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REVISIÓN

Enfermedad mixta del tejido conjuntivo, conectivopatía
indiferenciada y síndromes de superposición

75.617

Mónica Ruiz Pomboa, Moisés Labrador Horrillob y Albert Selva O’Callaghana
a

Servicio de Medicina Interna.
Laboratorio de Investigación en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital General Vall d’Hebron.
Barcelona. España.

b

La enfermedad mixta del tejido conjuntivo, la conectivopatía indiferenciada y los síndromes de superposición son trastornos sistémicos
autoinmunes que pueden y deben diferenciarse entre sí. La presencia
de autoanticuerpos específicos frente a antígenos del spliceosoma citoplasmático –anti-U1snRNP– acompaña a las manifestaciones clínicas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo y permite su diagnóstico. Estudios clínicos longitudinales confieren solidez al
diagnóstico y señalan el impacto de la hipertensión pulmonar y la fibrosis/alveolitis en el pronóstico de la enfermedad. Los estudios inmunogenéticos apoyan la individualización de la enfermedad.
Palabras clave: Enfermedad mixta del tejido conjuntivo. Conectivopatía
indiferenciada. Síndromes de superposición. Anti-U1snRNP.

Undifferentiated, overlapping and mixed connective tissue
diseases
Mixed connective tissue disease (MCTD), undifferentiated connective
tissue disease and overlap syndromes are autoimmune systemic diseases
that must be differentiated. Antibodies against the U1-ribonucleoprotein
complex –spliceosome– allows the diagnosis of mixed connective tissue
disease. Links between the immunologic and clinical phenomena are
emerging. Longitudinal studies of patients with MCTD highlight the
impact of pulmonary hypertension and contribute to define the disease.
Immunogenetic studies hold MCTD as an independent disease.
Key words: Mixed connective tissue disease. Undifferentiated connective
tissue disease. Overlap syndrome. Anti-U1snRNP antibodies.

ciones clínicas sugestivas de colagenosis –fenómeno de
Raynaud, fotosensibilidad, sequedad ocular y otras– que
todavía o que nunca cumplirán criterios definidos de una
entidad concreta3. Términos como lupus incompleto, escleromiositis o el clásico rupus hacen referencia a estas situaciones no infrecuentes en la práctica clínica4,5.
La identificación de pacientes con rasgos clínicos de diferentes conectivopatías –lupus, esclerodermia y miositis–
junto a un marcador inmunológico (anti-U1snRNP) permitió
a Sharp et al6 en 1972 definir e individualizar una nueva entidad que denominaron enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC). Desde entonces, la polémica y la controversia
han acompañado su existencia7-10. Algunos autores no hallan diferencias entre la EMTC y las conectivopatías indiferenciadas o los síndromes de superposición, mientras que
otros consideran que la EMTC presenta unas características
clínicas, inmunológicas y genéticas propias que permiten su
individualización dentro del complejo grupo de las enfermedades sistémicas autoinmunes11. Es de indudable interés
poder segregar subgrupos de pacientes que nos permitan
realizar una aproximación etiopatogénica y terapéutica más
selectiva.
El objetivo de esta revisión es clarificar aspectos nosológicos, aportar argumentos a la individualización de la EMTC y
actualizar la clínica y el diagnóstico de esta enfermedad.
Conectivopatía indiferenciada

En 1942, Paul Klemperer et al1 agruparon bajo el término
de conectivopatías o colagenosis un grupo de enfermedades de características clínicas similares, con alteraciones en
el tejido conjuntivo, conectivo o de sostén como sustrato patológico, afección multisistémica y probable etiopatogenia
autoinmune.
La identificación y diagnóstico de las enfermedades autoinmunes sistémicas requiere el reconocimiento de determinadas manifestaciones clínicas a las que se suelen asociar autoanticuerpos específicos o característicos. La presencia de
criterios diagnósticos clínicos y biológicos propios de cada
entidad permite individualizar estas enfermedades2. Sin embargo, en determinados casos, el paciente no cumple los
criterios establecidos, lo que hace imposible el diagnóstico
de una enfermedad concreta y conduce a una cierta confusión. Los términos de conectivopatía indiferenciada y síndromes de superposición se utilizan en ocasiones de forma
indistinta para referirse a pacientes con algunas manifesta-

Correspondencia: Dr. Albert Selva.
Servicio de Medicina Interna.
Hospital General Vall d’Hebron.
P.o de la Vall d’Hebron, s/n. 08035 Barcelona. España.
Correo electrónico: aselva@vhebron.net
Recibido el 28-6-2004; aceptado para su publicación el 28-7-2004.

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Med Clin (Barc) 2004;123(18):712-7

Se denomina también enfermedad del tejido conectivo inclasificable o no diferenciada. Hace referencia a las enfermedades sistémicas autoinmunes que, aun sin cumplir criterios diagnósticos para ninguna de las conectivopatías
clásicas, presentan rasgos clínicos e inmunológicos que las
sugieren. En un porcentaje no despreciable de casos, el
paso del tiempo permite un diagnóstico cierto, tal y como
demuestran amplios estudios de seguimiento longitudinal.
Un buen ejemplo de ello son los pacientes con anticuerpos
anti-Ro, leucopenia o esplenomegalia y artritis. Se puede
considerar que están afectados por una conectivopatía indiferenciada (Undifferentiated Connective Tissue Disease,
UCTD) que evolucionará hacia un lupus eritematoso cutáneo subagudo, un síndrome de Sjögren o bien persistirán
en esta situación de indiferencia diagnóstica que el clínico
deberá saber reconocer y valorar adecuadamente. En un
estudio de seguimiento a 10 años, realizado en 100 pacientes con anticuerpos anti-Ro, hasta un 25% presentó un
comportamiento dinámico, con una evolución desde una
conectivopatía indiferenciada hacia un síndrome de Sjögren
o una artritis reumatoide12. Al margen de que cumplan criterios diagnósticos de una determinada entidad o no, en algunos casos, como en los pacientes con anticuerpos antiRo positivos, parece existir una clara correlación entre
determinadas manifestaciones clínicas (lesiones cutáneas
50

Sólo en 29 casos se alcanzó el diagnóstico de EMTC durante el seguimiento clínico. alteraciones cutáneas en forma de dermatitis en la cara lateral de los dedos o «manos de mecánico» y como principal manifestación. E.3%) se produjo una remisión completa de los síntomas que desaparecieron en su totalidad a los 5 años de seguimiento. observado en pacientes con miopatia inflamatoria. Es imprescindible que se cumplan indistintamente los criterios diagnósticos suficientes en cada una de las enfermedades que se superponen. antígeno frente al que se dirige el denominado anticuerpo anti-PM/Scl17-19 y que forma parte del exosoma humano. bloqueo cardíaco. A. lupus (28). la fibrosis pulmonar o la hipertensión pulmonar primaria. vasculitis (22) o miopatías inflamatorias (3). Se ha intentado establecer sistemas de clasificación de estas enfermedades inclasificables. o al menos la de mayor relevancia. C. la presencia de un marcador inmunológico y una manifestación clínica característica sería suficiente para el diagnóstico. fenómeno de Raynaud con alteraciones en el estudio capilaroscópico (megacapilares. sea polimiositis. Así.elsevier. D2. Otros indicadores inmunológicos de este síndrome de superposición que pueden detectarse con menor frecuencia incluyen los anticuerpos anti-snRNP en sus diferentes subfracciones (U2 y U5)22. ET AL. B. lo que sugería una especificidad antigénica frente a una ribonucleoproteína nuclear (RNP). 51 La describieron inicialmente Sharp et al6 en 1972. Estos pacientes cumplen criterios diagnósticos de esclerodermia y de miositis inflamatoria. fiebre. son comunes a ambas entidades. al observar a un grupo de pacientes con rasgos clínicos sugestivos de lupus. exantema cutáneo. Se da la circunstancia de que algunas de las manifestaciones clínicas de este síndrome de superposición remedan las del llamado síndrome antisintetasa. y Med Clin (Barc) 2004. D3. relacionado con el procesamiento del ADN24. El síndrome de superposición de esclerodermia y miositis se asocia al marcador inmunológico constituido por una proteína de 75 kD/100 kD. Síndrome de Reynolds La asociación de cirrosis biliar primaria (CBP) y esclerodermia recibe el nombre de síndrome de Reynolds27. Es una entidad infrecuente. CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y SÍNDROMES DE SUPERPOSICIÓN circinadas tras la exposición al sol. lo que puede dificultar su diferenciación clínica29. Así. con una prevalencia en estudios iniciales del 0. Más de la mitad de estos pacientes desarrollará un cuadro de lupus florido en el transcurso de los 5 años siguientes13. mientras que para otros16. El diagnóstico al final del seguimiento puso de manifiesto que en algunos pacientes se había producido una evolución hacia conectivopatías bien diferenciadas. La reciente publicación de un estudio sobre 665 pacientes con UCTD14 controlados durante un período de 5 años puso de manifiesto que una tercera parte (34. D1. F y G). lupus y artritis reumatoide o esclerodermia y cirrosis biliar primaria son algunos de los síndromes de superposición más conocidos. por ejemplo. Copia para uso personal. el diagnóstico de una UCTD debería sugerirse ante la presencia de al menos 3 de 11 indicadores clínicos o inmunológicos. fibrosis pulmonar.123(18):712-7 713 . síndrome de Sjögren (45). representada en los antígenos de histocompatibilidad HLA-DR1 y HLA-DR225. B’. como la alteración de la motilidad intestinal. En 82 pacientes (12. dermatomiositis o. Son características la presencia de erosiones en las articulaciones del carpo y la positividad de anticuerpos antinucleares junto a la presencia de anticuerpos antidsADN positivos. afección pulmonar. el paciente cumple los criterios diagnósticos de artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico.es el 26/11/2014. una fracción del spliceosoma citoplasmático que se identifica como U1-snRNP7-9. preferentemente en los 2 primeros años de seguimiento. incluso pueden coexistir los anticuerpos considerados específicos para cada una de las dos enfermedades.09%5.Documento descargado de http://zl. A. que hace referencia a pacientes con sospecha clínica de lupus pero que no cumplen los 4 criterios necesarios para un correcto diagnóstico4. Enfermedad mixta del tejido conectivo Escleromiositis La presencia de un indicador inmunológico propio contribuye a delimitar con mayor facilidad un grupo de pacientes con manifestaciones clínicas características. estructura proteica compleja formada por 16 proteínas ubicada en el citoplasma celular y que participa de manera activa en el procesamiento del ARN durante la síntesis proteica. Esta estructura está constituida por una cadena de ARN rica en uridina asociada a 11 proteínas (70 kD.26 entre los pacientes con lupus y/o artritis reumatoide. Rupus En este síndrome de superposición. 10 712-717 REV 30041 18/11/04 08:56 Página 713 RUIZ POMBO M. Así. pero con un indudable protagonismo clínico. Los anticuerpos antiU1snRNP identifican la porción antigénica de 70 kD. esclerodermia (19). C. Para algunos autores15. En pacientes con CBP es frecuente encontrar alteraciones capilaroscópicas similares a las halladas en la esclerodermia28. poliartritis. de miositis por cuerpos de inclusión20. mientras que las dos terceras partes (65. se pueden detectar artritis o artropatía. de forma aún más infrecuente. vasculitis. fiebre. Un caso paradigmático de UCTD es el llamado lupus incompleto.11. fibrosis pulmonar. Algunas manifestaciones sistémicas. síndrome seco. áreas avasculares y otros). los antimitocondriales en su isotipo anti-M2 y los anticentrómeros propios de la esclerodermia limitada. Ocasionalmente se ha descrito enfermedad renal grave en forma de crisis renal esclerodérmica en pacientes portadores de este autoanticuerpo21. esclerodermia y polimiositis que presentaban un indicador inmunológico característico: la presencia de valores muy elevados de anticuerpos antinucleares y sensibles a la acción de la enzima ribonucleasa. el diagnóstico de UCTD se basa en la presencia de características clínicas e indicadores inmunológicos que sugieren la presencia de una enfermedad autoinmune sin cumplir criterios suficientes para su diagnóstico.5%) permanecieron en un estado clínico de indeterminación diagnóstica. ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO. se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. vasculitis y polineuropatía. ya que condiciona una variación en el pronóstico y tratamiento de estos pacientes. lo que les confiere un valor patogénico y refuerza la importancia de su detección aunque sea formando parte de una UCTD. Posteriormente se ha podido identificar el antígeno frente al que se dirigen estos autoanticuerpos.23 y los anticuerpos anti-Ku dirigidos contra el complejo proteico nuclear constituido por dos polipéptidos de 86/70 kD.5%) acabó desarrollando una entidad concreta o definida. síndrome «sicca». Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron la presencia de fenómeno de Raynaud. Síndromes de superposición La coexistencia de 2 o más enfermedades autoinmunes constituye lo que denominamos síndromes de superposición. como artritis reumatoide (87 pacientes). la presencia de miositis y esclerodermia. esplenomegalia y otras) y la presencia de estos autoanticuerpos. Estudios realizados en determinados subgrupos étnicos permiten asignar a estos pacientes una cierta predisposición genética a presentar el síndrome. miositis.

la controversia ha acompañado a esta enfermedad. Miositis. Trombocitopenia 10. Serológicos 1. Miositis a.123(18):712-7 Alarcón-Segovia et al33 A. b) Las áreas sombreadas de la figura representan la estructura secundaria del antígeno U1-RNP. se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Sin embargo. Leucopenia 3. más que argumentos en contra. Esclerodactilia o manos «hinchadas» 5.Documento descargado de http://zl. Citopenias (leucopenia o trombocitopenia) 2. Fenómeno de Raynaud 2. Criterios menores 1. Disminución de la capacidad de difusión < 70% b. con preservación de órganos tan vitales como el riñón. D1. CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y SÍNDROMES DE SUPERPOSICIÓN TABLA 1 a Autoinmunidad frente al Spliceosoma Criterios diagnósticos y de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo Otras proteínas sn RNP hn RNP U5 A/A' Sm U4 B/B' Sm U6 Sm U2 Sm U1 Artritis reumatoide E 70 KD D1-D3 A C B/B' F G1 EMTC Sm Core LES hn RNP: heterogeneous nuclear sn RNP: small nuclear b Estructura secundaria del antígeno U1-RNP y U1-ARN IV III Core o Sm F E G 3' B1-2 D1-D3 II A 5' 7O KD C ARN (línea continuas) I-IV: bucles Fig. Hipomotilidad o dilatación esofágica 3. grave 2. el significado de estos hallazgos probablemente pone de manifiesto un mayor conocimiento de la historia natural de esta entidad. ya que la fibrosis/alveolitis pulmonar y la hipertensión pulmonar aislada marcan el pronóstico7. Acroesclerosis Se requiere. Serositis (pleuritis o pericarditis) e.31. Pleuritis 5. ¿Existe el síndrome de Sharp? En las últimas décadas se ha cuestionado la existencia de la EMTC como entidad propia debido a que algunos de los pacientes diagnosticados de esta enfermedad acabaron presen- 714 Med Clin (Barc) 2004. Sinovitis 3. 1). Anti-RNP por hemaglutinación. Anti-ENA > 1:10. 1. Asimismo. como la esclerodermia o el lupus. más positividad para anti-snRNP. Criterios mayores 1. Fenómeno de Raynaud o hipomotilidad esofágica 4. Patrón miógeno en el EMG Para el diagnóstico se precisa como mínimo uno de los dos síntomas comunes. a) Los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) reaccionan preferentemente contra las estructuras polipeptídicas A. D2. valores > 1:1. EMTC: enfermedad mixta de tejido conjuntivo. parece que no es tal. ET AL. Manifestaciones esclerodermiformes a. Alopecia 2. 52 . Eritema facial d. Esclerodactilia b. Finalmente. Anemia 4. Edema en manos 2. Anti-snRNP (+) C. el tradicional buen curso clínico atribuido a esta enfermedad. Síntomas comunes 1. el indicador serológico propio y. considerados muy específicos aunque poco sensibles en el diagnóstico de pacientes con lupus eritematoso sistémico se dirigen preferentemente contra las porciones B. tando una conectivopatía bien definida con el paso del tiempo. los anticuerpos anti-U1snRNP. ENA: antígeno nuclear extraíble. Elevación de las enzimas musculares (creatinfosfocinasa) c.000 y anti-RNP (+) y anti-Sm (–) B. 70 kD del U1-RNP y los pacientes con lupus eritematoso (LES) frente al antígeno Sm. superpuesta al U1-ARN. Pericarditis 6. aunque con valores bajos o asociado a anticuerpos anti-Sm en este último caso. Artritis 7. Fibrosis pulmonar. también se ha observado en otras enfermedades. A continuación se exponen algunos de los argumentos esgrimidos por diferentes autores que apoyan o refutan la idea de que la EMTC represente una entidad clínica independiente. C. Poliartritis b. Clínicos 1. representado en forma de línea continua. Miscelánea 1. para el diagnóstico. B’. Manifestaciones lúpicas a. Copia para uso personal. ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO. el criterio serológico más al menos 3 criterios clínicos que incluyan sinovitis o miositis Kasukawa et al34 A.es el 26/11/2014. Adenopatías c.32. más 1 o más de los síntomas de miscelánea en al menos 2 de las 3 categorías Sharp CG35 A. esclerodermia o miositis30. Hipertensión pulmonar c. Dedos o manos «hinchados» B. La presencia de anti-Sm (+) se considera un criterio de exclusión EMG: electromiograma. Exantema malar 9. Miositis leve 11. Afección pulmonar a. en principio. los anticuerpos anti-Sm.elsevier. restricción o disminución de la difusión c. RNP: ribonucleoproteína nuclear. Desde el inicio de su descripción. Neuropatía del trigémino 8. Historia de manos «hinchadas» Para el diagnóstico de EMTC debe cumplir 4 criterios mayores y anti-RNP (+). 10 712-717 REV 30041 18/11/04 08:56 Página 714 RUIZ POMBO M. Miositis 4. Fenómeno de Raynaud 5. especialmente lupus. D3 del spliceosoma (fig. o 2 criterios mayores de los 3 primeros más 2 menores y anti-RNP (+). El antígeno hn RNP es reactivo inmunológicamente en los pacientes con artritis reumatoide.600 B. Vasculopatía proliferativa en la biopsia pulmonar 3. Debilidad muscular b. específico de la EMTC.

1) y. la esclerodermia. 53 Med Clin (Barc) 2004. y el principal factor de mortalidad fue la hipertensión arterial pulmonar37. La evolución de la serie inicial de 25 pacientes –ampliada posteriormente a 34– indicó que.123(18):712-7 715 . D2. CIE: contra inmunoelectroforesis.43. ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO. y c) existencia de genes del sistema mayor de histocompatibilidad propios de la enfermedad en cuestión. aunque sin cumplir criterios de EMTC definida y. n: número de pacientes estudiado. así como de la expresión de los complejos de clase II del sistema de histocompatibilidad en la célula endotelial de la arteria pulmonar. La respuesta autoinmune se dirige. a diferencia de la esclerodermia. la especificidad radica fundamentalmente en los polipéptidos 70 kD. no son especialmente demostrativos. ET AL. G) (fig. frente a distintos componentes de esta compleja maquinaria que interviene en la síntesis proteica. A pesar de la elevada prevalencia del fenómeno de Raynaud en la EMTC. la polimiositis/dermatomiositis o la artritis reumatoide.Documento descargado de http://zl. los hallazgos en la capilaroscopia. Manifestaciones clínicas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo El espectro clínico de los pacientes con EMTC incluye manifestaciones propias de otras entidades. Cualquier segmento del tubo digestivo puede afectarse. F. a los 5 años de seguimiento. como la afección del sistema nervioso central en forma de meningitis crónica o del riñón en forma de nefrosis de cambios mínimos o nefropatía IgA asociada. RNP: ribonucleoproteína nuclear. evolucionaban en su mayoría a EMTC definida36. Sin embargo.31. EMTC: enfermedad mixta del tejido conjuntivo. son mucho menos frecuentes42. Alteraciones inmunológicas características: anticuerpos anti-U1snRNP Valores elevados de anticuerpos antinucleares con un patrón de inmunofluorescencia moteado y sensible a la ribonucleasa se consideran característicos de la EMTC y se deben a la presencia de anticuerpos preferentemente del isotipo IgG frente al U1snRNP. el spliceosoma. CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y SÍNDROMES DE SUPERPOSICIÓN Por contra. 10 712-717 REV 30041 18/11/04 08:56 Página 715 RUIZ POMBO M. Todo esto implica que el procesamiento del antígeno. Estos datos se resumen en la tabla 2. en algunos pacientes con artritis reumatoide. argumento utilizado en contra de la individualización de esta enfermedad. la artritis reumatoide y la EMTC. se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. E. y la afección cardiovascular más prevalente es la serositis pericárdica. y presenta diferentes especificidades y reconocimiento de epítopos según la enfermedad. un 9% como artritis reumatoide.39. por tanto. Se sabe que los pacientes con conectivopatías producen una variedad de autoanticuerpos dirigidos contra componentes celulares TABLA 2 Evolución clínica de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo Autor Van den Hoogen et al30 Gendi et al31 Lundberg et al36 Burdt MA et al37 De Rooij et al38 Snowden et al36 n CD Estudio Años de seguimiento Anti-RNP 46 46 32 46 18 28 Sharp Sharp Sharp Sharp Sharp Sharp Retrospectivo Retrospectivo Prospectivo Prospectivo Prospectivo Retrospectivo 5 10 5 15 3 2 CIE CIE CIE ELISA ELISA CIE Diagnóstico inicial EMTC (75%) EMTC (100%) UCTD (3%) EMTC (100%) EMTC (100%) EMTC (60%) Diagnóstico final EMTC (54%) EMTC (45%) EMTC (50%) EMTC (100%) EMTC (100%) EMTC (60%) CD: criterios diagnósticos. mientras que en los pacientes con lupus la especificidad también afecta a los polipéptidos del núcleo del spliceosoma (B. Si bien de forma tradicional en las primeras series y descripciones clínicas se consideraba una enfermedad benigna con afección leve y escasa de órganos vitales. lo que incidiría directamente en la patogenia de la hipertensión pulmonar41. la existencia de estos autoanticuerpos dirigidos frente al spliceosoma es mucho más heterogénea. aunque al inicio podían clasificarse como conectivopatía indiferenciada debido a la menor expresividad clínica de su enfermedad. A y C. en estudios posteriores y en el seguimiento prolongado de series amplias de pacientes con esta enfermedad. b) la presencia de autoanticuerpos que permitan su individualización. D3. debe ser diferente en el lupus. Durante un seguimiento medio de 15 años. la afección pulmonar en forma de fibrosis pulmonar o como hipertensión pulmonar aislada grave han puesto de manifiesto que no siempre el comportamiento clínico es amable y que inciden en el pronóstico de esta enfermedad.elsevier.es el 26/11/2014. El fenómeno de Raynaud. un 15% como lupus. lo que queda recogido en las 3 distintas clasificaciones de criterios diagnósticos de EMTC (tabla 1)33-35. estos pacientes se han podido «reclasificar» con el paso del tiempo en alguna de estas entidades. Uno de los mecanismos patogénicos implicados en esta grave manifestación de la EMTC involucra a los anticuerpos anti-U1snRNP como causantes de un incremento de las moléculas de adhesión intercelular ICAM-1. es decir valores elevados de anticuerpos anti-U1snRNP. un 21% como esclerodermia. Otras series de pacientes diagnosticados de EMTC han demostrado la solidez del diagnóstico con el paso del tiempo38. en el caso de la EMTC. Copia para uso personal. donde el pre-ARN mensajero se transforma y divide (split) en ARN mensajero (ARNm). pero de forma característica lo hace el esófago. la EMTC cumple 3 aspectos generales que permiten identificar a una enfermedad como integrante del grupo de enfermedades sistémicas autoinmunes o colagenosis: a) determinadas manifestaciones clínicas propias o características de naturaleza sistémica. pues. catalogados como conectivopatía indiferenciada. D1. Otras manifestaciones sistémicas. En algunos estudios. como el lupus. el seguimiento a los 2 años de pacientes con el marcador serológico propio de esta enfermedad. lo que constituye el indicador inmunológico propio de estos pacientes. Así. Los diferentes subtipos de RNP forman parte de una estructura citoplasmática. más de la mitad de los pacientes inicialmente diagnosticados de EMTC sigue presentando criterios diagnósticos de esta enfermedad30. UCTD: enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo. un 91% de los pacientes con anticuerpos anti-U1snRNP acabó cumpliendo criterios de EMTC tras un seguimiento a largo plazo37. pero un 38% seguía presentando actividad de su enfermedad o había fallecido. la hipomotilidad esofágica y la artropatía son las manifestaciones clínicas más frecuentes junto a la clásica presencia de edema en las manos que da el aspecto característico de «dedos en salchicha». ELISA: enzimoinmunoanálisis. factor importante en la amplificación de la respuesta inmune en pacientes con enfermedades del tejido conectivo. Del mismo modo. lo que puede ayudar en el diagnóstico diferencial40. un 62% de los pacientes diagnosticados de EMTC en la serie inicial presentó una evolución favorable.

Cada una de las enfermedades sistémicas que conforman la EMTC –lupus. pues. Mixed connective tissue disease –an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). American College of Rheumatology Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Criteria for rheumatic disease. representada por una expansión inmunológica frente a diversos epítopos del spliceosoma. Fries JF. Sin embargo. 54 . el HLA DR5 fue predominante31. Tan EM. A y C de origen recombinante. de estos autoanticuerpos. diseminación o propagación de la reactividad inmunológica frente a diversos epítopos. la artritis reumatoide y el lupus podrían agruparse nosológicamente como «spliceosomopatías autoinmunes». Arch Intern Med 1989. en el contexto de un mecanismo inmunopatogénico dependiente de las células T. es indudable que tiende a favorecer el concepto de enfermedad independiente55. Es posible que en ocasiones el factor inicial causante de la aparición de estos autoanticuerpos sea una neoplasia o una infección. Panush RS. de forma similar al empleado en otras enfermedades autoinmunes. Greer JM. entre los que se cuentan los anticuerpos antisintetasa y los anticuerpos anti-U1snRNP. En los criterios diagnósticos iniciales de Sharp. Gould RG. se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Así. ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO. 1. 2. rodermia. el lupus se asocia principalmente con HLA DR2 y DR3. Arthritis Rheum 1994. Am J Med Sci 1993. sino de antígeno. dado que la EMTC es una mezcla de varias conectivopatías. por lo que son herramientas de gran utilidad en el análisis de las bases genéticas que nos hacen susceptibles a determinados trastornos50. la dermatomiositis con HLA DR3 y la artritis reumatoide con HLA DR4. 10 712-717 REV 30041 18/11/04 08:56 Página 716 RUIZ POMBO M. CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y SÍNDROMES DE SUPERPOSICIÓN normales. La EMTC.es el 26/11/2014. Algunos autores han relacionado la presencia de anticuerpos frente a la proteína 70 kD modificada por oxidación o apoptosis con determinadas manifestaciones clínicas. Mukerji B. Hunder GG. La mayoría de estos pacientes presenta una hipergammaglobulinemia. no se excluye la posibilidad de que haya otros alelos relacionados con las entidades constituyentes de la enfermedad. Estudios inmunogenéticos realizados en otras etnias. Arch Intern Med 1988. Sharp GC. el concepto de enfermedad independiente. en los pacientes diagnosticados de EMTC que progresaron a esclerodermia. Aunque el patrón de referencia en la determinación de los anticuerpos antiU1snRNP lo constituye la inmunoprecipitación y la doble inmunodifusión.53.48. Pollack AP. Panush RS. como nefropatía o proteinuria45. Edwards NL.119: 331-2. Medsger TA Jr. la macromolécula proteica de ARN constituye en ocasiones la principal diana de determinados autoanticuerpos. probablemente mediada por clonas celulares T (CD4+.37:454-62.elsevier. Cabe recordar que el enfoque terapéutico de estos pacientes deberá dirigirse a las manifestaciones clínicas y a las complicaciones más graves que presenten. la esclerosis sistémica con HLA DR5. expresión de un inicio. Am J Med 1972. por tanto. La remisión clínica que puede observarse en esos pacientes se relaciona con una posible contracción del epítopo. dermatomiositis y artritis reumatoide– se ha relacionado de forma más o menos constante con un HLA determinado51. Copia para uso personal. Th1)9. con un indicador serológico propio y un sustrato genético dependiente del sistema HLA. 3. Así. La asociación de los anticuerpos antiU1snRNP y anti-U1 ARN con el HLA DR4 apoya. aunque débil. la asociación de algunos antígenos de histocompatibilidad a determinadas manifestaciones clínicas. Hochberg MC. Holman RH. ET AL.149:2473-6. como los mestizos mexicanos54. 6. Bombardieri C. sin trombosis acompañante49. Es probable que la asociación HLA no sea específica de enfermedad. la positividad para Sm excluía la EMTC. escle- 716 Med Clin (Barc) 2004. pero no se han detectado autoanticuerpos específicos de otras enfermedades autoinmunes.148:1633-6. Baehr G. las técnicas más utilizadas por su sencillez y posibilidad de cuantificación de los resultados son las de enzimoinmunoanálisis (ELISA). La historia natural inmunológica en pacientes con EMTC permite apreciar la expansión. curso y agotamiento de la respuesta inmune. ARN o proteínas nucleares o citoplasmáticas. desencadenado o conducido por autoantígenos. con alelos específicos del sistema HLA no encontrados en la población sana de referencia. los síndromes de superposición y la EMTC. Asociación con el sistema mayor de histocompatibilidad REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Tanto la genética molecular como la inmunogenética son disciplinas que han ayudado a clasificar y categorizar las enfermedades en general y las enfermedades autoinmunes en particular. «Rhupus» syndrome.Documento descargado de http://zl. Predisposición genética. como el DR3 y la presencia de alveolitis o fibrosis pulmonar o el DR4 y la artritis. 5. Longley S. overlapping and mixed connective tissue diseases. en estos casos la concordancia con las pruebas de referencia es del 90%.305:114-9. En un tercio de los pacientes con EMTC también se han identificado anticuerpos dirigidos frente a ARN específico (TS1-ARN) que parecen ser buenos indicadores de la actividad de la enfermedad y se asocian a manifestaciones clínicas relacionadas con el lupus. Undifferentiated. en algunos casos. Klemperer P. Diffuse collagen disease: acute diseminated lupus erythematosus and diffuse scleroderma.52:148-59. demuestran la existencia de una asociación. Incomplete lupus erythematosus. Hardin JB. Ocasionalmente se ha descrito la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (aPL) del tipo cofactor independiente de β2-glucoproteína y. como ADN. en este caso frente a los diferentes polipéptidos de la fracción U1snRNP del spliceosoma con una posterior contracción del fenómeno inmunológico que acaba incluso con la desaparición. Esto explicaría.37. JAMA 1942. Si consideramos que la EMTC es una entidad propia. ya que tienen en común la expresión de autoanticuerpos con diferentes especificidades frente a determinados epítopos del spliceosoma. Webster E. Irvin WS. Parece que la síntesis en laboratorio de un antígeno que incluya la proteína de 70 kD y su correspondiente ARN incrementa la sensibilidad de la técnica hasta valores similares a la doble inmunodifusión44. si bien en la mayoría de las ocasiones se desconoce47. especialmente del lupus (anti-dsADN y anti-Sm). 4. donde el antígeno utilizado incluye las proteínas de 70 kD. aunque por sí solo esto no debería ser suficiente para individualizar la enfermedad. Esta última es una entidad clínica bien individualizada. Sin embargo. Numerosos estudios han revelado una fuerte asociación con el HLA DR452. y quedan sin diagnosticar un 10% de los pacientes. expresión de un agotamiento o control de la respuesta autoinmune con desaparición de los autoanticuerpos específicos. sería lógico pensar que existe una asociación predominante con un determinado HLA. en parte.123(18):712-7 Conclusión Se pueden establecer diferencias nosológicas evidentes entre las conectivopatías indiferenciadas. La variabilidad clínica propia de esta enfermedad debe interpretarse como expresión de la variabilidad de la respuesta autoinmune dependiente de las células T. El estudio del sistema mayor de histocompatibilidad (sistema de antígenos leucocitarios humanos. como el fenómeno de Raynaud y lesiones cutáneas lúpicas. respectivamente46. HLA) y su relación con las enfermedades autoinmunes sistémicas pone de manifiesto determinadas asociaciones.

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