You are on page 1of 12

Controle do apetite: mecanismos metablicos e cognitivos

n ARTIGO

DE REVISO

211

Controle do apetite: mecanismos metablicos e cognitivos


Appetite control: metabolic and cognitive mechanisms
Durval Damiani, Daniel Damiani, Hamilton Cabral de Menezes Filho
Professor Livre-Docente, chefe da Unidade de Endocrinologia Peditrica do Instituto da Criana do Hospital
das Clnicas da Universidade de So Paulo.
1

Biomdico, Professor de Neurocincias da Faculdade Santa Marina e Interno do Curso de Medicina da


Faculdade Nove de Julho.
2

Mestre, assistente da Unidade de Endocrinologia Peditrica do Instituto da Criana do Hospital das Clnicas
da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
3

Resumo

Abstract

Os mecanismos de controle do apetite tm


sido estudados focando principalmente as funes
hipotalmicas, regulando o aspecto metablico da
alimentao. A principal preocupao do organismo
manter um equilbrio energtico e, dentro dessa
proposta, genes foram selecionados que condicionavam um armazenamento energtico, para fazer
frente s situaes de carncia alimentar. Poucos
estudos se dedicaram, nos ltimos 10 anos, s integraes do hipotlamo com outros centros superiores. Quando os perodos de fome e de carncia
alimentar cessam em um estilo de vida moderna,
este organismo se v frente a sistemas poupadores,
que passam a propiciar um grande armazenamento
energtico, sob a forma de depsitos de gordura, e
explode uma verdadeira pandemia de obesidade.
Os sistemas de controle do apetite esto muito mais
voltados para o armazenamento energtico do que
para a perda de peso. Todos sabemos das dificuldades de perder peso e como o crebro cognitivo
vence o crebro metablico. O desejo de comer,
os estmulos olfatrios, visuais, de lembrana e de
recompensa passam por centros superiores, em
regies de crtex rbito-frontal, ncleo acumbens, plido ventral, dentre numerosas outras
estruturas. Um pouco desta integrao ser discutida nesta reviso.

The mechanisms that control the appetite have been


studied mainly focusing on the hypothalamic functions, which regulates the metabolic aspects of feeding.
The main goal of the organism is to keep the energetic
balance and, on this purpose, genes have been selected
to allow storage of fuel to face food deprivation. In the
last 10 years, few studies have focused the integration
between the hypothalamus and cortical centers. In
a modern era where food deprivation does not occur
unless for economic reasons, the organism with its
thrifty genes and phenotypes, accumulate energy in the
form of fat and an explosion of obesity ensues. We all
know the difficulties to lose weight and how the cognitive brain surpasses the metabolic brain. The desire to
eat, the olfactory, visual, and reward stimulus travel
through superior regions of the central nervous system,
such as accumbens, ventral pallidus nuclei, among
others. A little bit of this integration will be discussed
in this review.

Descritores: Apetite. Leptina. Hipotlamo.


Neuropeptdeo Y. Grelina. Obesidade.

Keywords: Appetite. Leptin. Hypothalamus.


Neuropeptide Y. Ghrelin. Obesity.

Introduo
O ser humano sempre lutou pela sobrevivncia,
procurando garantir para si prprio e para sua
famlia o sustento necessrio para se manter vivo. A
manuteno do equilbrio energtico um determinante maior da sobrevida de organismos superiores, incluindo-se o homem. Nesse contexto de

PEDIATRIA (SO PAULO) 2010;32(3):211-22

212

equilbrio energtico, contam-se as calorias ingeridas versus as calorias gastas nos vrios processos
metablicos necessrios homeostase.
Nosso homem primitivo, a cada dia, lutava para
conseguir alimento e, uma vez que no dispunha de
utenslios de armazenamento, guardava os excessos
alimentares eventuais em seu prprio corpo, na
forma de gordura, para mobiliz-los em poca de
falta de alimento. Ao lado disso, os alimentos de
que dispunha exigiam um grande esforo digestivo,
j que os ingeria crus (carnes de animais caados,
razes, frutas, etc). Isto criou um sistema digestivo
adaptado a grandes digestes e, como vantagem
de sobrevivncia, os que conseguiam guardar no
seu corpo mais nutrientes estariam mais aptos a
enfrentar perodos de escassez alimentar. Desenvolve-se o fentipo poupador, comandado por
genes poupadores, que tendem a fazer com que
o balano energtico penda para o lado positivo,
o que significa armazenamento energtico para as
necessidades dirias.
A vida moderna traz consigo uma verdadeira
exploso de obesidade, acometendo praticamente
todas as regies do mundo e todas as classes sociais.
Com a obesidade, que muitas vezes j se inicia na
infncia, vem uma srie de consequncias metablicas deletrias para o organismo, reduzindo
a qualidade de vida e a longevidade. A mudana
ambiental e do estilo de vida, associada a padres
de respostas fisiolgicas que so trazidas desse
fentipo poupador acabam por ser a resposta
mais provvel para essa verdadeira exploso na
prevalncia de obesidade1,2. Os genes no causam
diretamente a obesidade, mas predispem o indivduo a se tornar obeso. Assim, podemos dizer que
uma frao da populao geneticamente predisposta aos estmulos ambientais para a obesidade,
enquanto outra frao resistente3.
Podemos dizer que a obesidade exgena
ocorre quando a predisposio individual para
lidar com um ambiente restritivo, marcada pela
gentica, epigentica e/ou experincias do incio
da vida, confrontada com um ambiente de
plenitude e abundncia alimentar. Dessa forma,
a aumentada adiposidade em indivduos predispostos deve ser vista como uma resposta fisiolgica normal a um ambiente modificado e no uma
doena do sistema regulador4.

O controle do peso: um grande desafio!


A ingesto alimentar e o gasto de energia so
controlados por sistemas neurais complexos e
redundantes, verdadeiros sistemas integradores,
recebendo sinais aferentes desde o sistema digestrio passando pelo tecido adiposo e chegando s
estruturas centrais. Tem havido muito progresso
na identificao do papel do hipotlamo e do
tronco enceflico (poro caudal) nos vrios mecanismos hormonais e neurais pelos quais o crebro
informado sobre a disponibilidade dos nutrientes
ingeridos e estocados. Em resposta, vias eferentes
determinam uma resposta comportamental, autonmica e endcrina, levando reduo da ingesto
alimentar e ao aumento do gasto energtico. Pouca
ateno, no entanto, tem sido dada aos sistemas
corticais que, em muitas situaes, vencem os
sistemas de controle metablico, exercidos pelo
hipotlamo.
No crebro, os trs maiores componentes
desse sistema parecem ser: o tronco enceflico,
hipotlamo (centro integrador) e o crtex (orbitofrontal, ncleos da base, insula, lmbico, ncleo
acumbens e complexo amigdaloide).
A primeira estao de controle para a interpretao nutricional est na poro caudal do
tronco enceflico, que recebe informao das
papilas gustativas, do aparelho olfativo e do trato
gastrointestinal, este ltimo, por meio de aferncias vagais. Com esta informao, a maquinaria
oromotora (presente nos ncleos do tronco enceflico, bem como nos ncleos da base) ativada
para a ingesto do alimento e sua evoluo pelo
trato gastrointestinal.
O hipotlamo, especialmente no ncleo
arqueado (ARC), o local de integrao nutricional, recebendo informaes que se originam
em rgos perifricos e mediadas por hormnios
circulantes e metablitos, bem como por vias
neurais procedentes do tronco cerebral. O ARC
influenciado tambm por sinais provenientes dos
ncleos laterais e paraventriculares do hipotlamo.
Os ncleos laterais recebem diversas aferncias:
sistema de recompensa, informaes relacionadas
memria, sistemas motivacionais e de aprendizado,
sinais vagais, do ncleo acumbens, do complexo
amigdaloide, plido ventral; todos sendo integrados nestes ncleos e correlacionando-se diretamente (via produo de histamina, neurotensina,
hipocretina, orexina e melanina) com o ARC.

Controle do apetite: mecanismos metablicos e cognitivos

O sistema crtico-lmbico permite-nos interagir com o ambiente que oferece o alimento,


incluindo a procura do alimento e seu armazenamento, levando em conta experincia, disponibilidade e custo. A viso, o sabor, a palatabilidade de
alimentos j familiares contam nessas escolhas. O
contexto social e hbitos e regras religiosas tambm
determinam as escolhas alimentares. A influncia
lmbica maior que a necessidade metablica do
alimento.

O controle da ingesto alimentar


Diante das necessidades energticas de todo ser
vivo, a obteno de nutrientes um passo extremamente importante para a sobrevida e no de
se estranhar que seu controle seja extremamente
complexo e confivel. O sistema funciona como
recepo de sinal integrao sada do sinal
(Figura 1).

Informao sobre os nutrientes

Os sinalizadores intestinais

Uma vez diante do alimento, o odor, o aspecto


e o paladar so essenciais para a ingesto. As
papilas gustativas discriminam o tipo de sabor que
o alimento apresenta: doce e para aminocidos
(considerados alimentos benficos), amargo
(que pode incluir vrias toxinas potencialmente
Sinais de Entrada

danosas), transmitidos por meio de receptores


acoplados protena G. O sabor salgado mediado
por meio de canais de Na, sensveis amilorida e
o sabor azedo mediado por um transportador de
canal inico (TRP). Ainda h dvidas se h um
receptor especfico para gordura, como ocorre em
roedores1. Dessa forma, informaes sobre glicose,
aminocidos e lpides so levadas ao crebro para o
processo de integrao.
Piruvato e lactato inibem a ingesto alimentar
diferentemente em animais que se tornam obesos,
comparados aos magros. Durante a hidrlise da
casena, produz-se um heptapeptdeo que estimula
a ingesto alimentar em animais de experimentao
a beta-casomorfina. Os outros peptdeos desse
grupo inibem a ingesto alimentar, incluindo calcitonina, apolipoprotena A-IV, a forma cclica da
histidil-prolina, vrias citocinas e TRH (hormnio
liberador de tireotrofina). Vrios desses peptdeos
agem em receptores gastrointestinais ou hepticos
e encaminham seus sinais via aferente vagal5.

No tubo digestivo, quimio e mecano receptores


do informao sobre a quantidade de nutrientes
que est estocada temporariamente no trato
gastrointestinal. Estabelece-se, a, uma importante
comunicao intestino-crebro6. No estmago, os

Sinais de Sada

Hipotlamo

rgos
do
Sentido

Stria Terminalis
Ncleos Laterais

Tlamo e
Tronco

Hormnios

Nutrientes

Crtex
Lmbico

POMC
CART

NPY
AgRP

Insula e
Hipocampo

Ncleo Arqueado
Aferncias
Vagas

Ncleos
Paraventriculares

Ncleos
da Base
Respostas
Endcrinas

SNA
Tronco

Figura 1 Sistema simplificado de recepo de sinal (input) proveniente dos vrios sensores perifricos,
integrao do sinal, analisando as aes adequadas quele input e comando para alguma ao frente
aos sinais recebidos. SNA sistema nervoso autnomo.

213

PEDIATRIA (SO PAULO) 2010;32(3):211-22

214

nutrientes so percebidos por estiramento vagal


e sensores presentes na mucosa gstrica. Fatores
neurotrficos (como o BDNF brain-derived
neurotrophic factor e Neurotrofina-3) so essenciais para a aferncia vagal da parede do estmago.
A Ghrelina, secretada no fundo gstrico quando
o estmago est vazio, d um poderoso sinal de
fome para o crebro e sua secreo inibida com a
ingesto alimentar.
Na poro alta do intestino delgado, a colecistocinina (CCK), atuando via receptor CCK-A no
trato gastrointestinal, d um sinal de saciedade via
vagal, motivado principalmente pela presena de
lpides e protenas (no glicose!)7. Esses sinais so
transmitidos ao ncleo do trato solitrio (NTS) e,
da, a centros superiores, incluindo o ncleo parabraquial e complexo amigdaloide, dentre outros.
Nas pores mais baixas do intestino delgado e
colo, o peptdeo YY (PYY) e o peptdeo semelhante
ao glucagon (GLP-1) so secretados pela estimulao direta dos nutrientes na parede intestinal,
bem como por reflexos originados na poro mais
alta do intestino. Tanto PYY(3-36) quanto GLP-1
so anorxicos. O PYY(3-36) alm de suprimir a
ingesto alimentar, modula a atividade da rea
tegmentar ventral (VTA) e o striatum ventral8.
Sinais advindos do fgado, pncreas e msculos
tambm so enviados ao crebro, informando sobre
a disponibilidade de nutrientes. A enterostatina,
um pentapeptdeo produzido da clivagem da colipase pancretica, reduz a ingesto alimentar. Este
peptdeo difere da CCK, reduzindo seletivamente
a ingesto de gorduras. A bombesina e seu anlogo
humano GIP (peptdeo inibidor de gastrina ou
peptdeo insulina-gastrina) reduzem a ingesto
alimentar em indivduos obesos e em magros.
Hormnios pancreticos, incluindo glucagon,
amilina e polipeptdeo pancretico, tambm
reduzem a ingesto alimentar5.

Sinalizadores do tecido adiposo


De especial importncia so os sinais advindos
do tecido adiposo, o maior stio de estoque energtico do nosso organismo e nosso mais importante
rgo endcrino.
A leptina, uma protena de 16Kda, produzida
principalmente pelo tecido adiposo subcutneo,
informa o crebro da presena de excesso de tecido
adiposo, induzindo bloqueio do neuropeptdeo
Y (NPY), um potente orexgeno e suprimindo
o apetite. Quando as reservas de gordura esto

baixas, a queda de leptina estimula a produo de


NPY, com aumento de apetite. Alm disso, a reduzida secreo de leptina diminui o gasto energtico,
reduz a secreo de hormnios tireoidianos e de
gonadotrofinas e aumenta a secreo de cortisol9.
O tecido adiposo secreta uma srie de substncias, chamadas em conjunto de adipocitocinas,
que so marcadores inflamatrios: IL-6, leptina,
TNF, resistina, adiponectina, PAI-1 (inibidor do
ativador de plasminognio 1), angiotensinognio,
visfatina, IL-1.
A obesidade marcada pelo aumento das
adipocitocinas sricas, com exceo da adiponectina. A resistina uma protena de 12kD, sendo
tambm uma molcula de sinalizao durante o
processo inflamatrio: produzida por macrfagos,
tecido adiposo, pncreas e placenta. Sua funo
aumentar a sntese heptica de glicose e reduzir a
utilizao de glicose no tecido muscular; sua atividade anti-insulnica levando hiperglicemia. Os
nveis de resistina so diretamente relacionados aos
nveis de tecido adiposo presentes no organismo. O
PAI-1 inibe a fibrinlise, sendo, ento, pr-trombtico. O PAI-1 aumenta seus nveis na vigncia
de hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia. A
visfatina (visceral fat), produzida no tecido adiposo
visceral, tem um papel ainda controvertido em
relao obesidade e resistncia insulina10. Em
alguns estudos, ela aumenta conforme aumenta
o ganho de peso e a resistncia insulina e, em
outros, parece haver reduo.
A apelina, descrita em 200511, produzida no
tecido adiposo e aumenta sob estmulo de insulina e de TNF alfa (fator de necrose tumoral alfa),
estando envolvida na resistncia insulina. A
omentina, descrita em 200612, tem grande produo
no tecido adiposo omental e relao inversa com
a obesidade, parecendo ser, da mesma forma que
a adiponectina, uma adipocitocina protetora da
resistncia insulina e da sndrome metablica.
Apresenta correlao negativa com o HOMA
(homeostasis model assessment um ndice de resistncia insulina) e positiva com a adiponectina e
com o HDL colesterol. Como podemos perceber,
o tecido adiposo produz uma srie de substncia
pr-inflamatrias, havendo, de certa forma, uma
importante integrao entre o tecido adiposo e
o sistema imunolgico (por exemplo: enquanto
que a leptina induz uma maior resposta Th1, a
adiponectina suprime a fagocitose papel antiinflamatrio), no sendo exagero dizer que quando
estamos subnutridos ou mesmo desnutridos, h

Controle do apetite: mecanismos metablicos e cognitivos

um estado de imunossupresso, enquanto que,


quando estamos obesos, h um estado de inflamao crnica.

Hipotlamo: um controlador maior do


apetite
O ncleo arqueado (ARC) constitui-se, dentro
do hipotlamo, num stio maior de integrao entre
os diversos sinais oriundos da periferia e do tronco
cerebral, determinando aes que visam adequar o
balano energtico do organismo. A leptina um
dos sinais que provm do tecido adiposo, informando o crebro sobre os estoques de gordura do
corpo. A leptina inibe, no ARC, a produo de dois
potentes orexgenos: Neuropeptdeo Y (NPY) e a
protena relacionada ao Agouti (AgRP). Os neurnios NPY/AgRP so estimuladores da ingesto
alimentar mas, curiosamente, em animais knockout para os genes NPY e AgRP havia pouca interferncia na ingesto alimentar, enquanto que a
ablao aguda desses neurnios no animal adulto
leva a profunda perda de peso e inibio do apetite.
Isto indica que outras vias podem compensar a
perda de NPY/AgRP no incio do desenvolvimento, mas no em fase posterior da vida13.
Outra subpopulao neuronal expressa pro-piomelanocortina (POMC) e transcritos relacionados
anfetamina e cocana (CART), com papel anortico. A POMC precursora de vrios produtos,
especialmente o alfa-MSH ou seu anlogo estvel
melanotan II (MTII), que atuam em receptores
melanocortina (especialmente o tipo 4 MC4R)
induzindo perda de apetite. Esses dois grupos de
neurnios presentes no ARC, NPY/AgRP de um
lado e POMC/CART de outro, funcionariam como
um sistema de acelerador freio para a ingesto
alimentar e h colaterais axonais (GABArgicas)
locais, ligando esses grupos de neurnios14. Como
os neurnios NPY produzem cido gama amino
butrico (GABA), eles inibem os neurnios POMC
atravs tanto de receptores Y1 como de receptores
GABA. Na ausncia de inibio recproca de NPY
pelos neurnios POMC, este arranjo pode ser visto
como um sistema que privilegia a ingesto alimentar
(Figura 2).

Integrao entre os sinais emitidos pelos


nutrientes e a secreo hormonal
Tanto os neurnios NPY/AgRP quanto os
POMC expressam receptores de leptina e so

regulados diretamente pela leptina. Dessa forma,


baixas concentraes de leptina resultam em
aumento de apetite e supresso do gasto energtico, enquanto altas concentraes levam inibio
do apetite e aumento do gasto energtico. Alm
de sua ao por meio dos receptores da classe
das citocinas, ativando Jannus quinase ( JAK2) e
STATs, especialmente o STAT 3, a leptina atua em
outras vias intracelulares, incluindo ERK (quinase
sensvel a estmulos externos), PI3K (fosfatidil
inositol 3 quinase) e cAMP/PDE3B (AMP cclico
e fosfodiesterase 3B). A perda do sinal de PI3K
atenua a inibio do apetite induzida pela leptina
e a estimulao do sistema nervoso simptico (que
leva a aumento do gasto energtico).
A insulina atua no crebro, suprimindo a atividade dos neurnios NPY e aumentando a atividade dos neurnios POMC, sendo, portanto, no
SNC, um potente anortico. As aes superpostas
de insulina e leptina so explicadas porque ambas
ativam PI3K no interior dos neurnios hipotalmicos e o PI3K requerido para a supresso do
apetite. Um dado a ser lembrado que a hipoglicemia motivada pela insulina um poderoso
estmulo ingesto alimentar: a concentrao de
glicose sofre queda antes do incio da maioria das
refeies, tanto em humanos quanto em roedores.
Quando se evita esta queda glicmica, a prxima
refeio retardada.
A ghrelina estimula os neurnios NPY
por meio de um receptor secretagogo de GH
(GHS-R), pertencente famlia da rodopsina,
enquanto o PYY(3-36) inibe os neurnios NPY
via receptores Y2. A clivagem dos dois primeiros
aminocidos transforma um peptdeo oregneno
que atua em receptores Y1 e Y5 em um anorexgeno, que atua em receptor Y2. GLP-1, produzido nas clulas L do leo, tambm funciona como
inibidor de apetite. Alm disso, sinais intestinais
chegam ao ncleo arqueado via projees ascendentes do complexo vagal dorsal. Curioso notar
que alguns neurnios so sensveis a variaes de
concentraes de glicose, atuando de modo muito
semelhante clula beta pancretica. Tambm
sinais originados de cidos graxos e de aminocidos
suprimem o apetite, atuando nesses neurnios
hipotalmicos do ARC6. Em contraste leptina,
a ghrelina parece facilitar o comportamento de
armazenar alimentos e aumenta os processos de
recompensa, como parte de sua ao orexgena.
A leptina estimulada pela insulina (via metabolismo de glicose) e inibida por catecolaminas e

215

PEDIATRIA (SO PAULO) 2010;32(3):211-22

216
Leptina
Adiponectina
IL-1
-TNF

Tecido
Adiposo

Pncreas

Insulina
Glucagon
Amilina
PP

rgos
do
Sentido

V1-4
A1-2
S1-2

Crtex
Lmbico
p
a
Vi com
Re

Hipotlamo

Fgado
Protena
Glicose
Outros (?)

sa

en

Hormnios
Nutrientes

NPY
AgRP

GABA
AMPK

Crtex
Orbitofrontal

POMC
CART
mTOR

Insula e
Hipocampo

Vias Autonmicas

Veia Porta

GLP1R
Ncleos

res

so

en

ss

co

Gli

Via Vagal

Tlamo e
Tronco

Medulares

GHS-R

Grelina
Boca

JAK-STAT

CCK1R

Leptina

Estmago

CCK

5HT3R

Glicose

Y2R

PYY3-36

GLP1R

GLP-1

Duodeno Jejuno/leo Clon e Reto


Tubo Digestivo

Figura 2 Mecanismos conhecidos de sinalizao alimentar. Note que os ncleos hipotalmicos tambm
esto interconectados: AMPK tem funo orexgena (estimuladora do ncleo NPY/AgRP), sendo inibido
pela ao da insulina, glicose e leptina. J o mTOR constitui-se num sensor do estado metablico do
organismo, sendo um estimulador anorexgeno (estimuladores do ncleo POMC/CART). AMPK quinase
ativada por AMP cclico; NPY neuropeptdeo Y; AgRP protena relacionada ao Agouti; POMC pr pio
melanocortina; CART transcritos relacionados a cocana e anfetamina.

por tiazolidinedionas (pela supresso do PPAR


gama). Sua ao de inibio do apetite coincide
com a da insulina e ambos os hormnios apresentam um fator comum de sinalizao fosfatidil-inositol 3 quinase (PI3K). Os receptores de
leptina expressam-se em vrias estruturas telenceflicas, como hipocampo, neocrtex, ncleo
acumbens, rea tegmentar ventral, tlamo, tronco
caudal, neurnios aferentes vagais e at em
receptores de paladar15.
Analisando o comportamento da leptina em
obesos, nos quais suas concentraes elevadas
no condicionam bloqueio do apetite, j que se

desenvolve resistncia leptina, podemos inferir


que talvez a leptina no surgiu evolutivamente
para prevenir a obesidade. Suas aes biolgicas
ocorrem em baixas concentraes plasmticas,
em que sua ausncia um forte estmulo para a
procura e a ingesto alimentar. No entanto, quando
as concentraes se normalizam, a emergncia
cessa e posterior elevao de leptina no induz
reduo do apetite. Isto ocorre porque pode ter
sido desvantajoso para as espcies que viviam em
ambiente restritivo ter esse bloqueio de ingesto
e evolui um mecanismo que cria a resistncia
leptina. Nos animais que hibernam, no final do

Controle do apetite: mecanismos metablicos e cognitivos

vero, quando eles j esto obesos, eles continuam


a comer, para aumentar as reservas para o inverno
que vai chegar e isto ocorre porque se desenvolve
resistncia leptina15.
Um mecanismo aventado para esta aquisio
de resistncia leptina a elevao de triglicrides, o que dificulta a passagem da leptina pela
barreira hematoenceflica. Nas pocas de fome,
era til ter um mecanismo que limitasse a ao
da leptina no bloqueio do apetite (resistncia
leptina) e o sinalizador era o triglicerdeo, j que
essas substncias se elevam num perodo de fome
prolongado. No entanto, com uma ingesto alta
de gorduras, tambm aumentam os triglicrides
sricos e isto pode confundir o sistema, que passa
a dificultar a ao da leptina quando, na verdade,
deveria facilit-la, evitando a obesidade. No
recm-nascido, os triglicrides derivados do leite
inibem o transporte de leptina para o SNC e isto
tem importncia num momento da vida em que
o alimento precioso e o ganho de peso necessrio, rapidamente. intrigante que esse achado
de resistncia leptina em obesos possa ser uma
confuso de identidade por parte dos sinalizadores que controlam a ingesto alimentar: no
se trata de falta de alimento, mas de excesso de
alimentos gordurosos. No se trata de um recmnascido, que tem necessidade urgente em ganhar
peso, e os triglicrides elevados no so os derivados do leite, mas os derivados de uma alimentao inadequada.
Outra explicao para a resistncia leptina
um defeito de receptor, que sinaliza para neurnios NPY e POMC. A deleo de dois reguladores
negativos da sinalizao de leptina supressor da
sinalizao de citocina 3 ou SOCS3 e tirosina fosfatase PTB1B protege camundongos de desenvolver
resistncia leptina. Nos animais que hibernam, a
reversibilidade da resistncia leptina no vero
uma propriedade fisiolgica desses neurnios16.
A protena ativadora da acetilao (ASP) atua
por ao parcrina no tecido adiposo, sendo estimulada por insulina, por quilomcrons e VLDL,
aumentando a captao de glicose, aumentando
o diacilglicerol acil-transferase, reduzindo a
lipase sensvel a hormnio e elevando a sntese
de triglicrides. Quando se suprime a ao da
ASP, o animal se torna resistente obesidade.
Seus efeitos ocorrem no fgado, msculo e SNC,
aumentando a sensibilidade insulina, reduzindo a produo heptica de glicose e elevando a
oxidao de cidos graxos.

J a adiponectina estimulada pelas tiazolidinedionas (atravs de PPAR gama) e inibida


pelas catecolaminas, glicocorticoides e fator de
necrose tumoral alfa. Possui dois receptores que
j foram identificados: Adipo-R1 (expresso no
tecido muscular) e Adipo-R2 (presente nos hepatcitos). Atua sistemicamente no fgado, msculo
e no SNC, aumentando a sensibilidade insulina,
reduzindo a produo heptica de glicose e estimulando a oxidao de cidos graxos17.
A oxintomodulina foi descrita pela primeira
vez em 1980, liberada pelas clulas enteroendcrinas (poro distal do intestino), mostrando
aumento dos seus nveis cerca de 5-10 minutos
aps a ingesta, sendo atingido seu pico mximo nos
30 minutos ps-prandiais. O gene produtor deste
pr-glucagon expresso no estmago, pncreas e
SNC; as enzimas convertases C1 e C2 clivam esta
molcula, dependendo do seu stio de ao. A oxintomodulina pode ser secretada em conjunto com o
PYY. A oxintomodulina, como o GLP-1, anorexgena, agindo em vias distintas, mas em receptores
semelhantes (GLP-1 e GLP-2). Sua atividade no
sistema nervoso encontrada na medula, bulbo
olfatrio, cerebelo, crtex e hipotlamo (inibem, no
ncleo arqueado, os neurnios NPY/AgRP), alm
de atuar via nervo vago18.

Alm do hipotlamo, o que mais?


O estudo do controle do apetite tem focado
muito o hipotlamo e, de certa forma, tem negligenciado outras importantes estruturas cerebrais.
Os neurnios NPY/AgRP e POMC no esto
isolados do resto do crebro, mas recebem informaes neurais de vrias reas cerebrais, especialmente do neurnios orexina/hipocretina no hipotlamo lateral (Figura 3).
A importncia dos processos cognitivos e
emocionais para o equilbrio energtico no pode
ser desprezada. As estruturas crtico-lmbicas
lidam com cognio, recompensa e emoo.
Uma vez que o sistema de recompensa passa a
ser nosso alvo na complexa circuitaria neuronal
do controle do apetite, e sabendo que este
sistema tem a capacidade de modular o comportamento alimentar, apenas pelo desejo de algum
alimento e no pela sua necessidade metablica,
necessitaremos sempre considerar a necessidade
de terapias que atenuem, de certa forma, sua
atividade. Para esse fim, os obesos muitas vezes

217

PEDIATRIA (SO PAULO) 2010;32(3):211-22

218
NTS
Complexo
Amigdalide

NPB

Sistema
Lmbico

Ncleo
Lateral

Orexina

MCH
NPY
Y1/Y5

VTA
Insula

MC3R
MC4R

Ncleo Paraventricular

CART
-MSH
-Endorfina

NPY
AgRP

GABA

AMPK

rgos do
Sentido

Accumbens

JAK-STAT

AgRP

Ncleo
Arqueado

Hipocampo

Projees ACh,
Dopaminrgicas,
5HT e NA

Neurotensina

CART

Crtex
Orbitofrontal

mTOR

CRH

NPY
AgRP

POMC
CART

Nutrientes

TRH
CART

ADH
OXT

-MSH

Neurohipfise
SNA / Tronco

Hormnios

Respostas
Endcrinas

Via Srica e Vagal

Figura 3 Integrao das regies corticais superiores: sistema de recompensa O crebro cognitivo no
apetite. NTS ncleo do trato solitrio; NPB ncleo parabraquial; VTA rea tegumentar ventral; CART
transcritos relacionados a cocana e anfetamina; MCH hormnio concentrador de melancitos; CRH
hormnio liberador de corticotrofina; TRH hormnio liberador de tireotrofina; ADH hormnio antidiurtico; OXT ocitocina; NPY- neuropeptdeo Y; AgRP peptdeo relacionado ao Agouti; MC3R receptor
de melanocortina 3; MC4R receptor de melanocortina 4; Ach acetilcolina; NA noradrenalina; 5HT
serotonina; MSH hormnio melanotrfico; GABA cido gama amino butrico; AMPK quinase ativada por
AMP cclico; mTOR alvo da rapamicina em mamferos.

necessitaro de apoio psicolgico, bem como de


farmacoterapia com antidepressivos.
A procura do alimento um mecanismo de
sobrevivncia altamente conservado19. Nesse
aspecto, interessante traar um paralelo entre
homem primitivo, vivendo num ambiente de
restrio e de carncia alimentar, e o homem
moderno.
Cenrio 1 o homem primitivo, com fome,
procura seu alimento. Lembra-se de locais
onde possa encontr-lo e se dirige a esses locais.
Avalia os perigos envolvidos at chegar ao local,
como o encontro de predadores. Chegando ao
local, encontrando sua presa e sai ao encalo
dela, travando uma luta para domin-la, mat-la

e com-la, eventualmente trazendo-a para


seu local de habitao (alguma caverna), onde
possa compartilhar o alimento com sua famlia.
O alimento ingerido sem nenhum preparo e
exige uma digesto trabalhosa.
Cenrio 2 eu gosto de feijoada! Lembro de
um restaurante que faz uma excelente feijoada
e decido obter esse alimento. Os estmulos
motores me levaro at o restaurante: pego
meu carro e me dirijo ao local no sem antes
considerar os riscos envolvidos: o carro pode
quebrar, posso ter um pneu furado ou posso
mesmo ser assaltado no caminho. Chegando
ao local, deixo o carro com o manobrista (vai
que eu estacione longe e tenha que andar mais

Controle do apetite: mecanismos metablicos e cognitivos

de uma quadra para chegar...) e vou ao encalo


da feijoada. Posso com-la no restaurante ou
lev-la para minha casa para compartilh-la
com meus familiares. O alimento tem tudo
para estimular meu apetite: apresentao, odor,
sabor. A recompensa da minha refeio uma
notvel sensao de bem-estar. Como a feijoada
e descanso aps o almoo, afinal, ningum de
ferro...
Diante desses dois cenrios, fica mais fcil
entender porque a obesidade vem crescendo no
mundo...
Vemos por esses exemplos que h um crebro
metablico (que responde a sinais provindos do
estmago, intestino, de nutrientes) e um crebro
cognitivo, onde uma complexa rede de integrao
parte do gostar do alimento, querer, procurar e
ingerir. Todas essas aes apresentam representaes corticais e lmbicas e influenciam a quantidade
de alimento ingerida. Estudos eletrofisiolgicos
em primatas mostram que neurnios do complexo
amigdaloide, ncleo accumbens e do crtex rbitofrontal respondem a atributos sensoriais especficos dos alimentos experimentados, como bebidas
doces e cremes15.
O gostar de um alimento envolve circuitos
neurais que passam pelo ncleo accumbens e plido
ventral, na poro lmbica e motora do crebro,
respectivamente. Os receptores opioides parecem
ser muito importantes nesse processo: a injeo de
um agonista de receptor opioide (DAMGO) no
ncleo accumbens desencadeia uma fome voraz,
especialmente de alimentos doces e com alto teor
de gordura. Por outro lado, a injeo de um antagonista opioide seletivo para receptores mu reduz
a ingesto de sacarose. Contrariamente ao que
sempre se pensou, o sistema mesolmbico dopaminrgico no tem qualquer papel nesse gostar
do alimento, mas importante para o comportamento motor para obter certos alimentos. Isto foi
chamado de querer por Berridge e Robinson19.
As projees dopaminrgicas da rea tegmentar
ventral (VTA) para o ncleo accumbens (parte
do sistema dopaminrgico, mesolmbico) so o
componente mais crucial desse sistema implcito
ou inconsciente de querer. A manipulao desse
sistema influencia poderosamente o querer, mas
no o gostar. O hipotlamo lateral tambm
est envolvido no querer, pois estimulao
eltrica nessa rea em camundongos faz com que
eles comam (queiram) a comida, mas no os faz
gostar dessa comida. Um dado interessante que

a leptina modula os sinais aferentes provenientes


do alimento, mesmo nos estgios mais iniciais
do processamento alimentar, de modo que baixas
concentraes de leptina podem baixar dramaticamente os limiares dos estmulos externos sinalizando a disponibilidade de nutrientes. Leptina
e insulina podem tambm atuar diretamente nos
neurnios dopaminrgicos mesolmbicos para
modular o querer alimentar4.
Quando se gosta de determinado alimento e
se d uma escala de valor a esse gostar (eu posso
gostar em graus diferentes de diferentes alimentos),
quem est envolvido nesse sentimento o crtex
pr-frontal e o cngulo (Figura 3). Como se v,
esses sentimentos sobre o alimento esto espalhados pelo crebro e parece que o fator de unio
so os receptores opioides. Quando se administra
cronicamente um antagonista opioide (naloxona),
verifica-se que h uma clara reduo da ingesto de
alimentos palatveis, mas no ocorrem mudanas
significativas no balano energtico.
Outro denominador comum para essa rede de
prazer alimentar espalhada pelo crebro a sinalizao por receptores canabinoides CB1. Como os
opioides, a sinalizao dos endocanabinoides por
meio de receptores CB1 suprime seletivamente o
apetite para comidas palatveis20. O sistema endocanabinoide atua localmente (autcrina e paracrinamente), sendo inativado muito rapidamente a
partir de sua liberao. As substncias agonistas
endgenas so bem conhecidas e chamadas
de 2AG (2-aracdonoil glicerol) e anandamida
(N-aracdonoil etanolamina) esta ltima possui
como precursor os fosfolipdios e como metablito, derivados do cido araquidnico, resultando
em hipomotilidade intestinal, analgesia, catalepsia
e hipotermia; este ligante atua nos receptores CB1
e CB2, ambos ligados protena G.
Os receptores CB1 esto espalhados pelo organismo: crebro (hipotlamo, hipfise, ncleos da
base, cerebelo, sistema nervoso entrico), medula
espinhal, sistema nervoso perifrico, fgado, tecido
adiposo, clulas endoteliais, msculo esqueltico e
trato gastrointestinal. Os receptores CB2 foram
encontrados nas clulas do sistema imunolgico
(clulas B, T, bao, tonsilas e micrglia). A ativao
do receptor CB1 possui efeito orexgeno (atuando
sobre os ncleos hipotalmicos) e efeito sobre
o sistema lmbico: aumenta a motivao para a
alimentao e para o fumo. Uma vez ativados, os
receptores CB1, acoplados protena G, bloqueiam
a adenilato ciclase, fechando os canais de clcio e

219

PEDIATRIA (SO PAULO) 2010;32(3):211-22

220

abrindo os de potssio. Nos tecidos perifricos, o


receptor CB1 relaciona-se ao aumento da lipognese (tecido adiposo, fgado, trato gastrointestinal
e msculo esqueltico), alterando, assim, o metabolismo da glicose. J dispomos atualmente de ferramentas farmacolgicas que bloqueiam o receptor
CB1, suprimindo, assim, o apetite. Especula-se que
na obesidade este sistema permanea ativado21. A
Tabela 1 mostra os principais orexgenos e anorexgenos, importantes na regulao alimentar.

A pandemia de obesidade
Quando temos a juno de um fentipo
poupador, reflexo de genes poupadores, herdados
de nossa necessidade ancestral de se manter vivo,
diante de perodos frequentes de escassez alimentar,
com a abundncia e a tecnologia para empurrar
alimentos para serem consumidos e um grau importante de sedentarismo, temos a a frmula que
conduz obesidade. Claro que h os resistentes!
Indivduos que, apesar de ingerir uma grande
quantidade calrica, tm a capacidade de um alto
gasto energtico e so poupados da pandemia de
obesidade. As presses ambientais para aumentada
ingesto alimentar so enormes, incluindo-se a
todo um trabalho de divulgao onde o aspecto e a
apresentao do produto falam mais alto que o seu
prprio sabor22.
Diante de um sistema que responde assimetricamente, no qual ocorreu uma presso de evoluo para
defender o ser humano da fome, mas no defendlo da obesidade, podemos dizer que as presses
ambientais podem sobrepujar a fraca capacidade dos
mecanismos homeostticos de defender os limites
superiores do peso corpreo e da adiposidade.
A palatabilidade outro fator que determina a
ingesto alimentar. Temos, atualmente, a chamada
dieta da cafeteria, que um poderoso estmulo
para se alimentar. Quantas vezes, j saciados, no
resistimos a uma apetitosa sobremesa? o fenmeno da sobremesa...
Por outro lado, a vida moderna trouxe um alto
grau de estresse. Pouco se conhece sobre os mecanismos pelos quais o estresse tanto pode aumentar
quanto bloquear o apetite. Como todos ns temos
um alto grau de estresse, os afortunados que deixam
de comer ou comem menos sob estresse tero alta
probabilidade de serem magros, enquanto os que
no param de comer quando estressados, vo ganhar
peso e podem se tornar obesos. O estresse crnico
altera o processamento emocional na amdala e

em outras reas corticais, por meio do aumento de


glicocorticoides e do hormnio liberador de corticotrofina (CRH). Muitas vezes, o alimento funciona
como um medicamento para reduzir o estresse.
Outro fator que joga a favor da obesidade a falta de
sono, to comum nos nossos dias to atribulados. O
indivduo que dorme menos no s tem mais tempo
para consumir guloseimas ou outros alimentos, mas
altera sua neuroqumica, predispondo-o a ganhar
peso.
A tarefa de se fazer um paciente perder peso
rdua, j que o sistema de regulao nos pacientes
predispostos obesidade parece atuar ao contrrio.
Ao invs de cooperar com a perda de peso, o
sistema cria dificuldades a essa perda e isto interpretado como a necessidade de sobrevivncia em
pocas de escassez alimentar. Comparando as
alteraes de atividade cerebral desencadeada por
estmulo visual de comida em obesos, antes e aps
10% de perda de peso, detectamos a anatomia de
um crebro faminto aps a perda de 10%, embora
o indivduo continue obeso. Embora as alteraes
de atividade tenham sido notadas nas reas homeostticas tradicionais do hipotlamo e do tronco
cerebral, muitas reas crtico-lmbicas envolvidas
nas funes emocionais e cognitivas eram mais
fortemente afetadas pela perda de peso. O curioso
que a maioria dessas alteraes era reversvel com
administrao de leptina e o tratamento com leptina
durante a perda de peso aumentava a probabilidade
de atingir os objetivos de perda de peso e prevenir
recadas23.

Concluso
A ingesto alimentar claramente controlada por
um conjunto de fatores cognitivos, emocionais e de
recompensa, envolvendo a mesma via neuronal que
o vcio a uma determinada substncia exerce, com
todo seu impacto hednico. Esses processos eminentemente corticais (crebro cognitivo: consciente e
inconsciente) podem ser mais forte que os processos
metablicos de regulao da ingesto alimentar,
centrados principalmente nos ncleos hipotalmicos.
Esses mecanismos subconscientes passam por cima
da saciedade e levam o indivduo a comer alm de
suas necessidades. Indivduos com a sndrome de
Prader-Willi, por exemplo, revelaram nos exames de
imagem funcional uma excitao patolgica cortical
quando visualizam carboidratos, no possuindo
circuitaria neuronal (pr-frontal ventromedial) suficientemente eficaz para inibir o impulso dado pelo

Controle do apetite: mecanismos metablicos e cognitivos

Tabela 1 - Principais sinalizadores do apetite, seu local principal de produo e sua caracterstica:
anorexgena ou orexgena.
Sinalizador

Produzido Principalmente

Ao

Ghrelina

Estmago e Hipotlamo

Orexgena

Insulina

Pncreas

Anorexgena

Intestinal e Cerebral

Orexgena

Adipcitos e Estmago

Anorexgena

Intestino

Anorexgena

leo e Clon

Anorexgena

Crebro e Tronco enceflico

Orexgena

NPY

Hipotlamo

Orexgena

AgRP

Hipotlamo

Orexgena

CART

Hipotlamo

Anorexgena

POMC

Hipotlamo

Anorexgena

Hipfise

Anorexgena

leo, Clon e Reto

Anorexgena

Final do jejuno e leo

Anorexgena

leo e Clon

Orexgena

Glicossensores Portais

Veia Porta

Anorexgena

Amilina

Pncreas

Anorexgena

Adiponectina

Adipcito

Anorexgena

Clulas mononucleares, Adipcito, Pncreas

Orexgena

Enterostatina

Intestino

Anorexgena

Bombesina e GIP

Estmago

Anorexgena

Glucagon

Pncreas

Anorexgena

Polipeptdeo P (PP)

Pncreas

Anorexgena

mTOR

Hipotlamo

Anorexgena

AMPK

Hipotlamo

Orexgena

Anandamida e 2AG
Leptina
CCK
PYY (3-36)
Opioides (Endorfina)

MSH
GLP-1
Oxintomodulina
PYY (1-36)

Resistina

complexo amigdaloide. Muito ao contrrio do esperado, seu crtex pr-frontal ventromedial apresenta
uma desorganizao estrutural, sendo superexcitado,
resultando em hiperfagia e obesidade. A longo prazo,
a menos que mecanismos compensatrios entrem em
cena para limitar a assimilao alimentar, a obesidade
vai ocorrer.
Como afirma Berthoud, esses processos, que
no tm sido estudados com tanta profundidade

como os mecanismos sacietgenos, so to fisiolgicos quanto os estudos de regulao hipotalmica (neurofisiologia no possui menor impacto
nessa regulao quando comparada fisiologia
heptica ou adipocitria) e podem aportar subsdios para se que obtenham armas para combater
com mais efetividade essa verdadeira pandemia de
obesidade que presenciamos no mundo todo.

221

PEDIATRIA (SO PAULO) 2010;32(3):211-22

222

Referncias
1. Lenard NR, Berthoud HR. Central and peripheral regulation of food intake and physical activity: pathways and
genes. Obesity (Silver Spring). 2008;16(Suppl 3):S11-22.
2. Prentice AM, Rayco-Solon P, Moore SE. Insights from the
developing world? Thrifty genotypes and thrifty phenotypes. Proc Nutr Soc. 2005;64(2):153-61.
3. Speakman JR. Obesity: the integrated roles of environment and genetics. J Nutr. 2004;134(8 Suppl):2090S-105.
4. Zheng H, Lenard N, Shin A, Berthoud HR. Appetite control
and energy balance regulation in the modern world: reward-driven brain overrides repletion signals. Int J Obes
(Lond). 2009;33(Suppl 2):S8-S13.
5. Bray GA. Afferent signals regulating food intake. Proc
Nutr Soc. 2000;59(3):373-84.
6. Berthoud HR, Morrison C. The brain, appetite, and obesity. Annu Rev Psychol. 2008;59:55-92.
7. Geary N. Endocrine control of eating: CCK, leptin, and
ghrelin. Physiol Behav. 2004;81(5):719-33.
8. Batterham RL, Ffytche DH, Rosenthal JM, Zelaya FO,
Barker GJ, Withers DJ, et al. PYY modulation of cortical
and hypothalamic brain areas predicts feeding behavior
in humans. Nature. 2007;450(7166):106-9.
9. Jquier E, Tappy L. Regulation of body weight in humans.
Physiol Rev. 1999;79(2):451-80.
10. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, Segawa K, Tana
ka M, Kishimoto K, et al. Visfatin: a protein secreted by
visceral fat that mimics the effects of insulin. Science.
2005;307(5708):426-30.

13. Luquet S, Perez FA, Hnasko TS, Palmiter RD. NPY/AgRP


neurons are essential for feeding in adult mice but can
be ablated in neonates. Science. 2005;310(5748):683-5.
14. Roseberry AG, Liu H, Jackson AC, Cai X, Friedman JM.
Neuropeptide Y-mediated inhibition of proopiomelanocortin neurons in the arcuate nucleus shows enhanced
desensitization in ob/ob mice. Neuron. 2004;41(5):71122.
15. Berthoud HR. Interactions between the cognitive and
metabolic brain in the control of food intake. Physiol
Behav. 2007;91(5):486-98.
16. Krol E, Duncan JS, Redman P, Morgan PJ, Mercer JG, Speakman JR. Photoperiod regulates leptin
sensitivity in field voles, Microtus agrestis. J Comp Physiol B. 2006;176(2):153-63.
17. Havel PJ. Control of energy homeostasis and insulin action by adipocyte hormones: leptin, acylation stimulating protein, and adiponectin. Curr Opin Lipidol.
2002;13(1):51-9.
18. Pimentel GD, Mota JF, Oyama LM. Oxintomodulina e obesidade. Rev Nutr. 2009;22(5):727-37.
19. Berridge KC, Robinson TE. Parsing reward. Trends Neurosci. 2003;26(9):507-13.
20. Cooper SJ. Endocannabinoids and food consumption: comparisons with benzodiazepine and opioid
palatability-dependent appetite. Eur J Pharmacol.
2004;500(1-3):37-49.
21. Godoy-Matos AF, Guedes EP, Souza LL, Valrio CM. O
sistema endocanabinide: novo paradigma no tratamento da sndrome metablica. Arq Bras Endocrinol Metab.
2006;50(2):390-9.

11. Boucher J, Masri B, Daviaud D, Gesta S, Guign C, Mazzucotelli A, et al. Apelin, a newly identified adipokine
up-regulated by insulin and obesity. Endocrinology.
2005;146(4):1764-71.

22. Linn SE. Food marketing to children in the context of a


marketing maelstrom. J Public Health Policy. 2004;25(34):367-78.

12. Yang RZ, Lee MJ, Hu H, Pray J, Wu HB, Hansen BC, et al.
Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab.
2006;290(6):E1253-61.

23. Rosenbaum M, Murphy EM, Heymsfield SB, Matthews DE,


Leibel RL. Low dose leptin administration reverses effects of sustained weight-reduction on energy expenditure and circulating concentrations of thyroid hormones.
J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(5):2391-4.

Trabalho realizado no Instituto da Criana do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo, So Paulo, SP, Brasil.

Endereo para correspondncia:


Durval Damiani
Rua Barata Ribeiro 380, cj 73 Bela Vista
So Paulo, SP, Brasil CEP 01308-000
E-mail durvald@iconet.com.br

Submisso: 9/8/2010
Aceito para publicao: 6/9/2010