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ESCUELA POLITECNICA DEL EJRCITO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA VIDA


INGENIERIA EN BIOTECNOLOGIA
GENTICA
Integrantes: Nicole Barrera y Ambar Oate

Fecha: 30/09/2013

ACONDROPLASIA

Las enfermedades genticas mendelianas se deben a defectos de simples mutaciones y


estas se caracterizan por afectar a protenas especficas. En el seminario tendremos la
oportunidad de analizar para cumplir sus objetivos, ejemplos de afecciones en las que las
bases de enfermedades y los avances moleculares han permitido profundizar en los
conocimientos genticos proporcionando nuevos enfoques mdicos de las mismas, entre
estos los siguientes:
ESQUEMA GENERAL
La acondroplasia es un trastorno gentico del crecimiento seo que es evidente desde el
nacimiento. Se presenta en aproximadamente uno de cada 15,000 a uno de cada 40,000
bebs y ocurre en todas las razas y en ambos sexos.
La acondroplasia es el ms comn de un grupo de defectos de crecimiento que se
caracterizan por anormalidad en las proporciones del cuerpo. Los individuos afectados
tienen brazos y piernas muy cortos, mientras que el torso tiene un tamao casi normal.
La acondroplasia, de herencia autosmica dominante, es la ms comn de las displasias
esquelticas humanas
En la mayora de los pacientes, el genotipo se corresponde con su estado heterocigtico,
sin embargo, se han descrito casos de hijos homocigticos de padres acondroplsicos
heterocigticos como una forma letal de la enfermedad, trayendo consigo el fallecimiento
del individuo generalmente antes del primer ao de vida.
La historia natural de la enfermedad se caracteriza porque los pacientes, adems de una
baja talla desproporcionada evidente al nacer, manifiestan complicaciones que afectan su
calidad de vida.

NOMBRE DE LA ENFERMEDAD
La palabra acondroplasia proviene del griego achondroplasia y significa sin formacin
cartilaginosa, aunque las personas que padecen de esta anomala gentica si poseen
cartlago, esta denominacin errnea ha requerido de un proceso de sistematizacin para
que el resto de las displasias seas no sean todas denominadas acondroplasias.
ACHONDROPLASIA
A = sin

CHONDROS = cartlago

SINONIMIAS

Condrodistrofia Fetal (Kauffmann).


Enfermedad de Parrot.

PLASIS = formacin

FENOTIPO
En las personas acondroplsicas sucede un proceso anmalo durante el crecimiento,
especialmente en los huesos ms largos. Se caracteriza por la detencin del desarrollo de
los huesos en cuanto a su longitud, ya que su volumen queda, por el contrario, aumentado
como consecuencia del predominio de la osificacin peristica sobre la osificacin
encondral. Las clulas cartilaginosas de las placas de crecimiento de estos huesos se
convierten en tejido seo de forma demasiado lenta, lo que da lugar a huesos cortos y
como consecuencia baja estatura, en contraposicin de los huesos formados a partir de
osificaciones membranosas (parte del crneo, huesos faciales) o por crecimiento apfiseo
(ilium) que son normales. Los restantes mecanismos de crecimiento, tales como
columnizacin, hipertrofia, degeneracin, calcificacin y osificacin, tienen lugar
normalmente aunque la cantidad formada es significativamente menor.

MANIFESTACIONES CLNICAS
Las caractersticas clnicas que presentan estos nios son normalmente reconocibles al
nacer: talla pequea o reduccin global de la altura debido a un acortamiento de los
miembros, tronco normal, crneo aumentado de tamao con regin frontal prominente y
depresin del puente de la nariz y manos anchas y cortas. Los nios menores de un ao
presentan aumento de la cifosis torcico dorsal, la cual se acenta al comenzar la
deambulacin. En nios mayores se evidencian alteraciones en el eje de las piernas
presentando genu varo (separacin excesiva de las rodillas) y ocasionalmente deformidad

en valgo (separacin excesiva de los tobillos). Algunos nios pueden presentar


hidrocefalia. Hay una evidente desproporcin entre las extremidades inferiores y
superiores y el resto del cuerpo.
En la radiologa se evidencian signos tpicos: huesos largos.- cortos y gruesos,
ensanchamiento de las metfisis (unin del cuerpo del hueso con la cabeza). Los cuerpos
vertebrales son pequeos con pedculos afinados. Disminucin de la distancia
interpedicular en la columna lumbar, que define el espacio para la mdula espinal. Las
manos son cortas y anchas, con aspecto de tridente a causa de un aumento del tercer
espacio interdigital. Los huesos de los dedos de las manos (metacarpianos) son cortos y
romos. La pelvis tambin es corta, alas ilacas cuadradas y el acetbulo (componente
plvico de la articulacin de la cadera) puede estar horizontalizado lo que determina la
estabilidad de esta articulacin (el nio acondroplsico no tiene luxacin congnita de la
cadera, frecuente en otros tipos de osteocondrodisplasias). Son comunes las contracturas
en flexin de la cadera y el genu varo. La caja torcica es pequea y aplanada en su
dimetro anteroposterior.
INCIDENCIA
La Acondroplasia no tiene preferencia por ningn sexo. Es decir se da por igual en
hombres que en mujeres. Afecta a un beb por 15,000 recin nacidos, dependiendo del
pas.
FRECUENCIA EN POBLACIONES
La acondroplasia es un desorden autosomal dominante, pero entre el 75 y 90% de los
casos son debidos a nuevas mutaciones de un gen dominante. La tasa de mutacin es
relativamente elevada y se estima estar entre 1.72 y 5.57x10-5 por gameto y generacin.
En familias formadas por progenitores de talla normal, con un hijo acondroplsico, la
posibilidad de tener otro hijo con la misma anomala es la misma que en el resto de la
poblacin. La posibilidad de tener un hijo acondroplsico es del 50% si uno de los padres
es ya acondroplsico y el otro no; en cambio si ambos padres padecen esta anomala
gentica, la probabilidad de tener un hijo afectado es del 75%. En general, las personas no
afectadas no presentan riesgo elevado de tener descendientes afectados, pero algunos
padres con aspecto normal han tenido dos e incluso tres descendientes con enanismo
acondroplsico tpico. La explicacin radica en una mutacin en la lnea germinal, es decir,
un evento temprano en la vida embrionaria del padre, o de la madre, de aspecto normal
cuando slo existen unos pocos precursores de clulas germinales. La clula que posee la
mutacin puede contribuir con numerosas clulas a la gnada en desarrollo. En estos
casos la probabilidad de tener otro hijo afectado puede ser del 50 %.

GENTICA

El FGFR3 pertenece a una familia de cuatro receptores de membrana


(denominados FGFR1-4), y todos se unen a la familia de polipptidos mitognicos
conocidos como factores de crecimiento fibroblstico (FGF).
Una familia de genes es un grupo de genes que comparten caractersticas
importantes. La clasificacin de los genes individuales en familias ayuda a los
investigadores describen cmo los genes estn relacionados entre s.

TIPO DE HERENCIA
Esta condrodisplasia se hereda con carcter autosmico dominante, aunque en
aproximadamente el 80% de los enfermos la presentacin es espordica y, por lo tanto, la
alteracin gentica causal aparece en ellos de novo.
DEFECTO GENTICO
Mutacin en el gen que codifica para el receptor de tipo 3 para los factores de crecimiento
fibroblstico (FGFR3). Donde se localiza una nica mutacin, consistente en el cambio por
arginina de la glicina en el codn 380 (Gly380Arg).
LOCALIZACIN CROMOSMICA DEL GEN
El gen FGFR3 se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 4 en la posicin 16,3. Ms
precisamente, el gen FGFR3 se encuentra desde el par de bases 1795038 a 1810598 par
de bases en el cromosoma 4.

CARACTERSTICAS ESTRUCTURALES DEL GEN


El gen FGFR3 que es caracterstico de la acondroplasia, mide aproximadamente 15560
pares de bases y se extiende desde el locus D4S43 hasta el telmero.
TIPOS DE MUTACIONES
Dos mutaciones posibles en el exn 10 que afectan a este gen: G1138A y G1138C. Ambas
son puntuales, donde dos pares de bases complementarias del ADN se intercambian:

Mutacin G1138A: en el nucletido nmero 1138, la guanina es sustituida por


adenina. En el 98% de los casos de Acondroplasia, se sufre esta mutacin.
Mutacin G1138C: tiene lugar el cambio de guanina por citosina, tambin en el
nucletido 1138. La frecuencia de esta alteracin es mucho menor, apenas en el
2% de los casos.

En ambos casos se da el cambio del aminocido arginina por una glicina, dicha
mutacin puede darse de dos formas distintas: por herencia autosmica dominante,
cuando hay antecedentes familiares de enfermedad (alrededor del 10% de los casos) y
por una mutacin de novo, con padres sanos (es la causa ms frecuente, hasta en el
90% de los pacientes).
HETEROGENEIDAD ALLICA, NO ALLICA O AMBAS
Acondroplsicos tienen alto grado de homogeneidad gentica, pues se encuentra una de
esas dos mutaciones en la mayora de los casos. Sin embargo, Superti-Furga y

colaboradores, en 1995, describieron el caso de un recin nacido acondroplsico que no


tena ninguna de las dos mutaciones del nucletido 1138, pero que presentaba una
sustitucin de glicina por cistena en el codn 375 del gen del FGFR3, lo que indica
heterogeneidad allica para este gen y, adems, reafirma el papel etiolgico del FGFR3 en
la patognesis de la Acondroplasia.
EFECTO PLEIOTRPICO
El FGFR3 gen contiene instrucciones para hacer una protena llamada receptor del factor
de crecimiento de fibroblastos 3. Esta protena es parte de una familia de cuatro
receptores del factor de crecimiento de fibroblastos que comparten estructuras y
funciones similares. Estas protenas juegan un papel en varios procesos celulares
importantes, incluyendo la regulacin del crecimiento y divisin celular, la determinacin
del tipo de clula, la formacin de los vasos sanguneos, cicatrizacin de heridas, y el
desarrollo embrionario.
ORGANOS AFECTADOS, RELACION DE ESTOS CON LOS DEFECTOS DE SUS FUNCIONES Y
LAS MANIFESTACIONES CLINICAS

Estatura baja
Acortamiento de brazos y piernas con pliegues de piel redundantes
Limitacin de extensin del codo
Configuracin de las manos en tridente
Piernas arqueadas (Genum varum)
Gibosidad toracolumbar en la infancia
Lordosis lumbar exagerada que se desarrolla al comenzar a caminar
Cabeza grande con una protuberancia frontal
Hipoplasia de la mitad de la cara

BIBLIOGRAFA

Shiang R, Thompson LM, Zhu YZ, Church DM,Fielder TJ, Bocian M et al. Mutations
in the transmembrane domain in FGFR3 cause the most common genetic form of
dwarfism, achondroplasia. Cell 1994; 78: 335-342.
Rousseau F, Bonaventure J, Legeal-Mallet L, Pelet A, Rozet JM, Maroteaux P et al.
Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in
achondroplasia. Nature (Lond) 1994;371: 252-254.
Entrada 100800. En: McKusick VA, editor. Online Mendelian inheritance in man.
Johns
Hopkins
University,
1996.
[online]
http://www.acondroplasiauruguay.org/documentos/biblioteca/Acondroplasiaestu
diomolecularde28pacientesenMadrid.pdf
Murdoch JL, Walker BA, Hall JG, Abbey H, Smith KK, Mckusick VA. Achondroplasia:
a genetic and statistical survey. Ann Hum Genet 1970;33:227-4.

Gadner RJM. A new estimate of the achondroplasia mutation rate. Clin Genet
1977;11:31-8.
Oberklaid F, Danks DM, Jensen F, Stace L, Rosshandler S. Achondroplasia and
hypoachondroplasia: comments on frequency, mutation rate and radiological
features in skull and spine. J Med Genet 1979;16:140-6.
Stoll C, Dott B, Roth MP, Alembik Y. Birth prevalence rates of skeletal dysplasias.
Clin Genet 1989;35:88-92.
Gorlin RJ, Cotten M, Levin LS. Syndromes of the Head and Neck. 3rd ed. New York:
Oxford University Press; 1990.p.171-9.
Mckusick VA. Mendelian inheritance in man. Catalogues of autosomal dominant,
autosomal recessive and X-linked phenotypes. The Johns Hopkins University Press.
OMIN; 1996.
Nicoletti B, Kopits SE, Ascani E, Mckusick VA, editors. Human achondroplasia. A
multidisciplinary approach. Proceedings of the First Symposium on Human
Achondroplasia; 1986 Nov 19-21; Rome, Italy.New York: Plenum Press; 1988.
Francomano CA, Ortiz de Luna RI, Hefferon TW, Bellus GA, Turner CE, Taylor E, et
al. Localization of the achondroplasia gene to distal 2,5 Mb of human chromosome
4p. Hum Mol Genet 1994;3:787-92.
Velinov M, Slaugenhaupt SA, Stoilov I, Scott CI, Gusella JF, Tsipouras P. The gene
for achondroplasia maps to the telomeric region of chromosome 4p. Nat Genet
1994;6:312-7.