BAB IV

NASIB OBAT DALAM TUBUH
Nasib obat dalam tubuh merupakan peristiwa-peristiwa yang di alami obat
dalam tubuh. Aksi beberapa obat membutuhkan suatu proses untuk mencapai
konsentrasi yang cukup dalam jaringan sasarannya. Dua proses penting yang
menentukan konsentrasi obat di dalam tubuh pada waktu tertentu adalah :
• Translokasi dari molekul obat
• Transformasi senyawa obat
Pada bab ini akan dibicarakan translokasi obat dan faktor yang menentukan
proses absorpsi dan distribusi. Transformasi obat menerangkan proses
metabolisme obat atau proses eliminasi lain yang terlibat dalam tubuh.

A. TRANSPORT OBAT
Transport merupakan suatu peristiwa perpindahan dari satu tempat ke
tempat yang lain disertai dengan penembusan membran seluler. Kecuali
metabolisme, proses farmakokinetika melibatkan transport membran tersebut.
Obat berpindah-pindah dalam tubuh melalui dua jalan yaitu transfer difusional
misalnya molekul ke molekul, dengan jarak yang pendek, transfer beraliran
misalnya dalam aliran darah. Dalam aliran darah (sistem kardiovaskuler), transfer
beraliran tidak dipengaruhi oleh sifat kimiawi obat. Sedangkan pada transfer
difusi dipengaruhi oleh ukuran molekul obat dan kelarutannya dalam lipid.
Semakin kecil ukuran partikel suatu obat maka proses transport obat juga
semakin besar dan semakin larut dalam lipid maka transfer pada barrier
hidrofobik semakin besar pula.

Membran sel
Barrier antara dua kompartemen dalam tubuh terdiri dari membran sel.
Membran tersebut memisahkan antara kompartemen ekstraseluler dengan
intraseluler. Yang dimaksud dengan membran sel adalah suatu organel yang
memisahkan isi sel dari lingkungan sekitarnya. Komposisi dari membran sel dan
fungsinya disajikan pada tabel V dan gambaran membran sel disajikan pada
gambar 10.

Tabel V. Komposisi membran sel dan fungsinya
Komposisi membran sel Fungsi

Ketebalan ( A )

Protein

lapisan hidrofilik

20-25

Trigliserida

lapisan lipofilik

25-35

Steroid (kolesterol)

barier bimoleuler

25-35

Fosfolipida (lesitin)

barier bimoleuler

25-35

Protein

lapisan hidrofilik

20-25

Gambar 10. Diagran skematik struktur membran (Ritschel, 1992)
Dari gambar 10 dan tabel V, mebran sel mempunyai gugus yang dapat
membentuk ikatan ionik atau hidrogen dengan gugus yang sesuai dari suatu
obat. Sehingga sifat dari suatu membran adalah semipermiabel, mempunyai
tegangan permukaan yang rendah dan mempunyai tegangan listrik (potensial
membran). Terdapat dua macam model membran sel yaitu model Davson
Danielli dan Mosaik Cair. Pada model Davson Danielli, membran sel terdiri dari 2
lapis lipid yaitu gugus hidrofil pada permukaan mebran dan gugus hidrofob
berada dalam membran sel. llustrasi membran ini seperti pada gambar 10,
dimana kedua gugus tersebut diselubungi oleh protein. Bangunan membran
pada model ini adalh statis. Di lain pihak, model mosaik cair terdiri dari matrik cair
dengan dua lapis molekul lipid. Molekul protein terletak menyebar secara tidak
merata. Protein membran ini dapat berfungsi sebagai pemerkuat membran,
molekul pembawa, enzim, pori senyawa larut dalam air atau reseptor. Bangunan

Mekanisme absorpsi (Ritschel. urea. kadar obat kedua kompartemen sama ƒ Kecepatan difusi tergantung pH medium ƒ Tergantung koefisien partisi. 1994). ketebalan membran dan luas area.membran bersifat dinamis (gambar 11). Gambar 11. pKa senyawa. membran menu rut model mozaik cair (Albert et a/. amidopirin ƒ Glikosida jantung .. Mekanisme transport Mekanisme transport disajikan pada tabel dan gambar berikut ini: Tabel VI. 1992) Mekanisme Karakteristik absorpsi Difusi pasif ƒ ƒ Contoh Obat bergerak searah gradien ƒ Asam organik lemah kadar – obat ƒ Basa organik lemah Keadaan seimbang tercapat jika ƒ Alkohol.

dg pori jumlah pori.400 MW) viskositas ƒ ƒ Ion organik yang ƒ Diameter pori 7 A bermuatan berbeda ƒ Tergantung ketebalan membran. basa ƒ Proses satu arah organik kuat. dinitrofenol) menghambat transport Transport pasangan ion ƒ medium / membran . asam amino. perbedaan tekanan ƒ hidrostatik Transport Elektrolit ƒ fasilitatif Obat bergerak searah gradien Sulfonamid terisonisiasi ƒ VitB12 Komplek anion organik dari suatu ƒ Asam sulfonat senyawa dengan kation dari ƒ Ammonium kuartener kadar – obat ƒ Membutuhkan karier ƒ Bersifat spesifik ƒ Proses dapat jenuh ƒ Berbagai obat dapat inhibitor kompetitif ƒ Racun metabolisme (sianida. monosakarida. K+.Transport ƒ aktif Obat bergerak melawan gradien ƒ kadar atau potensial eiektrokimia Na+. heksosa. B. testosteron. ƒ ƒ Racun metabolisme (sianida. I-. fosfat ƒ Bersifat spesifik organic ƒ Berbagai obat dapat Inhibitor ƒ Glikosida jantung kompetitif ƒ Vit. asam estradiol. maupun anorganik Filtrasi dan terbalik dengan (150 . ƒ Mebutuhkan energi dan pembawa ƒ Proses dapat jenuh organik kuat. vit 812 dinitrofenol) menghambat transport Transport ƒ Obat terlarut dalam medium berair konvektif ƒ Kecepatan tergantung pada koef.

insulin . Endogen) Pinositosis ƒ Pergerakan dengan bantuan vesikel dalam membran sel ƒ Lemal.ƒ Melalui difusi pasif ƒ Medium biasanya musin (seny. vit ADEK. gliserin. partikel plastik.

.

Pelepasan obat dari sediaannya tergantung dari faktor fisika kimiawi obat. Obat harus berada dalam larutan air pada tempat absorpsi agar dapar dapat diabsorpsi. gastrointestinal (saluran cerna). kulit (kutan). Absorpsi suatu obat dapat terjadi pada bagian bukal.B. . Kemudian. Defmisi absorpsi adalah perpindahan obat dari tempat pemberian ke sirkulasi sistemik (peredaran darah). dan lingkungan dalam tubuh tempat obat diabsorpsi. obat menembus melalui dinding kapiler dan menuju sirkulasi sistemik dinamakan absorpsi. sublingual (bawah lidah). Secara ringkas. ABSORPSI Absoprsi menggambarkan kecepatan pada saat obat meninggalkan tempat / sisi pemberian. ikatan hidrogen atau van der Waal dinamakan adsorpsi. Sedangkan jika obat mencapai lapisan yang lebih dalam tapi tidak mencapai kapiler darah dinamakan peristiwa penetrasi. Obat agar dapat diabsorpsi harus dilepaskan dari bentuk sediaannya sebagai contoh apabila obat dalam bentuk tablet maka harus mengalami disintegrasi sediaan dan disolusi senyawa aktifnya. otot (muskular). bentuk sediaan. formulasi bentuk sediaan adalah faktor paling penting dalam pelepasan obat. Dalam hal ini. Apabila molekul obat terikat pada permukaan kulit atau mukosa oleh ikatan ion.

transport konvektif. Obat dapat diabsorpsi dengan beberapa jalur mekanisme.rongga perut (peritoneal). Gambaran absorpsi pada traktus gastrointestinal disajikan pada gambar 15. Bioavailibilitas merupakan suatu istilah yang digunakan untuk menggambarkan kandungan obat dimana obat dapat mencapai tempat aksinya. nasal (hidung). sedangkan area permukaan absorpsi paru adalah 70 m2. Dengan pertimbangan tersebut. Luas area permukaan absorpsi gastrointestinal adalah paling luas 120 m2 karena terdapat makrovili dan mikrovili pada usus halus. Mekanisme absorpsi bisa dengan cara difusi pastf.73 m2. Gambar 15. rektal dan paru). 1992) Bioavailibilitas Bioavailibilitas atau ketersediaan hayati merupakan parameter keefektifan suatu obat diabsorpsi. Kulit kurang permeabel dibandingkan mukosa (mulut. transport pasangan ion dan pinositosis. Sebagai contoh obat yang diabsorpsi dari lambung dan usus (intestin) . difusi terfasilitasi. mata (okular). banyak obat yang diberikan secara oral dengan harapan tempat absorpsinya terjadi pada traktus gastrointestinal. Anatomi absorpsi di intestinal (usus) (Ritschel. gastrointestinal. Bahkan area kulit hanya 1. transport aktif. Area permukaan absorpsi Absorpsi topikal adalah terbatas karena struktur anatomi dari kulit yang menyebabkan obat tidak optimal diabsorpsi. paru atau rektal.

Dua faktor tersebut dapat diukur dengan cara in vitro (metode kantong usus atau usus terbalik). suatu obat harus dapat larut dalam air maupun lipid. Kecepatan disolusi obat Kecepatan disolusi obat merupakan syarat utama bagi obat-obat dalam bentuk padatan misalnya tablet dan kecepatan disolusi ini dipengaruhi oleh luas permukaan obat yang melarut. Oleh karena itu. 4. beberapa obat aktif akan diinaktivasi sebelum mencapai tempat aksinya. Obat-obat dengan ukuran partikel kecil relatif mudah larut dalam cairan dibandingkan partikel dengan ukuran yang besar. Ukuran partikel Untuk obat yang sukar larut dalam air. Apabila obat dimetabolisme di hati dan diekskresi pada empedu. in situ (metode Doluisio) dan in vivo (mengukur kadar obat baik dalam darah maupun urin pada waktu-waktu tertentu). . lonisasi Sebagian besar obat merupakan suatu elektrolit lemah sehingga ionisasinya dipengaruhi oleh pH medium. ukuran partikel sangat mmpengaruhi.harus pertama kali melalui hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi obat Proses awal farmakokinetika adalah absorpsi obat apabila obat diberikan secara ekstravaskuler. Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi obat antara lain : 1. Dalam mediumnya obat tersebut dalam dua bentuk yaitu bentuk terion yang lebih mudah larut dalam air dan bentuk tak terionkan yang mudah larut dalam lipid dan lebih mudah diabsorpsi. Kelarutan dalam lipid atau air Absorpsi obat juga dipengaruhi oleh koefisien partisi. 3. Bioavailibilitas merupakan fungsi dari dua hal yaitu kecepatan obat terabsorpsi dan jumlah obat yang diabsorpsi. Pada proses absorpsi obat melibatkan transport melewati membran sel sebelum obat mencapai jaringan atau organ. Telah disampaikan bahwa medium absorpsi sebagian besar berupa air sedangkan membran sel lebih bersifat lipofilik. Dan apabila kapasrtas metabolisme atau ekskresi hati terhadap obat adalah besar maka bioavailibilitas akan berkurang dan peristiwa ini disebut efek lintas pertama (first-pass effect). 2.

DISTRIBUSI Cairan tubuh didistibusikan ke empat kompartemen utama seperti disajikan pada gambar 16. bukal dan rektal. Pemberian enteral adalah pemberian obat melalui saluran cerna atau dari rongga mulut sampai poros usus contohnya adalah peroral.5. sedangkan pemberian parenteral adalah pemberian obat di luar saluran cerna misalnya topikal. 6. Motilitas usus Motilitias usus yang besar misalnya pada saat diare dapat mengurangi absorpsi obat karena waktu kontak antara obat dengan absorpsinya adalah pendek. sublingual. Pemberian intravaskuler adalah pemberian obat melalui sirkulasi sistemik (pembuluh darah) misalnya intravena. Pada wanrta lebih rendah dibandingkan pada pria. intraarteri dan intrakardial. peroral dan intramuskular. sedangkan pemberian ekstravaskuler adalah pemberian obat diluar sirkulasi sistemik misalnya subkutan. Beberapa makanan atau obat dapat mempengaruhi proses absorpsi suatu obat lainnya. 8. Pengaruh makanan atau obat lainnya. . C. pemberian obat dibedakan berdasarkan sistem vaskuler atau pembuluh darah menjadi pemberian intravaskuler dan ekstravaskuler. suntikan dan inhalasi. 9. Kecepatan pengosongan lambung Lambung merupakan bagian dari sistem absorpsi suatu obat. Aliran darah pada tempat absorpsi Aliran darah pada tempat absorpsi adalah penting karena membantu proses absorpsi yaitu mengambil obat menuju sirkulasi sistemik. Semakin besar aliran darah maka absorpsi juga semakin besar. 7. Cairan tubuh total dalam prosentase berat badan adalah bervariasi 50 hingga 70 %. Selain itu. Pemberian makanan atau obat dapat mempengaruhi variabel di atas sehingga mempengaruhi keefektivan absorpsi obat. Obat yang diabsorpsi di usus akan meningkat proses absorpsinya jika kecepatan pengosongan lambung besar dan sebaliknya. Cara pemberian Cara pemberian obat dapat dilakukan dengan jalur enteral dan parenteral.

pleura!. cairan interstitial (16 %) dan getah bening (1. . Tempat distribusi adalah cairan pada berbagai jaringan yaitu protein plasma.. barter plasenta. Barter darah-otak Barter mengandung beberapa lapisan sel endotelial yang digabungkan oleh tight junction. Cairan intraseluler (30-40 %) merupakan penjumlahan kandungan cairan dari seluruh sel tubuh. tulang. Cairan transeluler (2. Cairan ekstraseluler mengandung plasma darah (berkisar 4. Tempat distribusi tersebut merupakan parameter kualitatif distribusi.Gambar 16. intraokular. 1999) Distribusi merupakan perpindahan obat dari sirkulasi sistemik menuju ke suatu tempat di dalam tubuh (cairan dan jaringan). Sedangkan mekanisme distribusi dapat melalui transport konvektif. hati.5 % berat badan). pinosrtosis atau difusi pasif. peritoneal. Supaya dapat masuk ke kompartemen transeluler dari kompartemen ekstraseluler. Pada kondisi inflamasi misalnya meningitis. lemak.2 %). obat harus dapat menembus barter seluler. serebrospinal dan sekresi digestif. Otak sulit ditembus oleh beberapa obat misalnya beberapa obat antikanker dan antibiotik misalnya aminoglikosida karena barter tersebut bersifat lipid solubel. Komposisi cairan tubuh meliputi caitan ekstraseluler dan intraseluler. Kompartemen cairan tubuh utama (daiam prosentase berat badan) (Rang eta/. ginjal.5 %) meliputi cairan synovial. barrier darah otak. dapat menggangu integritas barter sehingga beberapa obat dapat menembusnya.

Volume distribusi Volume distribusi adalah volume cairan tubuh tempat suatu obat pada akhirnya terdistribusikan. Volume distribusi merupakan parameter kuantitatif distribusi. Q Vd = ——— Cp Dimana Q adalah jumlah obat total dan Cp adalah konsentrasi obat dalam darah. Obat tersebut sulit menembus sel karena kelarutan lipid-nya rendah sehingga tidak dapat menembus barier darah-otak dan plasenta. Beberapa obat misalnya heparin yang hanya didistribusikan pada kompartemen plasma karena molekulnya terlalu besar untuk menembus dinding kapiler. Beberapa peptida seperti bradikinin dan enkefalin dapat meningkatkan permeabilitas barter darah otak dengan meningkatkan proses pinosttosis. Cairan total tubuh berkisar 0. Volume distribusi menggambarkan luas distribusi obat dalam tubuh. . gentamisin dan karbesilin. Hal ini dijadikan suatu pendekatan dalam strategi kemoterapi pada tumor otak. dinotasikan Vd.Penisilin diberikan pada meningitis karena pada kondisi penyakit tersebut dapat menembus barter otak.2 L/kg dan tepat untuk obat-obat yang bersifat polar misalnya vekuronium.55 L/kg dan volume distribusi dicapai oleh obat yang larut dalam lipid misalnya fenitoin. Di samping itu juga disebabkan karena ikatan yang kuat dengan protein plasma. Volume ekstraseluler berkisar 0.05 L/kg BB. Ikatan obat diluar kompartemen plasma seperti pada lemak tubuh akan meningkatkan volume distribusi. Volume distribusi dari beberapa obat disajikan pada tabel VII. Volume plasma berkisar 0.

Propranolol. Pada pH 7.4 Tubokurarin ekstraseluler 0. Diazepam. Albumin serum manusia mempunyai BM sebesar 67. asam glutamat dan tirosin mengikat obat basa.2 0.7 Teofilin Cairan total <1 Etanol. Parasetamol.1 Heparin.0. Insulin 0.4 darah. 1992) Volume (L/kg BB) Kompartemen Vd (L/kg BB) Obat 0. Indometasin.Tabel VII Volume distribusi beberapa obat dibandingkan volume kompartemen cairan tubuh (Ritschel.05 0. Sehingga dapat menarik ion yang bermuatan ion beriawanan dengan kekuatan elektrostatik.500 dan tersusun oleh 20 asam amino yang berbeda. Jenis asam amino dan posisinya dalam molekul protein menentukan ikatannya dengan obat. Fenitoin tubuh 1 -2 Metotreksat. Obat asam terikat kuat pada albumin . Sulfametoksasol. Lignokain 2-5 Morfin. Neostigmin. Imipramin Ikatan obat pada material biologi Plasma darah mengandung 93 % air dan 7 % terdiri berbagai senyawa terlarit terutama protein. Digoksin. Plasma Glibenklamid. Klorpropamid >10 Nortriptilm. Ikatan obat dengan albumin bersifat reversibel dan ikatan yang terlibat biasanya adalah lemah dan spesifik. sedangkan kelompok asam amino basa misanya asam aspartat.05-0.1 -0. Kelompok basa misalnya arginin.4 . histidin dan lisin bertanggung jawab mengikat obat asam. Obat biasanya terikat pada albumin meskipun beberapa obat terikat pada protein lainnya. Protein tidak hanya ditemukan pada plasma namun juga pada jaringan. kelompok karbonil asam terprotonasi menjadi ion positif dan membentuk muatan positif maupun negatif pada permukaannnya. Obat dapat terikat albumin melalui ikatan hidrogen. Fraksi protein utama adalah albumin (5 % dari total plasma).2 .2 Warfarin.55 Cairan 0.0. van der Waals dan hidrofobik. Atenolol 0.

jumlah tempat pengikatan. ginjal. seimbang. Ikatan tersebut bersifat reversibel dan tidak spesifik. D-T = obat terikat protein jaringan. Pendesakan akan bermakna klinik manakala .sedangkan obat basa terikat lemah pada albumin. D-R obat terikat reseptor biofase. kadar obat dalam bentuk bebas akan meningkat sehingga akan meningkatkan efek farmakologi obat bersangkutan. Pendesakan dapat terjadi manakala terdapat obat lain yang mempunyai afinitas yang lebih besar terhadap protein plasma sehingga mengakibatkan kadar obat bebas meningkat dan pada akhirnya efek obat juga meningkat. Oleh sebab itu. Distribusi dan ikatan obat terhadap plasma dan protein jaringan (Ritschel. Keempat faktor tersebut dipengaruhi oleh kondisi penyakit dan pendesakan. kadar protein dan kadar obat. Derajat pengikatan obat pada protein tergantung pada afinitas obat terhadap protein. D-P = obat terikat protein plasma. atau luka bakar dan trauma dapat mengakibatkan kondisi yang dinamakan hipoalbuminemia (kadar albumin mengalami penurunan di dalam plasma). ↔= kondisi ↔ = rasio konstan distribusi dalam keadaan jenuh Faktor-faktoryang mempengaruhi distribusi Telah disampaikan bahwa efektivitas distribusi berkaitan langsung dengan derajat pengikatan pada protein plasma. [ ] = konsentrasi. Gambar 17. 1992) D = obat bebas. Penyakit seperti pada organ hati.

Sel yang mengandung enzim metabolisme obat pada berbagai organ Organ Hati Sel Sel parenkim (hepatosit) Ginjal Sel tubulus proksimal (segmen S3) Paru Sel Clara. Sebagai contoh warfarin dapat didesak oleh klofibrat atau asam mefenamat sehingga meningkatkan efek antikoagulasi warfarin sehingga penderita dapat mengalami pendarahan. paru. Sebagian ahli mengatakan bahwa istilah metabolisme hanya ditujukan untuk perubahan-perubahan biokimiawi atau kimiawi yang dilakukan oleh tubuh terhadap senyawa endogen sedang biotransformasi peristiwa yang sama bagi senyawa eksogen (xenobiotika). dan (3) mengubah senyawa asing (obat) menjadi lebih polar.ikatan obat dan protein sebesar lebih dari 80-90 % dan volume distribusinya kecil ( < 0. D. (2) memecah senyawa yang tercema misalnya katabolisme. Metabolisme obat disebut juga biotransformasi meskipun antara keduanya juga sering dibedakan. set sertoli . Organ-organ yang bertanggung jawab dalam metabolisme obat adalah hati. Definisi lainnya adalah perubahan suatu senyawa menjadi senyawa lainnya yang disebut metabolit yang terjadi pada sistem biologis. biasanya membutuhkan energi. mukosa dan darah merah (tabel VIII). METABOLISME ATAU BIOTRANSFORMASI Metabolisme mempunyai tiga tujuan utama yaitu (1) menyediakan energi bagi fungsi tubuh dan pemeliharaan. Metabolisme obat atau biotransformasi adalah suatu perubahan secara biokimia atau kimiawi suatu senyawa di dalam organisme hidup. Tabel VIII. larut air dan terionisasi sehingga lebih mudah diekskresi. ginjal. Reaksi metabolisme obat tersebut sebagian besar terjadi pada oragn hati khususnya pada sub-seluler retikulum endoplasma. menjadi senyawa yang lebih sederhana dan biosintesis molekul yang lebih komplek misalnya anabolisme.15 mL/g). Sel jenis II Usus Sel batas mukosa Kulit Sel epitel Testis Tubulus seminrferus.

Meskipum metabolit biasanya larut dalam air tetapi ada pengecualian pada p-asam klorofenaseturat (metabolit p-asam klorofenilasetat) atau N4-asetilsulfanilamid (metabolit sulfanilamid). Obat kemungkinan dimetabolisme dalam epitelium gastrointestinal selama absorpsi atau oleh hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik. . Makna dari reaksi metabolisme fase I ini adalah meningkatkan efek atau potensi bagi suatu senyawa dan memudahkan suatu senyawa untuk bereaksi dengan enzim-enzim metabolisme obat fase II. metabolit obat adalah lebih larut dalam air daripada obatnya karena mengandung gugus fungsional yang dapat berkonjugasi dengan gugus hidrofilik. Metabolisme obat fase I (fase non sintetik) 2. reduksi. Enzim yang berperan dalam metabolisme obat terdapat pada fraksi mitokondrial atau mikrosomal. Reaksi metabolisme obat ini bukan reaksi sintesis atau pembentukan suatu senyawa yang baru tetapi menciptakan gugus fungsional reaktif bagi senyawa tersebut. Contoh metabolisme obat fase I adalah reaksi oksidasi yang melibatkan sitokrom P-450. Jalur metabolisme obat Telah disampaikan bahwa tempat metabolisme obat terutama pada hati. Sering bahwa metabolit obat lebih diionisasi pada pH fisiologi daripada obatnya sehingga bentuk garam yang larut dalam air dapat menurunkan kelarutannya dalam lipid sehingga mudah untuk diekskresikan. Reaksi metabolisme obat atau biotransformasi dibagi menjadi 2 : 1. Bahkan metabolisme obat dapat terjadi manakala enzim metabolisme diproduksi oleh sel-sel di sirkulasi sistemik. oksidasi.Metabolisme obat adalah sangat komplek. Biasanya. Enzim reaksi metabolisme obat fase I biasanya terdapat pada mikrosomal (retikulum endoplasma). proses terakhir ini dinamakan efek lintas pertama (first-pass effect) yang mengakibatkan penurunan bioavailabilitas. hidrolisis dan dehalogenasi. Metabolisme obat fase II (fase sintetik) Metabolisme obat fase I Reaksi metabolisme obat ini disebut juga fase non sintetik atau reaksi fungsional.

pengaturan suatu senyawa penginduksi atau pereduksi dan spesifikasi reaksi yang dikatalisnya. Purifikasi enzim P-450 dan klonining cDNA dapat mengklasifikasi P-450 menjadi beberapa sub-familia.Sistem mono-oksigenase P-450 Enzim sitokrom P-450 merupakan suatu haem protein. Ini membuktikan bahwa terdapat lebih dari satu bentuk enzim sitokrom P-450. Lebih lanjut. Pada reaksi ini menciptakan suatu senyawa yang baru dan biasanya metabolitnya berupa senyawa tidak aktif yang mudah dieksresikan. Sistem sitokrom P-450 hepatik merupakan suatu super familia yang luas yang terdiri dari berbagai enzim yang dibedakan oleh susunan asam aminonya. CYP2A6. Makna dari reaksi metabolisme fase II adalah metabolit yang terbentuk umumnya bersifat polar atau mudah terionisasi pada pH fisiologi sehingga lebih mudah . Efek dari reaksi tersebut adalah penambahan satu atom oksigen (dari oksigen rnolekular) terhadap obat untuk membentuk gugus hidroksi (D-OH). 2 dan 3 yang tertibat dalam metabolisme hati pada manusia. Pada perkembangan selanjunya. Enzim tersebut mempunyai sifat redoks yang khusus dalam fungsi sebagai pemetabolisme. CYP3A4 dan CYP2D6. Sebanyak 74 gen familia telah diketahui dan dikelompokkan menjadi 3 sub-familia yaitu CYP 1. Sebagai contoh adalah CYP1A2. Enzim P-450 juga mempunyai sifat spektral yang khusus dan bentuk tereduksi dari enzim tersebut dapat berkombinasi dengan karbon monooksida untuk membentuk senyawa berwarna merah muda (pink) sehingga disebut dengan " P " dengan absorsi maksimum pada panjang gelombang 450 (berkisar 447-452). senyawa hasil reaksi ini akan bersifat lebih polar sehingga mudah diekskresikan dan mudah bereaksi dengan enzim-enzim fase metabolisme obat fase II. NADPH dan flavoprotein (NADPH-P 450 reduktase). Sistem sitokrom P-450 terlibat pada reaksi metaoblisme obat oksidasi yang membutuhkan molekul oksigen. Metabolisme obat fase II Reaksi metabolisme obat fase II disebut juga fase sintetik atau reaksi konjugasi. Reaksi metabolisme obat fase II ini merupakan jalur detoksifikasi. observasi periakuan tikus dengan dengan 3metil-kolantren (senyawa penginduksi) mengakibatkan pergeseran pada enzim tersebut.

Reaksi asetilasi dan metilasi terjadi berturut-turut dengan asetil-KoA dan S-adenosil metionin beraksi sebagai senyawa donor. uridin difosfat asam glukuronat (UDPGA). O atau S) pada substrat membentuk suatu amida. asetil. konjugasi glukuronat dan konjugasi merkapturat. ester atau tiol. dan Beberapa gugus fungsional obat beserta kemungkinan reaksi metabolismenya disajikan pada tabel X. Pembentukan glukuronida melibatkan pembentukan senyawa fosfat energi tinggi. Gugus yang sering terlibat dalam reaksi konjugasi adalah sulfat. . glisil dan glukuronil. dari bagian asam glukuronat ditransfer pada atom kaya elektron (N. Contoh metabolisme obat fase II adalah reaksi konjugasi sulfat.diekskresikan dan mengubah molekui obat yang aktif menjadi metabolit yang relatif kurang aktif. Beberapa reaksi metabolisme baik fase I maupun II beserta contoh obatobatnya disajukan pada tabel IX. metil. Reaksi tersebut dikatalis oleh enzim UDP glukuronil transferase yang mempunyai spesifikasi substrat yang luas sehingga rekasi tersebut dapat terjadi pada beberapa obat dan juga pada senyawa endogen seperti bilirubin dan kortikosteroid adrenal.

.

.

.

Kasus serupa juga terjadi pada heksobarbital yang disajikan pada tabel XI. metilasi Amina primer aromatik Hidroksilasi. Malation suatu jenis pestisida. pada mamalia dan manusia diubah menjadi malation diasid dan mengalami dekarboksilasi dan dikonjugasikan dengan enzim metabolisme fase II untuk diekskresikan. konjugasi glukuronat. asetilasi atau metilasi Amina sekunder dan tersier Dealkilasi.metilasi Gugus Sulfhidnl Oksidasi. konjugasi glukuronat atau sulfat. metilasi pada cincin Gugus karboksil alifatik Konjugasiasam asam amino atau glukuronat Gugus karboksil aromatik Hidroksilasi. Fisiologi organisme Faktor fisiologi ini adalah jenis makhluk hidup. galur (ras). umur dan kondisi kehamilan. Intrinsik obat Faktor intrinsik obat ini meliputi kelarutannya dalam lipid.nasi. Adapun faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat adalah : 1. konjugasi sulfat atau glukuronat. dosis yang digunakan dan cara pemberian. . Amina primer alifatik Deam.Tabel X Beberapa gugus fungsiona! obat beserta kemungkinan reaksi metabolismenya Kelas kimia dan gugus fungsional obat Tipe metabolisme dapat terjadi Cincin aromatik Hidroksilasi Gugus hidroksil alifatik Oksidasi. sedangkan pada insektisida malation diubah menjadi malaokson yang bersifat toksik. metilasi Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat Metabolisme obat di dalam tubuh dapat mengalami perubahan dan hal ini membawa dampak pada perubahan efek farmakologi obat yang bersangkutan. 2. jenis kelamin. konjugasi glukuronat atau sulfat pada rantainya Gugus hidroksil aromatik Hidroksilasi. konjugasi asam amino atau glukuronat. ikatan protein plasma.

proses metabolisme asetilasi pada manusia dibagi menjadi dua tipe yaitu asetilator cepat. Beberapa obat yang dapat menginduksi senyawa lain misalnya fenobarbital. dimana proses metabolisme asetilasinya relatif lebih cepat dan asetilastor lambat. sebaliknya. Kondisi patologi Kondisi patologi meliputi jenis dan tingkat penyakit dapat mempengaruhi metabolisme suatu obat. fenilbutason yang masing-masing menghambat metabolisme fase I klorpropamid. heksobarbital dan difenilhidantion.Tabel XI. Faktor perbedaan ras juga dapat mempengaruhi reaksi metabolisme misalnya pada asetilasi beberapa obat antara lain sulfonamida dan isoniasid. 3. Obat tersebut dapat menginduksi enzim metabolisme obat sehingga keberadaan obat dalam tubuh menjadi berkurang mengakibatkan penurunan efen klinik obat. 4. Sedangkan inhibitor enzim misalnya aspirin. kloramfenikol. 1986) Spesies Durasi efek (menit) Waktu paro (menit) Aktivitas enzim (ng/g/jam) Mencit 12 19 598 Kelinci 49 60 196 Tikus 90 140 135 Anjing 315 260 36 Proses asetilasi sulfonilamid pada tikus jantan lebih efektif dibandingkan betina. Durasi. Perbedaan ras tersebut. Telah disampaikan bahwa hati merupakan organ utama bagi reaksi metabolisme obat sehingga apabila terjadi kondisi patologi pada organ tersebut misalnya nekrosis hepar atau hepatitis maka obat yang lebih dominan dimetabolisme di hati seperti tolbutamid dapat mengalami . Farmakologi Faktor ini meliputi induksi dan inhibisi enzim metabolisme. progesteron dan tolbutamid. waktu paro dan aktivitas enzim metabolisme pada beberapa makhluk hidup (Gibson dan Skett. Adanya inhibitor tersebut akan menghambat reaksi metabolisme obat sehingga keberadaan obat dalam tubuh meningkat dan sebagai konsekuensi klinik adalah kenaikan efek farmakologinya. Hal ini dipengaruhi oleh perbedaan faktor hormonal dari kedua jenis kelamin tersebut.

karbohidrat. . E. kelenjar susu dan kelenjar keringat. 5. Apabila obat tidak diekskresi maka obat akan tertinggal dalam tubuh dan mengakibatkan ketoksikan pada organisme bersangkutan. Ini terkait bahwa unsur makanan tersebut dapat memacu kemampuan baik secara kualitas maupun kapasitas enzim metabolisme obat khususnya P-450 untuk mengkatalisis reaksi metabolisme obat. EKSKRESI Ekskresi merupakan perpindahan obat dari sirkulasi sistemik (darah) menuju ke organ ekskresi. unsur runutan dan alkohol dapat mempengaruhi metabolisme obat. Mekanisme dari faktor tersebut adalah juga terkait dengan kemampuannya menginduksi atau menghambat enzim pemetabolisme. kelenjar saliva. Susunan makanan Unsur-unsur makanan meliputi protein. Tempat atau jalur ekskresi adalah melalui ginjal (organ utama). pengetahuan mengenai penyesuaian dosis pada penderita tersebut adalah penting bagi pada apoteker yang akan berkerja di rumah sakit. lemak. hati atau empedu. vitamin.gangguan metabolisme sehingga efek farmakologinya dapat meningkat. 6. Dalam hal ini. paru. Pada kesempatan ini hanya dibahas detail ekskresi melalui ginjal dan hati karena dua mekanisme tersebut merupakan mekanisme ekskresi dari kebanyakan obat. Lingkungan Faktor lingkungan meliputi produk petroleum. logam berat dan insektisida yang berasal dari cemaran lingkungan. seperti disajikan pada tabel XII. Obat mengalami ekskresi untuk keperluan detokstfikasi obat tersebut.

Ekskresi melalui ginjal Organ utama dalam proses ekskresi adalah ginjal. Ginjal mempunyai panjang 10-12 cm dan panjang 5-6 cm. natrium bikarbonat Keringat Difusi pasif Asam dan basa lemah organik. Gambaran anatomi unit nefron disajikan pada gambar 18. kuartener. tetrasiklin. . etanol Empedu dan eter Difusi pasif Paru Kamfor. terlebih dahulu membahas anatomi dan fisiologi ginjal. tubular aktif penisilin. Pola dan mekanisme ekskresi Pola ekskresi Jalur ekskresi Mekanisme Contoh Urin Filtrasi glomerulus. streptomisin. dengan berat 120-200 g. Tiap ginjal mengandung sekitar 1 juta nefron dan tiap nefron terdiri dari bagian kapiler dan pembuluh. tiamin Susu Difusi pasif dan transport aktif Basa organik lemah. tetrasiklin Intestin / usus Difusi pasif dan sekresi empedu Asam organic terionisasi Saliva Difusi pasif dan transport aktif Penisilin. diuretik merkurat organic Transport aktif. anastesi. Fungsi organ ini adalah mengekskresikan senyawa dari darah guna memelihara atau mempertahankan miliu internal. lengkung Henle dan pembuluh distal. Sebelum membahas tentang mekanisme mi.Tabel XII. sekresi Semua obat dalam bentuk ion. difusi pasif dan Senaya ammonium striknin. amonium klorida. tiamin. sedangkan bagian kapiler terdiri dari glomerulus yang terdapat dalam jaringan ikat berbentuk kapsul yang dinamakan Bowman. pinositosis kuinin. eritromisin. iodida. Dalam ginjal dikenal suatu unit unit fungsional dimana proses ekskresi terjadi yaitu nefron. kanamisin dan gentamisin Mekanisme ekskresi 1. Bagian pembuluh terdiri dari pembuluh proksimal.

proses atau mekanisme ekskresi ginjal melalui 3 tahap yaitu : ¾ Filtrasi glomerulus ¾ Sekresi atau reabsorpsi tubulus aktif ¾ Difusi pasif menembus epitelium tubular Gambar 18. lengkung Henle dan tubulus distal memasuki duktus kolektifus. Selama proses ini senyawa obat dapat mengalami reabsorpsi ke sirkulasi sistemik kembali. Struktur anatomi unit nefron dan fungsinya (Ritschel.000 dan dalam bentuk bebasnya. cairan yang mengandung senyawa teriarut pada plasma disaring menembus dinding kapiler dan melalui pori-pori epitelium kapsul Bowman menuju lumen tubulus. Secara ringkas.Darah dari arteri masuk ke jaringan kapiler melalui arteri afferent. 1992) . Selanjutnya filtrat akan melalui lumen tubulus proksimal. Apabila tekanan intra-kapiler lebih tinggi daripada tekanan dalam tubulus lumen. Filtrasi glomelurus dibatasi oleh suatu ukuran molekul senyawa yaitu kurang dari 20.

Kliren tersebut dihitung berdasarkan konsentrasi obat dalam plasma (Cp) dan konsentrasi obat dalam urin (Cu) dan kecepatan alir urin (Vu) seperti pada persamaan berikut ini: CuVu CLR= ————— Cp Harga kliren renal bervariasi tergantung padsa obat yang bersangkutan dan bervariasi hingga 700 mUmenit. Kecepatan eliminasi obat melalui ginjal adalahj jumlah kecepatan filtrasi glomerulus dan kecepatan sekresi tubular dikurangi kecepatan reabsorpsi tubular. ikatan dalam darah. Faktor-faktor yang mempengaruhi ekskresi Telah disebutkan sebelumnya bahwa kliren renal dipengaruhi oleh kecepatan filtrasi glomerulus. Semakin besar kecepatan filtrasi glomerulus dan sekresi tubular maka ekskresi obat akan meningkat. pH urin dan aliran urin. menghasilkan obat bebas dan aktif.2. Contort dari peristiwa ini adalah morfin dan etinilestradiol. Selain ketiga faktor tersebut. peristiwa ini dinamakan sirkulasi enterohepatik. Obat aktif tersebut dapat mengalami reabsorpsi menuju sirkulasi sistemik. namun semakin besar reabsorpsi tubular menurunkan ekskresi suatu obat. Definisi lain adalah volume darah yang dibersihkan dari obat oleh ginjal per satuan waktu. dan juga melibatkan Pglikoprotein. Kliren (Clearance) Kliren renal (CLR) adalah volume plasma yang mengandung senyawa yang dipindahkan oleh ginja! per satuan waktu. ekskresi dipengaruhi oleh aliran darah di ginjal. Kliren renal ini merupakan representasi dari kecepatan eliminasi obat melalui ginjal. sekresi tubular dan kecepatan reabsorpsi tubular. Kliren merupakan tolok ukur keefektifan ekskresi suatu obat. . Berbagai konjugat obat hidrofilik (khususnya glukuronida) berada dalam empedu dan dipindahkan menuju usus dimana glukuronat dihidrolisis. Ekskresi melalui emperdu Sel hati mentransfer beberapa senyawa dari darah menuju empedu dengan mekanisme yang mirip dengan tubulus renal.

Pertanyaan 1. Mengapa pada metabolisme obat tidak melibatkan proses transport ? 2. Mengapa pada penderita pielonefrrtis obat-obat diekskresikan relatif lambat ? 3. Bentuk garam lebih mudah larut dalam air dan sedikit direabsorpsi dan mempunyai kecenderungan diekskresi dalam urin lebih cepat. Sebaliknya. Sebutkan beberapa tanaman obat yang dapat menginduksi atau menginhibisi enzim sitokrom P-450 ! . pengasaman urin akan menyebabkan amfetamin menjadi terionisasi (bentuk garam).Amfetamin suatu basa lemah akan mengalami reabsorpsi apabila pH urin dibuat basa karena terbentuk senyawa yang tidak terionisasi yang cenderung larut dalam lemak.

Pratt. K.. . G. J. New York..M.W.L.. 4th Ed. Connecticut. (Ed. L. T..P. Minneman.S.). New York.S. Churchill Livingstone. Dinamika Obat. New York. A. H. 9th Ed. Taylor.. 1997. M. Clinical Pharmacokinetics : Concept and Application. Ed... H. A. Medical Pharmacology at A Glance. and Skett.. Brody. Chapman and Hall. M. 1995..D. B. Neal. Rail. T.. Molecular Biology of The Cell. Principles of Drug Action. Blackwell Science Inc. 2nd Ed. Ritschel.J. 1999. 2nd Ed. W. 4th Ed. Singapore.C.P. Blackwell Scientific Publications.. 1986. S. Jakarta. and Ritter... Rang. Blackwell Science Inc.J.C. 4TH Ed. Pharmacology. P. A. T.B. The Pharmacological Basic of Therapeutics. Bray. Nies... and Tozer. Textbook of Pharmacology. T. Philadelphia. and Yu. M. Melbourne. Ed.G. Garland Publishing Inc..L. Hamilton..M. and Neu. Churchill Livingstone. D.G..).. M. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics.. Lewis. K.. 1990. 3rd Ed.M. 1992. 1994.G.B.. Kenakin. Bowman. Robert.C. Human Pharmacology. J. 1980. Shargel.. 2nd Ed. 1996. dan Ranti.. Lea and Febiger. 1999.. Ganiswara. 1997. Norwalk. Oxford. J. (Eds. Melbourne. Singapore. 1994. Sydney... Bagian Farmakologi FK Ul. Handbook of Basic Pharmacokinetics. P. 1989. Raff. 2001. Moleculer Pharmacology. (Ed. McGrawHill International. M.. Mosby. P. Oxford. A. and Taylor. V. and Watson. Dale. 9-65.B. IV. M.. Basic Consepts in Pharmacology. Gilman. J. Farmakologi dan Terapi. 3rd Ed. Introduction to Drug Metabolism. Rowland. E. Lamer. 88-93.). and Rand. Mutschler. Stringer..REFERENSI Albert. Illinois.. diterjemahkan oleh Widiyanto. Instrtut Teknologi Bandung. McGraw-Hill Inc.... Gibson.M. 2nd Ed. J. London... 246-266... Appleton and Lange. W. 1986.