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Dclenchement dun rejet aigu

Greffon

CMH du greffon

Macrophage

production de
cytokines, lactivation
des polynuclaires et
des lymphocytes B et
la multiplication des
lymphocytes T.

La prsentation dun
antigne du greffon
au lymphocyte T
auxiliaire entrane
lexpression de la
fraction du
rcepteur de lIL-2
(antigne CD25) et la
production dIL-2 et
dautres cytokines.

anticorps anti-CD25
3bis Unempche
la fixation de lIL-2 sur
son rcepteur lymphocytaire et

T tueur
(cytotoxique)

Prsentation
dun antigne
du greffon

IL-2

Cytokines
(IL-4, 5, 8
TNF)

Un schma
thrapeutique simple

Un anticorps monoclonal
anti-CD25 murin
induit la production dantianticorps (HAMA) et est
peu efficace chez lhomme

inhibe la multiplication des


lymphocytes.

ACM anti-CD25

IL-2

IL-2

Anticorps murin, chimrique et humanis :


les diffrences

Polynuclaire

Un traitement par daclizumab


(Zenapax) commence dans les
24 heures qui prcdent la greffe.
Il comprend 5 administrations en
perfusions de 15 minutes, intervalles de 14 jours, ce qui permet de couvrir la priode critique
de survenue des rejets aigus.

Un anticorps
monoclonal anti-CD25
chimris (rgions
constantes humaines,
rgions variables
murines) est moins
immunogne. Il est
efficace chez
lhomme.

Lymphocyte T
auxiliaire au repos
Lymphocyte T
auxiliaire activ

Prolifration
lymphocytaire

Lymphocyte B

Anticorps

Immunologie

Transplantation : les anti-CD25 prviennent


le rejet sans dtruire les lymphocytes
Le blocage du rcepteur lymphocytaire de lIL-2 (CD25) par un anticorps monoclonal (associ dautres
immunosuppresseurs) permet, sans provoquer de lymphopnie, dviter le rejet dune greffe. Lutilisation
dun anticorps murin humanis assure ce traitement une efficacit maximale.

algr une lgre augmentation entre 1997 et 1998


(+9,8 %), le nombre de
greffes dorganes ralises en France
stagne depuis cinq ans autour de 3 000
par an (3 117 en 1998) et les listes
dattente sallongent (5 253 patients
inscrits en 1998). Ces chiffres de
lEtablissement Franais des Greffes
ont une explication qui nest que trop
claire : le manque de greffons. Et la
tendance 1999 est pessimiste.

Ne pas gaspiller
les greffons
En dehors dune action de communication en faveur du don dorganes, la seule solution pour tenter
de pallier le manque de greffons est
Sources :
F. Vincenti et al. N Eng J Med 1998 ; 338 :
161-5.
B. Nashan et al. Transplantation 1999 ;
67 : 110-5.
Runion de presse organise Paris
(septembre 1999) par Produits Roche,
avec la participation des Pr Bernard Charpentier (CHU de Bictre) et Yvon Lebranchu (CHU de Tours).

de prserver ceux qui sont disponibles : il est donc impratif doptimiser le traitement antirejet , indique le Pr Charpentier (Service de
Nphrologie du CHU de Bictre). De
trs grands progrs ont dj t accomplis dans ce domaine, dabord
avec la ciclosporine, mais aussi avec
dautres mdicaments.
Cependant, si le traitement du rejet de greffe est videmment laugmentation de limmunosuppression,
non seulement celle-ci nest pas sans
danger, mais encore les immunosuppresseurs actuels sont loin dtre
dnus deffets secondaires. Ceux
des corticodes sont bien connus.
Quant ceux de la classe des anti-calcineurines (ciclosporine, tacrolimus), clef de vote du traitement
immunosuppresseur, il sagit notamment dune nphrotoxicit : il est paradoxal que, pour faire tenir une
greffe de rein, il faille augmenter la
dose dun produit nphrotoxique ! Et
dautres immunosuppresseurs, comme
lazathioprine (qui inhibe la multiplication des lymphocytes), ont une toxicit hmatologique
Cest lintrt de lapparition de
nouveaux traitements antirejet, mieux
tolrs grce un mode daction trs

spcifique. Cest par exemple le cas


du mycophnolate moftil, qui inhibe
la multiplication des lymphocytes en
rduisant la synthse des purines des
acides nucliques dans ces cellules.
Mais dautres voies existent.

Une cible de choix :


la fraction
du rcepteur de lIL-2
La recherche de traitements an-

tirejet originaux actifs durant la priode critique des trois mois postgreffe a conduit cibler lune des
phases cls de la raction de rejet : la
stimulation des lymphocytes T par
linterleukine 2 (IL-2). La prsentation des antignes du greffon aux
lymphocytes T auxiliaires provoque
lactivation de ceux-ci et la production de nombreuses cytokines, notamment dIL-2 (1). Celle-ci se fixe
sur la cellule mme qui la scrte
(stimulation autocrine) et sur les cellules T voisines (stimulation paracrine). Elle dclenche la multiplication des lymphocytes T auxiliaires
et des lymphocytes T tueurs.
Le rcepteur membranaire de
lIL-2 sur les cellules T est constitu

de trois chanes, alpha, bta et gamma.


Les lymphocytes T au repos et un certain nombre dautres cellules expriment les chanes bta et gamma, ce
qui peut expliquer que des anticorps
dirigs contre ces chanes provoquent
un dficit immunitaire grave (labsence
hrditaire de chane gamma se traduit dailleurs par un dficit immunitaire combin profond). Mais seuls les
lymphocytes T activs expriment la
chane alpha, dite aussi antigne Tac
(pour T activ) ou CD25. Cette expression confre au rcepteur complet
une haute affinit pour lIL-2.
La chane alpha du rcepteur de
lIL-2 est donc une cible trs bien
adapte un traitement antirejet. Son
blocage inhibe la raction de rejet,
mais ne dtruit pas les lymphocytes,
ce qui facilite la reconstitution dune
immunit normale par la suite.

Limportance dtre
le plus humain possible
Les premiers anticorps monoclonaux anti-chane alpha labors
nont cependant obtenu que des rsultats dcevants. En effet, il sagissait danticorps murins, tels que linolimomab : leur administration chez

A.I.M. 1999 N 61

lhomme dclenchait trs vite lapparition danti-anticorps (HAMA, Human Anti-Monoclonal Antibodies), et
leur demi-vie tait trs courte. De plus,
les rgions constantes de lanticorps,
murines, ntaient pas pleinement
fonctionnelles chez lhomme (pas de
dclenchement de la cytotoxicit
mdiation cellulaire par exemple).
Pour contourner cet obstacle ont
t mis au point des anticorps
chimriss, combinant des rgions
constantes humaines et des rgions variables murines. Ils sont moins immunognes, mais leur demi-vie reste plus
courte que celle des immunoglobulines
humaines. Un reprsentant de cette famille, le basiliximab (Simulect), a t
commercialis en France dbut 1999.
Pour rduire encore limmuno-

gnicit ont t dvelopps des anticorps humaniss. Presque toute la


molcule est dorigine humaine,
lexception des rgions dterminant
la complmentarit (CDR, Complementarity Determining Regions) et
de quelques acides amins ncessaires
maintenir leur conformation correcte. Les parties murines ne reprsentent que 10 % des acides amins
de lanticorps, prcise le Pr Y. Lebranchu (Tours). Ces anticorps humaniss ne sont pratiquement pas immunognes. Leur demi-vie est proche
de celle des immunoglobulines humaines (15 jours). Un anticorps antichane alpha est aujourdhui disponible en France : le daclizumab
(Zenapax).

Deux essais cliniques


montrent lapport
du daclizumab
La plupart des rejets aigus surviennent dans les trois premiers
mois aprs la greffe. Cest donc durant cette priode qua t essay le
daclizumab. Le Pr Charpentier a rapport deux essais contrls multicentriques de cet anti-CD25, associ
dautres immunosuppresseurs, dans
la prvention du rejet aigu dallogreffe rnale (greffe de donneur cadavrique).

N 61 1999 A.I.M.

Rgions murines
Rgions humaines

Ce traitement est toujours associ une immunosuppression


base de ciclosporine et de corticodes.

Lun de ces essais (Vincenti et


coll., NEJM, 1998) a valu contre
placebo, chez 260 patients, lefficacit et la tolrance de lassociation
du daclizumab une trithrapie
comprenant ciclosporine, azathioprine
et corticodes. Lautre essai (Nashan
et coll., Transplantation, 1999) a valu contre placebo, chez 275 patients,
lassociation du daclizumab une
bithrapie comprenant ciclosporine
et corticodes.
Dans les deux cas, le principal critre dvaluation de lefficacit tait
lincidence des rejets aigus prouvs
par biopsie 6 mois. Les exprimentateurs ont aussi tenu compte de
la survie des greffons et des patients
un an, bien que, sur des chantillons
restreints, il nait gure t envisageable dobserver des modifications
significatives de ces critres, tant
donn les rsultats dj obtenus avec
les traitements actuels.
Lincidence des rejets aigus
(qui ne provoquent la destruction du
greffon que dans une minorit des
cas, grce au traitement curatif) est
rduite sous daclizumab, de 37 %
avec la trithrapie (25 % contre 39 %)
et de 40 % avec la bithrapie (34 %
contre 50 %). Le nombre de rejets imposant la prise de srum antilymphocytaire est paralllement diminu.
La survie un an du greffon

et du patient ntait, comme prvu,


pas statistiquement modifie. Cependant, une tendance lamlioration sous daclizumab se dgage
pour ces deux critres (2).

et sa tolrance
La tolrance du daclizumab
sest rvle bonne dans les deux
tudes.
A 6 mois, les infections (bactriennes, fongiques, CMV ou
dautres virus) nont pas t plus frquentes. A un an, aucune augmentation des cancers et des lymphomes
(proccupation constante sous immunosuppresseurs) na t observe.
Les seuls effets secondaires plus
frquents sous daclizumab que sous
placebo (regroupement des deux

Patients sous trithrapie


(ciclosporine, azathioprine,
corticodes)

Un anticorps monoclonal
anti-CD25 humanis tel
que le daclizumab (seules
les rgions dterminant la
complmentarit sont
murines) nest
pratiquement pas
immunogne et sa demivie est proche de celle
des Ig humaines. Il est
efficace chez lhomme.

Patients sous bithrapie


(ciclosporine, corticodes)

40 %

n = 260
p = 0,03
% de rejets prouvs par biopsie

Le lymphocyte T auxiliaire au
repos nexprime que les
fractions et du rcepteur
de lIL-2.

et mode daction
des anti-CD25

fixation de lIL-2
3 Lasur
son rcepteur
provoque la

37 %

n = 275
p = 0,001

47 %

35 %
28 %
22 %

Placebo

Daclizumab

Placebo Daclizumab

INCIDENCE DES REJETS AIGUS PROUVES PAR BIOPSIE A 6 MOIS


La diminution des rejets sous daclizumab, quel que soit le traitement associ,
prouve que cet anti-CD25 humanis est une prvention efficace du rejet aigu.

tudes) ont t des ruptions cutanes


bnignes (32,1 % contre 28,3).
Aprs le mycophnolate moftil (Cellcept), le daclizumab confirme
lengagement de Produits Roche
dans le domaine de la transplantation. Cet engagement sillustre aussi
par la cration en 1998 de la Roche
Organ Transplantation Research
Foundation (ROTRF), qui soutient
financirement des projets de recherche dans le monde entier. Cette
anne, dix projets ont t rcompenss, dont celui dune quipe de lInserm Bordeaux, sur les ractions
immunitaires contre le CMV.

Dr Frank Stora

(1) Cest cette production dIL-2 qui est


inhibe par les anti-calcineurine.
(2) Survie du greffon : 95 % sous daclizumab contre 90 sous placebo dans
ltude avec trithrapie, 88 % contre 83 dans
ltude avec bithrapie. Survie du patient :
98 % sous daclizumab contre 96 sous placebo dans ltude avec trithrapie, 99 %
contre 94 dans ltude avec bithrapie.

Les produits cits dans cet article peuvent


ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.