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HERPES VIRUS

1. CONTEXTUALIZACIÓN E INTRODUCCIÓN
El nombre de esta familia viral viene del griego "Herpein" (algo así como
deslizarse, aludiendo a su capacidad de pasar de infección crónica a latente y
de aquí a recurrente). La prueba científica del paso de infección aguda a
crónica se obtuvo en 1950 por Burnet y Buddingh.
Esta familia está ampliamente distribuida en la naturaleza. Prácticamente,
todas las especies animales han adaptado algún virus de esta familia. De los
más de 100 tipos diferentes de herpesvirus, 8 (probablemente pronto serán 9)
se han encontrado en humanos:
HSV-1 y 2; Varicela; Epstein-Barr; Citomegalovirus, HHV6, 7 y 8.

2. ESTRUCTURA
Por definición, todos los miembros de la familia Herpesviridae se basan en la
arquitectura del virión: Un core con DNA de doble cadena lineal; Cápsida de
unos 100-110 nm de diámetro con 162 capsómeros; un material amorfo que
rodea la cápsida denominado Tegumento y una Envuelta lipídica con
glicoproteínas virales en la superficie. El virión puede tener hasta 35 proteínas,
conteniendo incluso enzimas implicadas en el metabolismo de los ácidos
nucleicos, síntesis de DNA y procesamiento proteico. Su tamaño va desde los
120 a los 300 nm. Esta variación depende, en parte, del grosor del tegumento
y del estado de la envuelta, pudiendo variar de unos herpesvirus a otros o,
incluso, dentro de la misma especie.
La estructura del virión consta de:

DNA: El material genético de los herpesvirus consiste en una cadena
doble de DNA lineal, pero que se circulariza inmediatamente tras ser
liberado de la cápsida en el núcleo de la célula infectada. El DNA tiene
un tamaño aproximado entre 120 y 230 kbp, dependiendo de las
secuencias repetitivas internas y terminales que pueda tener el virión.

CORE: Contiene el DNA viral que en algunos casos está asociado a una
estructura proteínica.

CAPSIDA: Es una de las estructuras características de todos los
herpesvirus: unos 100 nm de diámetro y 162 capsómeros, tanto
pentaméricos como hexámeros, normalmente constituida a partir de 6
proteínas.

tras una infección aguda. Por lo tanto. basándose en sus propiedades biológicas: Alfa. células linfoides. Mientras unos infectan neuronas. . 3. pues proviene de membranas celulares parcialmente modificadas. ribonucleotido reductasa). y Varicellovirus (VZV. la envuelta contiene lípidos y numerosas espículas formadas por proteínas (glicoproteínas) virales de unos 8 nm de tamaño. de producir latencia en el huésped infectado. Existen 2 géneros: Simplexvirus (HSV-1 y 2. beta y gammaherpesvirinae. dUTPasa. El virus puede permanecer en latencia en glándulas secretoras. Por ejemplo. solo un muy pequeño número de tránscritos virales son producidos. El número de glicoproteínas diferentes varía. ciclo reproductivo relativamente corto. entre otros). 2 La síntesis del DNA y el ensamblaje de la cápsida ocurre en el núcleo. helicasa. sintetasa. Entre las características biológicas de todos los herpesvirus cabe destacar: 1 Todos los herpesvirus codifican para un gran número de enzimas implicadas en el metabolismo de los ácidos nucleicos (timidina quinasa.  ENVUELTA: Es una estructura con apariencia típica trilaminar. crecimiento fácil en cultivo. eficiente destrucción celular y alta capacidad para establecer latencia principalmente en ganglios sensoriales. síntesis del DNA (DNA polimerasa. etc. NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN El Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) ha clasificado a los herpesvirus en 3 subfamilias. 3 La producción de la progenie viral va siempre acompañada de la destrucción celular.). Aparece como fibrosa en tinción negativa. Las dianas de infección pueden variar enormemente. El ciclo reproductivo es lento y crecen muy lentamente en cultivos. durante la cual.  ALFAVIRUS: Tienen un rango variable de posibles huéspedes. HSV-1 contiene por lo menos 11 diferentes. primasa) y procesamiento de proteínas (proteina quinasa.  BETAVIRUS: Tienen un rango de huésped muy estrecho. pseudorabia y herpes equino 1). otros pueden infectar linfocitos u otros tipos celulares distintos. La célula infectada puede aumentar mucho de tamaño (citomegalia). TEGUMENTO: Este término lo introdujo Roizman y Furlong para describir la estructura entre la cápsida y la envuelta. 4 Estos virus son capaces.

Este genoma consta aproximadamente de 150 kbp. no repetidas.1. gG. Tiene la particularidad de infectar a un gran número de huéspedes.  GAMMAVIRUS: In vitro. gK. 20 y 34…). accesibles a anticuerpos. c Un tegumento alrededor de la cápsida. permanecer latente durante toda la vida y reactivarse periódicamente ante causas no del todo claras. y por lo menos 10 están glicosiladas: gB (VP7 y VP8. opaco a los electrones. gC (VP8). al menos un tercio están en la superficie del virión.2 DNA viral Aunque el genoma del virión es de doble cadena lineal. La estructura del virión la forman 4 elementos: a El core. Cada uno de ellos consta de secuencias únicas (U L y US). este DNA circulariza. 4. También podemos observar un buen número de proteínas de membrana no glicosiladas (U L24.6). organizado en dos componentes: L (long) y S (short). gL y gM. gE (VP12. b Una cápsida icosaédrica alrededor del core. Polipéptidos del virión Se estima que el virión contiene unos 30 polipéptidos denominados VP y con un número de serie (1-30). nada más penetrar en el núcleo y sin síntesis previa de proteínas. gI. aunque en algunos casos pueden lisar células fibroblásticas o epiteliales. Existen 2 géneros: Cytomegalovirus (HCMV) y Muromegalovirus (citomegalovirus murino). con un contenido de G+C de 68% (HSV1). HERPES SIMPLEX VIRUS HSV fue el primero de los herpesvirus humanos en ser descubierto y estudiado. Existen 2 géneros: Lymphocryptovirus (EBV) y el Rhadinovirus (herpesvirus saimiri) 4. d Una membrana externa con espículas en su superficie. Existen virus específicos de linfocitos T y B. .riñón y otros tejidos. gH. 4.3 y VP12. Todas estas proteínas pertenecen al virus y ninguna proviene de la célula infectada. De entre todas estas proteínas. Se suele inducir la fase de latencia. gD (VP17 y VP18). todos los miembros de este grupo replican en células linfoblásticas. flanqueadas por repeticiones invertidas y denominadas ab y b’a’ (para L) y a’c’ y ca (para S).5).

Para impedir la degradación de los mRNA virales.3. Actualmente se conocen hasta 3 tipos diferentes de receptores celulares para HSV: uno perteneciente a la familia del TNF (tumor necrosis factor) denominado HveA (herpesvirus entry mediator A) y dos moléculas denominadas HveB y C. dependiendo del número de repeticiones. También. VP16 podría unirse a vhs a tiempos tardíos de infección. Al parecer.3. actua en trans para inducir los genes alfa.1. Por último decir que el correcto empaquetamiento del DNA en la cápsida está garantizado por la neutralización de las cargas del DNA con espermina y espermidina. 4. ya que están relacionadas con el receptor celular de poliovirus). o más recientemente PRR1 y PRR2 (poliovirus receptor related protein.3 Organización de la expresión génica viral Dentro de la célula infectada. con función no del todo conocida. hay otros componentes del virion implicados en el desarrollo de la infección: vhs (U L41). implicándose las glicoproteínas gB. tempranos (beta) y tardíos (gamma): 4. cuando ya se hayan eliminado los mRNA celulares.3. gH y gL (la gI y gE estarían implicadas en un posterior paso del virus desde una célula infectada a otra…). además de las glicoproteínas implicadas en la entrada.2 Liberación del DNA viral Una vez en la célula. la RNA polimerasa celular tipo II puede producir hasta 50 tipos diferentes de mRNA que están organizados en 3 bloques: Inmediatamente tempranos (alfa). 4.3. gB y gC se unen a un residuo de heparán sulfato (proteoglicano de la superficie celular). 4.1 Proteínas del virión importantes en la infección Obviamente. La VP16. Inicialmente. dos poliaminas sintetizadas por la célula. el tamaño del genoma puede variar dentro de un mismo tipo viral hasta en 10 kbp.1 Alfa . la cápsida atraviesa los poros nucleares y libera el DNA en el nucleoplasma.3 Ciclo viral 4. Probablemente. además. que está implicado en la inducción de la inhibición de la síntesis de proteínas del huésped (shut off). Otra proteína importante es la proteína quinasa UL13. 4. el citoesqueleto celular colabora con el transporte al núcleo.3.1 Entrada Consiste en 2 eventos principales independiente de pH: Unión a la superficie celular y fusión con la membrana plasmática. gD. destruyendo la mayoría de los mRNA mensajeros para permitir a HSV hacerse totalmente cargo de la maquinaria de síntesis de proteínas y aumentar la eficiencia en la producción de virus. Posteriormente se produce la fusión de la envuelta viral con la membrana plasmática de la célula. pero cuya ausencia bloquea la infección. gD juega también un papel en este paso.Estas regiones repetidas permiten reorganizaciones de las regiones únicas del genoma.3.

se detecta síntesis de DNA a las 3 horas postinfección.3.3. la vhs y la proteasa viral (VP22).6 Envuelta . Entre los mensajeros Beta se encuentran la polimerasa viral y la timidina quinasa (U L23). 27 y 47. Mapean cerca de los extremos de los componentes L y S. proteínas de la cápsida.3. éste sufre un proceso por el cual vuelve a ser lineal. los cuales son cortados para la encapsidación. uno ori L y dos oriS.3. Con este mecanismo de replicación.4 Replicación viral El hecho de que se necesiten proteínas celulares para la replicación convierte a los herpesvirus en virus nucleares. 4. Sólo un porcentaje pequeño de las cadenas de DNA del input es replicado. Para ello. 4. En el genoma de HSV existen 3 orígenes de replicación. la cual continúa durante otras 12 horas. Los genes Gamma codifican para las glicoproteínas de la envuelta. Entre estas proteínas. se forman grandes concatémeros.5 Ensamblaje de la cápsida El ensamblaje se produce en el núcleo. Una característica de estos virus es el enorme número de enzimas involucradas en la síntesis de su DNA. 4. 4. el DNA viral circulariza y la replicación se lleva a cabo mediante el proceso del círculo rodante. donde todavía existen muchos detalles por descubrir. Suelen codificar para proteínas reguladoras e implicadas en la transcripción del resto de los bloques genéticos (beta y gamma). El DNA viral se empaqueta en una cápsida preformada que contiene la proteasa viral. En células infectadas.2 Beta y Gamma Suelen encontrarse en las secuencias únicas tanto de L como de S. 22. Tampoco se conoce muy bien todo el proceso. Uno de ellos podría estar implicado en la replicación del genoma de herpes durante la fase de latencia por parte la DNA polimerasa celular. Para el ensamblaje se necesita la colaboración de un gran número de proteínas no capsídicas. 4. Solo alrededor del 25% del DNA/proteínas sintetizados acabarán formando viriones. Al empaquetar el DNA. así como la ICP0. así como algunas proteínas estructurales menores.3. tegumento (VP16). El resto se acumula dentro de la célula. La ICP47 está implicada en inhibir la presentación de los antígenos víricos por el complejo mayor de histocompatibilidad (escape inmunológico).HSV-1 codifica para 5 genes IE (inmediatamente tempranos) que producen 5 proteínas denominadas ICP (Infected Cell Protein): 0. La proteína del tegumento viral VP16 está implicada en la transactivación inicial de estos genes IE. Esta síntesis se realiza en el núcleo celular. la ICP4 y 27 se necesitan para la replicación viral en la célula infectada.

la membrana. En este sistema.La cápsida con el DNA se une a la membrana interna nuclear y antes de pasar al espacio perinuclear. pero en otros casos se puede llegar a producir keratitis . De la infección primaria. la membrana plasmática. Durante este periodo. el virus puede viajar anterógradamente hasta la periferia produciendo la recurrencia labial. En estos momentos. el virus puede acabar penetrando en las terminales nerviosas sensoriales periféricas para. pero queda más o menos clara su participación en el control de la latencia. la mayoría de los niños entre 1-2 años han sido ya infectados. el virion adquiere la envuelta para luego perderla en la membrana externa nuclear. También podría penetrar a través de una herida en la piel. etc. el virus podría escapar más fácilmente de la vigilancia inmune.1 Patogénesis La infección primaria ocurre a través de alguna pequeña herida en el epitelio nasal o bucal. Normalmente. 5. la recurrencia es autolimitante y desaparece espontáneamente. En estos momentos. esta infección es asintomática. mediante transporte retrógrado a través del axón. INFECCION ACTIVA Y LATENCIA HSV puede actuar como patógeno humano. traumatismos físicos o emocionales pueden provocar esta reactivación vírica. hormonas. a través de los ojos o de los genitales (sobre todo para HSV-2). produciendo una infección lítica de las células epiteliales (las famosas lesiones labiales o nasales…). desde aquí. el DNA viral se mantiene como episoma (NO SE INTEGRA EN EL GENOMA CELULAR). UV. llegar a los ganglios sensoriales e infectar el Sistema Nervioso Central (SNC). Unos autores apuntan a que el virión pasa al citoplasma atravesando. el virus puede ser transportado a través del axón hasta la periferia. El proceso siguiente tampoco se conoce del todo. Por su distribución universal. que no codifica para proteína alguna conocida. adquiriendo. 5. Otros proponen que el virus maduro pasa al aparato de Golgi y de aquí sale como si se tratara de una proteína que se secreta. se establece una infección latente donde la expresión proteica viral desaparece y solo se detecta un producto de transcripción denominado LAT (latency associated transcripts). aunque podrían producirse algunas lesiones vesiculares menores y locales. Estos periodos de latencia pueden alternar con reactivación viral (por causas no del todo claras). Inicialmente. de nuevo. se sabe que el estrés. En este sistema se produce una restricción de la expresión del genoma viral y un establecimiento de latencia. nasal. con un ciclo lítico rápido y con la capacidad de invadir neuronas sensoriales. Se supone que de aquí el virus pasa al retículo endoplásmico. Con la inducción de latencia. Aunque no está del todo claro el proceso que induce la reactivación viral.

Aunque no hay vacunas eficaces contra los herpesvirus. análogo de nucleósido) suelen ser muy efectivos. los tratamientos con drogas (principalmente aciclovir.herpética que puede acabar en ceguera (es una de las causas más comunes de la ceguera en adultos). En algunos casos. la infección del SNC puede ser muy agresiva llegando incluso a causar encefalitis y muerte. .