Alkylation des nolates

Et drivs apparents
I_ Formation des nolates
A. quilibres de formation
1) Diffrents drivs nolisables
On forme des nolates, par action d'une base sur une ctone, un ester, un
cyanure ou un nitrate. Ces ractions sont quilibres.
H
Base

R'
R

R'

R'

R
O

R
O

H
Base

O
R

R'

R'

R'

H
Base

C
R

Base

NO2

R
O

2) Bases
Les diffrentes bases que l'on peut utiliser sont :
q Des amidures (pKA 30-35 )

peu encombrs : KNH2, NaNH2

encombrs (non nuclophiles) : LDA, LHMPS, LTMP
(CH3)3Si
N

Li

Li
N

Li

(CH3)3Si
LDA

LHMPS

LTMP

O
Na
S
H2C

q Des hydrures : NaH, KH

q Un driv du DMSO : le dimsylsodium
q Des alcoolates (pKA 15-20) : tertiobutanoate, mthanoate

Dimsylsodium

3) Dplacement de l'quilibre
La nature de la base utilise et la forme du compos
nolisable influencent l'quilibre d'nolisation.

B
pKA

L'acidit du proton dpend de l'effet attracteur de la fonction

en . Plus cet hydrogne est acide, moins la base utilise aura
besoin d'tre puissante.
Fonction
pKA

Nitro
NO2
10

Ctone
CO
14

Ester
COO
16

Cyanure
CN
16

Phnyl
Ph
20

CH3

Hydrogne
H
22

H
C

R
Effet inducteur
attractif

Alkyle
CH3
25

Lorsqu'un compos possde deux groupements attracteurs, la raction

fonctionne encore mieux. On dit que la compos est bis-activ. De mme si
l'nolate est stabilis par rsonance, la raction se fait aussi plus facilement.
De la mme manire, plus la base utilise est puissante, plus l'quilibre est
dplac vers la formation de l'nolate (marche mieux avec un amidure).

B . R g i o s l e c t i v i t
Lorsque deux hydrognes peuvent servir former un nolate, la forme
privilgie dpendra des conditions opratoires.
O
H

O
H

Base

+
nolate thermodynamique

plus encombr

nolate cintique

moins encombr

plus stable, plus difficile former

plus facile former

Dans des conditions cintiques, on forme

l'nolate le plus facile former (Ea la plus faible).
C'est gnralement l'nolate le moins encombr. On
utilise alors une base trs forte et encombre (ex :
LDA), faible temprature et pendant un temps de
raction court.
Dans des conditions thermodynamiques, on
forme l'nolate le plus stable (G le plus faible). C'est
gnralement l'nolate le plus encombr. On utilise
alors une base faible (ex : hydrure, alcoolate), sous
chauffage et pendant un temps de raction long.

l Cas des -nones

Base

+
H

nolate cintique

H le plus acide

nolate thermodynamique

le plus stable

plus prs de la ctone

dlocalisation plus grande

C. Stroslectivit
En les nolates peuvent acqurir deux conformations diffrentes : Z ou E.
O

Base

+
Z

Lorsqu'un des deux groupements prsente un fort encombrement (ex :

forme presque toujours la forme Z.

tertiobutyle), on

Base

Moins
d'encombrement
strique

Dans un cycle, on ne peut former que la configuration E.

O
O
Base

II_ Autres mthodes de formation d'nolates

A. Clivage d'thers d'nols silyls
Si(CH3)3
O

O
CH3

Li

Si(CH3)4

O
N
Affinit trs forte entre
le Fluor et le Silicium

FSi(CH3)

TMS
TetraMthylSilane

B. Clivage d'actate d'nol

Trs
nuclophile

CH3

O
Ph

Li

Addition limination

Trs
lectrophile

Li
O
Ph

CH3

Li

C. R d u c t i o n d e s n o n e s
Na0
Na+ + e-

e-

NH3 liq

Raction
radicalaire

Raction
acide/base

III_ Alkylation des nolates

A . In fl u e n c e s u r l a v i te s s e
En fonction du solvant utilis, la vitesse d'alkylation variera.
1) Solvant aprotique dipolaire
Ce type de solvant solvate fortement les cations et peu les anions. De plus il
dissocie fortement les ions. L'alcoolate se trouve alors fortement dissoci de son
cation et peu solvat, il est trs ractif.
O

N
N

H
N

O
N
DMSO

DMF

HMPT

2) Solvant protique polaire

Ce type de solvant solvate fortement les anions et les cations par des liaisons
hydrognes et dissocie fortement les ions. L'alcoolate est fortement solvat, il est
peu ractif.
3) Solvant aprotique apolaire

NH3 liq

Li

Ce type de solvant ne dissocie pas les paires d'ions. L'alcoolate est peu
dissoci de son cation, il est peu ractif.
O

THF

Actone

DME

On peut cependant obtenir une ractivit comparable un solvant dipolaire,

en ajoutant une molcule capable de piger le cation.
O

O
O

ther-couronne

TMEDA

L'efficacit du pigeur de cation sur la vitesse en fonction de sa taille sera par

contre inverse l'effet d'un solvant dipolaire :
_ Dans un solvant dipolaire, plus le cation est petit, plus l'alcoolate est
ractif car il est plus facilement dissoci
_ Dans un solvant apolaire avec un pigeur de cation, plus le cation est
gros, plus l'alcoolate est ractif.

B. C et O alkylation
L'nolate peut tre alkyl sur deux sites diffrents.
R

O
RX

O
R

ou

La diffrence de ractivit peut tre explique par la thorie HSAB dans la

plupart des cas. La O alkylation est une raction dure, tandis que la C alkylation est
une raction molle.
1) Influence du solvant
Type de solvant

Effet du solvant

Aprotique dipolaire

Solvate et dissocie le cation

Protique polaire

Solvate l'anion

Aprotique apolaire

Ne dissocie pas les ions

Raction majoritaire

nolate dur
O alkylation

nolate mou
C alkylation

nolate mou
C alkylation

2) Influence du groupe partant

Groupe partant

Force du groupe partant

OTs

Excellent groupe partant

Cl
Br

Mauvais groupes partants

Groupe partant moyen

Raction majoritaire

lectrophile dur
O alkylation

lectrophile mou
C alkylation

lectrophile mou
C alkylation

3) Influence du contre-ion
Selon le solvant utilis, le contre-ion aura une influence diffrente :
q Dans un solvant aprotique dipolaire, plus le cation est petit, plus il est
solvat
O alkylation avec Li+ et C alkylation avec K+
q Dans un solvant aprotique apolaire, plus la cation est petit, plus il reste
li l'nolate
C alkylation avec Li+ et O alkylation avec K+
Ainsi de manire gnrale, pour favoriser une O alkylation, on emploiera un
solvant aprotique dipolaire sur un lectrophile portant un bon groupe partant
(sulfonates), et pour favoriser une C alkylation, on utilisera un solvant aprotique
apolaire sur un lectrophile portant un mauvais groupe partant (halogn).

l Cas des ractions intramolculaires

Pour que la raction ait lieu, les orbitales considres doivent tre parallles
entre elles. Ainsi lorsqu'une raction intramolculaire a lieu, on fait presque toujours
une C alkylation pour un cycle 6 (bon recouvrement orbitalaire), et une O alkylation
pour un cycle 5 (mauvais recouvrement).

IV_ Exemples d'alkylation des nolates

A. Alkylation des nolates bisactivs
Les atomes d'hydrognes ports par le carbone entre les deux fonctions
lectroattractrices sont beaucoup plus acides. Cette alkylation s'appelle une
alkylation indirecte.
On utilise toujours la mme squence :
O

1) Base forte non

nuclophile

O
2) lectrophile avec
groupe partant

Formation de
l'nolate

R
Alkylation
par SN2

Trs acide

Ex :

NaNH2

Base forte non

nuclophile

H
Trs acide

CH3I

SN2

lectrophile avec
groupe partant

Formation de
l'nolate

CH3

Cette mthode d'alkylation peut aussi tre utilise pour remplacer un

groupement halogn par un groupement acide carboxylique avec l'ajout d'un
carbone.
O

EtO
R

SN2

EtO

EtO

H+/H2O

Saponification

O
O

Na

NaOH 2 eq

O
R

Raction
acide/base

HO

Dcarboxylation

EtO

Nuclophile et
lectrophile

Rarrangement

OH

+ CO2
Gaz stable

tire la raction

HO

HO

B. Alkylation directe
Ce sont surtout des alkylations de ctones, en gnral plus efficaces.
1) Alkylation des ctones et des aldhydes
Les aldhydes tant trs ractifs, la forme nolate peut parfois ragir avec
l'aldhyde, c'est une autocondensation.
O

Base forte
encombre

LHMDS

O
PhCH2Br

Ph

- 78C
Conditions
cintiques

2) Alkylation des esters

Il faut utiliser une base forte, car avec un alcoolate, on peut obtenir une
autocondensation de Claisen.
CH3O

CH3O

CH3O

LDA
O

THF

CH3I
O

H3C

O
O
O
L'asymtrie d'un des carbones de dpart impose une asymtrie au carbone
alkyl. C'est une induction asymtrique. Les deux faces ne sont alors plus
quivalentes. On peut former deux diastroisomres diffrents, on dit qu'elles sont
diastrotopiques.

l Induction asymtrique et produits forms

Induction asymtrique
(lk) le carbone S impose une
attaque par la face si
Ou le carbone R impose une
attaque par la face r
(ul) le carbone S impose une
attaque par la face r
Ou le carbone R impose une
attaque par la face si

Like

Unlike

Produits forms

(l) les produits sont deux

diastroisomres (R,S ; S,R)

(u) les produits sont deux

nantiomres (R,R ; S,S)

3) Alkylation des acides carboxyliques

Il faut utiliser deux quivalents de base, ainsi qu'une base trs forte.
O
O
O
LDA
H+/H2O
CH3I
OH

2 eq

OH

4) Alkylation asymtrique des drivs d'acide

On l'appelle aussi la mthode de Evans.
H

Li
O

O
R

H
O
R

O
O

LDA

O
R

R'X

Face si

H
S

H R'

Induction asymtrique
Carbone S impose une attaque sur la face si

induction like (lk)

H+/H2O
O
R

HO
H R'
5) Alkylation des nitriles
NC
PhCH2CN

NaNH2

PhCHCN

Cl

THF
N

Cl
6) Alkylation des dianions

N
Ph

Le plus
acide

O
H

KNH2
H

Doublet moins
rsonant

KNH2

CH3I

OH

H+/H2O

7) Dconjugaison de ctone ,-thylnique

O

OH
H+/H2O

KNH2
Le plus acide

cintique

Le plus rsonant

thermodynamique

Conditions
thermodynamiques

Raction
acide/base

Rarrangement

C. Alkylation des nolates par addition conjugue

1) Addition de Mickal
C'est l'addition d'un nolate sur une ctone conjugue.
O

R''

+
R

R'

R'
R''

Ou arrachement d'un
proton par nolisation
d'un compos du milieu

O
R

H+/H2O
O
R'

R''
Le rendement de ces ractions est souvent moyen. On l'utilise plutt sur des
nolates bisactivs.
2) Sur des silanes
Il est possible d'appliquer la mme raction des silanes, en utilisant du
fluorure. Les conditions sont alors beaucoup plus douces, et le rendement excellent.

Excellente affinit entre

le Fluor et le Silicium

O
O

Si(CH3)3

H+/H2O

3) Rgioslectivit
O

O
O

O
HO

O
Puis H+/H2O

O
Conditions cintiques
- 78C

5%

88 %

Conditions thermodynamiques
25C

83 %

7%

D. Alkylation des namines

1) Formation des namines

l Entre une amine et une ctone

H

H
O

O
HN

H+

H
O

+ H2O

l Entre un driv silyl et un aldhyde

C'est une mthode beaucoup plus douce.
H

H
N

Si(CH3)3

Si(CH3)3
On forme l'namine la moins substitue. On utilise gnralement la
morpholine, peu chre et encombre.
O

O
O

+
N
H
2) Mcanisme

N
N
H
Morpholine

Les namines se comportent comme des nols, mais elles sont plus
nuclophiles.
O

O
N
R

RX

H+/H2O

NH

OH

H
R

O
R

+
NH

E. Alkylation des imines

Un "nolate d'namine" s'appelle une mtalloimine.
H
+

H
O

H2N

namine

Mtalloimine

On peut se servir d'une mtalloimine pour alkyler un aldhyde.

O

BrMg
+

NH2

Et

MgBr

Base forte

H
Ph
Br
H

H2N
Ph

HN
Ph

O H

N
H

O
H

+
Ph

H2N

Ph

Aldhyde alkyl en

Autre exemple :
Iono-covalent

Bu

RX

+ LiX

Base forte

Li
N

Li

Rduction

1) NaBH4 Donneur d'hydrure

2) H2O

OH
OH

NH2

+
H

N
H

O
H+/H2O

O
O

lectrophile

Hydrolyse
acide

R
Na