Reading Journal :

KELOMPOK A-2
Ketua Kelompok

: Agustin Susanti Putri

(1102014005)

Sekretaris

:Andhika Shahnaz

(1102014023)

Anggota

1. Afrizal Fazza

(1102014004)

2. Ahmad Fauzi

(1102014006)

3. Ananda Sekarni Fauzia

(1102014021)

4. Ananda Umica R.

(1102014022)

5. Andinnya Cesalia

(1102014143)

6. Aswan Bagastoro

(1102014045)

7. Auryn Zhafiri E.N.

(1102013049)

Hypoxia and Mitochondrial Oxidative Metabolism

ABSTRACT
Kelainan-kelainan pada mitokondria berhubungan dengan berbagai macam fenotip klinis.
Kelainan tersebut berasal dari :

Peran utama mitokondria sebagai pemproduksi energi

Reaktivasi Keseimbangan Tubuh terhadap Oksigen
Kematian sel

Kebanyakan kelainan-kelainan tersebut karena kurangnya suplai oksigen pada sel atau
jaringan tubuh manusia dibawah standar, walaupun darah tetap berjalan (hypoxia). Saat
Hypoxia terjadi, sel akan beradaptasi dengan melakukan metabolisme endogen dan
meregulasi jalur metabolisme protein (jangka pendek).Pada hypoxia jangka panjang, sel
mengaktifkan mekanisme adaptasi mengikat HIF-1 (hypoxia inducible factor-1)

1. PERKENALAN
Kelainan fungsi dari mitokondria berhubungan dengan hypoxia melibatkan banyak penyakit
seperti :

Sensasi inflamasi pada jaringan tubuh

Kanker
Tumor
Diabetes tipe 2
Alzheimer
Iskemia pada otak dan jantung
Dan lain sebagainya

Dibawah keadaan fisiologis normal, sel mamalia yang beristirahat akan mengalami tekanan
oksigen pada sel sebesar 5% saja, sehingga kebanyakan jaringan atau sel manusia akan masuk
kondisi Hypoxia.
Mitokondria sel mengomsumsi banyak oksigen (85%-90%) dalam sitoplasma. Ini dilakukan
untuk melakukan Oxidative Phosphorylation (OXPHOS). OXPHOS adalah proses metabolisme
primer bertujuan membentuk ATP.
ATP KURANG
SEL MATI

JUMLAH OKSIGEN
SEDIKIT

1) Hypoxia Jangka Pendek

a) Sel beradaptasi dengan cara beradaptasi dengan jalur AMP-Activated Protein Kinase
(AMPK).
b) Hanya efisien pada jangkan pendek.
2) Hypoxia Jangka Panjang
a) Sel akan menstimulasi dengan Hypoxia Inducible Factor-1
i) Sel akan berikatan dengan HIF-1
ii) HIF-1 berikatan dengan element respon hypoxia
iii) Hasil ikatan tersebut mengaktifkan transkripsi >200 gen agar sel dapat beradaptasi
terhadap keadaan Hypoxia
HIF-1 : Faktor transkripsi yang merespon terhadap perubahan oksigen di x-apple-msgload://1FD79EEB-7E1C-4495-9733-0EBD75103614/www.kicksworld.cn/h-accountorderDetail.html?order_id=388, contohnya Hypoxia.
Berdasarkan proses diatas, dapat disimpulkan bahwa :
Menentukan jalur mana yang
harus diaktifkan dan
dinonaktifkan, juga timing.

Tipe sel
Tingkat keparahan Hypoxia
Durasi Hypoxia
2. MEKANISME AKTIVASI HIF-1

HIF-1 terdiri atas subunit HIF-1a yang berdimerisasi dengan HIF-1b Mengikat DNA.
(1) Sel kaya akan Oksigen
a. HIF-1a teroksidasi oleh Prolyl Hydroxilase dengan bantuan a-ketoglutarat dari
siklus Tricarbocylic Acid (TCA Cycle)
b. Hasil oksidasi tersebut berinteraksi dengan protein Hippel-Lindau.
c. Proteosom mengkatabolisnya
d. HIF-1a terus terbentuk dan juga terus terdegradasi.
(2) Sel Miskin akan Oksigen

a. HIF-1a tidak teroksidasi, namun mempersiapkan/mematangkan HIF-1 (Reactive

Oxygen Species/ROS)
b. HIF-1 mengikat inti elemen respon Hypoxia
c. Secara langsung mengaktifkan enzim glikolitik.

3. EFEK PENGURANGAN LEVEL OKSIGEN PADA METABOLISME ENERGI TINGKAT

SELULER
Saat kadar Oksigen rendah, sel akan mengalami Hypoxia, sehingga Metabolisme dan
Ekspresi Gen akan berubah signifikan.
Hypoxia akan mengakibatkan :
1. Mengurangi OXPHOS
2. Mengurangi daur Siklus Krabs
3. Membentuk Nitrit Oxide
Akibatnya :
Jumlah respirasi berkurang Jumlah energi yang diperlukan berkurang Sel mati
Walaupun sel dapat beradaptasi terhadap Hypoxia, yaitu dengan mengikat HIF, ada efek
sampingnya :
1. Penonaktifan proses Anabolisme sel
2. Pengaktifan Glikolisis Anaerobik
3. Menghambat Metabolisme aerobik mitokondria ( Siklus TCA dan OXPHOS)
Mekanisme berkurangnya energi :
1. Mengurangi jumlah respirasi
a. Tidak terpenuhi substrat untuk Cytochrome C Oxidase
b. Tidak terpenuhi substrat untuk modul alosterik dari Cytochrome C Oxidase
2. HIF-1 menyeimbangkan Dua tindakan pada mitokondria (fase Glucose Oxidation)
a. Mengaktifkan transkripsi gen PDKI yang mengkode sebuah protein kinase untuk :
i. Fosforilasi
ii. Menonaktifkan Pyruvate Dehydrogenase
4.1 Efek hypoxia terhadap struktur dinamika mitokondria
Hypoxia mempengaruhi dinamika mitokondria sehingga mengubah
metabolism sel
tersebut.Ketersediaan oksigen yang sedikit akan menurunkan oksidasi glukosa, dimana kondisi
ini akan menyebabkan mitokondria memproduksi ATP melalui reaksi anaerob yang
menghasilkan asam laktat. Dalam kondisi ini mitokondria tidak mempunyai substrat untuk di
proses (acetyl-CoA dan O2) sehingga merubah struktur dan fungsi mitokondria tersebut. Dalam

hitungan jam, morfologi mitokondria dalam kondisi kekurangan oksigen (hypoxia) akan berubah
secara signifikan, ukuran mitokondria akan mengecil dan kinerja-nya akan melambat.
Dalam hal ini mengutip bahwa enzim akan mentransduksi sinyal yang akan mengubah kinerja
dari mitokondria tersebut.
4.2 Efek Hypoxia terhadap Rantai Kompleks Respirasi
Oksigen merupakan terminal akseptor elektron dari Cytochrome C Oxidase
(Kompleks IV). Sehingga saat tekanan oksigen antara matriks ekstraseluler dan mitokondira
turun, maka terjadi perubahan kinetik dari sel. Perubahan tersebut menimbulkan dua hal :
1. Adaptasi Metabolisme Sel
2. Mitochondria Autophagy
Saat kondisi Hypoxia, proses pembentukan OXPHOS berubah komponennya, biasanya
disebabkan adanya faktor transkrip HIF-1.
Saat sel mengalami Hypoxia terjadi :
1. Pengaktifan enzim Nitrit Oxide Synthases Sekresi senyawa Nitrit Oxida
2. Terbentuk Reactive Oxygen Synthases Produksi ROS
3. Mengurangi penggabungan mitokondria dengan merusak potensial membran mitokondria
Prekursor penyembunyia ROS bertambah
4.3 Produksi ROS dan kompleks 3
Sebuah penelitian membuktikan bahwa selama hipoksia ROS yang dihasilkan di kompleks 3
pada rantai respirasi mitoondria menstabilkan HIF- . Tetapi tidak semuanya setuju dengan
pendapat tersebut . Sebuah penelitian menujukkan bahwa penghambatan transport electron pada
kompleks 1,3,4 , Sama dengan penghambatan F0 F1 ATPase menghalangi ekspresi HIF- , dan
bahwa spesies oksigen reaktif mitokondria tidak terlibat dalam regulasi HIF- selama hipoksia .
Meskipun demikian, secara kolektif, data yang tersedia tidak memungkinkan untuk benar-benar
menyatakan peran yang tepat dari ROS dalam mengatur HIF. Namun jalur penstabilan HIF pada
mitokondria tidak diragukan lagi muncul.
4.4 Hipoksia dan Sintesis ATP
F1F0 ATPase (Sintesis ATP) merupakan enzimm yang bertanggung jawab dalam
mengkatalis posporilasi ADP yang merupakan tahap akhir dalam OXPHOS.
Dalam keadaan normksoia (normal) enzim tersebut mensintesis ATP, tetapi ketika
mitokondria mengalami keadaan hipoksia membran potensial mitokondria (m )
mengalami penurunan dan F1F0 ATPase mungkin bekerja ketika dalam keadaan : Hidrolisis
ATP (diproduksi saat glikolisis anaerobik) dan mengunakan pelepasan energy untuk
memompa proton dari matriks mitokondria ke ruang antar membran bersamaan dengan
translokasi nukleotida adenin untuk mempertahankan fisiologis dari m.

5. Kesimpulan dan perspektif

Mitokondria adalah platform seluler penting bahwa kedua menyebarkan dan memulai sinyal
intraseluler yang menyebabkan respon seluler dan metabolisme secara keseluruhan. Pusat untuk
fungsi mitokondria dan ROS generasi adalah proton gradien elektrokimia melintasi membran
dalam mitokondria yang dibentuk oleh aktivitas proton pemompaan rantai pernapasan, dan yang
ketat terkait dengan fungsi F1F0-ATPase. Durasi dan keparahan stres hipoksia berbeda-beda
mengaktifkan respon dibahas seluruh dan menyebabkan variasi fenotipe yang substansial antara
jaringan dan model sel, yang tidak konsisten dan pasti dikenal. Tentu saja, pemahaman apakah
hirarki antara mekanisme respon hipoksia ada dan yang waktu dan kondisi masing-masing
mekanisme untuk mengaktifkan tepat, akan meningkatkan pengetahuan kita tentang mekanisme
biokimia yang mendasari hipoksia dalam sel, yang pada akhirnya dapat berkontribusi untuk
menentukan target terapeutik pada hipoksia terkait penyakit.