KARSINOGENESIS

Karsinogenesis/Carcinogenesis (penciptaan kanker), adalah proses sel yang normal yang

ditransformasikan ke dalam sel-sel kanker. Carcinogenesis ini disebabkan oleh mutasi dari bahan
genetik dari sel normal, yang normal upsets keseimbangan antara proliferasi sel dan kematian. Hasil
ini tak terkendalikan divisi sel dan evolusi sel mereka oleh terseleksi alam dalam tubuh .
Sebelum masuk ke bahasan mekanisme dari karsinogenesis ( molecular kanker), ada baiknya kita
mengetahui prinsip-prinsip dasar genetic kanker.

Kerusakan genetic nonlethal merupakan hal sentral dalam karsinogenesis. Kerusakan atau
mutasi genetic ini bisa disebabkan seperti zat kimia, radiasi, atau virus yg di wariskan dalam
sel. Massa tumor tersebut terjadi akibat ekspansi klonal satu sel progenitor yang telah
mengalami kerusakan genetic.

Disini ada tiga kelas gen regulatorik niormal yitu gen yang mengatur sel sampai akhirnya
dapat tumbuh dengan normal. Biasanya gen-gen inilah yang biasanya dirusak samapai
akhirnya bisa menyebabkan mutasi(tumor) pada sel. Protoonkogen yang mendorong
pertumbuhan, gen penekan kanker (tumor suppressor gene) yang menghambat pertumbuhan
(antionkogen), dan gen yang mengatur kematian sel terencana (apoptosis). Ada yang namanya
oonkogen ini merupakan alel mutan dari protoonkogen. Alel ini merusak kedua alel normal
pada gen penekan tumor (tumor suppressor gene).

Selain ketiga kelas tersebut ada juga, gen yang memperbaiki DNA yang rusak. Apabila terjadi
kerusakan pada gen yang memperbaiki DNA dapat memudahkan terjadinya mutasi luas di
genom dan transformasi neoplastik.

Dari semua gangguan yang terjadi dari tahap terganggunya gen perbaikan DNA sampai
terwjadi pertumbuhan berlebihan, sifat invasive local, dan kemampuan metastasis jauh, itu
semua akan menyebabkan suatu fenomena yang disebut tumor progression sampai akhirnya
teerjadi juga karsinogenesis. Perubahan genetic yang mempermudah tumor progression
melibatkan tidak saja gen pengendali pertumbuhan sel normal, tetapi juga mengendalikan
anhgiogenesis, invasi, dan metastasis. Sel kanker juga harus melewatkan proses penuaan
normal yang membatasi pembelahan sel.

Biasanya gen yang menyebab karsinogenesis (mekanisme kanker) dijelaskan berdasarkan

perkiraan fungsinya. Namun akan bermanfaat apabila gen terkait-kanker dipertimbangkan
dalam konteks enam perubahan mendasar dalam fisiologis sel yang bersama-sama
menentukan fenotipe ganas. Ke enam perubahan ini bisa disamakan dengan enam tanda
utama kanker.
1. Sel sufficiency ( menghasilkan sendiri) sinyal pertumbuhan

2. Insensitivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan

3. Menghindari apoptosis
4. Potensi replikasi tanpa batas ( yaitu mengalahkan penuaan sel)
5. Angiogenesis berkelanjutan
6. Kemampuan menginvasi dan metastasis.

Mutasi pada gen yang mengendalikan sifat sel ini ditemukan pada semua kanker, namun tetap
jalur genotip berbeda antara kanker, bahkan pada organ yang sama pun berbeda. Kenapa?
Karena terjadinya mutasi pada gen tergantung dari sigapnya perangkat perbaikan DNA yang
dimiliki setiap sel.

Menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan

Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom sel kanker disebut onkogen. Gen ini berasal dari
mutasi di protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorong pertumbuhan sel walaupun tidak
terdapat sinyal pendorong pertumbuhan yang normal. Nanti si gen ini akan menghasilkan produk
yaitu onkoprotein. Berikut adalah strategi-strategi untuk menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan,
1. Faktor pertumbuhan : semua sel normal memerlukan rangsangan dari faktor pertumbuhan
agar dapat mengalami proliferasi. Contoh kasus yaitu, gen faktor pertumbuhan itu sendiri
tidak berubah atau mengalami mutasi, tetapi produk onkogen lain (missal RAS) menyebabkan
ekspresi berlebihan gen faktor pertumbuhan. Oleh karena itu, sel dipaksa mengeluarkan
sejumlah besar faktor pertumbuhan seperti TGF-alfa (transforming growth factor alfa).
2. Reseptor faktor pertumbuhan: yang lebih sering ditemukan pada mutasi adalah ekspresi
berlebihan berlebihan reseptor faktor pertumbuhan. Ekspresi berlebihan ini dapat
menyebabkan sel kanker bereaksi berlebihan terhadap kadar normal faktor pertumbuhan,
suatu kadar yang biasanya tidak memicu poliferasi. Contoh, paling nyata ekspresi berlebihan
ini ditemukan pada family reseptor epidermal growth factor (EGF, faktor pertumbuhan
epidermis), ERBB1, reseptor egf, menglami ekspresi gen berlebihan pada 80% karsinoma sel
skuamosa paru.
3. Mekanisme yang relative sering digunakan oleh sel kanker untuk memperoleh otonomi
pertumbuhan adalah dengan mutasi gen yang mengkode berbagai komponen di jalur
penghantar sinyal. Molekul penghantar sinyal ini menghubungkan reseptor faktor
pertumbuhan ke sasarannya di inti sel. Banyak protein semacam ini berhubungan dengan
lembar dalam membrane plasma, tempat protein ini menerima sinyal dari reseptor faktor
pertumbuhan yang telah aktif dan menyalurkan sinyal tersebut ke inti sel. Contoh RAS dan
ABL.

4. Faktor trankripsi nucleus: Akhirnya semua jalur transduksi sinyal masuk ke inti sel dan
menimbuklan dampak pada sekumpulan gen responden yang mendorong sel masuk ke dalam
siklus mitotic. Mutasi yang mengenai gen yang mengendalikan trankripsi DNA bisa
menyebabkan otonomi pertumbuhan sel. Sejumlah onkoprotein termasuk produk onkkogen
yaitu contohnya MYC dapat ditemukan di inti sel, kemudian nanti MYC(protein) ini akan
berikatan dengan DNA, menyebabkan aktivasi transkripsional beberapa gen terkait
pertumbuhan, termasuk berbgai kinase dipenden siklik (CDK), yang produknya mendorong
masuk ke siklus sel. Pada sel normal, gen MYC turun. Sedangkan pada versi onkogenik
(onkoogenesis : proses transformasi ganas yang mengarah ke pembentukan sebuah tumor hal
ini ini ditandai dengan perubahan pada tingkat sel dan genetic), gen MYC berkaitan dengan
ekspresi gen yang menetap atau berlebihan sehiongga proliferasi berlangsung terus menerus.
Progresi/perjalanan suatu sel melalui berbagai fase siklus sel itu ternyata diatur sama yang
namanya CDK, siklin, dan CDKI. Masuk dan berkembangnya sel melalui siklus sel
dikendalikan melalui perubahan pada kadar dan aktivitas suatu kelompok protein yang
disebut siklin. Pada tahapan tertentu siklus sel, kadar berbagai siklin meningkat setelah
didegradasi dengan cepat ssat sel bergerak melalui siklus tersebut. Kombinasi dari siklin dan
CDK berkaitan dengan setiap transisi penting dalam siklus sel dan kombinasi ini
menggunakan efeknya dengan menfosforilasi sekelompok substrat protein.
Penjelasan berikut merupakan pengaturan yang terjadi pada saat siklus sel. Bagaimana ketika
suatu sel menemukan sinyal pertumbuhan. Jadi ketika sinyal petumbuhan terdektesi sampai
akhirnya merangsang sel yang tadinya dalam keadaan yang tenang mengadi masuk ke dalam
siklus sel untuk melakukan poliferasi. Kanker dapat menjadi otonom apabila gen yang
menggerkan siklus sel mengalami disregulasi akibat mutasi atau amplifikasi. MYC tadilah
yang merupakan produk onkogen yang merupakan bentuk mutasinya yang nanti
memepengaruhi progesi sel. Awal progesi sel kanker (siklus selnya) yaitu Kadar family siklin
D meningkat, dan CDK4 dan CDK6 menjadi aktif. Tahap ini, seperti yang akan kita lihat,
dijaga oleh produk protein retinoblastoma (pRB). Fosforilasi pRB yang ditimbulkan oleh
CDK mengalahkan hambatan G1 ke S sehingga sel dapat masuk ke dalam fase sintesis DNA.
Perjalanan lebih lanjut dari fase s ke fase g2 dipermudah oleh peningkatan siklin A, yang
berikatan dengan CDK2 dan CDK1. Pada awal fase G2, siklin B mengambil alih. Dengan
membentuk kompleks dengan CDK1, siklin B membantu mendorong sel masuk dari fase G2
ke fase M. ter;ibat juga segala inhibitor CDK, yang disebut sebgai inhibitor INK4 yang terdiri
atas p16,p15,p18 serta p19, bekerja pada siklin D/CDK4 dan siklin D/CDK6. Family lain dari
3 inhibitor, p21,p27,p57, dapat menghambat semua CDK. Gen siklin D mengalami ekspresi
berlebihan di banyak kanker yamng mengenai payudara, esophagus, dan hati
Insentivitas (kurang peka) Terhadap Sinyal yang menghambat Pertumbuhan

Walaupun onkogen memproduksi berbagai protein yang mendorong pertumbuhan sel, terdapat produk
gen penekan tumor yang menjadi rem poliferasi sel. Tetapi bila terjadi gangguan pada gen ini
menyebabkan sel refrakter terhadap gen ini menyebabkan sel mendapatkan kembali dorongan
pertumbuhan onkogen. Dimulai dengan gen retinoblastoma (RB), gen penekan kanker/tumor yang
pertama kali ditemukan.
1. Gen RB dan siklus sel
RB dalam siklus sel ada 2 bentuk RB terhipofosforilasi inakftif dan aktif. Sel tenang ( G0 atau
G1 menuju kea rah S) mengandung RB mencegah replikasi sel dengan mengikat dan mungkin
menyebabkan sekuestrasi, family E2F dari faktor transkripsi. Apabila sel yang tenang ini
dirangsang oleh faktor pertumbuhan, konsentrasi siklin D dan E meningkat dan aktivasi siklin
D/CDK4, siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2 yang terjadi menyebabkn fosforilasi RB. RB
bentuk terhipofosforilasi membebaskan faktor transkripsi E2F dan mengaktifkan transkripsi
beberapa gen sasaran. Apabila tidak terdapat protein RB, atau apabila kemampuannya untuk
menyingkirkan faktor transkripsi terganggu akibat mutasi, rem molekuler terhadap siklus sel
akan lepas, dan sel berpindah secara semangat ke dalam fase s.

Paradigma yang berkembang bahwa hilangnya control siklus sel normal merupakan hal pokok
bagi transformasi keganasan dan bahwa pada sebagian besar kanker manusia paling sedikit
satu dari empat regulator kunci siklus sel (CDKN2A, siklin D, CDK4, RB) mengalai mutasi.
2. Jalur transforming growth factor-
Pada sebagian besar sel epitel, epitel, endotel, dan hema topoietik normal, TGF- adalah
inhibitor kuat bagi poliferasi. Molekul ni mengendalikan proses sel dengan berikatan dengan
tiga reseptor, yang disebut (tipe I,II,III). Efek antiproliferasi TGF- diperantarai terutama oleh
pengendalian jalur RB. TGF- menghentikan sel di fase G1 siklus sel dengan merangsang
produksi CDK1 p15 dan dengan menghambat transkripsi CDK2, CDK4 serta siklin A dan E.
Seperti dapat dilihat dari pembahasan sebelumnya, perubahan ini bisa menyebabkan
fosforilasi RB menurun dan siklus sel berhenti. Dan bila pada gen ini terjadi mutasi membuat
sel menjadi berpoliferasi secara berlebihan sampai akhirnya menjadi kanker. Contoh kanker
yang disebakan terganggunya gen ini yaitu, kanker kolon dan lambung.
3. Jalur poliposis coli adenomatosa catenin
Gen APC (poliposis coli adenomatosa), yang sering hilang pada kanker kolon, menimbulkan
efek anti proliferasi melalui cara yang tidak lazim. Peran APC dalam mengendalikan stabilitas
dan fungsi katenin. APC dan katenin adalah komponen jalur sinyal WNT. Padas el dalam
keadaan istirahat (tidak terpajan ke WNT), katenin membentuk suatu kompleks
makromolekul yang mengandung protein APC. Kompleks ini menyebabkan destruksi

katenin, dan kadar intra sel b katenin rendah. Apabila sel dirangsang oleh molekul WNT,
kompleks destruksi mengaami deaktivasi, dan tidak terjadi penguraian b katenin sehingga
kadar zat ini di dalam sitoplasma meningkat. B katenin masuk ke dalam inti sel tempatnya
berikatan dengan TcF, suatu faktor transkripsi yang mengaktifkan beberapa gen yang
berperan dalam siklus sel. Apabila APC mengalami mutasi atau lenyap, tidak terjadi destruksi
b katenin. B katenin berpindah ke dalam inti sel dan mengaktifkan gen yang mendorong
siklus sel, dan sel berperilaku seolah-olah mengalami stimulasi terus menerus oleh jalur
WNT.
4. Gen TP53: pengawal genom
Secara singkat, TP53 mendeteksi kerusakan DNA mealui mekanisme yang tidak diketahui
dan membantu perbaikan DNA dengan menyebabkan penghentian G1 dan memicu gen yang
memperbaiki DNA. Sel yang mengalami kerusakan DNA dan tidak dapat diperbaiki di
arahkan oleh TP53 untuk mengalami apoptosis. Berdasarkan aktivitas ini, TP53 layak disebut
pengawal genom. Apabila terjadi kehilangan TP53 secara homozigot, kerusakan DNA tidak
dapat diperbaiki dan mutasi akan terfiksasi di sel yang membelah sehingga sel akan masuk
jalan satu arah menuju transformasi keganasan.
Menghindari dari apoptosis
Akumulasi sel neoplastik dapat terjadi tidak saja karena aktivasi onkogen yang mendorong
pertumbuhan tumor atau inaktivasi gen penekan tumor yang menekan pertumbuan, tetapi juga karena
mutasi di gen yang mengendalikan apoptosis. Jadi disini ada sebuah mekanisme dari terinaktivasinya
apoptosis. Semua diawali dengan mutasi yang terjadi sehingga menyebabkan translokasi poda
kromosom. Translokasi ini banyak jenisnya contohnya penyakit MALT lymphoma akibat translokasi
t(11;18). Berikiut mekanismenya.

 KEMAMPUAN REPLIKASI TANPA BATAS

Sebagian besar sel normal pada manusia memiliki kapasitas menggandakan diri 60-70
kali. Setelah itu sel kehilangan kemampuan untuk membelah diri dan masuk pada masa
pension nonreplikatif. Ini terjadi karena pemendekan progresif telomere di ujung-ujung
kromosom. Setiap terjadi pembelahan, telomere memendek, dan satiap titik tertentu,
hilangnya telomere menyebabkan kelainan massif kromosom dan kematian.
Sel tumor menciptakan cara untuk menghindari dari proses penuaan, dengan cara
mengaktifkan enzim telomerase, yang dapet mempertahankan panjang telomere.
ANGIOGENESIS BERKELANJUTAN
Tumor tidak dapat membesar lebih dari 1-2 mm (garis tengah dan ketebalan) kecuali
apabila tumor memiliki vaskularisasi. Kenapa??? Karena ukuran 1-2 mm itu adalah jarak
max dari pembuluh darah yang dapat ditempuh oksigen dan nutrient melaluli proses difusi.
Angiogenesis dibutuhkan untuk keberlanjutan pertumbuhan tumor dan juga untuk metastasis.
Tanpa pembuluh darah sel tumor tidak dapat bermetastasis. Tumor memiliki factor yang
mampu memengaruhi seluruh rangkaian kejadian yang berperan dalam pembentukan kapiler
baru. Fartor tersebut mungkin dihasilkan dari sel tumor atau bisa oleh sel radang (mis,

makrofag) yang menyebuk tumor. 2 faktor yang paling penting: VEGF (factor pertumbuhan
endotel vaskular) & baxic fibroblast growth factor. Pertumbuhan tumor dikendalikan oleh
keseimbangan antara angiogenik & factor yang menghambat angiogenesis (mis,
trombospondin-1). Protease juga berperan dalam mengendalikan keseimbangan antara
angiogenik dan antiangiogenik.