El AMP-cclico y el Cncer

La mejor forma de empezar esta revisin es definiendo qu es el

AMP cclico. El AMP cclico es un nucletido que se genera a
partir de ATP a travs de la enzima adenilato ciclasa en respuesta
a la estimulacin hormonal de receptores de la superficie celular.
El AMP cclico acta como molcula seal activando la quinasa
A; se hidroliza a AMP mediante la fosfodiesterasa.
El AMP cclico es absolutamente indispensable para la actividad
de la protena quinasa dependiente del AMP cclico, una enzima
que fosforila restos especficos de serina y/o treonina de
numerosas protenas celulares, incluyendo la fosforilasa quinasa
y la glucgeno sintasa. La concentracin intracelular de AMP
cclico determina la fraccin de protena quinasa que estar en su forma activa, as como
tambin la velocidad a la cual fosforila a sus sustratos.
La concentracin de AMP cclico controla la fraccin de una enzima en su forma
fosforilada, tambin disminuyendo la velocidad a la cual este es desfosforilado. Por
ejemplo en la glucgeno fosforilasa, un incremento en el AMP cclico resulta en un
aumento de la velocidad de activacin de la enzima y tambin en una disminucin de su
velocidad de desactivacin.
Diversos estudios en fisiologa han demostrado que el AMP cclico tiene un papel mediador
del efecto de diversas hormonas. En el estudio realizado por Brk, 1968, mostr que la
cafena y teofilina, que impiden la degradacin del AMP cclico, son capaces de afectar el
crecimiento de cultivos celulares de hsmter (BHK).
Se ha podido establecer que la capacidad de proliferacin de multitud de sistemas celulares
es afectada, ya sea por agentes que impiden la degradacin del AMP cclico, entre ellos la
cafena y la teofilina (que afectan la actividad de las AMP ciclicofosfodiesterasas), o por
mediacin de agentes como las prostaglandinas, que incrementan la actividad de la
adenilciclasa, enzima a la que se debe la sntesis del AMP cclico.
En los estudios de Hsie & Puck, 1971 y Johnson, Friedman & Pastan, 1971, se observaron
que las clulas malignas de ratn y de hmster son capaces de experimentar de manera
reversible alteraciones morfolgicas que demuestran un cierto retorno hacia las propiedades
celulares normales, as como una disminucin en la velocidad de proliferacin.
Poco despus, diversos laboratorios hallaron que las clulas normales experimentan
fluctuaciones en sus niveles intracelulares de AMP cclico. Los experimentos ms
representativos son los de Burger, Bombik, Breckenridge y Sheppard (1972), quienes
estudiaron una poblacin de fibroblastos normales de ratn BalbC/3T3 y observaron que,
en comparacin con sistemas de activa proliferacin, las clulas en G0 tienen un mayor
contenido intracelular de AMP cclico.
Burger y colaboradores, pudieron demostrar que el estmulo a la proliferacin era
inefectivo cuando ste se suministraba en la fase G0 a fibroblastos Balb C/3T3
conjuntamente con niveles macromolares de AMP cclico. Todas estas observaciones
permiten concluir que el AMP cclico est directamente involucrado en la proliferacin
celular regular en el sistema descrito.

Coincidente con su caracterstica de impedir la proliferacin celular, se ha observado que el

AMP cclico y sus anlogos son capaces de alterar la capacidad celular de incorporar
nutrientes, capacidad que es antagonizada por altas concentraciones de suero.
Esto hace pensar que el crecimiento de las clulas de mamferos est controlados por
mitgenos usualmente presentes en el suero como nutrientes, los cuales son capaces de
contrarrestar un posible comportamiento antimitgeno del AMP cclico. En estos estudios
se observa diversos efectos del AMP cclico, tales como su capacidad de modificar la
morfologa de las clulas malignas, son antagonizadas por la colchicina y la vinblastina,
capaces de modificar la forma y adherencia celular, afectando as la organizacin de los
microtbulos intracelulares.
Los niveles intracelulares del AMP cclico son regulables a base de factores como:
su sntesis, causada por la adenilciclasa, enzima localizada en la membrana
plasmtica de la clula;
su degradacin, causada por los AMP cclicos fosfodiesterasas
su interaccin con protenas receptoras, las cuales suelen existir en asociacin con
protenas quinasas, enzimas que participan en la fosforilacin de protenas cuando
se liberan de su interaccin con los receptores del AMP cclico.
Esta ltima propiedad hace que una de las maneras como el AMP cclico expresa su
capacidad de regulacin sea influenciando selectivamente la fosforilacin de protenas. Sin
embargo tal accin del AMP cclico en la fosforilacin de protenas no se limita a
alteraciones en las protenas de la membrana, sino que parece ser bastante ms general.
Como por ejemplo, Rieber y Bacalao (1974) han observado que ciertas condiciones
impiden la entrada de clulas de hmster a la fase de sntesis del ADN, tales como la
adicin de AMP cclico o la exposicin a temperaturas de 40 C que impiden la
proliferacin, coinciden en producir una alteracin selectiva en la fosforilacin de las
protenas nucleares.
Es probable que una de las maneras en que el AMP cclico influencia la modulacin celular
sea por medio de su vinculacin diferencial con protenas receptoras, lo cual puede
determinar alteraciones importantes en la fosforilacin de las protenas, tanto nucleares,
como citoplasmticas y de las membranas.
En un estudio sobre la protena CREB (Cyclic AMP-Responsive Element Binding)
(Abramovitch et al, 2004), se menciona su importancia como factor de transcripcin por
mltiples vas de seales de transduccin en respuesta a un estmulo externo como: la
actividad sinptica, los factores de crecimiento hormonal, las citoquinas y el estrs. Existen
dos regiones independientes, conservadas; que su activacin es a travs del CREB: a)el
dominio inducible de la quinasa, el cual contiene un residuo de serina en un sitio consenso
de forsforilacin 133 (1,2) y b) un dominio bsico zipper-leucina que regula la eficiencia
de la unin del CREB a su elemento promotor afn CRE (una secuencia palindrmica
consenso TGACGTCA).

Zipper de leucina CREB-1 unido al ADN/ Yikrazuul hecho el 06/08/2009

A pesar que varias vas de sealizacin convergen a CREB, un estmulo externo especfico
puede activar un repertorio designado de genes. Previamente demostraron que bajo
condiciones reducidas, CREB se une ms eficientemente a su sitio de unin de ADN e
incrementa la expresin gnica en condiciones de hipoxia relativamente a normoxia. Este
efecto es probablemente independiente a la fosforilacin del CREB porque ellos no
detectaron un cambio significativo en la relacin entre un estado fosforilado y no
fosforilado. las protenas CREB tienen un mecanismo intrnseco de medir las
concentraciones de oxgeno en la clula, permitiendo que hayan cambios en el nivel de
expresin de los genes regulados por CREB.
En respuesta a la hipoxia, se dan procesos biolgicos significativos, incluyendo la
proliferacin celular, la angiognesis, procesos metablicos, apoptosis e inmortalizacin
celular implicando modificaciones malignas. Esta bien documentado que en diferentes
lneas celulares, CREB media la expresin de una variedad de genes de respuesta a la
hipoxia, incluyendo el factor de crecimiento vascular endotelial, lactato dehidrogenasa
(LDH1) y los genes antiapoptticos como IAP2 y Bcl2.
Varios estudios han revelado el rol de la familia de activadores CREB en el control de la
supervivencia y proliferacin celular. Alteraciones en la unin de CRE con prdida de la
expresin de CREB fueron observadas en el cncer adenocortical de la lnea celular
H295R. Alteraciones similares fueron encontradas en el tumor maligno adenocortical.
Adems se demostr que las CREB esta involucrado en el control de las metstasis en
casos de clulas con melanoma. Por lo tanto parece que las diversas alteraciones que
conducen a la activacin o inactivacin de componentes claves de las vas de sealizacin
de AMPc se observan en la tumorigenesis.
Glorario:
1. CREB: es una protena que acta como factor de transcripcin. Se une a ciertas
secuencias de ADN llamadas elementos de respuesta a AMPc, mediante los cuales
incrementa o reduce la transcripcin downstream regulada por estos genes.

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