La mejor forma de empezar esta revisin es definiendo qu es el
AMP cclico. El AMP cclico es un nucletido que se genera a partir de ATP a travs de la enzima adenilato ciclasa en respuesta a la estimulacin hormonal de receptores de la superficie celular. El AMP cclico acta como molcula seal activando la quinasa A; se hidroliza a AMP mediante la fosfodiesterasa. El AMP cclico es absolutamente indispensable para la actividad de la protena quinasa dependiente del AMP cclico, una enzima que fosforila restos especficos de serina y/o treonina de numerosas protenas celulares, incluyendo la fosforilasa quinasa y la glucgeno sintasa. La concentracin intracelular de AMP cclico determina la fraccin de protena quinasa que estar en su forma activa, as como tambin la velocidad a la cual fosforila a sus sustratos. La concentracin de AMP cclico controla la fraccin de una enzima en su forma fosforilada, tambin disminuyendo la velocidad a la cual este es desfosforilado. Por ejemplo en la glucgeno fosforilasa, un incremento en el AMP cclico resulta en un aumento de la velocidad de activacin de la enzima y tambin en una disminucin de su velocidad de desactivacin. Diversos estudios en fisiologa han demostrado que el AMP cclico tiene un papel mediador del efecto de diversas hormonas. En el estudio realizado por Brk, 1968, mostr que la cafena y teofilina, que impiden la degradacin del AMP cclico, son capaces de afectar el crecimiento de cultivos celulares de hsmter (BHK). Se ha podido establecer que la capacidad de proliferacin de multitud de sistemas celulares es afectada, ya sea por agentes que impiden la degradacin del AMP cclico, entre ellos la cafena y la teofilina (que afectan la actividad de las AMP ciclicofosfodiesterasas), o por mediacin de agentes como las prostaglandinas, que incrementan la actividad de la adenilciclasa, enzima a la que se debe la sntesis del AMP cclico. En los estudios de Hsie & Puck, 1971 y Johnson, Friedman & Pastan, 1971, se observaron que las clulas malignas de ratn y de hmster son capaces de experimentar de manera reversible alteraciones morfolgicas que demuestran un cierto retorno hacia las propiedades celulares normales, as como una disminucin en la velocidad de proliferacin. Poco despus, diversos laboratorios hallaron que las clulas normales experimentan fluctuaciones en sus niveles intracelulares de AMP cclico. Los experimentos ms representativos son los de Burger, Bombik, Breckenridge y Sheppard (1972), quienes estudiaron una poblacin de fibroblastos normales de ratn BalbC/3T3 y observaron que, en comparacin con sistemas de activa proliferacin, las clulas en G0 tienen un mayor contenido intracelular de AMP cclico. Burger y colaboradores, pudieron demostrar que el estmulo a la proliferacin era inefectivo cuando ste se suministraba en la fase G0 a fibroblastos Balb C/3T3 conjuntamente con niveles macromolares de AMP cclico. Todas estas observaciones permiten concluir que el AMP cclico est directamente involucrado en la proliferacin celular regular en el sistema descrito.
Coincidente con su caracterstica de impedir la proliferacin celular, se ha observado que el
AMP cclico y sus anlogos son capaces de alterar la capacidad celular de incorporar nutrientes, capacidad que es antagonizada por altas concentraciones de suero. Esto hace pensar que el crecimiento de las clulas de mamferos est controlados por mitgenos usualmente presentes en el suero como nutrientes, los cuales son capaces de contrarrestar un posible comportamiento antimitgeno del AMP cclico. En estos estudios se observa diversos efectos del AMP cclico, tales como su capacidad de modificar la morfologa de las clulas malignas, son antagonizadas por la colchicina y la vinblastina, capaces de modificar la forma y adherencia celular, afectando as la organizacin de los microtbulos intracelulares. Los niveles intracelulares del AMP cclico son regulables a base de factores como: su sntesis, causada por la adenilciclasa, enzima localizada en la membrana plasmtica de la clula; su degradacin, causada por los AMP cclicos fosfodiesterasas su interaccin con protenas receptoras, las cuales suelen existir en asociacin con protenas quinasas, enzimas que participan en la fosforilacin de protenas cuando se liberan de su interaccin con los receptores del AMP cclico. Esta ltima propiedad hace que una de las maneras como el AMP cclico expresa su capacidad de regulacin sea influenciando selectivamente la fosforilacin de protenas. Sin embargo tal accin del AMP cclico en la fosforilacin de protenas no se limita a alteraciones en las protenas de la membrana, sino que parece ser bastante ms general. Como por ejemplo, Rieber y Bacalao (1974) han observado que ciertas condiciones impiden la entrada de clulas de hmster a la fase de sntesis del ADN, tales como la adicin de AMP cclico o la exposicin a temperaturas de 40 C que impiden la proliferacin, coinciden en producir una alteracin selectiva en la fosforilacin de las protenas nucleares. Es probable que una de las maneras en que el AMP cclico influencia la modulacin celular sea por medio de su vinculacin diferencial con protenas receptoras, lo cual puede determinar alteraciones importantes en la fosforilacin de las protenas, tanto nucleares, como citoplasmticas y de las membranas. En un estudio sobre la protena CREB (Cyclic AMP-Responsive Element Binding) (Abramovitch et al, 2004), se menciona su importancia como factor de transcripcin por mltiples vas de seales de transduccin en respuesta a un estmulo externo como: la actividad sinptica, los factores de crecimiento hormonal, las citoquinas y el estrs. Existen dos regiones independientes, conservadas; que su activacin es a travs del CREB: a)el dominio inducible de la quinasa, el cual contiene un residuo de serina en un sitio consenso de forsforilacin 133 (1,2) y b) un dominio bsico zipper-leucina que regula la eficiencia de la unin del CREB a su elemento promotor afn CRE (una secuencia palindrmica consenso TGACGTCA).
Zipper de leucina CREB-1 unido al ADN/ Yikrazuul hecho el 06/08/2009
A pesar que varias vas de sealizacin convergen a CREB, un estmulo externo especfico puede activar un repertorio designado de genes. Previamente demostraron que bajo condiciones reducidas, CREB se une ms eficientemente a su sitio de unin de ADN e incrementa la expresin gnica en condiciones de hipoxia relativamente a normoxia. Este efecto es probablemente independiente a la fosforilacin del CREB porque ellos no detectaron un cambio significativo en la relacin entre un estado fosforilado y no fosforilado. las protenas CREB tienen un mecanismo intrnseco de medir las concentraciones de oxgeno en la clula, permitiendo que hayan cambios en el nivel de expresin de los genes regulados por CREB. En respuesta a la hipoxia, se dan procesos biolgicos significativos, incluyendo la proliferacin celular, la angiognesis, procesos metablicos, apoptosis e inmortalizacin celular implicando modificaciones malignas. Esta bien documentado que en diferentes lneas celulares, CREB media la expresin de una variedad de genes de respuesta a la hipoxia, incluyendo el factor de crecimiento vascular endotelial, lactato dehidrogenasa (LDH1) y los genes antiapoptticos como IAP2 y Bcl2. Varios estudios han revelado el rol de la familia de activadores CREB en el control de la supervivencia y proliferacin celular. Alteraciones en la unin de CRE con prdida de la expresin de CREB fueron observadas en el cncer adenocortical de la lnea celular H295R. Alteraciones similares fueron encontradas en el tumor maligno adenocortical. Adems se demostr que las CREB esta involucrado en el control de las metstasis en casos de clulas con melanoma. Por lo tanto parece que las diversas alteraciones que conducen a la activacin o inactivacin de componentes claves de las vas de sealizacin de AMPc se observan en la tumorigenesis. Glorario: 1. CREB: es una protena que acta como factor de transcripcin. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas elementos de respuesta a AMPc, mediante los cuales incrementa o reduce la transcripcin downstream regulada por estos genes.