Marcadores tumorales

S.E.G.O. 2001

MARCADORES TUMORALES

Introducción a los marcadores tumorales

Marcadores tumorales en cáncer de mama

Marcadores tumorales en el carcinoma de ovario

Enfermedad trofoblástica

Marcadores tumorales en cáncer de cuerpo uterino

Marcadores tumorales emergentes

Bibliografía

Introducción a los marcadores tumorales
Perspectiva histórica
El cáncer constituye el resultado de la transformación geno y fenotípica de la célula normal
que se caracteriza fundamentalmente por la pérdida del control del crecimiento celular. En
los últimos años se han realizado esfuerzos para identificar marcadores tumor-específicos, así
como epítopos igualmente específicos (1, 14, 23).
Por otra parte, sustancias y moléculas derivadas de la actividad del metabolismo celular
pueden aparecer en sangre circulante como enzimas, proteínas, metabolitos u hormonas,
pudiendo ser utilizadas como marcadores tumorales. En otras palabras, cualquier molécula
que puede ser identificada con el proceso de transformación maligna, proliferación,
desdiferenciación y metástasis de las células neoplásicas puede, en última instancia,
considerarse un marcador tumoral (2,27,28).
El valor clínico de un marcador dado depende de su utilidad clínica y de su especificidad y
sensibilidad. En esta línea, el uso de marcadores tumorales no sólo en el diagnóstico y
monitarización de la enfermedad sino a nivel de factores pronóstico o de riesgo constituye
cada vez más un campo de desarrollo.
La proteína de Bence Jones, el primer marcador tumoral identificado en laboratorio,
constituye una cadena ligera de las inmunoglobulinas producida en exceso por cerca de la
mitad de los pacientes con plasmocitomas y se asocia con la presencia de inmunoglobulina
monoclonal en el suero (6,11,18). Utilizando un inmunoensayo, se comprobó que la
valoración de la cantidad de proteína de Bence Jones detectada en la orina y en el suero
puede utilizarse en el seguimiento y en la monitorización del tratamiento. Asimismo, se ha
encontrado que la concentración urinaria de estas proteínas refleja con gran sensibilidad la
masa tumoral del mieloma.
Durante los años 60 y 70 sólo un número limitado de marcadores tumorales estaban
disponibles para el diagnóstico y manejo de los pacientes de cáncer. Curiosamente, el
desarrollo de este campo se dirigió en su inicio a tumores de baja incidencia, como es el caso
del feocromocitoma, donde la detección de norepinefrina o la vía del triptófano-hidroxi-indolacético en los tumores carcinoides constituyó una primera base en la valoración bioquímica
de la enfermedad neoplásica (18,25,59).

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Marcadores tumorales

En esta misma línea, Warburg fue el primero en notificar que las células neoplásicas
usualmente exhiben una alta tasa de actividad glicolítica en presencia de oxígeno. En este
sentido, las enzimas glicolíticas fueron monitorizadas durante el tratamiento de ciertos
pacientes de cáncer utilizándose inicialmente como marcadores tumorales (7,8,20). Más
recientemente, se han desarrollado un elevado número de inmunoensayos para la detección
y análisis de enzimas e isoenzimas usando anticuerpos monoclonales específicos que mejoran
claramente la sensibilidad y especificidad de algunas de ellas. Variantes isoenzimáticas de
enzimas como la fucosiltransferasa, la arilsulfatasa o la deoxitimidina trifosfatasa, se han
asociado progresivamente a tumores de forma específica continuando esta línea de desarrollo
bioquímico. La caracterización de éstas y otras enzimas ha dado lugar posteriormente al
desarrollo de los marcadores tumorales en la línea que se conoce en la actualidad. De esta
manera, la fosfatasa alcalina placentaria-like, lo que se denomina la isoenzima Regan, fue
posiblemente una de las más precoces, sino la primera, de las proteínas carcino-embrionarias
identificadas. Constituye una enzima normalmente producida por el sincitiotrofoblasto en la
placenta después de la semana doce de embarazo pero, igualmente se encuentra elevada en
el cáncer colo-rectal avanzado (30,33,34).
En 1960 el descubrimiento del antígeno carcinoembrionario en el carcinoma colo-rectal y el
desarrollo de una técnica de radio-inmunoensayo altamente sensible para cuantificar su valor
en plasma provocó el inicio de una nueva era de investigación en marcadores tumorales y
sus aplicaciones (14,28,57).
El descubrimiento del CEA sólo inició una intensa búsqueda de lo que se denominó en aquel
momento los antígenos tumorales fetales o las proteínas carcino-embrionarias que derivaban
del estudio de determinadas isoenzimas asociadas a los procesos glicolíticos (29,35,37).
Puntos básicos de un marcador tumoral
Hemos definido en primer lugar que cualquier molécula que pudiera indicar procesos
relacionados directamente con la transformación neoplásica puede constituir un marcador
tumoral. Sin embargo, existen unas características que se requieren para su utilización
clínica (8,13,22,50). Cuando se evalúan marcadores tumorales para su posible uso clínico, se
deben manejar distintos conceptos para confirmar su papel y capacidad de uso. En este
sentido, vamos a referirnos y repasar estos conceptos.
Verdaderos positivos: El número de pacientes que actualmente padece cáncer en una
población con un resultado positivo para un marcador tumoral.
Falsos positivos: El número de pacientes de una población con un resultado positivo para un
marcador tumoral que no padecen cáncer.
Verdaderos negativos: El número de pacientes de una población con un resultado negativo
para un marcador tumoral que no tienen cáncer.
Falsos negativos: El número de pacientes de una población con un resultado de test negativo
para un marcador tumoral que no tienen cáncer.
Sensibilidad: La capacidad de un test para detectar pacientes que actualmente presentan la
enfermedad.
Verdaderos positivos
Sensibilidad =
––––––––––––––––––––––––––––––
Verdaderos positivos + Falsos negativos

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La sensibilidad es una medida de la positividad verdadera. Las muestras usadas para
determinar la sensibilidad proceden todas de pacientes con cáncer.
Especificidad: La capacidad de un test para distinguir aquellos pacientes que no tienen cáncer
de aquellos que lo tienen. Todas las muestras utilizadas para determinar la especificidad
suelen obtenerse de pacientes sanos y de pacientes con enfermedades no tumorales.
Verdaderos negativos
Especificidad =
––––––––––––––––––––––––––––––
Falsos positivos + Verdaderos negativos
Un valor de especificidad del 100% identificará sólo pacientes con el tipo concreto de tumor y
no otros con lesiones benignas o enfermedades no tumorales. Por tanto, la especificidad es
una medida de la falsa positividad.
La sensibilidad y la especificidad se encuentran inversamente relacionadas y tienen un valor
umbral seleccionado para ese marcador tumoral específico. El valor umbral, también llamado
valor cut-off, para un marcador tumoral se obtiene del percentil 95 de los valores
encontrados en la población bajo investigación que se conoce que no tienen cáncer. Sin
embargo, hay siempre una superposición entre las concentraciones séricas del marcador
tumoral en la población normal o en pacientes con enfermedades no tumorales o lesiones
benignas y aquellos pacientes con cáncer. Por tanto, un valor más bajo o más alto puede
seleccionarse (percentil 99 o percentil 90) en relación con los valores obtenidos por los
pacientes sin neoplasia, de acuerdo con el marcador tumoral para el cual el test se ha usado
(10,15,18,29).
Si un valor más bajo de umbral se selecciona, un número más elevado de pacientes sin
cáncer mostrará valores positivos y un menor número de pacientes con cáncer tendrán
resultados negativos, produciendo un descenso en la especificidad pero un aumento en la
sensibilidad. Por el contrario, si el valor umbral o cut-off se coloca en cifras más elevadas,
con objeto de asegurar que los pacientes sin cáncer no tengan un valor positivo del test,
puede conducir a que un mayor número de pacientes con cáncer presenten valores de
marcador normales. Esto conllevaría una menor sensibilidad pero una mayor especificidad del
marcador.
El concepto de valor predictivo positivo (VPP) se define como la probabilidad de que un
paciente con un test positivo tenga cáncer; es también la proporción de pacientes con
enfermedad que han sido correctamente identificados mediante el test. Sólo se utilizan para
este cálculo aquellas muestras de pacientes con y sin cáncer que muestran resultados
positivos.
Verdaderos positivos
VPP = –––––––––––––––––––––––––––––––
Verdaderos positivos + Falsos positivos
El valor predictivo negativo (VPN) se define como la probabilidad de que un paciente con un
test negativo no tenga cáncer. Es también una medida de la proporción de personas libres de
enfermedad que son correctamente diagnosticadas.
Verdaderos negativos
VPN = ––––––––––––––––––––––––––––––
Verdaderos negativos + Falsos negativos
Otros conceptos igualmente importantes son incidencia y prevalencia. Entendemos por
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plantea un problema en su diagnóstico. En carcinomas epiteliales.3 se han evaluado simultáneamente identificándose arquetipos o patrones específicos comunes (30. Cuando la incidencia y la duración permanecen constantes en el tiempo. La prevalencia se define como el número de casos de la enfermedad que existen en la población en un momento determinado.htm (4 de 39)21/01/2004 01:19:30 .es/varios/publicaciones/documento.34). CA125. Este segundo concepto tiene sentido en algunos casos como en el carcinoma de próstata. es decir. El análisis ROC puede también utilizarse para establecer los límites óptimos de normalidad para una mejor eficiencia de un test dado o para seleccionar un valor umbral de comparación entre tests distintos de una manera no sesgada. Esta tasa es el número expresado por unidad de población. El mayor inconveniente en el uso de marcadores múltiples lo constituye el coste y el rigor que implica la selección adecuada de aquellos que se incluirán en cada panel. donde se puede proceder a la evaluación ecográfica del volumen prostático.55).28. Una ventaja de este análisis es el criterio de decisión con objeto de determinar los umbrales normales o los límites de la normalidad que permitan comparar la eficiencia de marcadores distintos para la misma enfermedad (19.39). Los problemas de especificidad y sensibilidad asociados con la mayoría de los marcadores tumorales determinan su implicación en el diagnóstico de cáncer.9 y CA15.36. los valores séricos de CEA. Durante el proceso de quimioterapia el nivel del marcador tumoral puede indicar cuándo hay necesidad de rediseñar la medicación si se comprueba el aumento http://www. la cual ha sido recibida con gran aceptación. El uso de marcadores múltiples constituye una de ellas. la prevalencia de una enfermedad varía de acuerdo con el producto de la incidencia de la enfermedad y su duración (tiempo desde el diagnóstico a la curación o muerte) (5.44). Estos patrones parecen ser útiles para indicar el lugar primario y/o el desarrolllo de metástasis.19. la prevalencia de una enfermedad es igual al producto de su incidencia y duración.Marcadores tumorales incidencia el número de nuevos casos que ocurren durante un periodo específico de tiempo. por tanto. La mayoría de los procedimientos clínicos no cuentan quizás con la sensibilidad y la capacidad de evaluación de esta frecuencia. especialmente durante el tratamiento.. la evaluación de la tasa de incremento de la concentración del marcador en el tiempo así como su densidad.8. La frecuencia de valores elevados de los marcadores tumorales en enfermedades no neoplásicas y su solapamiento entre concentraciones normales y aquellas observadas en pacientes con cáncer. CA19. Una curva ROC puede usarse para comparar la realización de dos ensayos diferentes para un marcador tumoral o para evaluar su relevancia clínica. Los valores de los marcadores tumorales pueden informar sobre el desarrollo de una remisión o de una recidiva y. siendo más discutido en otros puntos dado que es muy difícil determinar el volumen tumoral productor del mismo. aportar información sobre la eficiencia del tratamiento (21.50.schering. Otra aproximación se dirige a la medida de la pendiente y de la densidad. Monitorización del tratamiento Una de las dos aplicaciones más útiles en los marcadores tumorales es la supervisión del curso de la enfermedad. Patrones específicos de marcadores múltiples parecen asociarse con el desarrollo específico de procesos neoplásicos. obtenida del cociente entre la concentración del marcador y el volumen del órgano diana secretor del mismo evaluado por técnicas de imagen (14.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. la tasa de incidencia para una enfermedad es el número de casos por unidad de población.49).35). Un concepto relativamente nuevo viene caracterizado por el análisis ROC (características operativas relativas) originado por la teoría de la detección de señal como método general de análisis de sistemas diagnósticos.31. La mayoría de los marcadores tumorales usados en la actualidad reflejan datos controvertidos para distinguir procesos benignos y neoplásicos (47. La selección de un valor umbral o cut-off puede influir profundamente cuando los marcadores tumorales se comparan. Se han sugerido recientemente distintas aproximaciones para mejorar la especificidad diagnóstica de los marcadores tumorales.. Diagnóstico El diagnóstico constituye un procedimiento que determina definitivamente si una persona padece o no cáncer.

como el PSA. Los niveles de la mayoría de los marcadores tumorales pueden mostrar intervalos solapados tanto en pacientes con procesos benignos como neoplásicos.. Valores elevados después de la cirugía podrían indicar una resección incompleta del proceso neoplásico o bien la presencia de metástasis o recurrencia. Es el caso de algunos procesos inflamatorios que podrían aumentar el valor de los marcadores CEA y CA19. Intervalos de seis meses a un año son normalmente suficientes para proceder al análisis seriado del marcador específico.53).9. Pronóstico La evaluación del estado del paciente en un futuro junto con su situación en cuanto a supervivencia tanto global como libre de enfermedad constituye uno de los objetivos principales en el manejo del paciente oncológico (53.. bioquímicas se han considerado a efectos de determinar su valor como factores de riesgo. http://www. normalmente de radio y/o quimioterapia.16).es/varios/publicaciones/documento. Existen situaciones donde la instauración de un tratamiento. lo deseable es monitorizar el paciente usando marcadores tumorales altamente sensibles para detectar la recurrencia de la forma más precoz posible.Marcadores tumorales mantenido del marcador. Por lo tanto. la monitorización de una posible recurrencia constituye una aplicación de primera necesidad ya que la aparición de marcador tumoral circulante se asocia claramente a recidiva debido a la especificidad tisular del marcador en pacientes sometidos a prostatectomía total. por ejemplo. La concentración del marcador refleja el éxito de un procedimiento terapéutico tal como la cirugía y/o la quimioterapia. en caso de tratamiento de radioterapia para cáncer de próstata donde se pueden observar incrementos en el marcador sérico PSA (9.28). podría paradójicamente mostrar incrementos del marcador tumoral. es importante vigilar el cambio del nivel del marcador tumoral incluso cuando éste se sitúa por debajo del valor umbral (14. la pendiente de los niveles séricos de marcadores tumorales es más importante que en la monitorización del tratamiento debido a que en éste último puede haber influencia o cambios subsidiarios al mismo proceso terapéutico (40. La pendiente definida como la tasa de incremento en las concentraciones del marcador puede llegar a ser el factor más significativo. en el caso del marcador CA125. En la monitorización de la recidiva. Este hecho se ha advertido. Por otra parte. lo cual puede conducir a decisiones erróneas en algunas situaciones. determinando tanto la frecuencia del análisis como la estrategia terapéutica en caso de confirmarse un incremento del mismo.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.9.40. conduciendo a situaciones ambigüas en algunos casos. es importante señalar que la especificidad de un marcador puede incrementarse ante la presencia de episodios benignos que pudieran alterar su valor (3. es importante comprobar el mantenimiento de una tendencia y/o pendiente con objeto de asegurar su asociación con la remisión del tumor.schering. Su evaluación durante el tratamiento de quimioterapia da una indicación de la eficiencia del tratamiento anti-neoplásico utilizado y facilita la accesibilidad a una valoración rápida del curso del tratamiento (10. Detección de recurrencia La monitorización de un marcador tumoral para la detección de recurrencia posterior a su resección quirúrgica constituye la segunda utilidad más frecuente de estas moléculas (19. anatomopatológicas. Asimismo.52).htm (5 de 39)21/01/2004 01:19:30 . Es importante señalar que los cambios en los niveles de marcador observados en medidas seriadas se deben al cambio en la actividad tumoral y debe considerarse significativo cualquier cambio mayor de los valores del intervalo de confianza para el 95% respecto al valor previo. En este sentido. En este sentido. deben considerarse siempre las tendencias y/o pendientes de los valores seriados del marcador.31). en caso de sospecha.51). Sin embargo.25. Múltiples variables clínicas.55). se deberán considerar períodos o intervalos más próximos. En algunos casos.

que sigue siendo. La mayoría de los autores coinciden en la utilidad de la determinación del SCC en el seguimiento de las pacientes con cáncer de vulva para valorar la eficacia del tratamiento aplicado (61).. aunque. pulmón (sarcoidosis). Cáncer de vulva El carcinoma escamoso de vulva representa el 90% de las neoplasias vulvares por lo que parece indicado que para su estudio se debe emplear como marcador el SCC (60. Cáncer de cérvix Vamos a dividir el uso de marcadores en el CA de cérvix en dos apartados. TPA. CEA.41. Carcinoma escamoso de cérvix Para el estudio del CA epidermoide de cérvix se han ido valorando en los últimos años distintos tipos de marcadores tumorales: Cyfra 21-1.htm (6 de 39)21/01/2004 01:19:30 . por lo que estos niveles de SCC se podrían considerar como un factor pronóstico independiente adicional de intervalo libre de enfermedad y supervivencia global en pacientes con cáncer de vulva. o el 10% restante que serán adenocarcinomas o carcinoma adenoescamoso (63). Estos datos no se pueden considerar definitivos y serán necesarios estudios prospectivos con mayor número de pacientes para confirmarlos (62).Marcadores tumorales La aplicación clínica de factores pronósticos es algo diferente para cada tipo de marcador tumoral. La concentración sérica de estos marcadores se incrementa con la progresión tumoral y normalmente alcanza los niveles más altos cuando el tumor es metastásico.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. Según estudios publicados recientemente valores elevados del SCC previos al tratamiento se correlacionarían con un intervalo libre de enfermedad más corto y peor supervivencia global. Cáncer de vagina No existen evidencias de la posible utilidad de los marcadores tumorales en este tipo de neoplasias. pero ninguno de ellos parece mejorar los resultados que nos proporciona el SCC. hay alguna publicación que apunta el aumento del SCC en estas tumoraciones. teniendo en cuenta que el 85% de ellas son de tipo escamoso. el principal marcador para el estudio de estos tumores (64). hígado y riñón. De esta manera.61). vagina) así como en enfermedades benignas de la piel (psoriasis. para la mayoría de los autores.. TPS. niveles bajos no son indicativos de una menor agresividad puesto que muchos procesos neoplásicos producen cantidades más reducidas de marcador tumoral sin relación con su agresividad o capacidad metastásica. cabeza y cuello. Sin embargo la sensibilidad de este marcador es menor aquí que la obtenida en el carcinoma escamoso de cérvix. http://www.58). eczema).es/varios/publicaciones/documento. Sin embargo. algunos de éstos verifican la presencia o recurrencia de la enfermedad mientras que otros pueden indicar el riesgo o predecir la longitud del período libre de recidiva. así como el tiempo de supervivencia global desde el momento del tratamiento primario. esófago.schering. Tenemos que tener en cuenta que los valores del SCC pueden estar elevados en otros tipos de cánceres de células escamosas (pulmón. niveles elevados constatados en el diagnóstico indicarían la presencia de un tumor metastásico o de un proceso primario de alta agresividad. según se trate de carcinoma epidermoide o escamoso que corresponde al 90% de las neoplasias cervicales. Los valores séricos iniciales previos al diagnóstico reflejan la agresividad del tumor y pueden ayudar a predecir el pronóstico del paciente (5.

Análisis multivariantes confirman que las metástasis linfáticas tienen un impacto mayor sobre el marcador que el tamaño o la infiltración estromal. y que en casos de recurrencias este marcador se elevaría con más frecuencia que el SCC.schering. por lo que estos niveles serán de eficacia para la valoración de la eficacia terapéutica. Los valores séricos del SCC se correlacionan con el volumen tumoral. De todos ellos el CA125 sería el de mayor utilidad como indicador pronóstico. el estadio y la afectación linfática. Según algunos estudios los niveles de Cyfra 21-l se encuentran muy bien relacionados con la carga tumoral y la extensión de la enfermedad. CEA.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. Para la detección precoz de recidivas en pacientes con adenocarcinoma de cérvix debe http://www. Otros marcadores en el carcinoma epidermoide de cérvix En los últimos años se está estudiando el valor del Cyfra 21-1. A pesar de esto. incluso en estadios precoces. Según estos análisis valores por encima de 4 nglml se pueden considerar de riesgo para metástasis linfáticas. y pueden ser usados para seleccionar aquellos pacientes subsidiarios de beneficiarse de un tratamiento más agresivo.htm (7 de 39)21/01/2004 01:19:30 . Monitorización o seguimiento post-tratamiento La determinación seriada de los niveles séricos de SCC puede detectar enfermedad recurrente preclínicamente con una anticipación de 2 a 6 meses. Para otros autores la mayor utilidad del Cyfra 2l-l vendría dada a la hora de valorar la eficacia terapéutica de la radioterapia. Pronóstico En distintos estudios se ha demostrado que niveles altos del WC pretratamiento se asocian con peores resultados posteriores y por tanto estos niveles se deberían considerar como marcador pronóstico independiente.es/varios/publicaciones/documento. Adenocarcinoma de cérvix El valor del SCC como marcador en el adenocarcinoma de cérvix es muy inferior al obtenido en el carcinoma escamoso.. y para algunos CA19. la gran mayoría de los estudios parecen coincidir en que de momento el mejor marcador disponible en el cáncer escamoso de cérvix es el SCC y que los otros marcadores (Cyfra 2l-l. y este valor pronóstico sería independiente del estadio tumoral. como marcador tumoral en el cáncer de cérvix. Distintos autores han propuesto el uso combinado de marcadores CA125. Para los tumores adenoescamosos se recomienda el uso adicional del SCC (67). Este marcador actualmente no aporta nada en el screening del cáncer de cérvix y su mayor contribución sería a la hora de establecer un pronóstico y en la monotorización post-tratamiento (65). Distintos estudios han demostrado la buena correlación existente entre los niveles séricos de SCC y la respuesta al tratamiento aplicado.Marcadores tumorales El SCC presenta una sensibilidad muy variable en el cáncer de cervix. para el estudio de este tipo de neoplasias. CEA) no mejoran la sensibilidad obtenida al usar el SCC en solitario. un fragmento de la citoqueratina 19. y ello nos puede ayudar a identificar las pacientes que se pueden beneficiar de radioterapia o cirugía de rescate (66). Para otros autores valores del SCC elevados pretratamiento son un factor independiente de pobre pronóstico. TPS.. que oscila entre menos del 30% en estadios 1 hasta un 90% en estadios IV. proponiéndolo por tanto como marcador idóneo para la monitorización del CA de cérvix.9. TPA.

Marcadores tumorales emplearse más de un marcador.3. Los marcadores tumorales pueden ser producidos por el propio tumor o por el organismo en respuesta a la presencia del cáncer o de algunas situaciones benignas no cancerosas. Marcadores tumorales en cáncer de mama Introducción Los marcadores tumorales son sustancias que pueden frecuentemente detectarse en cantidades superiores a las normales en la sangre. aquí se incluyen moléculas que se elevan de forma no específica con cualquier proceso inflamatorio (los llamados reactivos de fase aguda). – los marcadores tumorales no están elevados en todos los pacientes con cáncer. algunos marcadores tumorales se miden antes de iniciar el tratamiento como herramienta para la elección y planificación del tratamiento. En algunos tipos de cáncer el nivel de los marcadores puede reflejar la extensión de la enfermedad.schering.. Marcadores circulantes no específicos http://www. Como todos los test de cribado. Finalmente la determinación de marcadores puede ser utilizada después del tratamiento como parte del seguimiento. si el marcador se eleva puede indicar que el cáncer está creciendo. CEA y CA19. cuando se combina con otras pruebas diagnósticas. Además de su valor en el diagnóstico del cáncer. Algunos marcadores de este tipo han sido postulados como adecuados para este fin en el cáncer de mama. ninguno de ellos presenta una elevada sensibilidad de forma independiente (68). La determinación de los marcadores tumorales puede ser de utilidad en la detección y diagnóstico de algunos tipos de cáncer. estas pruebas analíticas serían válidas únicamente si su sensibilidad y especificidad. para detectar la recidiva.9. o en los tejidos de algunos pacientes con ciertos tipos de cáncer.es/varios/publicaciones/documento. ya que a diferencia de lo que ocurre en otros tumores. – muchos de los marcadores tumorales no son específicos de un determinado tipo de cáncer. sustancias que se elevan en el contexto de anomalías de órganos concretos (por ejemplo: enzimas de función hepática. y marcadores tumorales relativamente específicos como el CEA y el CA15. Sin embargo la determinación de los marcadores tumorales por si sola no es suficiente para diagnosticar el cáncer debido a que: – los marcadores pueden estar elevados en pacientes con procesos benignos. así como la incidencia del acontecimiento que predicen fuesen relativamente altas. enzimas y proteínas óseas). especialmente en los estadios tempranos. los niveles de un marcador tumoral pueden estar elevados por más de un tipo de cáncer.. incluyendo el CA125.htm (8 de 39)21/01/2004 01:19:30 . La medida de los marcadores durante el tratamiento puede ser de gran utilidad para poder monitorizar la respuesta del paciente al mismo: un descenso o retorno a los niveles normales pueden indicar que el tumor ha respondido favorablemente a la terapia. La existencia de una prueba analítica capaz de detectar certeramente las metástasis sería de gran utilidad en el seguimiento de pacientes asintomáticos. orina.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.

Esto significa que cuando los valores seriados de FA son crecientes debemos hacer una búsqueda de posibles metástasis óseas. por el contrario los investigadores del Grupo Ludwig observaron que sólo el 34% de pacientes con niveles elevados de FA tuvieron metástasis óseas detectables en los estudios gammagráficos óseos (72). también se elevan en muchos procesos no malignos. Prácticamente todos los cánceres. los test seriados de función hepática pueden ser de utilidad para la monitorización de metástasis hepáticas. aunque puede ser de utilidad en el contexto de una enfermedad establecida como monitorización de la evolución. también conocidos como sialomucinas (CA 15. así como muchas otras enfermedades.29.schering. El dominio extracelular de la proteína del protooncogen cerbB2 también se detecta en http://www. desgraciadamente estas elevaciones pueden ser falsas también en 60 a 80% de las pacientes.3. GOT. juntamente con otras determinaciones. velocidad de sedimentación eritrocitaria) se encuentran frecuentemente elevados en pacientes con cáncer de mama metastásico. GPT) pueden sugerir enfermedad recidivante. La Láctico Deshidrogenasa (LDH) en una proteína orgánica. CA 27.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. De la misma manera que la FA para las metástasis óseas. o de los test de función hepática (FA. CA 549..htm (9 de 39)21/01/2004 01:19:30 . antígeno mucinoso mamario-BMA-). Entre un 30 y un 60% de pacientes con pruebas de imagen óseas verdaderamente positivas tienen niveles elevados de FA (71).. pueden presentar niveles elevados de LDH. La frecuencia con la que estos tests se elevan en pacientes con metástasis va de 30 a 90%. por lo que no es útil para diagnosticar ningún tipo específico de cáncer. poniendo de manifiesto su inespecificidad. de ahí que no sean de gran utilidad en la práctica clínica.Marcadores tumorales A pesar de que los reactivos de fase aguda (proteína c reactiva. Por el contrario elevaciones de proteínas de origen óseo como la fosfatasa alcalina (FA o FAO). Antígenos asociados a tumores Los más investigados y más comúnmente utilizados han sido el CEA y los productos del gen MUC1. antígeno de cáncer mamario-MCA-.es/varios/publicaciones/documento. No obstante la utilización seriada de FA y GOT y GPT en combinación con otros marcadores pueden ser útiles en la evaluación clínica de las pacientes. antígeno sérico mamario-MSA-.

79) consideran que para aceptar un marcador concreto como verdadero "positivo"..es/varios/publicaciones/documento. su determinación puede detectar hasta el 75% de las recaídas previamente a su diagnóstico. Algunos autores (77. El fumar también puede elevar los niveles de CEA en el nivel de 5 a 10 ng/ml. lo que tiene importantes implicaciones no sólo para la elección del tratamiento sino también de la monitorización de la paciente. debe estar elevado sobre el nivel establecido como normal y al repetirlo 30 días después debe haberse elevado en > 25% (Tabla I).Marcadores tumorales sangre y suele estar elevado en pacientes con cáncer de mama (73. su elevación durante el seguimiento después del tratamiento primario y adyuvante es altamente predictiva de enfermedad recurrente. El CEA. Otras afecciones inflamatorias de órganos epiteliales (hepatitis. y otros). Así y puesto que la expresión de los tres antígenos (CEA.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. así como de cerbB2. Los tiempos para estos marcadores en relación a la detección clínica o radiológica de metástasis varían de 3 a 12 meses y dependen de la frecuencia de su realización y del umbral establecido para considerarlos positivos. sin embargo la porción de pacientes que presentan niveles elevados anticipados a la recidiva es ligeramente inferior y se establece entre 20 y 50% (75). ovario.htm (10 de 39)21/01/2004 01:19:30 . e incluso en el 20% de pacientes con procesos benignos de mama. Aproximadamente 40-50% de pacientes con recidiva no locorregional presentan niveles elevados de CEA en el momento de la recaída. procesos inflamatorios intestinales. sin embargo en las pacientes con tumores cerbB2+ la sensibilidad de su determinación puede ser superior a la de los tests de MUC1 (76).74). Como quiera que estos marcadores se aclaran por vía hepática pueden elevarse en situaciones de fallo hepático no tumorales como en la http://www. los antígenos derivados de MUC1 y el cerbB2 pueden estar elevados en otros cánceres de origen epitelial (tumores de colon. enfermedad pulmonar inflamatoria) también pueden causar una elevación de los macadores. Los niveles circulantes de cerbB2 se elevan más raramente tanto en el cáncer de mama inicial como en el metastásico..3 y cerbB2) es complementaria.schering. Actualmente puede determinarse mediante técnicas de inmunohistoquímica el contenido tumoral de CA15. CA15. Los niveles de sialomucinas se elevan previamente a la aparición de la recidiva en 40 a 50% de las pacientes. A pesar de que estos marcadores circulantes raramente están elevados en las etapas iniciales del cáncer de mama. pulmón.78.3.

o como establecimiento de pronóstico en tumores o lesiones incipientes no tiene ninguna utilidad. un sistema eficaz de diagnóstico precoz del cáncer de ovario (84). La determinación de marcadores tumorales como cribado poblacional para la detección precoz de tumores. La efectividad del CA125. Conceptos generales La conjunción de la determinación de CA125. El CA125. mejora la eficacia del diagnóstico multimodal. Esto puede ser muy importante a la hora de mantener o cambiar un tratamiento concreto.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. – Para monitorizar el efecto de la terapéutica y por lo tanto como indicador de la recidiva o de la progresión de la enfermedad. con otros medios diagnósticos. aunque no es muy fiable. En este sentido es bueno conocer que pueden producirse "picos" en los niveles de CEA y CA15. – Como factor pronóstico.Marcadores tumorales cirrosis. principalmente la ecografía. como ya hemos señalado. se ha revelado como un excelente marcador en pacientes afectas de carcinoma epitelial de ovario. es sujeto de http://www. como factor pronóstico antes del tratamiento. El valor potencial de aquel marcador en el ovario...81)] desaconsejando la monitorización rutinaria de los marcadores en pacientes asintomáticas y sin evidencia de enfermedad (Tabla II). de ahí la importancia de la monitorización de los marcadores durante el tratamiento de una enfermedad metastática conocida. por el momento. Marcadores tumorales en el carcinoma de ovario Introducción Con el desarrollo de la tecnología monoclonal. ha sido posible identificar nuevos marcadores séricos para diferentes tumores humanos. que no indican sino una adecuada respuesta con destrucción tumoral. la determinación seriada de los marcadores tumorales puede anticipar el diagnóstico de una recidiva en 6 meses. puede ayudarnos a diferenciar carcinomas muy indiferenciados de tumores mesenquimatosos o de extirpe hematológica. Los niveles de CA15.schering. La determinación de estos marcadores tumorales en pacientes con tumores de origen desconocido.es/varios/publicaciones/documento.3.htm (11 de 39)21/01/2004 01:19:30 . sin embargo no puede afirmarse que aquel constituya. de 1 a 4 meses tras el inicio de una quimioterapia efectiva en cerca del 50% de las pacientes [Yasasever 1997 (14)]. podría concretarse en tres aspectos: – En el hipotético "screening". Si bien. ningún dato sugiere que los resultados mejoren para las pacientes por esta anticipación y en este sentido se han pronunciado los consensos de expertos [Consensos de la ASCO sobre Marcadores Tumorales (80.3 se correlacionan con el curso de la enfermedad durante el tratamiento en el 60% de los pacientes con enfermedad metastásica frente a un 40% para el CEA (82).

se ha sugerido que valores por encima de 65 U/ml en el estadio I. no se recomiendan las determinaciones seriadas del marcador (85). sin el porcentaje de descenso. en el momento que muestran una elevación. Cualquier tratamiento en pacientes asintomáticas irá acompañado de una mayor toxicidad.schering. por el hecho de instaurar una QT temprana. La cirugía. Los organismos EORTC y Medical Resarch Council. no es específico del cancer de ovario. Las determinaciones aisladas de CA125.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. – Cuando los niveles séricos de CA125. pueden enmascarar las determinaciones de CA125. nos son concluyentes. Es un indicador precoz y exacto del fracaso terapéutico durante el tratamiento de primera línea (86). están llevando a cabo un ensayo. es un signo de mal pronóstico. ante una eventual recidiva...¿Debe determinarse rutinariamente el CA125? Las determinaciones seriadas del marcador durante el seguimiento. http://www. se mantienen altos. No debe olvidarse que el CA125. no se tendrán en cuenta los niveles séricos. Indicaciones Mala respuesta o progresión – Una elevación mantenida en determinaciones seriadas de >25% indica progresión. puesto que la cirugía de intervalo se mostrará más eficaz en las pacientes que responden al tratamiento. son indicativos de un peor pronóstico. mejoraría la supervivencia. Las determinaciones seriadas de aquel marcador.Marcadores tumorales discusión. y el subsiguiente tratamiento. Está demostrado que las determinaciones seriadas. pueden ocasionar elevaciones del marcador. La endometriosis o cualquier patología irritativa intraperitoneal. Mientras no se conozcan los resultados de estos estudios. para determinar si existe algún beneficio. – CA125 > 100 U/ml y desciende < del 50% en un periodo de al menos 56 días. permiten sustentar el diagnóstico de progresión de la enfermedad.es/varios/publicaciones/documento. la eliminación de los terceros espacios y la administración de anticuerpos monoclonales alogénicos. El CA125 se halla elevado en el 90% de los carcinomas de ovario en estadios avanzados y sólo en el 50% de los estadios iniciales (85).htm (12 de 39)21/01/2004 01:19:30 . ocasionan una gran angustia a las pacientes. desempeña un papel primordial en el tratamiento de cada caso. No debe olvidarse que un 50% de las pacientes con enfermedad residual mínima. se basarían en la creencia de que el diagnóstico temprano de la recidiva. Cirugía de intervalo Teniendo en cuenta que se supone existe enfermedad residual. diagnosticada por la elevación del CA125. debe considerarse como progresión. Indicaciones clínicas 1. a pesar de descensos seriados. El CA125. presentan valores normales del marcador.

LRP. utilizando el CA125 (87). Otros marcadores El marcador más sensible en la patología maligna ovárica.schering. aunque ninguno de ellos ha demostrado ser un factor independiente. sin embargo. debemos considerar como más específicos para determinados tipos tumorales los siguientes: – El CA19.5 meses si se acepta cualquier elevación por encima de las 35 U/ml. Entre aquellos citaremos: – Los oncogenes her-2/neu y p21. – Los productos génicos supresores: p53. Enfermedad trofoblástica Introducción La proliferación del trofoblasto que caracteriza a esta patología refleja con fidelidad las propiedades fisiológicas del tejido del que proviene y desde 1956 está establecida la utilidad http://www. – El SCC para ciertos teratomas inmaduros.. – La alfafetoproteína (AFP) para los disgerminomas. confirmados por una segunda muestra al menos tan elevada como la determinación más alta (87). – La BetaHCG para los coriocarcinomas. p21 y pRB. – La determinación de LDH..senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. es sin duda alguna el CA125. El más aceptado es aquel que define como recidiva "la aparición de valores al menos dos veces superiores a los normales. – Los índices de sensibilidad farmacológica: Pgp. El diagnóstico por la imagen (TAC) será sólo necesario en el 10% de las pacientes cuyos tumores no producen CA125.Marcadores tumorales 2.htm (13 de 39)21/01/2004 01:19:30 . La evidencia clínica de recidiva se ha estimado en 63 días si se acepta el criterio de progresión como el doble del límite más alto considerado como normal y de 4. Los falsos positivos inferiores al 2%.es/varios/publicaciones/documento.¿Cómo se define la progresión? A pesar de lo anteriormente expresado. en cualquier tumor. invalidan la necesidad de cualquier otro método de seguimiento en la paciente tratada por carcinoma de ovario. se han propuesto diferentes criterios para definir la progresión. Marcadores moleculares Algunos marcadores moleculares pueden tener un cierto valor pronóstico. GST y BAX.9 para los tumores mucinosos. MRT.

es/varios/publicaciones/documento. la cavitación y la hiperplasia trofoblástica circunferencial son ahora más infrecuentes que antes..senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. Sin embargo. Conducta recomendada tras el diagnóstico La determinación de la bhCG es la piedra angular en el manejo de la enfermedad trofoblástica y cualquier sospecha de su presencia debe seguirse de una cuantificación en plasma antes de la evacuación. se realiza hoy en día mediante la ecografía. y después de instaurar anticoncepción oral.htm (14 de 39)21/01/2004 01:19:30 . casi todas las degeneraciones molares se evacuan en el primer trimestre de embarazo (entre las semanas 8-12). la anemia. Es sabido que la degeneración molar comporta un riesgo de malignización más alto en la mola completa (20%) que en la parcial (5-10%) y que otros factores como el tipo de antecedente gravídico. Desde esta perspectiva. sirviera para el diagnóstico de la neoplasia. El marcador tumoral ideal sería aquel que permitiera el screening. el gran volumen uterino y ovárico y el intervalo largo entre el antecedente gravídico y el diagnóstico de la enfermedad trofoblástica también incrementan el riesgo de comportamiento agresivo.Marcadores tumorales de la determinación de la subunidad beta de hormona coriogonadotropa que este epitelio produce (88).schering. Actualmente. ayudara en el manejo terapéutico y permitiera monitorizar el resultado del tratamiento (89). a partir de ese momento. Este fenómeno puede acontecer por disfunción ovárica (cuando se administra quimioterapia) y se puede evitar administrando la píldora anticonceptiva (91). en mujeres en edad reproductiva. se deberá determinar semanalmente hasta disponer de tres valores negativos consecutivos.. La generalización de los ultrasonidos en las primeras semanas de embarazo ha cambiado notablemente la presentación clínica de esta patología y ha reducido el interés de la determinación de la bhCG en el cribado y diagnóstico de la mola hidatidiforme. la hiperemesis en incluso la preeclampsia cuando se diagnosticaba este cuadro (90). Tras ésta. mientras que en épocas anteriores se solía hacer bastante más tarde (semanas 1617). hCG fantasma La presencia de anticuerpos humanos heterófilos puede interferir con la determinación de bhCG de los métodos comerciales de análisis (92) dando bajas positividades (< 100 IU/ml) que. deberá medirse mensualmente hasta completar un año. pueden motivar un falso diagnóstico de http://www. Antes de detallar los criterios para considerar anormal una curva de bhCG conviene exponer los problemas que puede plantear el análisis de esta hormona. su utilidad para el manejo y seguimiento de esta patología está fuera de duda. El diagnóstico de la enfermedad trofoblástica. y a pesar de que la bhCG es uno de los mejores marcadores tumorales de que disponemos. En los años 60 y 70 era mucho más común que ahora el tamaño uterino excesivo. que comúnmente se presenta como una degeneración molar. Reactividad cruzada Niveles elevados de LH pueden dar reacción cruzada con la hCG y dar la impresión equivocada de niveles bajos pero mantenidos. Pero el interés por averiguar si hay forma de predecir el comportamiento desde el momento del diagnóstico ha motivado numerosos estudios que resumiremos al final en las Perspectivas de Futuro. es notorio que carece de valor para el screening o el diagnóstico de la enfermedad trofoblástica ya que la gestación inicial normal expresa esta hormona. También han cambiado los hallazgos anatomopatológicos debido a la precocidad de la evacuación.

000 y 100. Curva de bhCG postquimioterapia Aunque los criterios que acabamos de señalar también se aplican para valorar la respuesta a la quimioterapia.Marcadores tumorales coriocarcinoma y que se instauren tratamientos agresivos (93). por un teratoma maligno u otro tipo de cáncer. – Cifra > 20. el método más sensible es la determinación de bhCG en el líquido cefalorraquídeo (LCR).. La concentración debe ser inferior a 1:60 de la que hay en plasma. (95) la frecuencia de elevaciones de la bhCG no debidas a tumores trofoblásticos es menor del 10% y las tasas por lo general inferiores a 100 IU/l. Interpretación de los valores de bhCG Cualquier exceso de bhCG no atribuible a un embarazo actual o recién finalizado debe interpretarse como debido a actividad tumoral sea trofoblástica. conviene tener presente que. De ahí que cuando no se detecta hCG en plasma todavía puedan quedar entre 10. Asimismo. En aquellos casos en que se haya documentado la existencia de metástasis pulmonares es importante resaltar que la negativización de la bhCG puede no coincidir con la desaparición de las imágenes pulmonares y es frecuente que la bhCG se mantenga alta cuando la placa de tórax es normal. Algunos autores recomiendan determinar la tasa de bhCG LCR/suero en casos de metástasis pulmonar antes de iniciar el tratamiento e incluso http://www.. En opinión de Bagshawe y cols. La caída en los valores de bhCG puede utilizarse para estimar el número de ciclos de tratamiento. la regresión de la curva varía de unos casos a otros e incluso de una misma paciente de una semana a otra.es/varios/publicaciones/documento.000 células viables que justifican "recaídas" tras una aparente remisión y enfatiza la necesidad de contar con tres determinaciones negativas separadas por una semana antes de pasar a medir la hormona mensualmente. En casos con grandes lesiones pulmonares la bhCG se normaliza antes que desaparezcan las opacificidades y su extirpación es innecesaria.schering.htm (15 de 39)21/01/2004 01:19:30 . y aunque la tomografía axial y la resonancia magnética han supuesto un indudable avance en su localización. No obstante. La manera de evitar esta interferencia es determinar la bhCG en orina lo que impide la reacción cruzada con los anticuerpos heterófilos.000 mIU/ml a las 4 semanas postevacuación.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. Los estudios realizados in vitro e in vivo sugieren que una célula tumoral trofoblástica produce diariamente 10-4-10-5 IU hCG. – Los criterios para considerar anormal la curva de bhCG son: – Elevación ≥ al 10% respecto a la cifra precedente. hay excepciones que justifican mantener la vigilancia hasta su definitiva resolución. – Estabilización de la curva: descenso menor del 10% de 3 valores separados entre sí por 1 semana. que serán más si la reducción es lenta que si fuera abrupta. en 1976 (94) excreta bajas cantidades de bhCG y anormalmente elevadas de lactógeno placentario. a menudo. Tumor trofoblástico del sitio placentario Esta rara entidad descrita por Kurman y cols. se produce un incremento inicial en la cifra de bhCG tras la administración del primer ciclo y que su reducción significativa puede no evidenciarse hasta pasadas 2 semanas. Respecto a las metástasis cerebrales. La presencia de alguno de estos criterios es suficiente para cambiar la actitud expectante.

senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.4. El grupo de la Clínica Mayo (96) ha publicado sus hallazgos con la proteína básica mayor asociada al embarazo (pMBP) que está presente en concentraciones 10-20 veces más alta en la gestación que fuera de ella y cuyo papel en la fisiología reproductiva se desconoce. tumor del sitio placentario y coriocarcinoma. Otras sustancias también se han involucrado en la evolución desfavorable de las molas como el EGFR y c-erb-B3 cuya expresión aumentada en el trofoblasto extravillositario de las molas sería de riesgo (99). similares a las que ha presentado el CA125 (25% y 86% respectivamente). un primer problema que estriba en el reducido número de casos que han podido analizar. niveles mucho más bajos que en el embarazo normal y molas parciales y completas. Así.Marcadores tumorales administrar profilácticamente metotrexato (12. En una reciente publicación Peters-Engl y colaboradores (100). el CA72.htm (16 de 39)21/01/2004 01:19:30 . y en especial para el cáncer de endometrio. Recientemente se ha comunicado que la actividad de la telomerasa se comprueba en todos los casos de enfermedad trofoblástica metastásica y en el 86.schering. por lo que postulan que podría ser útil para predecir el comportamiento. han sido analizados otros marcadores. Es conocido que el acortamiento de los telómeros determina la senescencia celular y que una característica de las células cancerosas es la activación de la telomerasa para alcanzar la inmortalidad.5 mg) al efectuar la punción lumbar. el Aminoterminal Propeptido de tipo III procolageno. Aunque el CA125 y el CA19. se han estudiado múltiples marcadores tumorales con diversos resultados.9. Perspectivas de futuro La explosiva acumulación de conocimientos en biología molecular está siendo aplicada a la enfermedad trofoblástica con un objetivo principal: predecir el comportamiento de la degeneración molar. Las investigaciones publicadas tienen.9 se han presentado como los más útiles en la práctica diaria. además.. sobre todo de coriocarciomas. Esta proteína tiene en las molas persistentes.7% de las molas completas que necesitaron quimioterapia (98). muchas de ellas están aplicando metodología no aplicable en la práctica clínica. Marcadores tumorales en cáncer de cuerpo uterino Introducción Para los tumores del cuerpo uterino.es/varios/publicaciones/documento.TATI). (97) han desarrollado un test para medir la actividad de la telomerasa por PCR (reacción en cadena de la polimerasa) mediante el cual se ha comprobado su presencia en numerosos tipos de cáncer. el inhibidor de la tripsina asociado al tumor (Tumor Associated Trypsin Inhibitor . por lo general. aunque algunos de ellos presenten cifras de especificidad y sensibilidad similares. el CA50. señala para el TATI una sensibilidad del 31% y un especificidad del 81%. con un corte para valores patológicos a partir de 21 ng/ml y en un estudio de 127 pacientes de cáncer endometrial en estadios I y II.. Kim y cols. ninguno de los cuales han presentado ventajas notables sobre el CA125 y CA19. el Factor-1 estimulador de colonias de macrófagos y otros. También se ha sugerido investigar la actividad de la telomerasa en las molas hidatídicas. http://www.

como los mencionados CA125 y CA19. en el control del cáncer de colon.9 Marcadores y su valor en el screening El hecho de que no exista un marcador tumor-específico para el cáncer de endometrio y que los marcadores existentes.9 se la considera el método más efectivo para monitorizar el curso evolutivo del cáncer de ovario. Posteriormente múltiples trabajos han demostrado que el CA125 es el marcador más válido para el control evolutivo del cáncer de ovario. ha habido menos comunicaciones al respecto para el cáncer de endometrio.es/varios/publicaciones/documento. Igualmente cifras séricas elevadas de CA125 se han encontrado también en mujeres portadoras de otros tumores: trompa.schering. Duk y colaboradores (103) comunicaron la utilidad del CA125 en el tratamiento de las pacientes con http://www. endocérvix. En 1979 Koprowski y colaboradores (102) mostraron la utilidad de otro marcador tumoral. Los valores de corte para ambos marcadores se situan en la mayoría de las publicaciones en cifras superiores a (Tabla III): – 35 U/ml para el CA125 – 37 U/ml para el CA19. el CA19. apareciendo su valor práctico como más reducido. Estudios inmunohistoquímicos han mostrado la positividad de CA125 en la mayoría de los tejidos de cáncer endometrial. y llama la atención el hecho de que a pesar de la presencia del marcador en las células tumorales. En la actualidad.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales..9. ha dado lugar a que el uso clínico de marcadores para los cánceres de cuerpo uterino no haya sido considerado de alto interés. conocido por anticuerpo monoclonal OC 125. muestren índices de positividad bajos para estos tumores. endometrio.htm (17 de 39)21/01/2004 01:19:30 .9 elevados en pacientes con cáncer de endometrio y cáncer de ovario.9.. con la ventaja de relacionarse altamente con tumores de tipo mucinoso. En 1986. la combinación de los niveles séricos de CA125 y CA19. Sin embargo. sólo en el 25-45% de los casos se encuentren niveles positivos en sangre. Posteriormente se fueron comunicando resultados de hallazgos de CA19.Marcadores tumorales En 1983 Bast y colaboradores (101) comunicaron un antígeno relacionado con el epitelio celómico.

6% para el CA19. no existen muchos trabajos que evalúen la utilidad clínica del CA19. las cifras de positividad fueron del 15. en especial para estadios precoces.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. con resultados que se presentan como de un cierto valor orientador. las positividades de ambos marcadores resultan más significativas en los casos con extensión tumoral extrauterina. señalando como los índices de positividad son bajos. invasión miometrial profunda y permeación vásculo-linfática. por otro lado. Las medias obtenidas en los valores de CA125 para http://www. En resumen.schering. en el Instituto del Cáncer de Tokyo. Kurihara (106). publican un análisis sobre una serie importante de pacientes (225) con tumores endometriales en las que se han determinado las cifras de CA125 y CA19. para el CA19.9 y el CA125 elevados al momento del diagnóstico en el 22. es bajo el valor de ambos marcadores tumorales asciende en determinadas circunstancias.6%.4% para el CA 125 y de 14.9% (38/112) respectivamente. concluye para las pacientes que tuvieron tras la intervención quirúrgica una confirmación histológica de infiltración miometrial mayor del 50%. pero teniendo en cuenta que en la serie se incluían 14 casos de estadio III y 2 casos de estadio IV. lo que elimina prácticamente a este marcador en lo que respecta a su valor para el screening. su sensibilidad no se ha demostrado adecuada para ser utilizado como marcador en el screening del cáncer de endometrio. del 69% de sensibilidad.1% de especificidad y un valor predictivo negativo del 81. Así. del 74. en especial para los estadios precoces. en una serie de 110 pacientes portadoras de tumores endometriales y utilizando como cifras elevadas de CA125 las superiores a 20 U/ml.9 antes de cualquier tipo de terapéutica.Marcadores tumorales cáncer de endometrio. Cherchi y colaboradores (105) en una serie de 112 casos de cánceres de endometrio encontró el CA 19. y otras comunicaciones vinieron a demostrar su utilidad en los casos avanzados o recurrentes.es/varios/publicaciones/documento. aunque las cifras para estadios avanzados se eleven notablemente.9 podemos decir que los niveles séricos de este marcador se encuentran aumentados por encima de 37 U/ml en aproximadamente el 25% de todos los casos que van a ser sometidos a tratamiento quirúrgico.9 en estas pacientes. Sin embargo. En 1993. Marcadores en la estadificación tumoral y en las recurrencias Si su valor pre-terapéutico. habiéndose presentado cifras con valor clínico en los casos de ganglios metastatizados. Se ha intentado analizar la utilidad de ambos marcadores en el diagnóstico de la infiltración miometrial profunda. Para estadios I. Takeshima y colaboradores (104)..3% (25/112) y en el 33.htm (18 de 39)21/01/2004 01:19:30 ..9 (Tabla IV).

una especificidad del 91. que en el 70-75% de los http://www. se ha intentado el análisis de otros marcadores en el cáncer de endometrio.Marcadores tumorales infiltración miometrial mayor y menor del 50%. encuentra diferencias significativas estadísticamente entre los casos de enfermedad localizada y los casos con extensión extrauterina. muestra diferencias significativas en la elevación de los marcadores cuando la recidiva es vaginal sola frente a la metástasis pulmonar aislada. Takeshima (104). Concluyendo este autor que el CA125 y el CA19. Así Takeshima (104) señala que cuando los niveles séricos están por encima de 100 U/ml para ambos marcadores la posibilidad de que se trate de estadios III o IV es notablemente significativa. obtenidas por Alcázar y colaboradores (107) en una serie de 50 casos.. subrayando que existe un número importante de pacientes sin sintomatología clínica y cuyo primer punto de alarma para el diagnóstico de la recurrencia es la elevación de los marcadores.3% para las últimas. siempre teniendo en cuenta que la negatividad no las excluye.4%. Aunque las poco abundantes publicaciones que hay muestran como los niveles séricos de CA125 suelen ser más elevados en los casos de permeación vásculo-linfática y de infiltración profunda del miometrio.3%) y un bajo índice de falsos positivos (12.3%.9 y del CA 125 en el seguimiento de las mujeres portadoras de cáncer de endometrio.schering.1% frente al 68. por contra otros aspectos en la evolución desfavorable de la enfermedad. El valor de los marcadores CA19. el Tumor Asociatted Trypsin Inhivitor (TATI). presentando una alta sensibilidad para el diagnóstico de la recurrencia que llega al 83. factores aceptados como de riesgo para el estadio I. sin embargo el incremento no aparece como lo suficientemente alto para distinguir entre la presencia y ausencia de dichos factores de riesgo antes del tratamiento quirúrgico.7% y un valor predictivo negativo del 78%. y considerando el corte del valor de este marcador en 25 ng/ ml. polipeptido de 6 KD se le ha demostrado estar presente en altas concentraciones en diversos tumores ginecológicos. tras las observaciones de la literatura. similares a la que en su serie existen para el CA125.9%. en una serie de 127 pacientes portadoras de cáncer endometrial en estadios I y II.6% de positividad para el CA125 en el momento del diagnóstico de la recidiva. fueron de 30 U/ml frente a 13. que son del 25% y del 86% respectivamente.1% de positividad en las mujeres que se encontraban libres de enfermedad. lo que no ha ocurrido en determinados tipos de extensión tumoral como la metástasis anexial o la existencia de lavados peritoneales positivos. Peters y colaboradores (100).7% de positividad del CA19. Cherchi y colaboradores (105).9.9 U/ml respectivamente. De modo que combinando ambos marcadores la cifra de positividad se eleva al 71. con sólo el 12.htm (19 de 39)21/01/2004 01:19:30 . El lugar de la recurrencia también se presenta como relacionable con la elevación de dichos marcadores. En nuestro entorno Alcázar y colaboradores (107) presentan al CA125 en el cáncer de endometrio con una sensibilidad del 40%. y del 43. Además del CA125 y del CA19. 28. como la extensión tumoral extrauterina y la metástasis ganglionar si parece que presenten una marcada influencia sobre los niveles de ambos marcadores.6% para la primera y del 33.7% respectivamente. en una serie de 112 casos y para un corte en la positividad en las 35 U/ml de CA125. Así.es/varios/publicaciones/documento. Cherchi y colaboradores (105).. un valor predictivo positivo del 66. publica cifras del 65.9 y CA125 en el control evolutivo de la enfermedad queda confirmado y cabe esperar.9. las recurrencias en el momento del diagnóstico presentaban cifras de positividad del 50% frente al 5.9 juntos presentan una alta sensibilidad en el control evolutivo de las mujeres portadoras de cáncer de endometrio (83. En lo referente al seguimiento de las pacientes. muestran en su serie el valor del estudio combinado del CA 19.8% de falsos positivos. Igualmente en los casos de recurrencias las cifras séricas de ambos marcadores presentan positividades significativas. encuentra una sensibilidad del mismo del 31% y una especificidad del 81%. Para Pastner (108) en una serie corta de recidivas que publica. dando cifras del 16.8%).senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.

150). Muchas de las proteínas que se generan en estos mecanismos ligados al desarrollo neoplásico pueden detectarse igualmente a nivel sérico y constituir un claro elemento de diagnóstico. sino también por su estructura. ciclo celular. cifras que también aparecen elevadas en los tumores inicialmente avanzados y en las recurrencias. Es ahora cuando empezamos a entender en detalle los mecanismos biológicos de esta regulación.142).schering. no sólo por su especificdad para distintos factores de crecimiento. Sin embargo. diferenciación. Marcadores tumorales emergentes Introducción El cáncer constituye una alteración esencialmente de la regulación del crecimiento.). en lo que respecta a los sarcomas uterinos las publicaciones al respecto son muy escasas. en un http://www. adhesión celular (110. genes supresores tumorales.. Los receptores son proteínas de alto peso molecular localizadas en la membrana celular.131). no solamente en la vía de la apoptosis sino también en los procesos intrínsecos en relación con la célula tumoral: oncogenes. vascularización.130. Factores de crecimiento como marcadores tumorales Los factores de crecimiento forman una red de señales entre células para la regulación y coordinación de procesos complejos (regeneración. generándose un proceso de estimulación autocrina que libera a la célula de la necesidad de señales externas para la proliferación (119). de forma muy simplificada. Otro de los posibles mecanismos que participan en la carcinogénesis es la coexpresión en la misma célula de los receptores y los ligandos que los activan. etc.htm (20 de 39)21/01/2004 01:19:30 . angiogénesis. Muchos de estos elementos se encuentran actualmente en evaluación con objeto de comprobar su papel potencial como marcador tumoral (113.124. Parece claro que la alteración de los receptores para factores de crecimiento es uno de los mecanismos que actúan en el desarrollo de los tumores. la inducción o la inhibición de la expresión de genes específicos es la que permite a la célula responder de manera adecuada al estímulo recibido. La unión del factor de crecimiento (ligando) a su receptor provoca la activación de éste y la de una ruta de señalización intracelular. La interacción de los factores de crecimiento con las células sobre las que ejercen su acción (y la transmisión de la señal) depende de que éstas expresen receptores específicos en su superficie. en la cascada de señales que desencadenan en las células diana.137. un primer mensajero. y que aproximadamente en el 33% de los casos el primer signo de la recurrencia sea el marcador elevado. Finalmente. señalan al CA125 como posible marcador útil . señalando como niveles de este marcador elevados aparecen en el 75% de teóricos estadios I en los que en la laparotomia se demuestra extensión extrauterina del tumor. Pastner y colaboradores (108. Se han encontrado variantes oncogénicas de receptores con mutaciones que los mantienen activos aún en ausencia del ligando específico (122. sin embargo.Marcadores tumorales casos encontremos niveles séricos elevados en el momento del diagnóstico de las recidivas. iniciada por el receptor activado y que transmite la señal al núcleo. éstos no son más que un primer paso.111. Se dividen en distintas familias. pronóstico y detección de recidiva o metástasis. Si bien para el cáncer de endometrio hay publicaciones suficientes para conocer la posible utilidad de los marcadores tumorales. seguimiento.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.109).es/varios/publicaciones/documento.. Cualquier proceso biológico asociado con esta disregulación del crecimiento tendrá un impacto potencial en tumorogénesis.

Por esta razón. Receptores con actividad quinasa de tirosinas Un primer grupo lo forman los receptores con actividad quinasa de tirosinas. transmitiendo. se distinguen dos tipos fundamentales de receptores según las características que presenta su dominio citoplasmático. La segunda es transmitir al dominio intracelular la señal de que el ligando correspondiente está unido al receptor. Este dominio se ha comprobado que puede liberarse a sangre periférica y actuar en algunos casos de cáncer de mama y ovario fundamentalmente como potencial marcador (120. Esta especificidad de funciones localizada en distintas regiones de la proteína se pone de manifiesto en los receptores quiméricos (una quimera es una proteína "fabricada" por la fusión de regiones o dominios de varias).un dominio extracelular en el que reside la capacidad de reconocimiento y unión del factor específico al que responde el receptor. construyendo y expresando en estas células un receptor quimérico compuesto por el dominio extracelular del receptor de B. Se están evaluando pruebas enzimáticas de activación de estas proteínas catalíticas con objeto de delimitar su potencial como marcadores de actividad tumoral así como su posible utilización como radiofármacos en técnicas como el PET. el significado de su detección en sangre periférica supondría no sólo una evidencia de enfermedad neoplásica sino también un punto de referencia sobre la actividad de algunos mecanismos carcinogenéticos (117.125. en primera instancia. ya que la concentración de los factores de crecimiento in vivo es normalmente muy baja. La fosforilación reversible de proteínas es uno de los principales mecanismos de señalización implicados en el control de la fisiología celular. Se ha comprobado la presencia de estas moléculas en sangre periférica en cantidades directamente proporcionales a la actividad proliferativa y volumen del proceso neoplásico.150).141). La primera es ser capaz de reconocer y unir a su ligando específico con alta afinidad. Se trata por lo tanto. su capacidad de interacción con otras proteínas (o con el ADN en el caso de los factores de transcripción) su conformación tridimensional. Imaginemos una línea celular que responde a un factor A activando su proliferación. Es decir.un dominio transmembrana hidrofóbico que conecta a los dos anteriores. Esta región del receptor transmite la señal hacia el núcleo de la célula activando diversas enzimas citosólicas.es/varios/publicaciones/documento.. Se trata realmente de enzimas que catalizan la transferencia de grupos fosfato (fosforilación) a los residuos de tirosina presentes en ellos mismos y en otras proteínas citosólicas. En su control están implicadas quinasas (enzimas que catalizan la transferencia de grupos fosfato a sustratos específicos) y fosfatasas (enzimas que catalizan la eliminación de estos fosfatos). etc. podríamos conseguir el mismo tipo de respuesta a un segundo factor B. http://www. esta señal promueve la activación del dominio intracelular efector. sin embargo.htm (21 de 39)21/01/2004 01:19:30 . En líneas generales..127). de un mecanismo de señalización reversible y dinámico (117.schering.135). La fosforilación de determinados residuos de una proteína puede regular su actividad enzimática. fusionado al dominio intracelular del receptor para A. 2.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. El dominio extracelular de los receptores que puede liberarse al medio extracelular y ser detectado en suero como un marcador tumoral debe cumplir al menos dos funciones. la señal extracelular hacia el interior. algunos tipos de receptores poseen también actividad enzimática y ésta es necesaria para la transmisión de la señal.Marcadores tumorales receptor ideal se pueden distinguir tres zonas o dominios: 1. un receptor quimérico formado por el dominio extracelular del receptor de insulina y el intracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) responde a la insulina activando el mismo tipo de señales que activa el EGF en el receptor original (126. en el que reside la capacidad de reconocimiento del ligando.138). Por ejemplo. catalizan su propia fosforilación (autofosforilación) y la de otros sustratos (134. su localización subcelular.un dominio intracelular orientado hacia el citoplasma en el que reside su capacidad de activar determinadas vías de señalización y 3.

La unión del factor de crecimiento al dominio extracelular induce un cambio conformacional en el receptor. como la fosfolipasa Cg (PLCg) o la GT-Pasa activadora de Ras (GAP) (145).es/varios/publicaciones/documento. Receptores desprovistos de actividad enzimática intrínseca Los receptores para otros factores de crecimiento. Ambos se http://www. como la subunidad reguladora de la fosfatidilinositol-3'-quinasa (PI3K). no poseen actividad enzimática. Este mecanismo cumple dos funciones: por un lado.. Este receptor contiene al menos nueve sitios de autofosforilación (150). la asociación al receptor sirve para "aproximar" proteínas solubles en el citosol de la célula. En este caso. para que la enzima sea activa es necesaria la unión del ligando en el exterior de la célula.132).127. es decir. En otros casos. pero desempeña también una de funciones fundamentales: asociar el receptor a proteínas efectoras a las que activa (148). Este es el caso del receptor de hormona de crecimiento y el del receptor de prolactina. se encuentra en el dominio catalítico y su fosforilación mantiene al receptor en la conformación activa. por ejemplo.. facilitando así la dimerización necesaria para que el receptor se active. al menos de forma transitoria. También en este caso la oligomerización de los receptores es necesaria para la transmisión de la señal. asociados de forma permanente a proteínas citosólicas con actividad tirosina quinasa. crea sitios de anclaje para "reclutar" y asociar al receptor proteínas citosólicas que reconocen tirosinas fosforiladas. que muchos de los mecanismos activados inicialmente por la unión del ligando son similares a los descritos para los receptores con actividad enzimática. Los otros ocho residuos de tirosina fosforilados no influyen en la actividad enzimática del receptor (133). de manera. En muchos casos. para favorecer la interacción entre las mismas (143). Una de las consecuencias de la dimerización de los receptores es su fosforilación cruzada. Este fenómeno de oligomerización es común a la mayoría de los receptores para factores de crecimiento. a su vez. o de proteínas adaptadoras sin actividad enzimática que permiten la asociación al receptor y la activación de nuevas moléculas efectoras. Uno de ellos. Para ello debe asociarse a ellas.htm (22 de 39)21/01/2004 01:19:30 .120. similar al que posee la proteína p60c-src. los receptores para citoquinas.142). Estos marcadores pueden ser potencialmente útiles en la predicción de metastatización en cáncer de mama. Cada una de las moléculas del receptor fosforila determinados residuos de tirosina en la molécula adyacente y viceversa (135).senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. ovario y endometrio. La activación requiere la oligomerización de los receptores (asociación funcional de varias moléculas del receptor) (112. que hace que los receptores se asocien formando dímeros funcionales y estableciendo interacciones estables entre sus regiones citoplasmáticas. sino que sirven para crear sitios de reconocimiento y unión de proteínas efectoras. mantiene al dominio catalítico de los receptores en una conformación activa y. de forma análoga a la de la activación de receptores/quinasa (151). como. En el caso de los receptores asociados a quinasas. Algunas de las proteínas que son reclutadas por el receptor activado y fosorilado serán activadas. y esta es una de las funciones que cumple la fosfosilación de tirosinas: crear sitios de reconocimiento y asociación. los propios factores son capaces de unirse a dos moléculas del receptor al mismo tiempo. que funcionan como homodímeros. la tirosina-857 (142). la activación de éstas requiere la unión del ligando y formación del homodímero de receptores. La actividad enzimática de los receptores reside en un dominio catalítico presente en la región intracelular. por un nuevo fenómeno de fosforilación (142). Su dominio citoplasmático suele ser de mucho más corto que el de los receptores/quinasas. al estar en estos tumores estos procesos mediados por el PDGF y la fosfolipasa Cg.Marcadores tumorales Ello hace pensar en su papel como potenciales marcadores tumorales.schering. Un ejemplo de este mecanismo de tansmisión de la señal por fosforilación de tirosinas lo proporciona el receptor para el factor de crecimiento deirvado de plaquetas (platelet-derived growth factor. PDGF). Ya hemos mencionado que el dominio intracelular del receptor transmite la señal extracelular hacia el núcleo de la célula activando a otras proteínas (135). Algunos receptores se encuentran. estos receptores funcionan como enzimas alostéricas asociadas a la membrana. además. incluso para aquellos sin actividad quinasa intrínseca (115. por otro.

Un dato adicional es que.. Estas dos formas difieren en su mecanismo de acción. Jak2 fosforila y activa a otras proteínas citosólicas. Se ha comprobado la presencia en sangre periférica a nivel de suero de estas proteínas que se presentan en trazas en los casos de enfermedades no neoplásicas o bien en voluntarios sanos. entre ellas a quinasas de la familia de Jak2 (139). pero también actúa sobre otros tipos celulares. como a los factores de transcripción de la familia STAT.. Otros receptores forman en cambio asociaciones multiméricas formadas por distintas subunidades. Además. las señales trasmitidas por distintos receptores son genéricas y que la respuesta celular dependerá más del estado de diferenciación de la célula diana y del equlibrio final que se establezca entre las distintas señales recibidas.schering. que de la identidad de los factores implicados (127. la subunidad b también participa en la unión del ligando y para que exista unión de alta afinidad es necesario que ambas subunidades estén presentes. Estas citoquinas pueden asimismo constituir sobretodo la subunidad b que confiere la especificidad del receptor un nuevo marcador en la enfermedad trofoblástica muy asociada a la agresividad del proceso. fosforilación de proteínas) que pueden partir del propio de receptor y/o de proteínas asociadas a éste y cuya función es poner en marcha el patrón de expresión génica adecuado para la respuesta celular (142). Además. creando sitios de anclaje para nuevas moléculas efectoras. por ejemplo los receptores de la subfamilia de la IL-3 están formados por dos subunidades distintas. y el hetrodímero AB. y al propio receptor. Cada una de las subunidades presenta distinta especificidad de unión al receptor. y ambas son indispensables para la transducción de la señal (149). existe una subunidad b para cada uno de los factores (IL-3. Este fenómeno inicia una serie de señales en el interior de la célula (por ejemplo. Muchos receptores distintos para factores de crecimiento activan señales comunes (activan a las mismas moléculas efectoras) e inducen un mismo patrón de expresión génica. que se pierde en una de ellas. la activación de un determinado receptor puede ser sustituida por la de otro relacionado con el mismo resultado. a y b. Estos datos indican que. GM-CSF o IL-5) y es ésta la que confiere la especificidad al receptor. en las que cada una de ellas cumple una función específica (147). Sin embargo. en muchos casos. Por otro lado. como las células endoteliales y las neuronas.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. PDGF) es un potente estimulador de la proliferación y de la movilidad de las células del tejido conectivo. los homodímeros (formados por dos subunidades idénticas) AA y BB. La familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) El factor de crecimiento derivado de plaquetas (platelet-derived growth factor. PDGF-A y PDGF-B. por lo que es esperable que las tres posibles formas de PDGF no ejerzan los mismos efectos biológicos (118). en la diferenciación de las células de la línea eritriode. el receptor de eritropoyetina puede ser sustituido por el de prolactina.es/varios/publicaciones/documento. En ausencia de ligando. La subunidad a es común a todos los receptores de la familia y se asocia a distintas proteínas efectoras citoplasmáticas a las que activa. Exiten dos cadenas. Se ha estudiado especialmente en cáncer de mama y ovario de forma experimental. codifica un motivo (un dominio característico de la proteína) que retiene al factor asociado a la célula productora. Es un dímero que consta de dos cadenas unidas por puentes diulfuro (126). en muchos casos. Jak2 es inactiva y sólo tras la unión del factor a su receptor y la formación del dímero. la cadena PDGF-A se expresa en dos formas distintas a partir de un único gen por un proceso de maduración diferencial de sus ARNs mensajeros (splicing anternativo del exón 6: supone la inclusión o no de este exón en el ARNm maduro que será traducido).136). ya que el exón 6. la unión de un factor de crecimiento a su receptor induce la activación de éste. lo que da lugar a tres posibles formas del factor. como fibroblastos y células de músculo liso. ambas moléculas de Jak2 (147) así asociadas se activan y se fosforilan de forma cruzada. por ejemplo.Marcadores tumorales encuentran asociados en la célula a una molécula de una enzima con actividad quinasa denominada Jak2. En todos los casos. probablemente por unión a los glucosaminoglicanos de la matriz http://www. El PDGF fue uno de los primeros factores de crecimiento aislados. Así.htm (23 de 39)21/01/2004 01:19:30 .

cuya expresión está también inucida por la integración del MMTV. La expresión ectópica de PDGF es uno de los primeros efectos conocidos de mecanismo autocrino de transformación oncogénica y se detecta en sangre periférica mediante ELISA en relación con pronóstico en cáncer de ovario. Ambos tipos de subunidades pertenecen al grupo de los receptores con actividad tirosina quinasa. Esta familia de factores se caracteriza por su interacción con componentes de la matriz extracelular (glucosaminoglicanos). en muchos casos. carcinomas de ovario y endometrio.. El aislamiento y purificación del factor responsable del crecimiento de algunas líneas de tumor de mama de ratón permitió identificar un nuevo miembro de la familia. muchos tumores espontáneos (glioblastomas. independientes pero interconectadas. mama y endometrio.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. se han identificado por homología con los anteriores. Es posible que la interacción sea necesaria para favorecer la unión del FGF a su receptor de forma directa o al inducir algún cambio estructural en el ligando. VEGF). A partir del receptor se activan distintas de rutas de señalización.es/varios/publicaciones/documento. Una característica de estos receptores es que. envian simultáneamente señales positivas y negativas. Sin embargo. bFGF). osteosarcomas y meningiomas) producen PDGF a la vez que expresan los receptores para este factor. por lo que es posible que colabore en el proceso de carcinogénesis (122). dimerización (formación de complejos http://www. que determina su capacidad de difusión en el tejido. la utilización de inhibidores de la interacción de PDGFB con el receptor revierte el fenotipo. de manera que el resultado final dependerá del equilibrio que se establezca entre ambas y con las enviadas por los receptores de otros factores de crecimiento presentes en el microambiente de la célula (114). aunque se ha comprobado su expresión incrementada en muestras de cáncer de mama y endometrio. FGF1 (antes FGF ácido. en estos casos. Otros miembros de la familia. Como ya se ha mencionado. Posteriormente se ha demostrado que la expresión forzada de PDGF sólo es capaz de inducir la transformación de algunos tipos celulares. FGF) está constituida por nueve miembros. que permiten las distintas posibles respuestas al factor. por ejemplo. de manera que la formación de dímeros conduce a la fosforilación cruzada de ambas moléculas (129). mientras que el FGF9 ha sido identificado y clonado a partir de una línea de glioma humano. Muchos tumores producen VEGF y su expresión se correlaciona con el grado de vascularización de los mismos. El PDGF es el prototipo de una familia de factores de crecimiento que incluye otros miembros también muy significativos para la biología de los tumores.htm (24 de 39)21/01/2004 01:19:30 . La existencia de dos receptores distintos para PDGF complica aún mas el panorama de posibles respuestas. El FGF2 se ha relacionado con el seguimiento de la enfermedad trofoblástica a nivel de estudios experimentales y en cultivos celulares (130). La producción de FGF1 está restringida a células del sistema nervioso central y periférico. como el FGF6 y el FGF7. mientras que FGF2 se expresa en un gran número de tejidos adultos y fetales y también se ha detectado en líneas celulares normales y tumorogénicas. como lo es el factor de crecimiento de endotelio vascular (vascular endothelial cell growth factor. Los prototipos de este grupo. La actividad biológica del VEGF está más delimitada: la única función conocida para este factor es la estimulación de la proliferación de las células del endotelio vascular (121). este mecanismo de autofosforilación mantiene activo al receptor y permite su asociación a otras moléculas efectoras. el FGF8.schering. fueron descritos originalmente como actividades presentes en extractos de cerebro o de hipófisis que inducían la proliferación de fibroblastos y de células del endotelio vascular. La familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) La familia del factor de crecimiento de fibroblastos (fibroblast growth factor. denominados FGF1 a FGF9. Es importante destacar que un estímulo fundamental para la producción de este factor es la hipoxia y que ésta es una circunstancia habitual en el seno de los tumores sólidos.. aFGF) y FGF2 (o FGF básico. pero que también es fundamental para la actividad biológica (124).Marcadores tumorales extracelular. Este es un ejemplo de control de la capacidad de difusión de un factor de crecimiento en el tejido (126).

la sobreexpresión de FGF2 no provoca por si misma transformación celular. Estos datos coinciden con observaciones realizadas en un modelo de fibrosarcoma en ratón. es decir. que las dirige hacia la vía de secreción y que posteriormente es eliminada por proteolisis. Posee un extremo carboxilo-terminal que actúa como un inhibidor de la actividad quinasa del receptor. Otra propiedad característica de dos miembros de esta familia. importante para el desarrollo normal de la glándula mamaria y que puede estar implicado en la inducción del cáncer de mama..senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. sin embargo. la familia consta de numerosos miembros entre los que se incluyen la anfirregulina. El receptor de EGF (ErbB1) es un caso bastante especial. por lo que se ha sugerido que estos factores sólo serían activos al liberarse debido a la rotura de la célula que los contiene. así como fenómenos de amplificación de sus genes en el cáncer de mama y endometrio. Se ha demostrado su sobreexpresión en algunos tipos de tumores como los melanomas. Muchas proteínas que deben ser secretadas contienen una secuencia inicial (péptido señal). sobretodo en estos casos de FGF1 y FGF2 donde se han diseñado y se están evaluando ensayos de ELISA como marcadores de enfermedad. y relacionada con la regulación de su actividad biológica. HBEGF) y el grupo de las herregulinas o neurregulinas (120). Debido a esta característica. mientras que la anfirregulina tiene efectos activadores o inhibidores. anfirregulina. Este factor fue aislado originalmente de una línea celular de carcinoma de mama. ya que esta única isoforma sirve como receptor para distintos ligandos: EGF. en extractos de glandula submaxilar de ratón. EGF) fue el primero de estos factores en ser descubierto. En estos momentos. debido a sus efectos sobre la proliferación de numerosos epitelios. que se denominó EGF (140). si se encuentra en la localización adecuada para activar la proliferación. añade un elemento más de complejidad. como otros factores de crecimiento (118). Al carecer de ella. a la familia de receptores con actividad tirosina quinasa. los tumores evolucionan desde un estado simplemente hiperproliferativo hacia la malignidad y se ha observado que la neovascularización de los mismos coincide con un cambio en el patrón de expresión de FGF2. es el hecho de que ambos factores carecen de péptido señal para la secreción. tanto esta forma como una de menor tamaño liberada por proteolisis son biológicamente activas (120).schering. responsable de la actividad mitogénica. que parece ser muy específica. ésta sólo se produce si el factor es secretado.es/varios/publicaciones/documento. la betacelulina. pero presenta una característica que lo diferencia de otros receptores de este tipo (118). HBEGF también se expresa como una proteína transmembrana y el dominio extracelular se ha detectado com un marcador tumoral en pacientes con cáncer de mama y ovario. Los receptores de FGFs pertenecen. De esta manera se pondrían en marcha mecanismos de respuesta al daño celular (123).htm (25 de 39)21/01/2004 01:19:30 . Recientemente se ha clonado un nuevo miembro de esta familia de factores.. La unión del ligando provoca la autofosforilación del receptor en varias tirosinas localizadas en esta http://www. CR-1. Pertenece al grupo de los receptores con actividad tirosina quinasa. Esta interacción. ni el FGF1 ni el FGF2 pueden ser liberados al espacio extracelular. como los del PDGF. que pasa a ser secretado al medio (117). A partir de estos extractos se purificó un péptido. En este modelo. El EGF y el TGFb son potentes mitógenos para gran variedad de células epiteliales. además.123). HB-EGF y algunas proteínas virales. el factor de crecimiento epidérmico asociado a heparina (heparin binding epidermal growth factor. dependiendo del tipo celular (138. La familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF) El factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor. TGFb. Por lo tanto. pero también de capacidad de regulación. con componentes de la matriz extracelular. el FGF1 y el FGF2. El HBEGF y la anfirregulina interaccionan. de la actividad biológica de esta familia de factores.Marcadores tumorales constituidos por dos moléculas del ligando). Se han realizado experimentos en los que se ha añadido la secuencia del péptido señal a la del FGF2 y la expresión de este factor modificado sí provoca transformación oncogénica (126).119.

coresponde al proto-oncogén humano erbB2. También se han identificado alteraciones en la vía de señalización intracelular activada por este factor. pero no en células endoteliales ni en algunos tipos de mioblastos y de células del sistema hematopoyético. fue purificado y clonado a partir de plaquetas. Se ha correlacionado la presencia de la fracción soluble de esta proteína con la progresión de cáncer de cérvix y endometrio.es/varios/publicaciones/documento.schering.121). En el contexto de la proliferación de células malignas. de hecho. el oncogén del virus de la eritroblastosis aviar (116. a la que le falta el dominio extracelular de unión al ligando y el extremo carboxilo-terminal inhibidor. inhibe la expresión de la ciclina E e induce la de p15INK4B (153). es el más abundante de todos. El producto del oncogén verbB es una forma truncada del receptor de EGF.129.. donde además de en la muestra tumoral se está evaluando la presencia de la fracción soluble en sangre periférica como marcador tumoral). es debido a un efecto directo sobre el control del ciclo celular. Otro de los primeros oncogenes identificados. El TGFb ha sido identificado en el medio de cultivo de una gran variedad de células normales y transformadas y. ya que este factor induce la expresión del PDGF y de receptores para EGF (127. Otra de sus acciones es promover el depósito de matriz extracelular y se encuentra frecuentemente asociado a procesos de fibrosis y de cicatrización (125. El receptor de tipo III. Tras el procesamiento que dará lugar al dímero maduro.Marcadores tumorales región y elimina la inhibición. estas mutaciones resultan en una proteína constitutivamente activa en ausencia de EGF. ErbB3 y ErbB4 (155). induce la síntesis de muchas proteínas de matriz extracelular y de sus receptores.. mientras que en fase S son insensibles al factor. Se trata de de un homodímero unido por puentes disulfuro. epiteliales y neuronales.htm (26 de 39)21/01/2004 01:19:30 . unido de forma no covalente con parte del precusor y asociado a la matriz extracelular. más de cuarenta productos con una amplia gama de actividades biológicas. se han encontrado mutaciones de los receptores de TGFb en líneas humanas de carcinoma de endometrio. Se trata de un receptor sin actividad enzimática. en las que se expresa abundantemente (128. Parece claro que el efecto de TGFb depende del tipo celular sobre el que actúe. Se expresa en múltiples tejidos adultos y fetales. el TGFb afecta a la actividad de pRB. Aunque es difícil evaluar el impacto de estos efectos biológicos sobre la biología tumoral. Puede formar homodímeros o heterodímeros con otros receptores de la familia: ErbB2. posteriormente. Las células epiteliales se bloquean en fase G1 en respuesta al TGFb. que se sintetiza como un precursor de mayor peso molecular. es posible que el TGFb pueda estar implicado también en la inhibición de las metástasis y la invasividad de los tumores. sugiriendo que la detección de formas mutadas puede favorecer un pronóstico más agresivo de estas neoplasias y servir como marcador de enfermedad en DNA en suero. también denominado betaglicano. Entre otras acciones. su activación requiere la liberación del dímero por proteolisis.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. La actividad proliferativa es muy probablemente indirecta. ErbB2 forma heterodímeros con los otros tres receptores de la familia (146. éste permanece en una forma latente. La familia del factor de crecimiento transformante de tipo b (TGFb) Esta es una de las familias de factores de crecimiento con mayor número de componentes. El gen correspondiente a este receptor (c-erbB) es el homólogo celular del primer oncogén identificado como un receptor con actividad tirosina quinasa de un factor de crecimiento: verbB.138). El TGFb es un potente mitógeno para células de origen mesenquimático. en cambio. Además. neu.135). La presencia de mutaciones en el receptor tipo II en sangre periférica en cáncer de endometrio se correlaciona con un peor pronóstico y respuesta a radioterapia. relacionado http://www. El efecto inhibitorio.150). aunque no se ha detectado ninguna mutación que altere su actividad.138). en células mesenquimáticas. mientras que inhibe el crecimiento de una gran variedad de células epiteliales. cuya expresión está frecuentemente elevada en tumores humanos de origen epitelial (sobretodo en cáncer de mama. este factor puede considerarse un supresor del crecimiento tumoral y.

schering. y también se ha implicado en el cáncer de pulmón.htm (27 de 39)21/01/2004 01:19:30 . Sin embargo. Como se ha mencionado. además. El IGF-I se descubrió como una hormona endocrina clásica. el prototipo de esta familia. Estos homodímeros son constitutivos y no dependen de la interacción con el factor de crecimiento. la expresión forzada de este factor en la glándula mamaria de animales transgénicos provoca la formación de adenocarcinomas http://www.. Además. El receptor de tipo I sólo une al factor con alta afinidad cuando se expresa junto con receptores de tipo II.es/varios/publicaciones/documento. que probablemente modulan la actividad de estos factores al asociarlos a componentes de la matriz extracelular (122. La detección de la fracción extracitoplasmática se ha comunicado a nivel de DNA circulante en suero de pacientes afectas de estas patologías en relación con pronóstico. La sobreexpresión de estos factores no parece provocar transformación de forma directa. la dimerización no depende de la unión del ligando. fue descubierto por encontrarse hiperexpresado en tumores mamarios inducidos por el MMTV (117). pero. pero la inhibición de sus receptores inhibe el crecimiento de las células cancerosas que los producen. probablemente por formación de hetero-oligómeros. por la existencia de diversos tipos de TGFb con distinta afinidad por cada tipo de receptor (117. Wnt1 (anteriormente int1). transportados en el torrente circulatorio hasta órganos alejados del lugar de síntesis. los homodímeros del receptor de tipo II no requieren otra interacción para unir TGFb (152). IGF-I e IGF-II. En los complejos heteroméricos de receptores tipo I/tipo II. Estos factores constituyen un ejemplo de molécula con una doble función. por lo que también están constitutivamente autofosforilados (120. Ambos median la transmisión de señales iniciada por el TGFb al interior de la célula.Marcadores tumorales estructuralmente con otra proteína denominada endoglina. sintetizada en el hígado en respuesta a la hormona de crecimiento y que mediaba los efectos de ésta sobre el cartílago esquelético120. La familia Wnt La familia Wnt consta de 12 miembros.126).121). Los datos disponibles apuntan a que el principal efecto de los IGFs en la carcinogénesis es colaborar al crecimiento tumoral mediante la inhibición de la apoptosis (131). Tanto la proteína como la fracción soluble del receptor del IGF-I se correlacionan con pronóstico en cáncer de endometrio. IGF-BP). en estos casos. La complejidad de sus mecanismos de acción y de las respuestas que desencadena puede explicarse por la existencia de un alto número de receptores. pertenecientes a cada uno de estos tres tipos. ovario y en el de cérvix. en cambio. Por el contrario. tanto los IGFs encontrados en la sangre como los aislados de otros fluidos extracelulares se encuentran asociados a proteínas transportadoras (IGF binding proteins.. ya que actúan de modo endocrino. Existe un segundo tipo de receptor que reconoce preferentemente al IGFII y que no posee actividad enzimática (139). la unión del ligando induce la fosforilación del receptor de tipo I por parte del receptor tipo II e induce la actividad quinasa del receptor de tipo I.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales. pero. sobre el mismo tejido en el que se sintetizan. IGF) consta de dos miembros. que se expresan en múltiples tejidos adultos y fetales (114. Como en el caso de varios FGFs. en los que también se ha observado amplificación del gen que lo codifica. Ambos tipos de receptores interaccionan con proteínas citosólicas que transmiten la señal (119). La familia de los factores de crecimiento relacionados con la insulina (IGF) La familia del factor de crecimiento relacionado con la insulina (insulin-like growth factor. Tanto el betaglicano como la endoglina actúan como homodímeros. Los receptores tipo I y III se han descrito fundamentalmente asociados a cáncer de mama y ovario mientras que el receptor tipo II a cáncer de endometrio. El receptor de IGF-I se sobreexpresa en muchos tumores de mama primarios. y también paracrino.26). Los receptores de tipo I y II son proteínas con actividad quinasa de serina y de treonina. el TGFb despliega una gran variedad de acciones sobre las células dianas.130).

Se ha comprobado su expresión a nivel sérico a nivel de ARNm relacionándose con el pronóstico de procesos neoplásicos como el cáncer de mama.161).159. en tumores de ovario. en enfermedades cardiovasculares y en el desarrollo de los tumores. producidos por las propias células tumorales o bien sintetizados http://www. no está probada su implicación directa en el desarrollo de los mismos.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.140). inducen las angiogénsis. Participan en los mecanismos de la inflamación.htm (28 de 39)21/01/2004 01:19:30 . Además. Algunos autores sugieren que en mama podría constituir un marcador muy precoz del desarrollo neoplásico. Existen numerosos datos acerca de la expresión de distintos miembros de esta familia en tumores.Marcadores tumorales y podría colaborar con miembros de la familia del FGF en el desarrollo de los tumores en modelos de carcinogénesis experimental. Los genes de los factores pertenecientes a cada grupo presentan una localización cromosómica cercana. Algunos autores explican también que la resistencia demostrada en líneas celulares de carcinoma de endometrio a radiaciones ionizantes podría explicarse por este mecanismo pudiendo ser un marcador de radioresistencia. un efecto antagonizado por las CXC que no presentan este motivo (116. Quimoquinas Esta familia de factores está compuesta por más de cincuenta péptidos de pequeños tamaño (entre 6 y 10 kDa).es/varios/publicaciones/documento.159. Se expresan activamente en numerosos tumores sólidos. que se identificaron inicialmente como mediadores de la respuesta inflamatoria y por su capacidad de inducir la migración y la activación de macrófagos y de neutrófilos. Se dividen en cuatro grupos denominados C. las que poseen el motivo de secuencia ELR.127. CC. También existen datos que muestran una posible acción directa de estos factores sobre el crecimiento tumoral. cada una de estas subfamilias actúa preferentemente sobre un tipo de diana: mientras que las quimoquinas del grupo CC son potentes activadores de neutrófilos. gracias a un fenómeno de duplicación génica y posterior divergencia.132). La mayoría de las quimioquinas se han identificado como genes cuya expresión está inducida por la acción de factores de crecimiento o de citoquinas y su papel en la biología tumoral es complejo. los miembros de la familia están muy conservados a lo largo de la evolución y se expresan también en invertebrados: su función parece estar ligada a la señalización intercelular durante el desarrollo embrionario (128). éste sería un primer paso para la malignización posterior (129). En líneas generales..147). estos factores. Recientemente se ha demostrado la sobreexpresión de Wnt10B en tumores mamarios y la expresión de otro miembro de la familia. Se ha propuesto que la sobreexpresión de b-catenina conduciría a detener la diferenciación terminal del epitelio del colon. evaluándose su posibilidad como marcador de enfermedad detectado en RNA sérico (127. Regulan la expresión de b-catenina. FzE3. pero no en el tejido normal. la alergia y la respuesta inmune a las infecciones.schering. Un subgrupo de las quimioquinas CXC. como mama. las del grupo CXC actúan mayoritariamente sobre los macrófagos (122. La activación de la bcatenina puede estar provocada por la inactivación del gen supresor de tumores APC. aunque no supondría una transformación completa.. Su estructura es completamente distinta: son receptores que atraviesan la membrana varias veces y que no poseen actividad enzimática intrínseca (148). lo que sugiere que esta familia ha surgido recientemente en la evolución. Los receptores de la familia de factores de crecimiento Wnt pertenecen a un grupo que no se ha mencionado hasta ahora. CXC y CX3C según la secuencia de los primeros residuos de cisteína154. pero también están implicadas en el daño tisular. manteniendo la proliferación y promoviendo la expansión clonal de las células mutadas. sin embargo. En conjunto. por mutaciones en el gen de la b-catenina (ambas alteraciones resultan en la estabilización de esta proteína) o por su sobreexpresión inducida por Wnt. un oncogén citosólico que participa en la adhesión entre células y en la señalización durante el desarrollo y que podría estar implicado en la promoción tumoral (116. ovario y endometrio que están asociados a respuesta inflamatoria e invasión por parte de neutrófilos o de macrófagos (155.127.63).

160). sin embargo. el de Fas-L o el de TRADD (121. Morton DL. Se distinguen tres subgrupos: citoquinas de cadena larga. La familia de las citoquinas es un grupo muy complejo de factores de crecimiento y también lo es la familia de sus receptores. ejercen también múltiples funciones sobre otros tejidos y pueden colaborar al crecimiento de los tumores activando vías de estimulación autocrina. Hatano H.senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.htm (29 de 39)21/01/2004 01:19:30 . la detección de niveles de la forma truncada del receptor de TNF a nivel de ensayos de ELISA-spot en muestras de sangre periférica se ha correlacionado de forma precoz con la aparición de recidiva en cáncer de endometrio. GH).136. la glándula mamaria y las gónadas. 2. pero también tiene importantes efectos sobre el hígado. La valoración a nivel de expresión de RNA en suero circulante en pacientes afectas de cáncer de mama ha mostrado que los niveles de ELR/ CXC pueden predecir de forma precoz la afectación microscópica a distancia. como la GH. Kawashima H. 3. Nakayama T. When is a tumor marker ready for prime time? A case study of c-erbB-2 as a predictive factor in breast cancer.es/varios/publicaciones/documento. Hayes DF.. la IL-12 actúa como un mitógeno para linfocitos T y puede regular la diferenciación de los precursores de linfocitos B. Taback B. como el interferón gamma o la IL-5 (153.157. The clinical utility of multimarker RT-PCR in the detection of occult metastasis in patients with melanoma. especialmente a nivel de ovario. Hotta T.. Se han descrito cuatro tipos distintos de subunidades. de cadena corta. Otros forman complejos multiméricos por interacción de distintas sununidades.161). designa a una familia de factores con múltiples funciones.164). Citoquinas Durante mucho tiempo.Marcadores tumorales por las células del estroma al ser inducidas por factores de crecimiento derivados del tumor. pero en ella se incluyen otros factores como la mayoría de las interleuquinas. Inoue Y. el término citoquina se aplicó de forma genérica a quellos factores de crecimiento con actividad sobre las células del sistema inmune. Umezu H. La IL-6 es otro ejemplo de citoquina con amplias funciones fuera del sistema hematopoyético que incluyen inducción de la proliferación y supresión de la apoptosis. especialmente con enzimas con actividad tirosina quinasa de las familias Jak y Src. Yamauchi H. J Clin Oncol 2001. O'Day SJ. La mayoría de los miembros de la familia se identificaron inicialmente por sus efectos sobre las células del sistema hematopoyético.19:2334-2356. Por ejemplo. Algunos de estos receptores actúan como homodímeros inducidos por la unión del ligando. modulando la producción de otros factores de crecimiento in vivo (148. et al. En la misma línea. Hoon DS. Ogose A. El prototipo de esta familia es la hormona de crecimiento (growth hormone.21:649-655.138. y citoquinas diméricas.schering. Elevation of serum alkaline phosphatase in clear cell chondrosarcoma of bone. Stearns V. citoquinas y factores de crecimiento) puede influir en el desarrollo del tumor en uno u otro sentido y de cómo algunas moléculas señalizadoras ejercen sus efectos de forma indirecta. Esta familia de factores es un excelente ejemplo de cómo un determinado microambiente químico (una combinación local específica de quimioquinas. la prolactina.136). Anticancer Res 2001. pero también inducción de la diferenciación y de la muerte celular (128. Bibliografía 1. como la IL-2. Recent http://www.148). la eritropoyetina o los interferones. Nguyen DH. Se ha comprobado que niveles de IL-6 en sangre periférica determinados mediante ELISA se correlacionan con la progresión de la enfermedad y la respuesta a quimioterapia en cáncer localmente avanzado de mama. actualmente. La señalización a partir de los receptores de citoquinas depende de su interacción con proteínas citosólicas. pueden influir sobre el crecimiento tumoral modulando la angiogénesis (125.129. como el receptor de TNF.

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