortalidade, a menos que um
transplante heptico de urgncia seja realizado33.
Surtos de hepatite D aguda graves tm sido relatados ao redor do mundo34,35. No entanto,
a incidncia global da infeco aguda pelo HDV diminuiu significativamente durante as ltimas
duas dcadas que se seguiram implementao dos programas de vacinao para o HBV. A
infeco crnica pelo HDV leva mais a uma doena heptica grave do que a uma monoinfeco
crnica por HBV e est associada a um curso acelerado para cirrose36. Um estudo realizado com
299 pacientes acompanhados por at 28 anos descobriu que a replicao persistente do HDV
foi associada a taxas anuais de desenvolvimento de cirrose e cncer de fgado de 4 e 3%,
respectivamente37. O nico preditor de mortalidade do fgado relatado foi a replicao persistente do HDV. Alm disso, a sobrevida reduzida em pacientes cronicamente infectados com
o HDV, independentemente da causa da morte38. Existe controvrsia sobre a virulncia de
gentipos distintos do HDV. O gentipo 1 tem sido associado a piores prognsticos que os do
gentipo 238. Os gentipos 2 e 4 foram encontrados no Extremo Oriente e geralmente causam
doena relativamente leve do fgado35. No entanto, uma variante do gentipo 2b foi apontada
como causadorara de rpida progresso para a cirrose40. O gentipo 3 tem sido relacionado
com surtos de hepatite aguda grave, especialmente em certas reas do Brasil41. O gentipo F
do HBV tem sido ocasionalmente associado a episdios de hepatites mais virulentas42. digno
de nota que, enquanto o gentipo do HBV no parece afetar as interaes do HBsAg e HDV,
o gentipo desse ltimo pode influenciar a eficcia da montagem de HBsAg em viries. Por
outro lado, as variaes de sequncias de aminocidos no HBsAg tambm podem influenciar
a eficcia da montagem nos gentipos 2 e 4 do HDV43.
Em pacientes submetidos a transplante de fgado pelo HDV, a administrao de imunoglobulina hiperimune (HBIG) leva rpida diminuio dos nveis de RNA tanto do HBsAg
quanto do HDV33 A reinfeco do enxerto prevenida com a administrao prolongada
de HBIg, proporcionando um resultado favorvel na maioria dos pacientes44, com taxas de
sobrevida de > 80% em 5 anos45.
Diagnstico
Devido dependncia do HDV em relao ao HBV, a presena de HBsAg necessria para
o diagnstico da infeco pelo HDV. A presena adicional de anticorpos IgM para hepatite B (IgM antiHBc) necessria para o diagnstico de coinfeco HBV/HDV aguda.
Todos os pacientes infectados pelo HIV positivos para HBsAg devem ser testados para
anticorpos antiHDV IgG. Tambm aconselhvel repetir o teste para o vrus delta anualmente em todos os pacientes com hepatite B crnica, caso continuem com as prticas de risco
ou largas experincias de ALT46. Neste momento, no clara a utilidade do teste de RNA do
HDV. Quase todos os transportadores antiHDV apresentam viremia, embora ele flutue ao
longo do tempo. importante considerar, no entanto, que um resultado positivo para anticorpos antiHDV no indica necessariamente a hepatite D crnica ativa, uma vez que indivduos coinfectados com HBV e HDV geralmente eliminam ambos os vrus aps o episdio
agudo. Leva anos para a perda de anticorpos antiHDV nesses casos, mesmo aps a soroconverso de HBsAg23. Vrias tcnicas de laboratrio esto atualmente disponveis para o diag101

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


nstico de infeco por HDV. O RNA do HDV pode ser detectado no soro por reao em
cadeia da polimerase com transcrio reversa (RTPCR)47. O RNA de HDV um marcador
precoce e sensvel da replicao do HDV na hepatite aguda D48. Dada a heterogeneidade da
sequncia extensiva dos diferentes HDV isolados, o desempenho de iniciadores adequados
para a amplificao de RNA do HDV muitas vezes subtimo. Alm disso, as estruturas secundria e terciria do RNA do HDV podem prejudicar a amplificao eficiente mesmo de
regies genmicas altamente conservadas49. Os exames RTPCR podem tambm ser teis para
monitorar e avaliar a erradicao da infeco pelo HDV em pacientes com remisso da doena do fgado aps a terapia, para a diferenciao de gentipos de HDV ou para rastrear
fontes comuns de infeco50. Em um estudo transversal recente de pacientes com infeco
crnica por hepatite delta51, os perfis replicativos flutuantes e de interferncia viral do HBV e
do HDV foram confirmados testando a viremia longitudinalmente para ambos os vrus.
A deteco de anticorpos antiHDV, tanto IgM e IgG, pode ser feita usando EIA ou RIA. O
total de anticorpos antiHDV geralmente aparece aps quatro semanas de exposio na hepatite D aguda; portanto, seu valor clnico limitado, a menos que testes repetidos sejam
efetuados52. No entanto, a soroconverso antiHDV pode ser a nica maneira para diagnosticar a infeco aguda pelo HDV na ausncia de outros marcadores de infeco. Altos ttulos
de antiHDV IgG esto presentes na infeco crnica pelo HDV e tendem a regredir em um
pequeno subconjunto de pessoas que eliminam o HDV. O antiHDV IgM tambm pode ser
detectado por exame imunoenzimtico (EIA) ou RIA, mas a disponibilidade de tais tcnicas
limitada. O antiHDV IgM est presente em ttulos elevados durante a infeco crnica por
HDV e tende a correlacionarse com episdios de replicao de HDV aumentada e gravidade
da doena do fgado53 . O antiHDV IgM desaparece gradualmente a partir do soro em pacientes que tm remisso persistente aps a terapia bem sucedida ou o transplante de fgado.
Finalmente, o RNA do HDAg e do HDV pode ser detectado em tecidos do fgado rotineiramente processados para avaliao histolgica. No entanto, at 50% dos espcimes
de bipsia do fgado de doentes que estiveram infectados por dez ou mais anos com HDV
podem apresentar nveis baixos ou ser negativo para o HDAg, sugerindo que a replicao
do HDV pode diminuir com o tempo54 . Em pacientes com imunodeficincias, como aqueles
com infeco por HIV avanada, o HDAg tambm pode ser reconhecido no soro.
De uma perspectiva clnica, em pases com alta prevalncia de infeco pelo VHD, bem
como em UDI, todos os pacientes HBsAg positivo devem ser testados para infeco pelo
VHD antes de iniciar o tratamento antiviral para o HBV. O teste inicial deve comear com
antiHDV total. Quando possvel, o diagnstico deve ser confirmado por RTPCR para a
comprovao de RNA de HDV no soro. importante considerar que um teste negativo
para o antiHDV total no exclui, necessariamente, o diagnstico de coinfeco aguda por
HBV/HDV. Se um teste individual for positivo para soro de RNA do HDV, uma avaliao
posterior deve incluir o estgio da doena heptica e considerar o tratamento antiviral.
No h evidncia de que nveis sricos de RNA de HDV se correlacionam com a fase da
doena do fgado55. A bipsia heptica no atualmente obrigatria na hepatite delta,
exames no invasivos e ferramentas para medir a fibrose heptica, como a elastrometria,
no foram validados, mas so cada vez mais utilizados para informar sobre a gravidade
da doena do fgado56. ndices com base em biomarcadores sricos, como o APRI, no
apresentaram um bom desempenho em pacientes de hepatite D57.
102

Infeces por outros vrus de hepatite: A, D e E

Tabela 1. Principais estudos clnicos para o tratamento do HDV


Estudo

Contextos
clnicos

Tratamento

Resultado

Yurdaydin,
et al48

15

CHD

FCV

Sem efeito no soro de


RNA de HDV

Niro, et al49

31

CHD

LAM vs placebo

Sem efeito no soro de


RNA de HDV

Yurdaydin,
et al50

39

CHD

LAM vs LAM +
IFN vs somente
IFN

SVR em 41%. Nenhum


benefcio na adio de
LAM

Sheldon,
et al58

16

HDV/HIV
coinfeco

HAART com
tenofovir

Ligeiro declnio no HDV


RNA

Castelnau,
et al95

14

CHD

PegIFN

SVR em 43%

Niro, et al52

38

CHD

PegIFN vs
PegIFN + RBV

SVR em 21%. Nenhum


benefcio na adio de
RBV

Yurdaydin,
et al69

90

CHD

PegIFN vs PegIFN
+ adefovir vs
adefovir

SVR em 25% com


PegIFN.
Nenhum benefcio na
adio de adefovir

Tratamento
O principal objetivo da terapia para hepatite D atingir, a longo prazo, a supresso de
ambos os vrus, HDV e HBV. O objetivo primrio a supresso da replicao do HDV, que
geralmente acompanhada pela normalizao das enzimas hepticas e pela melhora na
atividade necroinflamatria histolgica. A supresso da replicao do HDV documentada
por perda de RNA de HDV detectvel no soro e da soroconverso de HDAg no fgado. O
objetivo secundrio a eliminao da infeco pelo VHB, com HBsAg para soroconverso
antiHBs. Na ltima situao, o desenvolvimento de antiHBs ir proteger o indivduo da
reinfeco com HBV, bem como com HDV. Pacientes que tenham eliminado o HDV, mas
permanecem HBsAg positivo, ainda correm o risco de reinfeco com HDV. Embora esse
fenmeno s tenha sido observado em modelos animais, a reexposio ao HDV parece
causar apenas uma hepatite leve e autolimitada.
No h nenhum tratamento bem estabelecido para a infeco por HDV. Vrias estratgias teraputicas tm sido propostas (Tabela 1). Dados os diferentes padres de dominncia viral entre o HDV e outros vrus existentes, os diferentes resultados clnicos correspondentes podem exigir diferentes abordagens teraputicas. Dada a flutuao dos padres
virais dominantes ao longo do tempo, as consideraes de tratamento devem ser atualizadas periodicamente.
103

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Vrios nucleotdeos anlogos foram avaliados como terapia para a infeco pelo HDV.
Alguns deles tm mostraram nenhuma atividade contra o HDV. Tal o caso do famciclovir, que no apresentou qualquer benefcio em 15 pacientes tratados durante seis meses,
seguido por outros seis meses58. A lamivudina foi tambm ineficaz como monoterapia59
ou em combinao com interferon 60. Embora a ribavirina tenha exibido alguma eficcia
in vitro contra o HDV, nenhum efeito foi ainda reconhecido in vivo61, nem em combinao
com interferon peguilado 62. Mais recentemente, um estudo de seis anos de acompanhamento observacional de 16 pacientes coinfectados com HIV, HBV e HDV63 que receberam terapia antirretroviral base de tenofovir mostrou resultados mais promissores. No
geral, 13 pacientes mostraram uma reduo mdia, no soro, de 7 a 5,8 log10 de RNA de
HDV, e trs pacientes alcanaram nveis normais de ALT e RNA de HDV indetectvel no
soro. Essa foi a primeira evidncia de que o tratamento prolongado com potentes inibidores da polimerase do HBV pode trazer efeitos benficos em pacientes com hepatite D.
As terapias baseadas em interferon so atualmente a opo preferida para o tratamento da infeco por HDV. O mecanismo de ao do Interferon no HDV permanece desconhecido, assim como o interferon no mostrou qualquer atividade antiviral contra o
HDV in vitro64. Assim, o interferon poderia agir suprimindo o HBV ou todos os efeitos
imunomoduladores65.
O maior estudo multicntrico realizado at hoje para testar o interferon como terapia para a hepatite D foi conduzido na Itlia. Um total de 61 pacientes foi distribudo
aleatoriamente para receber interferon a 5 MU/m2 trs vezes por semana durante quatro
meses, seguido de 3 MU/m2 trs vezes por semana durante um adicional de oito meses,
ou placebo66. Os pacientes foram seguidos por mais 12 meses. Taxas de normalizao da
ALT foram significativamente maiores no grupo que recebeu interferon . No entanto, a
taxa de RNA de HDV indetectvel no soro ou a melhoria histolgica no final do perodo
de seguimento no diferiram significativamente entre os grupos.
Outro estudo menor foi realizado com 42 pacientes com hepatite D crnica aleatoriamente designados para receber duas doses diferentes (9 versus 3 MU trs vezes por semana)
de interferon por 48 semanas ou placebo67. Doses mais elevadas de interferon foram
associadas a maiores taxas de normalizao da ALT e RNA de HDV indetectvel no soro ao
fim do tratamento. Taxas de melhoria na histologia do fgado, incluindo a reverso da cirrose, tambm foram maiores no grupo com 9 MU. Mais recentemente, interferon peguilado ,
em vez de interferon , foi avaliado para o tratamento da hepatite D. O maior estudo
feito incluiu 38 pacientes que foram tratados com interferon peguilado sozinho ou em
combinao com a ribavirina durante 48 semanas60. Todos os pacientes foram seguidos
fora da terapia durante 24 semanas. As taxas de resposta no diferiram em ambos os
braos do tratamento, sugerindo que a ribavirina no teve efeito sobre o HDV.
Vrios estudos clnicos de combinao avaliaram a eficcia da interferon peguilado
mais nucleotdeos anlogos. Um dos maiores estudos controlados incluiu 90 pacientes com
infeco crnica por HDV, aos quais foram aleatoriamente atribudos interferon peguilado
sozinho, ou em combinao com adefovir, ou monoterapia com adefovir68. Aps 48 semanas, os dois grupos de interferon peguilado demonstraram supresso significativamente
maior do HBV do que a monoterapia com adefovir. No geral, a supresso do HDV ocorreu
em um quarto dos pacientes com interferon peguilado , mas os pacientes que receberam
104

Infeces por outros vrus de hepatite: A, D e E


a terapia combinada tiveram um declnio significativamente maior nos nveis de HBsAg,
com dois eliminando o HBsAg. A terapia combinada no oferece nenhuma vantagem
sobre a monoterapia com interferon peguilado .
O tratamento da infeco crnica por HDV com interferon peguilado por pelo menos um
ano geralmente recomendado23. O tratamento prolongado dever ser considerado se os
pacientes forem capazes de tolerar os efeitos adversos da terapia e no houver evidncia de
respostas bioqumicas e virolgicas ao tratamento. Potentes inibidores da polimerase do HBV,
como tenofovir, so indicados apenas se as terapias com interferon no forem viveis e no
houver a replicao elevada do HBV. Novas drogas contra o HDV, incluindo agentes tais como
inibidores de prenilao, esto sendo desenvolvidos69. Alm disso, as molculas de interferon
alternativas, tais como IFN, justificam uma investigao adicional como agentes antiHDV.
Hepatite E
Similar hepatite A, a hepatite E (HEV) se espalha por via fecaloral. O HEV foi isolado
pela primeira vez em 1955 durante um surto de hepatite aguda na ndia. Entre suas caractersticas clnicas, o HEV tem sido associado hepatite fulminante durante a gravidez70.
Atualmente, a infeco por HEV um importante problema de sade pblica nos pases
em desenvolvimento e, recentemente, se tornou um patgeno relevante para indivduos
imunocomprometidos que vivem em regies desenvolvidas.
Virologia
O HEV o nico membro do gnero Hepevirus na famlia Hepeviridae. O HEV um
vrus de RNA de cadeia simples, icosadrico, no envelopado, com 2734 nm de dimetro.
Seu genoma constitudo por uma nica fita de RNA fechada, positiva, de aproximadamente 7.200 kb de comprimento. Trs ORFs tm sido descritas. A ORF1, localizada na
extremidade 5 do genoma, codifica poliprotenas no estruturais virais que esto envolvidas no processamento e na replicao viral.Ainda no est claro se a poliprotena ORF1
funciona como uma nica protena com mltiplas domnios funcionais ou se est individualmente clivada a protenas menores71. A ORF2, localizada na extremidade 3 do genoma, codifica a protena da cpside viral e trs locais de glicolisao potenciais. As mutaes
nesses locais de glicolisao limitam a formao de partculas de vrus infecciosas72. A ORF3
codifica um pequeno citoesqueleto associado a fosfoprotena73, assim como a uma protena que essencial para a infecciosidade do vrus in vivo74, embora sua expresso no
seja necessria replicao do vrus, montagem do virio ou infeco in vitro75.
Epidemiologia
A infeco por HEV umas das causas mais frequentes de hepatite viral aguda ao redor
do mundo. At um tero da populao mundial est infectada pelo HEV76. A soroprevalncia
105

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Altamente endmico (contaminao da gua ou infeo confirmada HEV


em 25% de espordicos no-A, no-B hepatites)
Endmico (infeo confirmada HEV em < 25%
espordicos no-A, no-B hepatites)
No endmico

Figura 3. Nveis de endemicidade para o HEV. (Fonte: CDC. Disponvel em http://www.cdc.gov/


hepatitis/HEV/).

do HEV maior em pases onde o saneamento da gua insatisfatrio, como na sia


Central, no Sudeste e Norte da frica e no Oriente Mdio. Nessas regies, a soroprevalncia do HDV pode ser maior que 25%77. Nos pases ocidentais, a soroprevalncia do
HEV na populao geral de 1 a 3%78 (Fig. 3). Ocasionalmente, grandes diferenas nas
taxas de antiHEV IgG tm sido o resultado de diferenas na sensibilidade e especifidade
dos testes de laboratrio79. Uma maior soroprevalncia de HEV em pases desenvolvidos
inesperada, especialmente quando considerado que a hepatite E sintomtica frequente nessas regies, e pode refletir exposio a animais infectados, infeco por HEV antes
subclnico, reatividade sorolgica cruzada com outros agentes ou falsos resultados sorolgicos positivos.
Diferentes perfis epidemiolgicos podem ser considerados, dependendo da endemicidade do HEV. Em regies altamente endmicas, como os pases tropicais e subtropicais da
sia, frica e Amrica Central, a infeco por HEV mais comumente transmitida pela
via fecaloral, geralmente atravs da gua contaminada. Outras formas de transmisso
incluem alimentos contaminados, transfuso de sangue contaminado, transmisso vertical
ou mesmo direta de pessoa a pessoa80. Grandes surtos de HEV so comuns nessas reas,
especialmente devido contaminao da gua. Durantes esses surtos, um grande nmero de indivduos pode se infectar, especialmente os mais jovens. Mulheres grvidas correm
maior risco de desenvolver falncia heptica fulminante e de bito durante esses surtos.
106

Infeces por outros vrus de hepatite: A, D e E


Em regies de baixa endemicidade, como a Amrica do Norte e a Europa Ocidental, a
hepatite E incomum e geralmente associada a viajantes para regies endmicas. No
entanto, as reservas animais desempenham um papel importante nos casos autctones
devido ingesto de carne mal cozida e ao contato com animais infectados, especialmente os sunos. Na Europa, a soroprevalncia do HEV mostra uma variao geogrfica, com
a maior taxa encontrada no sul da Frana.
Quatro diferentes gentipos de HEV tm sido descritos81. Os gentipos 1 e 2 so restritos de humanos para humanos e so os principais responsveis pelas grandes epidemias
de veiculao hdrica nas regies endmicas82.Os gentipos 3 e 4 so ambos encontrados
em humanos e em animais. Eles so os principais responsveis pelos casos espordicos de
hepatite E. Enquanto o gentipo 3 encontrado principalmente na Europa, nos USA e no
Japo, o gentipo 4 do HEV est presente principalmente na sia83.
Manifestaes clnicas
O HEV geralmente causa infeco aguda autolimitada, embora a hepatite fulminante
possa se desenvolver. A hepatite crnica no se desenvolve aps a infeco aguda por
HEV, exceto no contexto de transplante e, ocasionalmente, em pacientes imunossuprimidos, como na infeco avanada por HIV.
A hepatite aguda autolimitada a condio clnica mais comum associada infeco
pelo HEV. Embora as caractersticas clnicas no se diferenciem muito entre pases industrializados e em desenvolvimento, a taxa de mortalidade mais alta nesses ltimos, onde
pode chegar a mais de 11%84,85. Na histria prvia da doena do fgado, o abuso do
lcool pode levar a desfechos fatais.
O perodo de incubao da infeco por HEV varia de 15 a 60 dias, com um espectro
clnico variando de formas assintomticas hepatite ictrica aguda. Os sintomas clnicos
no so especficos e incluem febre, dor, mialgia, anorexia, ictercia e prurido79. A infeco
pelo gentipo 4 do HEV est associada a manifestaes clnicas mais severas83. A viremia
e a excreo viral nas fezes so observadas durante o perodo de incubao, entre uma e
duas semanas antes do incio dos sintomas clnicos. De alguns dias a duas semanas aps
o incio dos sintomas, o RNA do HEV no mais detectvel no sangue.
A hepatite E crnica uma condio rara, observada principalmente em pacientes
imunocomprometidos como os transplantados, os infectados por HIV ou pacientes com
doenas hematolgicas malignas86,87. A infeco crnica por HEV foi originalmente identificada na forma de elevaes inexplicveis das enzimas hepticas em pacientes transplantados na Frana. Casos espordicos de transporte persistente de HEV tm sido relatados
em indivduos infectados por HIV88. A presena de RNA de HEV no soro e nas amostras de
fezes pode ajudar a fazer o diagnstico, sendo antiHEV IgM e IgG persistentemente positivos. A metade dos pacientes transplantados nos quais a infeco crnica por HEV diagnosticada so assintomticos. Alguns poucos pacientes relatam sintomas inespecficos, tais
como astenia ou dor nas articulaes. Os pacientes com infeco crnica por HEV podem
apresentar taxas elevadas de enzimas hepticas, viremia de HEV persistente e leses fibrticoinflamatrias na bipsia do fgado. Manifestaes extrahepticas so incomuns79.
107

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Baixas taxas de infeco pelo HEV foram encontradas em pacientes infectadas por HIV
com elevaes inexplicveis de enzimas hepticas, mesmo entre os indivduos com imunodeficincia avanada. Em uma srie de 50 pacientes espanhis infectados pelo HIV com
contagem de CD4 < 200 cel/l e enzimas hepticas elevadas, no foi encontrada viremia
de HEV em nenhum deles89. Em outro estudo que examinou 245 indivduos infectados
por HIV na Frana88, trs deles desenvolveram hepatite E aguda e 15 mostraram antiHEV
IgG, o que representou uma soroprevalncia global de 6%. Um estudo de controle de
caso em indivduos infectados com HIV no Reino Unido encontrou soroprevalncia global
de antiHEV IgG de 9,4%90. Nenhum dos pacientes envolvidos tinha RNA de HEV detectvel ou anticorpos antiHEV IgM. Finalmente, outro estudo feito nos EUA envolvendo 194
pacientes infectados com HIV91 encontrou uma incidncia global de infeco por HEV de
4%, sem nenhum caso de hepatite E crnica. Em um todo, esses resultados sugerem que
a infeco pelo HEV entre pacientes HIVpositivos rara.
Mulheres grvidas formam uma populao na qual a infeco por HEV ainda um
importante problema de sade pblica. Por razes desconhecidas, a insuficincia heptica
fulminante devido ao HEV ocorre mais frequentemente durante a gravidez, resultando em
um alto ndice de mortalidade que pode ultrapassar 25%, principalmente em mulheres
no terceiro trimestre de gravidez92. Por outro lado, mulheres que apresentam ictercia e
hepatite viral aguda causada pela infeco por HEV parecem ter pior experincia obsttrica e resultado fetal93. Este curso da infeco por HEV durante a gravidez no foi confirmado em todos os lugares, com episdios leves de hepatite sendo a regra no Egito e no
sul da ndia94. Por essa razo, alguns autores concluram que no h correlao entre
gravidez e a severidade do HEV95 e que a gravidez no complica episdios de hepatite
viral aguda, independentemente da sua etiologia. O papel das variantes do HEV na severidade da doena ainda precisa ser investigado96.
Diagnstico
O diagnstico da hepatite E aguda baseiase na deteco de RNA de HEV no soro ou
nas fezes por PCR ou pela deteco de anticorpos IgM para HEV97. Os testes de anticorpos
para o HEV, sozinhos, so menos acurados para o diagnstico, uma vez que resultados positivos e negativos falsos tm sido relatados98. Testes antiHEV IgG e IgM para o diagnstico esto disponveis comercialmente.
O RNA do HEV pode ser detectado nas fezes aproximadamente uma semana antes do
incio da doena e persiste por mais de duas semanas aps. Porque o HEV transmitido
entericamente, os pacientes so infectados durante a eliminao fecal. A viremia do HEV
geralmente de curta durao, mas a persistncia por at quatro meses tem sido descrita99. O antiHEV IgM aparece durante a fase inicial da doena clnica e desaparece rapidamente entre quatro e cinco meses100. A resposta do IgG aparece logo aps a do IgM,
permanecendo positiva por anos aps o episdio agudo. O antiHEV IgM medido por EIA
tem demonstrado sua preciso no diagnstico em surtos de HEV101.
Testes de cido nuclico e sorolgicos (qualitativos e quantitativos para RNA de HEV)
representam o padro ouro para a testagem do HEV. Ambos tm sido usados com fins
108

Infeces por outros vrus de hepatite: A, D e E


epidemiolgicos e de diagnstico. Mais recentemente, a disponibilidade de testes PCR em
tempo real melhorou a sensibilidade e a especificidade dos diagnsticos de HEV, permitindo uma maior diferenciao de gentipos de HEV102.
Tratamento
No h tratamento especfico para a hepatite E, sendo a terapia de suporte a nica
estratgia teraputica para a infeco aguda severa por HEV. Um estudo piloto avaliou a
eficcia do ribavirina103 em seis pacientes infectados por HIV com hepatite E crnica que
haviam sido submetidos a transplantes renais mais de trs anos antes. Eles receberam
monoterapia com ribavirina por trs meses a doses de 600800 mg/dia de acordo com a
funo renal. O RNA de HEV tornouse indetectvel no soro em todos os pacientes, quatro deles mostraram resposta virolgica sustentada e outros pacientes reincidiram aps a
suspenso da ribavirina. Todos os pacientes normalizaram o ALT durante a terapia.
Profilaxia
Vrias vacinas contra o HEV esto sendo desenvolvidas, com resultados muito promissores104. Um largo estudo na fase III recentemente testou uma vacina HEV recombinante105.
Mais de 110.000 indivduos foram recrutados e randomizados para receber trs diferentes
doses de vacina ou placebo nas semanas 0, 4 e 24. Uma alta imunizao foi obtida em
todos os braos de antgeno em comparao ao placebo. Alm disso, os sintomas, associados vacina, quando presentes foram leves, sem eventos adversos graves. Enquanto
esperase pela chegada de vacinas contra o HEV, a implementao de medidas de higiene
crucial para evitar a transmisso via fecaloral. Pessoas que viajam para reas endmicas
devem se engajar em prticas para diminuir a exposio ao HEV, evitando o consumo de
gua de pureza desconhecida e de mariscos, frutas ou vegetais crus.
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Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


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112

Captulo 8
Classificao
dos antirretrovirais

Sandra Wagner Cardoso, Thiago Silva Torres, Marilia Santini de Oliveira e Beatriz Grinsztejn

Introduo
Os medicamentos para tratamento da infeco pelo HIV so denominados antirretrovirais (ARV) e so classificados de acordo com seu mecanismo de ao. Atualmente, esto
aprovados para uso clnico medicamentos pertencentes a seis diferentes classes de ARV
que tm como alvo o bloqueio da maioria dos passos do ciclo replicativo do HIV. Os
primeiros ARVs disponibilizados, a partir de 1987, pertencem classe dos inibidores da
transcriptase reversa anlogos de nucleosdeos (ITRN). Em 1995, foram aprovados os
primeiros representantes de duas outras classes de ARV, os inibidores da protease (IP) e
os inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos (ITRNN). Ao final de
2004, foi aprovada, para uso clnico a enfuvirtida, da classe dos inibidores de fuso (IF) e,
mais recentemente, medicamentos de duas novas classes de ARV, a dos antagonistas de
receptores da quimiocina CCR5 e a dos inibidores da integrase (INI).
Neste captulo, descrevemos as principais caractersticas dos ARVs disponveis comercialmente agrupados por classe teraputica, estando representado esquematicamente na
figura 1 o ciclo de replicao do HIV e como cada classe atua nas etapas desse ciclo.
Informaes adicionais esto compiladas nas tabelas 1 (nome comercial e genrico, fabricante e ano de aprovao nos EUA, de acordo com a classe teraputica), 2 (doses
recomendadas de cada ARV, incluindo recomendaes para uso em insuficincia renal),
3 (interaes medicamentosas) e 4 (ARV em desenvolvimento).
O tratamento antirretroviral (TARV) eficaz deve ser feito com uma combinao de
medicamentos de diferentes classes, escolhidos de acordo com o histrico de uso de ARV,
existncia de comorbidades, hbitos e estilo de vida de cada paciente.
Em funo do constante aumento de conhecimentos no campo dos ARVs, sugerimos
reviso peridica das informaes e, para tal, recomendamos os seguintes sites:
www.anvisa.gov.br/medicamentos/banco_med.htm
www.hivdruginteractions.org
www.aids.gov.br
www.kydney.org
113

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Inibidores de protease
APV, ATV, DRV, IDV,
LPV, NFV, SQV, TPV

Inibidor de fuso
ENF
Envelope
proteico
Fuso

Maturao

CD4

Inibidores de TR
NRTI: 3TC, ABC,
AZT, d4T, DDI,
FTC, TDF
NNRTI: EFV, NVP,
ETR, RPV

Receptor de
quimiocina

Clivagem
proteoltica

Transcrio
reversa

Antagonista de receptor de
quimiocina - MVC
Complexo
Pr-integrao

Traduo

Inibidores de integrase
RAL, ELV

Transcrio
Integrao
DNA hospedeiro

DNA viral

Figura 1. Ciclo replicativo do HIV, com destaque dos locais de ao das classes de
antirretrovirais disponveis.

Inibidores da transcriptase reversa anlogos


de nucleosdeos e nucleotdeos
Os medicamentos dessa classe so anlogos dos nucleosdeos e nucleotdeos existentes
nas clulas humanas, nas quais penetram e sofrem tripla fosforilao, gerando substratos
sintticos da enzima transcriptase reversa do HIV. No processo citoplasmtico de transcrio reversa, que ocorre logo aps a entrada do HIV na clula e resulta em uma molcula
de DNA complementar ao RNA viral, o frmaco compete com os substratos naturais e, ao
ser incorporado, interrompe essa etapa do ciclo replicativo do vrus. Os ITRNN disponveis
so zidovudina (ZDV ou AZT) e estavudina (d4T), anlogos de timidina, didanosina (ddI),
anlogo de adenosina, abacavir (ABC), anlogo de guanina, lamivudina (3TC) e emtricitabina (FTC), anlogos de citosina e o tenofovir (TDF), anlogo de nucleotdeo. Na maior
parte dos pacientes, usam-se dois ITRNs na composio do TARV.
A maioria dos ITRNs sofre eliminao primariamente por excreo renal, exceto a ZDV
e o ABC, que so metabolizados por glicuronidao heptica.
Os anlogos de nucleosdeos trifosforilados inibem tambm a DNA polimerase g, enzima responsvel pela sntese de DNA mitocondrial, causando uma srie de eventos
114

Classificao dos antirretrovirais

Tabela 1. Nome comercial e genrico, fabricante e data de aprovao de uso nos EUA dos
ARVs aprovados para comercializao at maro de 2012, de acordo com a classe
Nome
comercial

Nome genrico

Fabricante

Data da
aprovao

Inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleosdeos


Retrovir

Zidovudina, azidotimidina

GlaxoSmithKline

19-Mar-87

Videx

Didanosina, dideoxinosina

Bristol Myers-Squibb

09-Out-91

Hivid

Zalcitabina, dideoxicitidina*

Hoffmann-La Roche

19-Jun-92

Zeritavir

Estavudina

Bristol Myers-Squibb

24-Jun-94

Epivir

Lamivudina

GlaxoSmithKline

17-Nov-95

Ziagen

Sulfato de abacavir

GlaxoSmithKline

17-Dez-98

Videx EC

Didanosina de
revestimento entrico

Bristol Myers-Squibb

31-Out-00

Viread

Tenofovir disoproxil
fumarato

Gilead Sciences

26-Out-01

Emtriva

Entricitabina

Gilead Sciences

02-Jul-03

Inibidores da transcriptase reversa no-anlogos de nucleosdeos


Viramune

Nevirapina

Boehringer Ingelheim

21-Jun-96

Rescriptor

Delavirdina

Pfizer

04-Abr-97

Stocrin/
Sustiva

Efavirenz

Bristol Myers-Squibb

17-Set-98

Intelence

Etravirina

Tibotec Therapeutics

18-Jan-08

Edurant

Rilpivirine

Tibotec Therapeutics

20-Mai-11

Inibidores da potease (IP)


Invirase

Mesilato de saquinavir

Hoffmann-La Roche

06-Dez-95

Norvir

Ritonavir

Abbott Laboratories

01-Mar-96

Crixivan

Indinavir

Merck & Co., Inc.

13-Mar-96

Agouron Pharmaceuticals

14-Mar-97

Hoffmann-La Roche

07-Nov-97

GlaxoSmithKline

15-Abr-99

Viracept

Mesilato de

Fortovase

Saquinavir

nelfinavir

Agenerase

Amprenavir

Kaletra

Lopinavir e ritonavir

Abbott Laboratories

15-Set-00

Reyataz

Sulfato de atazanavir

Bristol-Myers Squibb

20-Jun-03

Lexiva

Fosamprenavir

GlaxoSmithKline

20-Out-03
Tabela continua

115

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 1. Nome comercial e genrico, fabricante e data de aprovao de uso nos EUA dos
ARVs aprovados para comercializao at maro de 2012, de acordo com a classe (continuao)
Nome
comercial

Nome genrico

Fabricante

Data da
aprovao

Aptivus

Tipranavir

Boehringer Ingelheim

22-Jun-05

Prezista

Darunavir

Tibotec Therapeutics

23-Jun-06

Inibidores de fuso
Fuzeon

Enfuvirtida

Hoffmann-La Roche &


Trimeris

13-Mar-03

Inibidores de CCR5
Selzentry

Maraviroc

Pfizer

06-Ago-07

Inibidores de Integrase
Isentress

Raltegravir

Merck & Co., Inc.

12-Out-07

Combinaes de antirretrovirais
Combivir/
Biovir

Lamivudina e zidovudina

GlaxoSmithKline

27-Set-97

Trizivir

Abacavir, zidovudina, e
lamivudina

GlaxoSmithKline

14-Nov-00

Epzicom

Abacavir e lamivudina

GlaxoSmithKline

02-Ago-04

Truvada

Tenofovir disoproxil
fumarato e entricitabina

Gilead Sciences

02-Ago-04

Atripla

Efavirenz, entricitabina e
tenofovir disoproxil
fumarato

Bristol-Myers Squibb and


Gilead Sciences

12-Jul-06

Complera

Entricitabine, rilpivirina e
tenofovir disoproxil
fumarato

Gilead Sciences

10-Ago-11

*No mais comercializado devido ao perfil de toxicidade (principalmente neuropatia perifrica), alm de menor
comodidade posolgica (necessidade de uso a cada 8h).
Atualmente no mais recomendado pelo Ministrio da Sade do Brasil, devido ao perfil de toxicidade.
No mais comercializado devido curta meia-vida, grande nmero de comprimidos por dose e baixa barreira
gentica.
No mais comercializado nesta formulao.
Adaptado de http://www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSActivities/ucm118915.htm

adversos (EA) por toxicidade mitocondrial, mais frequentemente relacionados aos medicamentos mais antigos da classe, como ZDV, d4T e ddI, incluindo anemia, granulocitopenia, miopatia (fraqueza muscular, fadiga, mialgia e elevao dos nveis da CPK no sangue), neuropatia perifrica, pancreatite, acidose ltica e esteatose heptica. FTC, 3TC e TDF apresentam
baixa afinidade pela DNA polimerase e, portanto, menor grau de toxicidade mitocrondrial.
116

Classificao dos antirretrovirais


Os ITRNs no tm interaes significativas com outros medicamentos, por no serem
substratos importantes das enzimas do citocromo P450 (CYP); porm, deve-se evitar uso
concomitante com frmacos que podem causar os mesmos tipos de efeitos adversos, como
etambutol, isoniazida, vincristina, cisplatina, pentamidina (pancreatite ou neuropatia perifrica) e quimioterpicos mielotxicos. O uso de ZDV, ddI e d4T em combinao com ribavirina e interferon (IFN), usados no tratamento da hepatite C crnica, resulta em maior
risco de anemia grave, descompensao heptica, neuropatia perifrica, pancreatite e
acidose ltica; portanto, o rastreio da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV) deve ser
feito idealmente antes da escolha dos ARVs, para que se possa optar por TARV composto
por outros ITRNs. 3TC, FTC e TDF reduzem substancialmente as concentraes plasmticas
de DNA do vrus da hepatite B (HBV) e necessrio cuidado com sua interrupo devido
ao risco de aumento exponencial da replicao do HBV e exacerbao de hepatite. Os dois
anlogos timidnicos (ZDV e d4T) no devem ser usados concomitantemente, pois competem entre si, causando menor resposta ao TARV.
O ZDV, primeiro ARV disponibilizado, ainda largamente utilizada nos pases em desenvolvimento pelo seu baixo custo, embora as recomendaes mais recentes o classifiquem como
opo alternativa de TARV, pela maior toxicidade mitocondrial em relao aos medicamentos
mais recentes dessa classe, mantendo a indicao de uso para preveno da transmisso
materno-infantil e profilaxia ps-exposio em profissionais de sade expostos ao HIV. A anemia o EA que mais frequentemente causa a interrupo do uso de ZDV, e macrocitose
eritrocitria ocorre em cerca de 90% dos pacientes. Hiperpigmentao das unhas pode ser
associada ao uso crnico de ZDV. Probenecida, fluconazol, atovacona e cido valproico podem
aumentar a concentrao plasmtica desse ITRN e, consequentemente, sua toxicidade.
A ddI pouco usada nos pases desenvolvidos devido a disponibilidade de outros ARVs
menos txicos. A formulao de absoro entrica, enteric coat (ddI-EC), permite o uso
de uma cpsula em dose nica diria, que deve ser ingerida intacta. Apesar das recomendaes da bula para ingesto com estmago vazio, sua administrao com alimentos
no parece afetar de modo significativo a eficcia. Os EAs mais associados ao ddI so
neuropatia perifrica (o mais frequente), alteraes retinianas, neurite tica, hepatotoxicidade, hiperuricemia assintomtica e pancreatite potencialmente fatal. O uso concomitante de ganciclovir pode aumentar a concentrao plasmtica de ddI e o risco de toxicidade.
O TDF aumenta a exposio ao ddI em 44-60%, levando maior toxicidade de ambas os
frmacos, mesmo com doses ajustadas de ddI, alm de queda paradoxal da contagem de
clulas TCD4+, e, portanto, essa combinao deve ser evitada.
O d4T no mais utilizado nos pases desenvolvidos. A dose diria de 40 mg, recomendada inicialmente, est proscrita pela Organizao Mundial de Sade (OMS). Seu
perfil de toxicidade considerado o pior da classe com 12% de incidncia de neuropatia
perifrica e o ITRN mais fortemente associado a alteraes metablicas e lipodistrofia.
Seu uso deve ser interrompido assim que sinais e sintomas de toxicidade comecem a
aparecer, caso contrrio, os danos podem ser irreversveis. O d4T no mais considerado
como opo para TARV em nosso meio.
O 3TC ativo na inibio de HIV-1, HIV-2 e HBV e pode ser usado em dose nica
diria. Possui baixa toxicidade, com descrio de raros casos de exantema, pancreatite e
neuropatia associados ao seu uso.
117

118
Dose diria

300 mg comprimido
100 mg cpsula
10 mg/ml VI soluo
10 mg/ml soluo oral

15, 20, 30 e 40 mg
cpsula
1 mg/ml soluo oral
(200 ml)

150, 300 mg comprimido


10 mg/ml soluo oral

Estavudina

Lamivudina

Tabela continua

Adultos: 150 mg 2x/dia ou 300 mg 1x/dia


Peditrico: 14-21 kg = 150 mg; 21-30 kg = 225 mg; 30 kg = 300 mg; soluo oral
(3 meses at 16 anos) = 2 mg/kg (2x/dia)
Alimentos: administrar com ou sem alimentos
Insuficincia renal:
Clearence de creatinina 50 ml/min: sem ajuste de dose
Clearence de creatinina 30-49 ml/min: 150 mg 2x/dia
Clearence de creatinina 15-29 ml/min: primeira dose de 150 mg, depois 100 mg 2x/dia
Clearence de creatinina 5-14 ml/min: primeira dose de 150 mg, depois 50 mg 2x/dia
Clearence de creatinina < 5 ml/min; hemodilise ou dilise peritoneal: primeira dose de
50 mg, depois 25 mg 2x/dia

Adultos: 30 mg (2x/dia)
Neonatos (< 13 dias de vida): 0,5 mg/kg a cada 12h
Peditrico (14 dias at peso 30 kg): 1 mg/kg a cada 12h
Alimentos: administrar com ou sem alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Adultos: 300 mg 2x/dia.


Peditrico (4 semanas at < 18 anos): 4-9 kg = 24 mg/kg/dia;
9-30 kg = 18 mg/kg/dia; > 30 kg = 600 mg/dia (2-3x/dia)
Grvidas: igual adulto; durante o parto, 2 mg/kg IV por 1h, seguido por infuso venosa de
1 mg/kg/h (sobre o peso total) at cortar o cordo umbilical. Se soluo VI no disponvel
usar 300 mg VO no comeo do trabalho de parto e de 3/3h at clampear o cordo
umbilical
Neonatos: 2 mg/kg VO a cada 6h (iniciar nas primeiras 12h de vida) ou 1,5 mg/kg VI por
30min a cada 6h
Alimentos: administrar com ou sem alimentos
Insuficincia renal:
Clearence de creatinina 15 ml/min: sem ajuste de dose
Clearence de creatinina < 15 ml/min, hemodilise ou dilise peritoneal: 100 mg a cada 6-8h

Inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleosdeos (ITRN)

Apresentao

Zidovudina

Nome genrico

Tabela 2. Dosagem recomendada dos antirretrovirais utilizados na prtica clnica

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Apresentao

300 mg comprimido
20 mg/ml soluo oral

125, 200, 250 e 400 mg

200 mg cpsula
10 mg/ml soluo oral
(170 ml)

Nome genrico

Abacavir

Didanosina EC

Entricitabina

Tabela continua

Adultos: 200 mg 1x/dia


Peditrico: 0 a 3 meses = 3 mg/kg; 3 meses a 17 anos = 6 mg/kg at no mx. 240 mg
(24 ml) ou crianas com peso > 33 kg = 200 mg cpsula (1x/dia)
Alimentos: administrar com estmago vazio
Insuficincia renal:
Clearence de creatinina 50 ml/min: sem ajuste de dose
Clearence de creatinina 30-49 ml/min: 200 mg a cada 48h
Clearence de creatinina 15-29 ml/min: 200 mg a cada 72h
Clearence de creatinina 15 ml/min ou hemodilise: 200 mg a cada 96h
Dilise peritoneal: desconhecido; usar com precauo

< 25 kg = 200 mg; 25-59 kg = 250 mg; 60 kg = 400 mg (1x/dia)


Alimentos: administrar 30min antes ou 2h aps alimentao. No precisa ser
mastigado nem dissolvido
Insuficincia renal:
Peso > 60 kg
Clearence de creatinina 60 ml/min: sem ajuste de dose
Clearence de creatinina 30-59 ml/min: 200 mg 2x/dia
Clearence de creatinina 29 ml/min; hemodilise ou dilise peritoneal: 125 mg 2x/dia
Peso < 60 kg
Clearence de creatinina 60 ml/min: sem ajuste de dose
Clearence de creatinina 10-59 ml/min: 125 mg 2x/dia
Clearence de creatinina 10 ml/min; hemodilise ou dilise peritoneal: no usar DDI
EC; usar DDI sem revestimento entrico

Adultos: 300 mg 2x/dia ou 600 mg 1x/dia


Peditrico: 14-21 kg = 300 mg; 21-30 kg = 450 mg; 30 kg = 600 mg; soluo oral
(3 meses at 16 anos) = 8 mg/kg (1x/dia)
Alimentos: administrar com ou sem alimentos
Insuficincia renal: comportamento desconhecido durante dilise peritoneal, usar com
precauo

Dose diria

Tabela 2. Dosagem recomendada dos antirretrovirais utilizados na prtica clnica (continuao)

Classificao dos antirretrovirais

119

120

150, 200, 250 e 300 mg


comprimido
400 mg/g de p oral

Tenofor
vidisoproxil
fumarato

Adultos: 300 mg 1x/dia


Peditrico: 17-22 kg = 150 mg; 22-28 kg = 200 mg; 28-35 kg = 250 mg; 35 kg = 300 mg;
p oral = 8 mg/kg (2 anos ou mais) (1x/dia)
Alimentos: administrar com ou sem alimentos
Insuficincia renal:
Clearence de creatinina 50 ml/min: sem ajuste de dose
Clearence de creatinina 30-49 ml/min: 300 mg a cada 48h
Clearence de creatinina 10-29 ml/min: 300 mg a cada 72h
Hemodilise: 300 mg a cada 7 dias
Dilise peritoneal: desconhecido; usar com precauo

Dose diria

200 mg comprimido
50 mg/ml soluo oral
(240 ml)

50 e 200 mg cpsula
600 mg comprimido

25, 100 e 200 mg


comprimido

25 mg comprimido

Nevirapina

Efavirenz

Etravirina

Rilpivirina

Adultos: 25 mg 1x/dia
Peditrico: ainda no aprovado pelo FDA
Alimentos: administrar com alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose
Tabela continua

Adultos: 200 mg 2x/dia


Peditrico (6-18 anos e > 16 kg): 16-19 kg: 100 mg; 20-24 kg: 125 mg; 25-29 kg: 150 mg;
30 kg: 200 mg (1x/dia)
Alimentos: administrar com alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Adultos: 600 mg 1x/dia


Peditrico (> 3 anos e >10 kg): 10-14 kg = 200 mg; 15-19 kg = 250 mg;
20-24 kg = 300 mg; 25-32,4 kg = 350 mg; 32,5-39 kg = 400 mg; 40 kg = 600 mg (1x/dia)
Alimentos: administrar com ou sem alimentos, evitando somente refeies muito gordurosas.
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Adultos: 200 mg 1x/dia por 2 semanas, depois 200 mg 2x/dia


Peditrico (> 15 dias): 150 mg/m2 1x/dia por 2 semanas, depois 150 mg/m2 2x/dia
Alimentos: administrar com ou sem alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Inibidores da transcriptase reversa no-anlogos de nucleosdeos (ITRNN)

Apresentao

Nome genrico

Tabela 2. Dosagem recomendada dos antirretrovirais utilizados na prtica clnica (continuao)

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Apresentao

200, 333 ou 400 mg

200, 625 mg comprimido


50 mg/ml p oral

200 mg cpsula gel dura


500 mg comprimido
revestido

100 mg comprimido
100 mg cpsula soft-gel

100/25mg e 200/50 mg
comprimido
80/20 mg/ml soluo oral

100, 150, 200


e 300 mg cpsula

Nome genrico

Indinavir

Nelfinavir

Saquinavir

Ritonavir

Lopinavir/
ritonavir

Atazanavir

Tabela continua

Adultos: 400 mg 1x/dia (pacientes virgem de TARV); ATV/r: 300/100 mg 1x/dia; ATV/r +
EFV: 400/100 mg 1x/dia
Peditrico (6 a 18 anos): 15-19 kg = 150 mg; 20-39 kg = 200 mg; > 40 kg = 300 mg (1x/dia)
Alimentos: administrar com alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Adultos: 400/100 mg ou 5 ml 2x/dia; 800/200 mg ou 10 ml 1x/dia em pacientes com


menos de 2 mutaes relacionadas ao lopinavir
Peditrico (> 14 dias): 14 dias a 6 meses: 16/4 mg/kg ou 300 mg/m2 2x/dia; 6 meses a 18 anos:
= 230/57,5 mg/m2 2x/dia (Sem EFV, NVP, AMP e NFV concomitantes); 300/75 mg/m2 2x/dia
(Com EFV, NVP, AMP e NFV concomitantes). At no mximo a dose para adultos
Alimentos: Administrar com alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Usado como indutor farmacocintico (booster) com os demais IPs


Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Adultos: SQV/r 1.000/100 mg 2x/dia ou 400/400 mg 2x/dia


Alimentos: quando associado ao RTV, no necessrio administrar com alimentos
gordurosos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Adultos: 1.250 mg 2x/dia (comprimido) ou 750 mg 3x/dia; 25 ml 2x/dia (soluo oral)


Alimentos: administrar com alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Adultos: 800 mg a cada 8h ou IDV/r 800/100 mg 2x/dia


Alimentos: administrar 1h ou 2h aps alimentao quando usado sem RTV.
Associado com RTV: administrar com ou sem alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Inibidores da potease (IP)

Dose diria

Tabela 2. Dosagem recomendada dos antirretrovirais utilizados na prtica clnica (continuao)

Classificao dos antirretrovirais

121

122

Apresentao

700 mg comprimido

250 mg cpsula
100 mg/ml soluo oral

75, 150, 400 e 600 mg


comprimido

108 mg em p liofilizado
(suficiente para dose
de 90 mg) para ser
reconstitudo em 1,1ml
de gua destilada

150 e 300 mg
comprimido

Nome genrico

Fosamprenavir

Tipranavir

Darunavir

Enfuvirtida

Maraviroc

Tabela continua

Adultos: com potentes inibidores CYP3A (com ou sem indutores CYP3A) incluindo IP
(exceto TPV/r) = 150 mg 2x/dia; com ITRNN, TPV/r, NVP, RAL e outros medicamentos
que no so potentes indutores ou inibidores CYP3A = 300 mg 2x/dia; com potentes
indutores CYP3A incluindo EFV (sem um potente indutor CYP3A) = 600 mg 2x/dia

Inibidores de CCR5

Adultos: 90 mg (1 ml) SC a cada 12h, no antebrao ou abdmen, variando os stios da


injeo
Peditrico (6-16 anos): 2 mg/kg at no mximo 90 mg 2x/dia
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Inibidores de fuso

Adultos: 800/100 mg ou 600/100 mg (pacientes com pelo menos 1 mutao associada ao


DRV) 2x/dia
Peditrico (> 6 anos): 20-29 kg = 375 mg DRV + 50 mg RTV; 30-39 kg = 450 mg DRV +
60 mg RTV; 40 kg = 600 mg DRV + 100 mg RTV (2x/dia)
Alimentos: administrar com alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Adultos: TPV/r: 500/200 mg 2x/dia


Peditrico (2 a 18 anos): 14 mg/kg (375 mg/m2) + 6 mg/kg (150 mg/m2) RTV (2x/dia) No
deve excer a dose para adultos
Alimentos: administrar com alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Adultos: FPV/r: 1400/100 mg ou 1400/200 mg 1x/dia (pacientes virgem de TARV);


FPV/r 700/100 mg 2x/dia (pacientes experimentado de IP)
Peditrico (4 semanas a 18 anos): < 11 kg = 45 mg/kg FPV + 7 mg/kg RTV;
11-14 kg = 30 mg/ FPV + 3 mg/kg RTV; 15-19 kg = 23 mg/kg FPV + 3 mg/kg RTV;
20 kg = 18 mg/kg FPV + 3 mg/kg RTV (1x/dia). No deve exceder a dose para adultos
Alimentos: administrar com ou sem alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Dose diria

Tabela 2. Dosagem recomendada dos antirretrovirais utilizados na prtica clnica (continuao)

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Apresentao

400 mg comprimido
25 e 40 mg comprimido
mastigvel

150/300 mg comprimido

300/300/150 mg
comprimido

600/300 mg comprimido

Nome genrico

Raltegravir

Lamivudina e
zidovudina
(Combivir)

Abacavir,
zidovudina, e
lamivudina
(Trizivir)

Abacavir e
lamivudina

1 comprimido 1x/dia

1 comprimido 2x/dia

1 comprimido 2x/dia

Combinaes

Tabela continua

Adultos: 400 mg ou 800 mg (com rifampicina) 2x/dia


Peditrico: 2-6 anos: 10-13 kg = 75 mg comprimido ou 3 x 25 mg comprimido mastigvel;
14-19 kg = 100 mg comprimido ou 1 x 100 mg comprimido mastigvel; 20-27 kg = 150 mg
comprimido ou 1,5 x 100 mg comprimido mastigvel; 28-39 kg = 200 mg comprimido
ou 2 x 100 mg comprimido mastigvel; 40 kg = 300 mg comprimido ou 3 x 100 mg
comprimido mastigvel
Alimentos: administrar com ou sem alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose

Inibidores de integrase

Peditrico: ainda no aprovado pelo FDA


Alimentos: administrar com ou sem alimentos
Insuficincia renal:
Clearence de creatinina 30 ml/min: sem ajuste de dose
Clearence de creatinina 30 ml/min: 300 mg 2x/dia (sem potentes inibidores ou
indutores de CYP3A)
Doena renal terminal ou hemodilise: 300 mg 2x/dia (sem potentes inibidores ou
indutores de CYP3A

Dose diria

Tabela 2. Dosagem recomendada dos antirretrovirais utilizados na prtica clnica (continuao)

Classificao dos antirretrovirais

123

124

300/200 mg cpsula

600/200/300 mg
comprimido

200/25/300 mg
comprimido

Tenofovir
disoproxil
fumarato e
entricitabina
(Truvada)

Efavirenz,
entricitabina e
tenofovir
disoproxil
fumarato
(Atripla)

Entricitabina,
rilpivirina e
tenofovir
disoproxil
fumarato
(Complera)

1 comprimido 1x/dia

1 comprimido noite
Alimentos: administrar com estmago vazio de preferncia

1 cpsula 1x/dia
Insuficincia renal:
Clearence de creatinina 50 ml/min: sem ajuste de dose
Clearence de creatinina 30-49 ml/min: 1 cpsula a cada 48h
Clearence de creatinina < 30 ml/min: desconhecido; no usar esta combinao

Dose diria

Adaptado de Bartlett, J.G.; et al. Medical Management of HIV infection 2009-2010. 15th edition, Johns Hopkins University School of Medicine.
Bulas mais recentes de cada medicamento, consultadas em 03 de junho de 2012.
Guidelines for the Management of Chronic Kidney Disease in HIV-Infected Patients: Recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America;
Samir K. Gupta, Joseph A. Eustace, Jonathan A. Winston, Ivy I. Boydstun, Tejinder S. Ahuja, Rudolph A. Rodriguez, Karen T. Tashima, Michelle Roland, Nora Franceschini, Frank
J. Palella, Jeffrey L. Lennox, Paul E. Klotman, Sharon A. Nachman, Stephen D. Hall, Lynda A. Szczech; Guidelines for Management of Chronic Kidney Disease in HIV/AIDS. CID
2005:40,1559-85.

Apresentao

Nome genrico

Tabela 2. Dosagem recomendada dos antirretrovirais utilizados na prtica clnica (continuao)

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Classificao dos antirretrovirais


O ABC apresenta meia-vida de at 21h, permitindo dose nica diria. O EA mais importante a sndrome de hipersensibilidade que acomete indivduos HLAB57+, caracterizada por febre, dor abdominal, nuseas, exantema maculopapular, mal-estar ou fadiga e
queixas respiratrias (tosse, faringite, dispneia), aparecendo em mdia 11 dias aps o incio
do tratamento. Caso haja essa reao, o ABC deve ser interrompido e no deve ser mais
reintroduzido devido possibilidade de hipotenso e risco de morte. No associado a interaes medicamentosas significativas, mas doses altas de etanol (0,7 g/kg) retardam a sua
eliminao, podendo aumentar a toxicidade. Dados associando o ABC a risco de doena
cardiovascular foram publicados; porm, no foram confirmados em outras pesquisas.
O TDF aprovado para o tratamento da infeco pelo HIV-1, HIV-2 e HBV em adultos
e crianas acima de dois anos. Recentes estudos clnicos demonstraram a eficcia de seu
uso associado ao FTC (Truvada) na preveno da infeco pelo HIV (PrEP), sendo esta combinao aprovada nos EUA como PrEP em homens que fazem sexo com homens (MSM)
com alto risco de adquirir o vrus. O TDF pode ser administrado apenas uma vez ao dia,
eliminado tanto por filtrao glomerular quanto por secreo tubular ativa e necessita
correo de dose se a funo renal estiver reduzida. Leve declnio do clearence de creatinina pode ocorrer em alguns pacientes, e raramente ocorrem acidose tubular aguda
(sndrome de Fanconi) e nefropatia perdedora de potssio, condies cujo diagnstico
precoce de extrema importncia, por serem reversveis se a interrupo da droga se der
em tempo hbil. Cansao, anemia e glicosria, na ausncia de hiperglicemia, so sinais
de alerta, e os pacientes devem ser monitorados pelo menos duas vezes por ano (clculo
estimado da funo glomerular, fsforo srico e pesquisa de glicosria e proteinria).
Tambm foi encontrada associao de uso do TDF com decrscimo da densidade mineral
ssea, especialmente nos dois primeiros anos de exposio. Pacientes com histrico de
fraturas patolgicas ou com outros fatores de risco para osteoporose e perda ssea devem
ser monitorados, bem como aqueles com mais de 50 anos. Frmacos que reduzem a
funo renal ou competem pela secreo tubular ativa podem aumentar a concentrao
srica de TDF e/ou aumentar a concentrao de outros compostos eliminados por via renal
(cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir e valganciclovir).
O FTC um anlogo quimicamente relacionado ao 3TC, apresentando muitas de suas
propriedades farmacodinmicas e sendo ativo tambm contra o HBV. O FTC no est
registrado no Brasil como formulao isolada e mais frequentemente usado na apresentao coformulada com TDF (Truvada). Seu uso prolongado est associado hiperpigmentao da pele, especialmente em reas expostas ao sol.
Inibidores da Protease
Em 1995, a aprovao dos IPs possibilitou a primeira combinao de medicamentos
de diferentes classes para o tratamento da infeco pelo HIV que ficou conhecida como
terapia antirretroviral altamente potente (HAART).
Os medicamentos dessa classe atuam bloqueando o processo final de clivagem da
protease viral antes da sada do vrus da clula, resultando em produo de vrus incompletos e incapazes de infectar novas clulas.
125

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 3. Interaes medicamentosas significativas dos ARVs


Antirretroviral

ARVs contraindicados

Medicamentos contraindicados

ABC

Precauo com TPV por


diminuio dos nveis
sricos do ABC

N/A

ATV

IDV
ETV
NVP
Evitar com EFV
TPV (no recomendado)

Astemizol
Bepridil
Bosentana (ATV sem booster)
Diidroergotamina
Ergotamina
Esomeprazol
Flecainida
Irinotecam
Lansoprazol
Lumefantrina
Omeprazol
Pantoprazol
Propafenona
Quinidina
Rabeprazol
Rifampicina
Terfenadina
Sildenafil (hipertenso arterial
pulmonar)

DRV

LPV/r
SQV

Amiodarona
Bepridil
Ecstasy (MDMA)
Fenobarbital
Fenitona
Fluticasona inalada
Lidocaina sistmica
Metanfetamina
Quinidina
Rifampicina
Sertindol
Sildenafil (hipertenso arterial
pulmonar)

ddI

d4T
TDF

Alupurinol
Hidroxiurea
Ribavirina

EFV

ETV
SQV sem RTV

Amodiaquina
Astemizol
Bepridil
Cisaprida
Diidroergotamina
Ergotamina
Ergometrina
Erva de So Joo (Hypericum
perforatum)
Midazolam (oral e parenteral)
Tabela continua

126

Classificao dos antirretrovirais

Tabela 3. Interaes medicamentosas significativas dos ARVs (continuao)


Antirretroviral

ARVs contraindicados

Medicamentos contraindicados
Pimozida
Terfenadina
Triazolam
Voriconazol (ajustar dose)

FTC

3TC

N/A

d4T

ZDV
ddI

Doxorrubicina (recomenda-se o uso


com controle estreito da carga
viral)
Hidroxiurea

ETV

NNRTI
IP sem RTV
TPV + RTV
f-AMP + RTV
ATV + RTV

Astemizol
Carbamazepina
Diidroergotamina
Ergotamina
Ergometrina
Erva de So Joo (Hypericum
perforatum)
Fenitona
Fenobarbital
Rifampicina
Rifapentina
Terfenadina

f-AMP

ETV
LPV/r
TPV

Amiodarona
Bepridil
Flecainida
Propafenona
Qunidina
Rifampicina

IP medicamentos
no
recomendados
em associao
a todos os
ARVs desta
classe

N/A

Astemizol
Cisaprida
Colchicina (caso de insuficincia
renal ou heptica)
Dabigatran
Diidroergotamina
Erva de So Joo (Hypericum
perforatum)
Ergotamina
Ergometrina
Halofantrina
Lecarnidipina
Lovastatina
Midazolam (oral)
Pimozida
Rivaroxaban
Sinvastatina
Triazolam

3TC

FTC

Cotrimoxazol (doses altas)


Precaues com frmacos
eliminados por via renal
Tabela continua

127

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 3. Interaes medicamentosas significativas dos ARVs (continuao)


Antirretroviral

ARVs contraindicados

Medicamentos contraindicados

LOP

DRV
f-AMP
TPV

Amiodarona
Ecstasy (MDMA)
Flecainida
Metanfetamina
Rifampicina
Sildenafil (Hipertenso Arterial
Pulmonar)

MVC

Verificar dose de acordo


com o AR

Erva de So Joo (Hypericum


perforatum

NVP

ATV
ETV

Cetoconazol
Erva de So Joo (Hypericum
perforatum)
Itraconazol
Rifampicina

RAL

N/A

N/A

RPV

N/A

Carbamazepina
Dexametasona
Erva de So Joo (Hypericum
perforatum)
Esomeprazol
Fenitona
Fenobarbital
Lansoprazol
Omeprazol
Oxcarbazepina
Pantoprazol
Rabeprazol
Rifabutina
Rifampicina
Rifapentina

RTV

N/A

Amiodarona
Alfuzosin
Bepridil
Disulfiram (com RTV CAP)
Extasy (MDMA)
Flecainida
Metanfetamina
Metronidazol (com RTV CAP)
Piroxicam
Propafenona
Quinidina
Sildenafil (Hipertenso Arterial
Pulmonar)
Voriconazol (quando RTV 400mg
2x/dia)

SQV

DRV
TPV

Alfuzosin
Alho (suplemento)
Tabela continua

128

Classificao dos antirretrovirais

Tabela 3. Interaes medicamentosas significativas dos ARVs (continuao)


Antirretroviral

ARVs contraindicados

Medicamentos contraindicados
Amiodarona
Bepridil
Flecainida
Propafenona
Quinidina
Rifampicina

TDF

ATV sem RTV (booster)


ddI (ajustar dose de ddI)

Adefovir

TPV

ETV
F-AMP
LPV/r
SQV

Amiodarona
Bepridil
Ecstasy (MDMA)
Flecainida
Fluticasona inalada
Lumefantrina
Metanfetamina
Metoprolol
Propafenona
Quinidina
Rifampicina
Sildenafil (Hipertenso Arterial
Pulmonar)

ZDV

d4T
Precauo com uso de TPV
por diminuir os nveis
sricos da ZDV

Ribavirina
Interferon--2a

Adaptado de Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional sobre el Sida. Documento de consenso Gesilda/ Plan Nacional
sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la immunodeficiencia humana
(actualizacin enero 2011). Enferm Infecc Microbiol Clin 2011;29(3): 209.e1-209.e103.
Bartlett, J.G.; et al. Medical Management of HIV infection 2009-2010. 15th edition, Johns Hopkins University School of
medicine.
http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=md-rr-24, acessado em 28 de maio de 2012.
http://www.hiv-druginteractions.org/Interactions.aspx, acessado em 28 de maio de 2012.

Os IPs apresentam diferentes graus e tipos de interferncia nas CYP hepticas e intestinais, e sua depurao feita principalmente por metabolismo oxidativo heptico.
A classe tem grande potencial de interaes medicamentosas e de causar alteraes
metablicas (dislipidemias, lipodistrofia e diabetes). Diferentes distrbios cardacos (prolongamento dos intervalos PR e QT at bloqueio cardaco completo) e casos de anemia hemoltica podem ocorrer especialmente quando outras drogas que atuam no CYP so associadas aos IP. Sintomas gastrintestinais (GI) como nuseas, vmitos, desconforto
abdominal, flatulncia e diarria so comuns a praticamente todos os IP e regridem geralmente em at 4 semanas aps seu incio. Toxicidade heptica ocorre com maior freqncia entre pacientes apresentando co-infeco com hepatites virais. O metabolismo
envolvendo CYP hepticos importante tambm para interaes entre substncias fitoterpicas, como a erva de So Joo (Hypericum perforatum) usada para depresso, que
reduz substancialmente os nveis de IP. No sentido oposto, os Inibidores da HMG-CoA
129

130

Fabricante

Bristol

Tobira

Chimerix

Gilead

GSK

ViiV/
Shionogi

Gilead

BMS

Gilead

GSK

Potencial
Frmaco

BMS-663068

Cenicriviroc
(TBR-652)

CMX-157

Cobicistat
(GS 9350)

CTP-518

Dolutegravir
(GSK-1349572)

Elvitegravir

Festinavir
(OBP-601)

GS-7340

GSK2248761
(IDX-12899)

ITRNN

Pro-farmaco do TDF

ITRN smilar a d4T, mas


com menor toxicidade

INI

INI

IP

Indutor farmacocintico

ITRN anlogo ao TDF

Inibidor de CCR5

Inibidor de adeso

Classe de AR

Tabela 4. Medicamentos ARV em desenvolvimento

Fase II

Fase II

Fase II

Fase III

Fase II

Fase I

Fase III

Fase II

Fase II

Fase II

Status

Tabela continua

GSK notificou ao FDA que a pesquisa estava


temporariamente suspensa devido toxicidade
(4 casos de epilepsia)

Estudos sobre potencializao com Cobicistat e sobre


co-formulao com FTC, DRV e cobicistat, permitindo
dose nica de um comprimido

Em estudo tambm a co-formulao TDF + FTC +


Elvitegravir + Cobicistat

Desenhado para ser eficaz contra HIV resistente a RAL.


Em estudo tambm a co-formulao com ABC e 3TC,
comprimido de dose nica

IP baseado no deuterium

H estudos para avaliar o papel potencializador sobre


diversos AR, incluindo ATV, DRV, elvitegravir e
GS-7340

Poucos dados de Fase I divulgados na literatura

Em estudo o uso associado a TDF/FTC com ou sem EFV


em virgens de TAR

Inibe a gp120, protena da superfcie do HIV envolvida


na adeso do vrus ao receptor CD4 da superfcie
celular

Comentrio

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

TaiMed
bilogicals

ViiV

MSD

MSD

Pfizer/ViiV

Sequoia

Tibotec

Tibotec

Ibalizumab
(TMB-355, antigo
TNX-355)

Lersivirina
(UK-453061)

MK-4965

MK-6186

PF-3716539

SPI-251

TMC-310911

TMC-558445

Indutor Farmacocinetico

IP

Indutor Farmacocinetico

Indutor Farmacocinetico

ITRNN

ITRNN

ITRNN

Anticorpo monoclonal
humanizado IgG4
especifico para CD4

Classe de AR

Fase I

Fase I

Fase II

Fase I

In vitro

In vitro

Fase II

Fase IIb

Status

Sem atualizacoes desde que foi adiquirido pela ViiV

Nova gerao de ITRNN; anlogo de piridona

Nova gerao de ITRNN; anlogo de piridona

Anticorpo monoclonal humano IgG4 CD4 especfico,


administrado a cada duas ou quatro semanas

Comentrio

Adaptado de http://i-base.info/htb/13395
Gomez R, Jolly S, Williams T, Tucker T, Tynebor R, Vacca J, McGaughey G, Lai MT, Felock P, Munshi V, DeStefano D, Touch S, Miller M, Yan Y, Sanchez R, Liang Y, Paton B,
Wan BL, Anthony N. Design and synthesis of pyridone inhibitors of non-nucleoside reverse transcriptase. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Dec 15;21(24):7344-50.

Fabricante

Potencial
Frmaco

Tabela 4. Medicamentos ARV em desenvolvimento

Classificao dos antirretrovirais

131

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


redutase, tais como lovastatina e sinvastatina, apresentam um aumento acentuado de suas
concentraes plasmticas quando usadas concomitante com IP, bem como os inibidores
da enzima PDE5 (sildenafila, tadalafila e vardenafila), com grande risco de toxicidade.
O saquinavir (SQV) disponibilizado em cpsulas gelatinosas, e o uso potencializado
por baixas doses de ritonavir (RTV) permite sua administrao uma ou duas vezes ao dia.
Primeiro IP disponibilizado comercialmente, ainda empregado nos pases em desenvolvimento em TARV de resgate, devido disponibilidade do genrico, de menor custo;
porm, vem sendo progressivamente substitudo por IP de maior comodidade posolgica.
O uso concomitante de rifampicina e doses aumentadas de SQV/RTV foi preconizado; no
entanto, est associado a maior risco de hepatoxicidade, grande intolerncia GI e difcil
adeso.
O RTV no mais utilizado como IP para tratamento, mas sim como um indutor farmacocintico (potencializador ou booster) por ser um potente inibidor de CYP3A4. Esta
inibio proporciona maiores nveis sricos e/ou menor eliminao dos outros IPs, resultando em nveis mais estveis desses. A recomendao atual de uso dos demais IPs de
que sejam administrados com no mnimo 100 mg de RTV a cada tomada. A formulao
em comprimidos, recentemente disponibilizada, no requer refrigerao, tornando seu uso
mais prtico. Os EA GI podem ser reduzidos se o RTV for administrado com alimentos. O
RTV causa elevaes dose-dependentes de colesterol e de triglicerideos e outros sinais de
lipodistrofia, o que pode aumentar a longo prazo o risco de aterosclerose. O RTV o mais
potente inibidor de CYP3A4 conhecido, exigindo precauo quando coadministrado com
frmacos de baixo ndice teraputico, como midazolam, triazolam, fentanil e derivados de
ergot. Cpsulas de RTV contm lcool, no podendo ser administradas com disulfiram ou
metronidazol devido ao risco de reao antabuse, mas os comprimidos no tm este inconveniente.
O indinavir (IDV) hoje pouco utilizado devido principalmente a efeitos colaterais, como
cristalria e nefrolitase. O IDV no mais considerado como opo para TARV em nosso
meio, assim como o nelfinavir (NFV), ambos sem vantagens frente aos demais IPs.
O fosamprenavir (f-APV) o pr-frmaco fosfonoxi do amprenavir (APV), IP a partir do
qual foi desenvolvido, permitindo reduo significativa do nmero de cpsulas por tomada e uso em dose nica diria para pacientes virgens de IP, potencializado por RTV. Estudos clnicos demonstraram a efetividade a longo prazo no tratamento de pacientes virgens
de TARV e nos experimentados. Os EAs mais comuns so GI, podendo-se observar tambm
hiperglicemia e exantema.
O lopinavir (LPV) um IP estruturalmente similar ao RTV, mas 3-10 vezes mais
potente na inibio do HIV-1 in vitro. o nico IP disponvel em coformulao com
baixa dose de RTV, o que facilita a adeso ao tratamento, apresentando potente atividade antirretroviral tanto no tratamento inicial quanto em pacientes que falharam a
esquemas prvios contendo outros IPs. Nos pases desenvolvidos, atualmente considerado como opo alternativa devido aos seus EAs metablicos; porm, amplamente usado nos pases em desenvolvimento por ter menor custo que os IPs mais recentemente disponibilizados. A formulao em soluo oral permite o uso em crianas a
partir de 14 dias de idade. Diarreia a queixa mais frequente e pode ter carter crnico,
o que muitas vezes leva sua interrupo. Alteraes laboratoriais que podem ocorrer so
132

Classificao dos antirretrovirais


aumento de colesterol total e dos triglicerdeos. Seu uso com rifampicina na coinfeco
com tuberculose possvel, mas de difcil tolerabilidade e adeso, uma vez que doses
maiores de RTV so necessrias.
A combinao de atazanavir (ATV) e RTV mostrou-se eficaz em estudos clnicos, permitindo seu uso em pacientes experimentados ou virgens de tratamento. A absoro
dependente de pH e por isso uso concomitante de inibidores da bomba de prton e de
agentes anticidos deve ser evitado. O EA mais comum hiperbilirrubinemia no-conjugada, consequncia da inibio UDP-glicuronosil transferase pelo ATV, mais predominante
em pacientes com deficincia desta enzima (Sndrome de Gilbert). Anlise de farmacovigilncia ps-comercializao identificou outros EA relacionados ao ATV, como colecistite,
colelitase, colestase e outras anormalidades na funo heptica, alm de nefrolitase.
Pacientes em uso de ATV apresentaram menor aumento das taxas de triglicerideos e colesterol que pacientes tratados com NFV, LPV e EFV. O ATV um inibidor moderado da
enzima UGT 1A1, responsvel pela metabolizao do raltegravir (RAL) e, portanto, aumenta a exposio a esse ARV se usado concomitantemente, mas nenhuma recomendao de
ajuste de dose foi estabelecida, apenas cautela no monitoramento de possveis toxicidades.
O tipranavir (TPV) aprovado para uso em pacientes adultos experimentados e em
crianas infectadas por HIV resistente a um ou mais IP. No Brasil, recomendado apenas
para tratamento de resgate em pacientes peditricos. O TPV requer maior dose de RTV
(200 mg por dose), sendo este um dos principais inconvenientes do medicamento, aumentando a propenso para dislipidemia e os efeitos GI. Aproximadamente 10% dos
pacientes apresentam exantema devido poro sulfa na molcula de TPV. Formulaes
disponveis contm altas concentraes de vitamina E, devendo ser evitados suplementos
contendo essa vitamina. Seu uso foi associado a maior incidncia de eventos vasculares
cerebrais.
O darunavir (DRV) apresenta capacidade de se ligar fortemente ao stio ativo da protease do HIV e tem vantagens quanto aos mecanismos de resistncia viral. Aprovado para
uso em adultos e crianas a partir dos seis anos de idade, no Brasil seu uso restrito a
pacientes em tratamento de resgate e com resistncia a outros IPs. Devido poro sulfa
na molcula, mais de 10% dos pacientes apresentam exantema, geralmente benigno e
reversvel. O aumento de lipdeos sricos observado menos frequentemente durante o
tratamento com DRV que com LPV/RTV. Tem sido associado a episdios de hepatotoxicidade, especialmente em pacientes com hepatites virais.
Inibidores da transcriptase reversa
no anlogos de nucleosdeos
Apesar de atuarem de modo semelhante aos ITRNs, os ITRNNs possuem estrutura
qumica bastante diferente e no requerem fosforizao ou processamento intracelular
para se tornarem ativos, inibindo a transcrio reversa do genoma do HIV de modo no
competitivo. Os ARVs dessa classe no so ativos contra o HIV-2, o que limita seu uso nas
regies onde esse vrus ocorre. Os representantes dessa classe disponveis so nevirapina
(NVP), efavirenz (EFV), etravirina (ETR) e rilpivirina (RPV).
133

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


So eliminados do organismo por metabolizao heptica e diminuem a concentrao
plasmtica de etinilestradiol e noretindrona, sendo aconselhados outros mtodos de contracepo nos pacientes em tratamento com essa classe de AR.
Todos os ITRNNs, com exceo da ETR, so suscetveis resistncia causada pela alterao de um nico aminocido (normalmente nos cdons 103 ou 181). Resistncia a ETR
requer mutaes especificas ou mltiplas combinaes de mutaes que em geral so
avaliadas na forma de um score de pontos.
NVP substrato do CYP3A4, enquanto que EFV substrato dos CYP 2B6 e 3A4. ETR,
EFV e NVP so potentes indutores de enzimas hepticas metabolizadoras de frmacos,
como CYP3A4; por isso, interaes farmacocinticas representam potencial para toxicidade. alta a incidncia de exantema, principal EA da classe. Elevao das transaminases
pode ocorrer enquanto que hepatite clnica ocorre com menor frequncia. Aumento do
colesterol, lipodistrofia e lipoatrofia so outros EA descritos.
O NVP atravessa bem a placenta, detectado no leite materno, no tem potencial
teratognico e tem baixo custo, razes pelas quais ainda amplamente utilizado na preveno da transmisso vertical do HIV em pases com poucos recursos. O NVP induz o seu
prprio metabolismo e se recomenda iniciar seu uso com metade da dose diria normal
(200 mg) por 14 dias, aumentando para 400 mg ao dia se nenhuma reao adversa tiver
ocorrido. Exantema ocorre em aproximadamente 16% dos pacientes e na maioria dos
casos regride sem interrupo do NVP (necessria em cerca de 7% dos pacientes que
apresentam esse EA), sendo rara a Sndrome de Stevens-Johnson (0,3%). Pode ocorrer
hepatite, mais grave e potencialmente fatal, em pacientes com CD4 > 250 cl/mm3, especialmente durante a gravidez.
As toxicidades mais importantes do EFV so relacionadas ao sistema nervoso central
(SNC). Mais de 53% dos pacientes relatam algum EA desse tipo, apesar de menos de 5%
deles interromperem o uso de EFV por este motivo. Geralmente os sintomas ocorrem
desde a primeira dose do medicamento e duram algumas horas, os mais graves se resolvem em cerca de quatro semanas e incluem tontura, comprometimento da concentrao,
disforia, sonhos vvidos e pertubadores, alm de insnia. Episdios de franca psicose,
depresso, alucinaes e/ou mania foram descritos, bem como pensamentos suicidas;
entretanto, no existe evidncia de aumento do risco de suicdio ou comportamento perigoso. Exantema pode ocorrer nas primeiras duas semanas de uso e raramente requer
interrupo. A exposio ao EFV no primeiro trimestre de gestao foi associada presena de anomalias congnitas, observando-se risco relativo de 0,85 (IC 95% 0,61-1,20) ao
comparar esquemas contendo EFV com esquemas sem esse ARV. Idealmente deve ser
evitado por mulheres que desejam engravidar e no primeiro trimestre da gestao. A rifampicina diminui levemente as concentraes de EFV, mas no interfere em sua eficcia,
podendo ser utilizada no tratamento da coinfeco HIV-tuberculose. Quase todos os IPs
tm suas concentraes reduzidas por EFV, o que em geral compensado pelo uso de
RTV em baixas doses.
O ETR aprovado apenas para tratamento de resgate em adultos e crianas acima dos
seis anos de idade e pesando pelo menos 16 kg, devendo ser associado a um IP potencializado por RTV. Pode ser combinado com DRV, LPV e SQV sem necessidade de ajuste
de dose e no deve ser administrado com TPV, f-APV ou ATV, por no haver dados que
134

Classificao dos antirretrovirais


permitam definir a dosagem correta. Precisa ser utilizado em duas tomadas dirias. Exantema foi visto em ensaios clnicos, iniciado poucas semanas aps o incio do tratamento
e regredindo em 1-3 semanas, resultando em interrupo do uso em 2% dos pacientes.
Sndrome de Stevens-Johnson grave e necrlise epidermal txica foram descritos. Neuropatia perifrica outro EA possvel.
O RPV est aprovado nos EUA para o tratamento de pacientes adultos virgens de
tratamento. Estudos demonstraram sua no inferioridade comparada ao EFV, porm em
pacientes com carga viral inicial > 100.000 cpias/ml oferece maior risco de desenvolvimento de resistncia em caso de falha de tratamento, especialmente se a adeso for inferior a 95%. bem tolerado e apresenta menos efeitos adversos que o EFV. Doses altas
(75-150 mg) podem ser cardiotxicas. Frmacos que aumentam o pH gstrico podem
reduzir substancialmente as concentraes sricas de RPV (inibidores da bomba de prton
no devem ser coadministrados, ou devem ser administrados 12h antes ou pelo menos
4h aps; anticidos devem ser administrados 2h antes ou pelo menos 4h depois). Os IPs
aumentam a concentrao de RPV e no h dados clnicos desta associao.
Inibidores de fuso
A enfuvirtida um peptdeo sinttico composto por 36 aminocidos, cuja sequncia
derivada de uma parte da gp41 do HIV-1, envolvida na fuso da membrana viral com a
membrana celular do hospedeiro, processo bloqueado pelo medicamento. aprovado para
uso em resgate teraputico de pacientes adultos e de crianas acima dos seis anos de
idade, idealmente associado a um IP ativo ou outro frmaco ativo de nova classe. A via
de eliminao ainda no foi elucidada. de uso parenteral (subcutneo), sendo necessrias
duas doses dirias, fatores que dificultam a adeso e limitam o uso desse ARV. Os eventos
adversos mais comuns esto relacionados a reaes no local da injeo, que ocorrem em
98% dos pacientes, mas causam interrupo do tratamento em apenas 4-5% deles. No
largamente metabolizado nem se conhece interaes com outros frmacos.
Antagonistas de correceptores
O interesse no desenvolvimento de frmacos capazes de bloquear o receptor de quimiocina R5, uma protena de superfcie celular que atua como um dos correceptores para
o HIV, surgiu a partir da observao de que pessoas homozigotas para deleo do CCR5
D32 apresentavam resistncia contra a infeco por algumas variedades do HIV. O maraviroque (MVC) aprovado para uso em adultos experimentados ou virgens de TARV com
evidncia de infeco por vrus com tropismo para o coreceptor R5, que pode ser identificado pela realizao de teste de tropismo viral. Atualmente, registrado no Brasil apenas
para tratamento de resgate. A eliminao feita principalmente via CYP3A4. Deve-se
suspeitar de toxicidade heptica se houver aumento de transaminases e exantema associado a sintomas sistmicos. O MVC suscetvel a complexas interaes farmacocinticas
com indutores ou inibidores do CYP3A4.
135

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Inibidores de integrase
Os INIs bloqueiam a atividade cataltica da integrase do HIV, impedindo a integrao
do DNA viral com o cromossomo do hospedeiro. metabolizado primariamente por glicuronidao e no indutor, inibidor ou substrato conhecido do CYP450. A eliminao
ocorre predominantemente via glicuronidao pela UGT1A1.
O RAL, nico medicamento dessa classe aprovado no momento, pode ser usado por
adultos e crianas maiores de dois anos e pesando pelo menos 10 kg, em TARV inicial ou
de resgate (no Brasil, seu uso est restrito ao resgate). Os EAs mais comuns so insnia,
cefaleia, nuseas, astenia e fadiga, tendo sido relatados mais raramente aumento da creatininocinase, miopatia e rabdomilise. O RAL suscetvel interao com inibidores e
indutores de UGT1A1. O ATV, inibidor moderado de UGT1A1, aumenta a rea sob a
curva (AUC) do RAL em 41-72%. O TDF aumenta a AUC de RAL em 49%, mas o mecanismo de interao ainda no foi elucidado, nem so recomendados ajustes de doses. Um
estudo clnico envolvendo centros de pesquisa no Brasil e na Frana se encontra em andamento e est avaliando a eficcia e a segurana de diferentes doses de RAL associadas
rifampicina em pacientes com infeco por HIV e tuberculose.
Medicamentos em fase de pesquisa
Diversos medicamentos ARV esto em desenvolvimento atualmente. A tabela 4 mostra
os frmacos em pesquisa, assim como a classe que pertencem e a fase de desenvolvimento
em que se encontram.

136

Captulo 9
Tratamento
antirretroviral inicial

rico Antnio Gomes de Arruda e Ricardo Sobhie Diaz

Quando iniciar o tratamento?


Para responder essa difcil pergunta, necessrio que entendamos quais so as exatas
consequncias da infeco pelo HIV. H alguns anos, diramos que a infeco pelo HIV
proporciona uma paulatina e contnua perda da imunidade celular, podendo culminar com
consequente desenvolvimento de manifestaes oportunistas, como as infeces e neoplasias relacionadas AIDS. Esta definio, apesar de correta, incompleta. Hoje se sabe
que a infeco pelo HIV leva a complexo processo inflamatrio, que proporciona envelhecimento prematuro, propiciando uma acelerao na atrofia enceflica com suas consequentes alteraes cognitivas, processos aterosclerticos, insuficincia renal/heptica, osteopenia com fraturas patolgicas e outros distrbios metablicos relacionados; que
ocorreriam natural e mais lentamente ao longo do envelhecimento normal do ser humano.
A sequncia desses eventos patolgicos inicia-se no trato gastrintestinal, logo aps a infeco primria. O trato gastrintestinal contm o maior reservatrio linfoide do corpo
humano, com mais de 50% dos linfcitos, para propiciar a proteo contra patgenos
veiculados pelos alimentos e contra enterobactrias. A destruio do contingente celular
desse rgo intensa, em uma magnitude em que os nveis perifricos de linfcitos T
CD4+ no conseguem informar. A perda progressiva dessa barreira leva ao processo de
translocao bacteriana, que pode ser detectada pela presena de lipopolissacrides bacterianos (LPS) na circulao sangunea, com consequente processo inflamatrio sistmico,
que pode ser inferido pelos nveis elevados de provas inflamatrias inespecficas, como protena C reativa (PCR) ultrassensvel, fibrinognio, dmero D, interleucina-6 (IL-6), cistatina e,
principalmente, os marcadores de ativao celular1-3.
As clulas ativadas tambm proporcionam maior viremia e decrscimo acelerado de
clulas T CD4+. Os nveis mais baixos de LT CD4+ esto associados mortalidade por AIDS
e a doena heptica, cardiovascular ou neoplasias no relacionadas AIDS. Sabe-se atualmente tambm que a viremia est relacionada, de forma independente, a processos patognicos. Assim sendo, a mortalidade, de uma forma geral, entre os pacientes infectados
pelo HIV, diretamente proporcional aos nveis de carga viral, bem como as mortalidades
137

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Risco ajustado (95% IC)

10
5
Geral
AIDS
Fgado
Doena cardiovascular
Neoplasia no
relacionado a AIDS

1
0.5

0.1

CD4

< 2,6

Por incremento
de 100 clulas

> 2,6

<4

4-5

>5

Carga viral
(log c/ml)

Figura 1. Risco de morte de acordo com os nveis de CD4 e carga viral (adaptado de C. Smith4).

por AIDS, doena heptica e cardiovascular (Fig. 1)4. Apesar de no ser identificada como
causa de mortalidade, doena renal tambm se encontra associada a baixos nveis de CD4
e/ou viremia5. As neoplasias no relacionadas AIDS que acometem os indivduos com
baixos nveis de CD4 so as pulmonares6 e as ginecolgicas7.
H que se destacar que alguns indivduos no recuperam os nveis normais de CD4, a
despeito do tratamento virologicamente eficaz. A dificuldade na recuperao dos nveis
de CD4, por ocasio do tratamento, dependente de dois fatores: o nadir de CD4 ao
incio da terapia e a idade, como visto nas figuras 2 e 38,9. Desta forma, quanto mais

1.000
800
500
600

350-500
200-350

400

50-200
<50

200
0

48

96

144

192

240

288

336

Semanas aps incio do TARV

Figura 2. Probabilidade de obteno de nveis normais de CD4 dependendo dos nveis de CD4
no incio do tratamento. Resultados do ATHENA National Cohort (adaptado de Grass, et al. 2007).

138

Mdia do CD4

Tratamento antirretroviral inicial

1.100
1.000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0

500
350-500
200-350
50-200
< 50

Anos aps o incio do HAART

Figura 3. Incremento de CD4 a partir do incio do TARV. As linhas slidas replesentam


indivduos com menos de 50 anos de idade e as tracejadas os com mais de 50 anos.
Resultados do ATHENA National Cohort (adaptado de Grass, et al. 2007).

baixo o nadir, menores os nveis finais de CD4 aps o tratamento. De forma geral, pode-se especular que as pessoas que atingem CD4 muito baixo, aps longo perodo de infeco e replicao viral contnua, tm maior fibrose de linfonodos e reservatrios celulares,
propiciando uma exausto definitiva deste contingente linfocitrio. As pessoas que apresentam queda de CD4 mais rpida teriam hipoteticamente a condio de recuperao dos
nveis normais ou prximos do normal mais rapidamente, com consequente risco de sndrome de reconstituio imune.
Aparentemente, as pessoas com mais de 50 anos apresentam tambm maior dificuldade para o incremento do CD4, quando comparadas aos indivduos mais jovens9, risco
este tambm evidenciado na maior chance de ocorrncia de eventos relacionados AIDS
e maior mortalidade, a despeito do tratamento efetivo10.
Infelizmente, o tratamento efetivo da infeco pelo HIV no elimina riscos mais elevados de mortalidade ou processos degenerativos, quando comparados populao no
infectada pelo HIV. Assim sendo, pessoas tratadas que apresentam carga viral inferior
aos nveis de deteco continuam apresentando maior incidncia de doena cardiovascular11, neoplasias no relacionadas AIDS, osteopenia e fraturas sseas12,13, insuficincia heptica14, insuficincia renal, declnio cognitivo15 ou lassido16. De fato, apesar de
a ativao celular diminuir entre indivduos infectados pelo HIV sob tratamento antirretroviral (TARV) que propicie carga viral indetectvel, esta ativao celular continua ainda
sendo, em mdia, mais elevada do que a ativao celular encontrada em pessoas no
infectadas pelo HIV (Fig. 4)17.
A expectativa de vida das pessoas infectadas pelo HIV vai depender do nvel de CD4
por ocasio do incio do TARV. Se um indivduo com 20 anos de idade iniciar o TARV com
nveis de CD4 inferiores a 100, sua expectativa de vida ser de 32 anos18. Se o incio
do tratamento se der com nveis de CD4 entre 100 e 200, esta expectativa aumentar
para 42 anos. J com nveis de CD4 superiores a 200 na ocasio do incio de tratamento, a expectativa de vida se eleva para 50 anos. possvel que o incio do tratamento em
139

% CD38+ HLA-DR+CD8

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

75

p < 0,001

p < 0,001

50

25

HIV+
No tratado
n = 13

HIV+
No tratado
n = 99

HIV
n=6

Figura 4. Ativao imune e infeco pelo HIV, conforme mensurado pela % de CD38, HLA-DR+
em clulas CD8. Comparao entre os infectados pelo HIV sem antirretrovirais, infectados
tratados com carga viral indetectvel e os no infectados pelo HIV (adaptado de Hunt, et al.17).

pacientes que apresentam nveis de CD4 realmente elevados possa levar a uma sobrevida
bastante semelhante a dos indivduos no infetados pelo HIV. Como demonstrado na
observao da coorte AQUITAINE, a mortalidade entre pessoas que iniciam tratamento
com nveis de CD4 superiores a 500 semelhante ao da populao geral no infectada
at o sexto ano de TARV19.
Desta forma, a partir dos resultados aqui apresentados, as diretrizes sobre quando
iniciar o tratamento tm-se alterado em todo o mundo, com a evidente tendncia em
recomendar o incio de tratamento mais precocemente, ou seja, com nveis de CD4 mais
elevados (Tabelas 1 e 2). Entre os fatores que mais influenciam a deciso de mdicos e
pacientes para que o tratamento no seja iniciado precocemente esto, obviamente, o
fato da necessidade de uso de medicao diariamente, por perodo de tempo que hoje
considerado como sendo pela vida toda. Alm disso, a toxicidade, o risco de emergncia
de variantes do HIV-1 com resistncia aos antirretrovirais e, para alguns gestores ou em
algumas situaes, o custo financeiro do tratamento.
Aparentemente, o peso do tratamento est diminuindo atualmente. Isto se deve ao
fato de que as opes de medicamentos usados atualmente no tratamento inicial apresentam combinaes que so mais potentes, durveis e seguras em relao aos efeitos
adversos e menos complexas. Em alguns locais do mundo, o tratamento inicial pode ser
institudo com uma nica plula diria, contendo a associao de tenofovir (TDF), emtricitabina (FTC) e efavirenz (EFV), medicamento este denominado Atripla. Outras caractersticas dos tratamentos iniciais atuais so a menor chance de emergncia de vrus resistentes
e maior nmero de opes subsequentes. A anlise de mais de 30.000 pacientes em
tratamento a partir do estudo NA-ACCORD revela uma tremenda queda na proporo de
pacientes experimentando mais do que duas falhas virolgicas, como visto na figura 520.
Isso se deve especialmente ao fenmeno do uso de inibidores de protease (IPs), com o
incremento proporcionado pelo ritonavir (RTV), posto que, nestes casos, no costuma
140

Tratamento antirretroviral inicial

Tabela 1. Recomendao de TARV de acordo com as diversas diretrizes mundiais

Consenso Brasileiro
2012*

EACS 2011

Condies
Clnicas e/ou CD4

Recomendaes

Sintomticos ou
CD4<350

Tratamento recomendado

CD4 350-500

Tratamento recomendado

CD4>500

Recomendar/considerar/oferecer o
tratamento em algumas situaes clnicas

CD4<350

Tratamento recomendado

CD4 350-500

Tratamento recomendado
Tratamento deve ser considerado

DHHS 2012

CD4>500

Oferecer tratamento se pelo menos 1 dos


critrios

CD4<350 ou aids

Tratamento recomendado

Gravidez

Tratamento recomendado

Nefropatia do HIV

Tratamento recomendado

HBV necessitando
de tratamento

Tratamento recomendado

CD4 350-500

Tratamento recomendado

CD4 >500

Tratamento recomendado

*http://www.aids.gov.br/publicacao/2012/consenso-adulto-2012
www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/EACSGuidelines-v6.0-English.pdf
www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf
Infecoes por HCV ou HBV, nefropatia relacionada ao HIV ou outras deficincias orgnicas.
CV > 100.000, declnio de CD4 >50 cel/ano, idade >50 anos, gravidez, risco cardiovascular elevado, neoplasias.

ocorrer resistncia aos IPs, por ocasio da falha, e a incidncia de resistncia aos anlogos
aos nucleosdeos tambm se reduz21. Outros fatores a favor de incio do tratamento mais
precocemente esto o acmulo de conhecimento sobre os fatores deletrios relacionados
viremia do HIV e a diminuio do risco de transmisso do HIV entre os pacientes tratados, este ltimo especialmente interessante na abordagem de casais discordantes. Hipoteticamente, com a carga viral indetectvel, os riscos de transmisso do HIV estariam
muito prximos a zero22. Mais recentemente, resultados de modelagem matemtica sugeriram que, se testada toda a populao e prontamente institudo o tratamento aos infectados,
poderia abolir-se a transmisso do vrus e, desta forma, erradicar a epidemia pelo HIV23. Esta
abordagem tem sido conhecida como testar e tratar e vem sendo implementada como
pesquisa em comunidades fechadas pequenas.
Arbitrariamente, mas com grande aplicabilidade clnica, podemos dividir os pacientes
infectados pelo HIV em trs grupos:
Sintomticos, independentemente do valor de CD4+, e assintomticos com CD4+
< 350 cl/mm3;
141

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 2. Recomendaes de tratamento antirretroviral de acordo com as diretrizes do Brasil


Status clnico e imunolgico

Recomendao

Sintomticos
Independentemente da contagem de CD4

Iniciar TARV

Assintomticos
Contagem CD4 500 cels/mm3
Contagem CD4 > 500 cel/mm3
Coinfeco pela hepatite B e com indicao de
tratamento da hepatite
Pacientes com risco elevado ou doena cardiovascular
Pacientes com neoplasias que necessitam de
tratamento imunossupressor
Sem contagem de CD4 disponvel

Iniciar TARV
Iniciar TARV
Considerar incio de TARV
Considerar incio de TARV
No iniciar TARV

Gestantes
Independente da contagem de CD4

Iniciar TARV

Paciente com parceria sorodiscordante


Independentemente da contagem de CD4

Oferecer TARV, para reduo


da transmissibilidade do HIV

Incidncia por 100 pessoas/anos

Assintomticos com CD4+ entre 350 e 500 cl/mm3;


Assintomticos com CD4+ > 500 cl/mm3.
Os pacientes do grupo 1 necessitam de tratamento imediato e h vrias e robustas
informaes que sustentam, indubitavelmente, o benefcio dessa interveno, inclusive
com ensaios clnicos randomizados (ECR)24.

120

113,8

80

70,7

60

41,5
17,9

30

15,1

0
1996-97

1998-99

2000-01

2002-03

2004-05

Ano

Figura 5. Proporo de pacientes apresentando falha a mais de dois esquemas antirretrovirais


distintos. Resultados do NA-ACCORD < 2009 com anlise de mais de 30.000 pessoas em
tratamento.

142

Tratamento antirretroviral inicial


Os paciente do grupo 2, para maioria dos guias Internacionais, devem iniciar terapia,
especialmente se apresentam alguma comorbidade associada, como hepatites virais, nefropatia relacionada ao HIV, idade maior que 50-55 anos, doena cardiovascular instalada
ou alto risco para mesma. A maior quantidade de dados provm de estudos prospectivos
com grandes grupos de pacientes, acompanhados ao longo de certo perodo (coortes de
pacientes), em pases desenvolvidos25,26. H uma subanlise, inicialmente no prevista no
desenho do estudo, originria de um ECR27, que mostrou benefcio em iniciar o tratamento com CD4 maior que 350 cl/mm3. Um estudo mais recente, HTP052, randomizado, tambm evidenciou menos eventos no grupo de pacientes tratados com CD4 entre
350 e 550, em comparao ao grupo no qual o tratamento foi postergado at um CD4
menor que 35028.
Para o terceiro grupo descrito acima, a maioria dos guias no recomenda tratamento.
Aqueles que o recomendam admitem tratar-se de opinio de especialistas, menos embasadas em evidncias clnicas (DHHS Guideline, 2012, http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf). Os mesmos estudos de coortes que
subsidiam o tratamento com CD4 entre 350 e 500 cl/mm3 tm permitido considerar o
incio de tratamento ainda mais precoce.
Desta forma, o estudo conhecido como NA-ACCORD avaliou 9.174 pacientes nos EUA
e Canad e demonstrou que a mortalidade era inferior naqueles que iniciavam o tratamento com nveis de CD4 superiores a 500 (p < 0,001). Esse estudo tem algumas dificuldades de avaliao, por ser observacional, no controlado, com grandes perdas quanto s causas de morte e com uma discusso internacional quanto correta anlise
estatstica dos dados. Mesmo assim, ajustando a anlise para fatores que pudessem
afetar a deciso para iniciar o tratamento (incluindo motivao pessoal) ou quando se
ajusta para gnero, idade, carga viral, ou ainda quando se excluem os usurios de drogas
injetveis, a mortalidade continua sendo inferior quando se inicia o tratamento com nveis
de CD4 superiores a 50026.
A cura, apesar das perspectivas concretas, desde o relato do caso do paciente de
Berlim29, ainda no est de fato disponvel. Por isso, o tratamento da infeco por
longo perodo e, talvez, por toda vida. Ademais, os medicamentos tm efeitos adversos, alguns potencialmente graves. Dessa combinao de fatores, contrapostos aos
benefcios clnicos e laboratoriais (marcadores de desfecho clnico, como contagem
de CD4+ e viremia), que se busca a correta equao para a definio do melhor
momento para incio do tratamento, que tem-se mostrado til quando iniciado cada
vez mais precocemente.
Com que medicamentos iniciar
o tratamento antirretroviral?
Desde o princpio, com a disponibilizao de
mento aprovado para uso clnico, em 1986, a
tratamento e com que medicamentos tornou-se
mendaes sobre abordagem clnica de pessoas

zidovudina (AZT) como primeiro medicadeciso sobre o momento do incio do


um dos campos mais mutveis das recoinfectadas pelo HIV. nesse cenrio que
143

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Pacientes sem falha


virolgica (%)

100
80

83,4 85,3

89,0 89,8
ATV/RTV

EFV

60
40
20
0

ABC/3TC

TDF/FTC

Figura 6. ACTG 5202: falha virolgica aos antirretrovirais aps 96 semanas de tratamento nos
grupos tratados com EFV ou ATV/RTV em comparao a grupos que utilizam ABV/3TC ou TDF/FTC.

melhores definies foram sendo elaboradas a partir de slidas informaes oriundas de


estudos clnicos, muitos dos quais ECR. Ressalta-se que importantes questes desse aspecto ainda no foram de todo compreendidas e outras pesquisas esto em andamento para
oferecer melhores respostas.
Entre seis classes de antirretrovirais atualmente disponveis (inibidores de transcriptase
reversa anlogos de nucleosdeos; inibidores de transcriptase reversa no anlogos de
nucleosdeos; IPs; inibidores de integrase; inibidor de entrada e inibidor de fuso), cinco
destas (as primeiras ordenadas) so elencadas como opes para terapia inicial, com grande variedade de medicamentos e combinaes possveis.
A diretriz americana do Department of Health and Human Services (DHHS) de 2012
sugere os esquemas iniciais preferenciais com base no que eles consideram como os esquemas com eficcia tima e durvel, perfis de tolerabilidade e toxicidade favorveis e uso fcil. Para isto, sugerem que o tratamento inicial contenha duas classes
de medicamentos em uma combinao de trs medicamentos, sendo que dois destes
seriam anlogos aos nucleosdeos. Sugere o DHHS que os anlogos aos nucleosdeos
contenham a associao de TDF e FTC com um terceiro medicamento que poderia ser o
EFV, um IP com RTV, como o atazanavir (ATV) ou darunavir, ou um inibidor da integrase,
no caso o raltegravir.
Cabe destacar um dos resultados recentes mais interessantes, que foi divulgado pelo
ACTG 520230. Este estudo no foi patrocinado pela indstria farmacutica, mas sim pelo
National Institute of Health americano. Tratava-se de um ECR que avaliou prospectivamente 1.857 indivduos, alocados para tratamento com TDF/FTC ou abacavir (ABV)/lamivudina
(3TC), tendo como terceiro medicamento EFV ou ATV/RTV, perfazendo quatro braos de
estudo. Os resultados revelaram no haver diferena no desempenho entre os braos
com ATV/RTV ou EFV nos resultados gerais ou quando se analisavam separadamente os
braos onde eram usados TDF/FTC ou ABV/3TC (Fig. 6). J na comparao entre o desempenho dos braos do TDF/FTC ou ABV/3TC, documentou-se vantagem da dupla TDF/FTC.
144

Tratamento antirretroviral inicial


Esta vantagem foi irrelevante quando a carga viral na triagem do estudo era inferior a
100.000 cpias/ml, mas o tempo para a falha era significantemente menor na dupla
ABV/3TC quando a carga viral era elevada. Interessante questionar sobre o porqu disto, j
que a potncia destes anlogos aos nucleosdeos semelhante. Uma possibilidade no comentada no artigo original seria que a mutao que emergiria primeiramente, a qualquer um
dos esquemas, a mutao M184V, que igualmente selecionada pelo 3TC ou FTC. Isto
ocorrendo, como se sabe, levaria perda parcial da eficcia do ABV pela resistncia cruzada,
enquanto o TDF aumentaria a sua atividade. Seria possvel inferir, portanto, que a barreira gentica da dupla ABV/3TC seria inferior da TDF/3TC. Obviamente, a chance de
aparecimento da mutao M184V estaria aumentada entre pessoas com carga viral mais
elevada. Outro resultado interessante do estudo foi encontrar colesterol total mais elevado
nos braos do ABV quando comparados ao TDF, mas sem diferena entre EFV e ATV.
Outra novidade que poderia modificar futuramente o panorama do tratamento inicial
o desenvolvimento de medicamentos que possam substituir o RTV como incrementadores dos nveis dos IPs ou outros medicamentos que os necessitem, como inibidores de
integrase (elvitegravir) ou antagonistas de CCR5. Um medicamento que se mostrou eficaz
neste sentido foi o GS-9350 ou colbicistat, que se demonstrou eficaz incrementando nveis
sricos do ATV ou elvitegravir28.
No Brasil, as combinaes de anlogos aos nucleosdeos que tm sido mais populares incluem a dose fixa de AZT com 3TC, TDF associado ao 3TC e, como alternativas,
podemos ter ainda o uso de ABV com 3TC ou didanosina (ddI) com 3TC. Prefere-se
ainda como segunda classe dos medicamentos os no anlogos de nucleosdeos (EFV ou
nevirapina [NVP]) ou, alternativamente, IPs, como visto na tabela 3.
Em resumo, existe a crescente tendncia mundial de iniciar o tratamento mais precocemente em relao ao que se fazia antigamente. Obviamente, alguns fatores devem ser
levados em considerao e a individualizao caso a caso sempre sbia. Pode-se, por
exemplo, optar-se por retardar o incio do tratamento quando se suspeita que o paciente
no tenha boa adeso, quando ele est relutante em se tratar, em casos onde o CD4
muito elevado e a carga viral baixa ou naqueles indivduos em que se evidencia uma
queda lenta de CD4 ao longo do tempo. Por outro lado, alguns fatores estariam associados a uma maior urgncia para o incio de tratamento. Seriam os casos onde o CD4 est
baixo, casos em que a carga viral muito elevada e naqueles em que se evidencia queda
rpida dos nveis de CD4. Outros fatores poderiam incluir gravidez, portadores de doena
renal relacionada ao HIV, coinfeces com vrus da hepatite B (HBV) ou da hepatite C
(HCV), casais discordantes, indivduos engajados em atividade de alto risco, indivduos
querendo iniciar o tratamento ou quando se detecta vrus mais citoptico. Com relao a
este ltimo, tem sido demonstrado que, na emergncia das variantes virais conhecidas
com X4, existe um risco de queda mais acelerada dos nveis de CD4 ao longo do tempo.
Nosso grupo avaliou 72 indivduos com infeco recente, h menos de seis meses, todos
com nveis basais de CD4 acima de 500. Entre estes indivduos, 12 tinham vrus que foram
caracterizados como X4, enquanto o restante era portador de variantes R5. Pde ser observado que a progresso da doena, caracterizada como queda de CD4 a nveis inferiores
a 350 durante o seguimento, foi bem superior entre os indivduos infectados por variantes
X4, como pode ser visto na figura 7 (p < 0,002)31.
145

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 3. Antirretrovirais preferenciais para incio de tratamento no Brasil


Terceiro Medicamento
Preferencial

Alternativa com IP-r

TDF + 3TC
(TDF 300 mg 1 cp ao dia)
(3TC 150 mg 1cp de
12/12h OU 2 cp 1/dia)

EFV OU NVP
(EFV 600 mg - 1cp/noite)
(NVP 200 mg - 1cp de
12/12h)

LPV-r OU ATV-r
(LPV-r 200/50 mg
coformulado - 2 cp de
12/12h ou 4 cp 1/dia)
(ATV-r 300 mg 1 cp +
1 cp de 100 mg de RTV
1/dia)

AZT/3TC
(300/150 mg coformulado
1 cp de 12/12h)

EFV OU NVP
(doses descritas no quadro
acima)

LPV-r OU ATV-r
(doses descritas no quadro
acima)

ABC + 3TC
(ABC 300 mg 1 cp de
12/12h OU 2 cp 1/dia)
(3TC 150 mg 1 cp de
12/12h OU 2 cp ao dia)

EFV OU NVP
(doses descritas no quadro
acima)

LPV-r OU ATV-r
(doses descritas no quadro
acima)

ddI + 3TC
(ddI 250 mg e 400 mg
1 cp 1/dia, em jejum)
(3TC 150 mg 1 cp de
12/12h OU 2 cp 1/dia)

EFV OU NVP
(doses descritas no quadro
acima)

LPV-r OU ATV-r
(doses descritas no quadro
acima)

Porcentagem de pacientes
com CD4 < 350

ITRN

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

R5

X4

10

20

30

40 50 60
Semanas

70

80

90 100

Figura 7. Progresso da doena entre indivduos brasileiros com infeco recente pelo HIV.
Avaliao da proporo de pacientes que evolui para queda de CD4 em nveis inferiores a 350 a
partir de nveis normais (superiores a 500). Doze de 72 indivduos apresentavam variante X4.

146

Tratamento antirretroviral inicial


O tratamento inicial continua em todas as diretrizes que contm trs medicamentos,
sendo que dois deles so anlogos aos nucleosdeos e incluem sempre um anlogo citoznico como o 3TC ou seu derivado FTC. Continua tendo destaque o EFV, como terceiro
medicamento do tratamento inicial.
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147

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


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148

Captulo 10
Terapia de resgate

Marcia Rachid e Gustavo Albino Pinto Magalhes

A terapia antirretroviral potente ou altamente ativa (HAART) vem permitindo, desde


1996, que maiores taxas de supresso viral mxima sejam atingidas, assim como menores
taxas de falha virolgica.
Quando a falha acontece, a causa mais comum a falta de adeso, muitas vezes em
consequncia de efeitos adversos que podem levar o paciente a usar irregularmente ou
mesmo interromper um ou todos os medicamentos. Independentemente da razo, a falha
pode resultar em resistncia viral, e a terapia de resgate fundamental para buscar novamente a supresso, impedindo piora imunolgica, progresso clnica e morte.
O surgimento de mutaes de resistncia decorrente da presso seletiva exercida pelo
tratamento antirretroviral (TARV) vigente. No entanto, ao ser avaliado o grau de resistncia, devem ser considerados todos os esquemas prvios, pois podem existir mutaes arquivadas relacionadas a terapias anteriores que podero reaparecer se forem reutilizados
determinados medicamentos.
Falhas sucessivas limitam as opes teraputicas, pois resistncia cruzada entre medicamentos da mesma classe esperada.
Como o objetivo da terapia de resgate passou a ser atingir novamente a supresso
viral mxima e sustentada, devem ser includos medicamentos ativos, conforme bem demonstrado nos estudos de casos com mltiplas falhas. Medicamentos de classes novas
tm maior impacto e devem ser associados a outros com atividade plena ou, pelo menos,
parcial para compor o esquema de resgate.
Falha virolgica
Define-se como supresso viral a manuteno da carga viral (CV) abaixo dos limites de
deteco, geralmente inferior a 50 cpias/ml, embora em algumas tcnicas o limiar de deteco seja de 40 ou at de 20 cpias/ml.
A falha virolgica definida como duas cargas virais detectveis, confirmadas, acima
de 50 cpias/ml aps 24 semanas do incio do TARV ou, em outra situao, quando a CV
est indetectvel durante o tratamento e apresenta rebote.
149

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


A realizao dos testes de resistncia para avaliar as mutaes otimiza a escolha do
esquema e permite alcanar maior eficcia teraputica. Os resultados mais fidedignos so
obtidos quando o exame executado na vigncia do tratamento.
A ausncia de mutaes no exame de genotipagem sugere que a no adeso a
causa mais provvel do aumento da CV durante o tratamento.
Objetivo do tratamento aps falha virolgica
O objetivo da terapia de resgate retornar supresso viral mxima. Para isso, deve ser
estabelecido um esquema com o maior nmero de medicamentos ativos. So considerados, na maioria dos estudos e recomendaes, dois ou, preferencialmente, trs medicamentos
ativos para compor o resgate. Quando a resistncia for detectada precocemente e ainda
no estiver extensa, alguns esquemas podero ser potentes com apenas dois medicamentos
plenamente ativos associados a outros com atividade intermediria, mas necessrio ter
cautela para evitar falhas sucessivas.
Dados do estudo TORO estabeleceram fatores associados eficcia da terapia de resgate, entre eles a recuperao da contagem de CD4 acima de 100 cel/l e da CV abaixo
de 50 cpias/ml. Em todos os estudos de resgate, foram identificados fatores que contriburam para a resposta ineficaz, destacando-se CV elevada (na maioria considerada acima
de 100.000 cpias/ml) e nveis baixos de CD4.
Mudana do tratamento antirretroviral
aps falha do esquema inicial
Mudanas precoces, logo que a falha detectada, evitam acmulo de mutaes e, assim,
na sequncia da troca, medicamentos de uma mesma classe poderiam ainda ser utilizados,
conforme a classe e o grau de resistncia. A mudana deve ser, sempre que possvel, baseada
no teste de genotipagem.
Um inibidor da transcriptase reversa no anlogo de nucleosdeo (ITRNN) no deve ser
usado em resgate sem associar um inibidor da protease potencializado com ritonavir (IP/r),
alm de outros medicamentos, pois a barreira gentica da classe baixa e pode ocorrer
falha precoce. Se tiver havido falha prvia a algum ITRNN de primeira gerao (nevirapina
[NVP] ou efavirenz [EFV]), esses no devero ser reutilizados. A etravirina (ETR), que pertence classe, poder ser usada nos resgates associada a IP/r ou outras classes novas
quando houver comprovada sensibilidade (atividade plena ou, em algumas circunstncias,
intermediria), pois h resistncia cruzada conforme o nmero e o peso das mutaes. O
padro de mutaes um pouco diferente para NVP: Y181C, K103N, G190A, K101E,
A98G; e para EFV: K103N, L100I, Y188L, G190A, K101E. O tratamento prvio com NVP
pode comprometer mais a utilizao posterior de ETR, o que no comum com o uso
exclusivo de EFV, quando surge apenas a mutao K103N.
Os IP/r tm elevada barreira gentica, e o desenvolvimento de resistncia um processo
gradual que exige o acmulo de vrias mutaes. H mutaes especificamente selecionadas
150

Terapia de resgate
por determinado IP que podem ou no causar resistncia cruzada com os demais: D30N
(nelfinavir [NFV]); I47A e L76V (lopinavir [LPV]); G48V (saquinavir [SQV]); I50L (atazanavir [ATV])
ou I50V (fosamprenavir [FPV] e darunavir [DRV]).
A terapia de resgate com dois inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleosdeos
(ITRN) e IP/r tem sido indicada aps a primeira falha, quando foram usados apenas ITRN
ou ITRN + ITRNN, mas, a fim de evitar nova falha, importante avaliar cuidadosamente
o grau de resistncia para definir se h indicao de associar outra classe.
Para escolher o IP/r, devem ser considerados vrios aspectos, como quais e quantas
mutaes para IP esto presentes, qual a CV, o grau de imunodeficincia e todos os fatores relacionados resposta teraputica, incluindo quais IP j foram usados e quais razes
levaram mudana (mesmo se por intolerncia para evitar repetir o medicamento).
O estudo STAR, que avaliou pacientes virgens de IP com falha virolgica ao primeiro
esquema antirretroviral, contendo dois ITRN e um ITRNN (86% NVP, 14% EFV), mostrou,
na semana 48, ndices de CV abaixo de 50 cpias/ml, sendo 61,2% no brao que usou
lopinavir potencializado com ritonavir (LPV/r) em monoterapia e 82,5% no brao que
associou dois ITRN. Portanto, LPV/r em monoterapia no deve ser a melhor escolha para
resgate aps a falha do primeiro esquema mesmo para virgens de IP.
O estudo CONTEXT comparou eficcia de fosamprenavir potencializado com ritonavir
(FPV/r) e LPV/r, associados a dois ITRN, em pacientes previamente tratados com um ou dois
IP. Os resultados mostraram que FPV/r (1.400/100 mg) uma vez ao dia foi inferior a LPV/r
no resgate; porm, no foi inferior quando usado na dose de 700/100 mg duas vezes ao
dia. O FPV/r no escolha para resgates avanados.
O estudo AI424 045 apresentava trs braos: atazanavir associado a ritonavir (ATV/r);
ATV com SQV e LPV/r. Na incluso do estudo, deveriam ter sido tomados, ao menos, dois
esquemas prvios e j haver experincia com algum medicamento das trs classes (ITRN,
ITRNN e IP). Todos receberam tenofovir e outro anlogo de nucleosdeo. Na semana 24,
foi demonstrada eficcia inferior de ATV/SQV em relao a LPV/r, e os pacientes tiveram
a terapia modificada. Nas semanas 24 e 48, o ATV/r no foi inferior a LPV/r; porm, a
proporo de pacientes com CV abaixo de 50 cpias/ml foi de 38% para o ATV/r e 45%
para o LPV/r. Na semana 96, as eficcias de ATV/r e LPV/r foram semelhantes. A proporo
de indivduos com CV indetectvel foi semelhante em ambos os braos. Quando havia
mais de cinco mutaes, nenhum paciente (0/9) do grupo do ATV/r e cinco de dezoito
(28%) do grupo de LPV/r alcanaram CV indetectvel. O ATV no escolha para resgate
quando a resistncia alta.
O estudo TITAN avaliou pacientes que j haviam apresentado falha, mas sem resistncia avanada. Na semana 48, 77% dos tratados com darunavir associado a ritonavir (DRV/r)
e 67% do grupo com (LPV/r) atingiram CV abaixo de 400 cpias/ml. Quando foi considerada a CV abaixo de 50, o DRV/r preencheu os critrios para superioridade ao LPV/r (71
vs 60%), tambm sendo superior quando o CD4 basal estava mais baixo, a CV estava
acima de 100.000 cpias/ml e quando havia uma ou mais mutaes para IP ou fold change
para DRV menor do que 10. A falha virolgica foi de 10% com DRV/r e 22% com LPV/r.
Na anlise de mutaes de resistncia, 21% (6/28) daqueles com DRV/r desenvolveram
mutaes adicionais na protease comparados a 36% (20/56) no grupo do LPV/r. As mutaes dos ITRN foram menos frequentes no grupo do DRV/r (14 vs 27%).
151

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Mudana do tratamento antirretroviral
em casos de resistncia mais avanada
Estudos clnicos tm avaliado terapias de resgate quando h resistncia s trs classes
(ITRN, ITRNN e IP). A grande maioria inclui IP/r, dupla de ITRN e um medicamento novo a ser
analisado. Dificilmente so comparveis entre si devido heterogeneidade da populao, aos
tratamentos anteriores, aos critrios de eficcia, ao tempo de tratamento e ao tipo de esquema otimizado, que depende do que h disponvel no momento de execuo do estudo.
Os medicamentos tipranavir potencializado com ritonavir (TPV/r), darunavir potencializado com ritonavir (DRV/r), etravirina (ETR), maraviroque (MVC), raltegravir (RAL) e enfuvirtida (ENF) demonstraram superioridade nos parmetros de eficcia nos respectivos ensaios
clnicos, sempre em combinao com o melhor tratamento otimizado no momento.
Os estudos RESIST compararam TPV/r e outro IP/r escolhido pelo investigador. Um dos
critrios de incluso era ter uma ou mais mutaes nos cdons D30, M46, G48, V82, I50,
I84 e L90 e/ou pelo menos duas nos cdons L33, V82, I84 ou L90. No RESIST-1, a maioria
com IP comparador usou LPV/r (61%), e, no RESIST-2, os mais utilizados foram APV/r (40%)
e LPV/r (38%). A ENF foi indicada em 36% no RESIST-1 e 12% no RESIST-2 (anteriormente, uma parte desses pacientes j havia sido tratada com esse medicamento). Os resultados
combinados dos dois estudos aps 48 semanas mostraram uma proporo de pacientes
com CV abaixo de 50 cpias/ml de 22,8% com TPV/r e de 10,2% com IP/r, demonstrando a superioridade do TPV/r. A ENF melhorou os resultados em ambos os braos, atingindo 52% de CV abaixo de 400 cpias/ml e 35,8% abaixo de 50 cpias/ml no brao do
TPV/r. Foram identificadas 19 mutaes para o TPV em 14 posies de aminocidos (L10V,
L24I, M36I,K43T, M46L, I47V, I50L/V, I54A/L/M/V, I54L, Q58E, T74P, L76V, V82L/T, N83D,
e I84V). Analisando as mutaes de acordo com o peso na resposta ao tratamento, foram
dados valores em uma pontuao atualizada (escore), favorecendo a resposta e reduzindo
o impacto sobre a resistncia (L10V, 1; L24I, 2; M36I, 2; K43T, 2; M46L, 1; I47V, 6; I50L/V,
4; I54A/M/V, 3; I54L, 7; Q58E, 5; T74P, 6; L76V, 2; V82L/T, 5; N83D, 4, e I84V, 2). Na
preparao do escore, foi levada em conta a eficcia do medicamento que acompanhava
o TPV. Quando o escore estava 3, a resposta foi mxima nas semanas 8 e 48 e mnima
quando o escore era > 10. O perfil de mutaes de resistncia ao TPV difere um pouco
do DRV e, por isso, pode ser considerada a indicao em alguns casos de falha do DRV.
O TPV usado com dose maior de ritonavir em relao quela indicada com DRV, tem
mais interaes medicamentosas e no deve ser associado ETR.
Os estudos POWER compararam a eficcia e a tolerabilidade de diferentes doses de
DRV/r com um IP comparador associado a uma seleo otimizada de medicamentos. Entre
os critrios de incluso, deveria haver tratamento prvio com pelo menos dois antirretrovirais das trs classes e ter uma ou mais mutaes para IP. A randomizao foi pelo nmero
de mutaes, pela CV e pelo uso de ENF. Ao fim da semana 24, a dose de DRV/r foi unificada em 600/100 mg duas vezes ao dia. A reduo da CV foi alcanada em 61% naqueles
com DRV/r e em 15% no grupo comparador. A proporo de CV inferior a 50 cpias/ml foi
de 45% nos tratados com DRV/r e de 10% no grupo controle. A eficcia do DRV/r foi
superior ao IP/r comparador, independentemente do uso de ENF, da CV basal, das mutaes para IP e do nmero de medicamentos ativos na terapia otimizada. Na semana 96,
152

Terapia de resgate
39% daqueles tratados com DRV/r e 9% do grupo comparador persistiam com CV abaixo
de 50. O POWER 3 confirmou os resultados dos estudos POWER 1 e 2. Na semana 144,
37 e 9% dos pacientes, respectivamente, persistiam com a CV abaixo de 50 cpias/ml.
Foram identificadas onze mutaes na protease (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P,
L76V, I84V, L89V) associadas perda de sensibilidade ao DRV. A resposta virolgica reduzida de acordo com o nmero de mutaes. As taxas de resposta (CV < 50 cpias/ml na
semana 48) com 0, 1, 2 e 3 mutaes foram de 72, 53, 37 e 29%, respectivamente.
Vale ressaltar, que h interao de darunavir/ritonavir com efavirenz, com maior risco
de falha por reduo de nveis sricos de darunavir e maior toxicidade de efavirenz. Em
relao associao com nevirapina, no foi demonstrada interao, mas h poucos dados
e pouca experincia.
Os ensaios clnicos DUET analisaram a eficcia e a segurana da ETR nos casos em que
j havia uma ou mais mutaes para ITRNN e trs ou mais mutaes para IP. Todos receberam DRV/r e ITRN, conforme a terapia otimizada escolhida. O uso de ENF era opcional.
Os resultados em relao CV abaixo de 50 cpias/ml foram 56 e 62% no grupo tratado
com ETR (DUET-1 e DUET-2) contra 39 e 44% no grupo com placebo, respectivamente.
Entre os pacientes que receberam ETR e ENF que estavam no grupo otimizado, 60 e 73%
alcanaram CV < 50 cpias/ml, em comparao a 56 e 68% no grupo com placebo. Os
resultados combinados dos dois estudos aps 48 semanas confirmaram os dados anteriores, e, na semana 96, a anlise combinada de ambos os estudos apontou que a eficcia da
terapia com ETR foi superior ao grupo comparador: 57 e 36%, respectivamente (p < 0,001).
Foram identificadas 17 mutaes em sua pontuao ponderada com menor taxa de resposta: V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, V106I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, G190A/S e
M230L. Entre todas as mutaes, as Y181I/V/C, L100I, K101P e M230L so as que geram
maior resistncia. A Monogram desenvolveu um escore de pontuao para atribuir um
valor para cada mutao (valor 4: L100I, K101P, Y181C/I/V; valor 3: E138A/G, V179E,
G190Q, M230L, K238N; valor 2: K101E, V106A/I, E138K, V179L, Y188L, G190S; e valor
1: V90I, A98G, K101H, K103R, V106M, E138Q, V179D/F/I/M/T, Y181F, Y189I, G190A/E/T,
H221Y, P225H, K238T). A pontuao obtida com a soma dos pontos de cada mutao
correlacionada ao fentipo. Se o resultado for abaixo de 4, a ETR ter 90% de chance de
ser eficaz (fold change < 2,9). Cabe salientar que, mesmo quando a nica mutao preexistente a K103N, podem existir populaes minoritrias que apresentam outras mutaes e at 45% dos casos podem ter mutaes especficas para ETR no visualizadas.
Os estudos TORO avaliaram a atividade da ENF em combinao com esquema otimizado em pacientes com mltiplas falhas. A CV basal era maior que 100.000 cpias/ml e CD4
abaixo de 100 cel/l. Na semana 24, a diminuio da CV foi maior no grupo tratado com
ENF. No brao com ENF houve decrscimo de 0,93 log10 da CV no TORO I e 0,78 log10
no TORO II. Na semana 48, a anlise combinada dos dois estudos, demonstrou reduo
da CV de 1,48 log10 cpias/ml (ENF) e de 0.63 log10 cpias/ml no tratamento otimizado comparador (p < 0,0001). A probabilidade de alcanar resposta foi mais do que o
dobro no grupo com ENF (reduo CV > 1 log10: 37 vs 17%; CV < 400 cpias/ml: 30 vs
12%; CV < 50: 18 vs 8% [p < 0,0001]). O tempo at a falha no grupo com ENF triplicou,
comparado ao grupo controle (32 e 11 semanas, p < 0,0001). Foram identificadas mutaes na regio HR1 da gp41 do vrus que reduzem a sensibilidade ENF (G36D/S, I37V,
153

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


V38A/M/E, Q39R, Q40H, N42T, N43D). Outras mutaes ou polimorfismos em outras regies do vrus, tais como a regio HR2, poderiam reduzir a sensibilidade ENF. A barreira
gentica da ENF tipicamente baixa, e o desenvolvimento de resistncia ocorre rapidamente, bastando uma mutao.
Os estudos MOTIVATE (1 e 2) avaliaram o MVC, e a estratificao foi de acordo com a
CV basal e o uso de ENF. Deveria haver resistncia ao menos a um medicamento ou a dois
ou mais IP. Os resultados combinados na semana 48 mostraram que a queda da CV foi de
1,68 log com MVC uma vez ao dia; 1,84 log com MVC duas vezes ao dia; e 0,78 log com
placebo, sendo a proporo de pacientes com CV abaixo de 400 cpias/ml: 51,7, 56,1 e
22,5% respectivamente (p vs placebo < 0,0001) e CV abaixo de 50 cpias/ml: 43,2; 45,5
e 16,7%. A incluso da ENF no esquema aumentou as taxas de resposta. O aumento de
clulas CD4 foi significativamente maior e mais precoce nos grupos que receberam MVC.
Essa vantagem na recuperao imunolgica tem sido demonstrada, independentemente
da eficcia virolgica. A eficcia (CV < 50 cpias/ml) foi maior (64%) quando ENF foi
usada pela primeira vez: 61% nos grupos que receberam MVC e 27% nos que receberam
placebo. Na semana 96, 41,3% dos que receberam MVC duas vezes ao dia mantiveram
CV inferior a 50 cpias/ml, enquanto apenas 7,2% dos pacientes com placebo. Em dois
teros dos casos de falha, houve mudana do tropismo para duplo (R5/X4). Pode ter
ocorrido seleo da populao viral com tropismo duplo j existente e no detectada no
incio do tratamento. A mudana foi observada em 7,5% dos que falharam com MVC e
em apenas 1,9% no grupo placebo. Aps a retirada do MVC, rapidamente as cepas reverteram para o tropismo R5. Alguns casos de falha virolgica durante o tratamento com
o MVC correspondem a um aumento excessivo de populaes de vrus trpicos X4 preexistentes e no detectados pela baixa sensibilidade do teste inicialmente disponvel.
Os estudos BENCHMRK 1 e 2 foram desenhados para analisar a eficcia do RAL.
Dentre os critrios de incluso, deveria haver resistncia genotpica ou fenotpica ao
menos a um medicamento de cada uma das trs classes de ARV. Os pacientes tinham
doena avanada (82%, com critrios de AIDS) e haviam recebido uma mdia de 9,9
anos de TARV. Nos resultados combinados de ambos os estudos na semana 48, a proporo de CV < 400 cpias/ml foi de 72,1% no grupo de RAL e 37,1% no grupo placebo (p < 0,001). Carga viral < 50 cpias/ml foi de 62,1% no grupo RAL e 32,9% no
grupo placebo (p < 0,001). A eficcia de raltegravir foi superior ao placebo, independentemente da CV e do CD4. Quando a terapia foi associada com DRV/r e ENF, a proporo
de CV < 400 cpias/ml foi de 98% (RAL) e 87% (placebo). A anlise combinada nas semanas 96, 156, e 192 nos estudos BENCHMRK mostraram a eficcia duradoura do RAL.
Estudos in vitro tm identificado at 41 mutaes no gene da integrase associadas resistncia ao RAL. As mutaes detectadas apresentaram trs padres de resistncia: padro
1: N155H + L74M, E92Q, T97A, V151I, G163R, padro 2: Q148K/R/H + G140S/A E138K
e padro 3: Y143R/C + L74A/I, T97A, I203M, S230R. A barreira gentica baixa, e, com
apenas duas mutaes, pode ocorrer resistncia completa. A resistncia cruzada com
outros medicamentos da mesma classe (elvitegravir) frequente; porm, com dolutegravir
bem menor, sendo, desse modo, possvel sua utilizao no resgate de falhas com RAL.
O estudo TRIO, no comparativo e aberto, avaliou a eficcia e a segurana de um
esquema antirretroviral contendo RAL + DRV/r + ETR. Entre os critrios de incluso,
154

Terapia de resgate
deveriam existir trs ou mais mutaes de resistncia para IP, trs ou mais mutaes para
ITRN, pelo menos trs mutaes para DRV e pelo menos trs mutaes para ITRNN. Os 103
pacientes receberam ITRN (83%) e ENF (12%). Na semana 24, 93 pacientes (90% dos pacientes, IC 95%, 85-96%) e na semana 48, 89 pacientes (86% dos pacientes, IC 95%,
80-93%) alcanaram CV abaixo de 50 cpias/ml. A reduo mdia da CV do incio do
estudo at 48 semanas foi de 2,4 log (IQR: 2,9 a 1,9). O aumento mdio nas clulas
CD4 foi de 108 (IQR: 58-169).
Concluso
Com os medicamentos atualmente disponveis, a supresso viral mxima e duradoura
(< 50 cpias/ml) deve ser o objetivo da terapia de resgate na grande maioria dos casos de
falha virolgica.
Os esquemas devem ser escolhidos, preferencialmente, com base nos resultados dos
testes de resistncia e devem considerar, alm dos tratamentos prvios, todos os fatores
conhecidamente relacionados eficcia da terapia de resgate. importante, tambm,
avaliar a tolerncia e a toxicidade dos medicamentos, pois podem interferir na adeso e,
portanto, na eficcia.
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155

Captulo 11
A interpretao da
resistncia aos
antirretrovirais
Simone de Barros Tenore, Vicente Soriano e Ricardo Sobhie Diaz

Resumo
O Brasil tem a caracterstica peculiar de ser um pas em desenvolvimento com acesso
universal sem custo para o paciente a quase todos os antirretrovirais (ARVs) licenciados em
pases desenvolvidos. A terapia sequencial em pacientes sendo tratados por longos perodos
propiciou resistncia e resistncia cruzada do HIV a um grande nmero de ARVs. Mais
recentemente, a resistncia transmitida tambm surge como obstculo que ameaa o
desempenho do tratamento inicial. O entendimento do perfil de resistncia em diversas
situaes, especialmente do perfil de resistncia a medicamentos novos e de novas classes
torna-se fundamental na boa prtica do mdico ao tratar a infeco pelo HIV.
Introduo
Como parte da evoluo do tratamento antirretroviral (TARV) inicial atual temos a
possibilidade de usar esquemas mais potentes com medicamentos mais tolerveis e
menor possibilidade de emergncia de variantes resistentes do HIV. Para quem inicia o
tratamento hoje, a resistncia no dever ser um problema srio. O que se espera em termos
virolgicos do TARV iniciado hoje que ele seja eficaz para sempre. Normalmente, a escolha recai na associao de dois inibidores da transcriptase reversa anlogos aos nucleosdeos (ITRN) e um inibidor da transcriptase reversa no anlogo aos nucleosdeos (ITRNN).
Eventualmente, e principalmente relacionada interrupo mais prolongada dos esquemas
contendo dois ITRN e um ITRNN, pode ocorrer a resistncia. Nesses casos, a resistncia
ocorrer ao ITRNN e eventualmente (cerca de metade dos casos com resistncia aos ITRNN)
resistncia lamivudina (3TC) ou entricitabina (FTC) pela emergncia da mutao M184V 1,2.
Nesse caso, o prximo passo ser o resgate cujo esquema deve conter inibidores da protease incrementados pelo ritonavir (IP-r). Nesse caso, como explorado a seguir, espera-se
que, mesmo na falha virolgica, a classe dos inibidores da protease (IPs) esteja preservada.
Na Amrica do Norte, esses benefcios levaram diminuio dramtica no nmero de
157

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


pacientes necessitando de um terceiro resgate ao longo do tempo3. Entretanto, no devemos negligenciar a existncia de um grande nmero de pacientes que foram submetidos
terapia sequencial e desenvolveram resistncia aos ARVs, por vezes resistncia muito
extensa. Esse fato per se obriga o mdico infectologista que trata da infeco pelo HIV a
entender bem a resistncia aos ARVs e saber como manuse-la. Esta reviso tem a inteno de esclarecer detalhes sobre os desfechos da seleo da resistncia aos ARVs e orientar no raciocnio para a construo da terapia de resgate.
O impacto dos testes de resistncia no resgate
inegvel o benefcio dos testes de resistncia no desempenho virolgico do resgate4-9
ou mesmo em relao sobrevida das pessoas10. Alguns estudos apontam que a diferena no desempenho da resposta virolgica entre o resgate emprico e o resgate dirigido por genotipagem maior quanto mais precoce o resgate7,11. Ou seja, apesar de
um resgate de uma primeira falha ser mais efetivo quando feito empiricamente do que um
resgate de uma segunda falha e assim sucessivamente, a diferena no desempenho entre
o uso de testes de genotipagem e o resgate emprico maior na primeira falha quando
comparada segunda falha ou da segunda quando comparado a trs ou mais falhas.
Esses dados sugerem, portanto, que, apesar de nos parecer intuitivo que um resgate mais
precoce possa prescindir de um teste de resistncia, seria exatamente este o momento em
que o teste nos ofereceria mais auxlio. Existe, entretanto, uma observao que se deve
fazer com relao a esse conceito. Na poca que esses estudos foram conduzidos, a prtica do uso de IPs incrementados com pequenas doses de ritonavir no era to comum.
Levando-se em considerao que, atualmente, o tratamento inicial preferencial tem sido
feito com ITRNN, o resgate na falha destes indivduos dever, na maioria dos casos, conter
um IP-r. luz do conhecimento atual, percebe-se que pacientes nunca expostos a IPs apresentam um efeito mximo da inibio da protease quando tratados com IP-r. Uma evidncia
disso consiste no fato de que, na falha a esquemas contendo IP-r entre indivduos no
expostos previamente a IPs, no existe resistncia na protease ou essa resistncia extremamente rara12-16. Isso ocorre mesmo entre indivduos tratados com IP-r em monoterapia17. A bem da verdade, a chance de supresso viral para nveis indetectveis utilizando-se IP-r em monoterapia varia entre 85 a 95%17,18. Dessa forma, considera-se que a
chance de supresso viral no primeiro resgate entre indivduos virgens de IP seja bastante
elevada ao se levar em conta a ao exclusiva do IP-r. concebvel, portanto, que, atualmente, a diferena entre a chance de sucesso no primeiro resgate entre indivduos abordados com e sem testes de resistncia possa ser semelhante. Independentemente do que
foi dito acima, os testes de resistncia tm um papel fundamental tanto no momento da
falha aos ARVs quanto no tratamento inicial em locais de alta prevalncia de resistncia
transmitida aos ARVs. Os testes de resistncia atualmente fornecem mais segurana a
mdicos e pacientes no momento em que o tratamento iniciado ou substitudo. De fato,
testes de resistncia como genotipagem e fenotipagem virtual tm um grande impacto na
conduta mdica19. Um estudo desenhado para avaliar a influncia de testes de resistncia
aos ARVs na conduta do infectologista demonstrou que, em resgate avanado, 79% dos
158

A interpretao da resistncia aos antirretrovirais


esquemas propostos empiricamente por mdicos experientes na rea seriam modificados
por esses mesmos mdicos por ocasio da anlise de um teste de genotipagem19. Ao
avaliar uma fenotipagem virtual, 75% dos esquemas propostos por esses mdicos, baseados em genotipagem comuns, seriam tambm alterados pelos mesmos mdicos. Importante tambm, o nmero de medicamentos ativos propostos no resgate aumenta
de 1,8 para 2,2 quando se compara o resgate emprico com o resgate baseado em
genotipagem para os mesmos pacientes (p = 0,0004) e de 2,2 para 2,8 quando se
compara o resgate utilizando genotipagem comum e fenotipagem virtual (p = 0,0001).
Aparentemente, a existncia de parmetros como fold change e cut-off biolgicos presentes na fenotipagem virtual forneceriam maior segurana ao mdico e, hipoteticamente,
maior eficcia no resgate de acordo com o maior nmero de medicamentos ativos, a ser
utilizados. Esse mesmo estudo demonstrou que, em 51% e 145 dos casos, os mdicos
consideram a genotipagem muito til e extremamente til respectivamente enquanto que
em 25 e 34% dos casos, os mdicos consideram a fenotipagem virtual muito e extremamente til respectivamente19.
A resistncia transmitida aos antirretrovirais.
A Organizao Mundial da Sade (OMS) define como baixa a prevalncia de resistncia transmitida quando ela inferior a 5%; intermediria quando est entre 5 e 15% e
elevada quando superior a 15%. Em um estudo brasileiro, foram realizadas anlises
genotpicas de todas as amostras obtidas em 2001 originadas de indivduos com teste
positivo para o HIV em 13 Centros de Testagem e Aconselhamento distribudos no Brasil.
Foi detectada inicialmente, em casustica de 535 amostras de plasma, a prevalncia global no Brasil de 6,5% de resistncia transmitida, curiosamente com o predomnio de
resistncia aos anlogos aos nucleosdeos e sem prevalncia de resistncia a mltiplas
classes de ARVs20. Uma anlise subsequente que utilizou a mesma estratgia em amostras
coletadas em 2007-8 mostrou que a incidncia global de resistncia transmitida no Brasil
aumentou para 8,1%, sendo que, dessa vez, ao modelo que se observa entre pases desenvolvidos, a prevalncia de resistncia foi superior aos ITRNNs21. De fato, a prevalncia
de resistncia transmitida tem sido considerada como intermediria no Brasil, mas com
variaes regionalizadas. Prevalncia muito elevada de resistncia transmitida entre as
pessoas com infeco recente foi detectada na cidade de Santos, So Paulo (36%)22,
sendo tambm considerada alta na cidade de Salvador, Bahia (18,9%)23.
Existe um debate a respeito do real impacto da resistncia transmitida com relao ao
TARV. Alguns estudos demonstram que o impacto pode no ser to relevante, levando
somente a um retardamento no tempo decorrido entre o incio de tratamento e a indeteco da carga viral24. Para contribuirmos com o entendimento dessa questo, desenhamos um estudo de caso controle entre pacientes que estavam recebendo seu primeiro
TARV na cidade de Santos, em So Paulo, onde, como mencionado anteriormente,
apresenta altssima prevalncia de resistncia transmitida. Nesse estudo, foram analisados
dois grupos de pacientes que apresentavam sucesso ou falha virolgica aps um ano do
primeiro TARV, e a amostra pr-tratamento foi avaliada de forma retrospectiva. A nica
159

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


varivel entre todas as demogrficas e virolgicas/imunolgicas que se associou falha
virolgica foi a presena de mutaes de resistncia transmitida25. Adicionalmente, o estudo demonstrou que as mutaes de resistncia so detectadas nesses pacientes que
necessitaram de tratamento e, portanto, em um momento temporalmente distante da
infeco primria, posto que, de acordo com as diretrizes nacionais, pacientes se intitulam
ao tratamento quando a doena progride e o CD4 est reduzido. Estudos explorando a
persistncia das mutaes de resistncia transmitida ao longo do tempo tm sido realizados em coorte de pacientes portadores de infeco recente pelo HIV que tm vrus com
resistncia transmitida. Confirmou-se que, em contraste do que ocorre com a resistncia
secundria presso seletiva dos ARVs, as mutaes de resistncia transmitida tendem a
persistir ao longo do tempo. De forma diferencial, a mutao do cdon 184 da transcriptase reversa tende a voltar ao perfil selvagem26.
Um estudo para deteco de resistncia transmitida entre pacientes cujo TARV indicado foi recentemente conduzido no Brasil em cidades representativas das quatro macrorregies brasileiras: Manaus, Braslia, Salvador, Rio de Janeiro, Santos, Porto Alegre e Itaja.
Foram analisadas 251 amostras nos pacientes imediatamente antes do incio do TARV. A
mdia de CD4 foi de 206,6 cls/mm3, e a mdia de carga viral foi de 5,1 log10. A prevalncia geral de resistncia transmitida foi de 12,3 e 7,6% aos ITRNs, 4,4% aos ITRNNs e 4%
aos IPs. Deve se ressaltar que 3,6% das pessoas apresentavam vrus com resistncia a duas
classes de ARVs. As prevalncias de resistncia transmitida encontradas nesse estudo foram
de 8,5% na regio norte, 10,6% na regio centro-oeste, 19,1% na regio nordeste,
12,8% na regio sudeste e 9% na regio sul27. Pode-se concluir desse estudo que a resistncia transmitida aos ARVs varia entre as regies em nveis intermedirios a elevados.
A partir dos resultados expostos acima, pode-se considerar que a realizao de testes
de resistncia antes do incio do TARV tem papel fundamental. Levando-se em considerao a maior fragilidade em termos de desenvolvimento de resistncia do tratamento inicial
composto de dois ITRNs e um ITRNN, a resistncia a qualquer um desses medicamentos,
que ocorreria em mdia em 12,3% dos casos, refletiria potencial dano a uma parcela
considervel da populao iniciando o tratamento. Na impossibilidade da realizao de
testes de resistncia antes do TARV, deveria considerar-se a possibilidade de iniciar o tratamento com esquemas iniciais contendo IP-r, posto que (i) a resistncia transmitida mais
frequente tem sido a resistncia aos ITRNNs e (ii) pela eficcia dos IPs-r mesmo na ausncia de atividade completa dos ITRNs, como discutido anteriormente.
A resistncia aos antirretrovirais
A presena de viremia confirmada deve motivar o ajuste do tratamento. Nesses casos,
um resgate imediato pode limitar o acmulo de mutaes de resistncia e permitir um
resgate mais eficaz. Alm disso, sabe-se atualmente que a ativao celular proporcionada
pelo HIV, que leva deteriorao de tecidos e rgos e ao envelhecimento prematuro,
aumenta na viremia detectvel e proporcional aos nveis de replicao viral28,29.
Com relao replicao viral e seleo de novas mutaes de resistncia, dever-se ter
em mente que o risco do aparecimento de novas mutaes de resistncia quantificvel,
160

A interpretao da resistncia aos antirretrovirais


sendo de 1,6 mutaes novas ao ano30. Alm disso, o nmero de mutaes selecionadas
durante a viremia proporcional no s ao tempo de falha, mas ao nvel dessa viremia.
Ou seja, quanto menor a viremia menor a possibilidade de seleo de novas mutaes
de resistncia30. De qualquer forma, tem sido relatado que, mesmo nos casos em que
a viremia baixa, pode existir uma considervel emergncia de vrus com mutaes de
resistncia, sendo extremamente recomendvel que se ajuste prontamente o TARV assim
que possvel, especialmente se a viremia for elevada.
O perfil de resistncia esperado na primeira
falha aos inibidores da transcriptase reversa
anlogos aos nucleosdeos
Tem sido atualmente ressaltado que o tratamento inicial com ITRN tende a ser substitudo por tratamentos iniciais contendo dois medicamentos, eventualmente medicamentos
de classes novas, sem a presena de ITRN. Isso tudo em decorrncia da toxicidade de
mdio e longo prazo caracterstica desta classe de medicamentos. Entretanto, tem sido
tambm demonstrado que o uso de ITRN no resgate fundamental na resposta ao tratamento, mesmo quando esses ITRNs tm atividade bastante reduzida31.
A definio dos prximos anlogos aps a falha inicial faz parte da deciso mais difcil
a ser tomada. O resgate emprico nestes casos dever se basear no perfil provvel de
mutaes selecionadas pela combinao de ITRN, na durao da falha e no mecanismo
de resistncia especfico para os ARVs em questo. A barreira gentica das associaes
tambm ser considerada nas discusses. De uma forma geral, a barreira gentica refere-se
facilidade ou a rapidez com que a resistncia emerge.
Os ITRNs so falsos nucleotdeos. Os nucleotdeos so a matria prima do acido nucleico, e a enzima trascriptase reversa faz a polimerizao do genoma do HIV incorporando os nucleotdeos adenosina, guanosina, citosina e timidina de acordo com o molde da
fita de acido nucleico complementar do vrus. Os ITRNs no tm a hidroxila no carbono
no qual se ligaria o prximo nucleotdeo, e, com a sua incorporao, a polimerizao do
cido nucleico do vrus interrompida. A zidovudina (ZDV) e a estavudina (d4T) so anlogos timidina; a didanosina (ddI) e o tenofovir adenosina, 3TC e FTC citosina e
abacavir guanosina. Com relao resistncia aos ITRNs, observa-se que existem dois
mecanismos. Um deles o da diminuio da incorporao dos ITRNs. Nesse mecanismo,
as mutaes de resistncia fazem com que a trascriptase reversa discrimine entre os anlogos aos nucleosdeos e os nucleotdeos verdadeiros a favor dos nucleotdeos verdadeiros
e em detrimento dos ITRNs. O outro mecanismo o da exciso. Neste caso, as mutaes
de resistncia no diminuem a incorporao dos ITRNs em vez dos nucleotdeos verdadeiros, mas entra em atividade uma fosfodiesterase que subtrai o ltimo fsforo do anlogo
incorporado, e, assim, o medicamento sai da cadeia dando lugar ligao do nucleotdeo
verdadeiro e permitindo a continuao da polimerizao mediada pela transcriptase reversa. As mutaes dos anlogos da timidina (TAM) so responsveis pela resistncia relacionada exciso, enquanto que as mutaes dos anlogos nucleosdeos (NAM) tm como
mecanismo de resistncia a diminuio da incorporao. Ocorre um fato interessante aqui:
161

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


algumas mutaes cuja resistncia se relaciona diminuio da incorporao podem reverter a resistncia provocada pelas mutaes que aumentam a exciso do frmaco. o
caso das mutaes M184V ou L74V. Em tempo, com relao s TAMs, existem duas vias
mutacionais descritas: a via TAM1, que inclui as mutaes nos cdons 41, 210 e 215, e
a via TAM2, que conta com as mutaes nos cdons 67, 70 e 219. Aparentemente, a
possibilidade de seleo das vias TAM1 ou TAM2 a mesma, sendo que as mutaes nos
cdons 41 e 210 da via TAM1 levam resistncia cruzada ao tenofovir. Sabe-se tambm que
pacientes em falha aos anlogos da timidina por perodo muito prolongado podem ter
at seis TAMs, em que, obviamente, as duas vias TAM1 e TAM2 estaro envolvidas32.
Com relao resistncia aos ITRNs, deve-se levar tambm em considerao que alguns
perfis mutacionais levam resistncia cruzada ampla, culminando no que chamamos de
resistncia a mltiplos frmacos (MDR). Gostaria de chamar a ateno aqui para a MDR
proporcionada pelo acmulo de TAM, levando ao comprometimento de todos os ITRNs,
e para a mutao K65R, levando tambm MDR, mas poupando a ZDV33. Outra caracterstica que deve ser levada em considerao relaciona-se atividade residual dos ITRNs.
Em outras palavras, mesmo na presena de mutaes de resistncia a um determinado
ITRN, a perda de atividade no seria total, sendo possvel sempre algum grau de inibio
proporcionado pelo medicamento em questo34. A lista dos ITRNs e as mutaes que
causam resistncia a esses medicamentos esto na tabela 1. Deve-se chamar a ateno
para o fato de que as mutaes que levam a MDR aos ITRNs de forma mais intensa so
a insero no cdon 69 ou o complexo Q151M. Apesar de raras, a resistncia proporcionada por essas mutaes muito elevada e, justamente por serem raras, difcil prever
quando elas podem emergir em um paciente em falha. Para essas mutaes especificamente, os testes de resistncia so fundamentais. Um resumo das principais mutaes
selecionadas pelas duplas de ITRN mais comuns pode ser visualizado na tabela 2.
Falha a esquemas iniciais contendo inibidores
da transcriptase reversa no anlogos
aos nucleosdeos
Como mencionado anteriormente, os esquemas contendo dois ITRNs e dois ITRNNs
so bastante utilizados atualmente como tratamento inicial. Sabe-se que as mutaes aos
ITRNNs emergem rapidamente na falha virolgica por se tratar de uma classe com medicamentos de baixa barreira gentica, como pode ser visto na tabela 3. Vale a pena notar
que, quando ocorre a interrupo dos ARVs contendo ITRNN de forma no programada
em pacientes com carga viral indetectvel, existe uma chance prxima a 40% de seleo
de mutaes de resistncia aos ITRNNs35. Quando metodologias para deteco de mutaes de resistncia mais modernas so utilizadas, como o sequenciamento paralelo macio (ultra deep sequencing), percebe-se que praticamente todos os pacientes nos quais
houve a interrupo de esquemas contendo ITRNN apresentaro vrus com mutaes de
resistncia mesmo que seja em populaes virais minoritrias36. De fato, o sequenciamento paralelo macio a metodologia cuja vocao detectar populaes minoritrias,
sendo que, enquanto uma genotipagem normal detecta populaes virais que estejam
162

A interpretao da resistncia aos antirretrovirais

Tabela 1. Localizao dos cdons principais e acessrios na protease relacionados


resistncia aos IPs
Medicamento

Cdons principais

Cdons acessrios

Indinavir

M46I/L, V82A/F/I/S/T, I84V/A/C

L10I/R/F/V, K20M/R/T/I, L24I,


V32I, E35D, M36I/L/V, G48V,
I54L/T/V, Q58E,
L63A/I/P/Q/V/Y/T, A71T/V,
G73S/T/C/A, V77I, L89M/V,
L90M, I93L

Ritonavir

V82A/F/I/S/T, I84V/A/C

L10I/R/F/V, G16E, K20M/R/T/I,


L24I, V32I, L33I/F/V, E34K,
M36I/L/V, G48V, F53L, I54L/T/V,
Q58E, D60N, I62V,
L63A/I/P/Q/V/Y/T, A71T/V, L90M

Saquinavir

G48V, L90M

L10I/R/F/V, T12I, K20M/R/T/I,


D30N, V32I, M36I/L/V, M46I/L,
I54L/T/V, R57K, Q58E, D60N,
I62V, L63A/I/P/Q/V/Y/T, A71T/V,
G73S/T/C/A, T74S, L76M,
V82A/F/I/S/T, I84V/A/C, N88D/S

Nelfinavir

D30N, L90M

L10I/R/F/V, I13V, K20M/R/T/I,


M36I/L/V, M46I/L, G48V,
I54L/T/V, Q58E, D60N, I62V,
L63A/I/P/Q/V/Y/T, V77I,
V82A/F/I/S/T, I84V/A/C, N88D/S,
I93L

(Fos)amprenavir

I50V, I84V/A/C

L10I/R/F/V, V32I, L33I/F/V, R41K,


M46I/L, I47A/V, I54L/T/V,
G73S/T/C/A, V82A/F/I/S/T, L90M

Lopinavir

L10I/R/F/V, G16E, K20M/R/T/I,


L24I, V32I, L33I/F/V, M36I/L/V,
M46I/L, I47A/V, I50V, F53L,
I54L/T/V, Q58E,
L63A/I/P/Q/V/Y/T, A71T/V,
G73S/T/C/A, T74S,
V82A/F/I/S/T, I84V/A/C,
L89M/V, L90M, T91S

Atazanavir

I50L, N88S, I84V/A/C

L10I/R/F/V, K20M/R/T/I, L24I, V32I,


L33I/F/V, M36I/L/V, M46I/L,
G48V, I54L/T/V, L63A/I/P/Q/V/Y/T,
A71T/V, G73S/T/C/A,
V82A/F/I/S/T, L89M/V, L90M

Tipranavir

L33I/F/V, V82T, I84V/A/C, L90M

L10I/R/F/V, I15V, K20M/R/T/I,


E35D, M36I/L/V, N37D, R41K,
I47A/V, I54L/T/V, D60N, A71T/V,
T91S

(Darunavir)
TMC 114

L33F, I47F I54L/M, L89V

L11L, I15V, V32I, I50V, G73S,


L76V, I84V
Tabela continua

163

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 1. Localizao dos cdons principais e acessrios na protease relacionados


resistncia aos IPs (continuao)
Medicamento

Cdons principais

Cdons acessrios

Raltegravir

N155H/S, Q148H/K/R Y143R/H/C N17S, H51Y, V54I, T66A/L/K,


L74M, E82Q, E92Q, Q95K,
T97A, H114Y,F121Y, T124A,
T125K, A128T, G136R, E138A/K,
G140A/S/C, P145S, Q146P,
S147G, V151I, S153A/Y, E157Q,
G163K/R, I203M, I204T, D232N,
R263K.

Elvitegravir

E92Q, Q148K/H/R, N155H

Dolutegravir

G118R, T124A, S153Y/L/F


Q148H/K/R

T66I/A/K, L68I/V, V72A, E92V/Q,


F121Y, T124A, A128T, E138A/K,
G140A/S, P145S,
Q146L,S147G/G, S153Y, R263K

presentes em propores superiores a 25 ou 30%, o sequenciamento paralelo macio


detecta populaes virais em propores de ate 1%37.
Nos casos de interrupo de tratamento contendo os ITRNNs de primeira gerao (nevirapina e efavirenz), na maioria das vezes haver resistncia somente aos ITRNNs e no aos
outros ARVs que compunham o esquema que foi interrompido. Assim, prudente que se
considere a possibilidade de resistncia aos ITRNNs quando ocorrer qualquer tipo de interrupo prolongada e abrupta dos ARVs. especialmente interessante a observao de que a
falha ao efavirenz leva resistncia primariamente associada mutao K103N, que normalmente acompanhada das mutaes L100I e P225H, enquanto que a resistncia relacionada nevirapina vem normalmente associada mutao Y181C, que estar acompanhada das mutaes K101E e G190A32. Interessante notar que as mutaes que esto

Tabela 2. Perfil mutacional provvel aps a primeira falha com duplas diferentes de ITRN
Dupla de ITRN

ZDV/3TC

ABV/3TC

TDF/3TC

ddI/3TC

Mutaes provveis

M184V
TAM (?)

M184V

M184V
K65R (?)

M184V + K65R,
ou L74V/I ,ou
T69A/D/N

Resgate possvel

TDF/3TC

ZDV(d4T)/3TC
ou TDF/3TC

ZDV/3TCT

ZDV (d4T)/3TC

Medicamentos que no
devem ser usados

ddI, ABV

ddI

ddI, ABV, d4T

ddI, ABV

164

A interpretao da resistncia aos antirretrovirais

Tabela 3. Barreira gentica individual dos ITRN e ITRNN


Baixa

Mdia

Alta

Lamivudina (3TC)

ZDV ou AZT

Didanosina (ddI)

Entricitabina (FTC) no disponvel no BR

Abacavir

Estavudina (d4T)

Nevirapina (NVP)

Tenofovir (TDF)

Efavirenz (EFV)

descritas anteriormente como relacionadas nevirapina levariam a maior possibilidade de resistncia cruzada ao ITRNN de segunda gerao, a etravirina. A etravirina um novo ITRNN que
quebra vrios paradigmas construdos baseados nos ITRNNs de primeira gerao, pois
apresenta barreira gentica maior, atividade residual e menor resistncia cruzada dentro da
classe. De fato, a etravirina foi concebida com a vocao principal de resgate a falha com
resistncia dos ITRNNs de primeira gerao39. A hipottica resistncia cruzada etravirina,
portanto, ocorreria com menor frequncia quando o frmaco usado fosse o efavirenz.
Por se tratar de molcula mais flexvel, a etravirina pode ligar-se em posies distintas
prximas do stio ativo da transcriptase reversa. Dessa forma, tal medicamento quebra o
paradigma prprio da classe dos ITRNNs, que a ausncia de atividade residual e resistncia cruzada ampla. A emergncia de novas mutaes de resistncia ocorrer, aproximadamente, na metade dos pacientes que apresentam falha a esquemas contendo esse
medicamento no resgate, sendo que as mutaes mais frequentemente selecionadas com
repercusso fenotpica sero as V179F, V179I e Y181C, embora as mutaes nos cdons
K101 e E138 tambm apaream com uma certa frequncia39. A falha aos esquemas iniciais
(primeiro esquema ARV) contendo ITRNN deveria ento conter um IP-r. Em pacientes virgens de IP ou que nunca tenham falhado ao IP sem ritonavir, a chance de que se obtenha
uma tima eficcia com esquema contendo IP-r muito grande. O que corrobora isso
o fato de que pacientes que falham a IP-r como seu primeiro IP no desenvolvem resistncia na protease, sendo que esse fato j foi comprovado na falha ao lopinavir-r40, atazanavir-r41, fosamprenavir-r1 e saquinavir-r12, mesmo nos casos em que a monoterapia com
IP-r foi utilizada, como visto em estudos de monoterapia com lopinavir-r17 e atazanavir-r18.
Outro fator corroborador deve-se ao fato de que estudos de monoterapia com IP-r mostram que aproximadamente 90% ou mais dos pacientes mantm a carga viral indetectvel
por perodos de 48 semanas17,18.
Falha a esquemas iniciais contendo inibidores
da protease
Como discutido anteriormente, se a escolha para tratamento inicial for esquema contendo IP-r, no se espera, na falha, a presena de mutaes de resistncia na protease.
165

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 4. Localizao dos cdons principais e acessrios na transcriptase reversa


relacionados resistncia aos ITRN e nucleotdeo
Medicamento

Cdons principais Cdons acessrios

AZT

T215F/Y

E40F, M41L, D67N/E/G, K70R/G/E/N, L210W,


T215C/D/S/I/E/N/V, K219Q/E/N/R

3TC

M184V/I, P157S

E44A/D, V118I

d4T

I50T, V75M/S/A/T

M41L, D67N/E/G, K70R/G/E/N, M184V/I, L210W,


K219Q/E/N/R

ddI

K65R,
T69A/D/S/N/G,
L74V/I

M41L, D67N/E/G, K70R/G/E/N, M184V/I, L210W,


K219Q/E/N/R

ddC

K65R,
T69A/D/S/N/G,
L74V/I, M184V/I

M41L, D67N/E/G, K70R/G/E/N, L210W, K219Q/E/


N/R

ABV

Y115F

K65R, L74I/V, M184I/V, T215F/Y

TDF

K65R

M41L, D67N/E/G, K70R/G/E/N, L210W, K219Q/E/


N/R

MDR

Ins 69, Q151L/M*,


del 67

*A62V, 75M/S/A/T, F77L, F116Y

*Cdons acessrios relacionados ao cdon Q151L/M

Medicamento

Cdons

Nevirapina

A98G, L100I, K101E/P, K103N/A/S/T/Q, V106A/M, V108I, V179D/E,


Y181C/I/V, Y188L/H/C, G190A/E/Q, F227L/C, M230L

Delavirdina

L100I, K101E/P, K103N/A/S/T/Q, V106A/M, V108I, Y181C/I/V, Y188L/


H/C, M230L, P236L

Efavirenz

L100I, K101E/P, K103N/A/S/T/Q, V106A/M, Y181C/I/V, Y188L/H/C,


G190A/E/Q, P225H, M230L

Etravirina

A98G K101P/E/H E138A V179D/T/F Y181C G190A/S M230L

Normalmente, a falha a esses esquemas est associada m adeso ao tratamento, e


existe uma boa chance de que se consiga a supresso viral com a melhora da adeso.
Dessa forma, no haveria a necessidade de substituio do IP, ou esse poderia ser substitudo com segurana por qualquer outro IP-r. No entanto, na falha a esquemas iniciais
contendo IP sem ritonavir, existe uma clara chance de progresso gentica na protease e
acmulo de mutaes de resistncia. Nesses casos, discutiremos a falha aos IPs sem ritonavir no contexto das mutaes mais frequentes, que podem ser vistas na tabela 4. Portanto, todas as consideraes a seguir esto relacionadas falha virolgica dos pacientes
que por algum motivo foram tratados com IP sem o ritonavir. Nota-se que a falha ser
com a seleo de uma mutao principal e vrias mutaes acessrias, mas, nesse caso,
166

A interpretao da resistncia aos antirretrovirais


sempre devemos discutir a repercusso da presena da mutao principal. Nota-se que na
perspectiva do uso do darunavir-r em um futuro resgate, de forma geral deveremos considerar que se evite o uso de amprenavir ou fosamprenavir sem o uso do ritonavir, visto
que as mutaes selecionadas por este frmaco tem perfil semelhante s mutaes do
darunavir com potencial risco de resistncia cruzada42. A mesma cautela valeria entre
pacientes que apresentassem vrus com mutaes na protease, em que o fosamprenavir
poderia acrescentar novas mutaes com potencial resistncia cruzada ao darunavir. Claro
que essa cautela no faz sentido nos casos de tratamento com fosamprenavir-r quando
no h resistncia na protease, o que ocorre entre os pacientes virgens de IP ou naqueles
nunca expostos a IP sem ritonavir. Apesar disso, pode-se notar que a resistncia cruzada
ao darunavir entre os pacientes que apresentam vrus com mutaes aos IPs muito baixa, sendo que somente 2,1% dos pacientes apresentam mais de trs mutaes especficas
a este medicamento32.
Os comentrios a seguir referem-se aos perfis
de resistncia aos inibidores de protease mais
utilizados atualmente
Falha a esquema contendo atazanavir
Nessa situao, a resistncia ocorre exclusivamente no contexto da mutao I50L praticamente em todos os casos. muito interessante notar que essa mutao leva hipersensibilidade a todos os outros IPs44. No se sabe na verdade qual a repercusso dessa
hipersensibilidade na prtica clnica, mas pelo menos existe a indicao de que o resgate
com um IP-r no ser dificultado nessa situao.
Falha a esquema contendo amprenavir ou fosamprenavir
Nessa situao a mutao principal a I50V, que uma mutao na mesma posio
na protease que a mutao selecionada pelo atazanavir; entretanto, com a emergncia de
um aminocido diferente. Essa mutao leva a uma hipersensibilidade ao atazanavir, e
peculiar o fato de que a mutao I50L do atazanavir leve hipersensibilidade ao amprenavir, enquanto a I50V do amprenavir leva hipersensibilidade ao atazanavir. Novamente,
no se sabe ao certo a repercusso clnica da hipersensibilidade na protease.
Falha a esquemas contendo tipranavir
O tipranavir foi o primeiro IP no peptdico desenvolvido, tendo sido usado de forma
mais extensa h alguns anos na Europa Ocidental e na Amrica do Norte e no tendo sido
includo nas diretrizes nacionais para uso em adultos. Dessa forma, espera-se que a quantidade de pacientes falhando a esse ARV seja mnima no Brasil. Uma anlise baseada em
167

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


resultados de dados de fenotipagem (Monogram) demonstrou que, de 935 isolados, revelando perda de susceptibilidade ao tipranavir, 658 (70%) ainda manteriam sensibilidade ao darunavir, sendo este o resgate mais bvio para a situao44. Em uma anlise
brasileira de 2.474 pacientes falhando ARVs, 54% apresentavam mutaes principais na
protease32. Desses, 19,3% apresentavam resistncia genotpica ao tipranavir, sendo que
desses, 90% apresentavam sensibilidade ao darunavir. Da mesma forma, analisamos 266
fenotipagens virtuais de pacientes brasileiros altamente experimentados e com algum nvel
de resistncia na protease e constatamos que 61% apresentavam resistncia ao tipranavir,
sendo que 55,7% desses ainda apresentavam susceptibilidade plena ao darunavir (dados
no publicados).
Falha a esquema contendo darunavir
As mutaes que mais frequentemente emergem por ocasio da falha virolgica ao
darunavir so V32I, L33F, I47V, I54L, e L89V45. Da mesma forma do que foi discutido
para o tipranavir, concebvel que o IP com sensibilidade aos pacientes com resistncia
ao darunavir aps falha a esse medicamento seja o tipranavir. Foi demonstrado que as
mutaes novas mais frequentes aps a falha com esquemas contendo darunavir entre
25 pacientes muito experimentados foram L89I/M/V (32%), V32I (28%), V11I (20%),
I47V/A (20%), I54L/M (20%), L33F/I (16%) e I50V (16%), sendo que, aps a falha, a
prevalncia de sensibilidade ao tipranavir caiu da anlise pr-tratamento de 76 para 60%,
sugerindo que, mesmo aps a falha ao darunavir, o resgate com tipranavir seria possvel46.
A exemplo do que foi citado anteriormente, de 586 isolados com diminuio de susceptibilidade fenotpica ao darunavir, 53% continuavam sensveis ao tipranavir44. Entre 1.336 pacientes brasileiros falhando ARVs e com resistncia na protease, 2,2% somente apresentavam resistncia genotpica ao darunavir, sendo que 82,8% desses pacientes com
resistncia ao darunavir ainda apresentavam susceptibilidade ao tipranavir32. Entre 266 fenotipagens virtuais de pacientes brasileiros com resistncia na protease, 32% apresentavam
resistncia ao darunavir, sendo que 15,6% desses ainda apresentavam susceptibilidade
plena ao tipranavir (dados no publicados).
Falha a esquemas contendo raltegravir
O raltegravir o primeiro representante da classe dos inibidores da integrase. Trata-se
de medicamento bastante potente e com diminuio bastante rpida da viremia 47.
A barreira gentica no muito alta comparado a dos IP-r, como demonstrado pelos
estudos de switch48. Tem importncia fundamental no tratamento de resgate por se tratar
de medicamento de nova classe em que a transmisso de vrus resistentes ainda muito rara49.
Em diretrizes e consensos americanos e europeus, esse medicamento encontra-se tambm
apontado como opo para tratamento inicial. A falha virolgica nem sempre est acompanhada de resistncia, que ocorre em cerca de 50% dos casos, o que indica que os
testes de resistncia sejam fundamentais nesses casos47. Apresenta notoriamente trs vias
168

A interpretao da resistncia aos antirretrovirais


mutacionais para seleo de variantes do HIV com resistncia, as vias envolvendo o cdon
155 da integrase, 143 e 14850. Durante a falha precoce, a maioria dos pacientes com
vrus resistentes apresentar vrus com mutaes no cdon 155 (45%), enquanto que a
prevalncia de mutaes nos cdons 143 e 148 semelhante, sendo de aproximadamente 25% cada. A resistncia cruzada ao novo inibidor de integrase que est mais prximo
do registro, o elvitegravir, grande, posto que qualquer uma dessas trs vias mutacionais
pode ter impacto no medicamento. J o dolutegravir, tambm inibidor de integrase, apresenta potencial para resgatar a falha ao raltegravir quando as vias mutacionais se relacionam aos cdons 155 e 14351. importante salientar que os vrus com a mutao no
cdon 155 podero evoluir para o vrus com a mutao no cdon 148 se a presso seletiva do raltegravir for mantida por perodos estendidos de tempo50, o que potencialmente dificultaria o futuro resgate com o dolutegravir. Dessa forma, interessante recomendar
que a resistncia ao raltegravir seja detectada rapidamente e que, na medida do possvel,
o tratamento com raltegravir seja substitudo no intuito de se preservar futuras opes
teraputicas.
Falha a esquemas contendo maraviroque
Os antagonistas de CCR5 necessitam de um teste de suscetibilidade antes de serem
utilizados, ensaios estes conhecidos como testes para determinao do tropismo do HIV
ou, simplesmente, testes de tropismo. Esses testes visam determinar que a maioria das
variantes virais presentes na populao de vrus infectando um determinado hospedeiro
seja variantes que utilizam o receptor a ser antagonizado: o CCR5. Sabe-se que, alternativamente, o HIV pode passar a utilizar o receptor CXCR4 por ocasio do fenmeno conhecido como mudana de tropismo. Dessa forma, um novo teste de tropismo deve ser
realizado no momento da falha virolgica em esquemas com maraviroque. O maraviroque
tem sido mais extensivamente usado em resgate precoce em pases desenvolvidos e na
diretriz americana conhecida como IAS-USA e est tambm recomendado como opo
para tratamento inicial. Especulamos que o maraviroque tenha uma barreira gentica
elevada, posto que somente a minoria, cerca de 1/3 dos pacientes em falha virolgica,
apresenta vrus com a mudana do tropismo para o uso do receptor CXCR4. Nesses casos,
especula-se que o medicamento ainda possua atividade e que o maraviroque no seja o
responsvel pela falha virolgica em questo. Em alguns casos mais raros, um vrus com
uma pequena diminuio de susceptibilidade ao maraviroque pode emergir sem a respectiva mudana de tropismo. Essas variantes virais podem apresentar mutaes na ala V3
da GP120 como A316T ou I323V52. Um teste de genotropismo pode tambm identificar
os casos em que houve a perda de ao desse medicamento.
Falha a esquemas contendo enfuvirtida
A enfuvirtida um medicamento que inibe a fuso da membrana celular com o envoltrio viral pela ligao com a regio HR1 da gp41 do HIV. A barreira gentica para
169

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


desenvolvimento de resistncia a esse medicamento extremamente baixa, sendo que
duas semanas de viremia suficiente para proporcionar resistncia a esse medicamento
em praticamente todos os casos53. Dessa forma, os tratamentos contendo enfuvirtida
no devem perdoar a replicao viral, sendo a indetectabilidade da carga viral condio
fundamental. As mutaes de resistncia aparecem justamente na regio HR1 da gp41
sendo frequentemente acompanhadas de mutaes na regio HR2 que se contrape
regio HR1. Entende-se que as mutaes da regio HR2 sejam selecionadas para recuperar o fitness perdido pelas mutaes selecionadas na regio HR1.
A importncia dos testes de resistncia para pacientes usando a enfuvirtida relaciona-se
a dois fatores fundamentais. O primeiro de que tratamentos revelando mutaes de
resistncia a enfuvirtida deveriam normalmente ser interrompidos, posto que no existe
atividade residual desse medicamento. A no deteco de mutaes de resistncia durante falha virolgica significa m adeso ao medicamento. O segundo de que a presena
da mutao V38A no HR1 acompanhada de N140T ou T18A pode estar associada a benefcio imunolgico a despeito da falha virolgica54. Nesse contexto, a discusso sobre a
manuteno da enfuvirtida mesmo na falha ao tratamento poderia ser reaberta para
aqueles pacientes sem outras opes teraputicas disponveis.
Interessante notar que alguns pacientes virgens de tratamento podem apresentar as
mutaes da regio HR255. Isso poderia ser considerado um polimorfismo natural, posto
que mais frequente, em variantes no b, o B de regies fora do hemisfrio norte. Essas
mutaes da regio HR2 no repercutem na susceptibilidade natural enfuvirtida, mas
pode-se especular que, nesses casos, a barreira gentica para resistncia esteja diminuda.
Concluso
Fica relativamente claro atualmente que a resistncia aos ARVs continua sendo um
problema, e a escolha dos melhores medicamentos uma arte que exige experincia e
conhecimento. Como desafio, temos no s a falha virolgica, mas a prpria resistncia
transmitida, que pode ser uma causa no anunciada de falha. O desenvolvimento contnuo
de novos medicamentos com melhor perfil para o resgate bastante promissor, mas, em
alguns casos, a resistncia cruzada pode ser um obstculo a ser detectado e vencido.
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Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


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172

Captulo 12
AIDS peditrica

Marinella Della Negra, Wladimir Queiroz e Yu Ching Lian

Aspectos epidemiolgicos
No obstante a comunicao comunidade cientfica de que uma nova epidemia
havia iniciado em 1981, gerando rpido esforo e investimentos para estudar o agente
causal (HIV), as formas de transio, o diagnstico e o tratamento, tal epidemia, a AIDS,
continua acometendo de forma substancial os povos.
Mais de 7.000 novos casos por dia (2009).
Mais de 97% em pases de baixo e mdio recursos.
Cerca de 1.000 em crianas menores de 15 anos.
A maioria por transmisso vertical.
Cerca de 6.000 casos em indivduos maiores de 15 anos de idade.
Porcentual de 51% entre as mulheres.
Porcentual de 41% entre os jovens (1524 anos).
A incidncia entre crianas vem diminuindo de modo global devido ao aumento dos
programas de profilaxia da transmisso materno fetal (PTMF).
A diferena na incidncia entre os povos se deve especialmente s grandes diferenas
socioculturais entre eles. Hoje a epidemia se concentra principalmente em pases com baixos
recursos. Podemos dizer, em relao s crianas, que existem duas epidemias do HIV (Fig. 1).
Embora o Brasil faa parte do grupo de pases em desenvolvimento, muito cedo se deu
conta de que, pelas caractersticas do pas, a epidemia de HIV/AIDS teria todas as condies
para se tornar devastadora e montou programas de preveno, diagnstico e tratamento,
sendo considerado internacionalmente um modelo no enfrentamento da epidemia.
A transmisso do HIV a maior causa da infeco em crianas no nosso pas ainda
hoje, apesar de normas para o controle dessa via de transmisso estarem sendo implementadas em todo territrio nacional pelo Ministrio da Sade e pelos rgos regionais
de sade. Mas, assim como as diferenas entre os pases interferem nos resultados na luta
contra a epidemia, o Brasil, por ser um pas de dimenses continentais e com diferenas
socioculturais entre seus estados, tem diferentes taxas de transmisso vertical em suas
regies (Tabelas 1 e 2).
173

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Prevalncia de adultos (%)


15,0-28,0%
5,0-< 15,0%
1,0-< 5,0%
0,5-< 1,0%
0,1-< 0,5%
< 0,1%
Dados no disponveis

Pases em desenvolvimento
Alta incidncia de casos novos, progresso
rpida da doena, infeco perinatal em curso,
acesso limitado a ARTV.
Prioridades: melhorar diagnstico, acesso
universal medicao, monitoramento,
eliminar transmisso materno fetal.

Pases desenvolvidos
Crianas mais velhas, poucos
casos novos. Alta especificidade e
individualizao do tratamento.
Prioridades: uso de novos
frmacos e simplificao de
esquema antirretroviral.

Figura 1. Distribuio mundial da epidemia de HIV em crianas.

Mesmo em uma mesma regio do Brasil, h diferenas entre os estados que a compe.
Na regio sudeste, a mais industrializada e com maior concentrao populacional, o estado
de So Paulo tem taxa de transmisso diferente das taxas da regio. A taxa de transmisso
vertical do estado de So Paulo est entre as menores do pas (Fig. 2).
Essas diferenas de incidncia s nos confirmam o que j se sabe h algum tempo: o
resultado do enfrentamento da epidemia deve levar em conta todas as diferenas que
existem entre as populaes.

Tabela 1. Cobertura (%) referida de teste de HIV no prnatal segundo regio. Brasil, 2006
Norte

Nordeste

Sudeste

Sul

C-Oeste

Brasil

8,4

5,4

3,5

2,6

2,0

4,1

42,4

45,4

11,0

5,7

7,5

21,0

1,1

8,8

2,1

0,6

0,6

3,4

Prnatal, pedido de teste,


concordncia da gestante,
desconhecimento do
resultado

12,9

9,1

7,4

12,7

6,2

9,0

Todas etapas cumpridas

35,3

31,3

76,0

78,3

83,7

62,5

No fez prnatal
Prnatal, no houve
pedido de teste
Prnatal, pedido de teste,
recusa da gestante

Adaptado de EstudoSentinela Parturiente, 2004. Elaborado por Szwarcwald CL, 2005.

174

AIDS peditrica

Tabela 2. Taxas de transmisso vertical do HIV por Regio. Brasil, 2004


Regio

TV (%)

Norte

13,40

Nordeste

7,7

Centrooeste

4,3

Sudeste

7,6
4,9

Brasil

6,8

Percentual de transmisso (%)

Sul

3,00
2,50
2,00
1,50
1,00
0,50
0,00
Coorte francesa Reino Unido
1997-2004
e Irlanda
2000-2006

Estudo
colaborativo
Europeu
2001-2003

Coorte
americana
2001-2005

So Paulo, Brasil
2002

Figura 2. Baixas taxas de transmisso vertical da Europa, Estados Unidos e Brasil (adaptado de
Warszawski, AIDS 2008; Townsend, AIDS 2008; European Collaborative Study, CID 2005; Katz, JAIDS
2010; Matilda; AIDS 2005).

Patognese
Estudos recentes mostram que h um importante paradoxo na patognese da infeco
pelo HIV: de um lado, o grande marcador da infeco pelo HIV, a perda de clulas CD4,
que leva a uma imunodeficincia e a condies relacionadas AIDS (infeces oportunistas);
por outro lado, a hiperatividade imunolgica (inflamao), que a maior responsvel pelo
direcionamento da patognese do HIV, inclusive a perda de clulas CD4.
Alguns fatores parecem contribuir para a disfuno imune e a ativao do processo
inflamatrio.
Efeito direto e indireto do vrus e produtos virais.
Resposta do hospedeiro infeco pelo HIV.
Leses intestinais produzidas pelo HIV levam translocao microbiana.
175

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Coinfeces com tuberculose (TB).
Frmacos antirretrovirais.
Abuso de droga (cocana).
Replicao residual do vrus apesar da supresso pelos antirretrovirais (evidente no
intestino).
Na fase aguda da infeco, o organismo, naturalmente, ativa a resposta imune. A
resposta imune inata mediada por sensores das clulas do sistema imune, denominados
receptores toll. Existem diferenas entre a ativao do sistema imune da infeco pelo HIV
e outras infeces. Na maioria das doenas infecciosas, inclusive aquelas cujo patgeno
persiste indefinidamente, como a hepatite C, causada pelo HCV, a ativao imune diminui
drasticamente aps a fase aguda. Na infeco pelo vrus da imunodeficincia smia (SIV)
e por HIV, a ativao imune persiste durante a fase crnica.
Estes cenrios so bem descritos em adultos; porm, o que deve ocorrer em crianas?
O processo inflamatrio varivel, mais ou menos severo, associado ao perfil imunolgico que varia com a idade.
A inflamao parece estar associada a todas as causas de mortalidade.
Evidncia de complicaes tardias, como resistncia insulina, dislipidemia, hipertenso e desmineralizao ssea.
Estudos do processo inflamatrio devem ser feitos em cenrios clnicos variados,
especialmente em crianas de transmisso vertical progressoras lentas.
A evoluo para a progresso da doena parece ser o resultado do balano entre a
ativao e a exausto imune.
Diagnstico da infeco pelo HIV
Assim como entre adultos, a pesquisa de anticorpos antiHIV compe o padro para
o diagnstico da infeco pelo HIV entre crianas e adolescentes. Entretanto, os testes
sorolgicos devem ser interpretados com extrema cautela em crianas com idade inferior
a 18 meses nascidas de mes infectadas pelo HIV, graas transferncia transplacentria
dos anticorpos maternos. A maioria dos estudos revela que os anticorpos maternos antiHIV permanecem detectveis na circulao da criana at o primeiro ano de vida; porm,
algumas crianas no infectadas pelo vrus podem apresentar nveis detectveis desses
anticorpos at os 18 meses de idade. Os testes sorolgicos tradicionais podem apresentar
alguma utilidade quando apresentam resultados repetidamente negativos nessa faixa etria, afastando o diagnstico da infeco pelo HIV. Por outro lado, o teste rpido, que
tambm detecta a presena de anticorpos antiHIV, pode ser extremamente til quando a
sorologia materna se encontra indisponvel, e medidas profilticas para a transmisso
vertical do HIV devem ser institudas o mais rapidamente possvel. Nesses casos, o teste
rpido pode revelar a exposio transmisso vertical; porm, o diagnstico da infeco
pelo HIV dever utilizar outras tcnicas. Recomendase que o teste rpido esteja disponvel
em maternidades e unidades neonatais por essas razes.
O diagnstico apropriado da infeco pelo HIV entre crianas expostas transmisso
vertical com idade inferior a 18 meses depende, essencialmente, de testes de amplificao de
176

AIDS peditrica
cido nucleico (NAAT). Os NAATs que detectam o RNA viral ou o DNA prviral representam,
atualmente, o padro ouro para o diagnstico da infeco pelo HIV1 nessa populao.
A tcnica de amplificao do DNA pr-viral detecta a presena do material gentico
do vrus em clulas sanguneas mononucleares perifricas (PBMC) quiescentes ou que
estejam ativamente replicando o HIV e apresenta sensibilidade e especificidade superior a
90% em crianas com 30 dias de idade expostas transmisso vertical e no submetidas
ao aleitamento materno. Resultados falsopositivos so raros e supostamente decorrentes
de contaminao laboratorial.
Diversas tcnicas de amplificao do RNA viral no plasma so atualmente licenciadas,
fornecendo resultados quantitativos expressos em nmero de cpias do HIV1 por mililitro
de sangue (cpias/ml). A sensibilidade dessas tcnicas varia de 25 a 50% quando as
amostras so coletadas em recmnascidos de poucos dias de vida, at 100% nas amostras coletadas em crianas com idade superior a seis semanas. Sua especificidade comparvel tcnica de amplificao do DNA prviral. Resultados com valores inferiores a
10.000 cpias/ml sugerem resultado falsopositivo, uma vez que crianas infectadas pelo
HIV1 e no submetidas terapia antirretroviral frequentemente apresentam valores superiores a 100.000 cpias/ml.
Alguns fatores podem prejudicar a anlise dos resultados dos testes de amplificao
do cido nucleico viral:
O momento da infeco: crianas infectadas durante o parto podem apresentar
testes negativos nos primeiros dias ou semanas de vida. A sensibilidade desses testes
aumenta com a idade da criana. A despeito do alto custo desses testes, recomendase que sejam coletadas trs amostras: aos 14 dias de vida, entre um e dois meses
e entre trs e seis meses de idade.
Exposio aos antirretrovirais: a maioria dos estudos relata que a administrao de
antirretrovirais para a me e/ou a criana, como profilaxia da transmisso vertical,
no altera significativamente os resultados do NAAT viral realizado durante os primeiros seis meses de vida. Entretanto, a atual variedade de esquemas profilticos
com antirretrovirais sugere que novos estudos sejam realizados para aferio da
sensibilidade e da especificidade desses testes nessa populao.
Aleitamento materno: o aleitamento materno, contraindicado quando a me infectada pelo HIV, constitui em constante fonte de infeco pelo vrus aps o nascimento. Quando a criana foi submetida ao aleitamento materno, a cronologia das
coletas dos testes deve obedecer ao trmino do perodo de aleitamento e no ao
nascimento da criana.
Caractersticas do vrus: o HIV1 pode ser classificado em trs grupos: M (responsvel
por mais de 90% das infeces no mundo), O e N. As cepas do grupo M apresentam
subtipos A, B, C, D, E, F, G, K e O. Mais de 50% das infeces pelo HIV no mundo
so causadas pelo subtipo C, predominante na frica subsaariana e na ndia. Nas
Amricas e Europa predominam as infeces pelo subtipo B. Alm dessas classificaes,
existem ainda as cepas recombinantes e o HIV2. As diversas tcnicas de amplificao
de cido nucleico podem no detectar todas as diferentes cepas virais, ainda que
novos kits comerciais, capazes de identificar diferentes cepas, estejam em desenvolvimento, especialmente os de amplificao do RNA viral.
177

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Momento da coleta: o sangue coletado do cordo umbilical ou na primeira semana
de vida no deve ser utilizado para diagnstico atravs das tcnicas de NAAT, pelo
risco de contaminao e resultados falsopositivos.
De uma maneira geral, considerase infectada a criana que apresenta pelo menos dois
NAATs positivos dentre as trs coletas preconizadas (14 dias, um a dois meses e trs a seis
meses de idade).
O diagnstico de infeco pelo HIV pode ser excludo na criana no submetida ao
aleitamento materno que apresenta dois NAATs negativos, um coletado aps quatro
semanas de vida e o segundo aps quatro meses de idade. Alternativamente, dois testes
sorolgicos negativos, colhidos em amostras separadas, aps os seis meses de vida, tambm excluem o diagnstico de infeco. Em qualquer situao laboratorial, o diagnstico
de infeco pelo HIV somente poder ser excludo na ausncia de qualquer outra evidncia
clnica (Doena Definidora de AIDS) ou laboratorial de infeco pelo HIV.
Apresentao clnica
Nos ltimos anos, com o avano e os benefcios dos novos antirretrovirais, a evoluo
clnica das crianas infectadas pelo HIV tem apresentado mudanas importantes. No
perodo anterior ao amplo uso de antirretrovirais, as crianas portadoras de HIV apresentavam infeces graves, com alta taxa de mortalidade e internaes hospitalares frequentes,
e muitas crianas apresentavam quadro neurolgico de evoluo lenta, porm, progressiva,
causando distrbios neuropsicomotores severos. Sem dvida, o diagnstico precoce de
infeco pelo HIV e o melhor conhecimento das infeces oportunistas tambm contriburam para a queda significativa da mortalidade nas crianas infectadas pelo HIV.
As infeces bacterianas no oportunistas ainda so as principais intercorrncias clnicas observadas nos pacientes peditricos, as mais comuns so infeces das vias superiores, como otite mdia crnica, sinusopatias e mastoidites. A pneumonia pneumoccica
a infeco pulmonar mais comum. A sepse bacteriana tambm observada com frequncia nos pacientes internados, os cocos grampositivos, como estreptococo e estafilococo, e os gramnegativos, como pseudomonas, so os agentes bacterianos mais encontrados. Os agentes responsveis so semelhantes aos observados nas crianas sem infeco
pelo HIV. Em geral, os pacientes apresentam evoluo clnica satisfatria com a administrao do antimicrobiano especfico. Com a imunossupresso, as manifestaes clnicas de
infeco bacteriana podem ser menos intensas e atpicas, a febre no observada em
muitos casos e a disseminao sistmica da infeco ocorre rapidamente. As infeces
bacterianas ainda so causa importante de internao hospitalar e bito. A doena causada pela micobactria, principalmente a M. tuberculosis, deve ser afastada nos pacientes
que apresentam infeces pulmonares de repetio ou outros sinais clnicos sugestivos,
como febre vespertina e perda de peso. raro encontrar formao de caverna pulmonar
nos pacientes com grau avanado de imunodeficincia. A coinfeco HIV e M. tuberculosis alarmante no mundo todo. Doenas causadas por outras micobactrias devem ser
consideradas, principalmente os pacientes que apresentam contagem de linfcitos CD4
menor do que 50 clulas. As manifestaes clnicas no so especficas, e as mais observadas so febre, anemia, dor abdominal e alteraes das enzimas hepticas.
178

AIDS peditrica

Figura 3. Herpes simples de face.

As doenas causadas pelo citomegalovrus (CMV) e virus varicela zster so consideradas


as infeces oportunistas virais mais encontradas nas crianas com AIDS. O CMV pode
acometer o trato digestivo desde a boca at o reto, alm de causar retinite, encefalite, neurite
perifrica, hepatite e pneumonite intersticial. A doena mais observada no paciente com
imunossupresso muita severa. O virus varicela zster pode causar doena nos diversos estgios da imunossupresso. Sem dvida, a gravidade da doena pode estar relacionada ao grau
de imunossupresso, sendo comum a recorrncia da doena. O herpes simples o outro vrus
que observamos com frequncia nas crianas, a apresentao clnica pode ser atpica, e a forma
crnica comum, sendo que, no raro, a quimioprofilaxia com antiviral necessria (Fig. 3).
O sarcoma de Kaposi mais observado nos pacientes adultos e nas crianas das regies
endmicas, ainda so poucos os relatos de casos peditricos no pas.
Entre as doenas fngicas, a candidase a mais observada, muitas vezes como a primeira manifestao clnica da infeco pelo HIV. A mucosa da boca e do esfago so os
locais em que mais encontramos leses. O aparecimento da candidase est relacionado
piora da imunidade do paciente. Outra doena fngica de grande importncia a criptococose, sendo a meningite criptocccica a forma mais encontrada da doena. A cefaleia pode
ser a nica manifestao clnica. A criptococose est relacionada imunossupresso severa.
As outras doenas fngicas que no podemos esquecer so histoplasmose e aspergilose.
A toxoplsmose e a criptosporidiose so as parasitoses mais observadas. Na toxoplasmose, a forma cerebral mais comum, e a manifestao clnica mais observada a crise
convulsiva ou dficit motor de forma sbita (Fig. 4). Com o tratamento especfico, a
evoluo da toxoplasmose boa, mas o paciente pode apresentar recada da doena com
a queda de imunidade celular.
A criptosporidiose a doena intestinal oportunista mais observada nas crianas com
diarreia crnica, podendo causar distrbios metablicos e desnutrio grave. Infelizmente,
a resposta s antiparasitrias disponveis atualmente ruim, e a recuperao da imunidade imprescindvel para o controle da doena.
Na era do tratamento com antirretrovirais potentes, a sobrevida das crianas infectadas
pelo HIV melhorou de forma significativa; porm, surgiram vrias novas preocupaes nos
179

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Figura 4. Toxoplasmose cerebral.

ltimos anos: os efeitos adversos das medicaes, as alteraes metablicas, as doenas


cardiovasculares, distrbios neurolgicos e comportamentais.
As maiores preocupaes cardiometablicas nas crianas portadoras de HIV incluem
perfil lipdico elevado, resistncia insulina, inflamao cardiovascular e lipodistrofia. Diferentes dos pacientes adultos, a maioria das crianas foi infectada e exposta aos antirretrovirais e HIV na fase muito precoce da vida, isto , antes de nascer. Os estudos observaram
que o prprio HIV pode contribuir para o aumento de risco de doenas cardiovasculares, e
sabemos que alguns antirretrovirais apresentam efeitos adversos graves, como hipertrigliceridemia e lipodistrofia. As crianas infectadas pelo HIV devem receber avaliao regular de
perfil lipdico, de glicemia, presso arterial, peso corpreo e possvel doena renal. Ao escolher o esquema teraputico, o mdico deve considerar os efeitos adversos dos antirretrovirais,
assim podemos minimizar as possveis complicaes futuras. Tambm importante incentivar as crianas e adolescentes a praticar exerccios, alimentao saudvel e no fumar.
Com o aumento de sobrevida das crianas infectadas pelo HIV, acreditase que aumentar
o nmero de adolescentes e adultos jovens com doena cardiovascular no futuro prximo.
Apesar da supresso de replicao viral, da recuperao considervel de imunidade e
da queda significativa de incidncia de infeces oportunistas, inclusive do sistema nervoso
central, os distrbios neurocognitivos relacionados ao HIV ainda chamam ateno entre os
mdicos que acompanham esses pacientes. Os estudos mostraram que, com o uso precoce
de antirretrovirais de melhor penetrao no sistema nervoso central, a taxa de encefalopatia
relacionada ao HIV apresentou uma queda de 50%, mas, apesar do declnio, a forma leve
de alteraes neurocognitivos persiste, e alguns pacientes desenvolveram doenas na ausncia de imunossupresso severa. Existem inmeras hipteses, como injria direta pelo HIV,
efeito deletrio da protena viral, efeito indireto de citocina prinflamatria, ativao crnica e outras. Acreditase que o incio precoce do tratamento da infeco pelo HIV pode
180

AIDS peditrica
minimizar os distrbios neurolgicos. Os nmeros significativos de pacientes acompanhados
no nosso ambulatrio apresentam alguns tipos de distrbio neurolgico, essas alteraes dificultam a insero do paciente na escola, na sociedade e, muitas vezes, na prpria famlia.
Com o crescimento das crianas, os nmeros de adolescentes aumentaram nos ltimos anos,
com isso, tambm aumentaram algumas preocupaes no acompanhamento desses pacientes.
A adolescncia um perodo de transio, caracterizada por insegurana, conflitos e
prepotncia, alm da mudana fsica, psicolgica e sexual. Esse perodo mais conturbado
para adolescentes portadores de HIV, que, muitas vezes, so rfos, ou moram em instituies. A grande dificuldade frente a esses pacientes a revelao do diagnstico, pois
seu desconhecimento contribui para a no aderncia ao tratamento. O trabalho conjunto
com os profissionais multidisciplinares fundamental. Outro ponto crucial a sexualidade
e a preveno. Muitas vezes, com a liberdade conquistada pela adolescncia ou emancipao antecipada, os adolescentes iniciam a atividade sexual precocemente e, assim, adquirem outras doenas sexualmente transmissveis e gravidez. Algumas gestaes so
desejadas; porm, muitas no so, mas o ponto comum entre todas a falta de condies
socioeconmicas adequadas para cuidar do filho. Felizmente, a transmisso vertical do HIV
entre as adolescentes portadoras de HIV quase zero. Sem dvida, o acompanhamento
regular e especializado durante a gestao muito importante.
O acompanhamento das crianas e dos adolescentes com infeco pelo HIV vai muito
alm do exame clnico e da prescrio mdica, o apoio emocional e a insero social e
profissional so muitos importantes junto aos antirretrovirais.
Tratamento antirretroviral
Apesar de termos um grande arsenal de antirretrovirais disponveis para adultos, o
nmero de medicamentos disponveis para crianas infinitamente menor. Esse fato se
deve necessidade de estudos em crianas somente aps o conhecimento da ao do
medicamento em adultos, pois a biodisponibilidade de um frmaco diferente em crianas
devido, principalmente, s diferenas no seu metabolismo.
As diferenas metablicas nessa faixa etria necessitam do estabelecimento de
posologias diferenciadas, e os objetivos do tratamento so:
Alcanar e sustentar a completa supresso de carga viral de HIV-RNA.
Minimizar a curto e longo prazo a toxicidade do antirretroviral.
Minimizar a farmacorresistncia viral.
Normalizar a funo imunolgica na progresso da doena.
Impedir infeces oportunistas.
Reduzir o aumento da mortalidade.
Atingir o potencial de desenvolvimento como adultos.
Maximizar a qualidade de vida.
Quando introduzido o tratamento antirretroviral em crianas, devemse ter muito claro
os seguintes dados:
Crianas no so pequenos adultos.
A resposta de ART difere em adultos e crianas.
181

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


A idade um fatorchave.
Virologia: cargas virais elevadas.
Imunologia: sistema imunolgico imaturo; aumento da atividade do Timo.
Farmacocintica: evoluo das vias metablicas.
Crescimento: frequente necessidade de mudana das doses.
Aceitabilidade/tolerabilidade: necessidade de formulaes adequadas.
Alm dos problemas j descritos, outra particularidade torna o tratamento dessa faixa
etria muito particular:
Escassez de dados de farmacocintica.
Alguns dados sobre o impacto da raa, estado nutricional:
Necessidade frequente de alteraes da dose em crianas pequenas.
Rpido clareamento de muitos antirretrovirais.
Impacto do crescimento:
Recomendaes de dose por peso ou superfcie corporal.
As doses correspondentes ao peso e superfcie corprea podem no ser equivalentes.
A World Health Organization (WHO) simplificou doses atravs de faixas de peso.
Por outro lado, particularidades nas posologias das medicaes oferecem mais dificuldades: diferentes formulaes da mesmo frmaco podem no ter a mesma biodisponibilidade;
o inibidor de protease necessita de reforo com ritonavir; disponibilidade de lquido ou
grandes cpsulas, as opes peditricas tradicionalmente so lquidas ou fracionamento de
medicao de adulto. A indstria farmacutica acredita que as crianas preferem xaropes.
Essas dificuldades se associam a outros questionamentos, como quando comear o
tratamento em crianas, j que os parmetros utilizados em adultos no so adequados
para crianas.
Quando comear?
Aps um estudo realizado na frica e denominado como CHER (The Children with HIV
Early Antiretroviral Therapy), foi demonstrado que a utilizao de antirretrovirais em crianas
menores de um ano de idade reduziu a mortalidade em 76% e diminuiu a progresso
para doena em 75%, estabelecendose que toda criana com menos de um ano de idade
que tem diagnstico de infeco pelo HIV deve receber tratamento antirretroviral com
lopinavir e dois nucleosdeos.
Aps um ano de idade, os consensos internacionais no so unnimes quanto aos
marcadores que indicariam o incio do tratamento (Tabela 3).
Outra importante questo com que iniciar. Uma srie de pesquisas foi realizada com
a finalidade de se estabelecer se, na terapia inicial, havera vantagem em incluir um inibidor
no nucleosdeo.
A resposta a essa pergunta depende, porm, dos vrios esquemas utilizados na gestante
na profilaxia de transmisso vertical, que, por se diferenciar de pas para pas, acabou
sendo normatizada pela WHO.
Para crianas infectadas pelo HIV que no foram expostas a inibidor de transcriptase reversa no nucleosdeos ou para as quais no se sabe se houve exposio da me ou da criana a
antirretrovirais, a terapia inicial pode conter nevirapina Para crianas infectadas pelo HIV com
182

AIDS peditrica

Tabela 3. Indicaes do Consenso Brasileiro para o incio do tratamento


Idade

Critrios

Recomendao

< 12 meses

Independentemente de manifestaes
clnicas CD4 e carga viral

Tratar

12 e < 36 meses

Critrios clnicos: categoria CDC B* ou C


Critrios laboratoriais
CD4: < 25% ou < 750 cels/mm3
Carga viral: > 100.000 cpias/mm3

Tratar

Critrios clnicos: categoria CDC B* ou C


Critrios laboratoriais:
CD4: <20% ou < 500 cels/mm3
Carga viral: > 100.000 cpias/mm3

Tratar

Criterios clnicos: categoria CDC B* ou C


Critrios laboratoriais:
CD4: < 15% ou < 350 cels/mm3
Carga viral: > 100.000 cpias/mm3

Tratar

36 e < 60 meses

> 5 anos

Tratar
Considerar tratamento

Tratar
Considerar tratamento

Tratar
Considerar tratamento

*Exceto LIP, plaquetopenia, tuberculose pulmonar, febre persistente e episdio nico de pneumonia

Crianas
virgens de
tratamento
R
a
n
d
o
m
i
z
a

1. linha

Critrios de troca
2. linha
alterao da carga
de antirretroviral
viral aps sem. 24 fortemente indicados
CDC-C

IP+ 2
ITRN

Troca com
CV > 1.000 c/ml

ITRNN + 2
novos ITRN

IP + 2
ITRN

Troca com
CV > 30.000 c/ml

ITRNN + 2
novos ITRN

ITRNN + 2
ITRN

Troca com
CV > 1.000 c/ml

IP + 2
novos ITRN

ITRNN + 2
ITRN

Troca com
CV > 30.000 c/ml

IP + 2
novos ITRN

Segmento mnimo
de 4 anos

Objetivo
primrio

Mudana da carga
viral aps 4 anos

Figura 5. Protocolo multicntrico para o tratamento do HIV.

histria de exposio a uma nica dose de nevirapina ou cujas mes usaram inibidor de
transcriptase reversa no nucleosdeos para preveno da transmisso maternofetal, o regime
inicial para a criana deve conter inibidor de protease, caso no seja possvel usar nevirapina.
Na tentativa de estabelecer qual seria o esquema mais potente e o melhor momento de
troca de terapia frente falha, um protocolo multicntrico, denominado PENPACT1, que
183

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Esquema preferencial
2 ITRN
+
1 ITRNN
NVP: crianas < 3 anos
EFV: crianas > 3 anos e adolescentes
Esquema alternativo
2 ITRN
+
1 IP/r
IP preferencial: LPV/r
IP alternativos: ATV/r*, FPV, FPV/r*, NFV
Uso em situaes especiais
2 ITRN + SQV/r em adolescentes em estgio Tanner 45
AZT + 3TC + ABC como tratamento inicial na coinfeco HIV/tuberculose
*Para maiores de 6 anos de idade.
Para maiores de 2 anos de idade.

Figura 6. Esquemas recomendados pelo Consenso Brasileiro.

envolveu o grupo europeu PENTA e o grupo americano PACTG (Pediatric AIDS Clinical Trials),
seguiu um grupo de pacientes por 4 anos. Seu esquema est demonstrado na figura 5.
No houve diferena estatisticamente significante entre os grupos quanto ao esquema
teraputico inicial e o valor da carga viral para a troca de terapia antirretroviral.
O Consenso Brasileiro indica o esquema teraputico da figura 6 para o incio da
terapia.
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184

Captulo 13
Manuseio de gestantes
infectadas pelo HIV

Jorge Figueiredo Senise e Simone Bonaf

Introduo
A Organizao Mundial da Sade (OMS) estima que aproximadamente 34 milhes de
pessoas viviam com HIV/AIDS no mundo at dezembro de 2010, com 2,7 milhes de novas
infeces ao ano, sendo 390.000 em crianas com menos de 15 anos, a grande maioria
por transmisso vertical. As mulheres j representam metade do total de pessoas vivendo
com o vrus HIV e seu percentual crescente em vrios pases1.
No Brasil, at junho de 2011 haviam sido notificados 608.230 casos de AIDS, e a relao sexual foi a principal forma de transmisso. A taxa de incidncia de AIDS no Brasil
foi de 17,9 casos por 100 mil habitantes. Nas mulheres acima de 13 anos, a infeco pelo
HIV ocorreu pela via heterossexual em 87,6% dos casos. A proporo entre homens e
mulheres notificados com AIDS vem diminuindo com o passar dos anos, sendo que hoje
ela praticamente de 1,5 homem para uma mulher. Quando analisamos somente as
faixas etrias de 13 a 19 e de 20 a 24 anos, observamos que essa relao j se inverteu,
ou seja, esto sendo infectadas mais mulheres jovens do que homens. Esses dados demonstram que as mulheres formam o grupo que mais se infectou nos ltimos anos, com
predomnio das mulheres mais jovens em idade reprodutiva2.
Embora tenha sido notificado o nmero de 6.104 grvidas infectadas pelo HIV no ano
de 2010, o Programa Nacional de DST/AIDS (PN-DST/AIDS) do Ministrio da Sade estima
que o nmero real de infectadas anualmente no Brasil seja de 17,2 mil.
Transmisso materno-fetal do HIV
Sem tratamento, as gestantes infectadas pelo HIV transmitiro a infeco para seus
filhos em 25 a 50% dos casos. A transmisso ocorre em 75% no perodo periparto e em
25% no intrauterino, tendo seu risco acrescido de 14 a 29% pela amamentao3,4.
A primeira tentativa de se interferir na transmisso materno-fetal do HIV pelo tratamento antirretroviral (TARV) foi feita pelo Pediatric AIDS Clinical Trial Group protocolo 076
185

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


(PACTG 076)5. Esse estudo avaliou 363 mulheres grvidas infectadas pelo HIV que entraram no protocolo entre a 14.a e a 34.a semanas de gestao. Foi um estudo duplo cego
randomizado que dividiu as gestantes em dois grupos. Um deles usou zidovudina 100 mg via
oral cinco vezes ao dia a partir da 14.a semana de gestao; no trabalho de parto, 2 mg/kg
via intravenosa (IV) na 1.a hora e 1 mg/kg/h at o clampeamento do cordo umbilical. Para
o recm-nascido (RN), zidovudina xarope 2 mg/kg a cada 6h durante seis semanas. O
segundo grupo usou placebo em todas as fases citadas acima. O resultado foi uma reduo de 67,5% no grupo que usou AZT. Esse resultado levou concluso de que o uso de
zidovudina a partir de 14 semanas de gestao reduz em quase 70% o risco de transmisso materno-fetal do HIV. Porm, quando se avalia com detalhes esse estudo, nota-se que
metade dos casos, em cada grupo, iniciou o protocolo antes de 26 semanas de gestao
e a outra metade, a partir da 26.a semana. A mediana das idades gestacionais de entrada
no estudo foi de 26 semanas e do tempo de tratamento com zidovudina monoterapia foi
de 11 semanas. Quando foram analisadas as variveis de risco, incluindo o momento de
entrada no estudo, a fim de se relacionar com a transmisso materno-fetal do HIV, o
nico fator que se mostrou significante foi o uso ou no da zidovudina durante a gestao.
Sendo assim, parece correto concluir que o uso da zidovudina a partir da 14.a semana de
gestao (antes ou aps a 26. semana) e no com 14 semanas de gestao reduziu a
transmisso vertical do HIV em quase 70%.
Estudos realizados posteriormente identificaram fatores de risco para a transmisso
vertical do HIV, como parto prolongado, ruptura da bolsa amnitica por mais de 4h, carga viral no parto, corioamnionite histolgica e prematuridade. Aps anlise multivariada
desses fatores, ficou evidenciado que o mais importante preditor de transmisso vertical
a carga viral no momento do parto6. Garcia, et al, estudando mulheres grvidas infectadas pelo HIV em uso de zidovudina monoterapia ou sem TARV, categorizou as cargas
virais no parto e observaram que, abaixo de 1.000 cpias/ml, no houve transmisso;
porm, aps esse valor, quanto mais alta a carga viral no momento do parto, maior foi o
risco de transmisso materno-fetal do HIV7.
Essas evidncias mostram que o uso de esquemas duplos e a associao de uma dose
de nevirapina no momento do parto devem ser evitados pois, apesar de reduzirem a
transmisso materno-fetal do HIV, induzem o aparecimento de resistncia aos antirretrovirais, prejudicando posterior tratamento.
Estudo do grupo Women Infant Transmission Study (WITS) (analisando mais de 3.000 pares
me-filho), demonstrou que as gestantes sem TARV transmitiram a infeco a seus filhos em
20%, as que usaram somente AZT em 8%, com esquema duplo em 3% e com terapias antirretrovirais altamente potentes (Highly Active Antiretroviral Therapy [HAART]) em 1,6%. Isso
demonstra que, quanto mais potente o esquema antirretroviral, menor a taxa de transmisso
materno-fetal do HIV. Porm, quando as cargas virais foram estratificadas no parto, mulheres
com quantidades semelhantes de HIV transmitiram, em relao quelas que usaram esquemas
menos potentes, menos infeco para seus filhos quando usaram HAART. Tal resultado sugere
que, mesmo quando o esquema antirretroviral falha, o risco de transmisso materno-fetal do
HIV menor com HAART do que com esquema duplo ou monoterapia com zidovudina8.
A amamentao aumenta o risco de transmisso materno-fetal do HIV. Estudos realizados na frica, onde a mortalidade no primeiro ano de vida maior para as crianas que
186

Manuseio de gestantes infectadas pelo HIV


usaram aleitamento artificial do que nas crianas que foram amamentadas devido a diarreia ou septicemia, demonstram reduo do risco de transmisso atravs do TARV materno, do RN ou de ambos. No entanto, esse risco, apesar dessas condutas, permanece em
torno de 1%. Assim, as Recomendaes Americana, Europeia, Britnica e Francesa contraindicam a amamentao do RN9-11.
Tratamento antirretroviral da
gestante infectada pelo HIV
Quando as gestantes infectadas pelo HIV so sintomticas ou apresentam CD4 <
350 cel/ml, elas necessitam de TARV devido sua situao imunolgica. Este tratamento,
sempre que possvel, deve ser iniciado aps as primeiras 14 semanas de gestao, porm
se a imunodepresso estiver muito acentuada, ele dever ocorrer ainda no primeiro trimestre. O antirretroviral contraindicado no primeiro trimestre da gravidez o efavirenz,
pois estudos realizados em macacos demonstraram risco de m-formao do sistema
nervoso central. A associao de estavudina e didanosina deve ser evitada devido ao risco
de acidose lctica.
O tenofovir classificado como categoria B pelo Food and Drug Administration (FDA).
No Antirretroviral Pregnancy Registry, j h nmero suficiente de exposies ao tenofovir no primeiro trimestre de gestao em humanos para detectar o aumento de at 2 vezes
do risco global de defeitos congnitos. A prevalncia de defeitos congnitos relacionados
exposio de tenofovir no primeiro trimestre foi de 2,3% (intervalo de confiana [IC]
95%: 1,3-3,9%), comparada a 2,7% na populao americana, de acordo com o CDC.
Estudos demonstram passagem placentria do tenofovir, com relao sangue de cordo/
sangue materno, de 0,60 a 0,99. Sua segurana para uso na gestao, principalmente no
primeiro trimestre, ainda no est bem estabelecida.
Nas gestantes infectadas pelo HIV assintomticas e que no tenham indicao de TARV
pela sua situao imunolgica, a terapia deve ser usada como preveno da transmisso
materno-fetal do HIV. O incio do tratamento deve ocorrer entre 14 e 28 semanas de gestao, no melhor momento para a paciente, uma vez que a carga viral no primeiro e segundo trimestres no se relaciona com aumento da transmisso intratero a menos que a
paciente tenha sfilis, toxoplasmose aguda, citomegalovirose aguda ou seja usuria de
drogas pesadas12.
Aps a gestao, o tratamento deve ser interrompido conforme a meia-vida dos antirretrovirais envolvidos.
Monoterapia com zidovudina ou terapias antirretrovirais altamente
potentes para profilaxia antirretroviral em gestantes infectadas pelo HIV
Ioannides, et al., analisando estudos de gestantes infectadas pelo HIV que tinham
carga viral menor que 1.000 cpias/ml, observou que aquelas que usaram zidovudina
monoterapia tiveram taxa de transmisso de 0,98%, enquanto as que no usaram nenhum
187

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


TARV transmitiram 9,8%20. Este estudo deixou o conceito de que toda gestante infectada pelo HIV deve receber tratamento antirretroviral independentemente da sua situao
imunolgica e virolgica Shapiro, et al, estudando mulheres grvidas com carga viral
menor que 1.000 cpias/ml, observaram que o uso de duas ou mais frmacos antirretrovirais foi um fator de proteo contra a transmisso materno- fetal do HIV em relao ao
uso da monoterapia com AZT (OR: 0,2)21.
Esses estudos demonstram que a monoterapia com zidovudina no tem mais suporte
cientfico para ser indicada, mesmo a gestantes infectadas pelo HIV com cargas virais
menores que 1.000 cpias/ml.
Terapias antirretrovirais altamente potentes na gestao
A melhor opo para tratamento de gestantes infectadas pelo HIV o uso de HAART.
Sendo assim, podemos montar esquemas antirretrovirais com dois anlogos de nucleosdeos mais um inibidor de protease com booster (associado ao ritonavir), ou dois anlogos
de nucleosdeos mais nevirapina.
Nevirapina
Estudos demonstraram que mulheres com CD4 maior ou igual a 250 cel/ml tiveram 10 a
12 vezes mais risco de hepatotoxicidade nevirapina, podendo levar hepatite fulminante mesmo aps a suspenso do frmaco25. Essa hepatotoxicidade est relacionada, de
forma estatisticamente significante, com o aparecimento prvio de reao exantemtica.
Sendo assim, para iniciar um tratamento profiltico em gestantes infectadas pelo HIV
usando esquemas antirretrovirais contendo nevirapina, deve-se pesar riscos e benefcios e
discuti-los claramente com as pacientes26. As recomendaes europeia e britnica de 2012
no indicam seu uso e apenas sugerem manuteno nas pacientes que j engravidaram
tomando nevirapina, enquanto as recomendaes brasileira de 2010 e americana de 2011
indicam o uso da nevirapina apenas em mulheres com a contagem de CD4+ menor que
250 cel/mm3.
Efavirenz
O FDA classifica o efavirenz como categoria D devido m-formao relatada em
crianas expostas a esse frmaco no primeiro trimestre13,14.
Nas recomendaes do consenso brasileiro de 2010, esse frmaco deve ser evitado
durante toda a gestao e, nas do americano de 2011, ele deve ser evitado somente durante o primeiro trimestre da gravidez. Entretanto, o novo consenso britnico de 2012
libera seu uso durante toda a gestao9-11. Essa recomendao de uso do efavirenz na
gestao, pelos britnicos, tem seu embasamento na reviso de vrios estudos que sugerem
evidncias insuficientes para recomendar a proibio do frmaco durante a gestao.
188

Manuseio de gestantes infectadas pelo HIV


Uma metanlise que avaliou 16 estudos que compararam nascidos vivos expostos
(1.132) e no expostos (7.163) ao efavirenz no primeiro trimestre da gestao no mostrou
aumento no nmero de ms-formaes entre um grupo e outro. Adicionalmente, s foi
relatado um caso de defeito no tubo neural nos RNs de mes que utilizaram efavirenz na
gestao, com uma prevalncia de 0,08%. Essa prevalncia similar da populao geral15.
A atualizao dessa metanlise at 2011, avaliando 21 estudos que apresentam crianas
expostas ao efavirenz no primeiro trimestre da gestao, manteve o mesmo resultado citado acima16.
Knapp, et al., avaliando a prevalncia de defeitos congnitos relacionados exposio
aos antirretrovirais observada em 1.112 crianas do PACTG, protocolo P1025, nascidas
entre 2002 e 2007, observou a prevalncia de defeitos congnitos de 5,49 por 100 nascidos vivos, o que maior do que a da populao geral, e somente a exposio ao efavirenz no primeiro trimestre foi associada com um significante aumento de risco de anomalias congnitas (OR: 2,84; IC 95%: 1,13-7,16). Nenhuma outra associao foi
observada com outro frmaco isolado nem com uma classe de antirretrovirais17.
Embora muitos estudos apontem a falta de fortes evidncias para contraindicar o uso
do efavirenz no primeiro trimestre da gestao, existem relatos, em humanos, de alterao do
fechamento do tubo neural em crianas expostas no primeiro trimestre18, e o FDA mantm sua classificao como categoria D. Dessa forma, ainda arriscado indicar o tratamento no primeiro trimestre com essa frmaco, a menos que no haja outra possibilidade teraputica, e os riscos e benefcios devem ser cuidadosamente discutidos com a
paciente.
Inibidores da protease
Os inibidores da protease so uma opo importante nos esquemas antirretrovirais em
gestantes. Esses frmacos passam pouco a barreira placentria e, portanto, devem ser mais
seguros para os fetos; porm, por esse motivo, eles no apresentam uma ao adequada
como profilaxia pr-exposio.
Esse grupo de frmacos est relacionado a algumas complicaes, tais como prematuridade, baixo peso, muito baixo peso, resistncia insulnica e diabetes gestacional.
Prematuridade, baixo peso e muito baixo peso
Estudos sugerem que o uso de inibidor de protease aumenta o risco de prematuridade;
porm, isso ocorre principalmente em gestantes que engravidaram em uso destes medicamentos ou o iniciaram precocemente durante a gestao27. Esses dados no se confirmam em outras sries em que os inibidores da protease estiveram mais relacionados com
a presena de muito baixo peso e no com prematuridade e baixo peso27,28.
Estudo realizado em mulheres grvidas infectadas pelo HIV que usaram esquemas
antirretrovirais contendo lopinavir com incremento do ritonavir (lopinavir/r) no mostrou
aumento de prematuridade, baixo peso, nem muito baixo peso19.
189

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Diabetes gestacional e resistncia insulnica
Em relao ao aumento do risco de diabetes gestacional e de resistncia insulnica,
ainda no est definida a relevncia desses frmacos.
Inibidores da protease mais utilizados em gestantes
Saquinavir
O saquinavir/ritonavir foi muito utilizado em gestantes e seu uso no esteve relacionado com ms-formaes congnitas20. Estudos de farmacocintica demonstram no haver
alterao significativa na concentrao srica do saquinavir potencializado com ritonavir
na gestao21,22, porm existe uma dificuldade na aderncia ao tratamento com este
medicamento no Brasil23 devido ao grande nmero de comprimidos utilizados por dia
(5 cpsulas de saquinavir 200 mg mais 1 comprimido de ritonavir 100 mg de 12/12h),
uma vez que no temos a apresentao em comprimido de 500 mg.
Alguns estudos sugerem risco aumentado de hepatotoxicidade durante a gestao24.
Indinavir
O indinavir, alm de seus efeitos adversos, principalmente litase renal e risco de aumento de bilirrubina indireta no final da gestao, apresentou reduo muito significativa
da sua concentrao srica no terceiro trimestre da gravidez, comprometendo o resultado
do tratamento25,26. Praticamente no mais utilizado no Brasil.
Lopinavir/r
O lopinavir/r, hoje o inibidor da protease mais utilizado em gestantes infectadas pelo
HIV, tambm no se relacionou, at o momento, com o aparecimento de m-formaes
congnitas. Estudos demonstram reduo significativa em sua concentrao no segundo
e terceiro trimestres da gestao, porm no est claro se esta reduo importante o suficiente para pr em risco o TARV. Um estudo apresentado no Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections (CROI) de 2008 sugere que o aumento da dose do lopinavir/r
talvez seja mais justificado em pacientes com histria de falha prvia a algum inibidor da
protease, e no de forma generalizada.
Estudo observou que o nvel plasmtico de lopinavir/r cpsulas em 101 mulheres infectadas pelo HIV foi menor durante a gestao que no perodo puerperal, principalmente durante o terceiro trimestre. Houve associao entre carga viral detectvel no parto,
com baixa concentrao de lopinavir/r no ltimo trimestre14.
Pesquisa realizada em 21 mulheres determinou o nvel srico de lopinavir/r quando
usado: 1) na dose habitual (400/100 mg duas vezes ao dia) no segundo trimestre; 2) em
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Manuseio de gestantes infectadas pelo HIV


dose aumentada (600 mg/150 mg duas vezes ao dia) no terceiro trimestre e 3) em dose
habitual duas semanas aps o parto. Com a dose habitual, a concentrao no segundo
trimestre estava 50% menor que a obtida no perodo ps-parto e, mesmo com a dose
aumentada no terceiro trimestre da gestao, a concentrao do lopinavir/r ficou menor
que no ps-parto.
Outro estudo analisou 36 grvidas infectadas pelo HIV que receberam cpsulas de
lopinavir/r na dose de 400/100 mg duas vezes ao dia no segundo trimestre e 533/133 mg
duas vezes ao dia no terceiro trimestre e at duas semanas aps o parto. A dose aumentada no terceiro trimestre apresentou rea sob a curva (AUC) semelhante s de mulheres
no grvidas que usaram a dose habitual da medicao. Esta dose aumentada nas duas
primeiras semanas do perodo puerperal se associava com concentrao de lopinavir/r
consideravelmente mais elevada que a dose habitual. Este estudo sugere que a dose aumentada deveria ser utilizada no terceiro trimestre e considerada durante o segundo trimestre, principalmente nas mulheres previamente expostas a IP, e que a dose aumentada
deveria ser diminuda no ps-parto17.
Comparao entre as duas formulaes do lopinavir/r (cpsula x comprimido) conclui
que a melhor biodisponibilidade oral do comprimido pode compensar a reduo da exposio do lopinavir/r no terceiro trimestre.
No existem, at o momento, estudos que demonstrem a indicao do aumento da
dose do lopinavir/r como regra durante o terceiro trimestre da gestao, portanto, o conceito atual o do aumento da dose somente em pacientes experimentadas para os inibidores da protease.
Atazanavir/r
O atazanavir com incremento do ritonavir (atazanavir/r) aparece nos consensos americano e britnico como opo para o Lopinavir/r, junto com o saquinavir/r. Na recomendao da Sociedade Europeia de AIDS (EACS) de 2011, o atazanavir/r, o lopinavir/r e o
saquinavir/r so as opes para o tratamento de gestantes infectadas pelo HIV. Sua passagem placentria de aproximadamente 10%, e seu risco devido ao aumento da bilirrubina indireta causada pela inibio da enzima uridina-difosfato-glicuronil-transferase,
que pode acarretar em risco de hiperbilirrubinemia no RN e, consequentemente, Kernicterus. At o momento, nenhum estudo demonstrou aumento significativo de bilirrubina
nos RNs expostos ao atazanavir27.
No Brasil, tem sido usado como opo para pacientes intolerantes ao lopinavir/r.
Fosamprenavir
Existem poucos estudos do fosamprenavir em gestantes. classificado como categoria
C pelo FDA, e no existem estudos para definir a segurana de seu uso em gestantes28.
Embora a concentrao srica nas mulheres grvidas esteja um pouco diminuda em relao ao ps-parto, parece que esta reduo no significativa a ponto de comprometer a
191

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


supresso viral. A concentrao do ritonavir fica mais reduzida do que a do fosamprenavir
e, portanto, alguns especialistas sugerem o aumento da dose do ritonavir, o que parece
no ser necessrio, pelos estudos realizados. A passagem placentria baixa mantendo o
padro de outros inibidores da protease29,30.
Seu uso em gestantes deve ocorrer somente quando os benefcios superarem os riscos.
Darunavir,

tipranavir

No apresentam estudos em gestantes que permitam indicao teraputica com segurana, somente alguns relatos em mulheres grvidas multirresistentes31-34.
Inibidores de fuso
Enfuvirtide
O enfuvirtide (T-20) classificado pelo FDA como categoria B. No existem evidncias
de danos fetais nos estudos realizados em animais expostos a doses altas deste medicamento28. Relatos de casos de uso de T-20 no final da gestao, em mulheres com mltiplas
resistncias, com a finalidade de reduzir a carga viral do HIV (HIV-RNA) a nveis no detectveis para o parto, no demonstraram alteraes no binmio me-filho35-38. Alguns
estudos sugerem que o T-20 no passa placenta e, provavelmente, apresenta baixa
concentrao em secreo vaginal, o que obriga a realizao de parto cesrea eletiva,
mesmo quando a carga viral srica est indetectvel para 50 cpias/ml, a fim de reduzir
o risco de transmisso materno-fetal do HIV39-41.
Inibidores de CCR5
Estudo realizado em macacas Rhesus grvidas que utilizaram dose nica dessa medicao antes do parto mostrou reduzida passagem placentria do maraviroc e rpida eliminao do sangue dos RNs42. classificado pelo FDA como categoria B, pois no apresentou alteraes fetais em animais28.
No existem estudos em gestantes que permitam seu uso em humanos.
Inibidores da integrase
Raltegravir
Em uma srie de trs mulheres que usaram o raltegravir no final da gestao, foram
medidas a passagem placentria e a concentrao no RN at 3h aps o parto. O estudo observou excelente passagem placentria e concentraes 7 a 9,5 vezes maior nos
192

Manuseio de gestantes infectadas pelo HIV


neonatos do que nas amostras pareadas das mes. O autor discute a possibilidade de
elevadas concentraes nos RNs estarem relacionadas imaturidade fetal da via metablica do raltegravir atravs do sistema enzimtico Uridine 5-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT1A1)43.
Existem relatos de mulheres grvidas com mltiplas resistncias do HIV que utilizaram raltegravir durante a gestao. Todos confirmaram a excelente passagem placentria e nenhum
apresentou alteraes nas mes ou nos RNs44-46. classificado como categoria C pelo FDA.
Apesar desses casos, ainda no existem estudos adequados em gestantes que permitam
definir segurana para sua indicao28.
AZT no parto
O uso da zidovudina IV por at 4h antes do parto tem como finalidade melhorar a
profilaxia pr e ps-exposio do feto no perodo de maior risco de contato do sangue
materno com o fetal. Essa conduta foi proposta pelo PACTG 076 publicado em 1994 que
usava apenas a zidovudina para tratamento das gestantes infectadas pelo HIV. Hoje, vrios
estudos j demonstraram que a carga viral materna do HIV, principalmente no terceiro
trimestre, o fator de risco mais significativo para a transmisso vertical do HIV e que,
quanto maior o RNA-HIV, maior o risco de transmisso materno-fetal do HIV.
A recomendao britnica, desde 2008, sugere que as gestantes em HAART com RNA-HIV
abaixo de 50 cpias/ml com 36 semanas de gestao poderiam no fazer a profilaxia
periparto com zidovudina. Embora no existam estudos randomizados prospectivos para
referendar esta conduta, o racional que, com a reduo do RNA-HIV a nveis abaixo de
50 cpias/ml e com o uso de dois inibidores da transcriptase reversa nucleosdeos no esquema teraputico, a profilaxia pr e ps-exposio do feto no necessite de reforo, pois
essas medicaes apresentam excelente passagem placentria e j exercem essa funo.
As Recomendaes Americana de 2011 e a Brasileira de 2010 mantm o uso da zidovudina IV periparto semelhante ao PACTG 076.
Interrupo do tratamento em gestantes
sem indicao de tratamento
Existe, atualmente, uma tendncia ao incio precoce do TARV devido aos efeitos inflamatrios causados pela presena do HIV no organismo e tambm para reduzir o risco de
transmisso horizontal do HIV, diminuindo o impacto da epidemia em determinada regio.
A recomendao britnica sugere manter o TARV quando foi iniciado durante a gestao com CD4 abaixo de 350 cel/mm3; porm, tambm mantm o tratamento quando
esse foi iniciado com CD4 entre 350 e 500 cel/mm3. Para mulheres que iniciaram o tratamento durante a gestao com CD4 igual ou maior que 500 cel/mm3, ele deve ser suspenso aps o parto, a menos que seja um casal sorodiscordante e exista o desejo de
manter a medicao. Isso tambm ocorre com a Recomendao Americana de 2011, que
segue proposta semelhante.
193

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Na Recomendao Brasileira de 2010, gestantes que iniciaram TARV com CD4 acima
de 350 cel/mm3 devem ter seus tratamentos suspensos aps o parto. Essa orientao deve
ser modificada seguindo estudos recentes que demonstraram risco aumentado para pessoas que iniciaram TARV tardio; porm, ser importante individualizar caso a caso, principalmente nas mulheres com CD4 igual a 500 cel/mm3 ou mais.
A importncia da via de parto
A via de parto uma importante ferramenta na reduo da transmisso vertical do HIV.
O parto cesreo eletivo, por si s, reduz a transmisso materno-fetal do HIV em 50%
e, portanto, indicado em todas as gestantes que chegam ao perodo periparto com
cargas virais detectveis. A Recomendao Brasileira e a Americana indicam a cesrea
eletiva em mulheres com carga viral acima de 1.000 cpias/ml, enquanto a Britnica a
indica acima de 400 cpias/ml.
Na era HAART, no existem estudos que mostrem reduo do risco de transmisso vertical do HIV entre cesrea eletiva e parto vaginal eutcico em gestantes que chegam ao
perodo periparto com carga viral abaixo de 50 cpias/ml. Dessa forma, nas gestantes com
RNA-HIV abaixo de 50 cpias/ml, a via de parto conduta obsttrica e, naquelas com carga
viral detectvel, sempre que possvel, deve-se realizar o parto atravs da cesrea eletiva.
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195

Captulo 14
Abordagens biomdicas
para preveno da
transmisso do HIV
Ricardo Sobhie Diaz

Introduo
A forma mais racional de preveno da transmisso sexual do HIV deveria estar relacionada implementao de atitudes comportamentais e ao uso de preservativos de
barreira. No tem funcionado. A interferncia em mecanismos relacionados a comportamento sexual parece ser lgica, mas muito difcil a mudana de atitudes relacionadas a
comportamento sexual, mesmo que isto passe pelo mero uso de preservativos de barreira.
Alm disto, existem tambm as situaes de exposio parenteral ao HIV. A principal interveno que poderia ser considerada uma abordagem biomdica de grande impacto
seria o desenvolvimento de vacina protetora contra a aquisio do vrus. Aparentemente,
isto tambm no acontecer em curto prazo, dada as barreiras para que se encontre uma
vacina que estimule ao mesmo tempo a imunidade celular e a presena de anticorpos
neutralizantes. O prprio hospedeiro no se torna naturalmente imune infeco pelo
HIV, e, desta forma, a imunidade adquirida de uma forma artificial pelo uso de vacinas
parece ser um desafio formidvel. Entretanto, outras abordagens tm surgido e se mostrado eficazes, como descrito a seguir.
Circunciso
A histria da circunciso como interveno biomdica para preveno de transmisso
muito interessante. As primeiras evidncias de que a circunciso pudesse de fato diminuir
a aquisio e transmisso do HIV vieram de estudos observacionais na frica. Por um
motivo religioso, assume-se que em determinadas populaes africanas, metade das pessoas circuncidada1. Foi ento realizada uma metanlise que foi publicada em 2005 incluindo resultados de 19 anlises de corte seccional (cross sectional) onde se avaliam os
resultados da soropositividade para o HIV em um nico ponto. Foram includos tambm
5 estudos com a metodologia caso controle, 3 estudos de coorte e um estudo com parceiros. A metanlise concluiu o que a maioria destes estudos j haviam definido: a circunciso
197

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


diminui a chance de adquirir ou de transmitir o HIV. Mais precisamente, as pessoas circuncidadas tm 44% a menos de chance de adquirir o HIV. A maior proteo era vista nos
homens engajados em atividades de alto risco para aquisio do HIV, como aqueles que
procuravam as clnicas de doenas sexualmente transmissveis, onde a reduo da transmisso chegava a ser de 71%. Outros estudos tambm demonstraram que parceiras sexuais de
homens HIV positivos circuncidados tinham menor prevalncia de infeco pelo HIV2-4. Com
estes resultados, ficou interessante entender o mecanismo pelo qual isto poderia estar
ocorrendo e mesmo definir se a proteo tem relao com a circunciso propriamente
dita ou se isto estaria relacionado a alguma varivel comportamental que coincidentemente estaria associada s pessoas circuncidadas da regio estudada.
A circunciso a retirada do prepcio, a pele que recobre a glande do pnis, que
normalmente feita em recm-nascidos por motivos religiosos ou em crianas por motivos
mdicos/higinicos. Ocorre que quase que na totalidade das vezes, a aquisio do HIV ocorre atravs de micro leses nesta regio do pnis pela vulnerabilidade desta5. O HIV normalmente no infecta o homem atravs de sua entrada pela uretra ou meato uretral. A glande
do pnis intensamente queratinizada, o que dificulta a entrada do HIV nesta regio. A
queratina a deposio de uma protena fibrosa e impermevel e resistente. O corpo do
pnis e coberto por pele normal que tambm serve como uma barreira eficiente para a
aquisio do HIV. A regio do prepcio, entretanto, composta de mucosa com muito
pouca queratina, frivel sofrendo micro leses6 durante a relao sexual e possui uma
quantidade grande de clulas dendrticas propcias captao do HIV7,8. As clulas dendrticas so as clulas alvo para que se inicie a infeco pelo HIV. Alm disto, a maior
parte de doenas ulcerativas sexualmente transmissveis dos homens como sfilis, herpes,
cancro mole etc, vo causar ulceraes justamente nesta regio do prepcio9. A circunciso retira este excesso de pele frivel e a substitui por uma cicatriz bem queratinizada,
resistente e impermevel ao HIV (Fig. 1).
Os primeiros estudos realizados em Uganda para confirmar de forma prospectiva e
randomizada foram desencorajadores10. Especulou-se inicialmente que os homens adultos
que sofreram a circunciso tiveram mais infeco pelo HIV do que o grupo controle. Da
mesma forma, as mulheres parceiras de homens HIV positivo circuncidados estiveram
sujeitas maior risco. Alguma razo para a falha nesta hiptese deveria ser investigada e
logo as observaes concluram. Mais de 80% dos homens que sofriam a circunciso no
respeitaram o perodo de abstinncia sexual necessrio para a cicatrizao da ferida cirrgica. Com uma ferida cruenta, obviamente a entrada do HIV fora facilitada.
A boa notcia viria logo a seguir. Trs outros estudos prospectivos e randomizados tiveram que prematuramente ser interrompidos, no por falha na estratgia da circunciso,
mas porque a proteo se mostrava inequvoca. Dos trs estudos clnicos, um conduzido
na frica do Sul foi interrompido em 2005 pelos motivos acima, evidenciando 76% de
proteo entre as pessoas que foram circuncidadas em comparao com o grupo alocado
para no sofrer a circunciso11. Os outros dois estudos foram interrompidos em 2006, um
no Qunia demonstrando 60%12 de proteo e outro em Uganda com 55% de proteo13.
Os estudos observacionais sobre circunciso tambm demonstravam que os homens circuncidados apresentavam proteo contra outras doenas sexualmente transmissveis, como
infeces por herpes e vrus do papiloma humano (HPV)14,15. Alguns estudos demonstram
198

Abordagens biomdicas para preveno da transmisso do HIV

Corpo do pnis

Prepcio

Glande peniana

Meato uretral

Figura 1. Locais indicando a probabilidade de aquisio do HIV aps exposio do pnis a fluidos
contendo HIV. A aquisio do HIV no ocorreria via corpo peniano ou glande e raramente atravs
do meato uretral e uretra. A rea mais vulnervel estaria relacionada regio do prepcio peniano.

que a circunciso diminui em cerca de 75% a chance do homem adquirir o HPV e 50%
na chance de transmitir o vrus. O mais interessante que ns sabemos disso h milhares
de anos. No sabamos que sabamos, mas na verdade sabamos. H milhares de anos a
circunciso praticada por motivos religiosos. De longa data, sabe-se que as parceiras sexuais dos judeus que so circuncidados tm menor incidncia de cncer de colo de tero.
Hoje sabemos que o causador e grande vilo para o cncer de colo de tero o HPV, que
ser menos incidente entre homens circuncidados e parceiras de homens circuncidados.
Ainda no foi possvel provar que a circunciso masculina possa ter algum efeito na
preveno da transmisso pelo HIV em homens que fazem sexo com homens em estudos
prospectivos16, apesar de certa proteo ter sido confirmada em estudos observacionais17,18. Alm disto, a circunciso, quando realizada em adultos, no totalmente isenta
de riscos. Em crianas nos EUA, as complicaes destes procedimentos cirrgicos variam
entre 0,2 e 2%19-21, sendo normalmente complicaes leves, enquanto que, em estudos
na frica, estas complicaes variaram entre 2 a 8%22,23.
De qualquer forma, a circunciso potencialmente pode proteger a parcela da populao
mais vulnervel infeco pelo HIV nos dias atuais, que a populao feminina, em que
a incidncia explosiva especialmente nos pases subdesenvolvidos.
Profilaxia ps-exposio ao vrus do papiloma humano
Ns temos evidncias claras de que o uso de medicamentos antirretrovirais pode impedir a transmisso do HIV. A mais trivial destas evidncias vem da transmisso vertical.
Sabe-se que eficaz o uso de medicamentos antirretrovirais pela me durante a gravidez
e pelo recm-nascido por um perodo relativamente curto imediatamente aps o nascimento24. Este conceito vem, portanto, sendo transferido a outras reas onde h exposio
de forma acidental ao HIV, exposies estas pelas vias parenterais ou sexuais, seja a fonte da
exposio sabidamente soropositiva ou com status desconhecido. Assim sendo, um dos
grandes avanos mdicos tem sido a preconizao do uso de medicamentos para pessoas
que se expem por material biolgico, como sangue entre os profissionais de sade ou
atravs da exposio sexual. Neste ltimo caso, a fonte pode ser sabidamente infectada,
199

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Figura 2. A primeira evidncia documentada sobre circunciso do Egito, a partir dos desenhos
na tumba da sexta dinastia (2345-2181 AC), mostrando o rito realizado entre homens adultos
(perodo Ankh Mahor). Na verso bblica (Genesis 17:11), o rito entre judeus teve origem em
Abrao, que viveu aproximadamente em 2000 AC.

o que ocorre em acidentes entre casais discordantes. Por vezes, como em caso de estupro ou mesmo relacionamentos casuais, no possvel que se obtenha a informao
precisa sobre a presena da infeco pelo HIV na pessoa que foi fonte da exposio, e
uma das tendncias das diretrizes internacionais e mesmo nacional que se flexibilize o
uso dos medicamentos para a preveno nestes casos. O mesmo ocorreria com uma pessoa que trabalha em ambiente hospitalar e se acidenta com material contaminado de
procedncia desconhecida, como uma agulha no lixo, por exemplo.
A efetividade da preveno com uso de antirretrovirais foi inicialmente estabelecida em
modelos animais, mostrando que a infeco pode ser abortada com o uso de medicamentos iniciados o mais precocemente possvel e preferencialmente com o uso por quatro
semanas. Os estudos, na verdade, so escassos, testam um pequeno nmero de animais.
Desta forma, como exemplo 4 entre 4 macacos ficaram protegidos quando a profilaxia
era iniciada aps 24 horas da exposio e mantida por 28 dias,3 em 4 ficaram protegidos
quando a mesma era iniciada aps 48 horas e mantida por 28 dias, enquanto os 4 macacos nas mesmas condies se infectaram quando iniciada a terapia em 72 horas da
exposio (os 4 macacos do grupo controle tambm se infectaram)1. A manuteno de
somente 10 dias de tratamento deixou de proteger dois macacos em quatro quando a
profilaxia foi iniciada em 24 horas aps a exposio e no protegeu nenhum dos 4 quando
200

Abordagens biomdicas para preveno da transmisso do HIV


a profilaxia foi iniciada em 24 horas e mantida por trs dias25. A crtica que posso fazer a
estes estudos em modelo animal relaciona-se ainda dose infectante usada pela via parenteral, que muita acima da que ocorreria em um acidente ocupacional. Alm disso,
somente o tenofovir foi usado nestes testados.
Fica bvio tambm que nunca obteremos uma resposta conclusiva a partir de estudos
em humanos, desde que no seria considerado tico um grupo controle usando placebo
ou o planejamento do tempo para o inicio do tratamento aps o acidente (ningum gostaria de ficar esperando at 48 horas para inicio do tratamento, por exemplo). Alm disso,
a quantidade de pessoas a serem recrutadas para este tipo de estudo seria inviavelmente
grande. Desta forma, as estratgias tm que se valer dos modelos animais e do conhecimento sobre o ciclo de replicao do HIV. Este ltimo detalhe tem sido negligenciado em
minha opinio.
Outro estudo de profilaxia ps-exposio explorando o modelo animal e a exposio
intravaginal ao HIV-2 e profilaxia por 28 dias com tenofovir demonstrou que 3 em 4 macacas se infectaram no grupo controle, nenhuma macaca em grupos de 4 se infectou
quando a profilaxia foi iniciada 12 horas ou 36 horas aps a exposio. Quando a profilaxia foi iniciada 72 horas aps a exposio, 1 em 4 macacas faleceu de causas no relacionadas e outra se infectou pelo HIV-226. Neste tipo de estudos, h que se ressaltar a
falta da representatividade da vida real, j que a dose intravaginal de vrus bem superior
a fisiolgica, haja visto a porcentagem de macacas infectadas no grupo controle.
No mundo ideal, deveramos ter um nvel elevado de medicamentos na circulao
sangunea do paciente no momento em que o vrus tentasse infectar as clulas e deveramos usar medicamentos que impedissem os vrus de semear a infeco em todas as
clulas suscetveis. Para que se mantenham nveis adequados e estveis na circulao
sangunea e tecidos, so necessrias, por vezes, trs a quatro semanas, ou seja, a pessoa
j deveria estar usando medicamentos antes da exposio, o que impossvel neste contexto. Entretanto, a exploso da viremia ocorre em mdia 17 dias aps a exposio (entre
7 e 21 dias) a despeito da via de infeco27. Teoricamente, este seria o tempo em que as
clulas dendrticas que apresentam os antgenos demorariam para levar o HIV capturado
at os tecidos linfoides, valendo este modelo para a transmisso sexual ou parenteral.
Desta forma, concebvel que, durante este perodo, que varia entre 7 e 21 dias e
conhecido como perodo de eclipse, a infeco no tenha ainda se estabelecido de forma
definitiva, j que a clula dendrtica carrega o vrus sem ser necessariamente infectada.
Aqui a primeira lio: nveis sricos de medicamentos devem estar presentes entre o 7. e
o 21. dias aps a exposio. Provavelmente por este motivo a infeco foi prevenida em
somente 1 macaco em 4 quando a profilaxia durou somente 10 dias25.
Outro conceito importante de ser entendido relaciona-se ao momento do estabelecimento da infeco de forma crnica. Isto ocorre quando o vrus integra o seu genoma
junto ao genoma humano no ncleo da clula e esta clula entra em latncia. Desta
forma, uma profilaxia adequada deveria impedir a integrao do genoma, e medicamentos
como os inibidores da protease perderiam esta chance, j que eles no previnem a
infeco da clula em que esto atuando. Os inibidores da protease classicamente
impedem a sada de vrus viveis da clula e, na profilaxia, agiriam quando a infeco
j tivesse ocorrido.
201

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


Desta forma, os medicamentos com potencial para preveno seriam os inibidores da
transcriptase reversa, inibidores de entrada ou inibidores de integrase (Fig. 3). Alm disso,
notrio que indivduos usando antirretrovirais como profilaxia apresentem grande nvel de
intolerncia e abandono precoce, sendo que as maiores intolerncias possivelmente se relacionem aos inibidores da protease. Os no anlogos de primeira gerao no so candidatos
bvios profilaxia; o efavirenz pela neurotoxicidade e a nevirapina pelo potencial hepatotxico entre pessoas com altos nveis de CD4. Os antagonistas de CCR5 podem no ser adequados pelo risco hipottico de seleo de variantes com tropismo duplo que so mais citopticas.
Os inibidores de integrase poderiam hipoteticamente retardar a infeco, mantendo o vrus na
sua forma pr-integrativa28-30. Desta forma, sobram os anlogos aos nucleosdeos em esquemas
duplos ou triplos. Na verdade, de acordo com o discutido acima, dois anlogos teriam a mesma
eficcia que dois anlogos associados a um inibidor da protease (este ltimo sem ao para
prevenir a infeco celular na profilaxia) com menores nveis de efeitos colaterais. Um esquema
razovel e sinrgico, em meu ver, usando trs anlogos seria a associao de zidovudina (AZT)
com tenofovir (TDF) e lamivudina (3TC), sendo improvvel que, em curtos perodos de tempo,
como na durao da profilaxia, os efeitos dos anlogos timidnicos, como lipoatrofia, ocorram.
Na preveno da exposio sexual, o uso de anlogos aos nucleosdeos mais bvio ainda, j
que efavirenz, nevirapina e inibidores da protease consistentemente apresentam baixos nveis
(inferiores aos sricos) em tratos genitais masculino e feminino31-33, os anlogos (emtricitabina [FTC], TDF, AZT e 3TC) apresentam nveis duas a seis vezes superiores aos sricos nas
secrees genitais masculino e feminino31-35 e TDF apresenta nveis no plasma seminal
semelhantes aos nveis intracelulares do difosfato de TDF nos linfcitos do plasma seminal36,37.
Entretanto, as diretrizes da maior parte do mundo, de forma quase que intuitiva,
mantm inibidores da protease como parte do arsenal para preveno da infeco pelo
HIV, tendncia esta que, em minha opinio, dever mudar no futuro.
Microbicidas
A definio de microbicidas refere-se a qualquer substncia capaz de reduzir o risco
de aquisio ou de transmisso de doenas sexualmente transmissveis, incluindo o HIV,
quando inserida na vagina ou canal retal/anal. Estas substncias tm o aspecto de vrias
outras substncias ou medicamentos na forma de gel ou supositrio, que tm sido usados
por vrios anos, e normalmente contam com a mesma formulao destes cremes e supositrios acrescido da substncia ativa. Existem pesquisas para que se desenvolvam, por
exemplo, anis vaginais que teriam ao contnua e prolongada, idealmente com proteo
estendida a at um ms. Outra possibilidade que tem sido estudada o uso de microbicidas em associao com alguns contraceptivos de barreira, como diafragmas ou capuz
cervical, por exemplo. O que se sabe que o orifcio uterino e o prprio crvix uterino
so especialmente vulnerveis a infeces, mais do que a prpria parede vaginal, j que
o crvix a porta de entrada natural do tero, das tubas uterinas e da prpria cavidade
abdominal. Desta forma, o uso de microbicidas em diafragmas ou capuz cervical parece
ser uma estratgia protetora altamente eficiente. A grande maioria dos microbicidas sendo testados at hoje se constitui de cremes com antirretrovirais.
202

Abordagens biomdicas para preveno da transmisso do HIV

Janela de oportunidade para


impedir a infeco celular

Infeco celular
definitivamente estabelicida

Entrada

RNA
Transcriptase
reversa
RNA-ase H

RT
vif
RNA

RNA

Proteinas

gag
protease

RNA

DNA
DNA

Integrase

DNA

Provirus

RNA pol II

Figura 3. Ciclo replicativo do HIV com as oportunidades de inibio com o uso de


antirretrovirais. Os medicamentos como os inibidores de entrada. Inibidores da transcriptase
reversa, inibidores da integrase e, potencialmente, os futuro inibidores da RNA-ase H e de Vif
impediriam a infeco celular por no permitirem a formao de provrus. A partir da formao
de provrus, a clula pode entrar em latncia e perpetuar a infeco. Os inibidores da protease e
os potenciais futuros inibidores da maturao (Gag) e RNA polimerase II agiriam aps a formao
do provrus, hipoteticamente no garantindo a erradicao da infeco celular.

As melhores notcias sobre esta estratgia foram anunciadas em 19 de julho de 2010


com os resultados do estudo conhecido como CAPRISA, apresentados no Congresso Mundial
da Sociedade Internacional de AIDS realizado em Viena. Este estudo recrutou e acompanhou 989 mulheres da frica do Sul que foram randomizadas para uso de gel contendo
o antirretroviral TDF a 1%. Estas mulheres eram soronegativas para o HIV, sexualmente
ativas com idade variando entre 18 e 40 anos, sendo recrutadas em duas cidades diferentes,
Durban e Vulindlela no distrito de KwaZulu-Natal. No geral, houve uma reduo de 39%
de infeces no grupo de mulheres recebendo o gel com TDF comparado ao grupo
placebo. O estudo vinha sendo conduzido desde maio de 200738.
A reduo nas chances de infeco parece (e ) modesta. De qualquer forma, superior
ao desempenho que qualquer vacina conseguiu at hoje. Abre tambm um caminho para
esta nova etapa na preveno da transmisso da infeco pelo HIV.
Profilaxia pr-exposio ao HIV
Novamente aqui estamos abordando, no conceito de profilaxia, o uso de medicamentos no para tratar, mas para prevenir a ocorrncia de uma doena. Este tipo de conceito
203

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


j tem sido usado em outras reas mdicas. A profilaxia contra malria, por exemplo.
Viajantes podem usar medicamentos quando visitam reas de alta densidade de malria,
e, quando ocorre a picada do mosquito, a chance de aquisio da infeco fica enormemente reduzida.
No prprio caso da AIDS, pacientes com deficincia imunolgica grave apresentam
riscos de desenvolvimento de infeces como pneumonias por pneumocistis, toxoplasmose enceflica e infeces por micobactrias, sendo que o uso de antimicrobianos reduz de
forma significativa a chance de aquisio destas infeces.
Outro exemplo clssico o uso de contraceptivos hormonais, ou as chamadas plulas
anticoncepcionais. As mulheres podem usar hormnios na forma de plulas, implantes ou
injees e reduzir enormemente a chance de engravidarem. Os hormnios basicamente
enganam o corpo feminino como se j houvesse uma gravidez. Desta forma, no haver liberao de novos vulos e, assim, no haver nada que um espermatozoide possa
fertilizar; havendo, portanto, a preveno da gravidez.
Existem exemplos tambm de preveno de aquisio ou preveno de recrudescncia
de infeces virais com o uso contnuo e prolongado de antivirais, o que ocorre no caso
do herpes simplex ou citomegalovrus entre transplantados. Desta forma, tornou-se concebvel que se usasse antirretrovirais para preveno da aquisio do HIV entre pessoas
engajadas em atividades com alto risco de exposio a este vrus.
O racional a partir de modelo animal j existia. Alis, no caso da profilaxia pr-exposio (PrEP), a situao ideal estaria ocorrendo com relao ao uso de antirretrovirais no
contexto da preveno, ou seja, nveis adequados do medicamento j estariam presentes
no organismo da pessoa exposta no momento da exposio, detalhe este que no podemos garantir nos casos de profilaxia ps-exposio (PEP). Isto desde que a pessoa que
fizer profilaxia esteja usando os medicamentos de forma correta e contnua. Aqui outro
detalhe. Como a PrEP pressupe o uso continuado e ininterrupto da medicao, trata-se
de fato de profilaxia pr e ps-exposio.
Estudos foram e esto sendo conduzidos nos EUA usando o TDF entre homens que
fazem sexo com homens (estudo do CDC [Center of Disease Control and Prevention]),
em usurios de drogas injetveis com TDF na Tailndia (estudo do CDC), entre homens
que fazem sexo com homens em grande estudo multicntrico no Brasil, Equador, Peru,
EUA, Tailndia e frica do Sul usando a associao de dois medicamentos em uma nica
plula (TDF e FTC ou truvada) no estudo conhecido como iPrEX, em homens e mulheres
heterossexuais em Botsuana usando truvada (estudo do CDC), entre casais sorodiscordantes
(homens e mulheres) em Uganda e no Qunia usando TDF ou truvada (estudo denominado
Partners PrEP), em mulheres no Qunia, Tanznia e frica do Sul usando truvada no estudo
chamado FEMPrEP e em mulheres na frica do Sul, Uganda, Zmbia e Zimbbue usando
TDF (plulas e gel) ou truvada no estudo VOICE39.
Os resultados mais contundentes vieram do estudo iPrEx. Este estudo comeou a
recrutar os primeiros pacientes em 2007 e trs anos depois se tornou o primeiro estudo
a apresentar evidncias de que a PrEP era eficaz tambm em humanos40.
Este estudo recrutou 2.499 participantes dos diversos pases descritos acima. Todos os
candidatos, HIV negativos, foram testados para infeco pelo HIV mensalmente e receberam continuamente instrues sobre como se engajar em sexo seguro. Receberam tambm
204

Abordagens biomdicas para preveno da transmisso do HIV


preservativos masculinos e tratamento para doenas sexualmente transmissveis. Metade dos
candidatos foi sorteada para receber truvada, enquanto a outra metade recebeu placebo.
Foram detectadas 64 novas infeces pelo HIV entre os 1.248 participantes que receberam placebo comparados a 36 infeces entre os 1251 que receberam o truvada,
confirmando uma reduo de 43,8% do risco de infeco com o uso da medicao.
Quando foi aferida a quantidade de medicamento disponvel consistentemente na circulao sangunea nos que adquiriram a infeco, houve uma correlao entre baixos nveis
de medicamento e menor proteo, confirmando o bvio, a proteo s existir se a
profilaxia for feita de forma adequada. Fazer a profilaxia de forma adequada era no
deixar de tomar as doses do medicamento.
A partir das evidncias deste estudo, que obviamente tero que ser confirmadas pelos
estudos subsequentes, fica bvio que se trata de uma interveno biomdica muito promissora. Claro que existem riscos do uso continuado da medicao antirretroviral. Riscos
estes que no gostaramos que ocorressem em pessoas saudveis que no possuam o HIV.
De qualquer forma, os pacientes portadores do HIV fazem uso de medicamentos de forma
contnua h muitos anos, e estas pessoas continuam tendo uma vida razoavelmente boa
e, com os antirretrovirais mais modernos, com mnimos efeitos colaterais. Hipoteticamente,
o tratamento poderia possibilitar que pessoas se infectassem por vrus resistentes ao TDF
e FTC contidos nestes medicamentos. Se isto ocorrer, o tratamento pode ser facilmente
ajustado, sendo igualmente eficaz com o uso de outros medicamentos.
Claro, os medicamentos devem ser usados de forma profiltica aps estar confirmado
que o candidato no apresenta infeco pelo HIV ou hepatite B. Os exames laboratoriais
de segurana, como em qualquer uso mais prolongado de medicao, devem ser tambm
realizados.
De qualquer forma, mais uma interveno com eficcia superior das vacinas emergiu. Aparentemente, algumas pessoas tambm demonstram mais facilidade para aderir
aos medicamentos aqui do que propriamente aderir a uso de preservativos. Mais uma
vez tambm, uma interveno controversa pelos potenciais riscos que ela representa.
De qualquer forma, para algumas pessoas engajadas em atividades de risco alto para
aquisio do HIV, possivelmente passa a no ser tico impedir o uso do PrEP aps os resultados do iPrEx.
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Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


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206

Captulo 15
Vacinas preventivas
Anti-HIV/AIDS

Paulo Feij Barroso

Introduo
Poucos anos aps a descrio dos primeiros casos da nova doena, posteriormente
denominada de Sndrome da Imunodeficincia Adquirida (SIDA/AIDS), esforos para o
desenvolvimento de uma vacina preventiva foram iniciados pela comunidade cientfica
mundial. A rpida produo de testes diagnsticos e a descrio do agente etiolgico
nos anos seguintes criaram uma expectativa otimista com relao capacidade de rpida obteno de uma vacina preventiva segura e eficaz. Mais de 30 anos se passaram e
apenas uma combinao de produtos candidatos vacina preventiva antivrus da imunodeficincia humana HIV/AIDS demonstrou algum efeito protetor, embora pequeno,
em estudo clnico de eficcia. A UNAIDS estimava que 33 milhes de indivduos vivessem
com HIV/AIDS ao final de 2009. As estimativas eram de que aproximadamente 2,6 milhes
de pessoas foram infectadas pelo HIV e que 1,8 milho morreu por complicaes desta
infeco neste mesmo ano1.
Os ltimos anos criaram uma perspectiva otimista com relao ao controle da epidemia
de HIV/AIDS. A primeira demonstrao de provvel cura da infeco por HIV, atravs de
procedimentos teraputicos complexos que envolveram um transplante de medula ssea,
foi apresentada ao mundo2. Adicionalmente, diferentes modalidades de preveno da
infeco se mostraram efetivas em ensaios clnicos. A demonstrao da eficcia do uso
de antirretrovirais para a reduo da transmisso sexual do vrus3, o emprego da circunciso masculina, a adeso a mudanas comportamentais, em especial atravs do uso de
preservativos e mudanas nos hbitos de uso de drogas ilcitas, compem, junto com
outras modalidades, o promissor conjunto de estratgias para a preveno da transmisso do HIV. Algumas destas propostas preventivas, embora adequadas no contexto de
investigao cientfica e aplicveis em determinadas reas e contextos do mundo, exigem
uma complexidade logstica e emprego contnuo de altos volumes de recursos financeiros para um real impacto no controle da epidemia nas comunidades mais atingidas. Algumas delas exigem mudanas comportamentais contnuas e de difcil adeso s prescries mdicas. Consequentemente, uma soluo global para a grande ameaa sade
207

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


pblica que a pandemia de HIV/AIDS depender, sem dvida, do desenvolvimento de
um produto vacinal, ou uma combinao de produtos vacinais, que seja seguro, eficaz e
acessvel s comunidades e aos governos dos pases mais atingidos. Da mesma maneira,
exigir a construo de mecanismos de acesso a sistemas de sade eficazes e a participao ativa de membros das comunidades, devendo estar amplamente disponvel s jovens
populaes de maior risco para aquisio desta infeco, antes da possvel exposio.
A resposta pergunta Quando uma vacina preventiva anti-HIV/AIDS segura, barata e
efetiva estar disponvel para uso pelas comunidades que mais as necessitam? continua
sendo uma das mais atuais e relevantes no campo da sade pblica e um dos mais difceis
desafios que a comunidade cientfica internacional, governos e comunidades atingidas pela
epidemia j tiveram que enfrentar.
Obstculos ao desenvolvimento de vacinas
A complexidade patognica da infeco pelo HIV determinou diversos obstculos,
cientficos ou no, ao desenvolvimento de vacinas preventivas anti-HIV. Entre outros obstculos, podemos citar o desconhecimento de respostas imunes especficas capazes de
conter a replicao do HIV, a variabilidade gentica do HIV e a inexistncia de modelos
animais adequados para desenvolvimento de testes pr-clnicos.
Mecanismos imunes na infeco pelo HIV
O desenvolvimento de vacinas objetiva a criao de respostas imunolgicas ao agente
infeccioso que impeam o estabelecimento da infeco, ou de doena, quando da exposio humana ao mesmo. As vacinas eficazes atualmente em uso conseguem deter a replicao do agente infeccioso antes que os eventos patognicos sejam estabelecidos ou tragam grandes consequncias clnicas aos vacinados. Isso obtido, em geral,
atravs da induo de anticorpos neutralizantes contra o agente infeccioso alvo pelo
uso de antgenos especficos ou pelo uso de cepas atenuadas do agente infeccioso
que desencadeiam uma variedade de respostas protetoras. O estudo desta ltima estratgia, pelas caractersticas do HIV, um retrovrus capaz de se integrar ao genoma
da clula humana, no foi alvo de grandes investimentos da comunidade cientfica nas
ltimas dcadas.
Os indivduos infectados pelo HIV no conseguem controlar esta infeco ou interromper a progresso para doena embora seja verificvel a produo de diversos mecanismos
imunolgicos de reao a este vrus. A despeito dos impressionantes avanos no conhecimento no campo da virologia, patognese e tratamento da infeco por HIV, os mecanismos protetores contra essa infeco (e os seus correlatos) no so conhecidos. Na interao do HIV com o homem, a preveno da integrao do genoma viral na clula do
hospedeiro humano deveria ocorrer em uma janela de tempo muito curta, de horas a
poucos dias, aps a exposio para evitar o estabelecimento da infeco persistente.
A viremia pode ser detectada cerca de sete dias aps a exposio ao HIV, e a replicao
208

Vacinas preventivas Anti-HIV/AIDS


viral aumenta at um momento de pico que acontece cerca de trs a quatro semanas aps
esta. Adicionalmente, alguns dias aps a infeco primria possvel detectar um grupo
de clulas CD4+ latentes j infectadas pelo HIV que se integra ao seu genoma4. Embora
anticorpos neutralizantes sejam os marcadores mais comuns de proteo em outras infeces prevenveis por vacinas, o mesmo no ocorre na infeco por HIV. Embora sejam
descritos diversos anticorpos neutralizantes especficos contra o HIV, eles so incapazes de
controlar a progresso da infeco. A enorme variabilidade gentica entre cepas de HIV
circulantes dificulta a construo de antgenos vacinais especficos. Esta capacidade de
mutao faz com que o vrus rapidamente consiga evadir a resposta imune mediada por
anticorpos dirigidos contra os eptopos virais vacinais. H evidncias de que a imunidade
celular teria um papel importante no controle da replicao viral inicial. Nas primeiras
semanas aps a infeco, a imunidade celular mediada por linfcitos CD8+ responsvel
pela reduo do pico de viremia que ocorre nas 3-4 primeiras semanas5. Adicionalmente,
estudos avaliando indivduos com infeco por HIV que tm progresso prolongada mostram a importncia da imunidade celular no controle da mesma6. A observao de que as
respostas imunes celulares modificavam a evoluo da infeco por HIV-1, associada
incapacidade de resposta com a produo de anticorpos neutralizantes, levou busca de
vacinas baseadas na capacidade de estimular respostas imune celulares na ltima dcada.
Essa estratgia, que empregava as chamadas vacinas de clulas T (T-cell vaccines) foi testada em diversos estudos clnicos, inclusive em um estudo de Fase IIB (estudo de prova de
conceito), e no esteve associada a nenhum grau de proteo contra a aquisio do HIV.
Aps o insucesso destas estratgias, a busca de anticorpos neutralizantes e de produo
de imunidade celular parcialmente efetiva, o campo de vacinas anti-HIV mudou suas estratgias. Esforos tm sido feitos no sentido de tentar identificar anticorpos monoclonais
amplamente neutralizantes como o VRC01, capaz de neutralizar, em laboratrio, cerca de
90% dos isolados de HIV encontrados na natureza7. Surpreendentemente, no nico estudo de vacinas com alguma eficcia, as anlises de correlatos de proteo mostraram que
a presena de anticorpos no neutralizantes de classe IgG que se ligaram a alas V1:V2
do envelope do HIV-1 correlacionaram-se com uma reduo na chance de aquisio da
infeco pelo HIV8.
Passando da terceira quarta dcada, a comunidade cientfica ainda tenta compreender quais so as respostas imunes que podem levar a um efeito protetor contra a aquisio e a progresso da infeco se esta for estabelecida. Admite-se que uma resposta
imune efetiva incluir anticorpos e clulas T que neutralizem as partculas virais circulantes
e que tambm reconheam e erradiquem clulas infectadas com o HIV antes que a infeco esteja irreversivelmente estabelecida9.
Modelos animais
Outro obstculo que acompanha os esforos para o desenvolvimento de vacinas preventivas a dificuldade de realizar os estudos pr-clnicos em modelos animais adequados.
Como no possvel reproduzir a infeco por HIV em pequenos animais, primatas no
humanos so os animais utilizados para tal. A utilizao de primatas no humanos
209

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


dispendiosa, os animais tm longevidade considervel e esto disponveis em pequeno
nmero. Chipanzs, por exemplo, podem ser infectados pelo HIV; porm, a infeco nestes animais no replica os eventos patognicos observados em seres humanos. Os modelos mais usados nos ltimos anos para o estudo de candidatos a produtos vacinais utilizam,
entre outros, os macacos Rhesus. Um dos problemas que, aps a vacinao experimental, inoculado nestes animais, para avaliar a capacidade protetora, o vrus da imunodeficincia smia (SIV), que um vrus geneticamente relacionado ao HIV, ou o vrus produzido por engenharia gentica SHIV, que um vrus recombinante dos vrus SIV e HIV. De
qualquer maneira, esses modelos no necessariamente sero preditivos do que ocorrer
entre humanos.
Preparao de testes de vacinas preventivas anti-HIV/AIDS
Outro grande obstculo ao desenvolvimento de vacinas anti-HIV a preparao de
comunidades e voluntrios para os testes de vacina. A experincia dos ltimos anos mostra que esse um dos obstculos que pode ser vencido. A preparao de voluntrios
trabalhosa. Alm de todos os cuidados com produtos em investigao clnica em seres
humanos como conhecimento de efeitos adversos conhecidos e no conhecidos, os estudos de vacinas anti-HIV envolvem riscos novos. Os voluntrios devem compreender e
aceitar esses riscos. Os estudos para avaliar segurana e capacidade de induzir respostas
imunes (Fases I e II) recrutam, em geral, indivduos com baixo risco de aquisio de infeco pelo HIV. Em contraste, os estudos de eficcia (Fase III) privilegiam grupos populacionais de risco acrescido para a infeco por HIV. Neste contexto, os voluntrios devem ser
estimulados a manter as medidas j conhecidas (como o uso de preservativos e seringas
limpas) para a preveno da infeco. Os voluntrios devem ter o conhecimento de que
produtos em investigao no garantem a preveno e que essas medidas no podem
ser relaxadas. Os voluntrios devem ter o conhecimento, e aceitar, a possibilidade de
que, embora no infectados, podero apresentar evidncias sorolgicas de infeco por
HIV nos testes diagnsticos de rotina clnica. Esses testes podem permanecer reativos
por longos perodos e criar dificuldades psicolgicas, sociais e clnicas para os participantes dos estudos. No s durante os anos de conduo dos estudos, mas tambm por
anos e talvez dcadas aps a finalizao dos estudos, os participantes dos estudos clnicos de vacinas preventivas anti-HIV/AIDS devem ter acesso a protocolos de diferenciao entre anticorpos reativos aos produtos vacinais e infeco pelo HIV. Adicionalmente,
importante que os indivduos infectados pelo HIV durante a participao em estudos de
vacina tenham adequado acesso aos sistemas de sade e terapia antirretroviral de acordo com as recomendaes da Organizao Mundial da Sade. O recrutamento das populaes de risco acrescido para a infeco por HIV para estudos clnicos de eficcia de vacinas preventivas motivou grandes debates ticos nas duas ltimas dcadas. A
vulnerabilidade em que estas populaes se encontram e que por muitos considerada
limitadora da capacidade de deciso para participao em ensaios clnicos aumentou o
desafio para o desenvolvimento destes maiores estudos. Sem dvida, este foi um dos
obstculos superados na luta pelo desenvolvimento de vacinas preventivas anti-HIV/AIDS.
210

Vacinas preventivas Anti-HIV/AIDS


A comunidade cientfica associada s organizaes comunitrias, organismos regulatrios
e governos foram capazes de, nos ltimos anos, conduzir ensaios com dezenas de milhares de voluntrios em ambiente da alta adeso s boas prticas clnicas e laboratoriais.
Histrico de testes de vacinas preventivas
anti-HIV/AIDS
Dezenas de ensaios clnicos, envolvendo dezenas de milhares de voluntrios em
diversos pases, de diversos continentes, e usando diversos prottipos vacinais e/ou
combinao dos mesmos foram conduzidos nas ltimas trs dcadas. A grande maioria
destes estudos no avanou de Fases I e Fase II para as etapas posteriores. Apenas trs
produtos e/ou combinao de produtos candidatos a estudos foram empregados em
estudos conduzidos com o objetivo de avaliar a eficcia de candidatos vacina preventiva
anti-HIV.
Nestas trs dcadas de busca por uma vacina preventiva anti-HIV/AIDS, so definidos
trs momentos, ou trs ondas, na busca por uma vacina preventiva10. No primeiro momento, os estudos caracterizavam-se pela busca de induo de anticorpos neutralizantes.
Acreditava-se que esses anticorpos seriam suficientes para determinar proteo contra a
infeco pelo HIV ou progresso para AIDS. Estudos com candidatos vacina baseados
em recombinantes de glicoproteinas do envelope viral, gp120 e gp160, e peptdeos sintticos das regies V3 de gp120 foram realizados. Os primeiros testes de vacina anti-HIV
em seres humanos usaram esses produtos ainda na dcada de 1990. No final da dcada
de 1990, dois estudos de fase III usando vacinas baseadas em gp120 monomrico foram
conduzidos nos EUA, Canad, Porto Rico, Holanda e Tailndia11,12.
No chamado segundo momento, ou segunda onda de estudos, o objetivo era a
utilizao de produtos vacinais para estimular a imunidade celular, observada como importante no controle da replicao viral. Foram desenvolvidos produtos compostos de
vetores virais recombinantes vivos, especialmente poxvirus (vaccinia, canaypox, fowlpox) e
que apresentavam expresso de genes de env, gag e outros genes regulatrios (Pol, tat,
nef) prottipos de DNA, lipopetdeos e combinaes de vacina seguida de reforo (prime-boost) com vetores vivos e antgenos de genes do envelope viral.
Na chamada terceira onda, o objetivo era obter respostas imunes mais fortes e
amplas. Estas incluiriam a produo de anticorpos capazes de neutralizar cepas virais
clnicas de todos os subtipos do HIV e (ou) induzir fortes e duradouras respostas de
linfcitos T citotxicos (CTLs) capazes de reagir contra diversas protenas estruturais
e regulatrias do HIV. Nesta fase, que foi extremamente rica e promissora no incio da
dcada passada, foram testados diversos vetores virais (VEE, AAV, adenovrus com replicao incompetente) produtos de DNA, e outras combinaes vacina e reforo (prime-boost)
entre outros.
Os primeiros estudos para avaliar a eficcia de candidata vacina anti-HIV foram iniciados em 1998 (EUA, Canad, Porto Rico e Holanda) e 1999 (Tailndia). Os ensaios conhecidos como AIDSVAX (AIDSVAXB/B e AIDSVAX B/E respectivamente) utilizaram produtos vacinais contendo protena recombinante de envelope de HIV1. Estes estudos
211

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


recrutaram 5.403 e 2.546 voluntrios, respectivamente, em populaes de alto risco
para aquisio de HIV-1 por via sexual ou parenteral. As taxas de infeco foram de
6,7 e 8,4% entre os indivduos que receberam os produtos candidatos vacina nos
estudos AIDSVAXB/B e AIDSVAXE/E respectivamente. As taxas de infeco foram de
7,0 e 8,3% entre os indivduos que receberam placebo, respectivamente, nos dois
estudos citados. Esses produtos vacinais foram incapazes de induzir a produo de
anticorpos neutralizantes contra as cepas virais circulantes ou proteger os indivduos da
aquisio do HIV11,12.
Durante muitos anos, a proposta de utilizao de estratgias vacinais baseadas na
induo de imunidade celular foi considerado o caminho a seguir. Essas vacinas no necessariamente determinariam imunidade esterilizante. Ao contrrio, era admitido que uma
parcela dos vacinados tivesse documentao de aquisio de infeco por HIV. Era esperado, entretanto, que esses indivduos tivessem a infeco controlada pela imunidade induzida pela vacinao. A carga viral do HIV seria proporcionalmente menor entre os infectados vacinados quando comparados aos recipientes de placebo. O tempo de
progresso para AIDS seria maior entre os vacinados do que nos indivduos que tivessem
a infeco sem a experincia vacinal. Como ganho adicional, e fundamental para impacto a
mdio e longo prazo na evoluo da epidemia, os indivduos vacinados teriam probabilidade menor de transmitir essa infeco. Os dados obtidos em modelos de primatas no
humanos sugeriam todas essas possibilidades13,14.
Um destes prottipos de vacina chegou a testes de Fase II-B (prova de conceito) com
aproximadamente 3.000 voluntrios considerados de alto risco para infeco por HIV, em
vrios pases, inclusive no Brasil. O estudo conhecido internacionalmente como Estudo
Step (HVTN 502/Merck023) utilizava antgenos de gag, pol e nef inseridos num vetor de
adenovrus 5 transformado em incompetente para replicao (vetor rAd5). Em paralelo a
este estudo, um protocolo similar, usando o mesmo produto vacinal foi conduzido na
frica do Sul entre homens e mulheres heterossexuais (Estudo Phambili). Esses estudos
foram interrompidos antes do previsto devido aos resultados das anlises de eficcias intermedirias do estudo Step, que mostraram ausncia de proteo e nenhum efeito na
carga viral inicial dos vacinados que foram infectados pelo HIV15. Anlises posteriores
sugeriram um aumento de risco de infeco pelo HIV em subgrupos participantes, em
particular entre os indivduos com infeco prvia pelo adenovrus 5 e com histria de
circunciso que receberam o produto vacinal16.
Apenas um estudo de Fase III conseguiu demonstrar eficcia, embora pequena, de
uma estratgia vacinal para preveno da infeco pelo HIV. Esse estudo foi conduzido
na Tailndia, conhecido como RV144, e contou com a participao de 16.402 voluntrios divididos entre recipientes de produtos vacinais e recipientes de placebo. Ao contrrio dos estudos de eficcia citados anteriormente, neste estudo no foram recrutados
apenas indivduos com risco acrescido de infeco por HIV. Os voluntrios receberam
inicialmente o produto vCP1521 (ALVAX - vetor de canarypox recombinante) expressando
diversos genes do HIV e depois recebiam o reforo do mesmo vetor associado a uma
protena gp120 recombinante (AIDSVAX B/E). No momento em que este estudo era planejado, outras estratgias vacinais eram consideradas mais promissoras (em particular a
usada no estudo Step) e ambos os produtos em uso j haviam sido testados previamente
212

Vacinas preventivas Anti-HIV/AIDS


com resultados desanimadores nos estudos conhecidos como Vax004 e Vax003 (REF).
Embora houvesse importante ceticismo na comunidade cientfica, os resultados deste estudo mostraram segurana dos produtos e uma eficcia modesta de 31,2%, com um
intervalo de confiana de 95% amplo (IC: 95% de 1,1-51%, p = 0,04) nas anlises por
inteno de tratamento modificada. Essa foi a primeira demonstrao da produo de
proteo ao HIV por um candidato a produto vacinal17. As anlises preliminares posteriores de correlatos de proteo indicam que a presena de anticorpos no neutralizantes de
classe IgG que se ligaram s regies variveis 1 e 2 (V1 e V2) da glicoprotena 120 do
envelope (env) do HIV-1 correlacionaram-se com uma reduo em 43% de chance de
infecao pelo HIV18. Em contraste, a presena de nveis elevados de anticorpos de classe
IgA dirigidos especificamente contra env foram correlacionados diretamente com maior
risco de aquisio da infeco19.
Ao contrrio da eficcia demonstrada para aquisio, no foi observada nenhuma
diferena nos valores de carga viral entre os infectados, tenham eles recebido o protocolo vacinal ou placebo.
Concluses
A vacina preventiva ideal contra o HIV-1 deve ser segura em pessoas no infectadas
pelo HIV. Deve determinar a produo de respostas imunitrias humorais e mediadas por
clulas que sejam duradouras contra as mltiplas cepas do HIV. Adicionalmente, necessrio que ela seja acessvel, com custo adequado, as populaes em risco de todo o
mundo. Menos de quatro dcadas aps a descrio desta nova doena, a comunidade
internacional j demonstrou possuir a capacidade de conduzir estudos de eficcia com
milhares de voluntrios, em diversos pases, respeitando os princpios ticos e de boas
prticas clnicas e laboratoriais.
Dezenas de produtos candidatos, utilizando diversas estratgias de vacinao, j foram
usados em estudos clnicos. Embora haja alguns avanos no campo de tratamento e preveno da transmisso do HIV, no h dvidas de que o desenvolvimento de uma vacina
preventiva eficaz e segura continua sendo uma das maiores prioridades no campo da
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213

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


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214

Captulo 16
O HIV-2 e sua biologia
e patognese

Celina Monteiro Abreu e Amilcar Tanuri

Introduo
Aps a descoberta do HIV, em 1986, amostras de dois pacientes do oeste da frica
com caractersticas de imunossupresso, foram enviadas ao Instituto Pasteur por mdicos
portugueses. Essas amostras apresentavam testes sorolgicos com resultados repetidamente
negativos para o HIV que havia sido isolado na Frana e nos EUA em 1984. Aps analise
genmica, essa nova variante tinha uma diferena de at 50% na composio do seu
genoma quando comparado com a da cepa LAI do HIV-11. Esse novo vrus foi denominado
vrus da imunodeficincia humana do tipo 2 ou HIV-2, enquanto seu antecessor recebeu
o nome de vrus da imunodeficincia do tipo 1 ou HIV-1. O HIV-2 um lentivrus intimamente relacionado com o vrus da imunodeficincia smia (SIV) e mais distante, do ponto
de vista evolutivo, do HIV-1. Tal como o HIV-1, o HIV-2 pode causar AIDS em seres humanos.
No entanto, a progresso da doena ocorre muito mais lentamente no HIV-2, com baixas
taxas de perda de clulas CD4+ anualmente.
A infeco pelo HIV-2 encontra-se predominantemente em pases da frica Ocidental,
como Guin-Bissau, Gmbia, Senegal, Cabo Verde, Costa do Marfim, Mali, Serra Leoa e
Nigria. Na dcada de 1980, cada um desses pases tinha uma prevalncia relatada de > 1%.
Estima-se que 1 a 2 milhes de pessoas na frica Ocidental esto infectadas com o HIV-2.
No entanto, nos ltimos anos, a prevalncia do HIV-2 vem diminuindo em vrios pases
do Oeste Africano, particularmente entre os indivduos mais jovens2. Em estudo realizado
em uma rea rural do noroeste da Guin-Bissau, a prevalncia do HIV-2 caiu de 8,3% em
1990 para 4,7% em 2000, durante o mesmo perodo, a prevalncia do HIV-1 cresceu de
0,3 para 3,6%3. Na verdade, essa tendncia vem se consolidando e hoje temos uma proporo igual de HIV-1 e HIV-2 na Guin-Bissau com aproximadamente 1,5% de coinfeces
HIV-1 HIV-2. Esse fenmeno pode estar relacionado baixa eficincia de transmisso do
HIV-2 quando comparado com o HIV-1. Por outro lado, a infeco HIV-2 tambm foi relatada em pases com laos histricos e scio-econmicos com a frica Ocidental. O HIV-2
pode ter se espalhado a partir da Guin-Bissau para Portugal durante a guerra da independncia. Alm de Portugal, a presena do HIV-2 tambm tem sido relatada em pases
215

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


com relaes histricas com Portugal, como Angola, Moambique, Goa, Maharashtra e
Macau e em partes da ndia e China. Em Portugal, o HIV-2 responsvel por 4,5% dos
casos de AIDS4. Na Frana, de 10.184 novos diagnsticos de HIV entre 2003 e 2006, 1,8%
estavam infectados pelo HIV-2 (1,6% monoinfeco HIV-2 e 0,2% provveis de coinfeces
HIV-1/HIV-2)5. Na Espanha, essa taxa ainda mais baixa, tendo sido diagnosticados somente 56 casos confirmados por HIV-2 desde 1995.
Nos EUA, o primeiro caso de infeco de HIV-2 foi descrito em uma mulher em 1987,
proveniente do Oeste Africano, que foi diagnosticada com toxoplasmose no sistema nervoso central. Embora o nmero total de casos conhecidos de HIV-2 nos EUA seja pequeno,
em relatos recentes, foram catalogados 62 casos confirmados de infeco pelo HIV-2 em
Nova York desde 20006. A maioria desses casos relaciona imigrantes vindos da frica
Ocidental, como os cabo-verdianos, que constituem um grande contingente populacional
na regio de Massachusetts e Rhode Island, e dos ganenses em Chicago.
O modo de transmisso do HIV-2 semelhante ao do HIV-1, e se d atravs do contato sexual, exposio a sangue (transfuso de sangue, compartilhamento de agulhas etc.)
e transmisso perinatal. No entanto, o HIV-2 tem uma infecciosidade bem menor quando
comparada com o HIV-1. Em um estudo feito no Senegal com profissionais do sexo, foi
mostrado que a transmisso heterossexual do HIV-2 foi mais lenta do que a do HIV-17.
Outro estudo prospectivo em mulheres, na Costa do Marfim, no incio de 1990, mostrou
que a taxa de transmisso perinatal do HIV-2 foi de 1,2% em comparao com 24,7%
para o HIV-1 (OR > 21 no HIV-1)8. Em um estudo realizado na Gmbia, mostrou-se que a
taxa de transmisso me-filho do HIV-2 era de 4%, seis vezes menor que a taxa de transmisso do HIV-1, que resultou em 24,4%. Esta taxa menor de transmisso sexual e vertical pode ser relacionada menor carga viral dos indivduos infectados com HIV-2. Esse
mesmo estudo feito na Gmbia, a mdia geomtrica da carga de plasma nas mulheres
grvidas infectadas com HIV-2 antes do parto foi de 410 cpias/ml, 37 vezes mais baixa
do que a carga viral observada nas mulheres infectadas com HIV-1 (15.100 cpias/ml). No
mesmo estudo, as taxas de transmisso se equalizavam quando comparados indivduos
com carga viral semelhante sem levar em conta o vrus infectante9.
Origem e variabilidade do HIV-2
Anlises filogenticas mostraram que, enquanto o HIV-1 mais relacionado com o SIV
oriundo de chimpanzs (SIVCPZ) o HIV-2 est intimamente relacionado ao SIV isolado de macacos verdes africanos, sooty mangabeys, (SIVSM). Tanto a infeco pelo HIV-1 quanto a infeco pelo HIV-2 representam infeces zoonticas. O HIV-2 possui homologia de 75 a 85%
nas sequncias de aminocidos em relao ao SIVSM, sendo que os produtos codificados pelo
gene env apresenta apenas 30 a 40% de homologia, j em relao ao HIV-1 possui cerca
60% de homologia com os produtos codificados pelos genes gag e pol.
Do ponto de vista de variabilidade gentica, o HIV-2 tambm apresenta um alto grau de
diversidade e pode ser separado em sete subtipos de A a G, sendo que os A e B so os mais
prevalentes na epidemia do Oeste Africano e nos pases fora do continente africano. Em estudos feitos com macacos verdes vivendo na natureza, amostras de SIV isoladas dos macacos
216

O HIV-2 e sua biologia e patognese

A
HIV-1
gag

vif

nev

vpu
env

vpr

5LTR
B

tat
rev

pol

3LTR

HIV-2
gag
5LTR

pol
vif
vpx vpr

tat
rev

nef
env
3LTR

Figura 1. Representao esquemtica do vrus HIV-1 (A) e do HIV-2 (B) integrado na clula
hospedeira (DNA provral) (adaptado de Woude SV, Apetrei C, 200610).

verdes fuligentos tinham o genoma muito mais prximo ao HIV-2 dos subtipos D e E,
sugerindo diferentes passagens zoonticas macaco homem para explicar cada grupo do
HIV-2. Como no HIV-1, o genoma do HIV-2 constitudo de duas molculas de RNA,
polaridade positiva e com cerca de aproximadamente 9.200 pares de bases (pb), e possui
as trs regies principais presentes em todos os retrovrus gag, pol e env. O HIV-2 difere
do HIV-1 por apresentar um gene extra, que codifica a protena Vpx, e por no carregar
em seu genoma o gene que codifica a protena Vpu. O gene vpx parece ter evoludo a
partir de uma duplicao do gene vpre codifica para a protena Vpx. Esta protena favorece a libertao de virons da clula infectada. As funes da Vpu do HIV-1 so desempenhadas em HIV-2 por vpre vpx (sendo sua principal funo promover a importao do
DNA viral para o ncleo). A funo do gene vpu desempenhada em HIV-2 pelo vpx,
permitindo que a glicoprotena do invlucro desse vrus aumente a capacidade de produo de partculas virais de uma forma idntica a vpu em HIV-1. No entanto, foram tambm
descritos efeitos desta protena ao nvel da transcrio reversa e no acmulo de DNA viral
antes da sua importao nuclear.
A homologia entre os tipos de HIV-1 e 2 em relao aos nucleotdeos de cerca de
60% para as regies mais conservadas dos genes pol e gag, mas apenas de 30 a 40%
para os outros genes, incluindo o gene env (Fig. 1).
O ciclo replicativo dos HIV-2 segue as mesmas etapas do HIV-1 e pode ser dividido,
arbitrariamente, em duas fases distintas: inicial e tardia. As fases iniciais se referem s
primeiras etapas da infeco desde a fuso do vrus clula at o fenmeno de integrao
do cDNA viral ao genoma celular. J a fase tardia do ciclo replicativo comea com a expresso dos genes virais e continua at a liberao e a maturao das prognies virais
infecciosas (Fig. 2)10.
Histria natural
A Infeco causada pelo HIV-2 apresenta uma fase assintomtica mais longa e uma progresso mais lenta para AIDS quando comparada ao HIV-111. Em uma coorte de mulheres
217

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

gp105
gp36

CD4
Receptor de
CCR5 quimiocina
Microcbulos

Fuso

Brotamento e
maturao

Env

RT
cDNA
flap

Rev
Tat

vif

Vpu

Transporte e
Nef montagem das
Vpr pin virais

RI

MA
Vpr
Transcrio reversa

Gag Pol

ssRNA
AAA
AAA
RNA genmico

Rev

PIC
cDNA
5LTR 3LTR

Pol

Nef
Protease

Traduo

Integrase

Gag

splicing
Rev

Tat

Transcrio

Figura 2. Ciclo Replicativo do HIV-2. Entrada do HIV nas clulas hospedeiras. A ligao da
gp105 ao receptor CD4 promove uma mudana conformacional, o que permite a interao com o
correceptor de quimiocina (CCR5 ou CXCR4). A interao gp105-CD4 promove uma segunda
mudana conformacional, ocasionando a liberao do peptdeo de fuso na gp36, proporcionando
a fuso entre membranas celulares e envelope viral, que permite a entrada do nucleocapsdeo no
citoplasma. As etapas seguintes so retrotranscrio (RNA-cDNA), integrao, transcrio dos
RNAm virais (processamentos alternativos), transporte dos RNAm para o citoplasma para posterior
traduo destes RNAs nas protenas virais, montagem, brotamento e maturao da partcula viral
(GAG e GAGPOL) (adaptado de Peterlin BM, Trono D, 2003).

senegalesas profissionais do sexo, a probabilidade de sobrevida livre de AIDS aps cinco anos
da soroconverso foi de 100% nas mulheres infectadas pelo HIV-2 em comparao com
apenas 67% para a contraparte infectadas com HIV-1. Alm disso, a taxa de progresso
para AIDS em pacientes infectados com HIV-2 altamente varivel, e somente alguns pacientes desenvolvem complicaes avanadas de imunodeficincia relacionadas com a AIDS.
Em termos clnicos, importante distinguir pacientes que tendem a evoluir mais rapidamente para dar incio ao tratamento antirretroviral mais precocemente12.
Outro aspecto interessante da infeco pelo HIV-2 so as contagens quase normais de
clulas CD4 e nveis mais baixos de RNA viral do que os observados em infeco pelo HIV-1.
As cargas virais so em mdia 28 vezes mais baixas que as do HIV-1 em indivduos com soroconverso recente. No entanto, uma vez chegando ao estado de imunodeficincia avanada,
os doentes infectados com o HIV-2 apresentam uma alta taxa de mortalidade semelhante
do HIV-1. Em um estudo feito na Gmbia, os doentes infectados com HIV-1 e HIV-2 pareados com a contagem de clulas CD4 < 200/mm3 tinham uma mortalidade semelhante13.
218

O HIV-2 e sua biologia e patognese


Devido ao HIV-2 ser um vrus menos virulento do que o HIV-1, tem havido um interesse na possibilidade de que o HIV-2 possa proteger contra a infeco pelo HIV-1, atravs
de uma imunidade cruzada ou um fenmeno de interferncia viral. Um estudo prospectivo de senegalesas trabalhadoras do sexo sugeriu que a infeco pelo HIV-2 pode dar um
grau significativo de proteo cruzada ao HIV-1 e que talvez essa proteo pudesse ser
mediada pela expresso de b-quimiocina induzida pela infeco do HIV-2. No entanto,
outros estudos feitos em outras coortes concluram que o HIV-2 no protege contra a
aquisio de infeco pelo HIV-1 ou at mesmo possa aumentar sua taxa de infeco14.
Manifestaes clnicas
Como citado acima, h uma fase prolongada assintomtica entre os pacientes infectados com HIV-2. No entanto, se os pacientes no recebem tratamento especfico para
bloquear os declnios na contagem de clulas CD4, eles desenvolvem doenas similares
quelas observadas em pacientes infectados com o HIV-1. Por exemplo, doenas como
tuberculose, candidase esofgica, doena por citomegalovrus, infeco por Mycobacterium avium ou acellulare, toxoplasmose cerebral disseminada, criptococose, criptosporidiose,
sarcoma de Kaposi, demncia relacionada AIDS, pneumonia bacteriana recorrente e
leucoencefalopatia multifocal progressiva tm sido relatadas em pacientes infectados pelo
HIV- 2. Um estudo feito na Gmbia comparando pacientes infectados com ambos os vrus
revelaram padres similares de eventos definidores de AIDS nos dois grupos analisados15.
Houve tambm relatos de outras complicaes menos comuns na infeco pelo HIV-2,
incluindo a neuropatia craniana mltipla e trombocitopenia no imune no contexto de
linfoma de clulas T/NK16. H ainda uma sugesto de que a encefalite pode ocorrer com
mais frequncia em pacientes infectados pelo HIV-2 do que naqueles com infeco HIV-1,
embora no esteja claro se esse achado devido maior sobrevida dos pacientes infectados pelo HIV-2 ou porque o HIV- 2 tende a ser mais neurotrpico. A tabela 1 mostra
algumas diferenas entre a infeco do HIV-1 e do HIV-2.
Testes e diagnstico
A maior diferena sorolgica entre o HIV-1 e o HIV-2 encontra-se nas glicoprotenas
do envelope. Os anticorpos contra o HIV-2 podem reagir cruzadamente contra as protenas
codificadas pelo gene gag e pelo gene pol do HIV-1, mas no com as codificadas pelo gene
env e vice-versa. Por essa razo, os bancos de sangue passaram a ser obrigados a usar testes
para a pesquisa dos dois tipos. O Center for Disease Control and Prevention (CDC) aconselha
testar para HIV-2 os indivduos HIV-1 negativos com uma doena que sugira infeco por HIV.
O algoritmo de testagem do HIV feito pelo Departamento de DST AIDS e Hepatites Virais do
Ministrio da Sade editado pela Portaria n. 151, de 14 de outubro de 2009, preconiza que,
havendo persistncia de resultado indeterminado nos testes sorolgicos e suspeita clnica ou
epidemiolgica de infeco, pode-se coletar uma nova amostra para investigao da infeco
pelo HIV-2 ou, ainda, para realizao de outros testes indicados para o diagnstico.
219

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 1. Comparao entre HIV-1 e HIV-2


HIV-1

HIV-2

Evoluo da doena

A maioria evolui para AIDS

~20-25% evoluem para AIDS

Carga viral plasmtica

Elevada durante a fase aguda e


na progresso da doena (105 e
107 cpias de RNA por ml),
pode ser indetectvel na fase
assintomtica

Elevada nos que progridem


para AIDS 103 e 104 cpias
de RNA por ml),
indetectvel na maioria dos
casos

Contagem de CD4+

Raramente retorna a nveis


normais

Normal em LTNPs; menor


nos progressores

Transmisso vertical

Cerca de 40% (sem tratamento)

< 4% (sem tratamento)

Ativao imune

Elevada, mesmo em amostras


com carga viral indetectvel

Aumentada nos progressores e


prev a evoluo da doena

Proliferao das
clulas T

Aumentado turnover de ambas


clulas CD4+ e CD8+

No conhecido

Apoptose

Aumentada

Menor que em HIV-1

Adaptado de De Silva TI, Cotten M, Rowland-Jones SL, 2008.

Atualmente, os testes de ELISA aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA)
dos EUA so capazes de detectar infeco tanto por HIV-1 como por HIV-2. Embora esses
imunoensaios detectem tanto o HIV-1 como o HIV-2 com boa sensibilidade, eles no so
capazes de discriminar entre os dois tipos de infeco por HIV. Alguns testes rpidos podem
diferenciar sorologicamente a infeco do HIV-1 e HIV-2, como o Multispot HIV-1/HIV-2 (BioRad) e teste rpido da alka tecnologia (Fig. 3) atravs de peptdeos sintticos ou antgenos
recombinantes especficos dos dois vrus como a gp36 e gp41 do envelope dos dois vrus17.
Os testes ELISA que utilizam peptdeos imunodominantes da gp41\gp36 com sequncias
vindas do HIV-1 e do HIV-2 podem diferenciar a infeco pelos dois vrus. Mesmo assim,
temos alguns problemas de reao cruzada entre o HIV-1 e o HIV-2 que podem dificultar
o poder discriminatrio desses ensaios no caso de coinfeco HIV-1 e HIV-2. Um resultado
sorolgico reativo para HIV-2 deve ser confirmado com um teste de anticorpos suplementar,
tais como um western blotting contendo antgenos virais especficos de HIV-2 Blot, verso
1.2 (Biomedicals MP, LLC) ou alguns imunoblots com mltiplas protenas recombinantes
na tira de reao, como o INNO-LIA do HIV I/II (Innogenetics NV). Contudo, o diagnstico
de certeza deve ser feito com a utilizao de testes moleculares, nos quais identificado
o material gentico do HIV-2. Neste tocante, deve-se utilizar o DNA pr-viral como material
de teste porque as cargas virais do HIV-2 sendo muito baixas, nos casos de coinfeces
HIV-1/HIV-2, podem dar resultados falso negativos quando pesquisadas por RT-PCR (reao
em cadeia da polimerase com transcriptase inversa).
A quantificao da carga viral em pacientes infectados com o HIV-2 um problema
srio, visto que no existem testes aprovados pelo FDA para tal finalidade. Os testes
220

O HIV-2 e sua biologia e patognese

Primeira
resposta
a HIV
Teste de
carto 1-2.0

Primeira
resposta
a HIV
Teste de
carto 1-2.0

Primeira
resposta
a HIV
Teste de
carto 1-2.0

C
2
I

C
2
I

C
2
I

C
T

C
T

C
T

Primeira
resposta
a HIV
Teste de
carto 1-2.0
C
2
I

C
T

Negativo

Positivo
HIV 1

Positivo
HIV 2

Positivo
HIV 1&2

Figura 3. Teste rpido para deteco de anticorpos anti-HIV no soro, plasma ou sangue total:
Negativo, a banda colorida aparecer s na rea de controle, o que indica um resultado negativo.
Positivo para HIV-1: duas faixas aparecero, uma na rea de controle (C) e uma na rea de ensaio
(1). Positivo para HIV 2: duas faixas aparecero, uma na rea de controle (C) e uma na rea de
ensaio (2). Positivo para HIV 1 e 2:trs faixas aparecero, na rea de ensaio 1 e na rea de ensaio
2. Ocorrer o aparecimento de uma faixa na rea controle (C). Invlido: se a faixa de cor no
visvel dentro da rea de controle aps a realizao do teste, o resultado considerado invlido.

corriqueiros como o AMPLICOR Roche HIV-1 Monitor e Nuclisens EasyQ (verso 1.1)
podem, por vezes, detectar o RNA do HIV-2 em algumas amostras, mas com uma carga
muito menor que a real, ou seja, no serve como um teste quantitativo. Por causa da
falta de um teste comercialmente disponvel, os nveis de RNA do HIV-2, ou seja, a carga
viral, no podem geralmente ser monitorizados em doentes que so iniciados em tratamento antirretroviral (TARV). O desenvolvimento de um teste de carga viral para o HIV-2
necessrio para melhorar o monitoramento dos pacientes infectados pelo HIV-2 na
frica e nos pases desenvolvidos onde esse vrus encontrado.
Tratamento da infeco
Devido ao escasso nmero de estudos sobre a infeco pelo HIV-2, evidente a carncia
de meios e de conhecimentos enfrentada pelos profissionais de sade para seguir estes
doentes, recorrendo extrapolao dos conhecimentos adquiridos para a infeco pelo
HIV-1 e/ou sua experincia clnica. Contudo, est mais do que provado que a infeco
pelo HIV-2 significativamente diferente da infeco pelo HIV-1.
A falta de estudos de acompanhamento longitudinal observacionais de indivduos
infectados com HIV-2 torna difcil determinar qual o melhor TARV a ser iniciado nesses
pacientes. Dada a lenta perda de clulas CD4 na fase assintomtica e a lenta recuperao
221

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


depois do incio do tratamento, importante iniciar a terapia antes que o estado de
imunodeficincia avanada se desenvolva. Embora a mais recente recomendao do Department of Health and Human Services (DHHS), EUA, seja para iniciar a terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) com a contagem de CD4 mnima de 500 cl/mm3 no caso
da infeco pelo HIV-1, no temos uma diretriz para os indivduos infectados com o HIV-2.
Uma vez que a deciso for feita para tratar a infeco pelo HIV-2, a prxima questo
qual TARV deve ser ministrado? Neste caso, os dados de testes in vitro feitos com isolados
do subtipo A e B do HIV-2 e informaes de ensaios clnicos podem ajudar a informar essa
deciso. Os inibidores da transcriptase reversa anlogos aos nucleosdeos (ITRNs) so ativos
contra o HIV-2, mas devido a polimorfismos naturais presentes na transcriptase reversa (TR),
pode haver variao na potncia de diferentes agentes18. A figura 4 mostra as diferenas
encontradas na sequncia da protease (A) e da TR (B) quando comparados os prottipos
de HIV-1(HXB2) e HIV-2 (ROD) que so representativos de sequncias selvagens destes vrus,
alguns polimorfismos encontrados no HIV-2 esto associados resistncia em HIV-1, e isso
pode diminuir a barreira gentica para aquisio de mutaes de resistncia e, consequentemente, a diminuio da susceptibilidade a um determinado TARV.
Embora alguns estudos indiquem que concentraes semelhantes de ITRNs so necessrias
para inibir a replicao do HIV-1 e do HIV-2, outros acham que so necessrias concentraes mais elevadas de zidovudina (AZT) para suprimir a replicao do HIV-2. Os perfis de
resistncia selecionados para o AZT mais encontrados em pacientes infectados com HIV-2
no a via mais selecionada pelo HIV-1, que so as mutaes de anlogos de timidina
(TAM), no lugar destas mutaes (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y e K219Q/E), encontrou-se a mutao Q151M, que ocorre mais rapidamente e sua frequncia muito mais
elevada do que no HIV-1, esta mutao provoca multirresistncia aos ITRNs em HIV-2.
Alm disso, as mutaes relacionadas resistncia a esta classe, tais como a M184V e a
prpria Q151M, foram encontradas em indivduos virgens de tratamento infectados pelo
HIV-2 em Burkina Faso, sugerindo a possibilidade de que essas mutaes primrias possam
ocorrer como polimorfismos naturais ou resistncia ao frmaco transmitida19. A fragilidade
potencial dos atualmente disponveis ITRN para utilizao em terapia de HIV-2 realada
pela constatao de que Q151M combinada com a mutao K65R ou M184V resulta em
alto nvel de resistncia ao AZT, lamivudina (3TC), entricitabina (FTC) e abacavir (ABC), em que
a presena destas trs mutaes (Q151M, K65R e M184V) em combinao confere resistncia cruzada a esses ITRNs; contudo, a seleo da K65R resulta apenas em baixo nvel de
resistncia (4-5vezes) a estavudina (d4T) e tenofovir (TDF), diferente do abservado em HIV-1.
Vrios estudos demonstraram que o HIV-2 resistente primeira gerao de inibidores
da transcriptase reversa no anlogo aos nucleosdeos (ITRNNs), a resistncia natural do
HIV-2 para esses frmacos devido a diferenas nos resduos de aminocidos que fazem
contato com o ITRNN na bolsa de ligao do HIV-1 e do HIV-2, particularmente polimorfismos naturais, como Y181I e Y188L so vistos em HIV-2 (Fig. 4), que reduzem significamente a atividade do enfavirez e da nevirapina. Alm disso, a presena das mutaes
Y181I e V179I e de outras diferenas encontradas, como polimorfismo da TR do HIV-2
diminuem a barreira gentica contribuindo para seleo de cepas resistentes etravirina e a
rilpivirina. Por conta destes polimorfismos naturais encontrados no HIV-2, os INNTRs no so
utilizados na clnica para tratamento da infeco pelo HIV-2, por serem menos eficientes.
222

O HIV-2 e sua biologia e patognese


Outra classe utilizada na clnica so os inibidores da protease (IP), que se ligam ao stio
ativo da enzima impedindo a clivagem das protenas precursoras, tornando o vrus imaturo.
Os IPs so altamente ativos contra o HIV-1; contudo, tm uma variao na eficcia contra
o HIV-2. Diferentes subtipos desse vrus apresentam variao na susceptibilidade a essa
classe de TARV, possivelmente relacionada presena de polimorfismos no gene da protease (Fig. 4 A). As proteases do HIV-1 e do HIV-2 tm uma semelhana de sequncia de
aminocidos de cerca de 50%, tendo uma menor homologia do que a observada quando
comparada s suas enzimas TR. Essas diferenas de sequncia refletem em muito os distintos polimorfismos naturais entre as proteases do HIV-1 e HIV-2; contudo, a maioria ocorre
fora do stio ativo da enzima. Os polimorfismos encontrados na proteasedo HIV-2 podem
encurtar o tempo necessrio para a seleo de mutaes de resistncia no HIV-2 aos IPs.
Entre as mutaes encontradas, a M46I est relacionada resistncia ao indinavir (IDV),
outras mutaes secundrias, L10V, V32I, M36I, I47V, A71V, e G73A podem diminuir a
susceptibilidade ao nelfinavir (NFV) e ao amprenavir (APV).
Vrios ensaios em culturas de clulas ou enzimticos usando IP sugerem que, enquanto IDV,
saquinavir (SQV), lopinavir (LPV), darunavir (DRV) e tipranavir (TPV) podem exercer a atividade
contra HIV-2 selvagem, NFV, atazanavir (ATV) e APV mostram uma reduo na sua eficcia.
Dada a possibilidade de reduo da atividade, o consenso francs de 2008 aconselha
que o uso do ATV, fosamprenavir, e TPV em doentes com infeco pelo HIV-2 deva ser
feita com muita precauo.
Entre os novos agentes antirretrovirais, os inibidores da integrase, agem bloqueando a
integrao do vrus no cromossomo das clulas hospedeiras. Apesar da similaridade de 40%
no gene da integrase entre HIV-1 e HIV-2, os motivos funcionalmente importantes (a trade
cataltica DDE, o RCDH, e RKK) so 100% conservados em HIV-1 e HIV-2. Os inibidores
raltegravir e elvitegravir so igualmente eficazes contra HIV-1 e HIV-2. Contudo, pouco se
sabe da susceptibilidade da integrase do HIV-2 ao dolutegravir, TARV de segunda gerao
de inibidores de integrao.
O inibidor de fuso enfurvitide (T-20) bloqueia a entrada do vrus. Essa classe de inibidores de entrada foi licenciada para uso na clnica contra HIV-1 em 2003; porm, no foi
observada qualquer atividade contra o HIV-2, o que no surpreendente, uma vez que o
HIV-1 e o HIV-2 apenas compartilham em sequncia de aminocidos similaridade de 30-40%
na protena do envelope viral. Consequentemente, esses agentes no devem ser usados na
terapia dos pacientes infectados com HIV-2.
Dado o fato de que o HIV-2 pode utilizar correceptores alternativos para a entrada na
clula alvo, alm dos j descritos (CCR5 eCXCR4), incluindo-se o CCR1-5, GPR15, e CXCR6,
a potncia do inibidor antagonista do CCR5, denominado maraviroque no bloqueio da entrada do HIV-2 na clula incerto e deve ser demonstrada atravs de estudos in vitro e clnicos.
Contudo, apesar de sabermos quais os TARVs so efetivos contra o HIV-2 in vitro, uma
das principais limitaes em nosso conhecimento de como tratar a infeco pelo HIV-2 a
ausncia de ensaios clnicos randomizados. Uma razo para essa falta de informao o
baixo nmero de pacientes infectados pelo HIV-2 nos EUA e na Europa. Alm disso, uma
grande proporo dos doentes infectados pelo HIV-2 no tem viremia detectvel, fazendo
com que a carga viral no seja o nico endpoint primrio para os estudos de tratamento
HIV-2 e dificultando a anlise dos resultados dos ensaios. Muitos dos estudos publicados
223

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

A
Protease

B
Transcriptase reversa

Figura 4. Diferenas entre a protease (A) e o domnio de DNA polimerase da TR (B) de HIV-1
(HXB2) e HIV-2 (ROD) em aminocidos. Rachurados, os polimorfismos encontrado no HIV-2 que
so posies envolvidas com resistncia aos IPs e aos ITRN/ ITRNN descritos em HIV-1. Os
pontos significam homologia (adaptado de Ntemgwa ML, et al. 2009).

sobre o tratamento do HIV-2 tm sido relativamente pequenos estudos observacionais. A


ANRS CO5 Cohort HIV-2 avaliou a resposta ao tratamento em 29 pacientes infectados com
HIV-2 a partir LPV/ritonavir em combinao com dois ITRNs20. Antes do tratamento, a contagem de clulas CD4 foi 142 cl/mm3, e apenas 16 pacientes tinham carga viral para HIV-2
detectveis (nesses indivduos, a mediana da carga viral foi 2.189 cpias/ml). O aumento
mdio na contagem de clulas CD4 aps incio do tratamento foi de 71 cl/mm3 na semana
24 (n = 28) e 122 cl/mm3 na semana 48 (n = 19). Na semana 24, 20 pacientes tiveram
uma carga viral indetectvel, e cinco pacientes teriam tido falncia virolgica. Outro estudo
observacional concluiu que a supresso viral pode ser obtida por um regime de 2 ITRNs e
potencializado com ritonavir/IDV. No entanto, os regimes contendo NFV parecem ter benefcio virolgico limitado em pacientes infectados com o HIV-2. A Organizao Mundial da
Sade (OMS), no guia do tratamento da AIDS publicado em 2010, afirmou que um regime
de anlogos de nucleosdeo triplo pode ser considerado em pacientes com infeco pelo
HIV-2. No entanto, existem preocupaes sobre a potncia desse tipo de regime teraputico.
Assim, muitos especialistas defendem o uso de 2 ITRNs mais um IP potencializado com ritonavir (IP-r) para o tratamento de infeco pelo HIV-2. O DHHS dos EUA sugere iniciar um
regime com IP-r, mas no especifica quais frmacos devem ser usados. Com base em estudos
in vitro e informaes oriundas de ensaios clnicos descritos, o regime contendo LPV ou DRV
224

O HIV-2 e sua biologia e patognese


potencializado com o ritonavir uma escolha razovel para o componente IP, e o TDF mais
FTC ou 3TC poderia ser usado como o componente ITRN do regime.
A resposta ao tratamento geralmente avaliada utilizando uma combinao de resposta
imunolgica e critrios virolgicos. A resposta de clulas T CD4 terapia em doentes infectados
com HIV-2 parece ser menor do que a resposta em pacientes infectados com o HIV-1. Dados
do grupo de estudos ANRS com coortes de pacientes infectados com HIV-2 na Frana mostraram que esses indivduos apresentaram menor recuperao de clulas CD4 do que a esperada,
apesar do fato de que a maioria dos pacientes atingiu supresso viral, carga viral indetectvel,
medida por um teste caseiro de PCR (reao em cadeia da polimerase) em tempo real21.
A monitorizao de resistncia aos frmacos difcil porque no existem testes de
genotipagem comerciais disponveis para o HIV-2. Uma rpida aquisio de mutaes no
gene da integrase tambm tem sido relatada durante o tratamento com raltegravir. Emergncia da resistncia aos frmacos multiclasse tambm foi detectada em uma coorte de
23 pacientes no Senegal22, onde foi encontrada uma grande proporo (30%) que desenvolveu mutaes de resistncia multiclasse a frmacos (incluindo M184V e Q151M) e
mltiplas mutaes associadas aos IPs durante o tratamento com ITRN. Um aspecto
interessante no tocante ao TARV est presente nos indivduos coinfectados HIV-1 e HIV-2.
Como mencionado anteriormente, na frica Ocidental, 0,3-1% dos pacientes est duplamente infectada com HIV-1 e HIV-2. A taxa de mortalidade em pacientes coinfectados
semelhante ao do HIV-1 em todos os extratos de contagem de clulas CD4. Uma grande
preocupao no diagnstico se d ao fato de que falhas no tratamento tm sido observadas
em pacientes coinfectados que foram colocados sobre o esquema teraputico de HIV-1 e
foram encontrados depois com HIV-2, que era resistente ao esquema antirretroviral em uso
para o HIV-1. Assim, pacientes coinfectados, virgens de tratamento, devem ser tratados com
um IP-r mais 2 ITRNs. Se a falha do tratamento for identificada, os padres de resistncia de
ambos os vrus devem ser avaliados. Embora haja debate a respeito de quando a terapia deve
ser iniciada e qual o regime deve ser escolhido, estudos recentes tm fornecido informaes
importantes sobre opes de tratamento para a infeco do HIV-2. Nesta era de integrao
global, os clnicos devem estar cientes de quando considerar o diagnstico de infeco
pelo HIV-2 e como testar para esse vrus e trat-lo eficientemente.
Desenvolvimento de uma vacina
O desenvolvimento de uma vacina eficaz de amplo espectro contra o HIV-1 e todos os
subtipos e suas formas recombinantes circulantes (CRFs) continua sendo um dos grandes
desafios cientficos e de sade pblica. Uma das principais barreiras para o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV-1 a falta de compreenso dos correlatos de imunidade
protetora contra o vrus. Neste contexto, a investigao centrou-se no grupo de controladores espontneos da infeco pelo HIV-1, em grupos referidos como no progressores
de longo prazo e controladores de elite, juntamente com estudos de primatas no humanos, tais como mangabeys fuligentos e macacos verdes africanos, infectados com SIV, em que
a maioria dos animais tolera nveis elevados de replicao viral, sem desenvolvimento de
imunodeficincia ou doena. Muito menos ateno tem sido dada a seres humanos infectados
225

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


com a estirpe no progressora de HIV-2, a maioria dos quais se comporta como no progressores a longo prazo ou controladores virais, enquanto que uma minoria desenvolve a doena
clinicamente indistinguvel da AIDS causada por HIV-1. A pesquisa em indivduos infectados
com HIV-2 poderia aumentar o esforo de investigao de uma vacina contra o HIV-1. Estudos indicam que os indivduos infectados com HIV-2 tm uma forte resposta imune a uma
regio especfica da protena gag. A ausncia de progresso da doena ou a replicao
viral detectvel no plasma na presena de uma resposta imune eficaz na maioria dos pacientes com HIV-2 representa uma oportunidade para decifrar a adaptao evolutiva do
vrus com os hospedeiros humanos e compreender as correlaes de resposta imune mais
eficazes, tornando esse vrus um modelo humano natural de infeco pelo HIV atenuado.
Alm de contribuir com a infeco contra o HIV-1, ensaios utilizando o HIV-2 so importantes para o desenvolvimento de uma vacina contra este prprio vrus, uma vez que, o
tratamento e o monitoramento dessa infeco ainda so bastante complexos23.
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226

Captulo 17
Coinfeco HIV/HTLV
e suas consequncias

Carlos Brites, Celia Pedroso e Fabianna Bahia

Introduo
O HIV-1 e os vrus da leucemia-linfoma de clulas T do adulto (HTLV-1/2) apresentam
caractersticas biolgicas distintas, apesar de compartilharem vias de transmisso e o tropismo para as mesmas clulas (HIV-1 e HTLV-1). Alm disso, enquanto o HIV-1 tem estimativa de seu surgimento h aproximadamente 100 anos, os vrus HTLV tm idade estimada em torno de 30.000 anos. As tabelas 1 e 2 sumarizam as principais semelhanas e
diferenas entre esses retrovrus humanos1.
A infeco pelo HIV-1 tem distribuio mundial, e sua prevalncia se sobrepe em
algumas reas geogrficas infeco pelo HTLV-1/2. Essa ocorrncia simultnea em algumas regies, somada ao fato de que esses vrus compartilham as mesmas vias de infeco
(sexual, parenteral, vertical) torna a coinfeco um achado frequente, sobretudo em regies da frica, do Caribe e da Amrica do Sul. Enquanto no hemisfrio norte a coinfeco
associada ao HTLV-2 (devido principalmente transmisso por via parenteral, atravs
do compartilhamento de seringas entre usurios de drogas injetveis), nas demais reas
citadas ela predominantemente associada ao HTLV-1. A prevalncia da coinfeco
bastante varivel, sendo quase inexistente em locais como Londres (0,6%), mas atingindo
nveis de 11% em Accra (Gana) e at 23% em pacientes internados em Salvador (Brasil).
A Bahia o estado brasileiro com a maior taxa de prevalncia para o HTLV-1 na populao geral (1,8%), com predomnio para indivduos do sexo feminino (2%) em comparao ao masculino (1,2%)2. Em 1997 detectamos a coinfeco pelo HTLV-1/2 em 16%
de 895 pacientes com AIDS em Salvador, cidade que registra a maior populao de afrodescendentes do pas. A prevalncia da coinfeco era maior entre indivduos do sexo
feminino (19,6%) em relao ao sexo masculino (11%)3. Dados mais recentes sugerem
que, na populao geral de infectados pelo HIV, em Salvador, a prevalncia de coinfeco
chega a 12%. Essas taxas fazem da coinfeco HIV/HTLV-1/2 um problema de grande
relevncia no nosso estado.
Contrariando o que observado no hemisfrio norte, em regies da Amrica Latina
existe uma clara associao entre coinfeco e uso de drogas injetveis, sugerindo ser essa
227

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 1. Caractersticas das infeces por retrovrus humanos


HTLV-1/2

HIV-1

Replicao clonal

Replicao ativa

Estimula proliferao de linfcitos

Intenso efeito citoptico

Ausncia de efeito citoptico

Depleo linfocitria

Tropismo por linfcitos T

Tropismo por linfcitos T

Doena clnica em minoria dos infectados

Doena clnica na quase totalidade dos


infectados

Tabela 2. HIV e HTLV: divergncias biolgicas


HIV-1

HTLV-1

Origem: ~100 anos

~27.000 anos

Infecciosidade: elevada

Baixa

Taxa de mutao: alta

Baixa

Recombinao: sim

No

Replicao: elevada

Baixa

Evoluo: 90% doena em 10-15 anos

< 5% doena em 30-40 anos

Apoptose: elevada

Baixa

IL-2: baixa

IL-2: alta

a principal via de infeco simultnea por ambos os agentes. Outros dados mostram que
a utilizao prvia de sangue fator significativo.
Recentemente, foram identificados os HTLV-3 e HTLV-4, mas at o presente os poucos
relatos sobre esses novos retrovrus humanos so restritos a populaes de algumas regies da frica Central, no havendo registro de coinfeco com o HIV.
Quais as consequncias da coinfeco HIV/HTLV?
O real impacto da coinfeco por esses agentes ainda motivo de controvrsia, mas
alguns pontos parecem mais bem definidos. Sabemos que o HTLV-2 aparentemente no
propicia qualquer impacto significativo sobre a evoluo da infeco pelo HIV-1, mas esse
pode aumentar as chances de ocorrncia de doena neurolgica causada pelo HTLV.
A tabela 3 sumariza os estudos existentes sobre a coinfeco pelo HIV-1 e pelo HTLV-2,
mostrando claramente que o impacto observado sobre o HIV nulo, ou mesmo protetor1.
No que diz respeito coinfeco HIV/HTLV-1, por outro lado, o quadro bem mais
complexo, com estudos demonstrando impacto significativo do HTLV-1 sobre o curso da
infeco pelo HIV, enquanto outros negam essa associao. Os efeitos da coinfeco sobre
228

Coinfeco HIV/HTLV e suas consequncias

Tabela 3. Sumrio dos principais trabalhos sobre a coinfeco HIV/HTLV-2


Autor

Ano

Tipo estudo

Efeito sobre a AIDS

Turcci M

2006

Longitudinal

96

Proteo

Bassani S

2007

Lab.Imunol

Proteo

Beilke M

2004

Longitudinal

141

Proteo

Bonovolenta R

2002

Lab -STAT1

STAT1

Willy RJ

1999

Relato caso

Proteo

Guenthner PC

2001

Lab tropismo

17

Nenhum

Montefiori DC

1997

Lab

Nenhum

Visconti A

1993

Longitudinal

22

Nenhum

Beilke M

1994

Clin/Lab

Nenhum

Hershou RC

1996

Longitudinal

61

Nenhum

Giacomo M

1995

Transversal

Nenhum

Bessinger R

1997

Transversal

Goedert JJ

2001

Caso-controle

25

Nenhum

120

Nenhum

a infeco pelo HTLV-1 parecem mais consistentes ao sugerirem que os pacientes coinfectados tm maiores probabilidades de desenvolvimento de doena neurolgica, acelerando
a evoluo para paraparesia espstica, causada pelo HTLV-14,5.
Um ponto de concordncia entre todos os estudos de que a coinfeco (pelo HTLV-1
ou HTLV-2) promove uma elevao significativa do nmero de linfcitos T CD4+, embora
esse incremento no parea trazer qualquer benefcio imunolgico para o paciente, servindo
mais para confundir o clnico sobre o exato estado imunolgico do paciente coinfectado.
Tal fato pode ocasionar retardo na introduo da terapia antirretroviral (TARV), elevando o risco
de morbimortalidade, fato antecipado por Schechter no relato inicial sobre esse fenmeno6.
O que dizem os estudos sobre o impacto da
coinfeco HIV/HTLV-1 na histria natural da AIDS?
Impacto da coinfeco sobre a histria natural de cada doena
Uma carta ao editor, publicada no incio da dcada de 1990, relacionava a coinfeco
em homossexuais masculinos em Trinidad e Tobago com maior risco de AIDS7. O trabalho
era um corte transversal, e poucas inferncias sobre causa e efeito podiam ser retiradas
de suas concluses. Um trabalho publicado por Schechter em 1994 mostrava que pacientes coinfectados tinham uma maior contagem mdia de clulas CD4+ do que os monoinfectados, sendo aventada a possibilidade de que esse fato poderia dificultar a escolha do
momento ideal para o incio da TARV e/ou da profilaxia para infeces oportunistas6.
229

Sobrevivncia cumulativa

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0

Caso
HIV apenas
HIV + HTLV

1.000 2.000 3.000


Tempo de sobrevida

4.000

Figura 1. Anlise de sobrevivncia de pacientes com infecao HIV e HIV/HTLV.

Em 1997, avaliamos aproximadamente 900 pacientes infectados pelo HIV-1, em Salvador, Bahia, observando que 16% deles estavam coinfectados pelo HTLV. Nessa populao,
os maiores riscos encontrados para coinfeco eram uso de drogas injetveis e transfuso
de sangue, havendo mais risco para o sexo feminino. Alm disso, foi observada uma maior
probabilidade de AIDS entre as mulheres coinfectadas, quando comparadas s monoinfectadas pelo HIV-13. Outro estudo na mesma coorte, em 2004, revelou que coinfectados
tinham maior risco para estrongiloidase (odds ratio [OR] = 8,5) e uma probabilidade significativamente menor de receberem TARV, independentemente do quadro clnico, confirmando as previses de Schechter8.
Um ponto importante na coinfeco diz respeito ao possvel impacto sobre a mortalidade
desses pacientes: em 2001, um estudo caso-controle que conduzimos em Salvador mostrou
que pacientes coinfectados apresentavam risco significativamente maior de morte (38 vs 19%,
p = 0,004) do que os monoinfectados pelo HIV-19. A sobrevida para coinfectados era, em
mdia, de 1.849 dias, comparada a 2.430 dias para monoinfectados (p = 0,001). A figura 1
mostra a curva de sobrevida para esses pacientes, de acordo com o status sorolgico para
o HTLV-1. Dados semelhantes foram encontrados por Sobesky, na Guiana Francesa, mas
um outro estudo realizado por Beilke, em Nova Orleans, EUA, com maior volume de pacientes mostrou resultados divergentes, com nenhum impacto detectado sobre a evoluo
clnica dos pacientes10. Entretanto, algumas questes metodolgicas, como a utilizao de
resumos epidemiolgicos sem avaliao direta dos pacientes e a utilizao da contagem
de clulas CD4+ como parmetro de avaliao foram potenciais vises neste trabalho.
Outro estudo publicado em 2002 mostrou que a coinfeco HIV/HTLV-1 estava fortemente associada sarna Norueguesa e que 100% dos pacientes com esse quadro eram
infectados pelo HTLV-111.
O impacto da coinfeco sobre a replicao viral de ambos os agentes foi objeto de vrios
estudos, mas a maioria deles falhou em demonstrar qualquer impacto significativo sobre a carga
viral plasmtica (HIV-1) ou carga pr-viral (HTLV-1). Entretanto, em laboratrio, um trabalho
(Beilke, 1998) mostrou maior expresso de HTLV-1/2 em pacientes coinfectados. Na mesma linha,
Moriuchi M, et al. (1998) demonstrou que a coinfeco poderia ter um efeito sobre a replicao
desses vrus, na dependncia da secreo de determinados fatores pelas clulas em cultura
ou, como mostrado em outro trabalho, do tipo de clulas utilizadas (Szab J, et al. 1999).
230

Coinfeco HIV/HTLV e suas consequncias


Por outro lado, o efeito da coinfeco sobre a ocorrncia de doena neurolgica parece mais visvel: Casseb JS, mostrou em uma pequena coorte, em So Paulo, uma prevalncia de paraparesia espstica tropical (PET) de at 30%. Harrison, no Rio de Janeiro,
detectou uma frequncia extremamente elevada de mielopatia entre coinfectados (73%)
comparada observada entre monoinfectados (16%)5. Em 2005, Beilke tambm publica
artigo mostrando prevalncia de quase 10% de PET, entre coinfectados, em Nova Orleans4.
Todos esses valores so significativamente mais elevados do que aqueles observados para
populaes infectadas apenas pelo HTLV-1, nas quais a ocorrncia de PET usualmente
inferior a 5% dos infectados por esse agente.
Resposta imune em pacientes coinfectados
Existem poucos dados na literatura sobre a resposta imune em pacientes coinfectados.
Um estudo in vitro, publicado em 2003 por Nyland SB, revelou que a coinfeco em culturas de clulas era capaz de modular a resposta imune, na presena de morfina, de modo
diferente daquele observado para culturas infectadas apenas pelo HIV-1. Enquanto nas
culturas monoinfectadas a adio de morfina levava reduo da produo de interleucina 2 (IL-2) e de interferon g (IFN-g), nas culturas infectadas pelos dois agentes ocorria o
oposto, e esse fato era associado a maior atividade transcricional da transcriptase reversa
do HIV-1. Alm disso, as clulas coinfectadas permaneciam viveis, mesmo na presena
de elevados nveis de IFN-g. Esses achados poderiam explicar porque a prevalncia de
coinfeco mais elevada em usurios de drogas injetveis.
Em estudo recente, confirmamos parte desses achados, com culturas de clulas mononucleares de sangue perifrico de pacientes coinfectados apresentando maiores nveis de
produo espontnea de IL-2 e IFN-g. Esses nveis eram semelhantes aos observados em
pacientes monoinfectados pelo HTLV-1, sugerindo que a modulao imune na coinfeco
seria dirigida pelo HTLV-112. Entretanto, o significado clnico dessas alteraes ainda est por
ser esclarecido. Em avaliao no publicada, observamos ainda que pacientes coinfectados
apresentavam resposta a testes cutneos de hipersensibilidade retardada para sete antgenos
(ttano, sarampo, caxumba, rubola, estreptococos, proteus e PPD) semelhantes aos pacientes monoinfectados pelo HIV-1, aps ajuste para a contagem de clulas CD4+. A frequncia
de alergia cutnea a esses antgenos foi comparvel entre os grupos.
A coinfeco HIV/HTLV-1 em populaes especficas
Coinfeco em adolescentes e crianas
Apesar de a maioria dos estudos mostrarem um predomnio de mulheres entre os
pacientes coinfectados, at recentemente inexistiam estudos sobre sobre coinfeco em
crianas, nascidas de mes coinfectadas. Em um estudo realizado recentemente por nosso
grupo, registramos um impacto significativo da coinfeco no tocante sobrevida de crianas e de adolescentes na Bahia13. Avaliamos 74 crianas e adolescentes com idade variando de 2 a 16 anos, nascidas entre 1988 a 2003, acompanhadas no ambulatrio de AIDS
231

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


do Hospital Universitrio Professor Edgard Santos em Salvador, das quais 35 (47,3%) eram
coinfectadas pelos vrus HIV-1/HTLV-1; 17 (48,6%), do sexo masculino e 18 (51,4%), do sexo
feminino. As outras 39 (52,7%) crianas eram monoinfectadas pelo HIV-1 e formaram o
grupo controle com 18 (46,2%) do sexo masculino e 21 (53,8%) do sexo feminino.
No houve diferena quanto frequncia de aleitamento materno, que foi bastante semelhante entre os grupos analisados (64,9 vs 75%; p = 0,76). Estudos de Bittencourt, et al. 2002,
com pacientes monoinfectados para HTLV-1 na Bahia, sugere que o tempo de amamentao
est diretamente correlacionado ao nvel de infeco, e as crianas que adquirem o vrus por via
vertical tm maiores chances de desenvolverem dermatite infecciosa (DIH), evoluindo, posteriormente, de forma mais rpida e progressiva em comparao forma adulta para mielopatia associada ao HTLV/paraparesia espstica tropical (MAH/PET) (Primo J, et al. 2005). Em nosso estudo, a presena de sintomas clnicos esteve presentes em 88% dos coinfectados, com maior
frequncia em crianas do sexo feminino, 62% delas com dermatite no momento da introduo
de antirretroviral do que nos pacientes monoinfectados (48 [47,7%] vs 31 [88,6%]; p < 0,001).
A contagem mdia de clulas CD4 no momento inicial foi de 1.125 666 cel/mm3
(mediana = 967 cel/mm3). Os pacientes coinfectados tinham contagem mais elevada (1.502
618 cel/mm3) que os monoinfectados (810 532 cel/mm3, p < 0,001, teste T). Ao analisarmos a contagem mdia dessas clulas ajustadas para ocorrncia de bito, observamos
no haver diferena significativa para os pacientes que evoluram para bito (1.049 605
cel/mm3, para coinfectados, contra 1.302 761 cel/mm3, para monoinfectados, p = 0,4,
teste T). Esse dado pode sugerir que o aumento de clulas CD4+ decorrente da coinfeco
pode ter levado os pediatras a subestimarem o grau de imunodepresso dessas crianas,
com retardo na introduo de antirretrovirais, aumentando assim o seu risco de morte,
conforme detectamos anteriormente em estudo semelhante com adultos (Brites, et al. 2011).
A mortalidade foi maior no grupo de coinfectados (7,7%) do que no de monoinfectados pelo HIV (4,3%, risco relativo [RR] = 2,1, intervalo de confiana [IC] 95%: 1,4-3,1;
p = 0,01). A sobrevida mdia observada entre os monoinfectados foi de 11,5 anos (IC
95%: 9,9-13,1 anos), comparada a 9,7 anos para coinfectados (IC 95%: 19,3-21 anos)
(p < 0,001) (Fig. 2). A tabela 4 resume as principais diferenas entre crianas mono e
coinfectadas. Esses dados sugerem que as crianas coinfectadas apresentam caractersticas
clnicas e laboratoriais semelhantes s encontradas em adultos infectados pelos dois vrus
(maior mortalidade, menor sobrevida, maior nmero de clulas CD4+). H uma clara necessidade de avaliao da resposta imune nessas populaes, alm de outros fatores que
permitam um maior entendimento sobre a patogenia e as resultantes da coinfeco.
Coinfeco HIV/HTLV em portadores do vrus
da hepatite C
O vrus da hepatite C (HCV) e os retrovrus humanos (HIV e HTLV) apresentam vias semelhantes de transmisso, como parenteral, sexual e vertical (me para filho). Existem diferenas
em relao infectividade de cada um desses vrus, sendo o HCV transmitido principalmente
pela via parenteral, atravs do sangue contaminado, do que por exposio de mucosa. A
principal via de transmisso do HTLV em reas endmicas como o Brasil a vertical, atravs
232

Coinfeco HIV/HTLV e suas consequncias

Funes de sobrevida
Grupo
Co-infectados
Controle (HIV)
Co-infectados-censored
Controle (HIV)-censored

Curva de sobrevida

1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0

10 15 20
Tempo de vida

25

Figura 2. Curva de sobrevida de uma coorte de crianas e adolescentes com infeco pelo HIV e
HTLV pareadas por ano do diagnstico, idade e sexo com pacientes infectados apenas pelo HIV
em Salvador, Bahia, Brasil, entre 1988 e 2008.

do aleitamento materno, e a transmisso sexual em adultos. Populaes de alto risco de


contaminao sexual ou parenteral podem apresentar coinfeces por esses trs vrus.
A infeco pelo HCV frequentemente detectada em portadores do HTLV-1 e 2 e vice-versa. A coinfeco HTLV-2 em pacientes com HCV usurios de drogas tem sido registrada principalmente em coortes do hemisfrio norte. No Brasil, estudo realizado no Paran
revelou forte associao entre esses dois patgenos, provavelmente refletindo compartilhamento de vias de transmisso (OR + 22,6)14. Recentemente, tem sido sugerido que o
HTLV-1 reduz a chance do clearence do HCV aps terapia com IFN, talvez atravs da
disfuno imune. Estudo realizado no Japo revelou que a protena Tax codificada pelo
HTLV-1 promove a multiplicao do HCV, podendo contribuir para pior prognstico da
doena causada pelo HCV em pacientes coinfectados HCV/HTLV-115-17.
Atualmente, a coinfeco pelos HIV e HCV tem sido motivo de crescente anlise. A
hepatite crnica pelo HCV, hoje em dia, uma das maiores causas de morbidade e mortalidade entre pacientes infectados pelo HIV. A prevalncia dessa coinfeco varia entre 15 a 70%,
podendo atingir 90% entre usurios de drogas endovenosas (UDEV). A coinfeco com HIV
pode piorar o curso da infeco pelo HCV, levando a uma rpida progresso para fibrose
heptica e ao desenvolvimento de cirrose e carcinoma hepatocelular. Adicionalmente, pacientes coinfectados HIV/HCV apresentam piores taxas de resposta virolgica sustentada aps
tratamento do HCV, comparados com pacientes monoinfectados com HCV.
Um estudo longitudinal demonstrou uma acelerada progresso da doena pelo HCV,
alm de hepatocarcinognese entre coinfectados HCV/HTLV-1, e, assim como na coinfeco com HIV, a chance de resposta virolgica sustentada aps terapia com IFN e ribavirina
foi pior nesse grupo de pacientes.
Poucos estudos tm descrito as caractersticas clnicas das populaes triplamente infectadas por HIV, HCV e HTLV-1. Existem estudos em andamento sobre a progresso
dessa doena e como essas viroses podem contribuir para alteraes na histria natural
dessa infeco. A infeco por esses trs vrus, HIV, HCV e HTLV-1 e 2 foi documentada
nas regies Sul e Sudeste do Brasil. A coinfeco HIV/HTLV-1 e 2 mais frequente entre
233

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012

Tabela 4. Comparao entre os principais parmetros de crianas mono e coinfectadas em


Salvador, Brasil
Caractersticas

HIV
(n = 39)

HIV/HTLV
(n = 35)

OR

95% IC

Masculino

18 (46,2%)

17 (46,6%)

1,1

(0,4-2,7)

1,0

Amamentao

24 (75,0%)

24 (68,6%)

0,7

(0,2-2,1)

0,75

Sintomas

17 (35,4%)

31 (64,6%)

9,6

(2,8-32,5)

< 0,001

3 (7,7%)

12 (34,3%)

6,3

(1,6-24,6)

0,01

1429 608

928 768

Mortalidade
CD4

0,003

UDEV e est associada infeco pelo HCV, assim como a soropositividade para o HTLV-1
e 2 est associada coinfeco HIV/HCV.
Estudo recentemente publicado sobre as caractersticas clnicas de uma populao
triplamente infectada no demonstrou uma pior evoluo do dano heptico, nem dos
desfechos imunolgicos e virolgicos da infeco pelo HIV, comparados a uma populao
coinfectada pelos HIV/HCV. Conforme o estudo, 75% dos pacientes tri-infectados tinham
histria de uso de drogas injetveis ou inalatrias, comparados com 45,8% entre os coinfectados (HIV/HCV). A infeco pelo HTLV-1 no demonstrou nenhum impacto negativo
na populao estudada. Na amostra avaliada, uma grande proporo de pacientes com
imunossupresso avanada (T CD4+ < 200 cel/mm3) apresentava fibrose heptica moderada a severa de acordo com a classificao Metavir.
Alguns estudos mostram que pacientes coinfectados HIV/HCV e triplamente infectados
HIV/HCV/HTLV-1 e 2, podem apresentar nveis normais de aminotransferases, mesmo com
fibrose heptica avanada. Em contraste, Hisada, et al. descreveu que pacientes infectados
pelos HIV, HCV e HTLV-2 apresentam nveis de HCV RNA mais elevados quando comparados com coinfectados HIV/HCV. Em trabalho recentemente publicado, demonstramos que,
nos pacientes triplamente infectados, a fibrose tinha correlao inversa contagem de
clulas CD4+ e que havia uma maior elevao na mdia dos valores das aminotransferases
entre duplamente infectados (HIV/HCV) do que entre os triplamente infectados18. A tabela 5 resume os achados desse trabalho.
Um dado intrigante derivado de outro estudo sugere que pacientes triplamente infectados apresentam maior probabilidade de clearance espontneo da infeco pelo HCV
(23,8%) do que aqueles infectados apenas pelos HIV e HCV (7,8%, p = 0,001). Esse fato,
caso confirmado por outros estudos, pode ser decorrente da maior produo de IFN-g por
pacientes coinfectados, uma vez que se sabe que esta citocina tem papel fundamental no
controle da infeco pelo HCV, e sua elevada produo pelos pacientes triplamente infectados propiciaria maior chance de controle desse processo. Entretanto, os dados disponveis ainda so limitados, de modo que necessitamos maiores e melhores estudos para
entender os fenmenos fisiopatolgicos associados tripla infeco.
234

Coinfeco HIV/HTLV e suas consequncias

Tabela 5. Caractersticas clnicas, laboratoriais e histopatolgicas de pacientes triplamente


infectados (HIV/HCV-HTLV) em Salvador, Brasil
Grupo 1 HIV/HCV
(n = 102)
N.o

Grupo 2 HIV/HCV/HTLV
(n = 39)
N.o

Status pr-terapia antirretroiviral


Mediana da carga viral do
HIV (IIQ)

4,6 (3,9-5,2)

5,0 (4,1-5,6)

0,15*

Mediana de clulas CD4+


(IIQ)

324 (162-504)

339 (142-665)

0,38*

200 cel/mm3 ou menos

27

29,0

14

38,9

201-349 cel/mm3

27

29,0

11,1

305 cel/mm3 ou maior

39

41,9

18

50,0

0,10

Aps terapia antirretroviral


Mediana da carga viral do
HIV (IIQ)

1,7 (1,7-1,7)

1,7 (1,7-2,4)

0,26*

Mediana de clulas CD4+


(IIQ)

540 (338-737)

512 (329-779)

0,73*

Carga viral do HCV (IU/ml)


Menos que 850,000

17

32,1

23,5

850,000 ou maior

36

67,9

13

76,5

64

79

20

80

0,50

Gentipo do HCV
1
2

3,7

14

17,3

16

0,43

Mediana de ALT (IIQ)

71 (39-107)

48 (33-90)

0,05*

Mediana de AST (IIQ)

60 (35-92)

50 (37-82)

0,81*

Fibrose (escore histolgico metavir):


Fibrose 0-1

19

31,7

38,5

Fibrose 2-4

41

68,3

61,5

0,64

Resposta virolgica sustentada

13

31,7

44,4

0,47

*Teste Kruskal-Wallis.
Teste exato de Fisher.
2 (Pearson).

Concluso
A coinfeco pelos HTLV-1 e 2 em pacientes infectados pelo HIV-1 um achado frequente, devido s vias de transmisso comuns a esses agentes e sua prevalncia nas
235

Infeco pelo HIV e terapia antirretroviral em 2012


mesmas reas geogrficas. Enquanto a coinfeco pelo HTLV-2 parece no resultar em
qualquer consequncia adversa para a evoluo da infeco da doena pelo HIV, as evidncias disponveis sugerem que existe uma interao clinicamente significativa quando a
coinfeco devida ao HTLV-1. Embora os dados sejam discrepantes, algumas alteraes
so repetitivas em vrios estudos, como maior mortalidade, menor sobrevida e possvel
retardo no incio da TARV, devido elevada contagem de clulas CD4+. A resposta a essas
questes requer estudos longitudinais, com maior nmero de pacientes, alm de avaliaes
mais detalhadas da resposta imune para os pacientes coinfectados.
Por outro lado, na coinfeco pelo HCV, embora os dados existentes ainda sejam limitados, parece haver uma interao que favorece o clearance espontneo do HCV, mas
novamente nos deparamos com poucos estudos enfocando essa rea.
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