CELLULE MYOCARDIQUE NORMALE

Maladies orphelines

MUTATIONS STOP DU GENE SCN5A

CANAL
POTASSIQUE
Repolarisation

Le gne SCN5A
normal code
pour le canal
sodique dont
louverture
provoque
la dpolarisation.

21/ Le syndrome de Brugada

Dr Pascale Guicheney, U. Inserm 582, CHU Piti-Salptrire (Paris)

Entre
de calcium
Entre
de sodium

K+
Sortie
de potassium

CANAL
CALCIQUE
CANAUX SODIQUES

Le syndrome de Brugada doit son nom trois frres, cardiologues espagnols, qui lont dfini
en 1992, mme si la premire observation remonte 1953. Il se caractrise par des troubles
du rythme ventriculaires graves idiopathiques, parfois responsables de mort subite.
Le gne SCN5A est pour linstant le seul gne impliqu, et limplantation dun dfibrillateur,
le seul traitement efficace.

n
satio
olari
Dp

K+
Une mutation
stop, une
dltion ou
une insertion
peut entraner
la fabrication
dune protine
tronque non
fonctionnelle.

Mais les mutations de ce gne ne sont objectives que chez 15 20 % des patients. Dautres
gnes sont probablement en cause. Leur recherche
est en cours.

Le syndrome de Brugada se manifeste par des

anomalies du rythme cardiaque survenant en labsence danomalies structurales du cur (cardiomyopathie, ischmie) ou de troubles lectrolytiques (hypercalcmie, hyperkalimie). Il est mis
en vidence par des anomalies sur lECG type de
sus-dcalage du segment ST dans les drivations
prcordiales droites (V1-V2-V3), anomalies qui peuvent tre intermittentes.

Les diffrentes mutations du gne du canal

sodique responsables du Brugada peuvent induire :
la fabrication dune protine tronque non
fonctionnelle (mutations stop , dltions ou insertions) ;
la rtention dans le rticulum endoplasmique
de cette protine, incapable datteindre la membrane
plasmique ;
un simple changement dacide amin sur
cette protine (mutations faux-sens ). Des tudes
in vitro sont alors ncessaires pour sassurer que
cette anomalie altre bien la fonction du canal sodique.

Epidmiologie :
un syndrome
de lhomme de 40 ans

Lincidence du syndrome est value entre 5 et

66 pour 100 000. Elle est plus leve chez les sujets
originaires dAsie du Sud-Est.
Plus frquent chez lhomme que chez la femme,
ce syndrome se rvle le plus souvent vers lge de
40 ans. Des cas ont nanmoins t dcrits exceptionnellement chez lenfant.

Etiologie :
une anomalie gntique

Le syndrome de Brugada est une maladie gntique de transmission autosomique dominante

pntrance variable.

Pour lheure, un seul gne a t identifi

comme responsable du syndrome de Brugada. Il
sagit du gne SCN 5A, qui code pour le canal sodique cardiaque impliqu dans la dpolarisation
des myocytes.

Source :
Le Dr Pascale Guicheney est Directeur de Recherches
lUnit 582 de lInserm, au CHU Piti-Salptrire (Paris).
Association de patients : Fdration des Maladies Orphelines-AFRG, 5 rue Casimir Delavigne 75006 Paris,
01 43 25 07 06 ou 01 43 25 98 00 Madame Annie Moissin.

42

Tableau clinique :
risque de mort subite
au repos

Ce syndrome se manifeste par la survenue de tachycardies ventriculaires polymorphes. Celles-ci

peuvent provoquer des malaises, des syncopes ou
une mort subite par fibrillation ventriculaire.
Ces troubles du rythme surviennent plutt au repos, ou mme pendant le sommeil.
Ils ne sont pas systmatiquement lis un stress
adrnergique, contrairement au syndrome du QT
long (voir AIM 67).

Examens
complmentaires :
infirmer lorganicit,
confirmer le diagnostic

Avant de porter le diagnostic de syndrome de

Brugada, il faut imprativement liminer toutes les

causes darythmies mtaboliques ou organiques.
Il faut donc effectuer :
un ionogramme sanguin (kalimie +++),
un dosage de la calcmie et de la calciurie des
24 heures,
un ECG et un Holter sur 24 heures,
une chocardiographie,
et mme une coronarographie.
Le test de rvlation est trs important : dans
les cas douteux ou chez les autres membres de la

famille, il permet de diffrencier les sujets atteints

(mme sils nont pas encore eu de troubles cliniques)
des sujets sains. Il se pratique par linjection intraveineuse dajmaline ou de flcanide (bloqueurs du
canal sodique), qui met en vidence le sus-dcalage
du segment ST. Bien entendu, ce test doit tre ralis en milieu spcialis, sur un patient surveill et
monitor, ct dun dfibrillateur.

Na+

RTENTION DE LA PROTINE CANAL

DANS LE RTICULUM

K+
Mme le
changement
dun seul
acide amin
peut rendre non
fonctionnelle
la protine-canal.

CANAL
POTASSIQUE

Protine non
fonctionnelle

ion
risat
a
l
o
Dp

Bilan familial :
par le test de rvlation

Lorsquune mutation du gne SCN5A a t mise

en vidence chez un sujet, les recherches sont largies au reste de la famille. Il nest pas rare de constater que certains sujets peuvent tre porteurs dune
mutation sans prsenter danomalie lECG.
Mais, nous lavons vu, une anomalie de SCN5A
nest pas toujours retrouve dans le syndrome de
Brugada. Actuellement, la gntique nest donc
pas un outil pronostique.
A.I.M. 86 - 2003

CANAL
POTASSIQUE
Dautres mutations
peuvent provoquer
la rtention de SCN5A
dans le rticulum.

CANAL
CALCIQUE

Na+

Do lintrt du test de rvlation, qui peut tre

positif chez des sujets nayant pas danomalie gntique apparente.
On tend proposer limplantation dun dfibrillateur aux ascendants, descendants et collatraux
identifis haut risque lorsquun cas de mort subite
est survenu dans la famille.

Pronostic :
selon les anomalies ECG

Les patients qui prsentent les anomalies lectrocardiographiques les plus typiques et les plus
stables sont les patients les plus risque de mort subite, surtout sils ont prsent des syncopes.
Sitt dpists, ils bnficient systmatiquement
dune exploration lectrophysiologique et ventuellement de limplantation dun dfibrillateur.
Il est alors possible que leur esprance de vie rejoigne celle dune population normale du mme ge,
mais, nayant pas assez de recul, nous navons pas
dtude qui le confirme pour le moment.
2003 - A.I.M. 86

CANAL
CALCIQUE

n
satio
olari
p

Ca++

Ca++

Na+

Le sus-dcalage
de ST peut tre mis
en vidence par le
test de rvlation.

Certains mdicaments anti-arythmiques peuvent ventuellement tre prescrits en complment.

Ca++

K+

Traitement :
un dfibrillateur
implantable
pour les patients
les plus risque

Le traitement repose sur limplantation dun

dfibrillateur qui envoie un choc lectrique chaque
fois quune fibrillation ventriculaire se produit. Les
patients implants sont ensuite suivis en cardiologie, au rythme dune visite tous les six mois, pour
sassurer que leur dfibrillateur fonctionne bien.
Mais limplantation dun dfibrillateur nest pas
ralise chez tous les patients avec syndrome de Brugada. Des tudes sont en cours pour identifier les
patients les plus risque, chez lesquels le dfibrillateur implantable simpose.

n
satio
olari
p

Na+

Stimulus
dpolarisant

Chez les sujets atteints de la maladie, le test

de stimulation lectrophysiologique endocavitaire
permet de stratifier le risque. Cette stimulation dclenche en effet un dbut darythmie chez les sujets les plus risque, qui doivent bnficier dun
traitement. Ce test est ralis en service de cardiologie.

CANAL
CALCIQUE

Protine
tronque

Ca++

MUTATIONS FAUX SENS DU SCN5A

Dfinition :
des troubles du rythme
idiopathiques

CANAL
POTASSIQUE

Une tachycardie
ventriculaire est
la principale
manifestation
du syndrome
de Brugada

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Le pronostic est trs variable lorsque ce syndrome nest pas diagnostiqu temps.

et la fibrillation
ventriculaire en est
la complication la
plus dramatique.

Perspectives :
autres gnes,
traitement
mdicamenteux

La recherche des autres anomalies gntiques

capables de provoquer un syndrome de Brugada
est en cours.
La secousse lectrique ressentie lors de lintervention du dfibrillateur nest pas agrable et il
ne sagit de toutes faons que dun traitement symptomatique. Cest pourquoi la recherche sapplique
trouver un traitement tiologique : un mdicament capable de corriger lanomalie du canal sodique en cause.

Les maladies rares ou orphelines

Les maladies rares sont souvent dites
orphelines : ce sont plutt leurs ventuels
traitements qui sont trop souvent orphelins.
1/ La maladie de Von Hippel-Lindau (AIM 60) ;
2/ La maladie de Marfan (AIM 61) ;
3/ Le diagnostic prclinique de la maladie de
Huntington (AIM 62) ;
4/ La maladie de Gilles de la Tourette (AIM 63).
5/ Les neurofibromatoses (AIM 64).
6/ La maladie de Gaucher (AIM 66).
7/ Le syndrome du QT long congnital (AIM 67).
8/ La maladie dAngelman (AIM 68).
9/ Les mastocytoses systmiques (AIM 69).
10/ Le syndrome de Carrington, pneumopathie
chronique osinophiles (AIM 70).
11/ Le syndrome de Williams (AIM 71).
12/ La polypose adnomateuse familiale (AIM 72).
13/ Lhypertension artrielle pulmonaire
primitive (AIM 74).
14/ La maladie de Creutzfeldt-Jakob (AIM 75).
15/ La protinose alvolaire pulmonaire (PAP)
(AIM 77).
16/ La maladie de Pompe (AIM 78).
17/ Les chordomes (AIM 79).
18/ La maladie de Prader-Willi (AIM 80).
19/ La maladie de lhomme de pierre (AIM 82).
20/ La maladie de Berger (AIM 85).

Propos recueillis par le Dr Catherine Jean

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