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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS

A61K 31/41 (2006.01)
A61K 31/192 (2006.01)
A61K 31/216 (2006.01)
A61P 9/12 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
A61P 13/12 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)

ESPAÑA

12

11 Número de publicación: 2 290 429

51 Int. Cl.:

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 03704413 .8

86
Fecha de presentación : 16.01.2003
87 Número de publicación de la solicitud: 1467728

87 Fecha de publicación de la solicitud: 20.10.2004

54 Título: Composiciones farmacéuticas que comprenden valsartan e inhibidores de NEP.

30 Prioridad: 17.01.2002 US 349660 P

73 Titular/es: Novartis AG.

Lichtstrasse 35
4056 Basel, CH

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.02.2008

72 Inventor/es: Webb, Randy, Lee y

Ksander, Gary, Michael

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

ES 2 290 429 T3

16.02.2008

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

diurética. R469-R475 y una inactivación enzimática por vía de NEP expuesta en Biochem. La hipertensión sostenida puede conducir también a una mayor aparición de apoplejías. 16. 2 (1989) p. tales como corazón y riñón. Los inhibidores del sistema renina-angiotensina son fármacos bien conocidos que descienden la presión sanguínea y ejercen acciones beneficiosas en la hipertensión y en el fallo cardiaco congestivo. La WO 01/74348 describe composiciones farmacéuticas que comprenden omapatrilat o gemopatrilat y un agente antihipertensivo. Dichos ingredientes activos suelen ser denominados como antagonistas de angiotensina II. para obtener una percepción de los beneficios del tratamiento combinado. Los ANPs son una familia de péptidos vasodilatadores. Estas composiciones se emplean para el tratamiento de la hipertensión sistólica. atriopeptidasa. Con anterioridad se ha demostrado que los inhibidores de NEP potencian las respuestas de ANF. 50 55 60 65 La enfermedad vascular hipertensiva prolongada y sin controlar conduce finalmente a una variedad de cambios patológicos en órganos diana. que han sido el objeto de recientes informes en la bibliografía al respecto. 250. conocidos también como ANP). natriurética y en plasma. enalapril.. Por tanto. 2354. como se describe. La acción antihipertensiva de los inhibidores de NEP es mediada a través de ANF debido a que los anticuerpos a ANF neutralizarán la reducción de la presión sanguínea.11. Ha sido posible identificar subtipos de receptores que son denominados. como antihipertensivos o para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo. Se conoce un gran número de inhibidores peptídicos y no peptídicos del sistema renina-angiotensina. por ejemplo Annu. J.749. 2 (1990) p. La potenciación de ANF por dos inhibidores específicos de NEP es expuesta por Sybertz et al. En ciertas circunstancias. por ejemplo. 237-247. En consecuencia. (1989) p. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 La angiotensina II interacciona con receptores específicos sobre la superficie de la célula diana. lisinopril. un examen de otros puntos finales cardiovasculares. entre otras indicaciones. J. 4. Un ejemplo del agente antihipertensivo es Valsartan. Véase Biochem. hipotensiva. en J.. diuréticos y antihipertensivos. 152-161. Una de las formas. se ha informado en Hypertension. Eng. El ANF es inactivado rápidamente en la circulación por al menos dos procesos: una eliminación mediada por receptores expuesta en Am. neuroquinina A y sustancia P. es una hormona péptida en circulación que se libera del corazón durante estados de distensión cardiaca. 241. En los últimos tiempos se han dedicado grandes esfuerzos a identificar sustancias que se unen al receptor AT 1. Los antagonistas de angiotensina II han de entenderse. encefalinasa. La naturaleza de las enfermedades vasculares hipertensivas es multifactorial. no se puede presuponer que el efecto de un inhibidor de ACE es debido exclusivamente a la prevención de la formación de angiotensina y posterior inhibición del sistema renina-angiotensina. 29. más allá de los de disminuir la presión sanguínea. Aunque el principal modo de acción de los inhibidores de ACE implica la prevención de la formación del péptido vasoconstrictor Ang II. 4 (1990) p. J. Physiol-. el solo hecho de considerar cualquier combinación de fármacos que tienen distintos modos de acción no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos. benazepril y spirapril..499 Olins describe el uso de tiorfano y celatorfano para potenciar péptidos atriales.688. Rev. así como la de regular la presión sanguínea. existe una gran necesidad de evaluar la eficacia de la terapia antihipertensiva. Estas composiciones farmacéuticas se emplean para el tratamiento.24.5’-monofosfato cíclico (cGMP) en algunas formas de hipertensión experimental. Se ha demostrado la prevención de la degradación de bradiquinina por inhibidores de ACE y en Circ. Sin embargo. factores natriuréticos atriales (ANF. incluyendo los péptidos vasoactivos bradiquinina y sustancia P. por ejemplo. en N. 243 (1987) p. 256 (1989) p. 624631 y en Hypertension. La endopeptidasa neutra (EC 3. los cuales incluyen los fármacos captopril. de la 2 . por ejemplo.740. Debido a la inhibición del receptor AT 1.. bradiquinina. En la Patente US No. NEP) es una metaloproteasa que contiene zinc que escinde una variedad de sustratos péptidos en el lado amino-terminal de aminoácidos aromáticos. Pharmacol. los inhibidores de NEP hacen descender la presión sanguínea y ejercen efectos de tipo ANF tales como diuresis y excreción aumentada de guanosina 3’. pero no de forma limitativa. Pharm. J. como aquellos ingredientes activos que se unen al subtipo de receptor AT 1. por tanto. 4. 23 (1987) p.4. La función de ANF es la de mantener la homeostasis salina y acuosa. Exp. Tox. ANF 99-126. siendo los inhibidores de ACE los más ampliamente estudiados. Los sustratos para esta enzima incluyen. 66.. Además. péptido natriurético del cerebro (BNP).ES 2 290 429 T3 DESCRIPCIÓN Composiciones farmacéuticas que comprenden valsartan e inhibidores de NEP. a la inyección farmacológica de ANF en animales experimentales. 363-370 que ACE escinde una variedad de sustratos peptídicos. mientras que la potenciación de ANF por NEP se ha descrito en general en la Patente US No. (1987) p. 183-187. por ejemplo. Por tanto. los antagonistas se pueden emplear. 1429-1435. existe la necesidad de disponer de una terapia de combinación más eficaz que presente menos efectos secundarios perjudiciales. 15. se han combinado fármacos con diferentes mecanismos de acción. Res. En EP-A-0498361 y EP-A-0726072 se describen composiciones farmacéuticas que comprenden ciertos inhibidores de NEP y un inhibidor de AT-1. 242-248 se ha informado que la actividad de los inhibidores de ACE en algunas condiciones es mediada por la elevación de los niveles de bradiquinina en lugar de por la inhibición de la formación de Ang II. receptores AT 1 y AT 2. Med. met-y-leuencefalina. 1 (1990) p. 316. Ther.

El más preferido es la hidroclorotiazida. Además.996.a éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2Rmetilbutanoico (349 mg. en un segundo recipiente. se pueden formar las correspondientes sales internas en el caso de que un compuesto comprenda. por ejemplo. la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) el antagonista de AT 1 valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 5 (ii) éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos 10 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. metilclotiazida y clorotalidon.(1H-tetrazol5-il)bifenil-4-il-metil]amina de fórmula (1) y se describe en EP 0443983 A y Patente US 5. La preparación de la sal de trietanolamina y de la sal de tris(hidroximetil) aminometano se puede efectuar como sigue: 65 Trietanolamina . en uno de los recipientes. por ejemplo. en especial hidroclorotiazida. En otro aspecto. El sólido se recoge y se seca fundiendo a 69-71ºC. en recipientes separados en un solo envase composiciones farmacéuticas que comprenden. 45 50 55 Los inhibidores de NEP dentro del alcance de la presente invención. la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como la anteriormente descrita y un diurético.217.217. la sal de trietanolamina y la sal de tris(hidroximetil)aminometano. Si estos compuestos tienen. 20 Valsartan es el antagonista del receptor AT 1 (S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2. por ejemplo.996. si se desea. una composición farmacéutica que comprende éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ácido N-(3carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico y. Un diurético es. Los compuestos a combinar pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. al menos un centro básico.399. 60 Con respecto al éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico. una composición farmacéutica que comprende valsartan. También se pueden formar las correspondientes sales de adición de ácido que tienen. 5.048 mmol) se añaden 5 ml de éter etílico y 0-113 ml (0. tanto un grupo carboxi como un grupo amino. en especial éster etílico de ácido N-(3-carboxi1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.ES 2 290 429 T3 hipertensión y trastornos renales.848 mmol) de trietanolamina en 1 ml de acetato de etilo. un derivado de tiazida seleccionado del grupo consistente en clorotiazida. 3 . se describen en la Patente US No. 25 30 35 40 cuyas descripciones se incorporan aquí en su totalidad solo con fines de referencia. la presente invención se refiere a un kit que comprende. Los compuestos que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden también formar sales con bases. 5.578. otro centro básico presente. hidroclorotiazida. las sales preferidas incluyen la sal sódica descrita en la Patente US No. Según un aspecto. En otra modalidad de la invención. los mismos pueden formar sales de adición de ácido. 0.

La suspensión se diluye con 45 ml de acetato de etilo y se refluye durante la noche (alrededor de 20 horas). tomando como base estas referencias. las dosis no necesitan ser solo con frecuencia más pequeñas. sino que también se pueden aplicar menos frecuentemente. Esto concuerda con los deseos y necesidades de los pacientes que han de ser tratados. 65 4 . reno-vascular.a éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)4-amino-2R-metilbutanoico (3. La mayor eficacia también se puede documentar como una duración de acción prolongada. IMS World Publications). inhibidores de ACE o inhibidores de NEP individualmente y promueve menos angioedema que el observado con la administración de un inhibidor de vasopeptidasa por sí solo. sistólica aislada u otro tipo secundario de hipertensión) a través de una eficacia mejorada y también como una mayor velocidad de respuesta del paciente. o bien se pueden emplear para disminuir la incidencia de efectos secundarios. Cualquier persona experta en la materia podrá identificar plenamente los agentes activos y. podrá también preparar y ensayar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de ensayo estándar. La administración combinada de valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de NEP o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. se lava el sólido con acetato de etilo. su uso como inhibidores de NEP. especialmente para prevenir y tratar estados y enfermedades asociados con la inhibición de NEP. La reacción se enfría a 0ºC. pro ejemplo Life Cycle Patents International (e. Los contenidos correspondientes de tales fuentes se incorporan aquí únicamente con fines de referencia. horas o días). y se seca. o bien como el área por debajo de la curva (AUC) y se expresa como el producto del cambio de la presión sanguínea en milímetros de mercurio (cambio en mm Hg) y la duración del efecto (minutos.ES 2 290 429 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Tris(hidroximetil)aminometano . La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales o por números de código. Las sales de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico formadas con trietanolamina y tris(hidroximetil)aminometano son nuevas y se pueden emplear como inhibidores de NEP. Se ha comprobado de manera sorprendente que una combinación de valsartan y un inhibidor de NEP consigue un efecto terapéutico mayor que la administración de valsartan. se puede tomar de la edición actual del compendio estándar “The Merck Index” o de bases de datos.78 mmol) se añaden 32 ml de acetato de etilo y 940 mg (7. composiciones farmacéuticas que comprenden estas sales y su combinación con valsartan. Puede demostrarse que la terapia de combinación con valsartan y un inhibidor de NEP se traduce en una terapia antihipertensiva más eficaz (independientemente de que sea una hipertensión maligna. se obtiene una mayor respuesta del paciente. especialmente para el tratamiento de estados y enfermedades como los descritos para las combinaciones de la presente invención tanto anteriormente como de aquí en adelante. El experto en la materia pertinente podrá seleccionar plenamente un modelo de ensayo relevante para probar la eficacia de una combinación de la presente invención en las indicaciones terapéuticas ofrecidas anteriormente y de aquí en adelante. para reducir la dosificación. Otra modalidad de la presente invención son dichas nuevas sales. por ejemplo. Otras ventajas son que se pueden emplear dosis más bajas de los fármacos individuales a combinar de acuerdo con la presente invención.2 g. 7. es decir. tanto in vitro como in vivo. se traduce en una importante respuesta en un mayor porcentaje de pacientes tratados. La duración de acción puede ser controlada bien por el tiempo para el retorno a la línea de base antes de la siguiente dosis. esencial. fundiendo a 114-115ºC. diabética. se filtra. independientemente de la etiología subyacente del estado.g.78 mmol) de tris(hidroximetil)aminometano.

etc. El nivel de anestesia es determinado por un modelo de respiración rítmica constante. Webb Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in conscious spontaneously hypertensive rats. El modelo de ensayo con DOCA-sal utiliza un protocolo de estudio agudo o crónico. en puntos de tiempo predeterminados. podría ser tan prolongado como de 9 meses. los animales son anestesiados con isofurano y se implantan catéteres en la arteria femoral y vena para medir la presión arterial. o bien el fármaco se administra por vía del agua de beber o se mezcla con alimento. y de este modo antes de la inducción de la hipertensión. La presión sanguínea se controla crónicamente durante periodos de hasta 6 semanas (aproximadamente una semana antes de la administración de DOCAsal y durante 5 semanas después). Por tanto. el ritmo cardiaco y la actividad se determinan en varios puntos de tiempo preseleccionados antes. las ratas son administradas con una inyección intramuscular post-quirúrgica de procaína penicilina G (100. La arteria renal y la vena son entonces cortadas y se retira el riñón. Pharmacol. se exterioriza y se atan dos ligaduras (seda 3-0) de forma segura alrededor de la arteria renal y vena proximal a su unión con la aorta. Se deja que las ratas se recuperen durante 48 horas mientras están retenidas en una jaula de Plexiglas de uso doméstico. La presión sanguínea. Se establecen entonces los protocolos en el ordenador para la medición de la presión sanguínea.2% KCl. 22: 897-905. Krulan y R. El radiotransmisor se implanta quirúrgicamente en la aorta abdominal de las ratas. Sarasota. recogida de sangre y administración de los compuestos del ensayo. El procedimiento de estudio agudo comprende evaluar los efectos de las diversas sustancias de ensayo en un periodo experimental de 6 horas empleando ratas con la arteria femoral residente y catéteres venosos. Por ejemplo.ES 2 290 429 T3 Se realizan estudios representativos con una combinación de valsartan y éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico. durante y después de la administración del fármaco. La herida se cierra entonces con presillas de acero inoxidable y ambas heridas se tratan con povidona/yodo. Se sujeta el pelo con una pinza en el flanco izquierdo y parte posterior del cuello y se frota con una torunda con alcohol estéril y povidona/yodo. ritmo cardiaco. Las ratas son anestesiadas con un inhalante de 2-3% de isofurano en oxígeno seguido por Amytal sodium (amobarbital) 100 mg/kd. Se recogen datos de línea de base o referencia en diversos puntos de tiempo y durante varios intervalos de tiempo. mantenidas con una dieta normal de sal o con una carga de sal (4-8% de sal en pienso para ratas o 1% de NaCl en el agua de beber). ip. Procedimiento de estudio crónico Este procedimiento es el mismo que el anterior excepto que las ratas se implantan con un radiotransmisor 7-10 días antes de la nefrectomía unilateral e iniciación de DOCA y sal. Las heridas en el músculo y piel se cierran con una sutura de seda 4-0 y presillas de acero inoxidable para heridas. este tratamiento se continúa durante al menos 3 semanas en cuyo momento los animales se han vuelto hipertensivos y quedan disponibles para los experimentos. Las ratas son colocadas inmediatamente en agua de beber conteniendo 1% NaCl + 0. Cardiovasc.000 U) y buprenorfina (0.L.1 mg/kg) s. las ratas son dosificadas oralmente (1-3 ml/kg vehículo) no más de dos veces al día.c. por ejemplo. se practica una incisión de 15 mm en la parte posterior del cuello y se implanta subcutáneamente un pellet de liberación a las 3 semanas (Innovative Research of America. 1993. antes del inicio del tratamiento con DOCAsal. aplicando la siguiente metodología: 5 10 15 20 Se evalúa la eficacia del fármaco en varios modelos con animales incluyendo la rata con sal de acetato de deoxicorticosterona (DOCA-sal) y la rata hipertensiva de forma espontánea (SHR). Por el contrario.05-0. Todas las mediciones se llevan a cabo en animales no restringidos y no molestados. Para 5 . Durante la cirugía las ratas se colocan en una almohadilla calentadora para mantener la temperatura del cuerpo en 37ºC. 35 40 45 50 55 60 65 Se practica una incisión de 20 mm a través de la piel y músculo subyacente para dejar expuesto el riñón izquierdo. el Procedimiento de Estudio Crónico evalúa la capacidad de las sustancias del ensayo para prevenir o retardar la subida de presión sanguínea durante la fase de desarrollo de hipertensión con DOCA-sal. C. El Procedimiento de Estudio Agudo evalúa las sustancias de ensayo respecto a su capacidad para reducir la presión sanguínea durante la fase establecida de hipertensión con DOCA-sal. Además. Cuarenta y ocho horas antes del experimento. la presión sanguínea puede ser controlada en el procedimiento de estudio crónico por medio de un radiotransmisor. las ratas no padecen cirugía para la colocación de catéteres en la arteria femoral y vena. la cual sirve también como la cámara experimental. respectivamente. El tiempo de estudio máximo. Al mismo tiempo. Los radiotransmisores son implantados en la forma descrita en M.K. J. los valores de la línea de referencia o pre-dosis consisten normalmente en la recogida de datos y promediado de los mismos durante 3 periodos de tiempo consecutivos de 24 horas antes de la administración del fármaco. Para estudios de esta duración. Florida) que contiene acetato de deoxicorticosterona (100 mg/kg). El riñón se libera de tejido circundante. determinado por la vida de la batería. 25 Procedimiento de estudio agudo 30 Las ratas padecen una nefrectomía unilateral en el momento de la implantación de DOCA. Bazil.

se emplean dosis más bajas de cada agente y. se pesa el ventrículo izquierdo y los ventrículos izquierdo más derecho (total) y se anota. por vía de una sonda oral diaria en minibombas osmóticas como antes se ha indicado. es decir hasta 8 semanas. Las SHR son estudiadas de acuerdo con los métodos descritos por Intengan HD. Los datos anotados para cada rata representan los valores medios promediados durante un periodo de 24 horas y están constituidos por las 144 muestras de 10 minutos recogidas cada día. Circulation 1999. 1999. Todas las ratas son alojadas individualmente en una cámara de temperatura y humedad controlada y se mantienen en un ciclo de luzoscuridad de 12 horas. los fármacos se administran por medio de minibombas osmóticas implantadas subcutáneamente. uno tras el otro o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas. Estas manipulaciones se realizarán para evaluar de forma más extensiva la eficacia de las diversas sustancias del ensayo. el objeto de esta invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica en combinación. 55 Los resultados disponibles indican un efecto terapéutico sorprendente de la combinación según la invención. en casos en donde se aumenta la velocidad de respuesta con el tratamiento en combinación. Si se administra en el agua de beber. 100 (22): 2267-2275. se emplean SHR para estudiar los efectos de valsartan en combinación con éster etílico de ácido N-(3carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico. se mide el consumo de agua cinco veces por semana. Se implanta un dispositivo radiotelemético (Data Sciences International. Minnesota) en la aorta abdominal inferior de todos los animales del ensayo entre las 14 y 16 semanas de edad. En la mayoría de las situaciones. 5 10 15 20 Además. la metodología para evaluar la función vascular en ratas DOCA-sal se describe en Intengan HD. En esta composición. 50 Se determinan la función y estructura vascular después del tratamiento para evaluar los efectos beneficiosos de la combinación. Germantown. la dosis diaria no excederá de 50 mg/kg/día cuando se administra como monoterapia. 45 Una vez finalizados los estudios crónicos. 34 (4 part 2): 907-913. los componentes (i) y (ii) se pueden obtener y administrar de forma conjunta. EL. 6 . Li JS. la dosis de valsartan es de 1 a 50 mg/kg/día y la dosis de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico no excede de 100 mg/kg/día. la concentración de sustancia medicamentosa en el agua de beber y pesos corporales individuales. Se dejan recuperar todas las SHR del procedimiento de implantación quirúrgica durante al menos dos semanas antes del inicio de los experimentos. Todas las soluciones de fármaco en el agua de beber se reconstituyen cada 3-4 días. Según un aspecto. La presión sanguínea (media de la presión arterial sistólica y diastólica) y el ritmo cardiaco se controlan en SHR conscientes en libre movimiento y sin molestar en sus jaulas. en especial la hidroclorotiazida. Sin embargo. 25 30 35 Además de los parámetros cardiovasculares. Los parámetros cardiovasculares son controlados de forma continua por medio del radiotransmisor y transmitidos a un receptor en donde la señal digitalizada es entonces recogida y almacenada empleando un sistema de adquisición de datos por ordenador. La presión sanguínea arterial y el ritmo cardiaco se miden cada 10 minutos durante 10 segundos y se anotan. 40 Cuando los fármacos se administran por medio de una sonda oral. En combinación. Los valores en la línea de referencia para la presión sanguínea y ritmo cardiaco consisten en el promedio de tres lecturas consecutivas de 24 horas tomadas antes de iniciar los tratamientos con los fármacos. Hypertension. se registran también determinaciones semanales del peso corporal de todas las ratas. mientras que la dosis de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico depende en gran medida del agente específico utilizado. Paul. Las dosis de valsartan van desde 1 a 10 mg/kg/día y las del éster etílico de ácido N-(3carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico van desde 10 a 50 mg/kg/día. de manera correspondiente. Similarmente. 60 Otro ingrediente activo puede ser un diurético.. Las minibombas osmóticas se eligen en base a la velocidad y tiempo de suministro del fármaco. Las dosis de valsartan y éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino2R-metilbutanoico para las ratas individuales son calculadas entonces en base al consumo de agua por cada rata. Todos los valores anotados para la presión cardiaca y masa cardiaca representan la media ± sem del grupo. las ratas SHR o DOCA-sal son anestesiadas y se retira rápidamente el corazón. para el tratamiento o prevención de la hipertensión. Inc. las dosis son idénticas a las utilizadas como monoterapia. New Cork (Tac: N(SHR)fBR). Schiffrin. Thibault G. Schiffrin EL. Los tratamientos son administrados en el agua de beber. Después de separar y retirar los colgajos atriales. St.ES 2 290 429 T3 estudios de una duración más corta. Las dosis típicas de valsartan en el agua de beber oscilan entre 3 y 30 mg/kg/día. Las masas ventricular izquierda y ventricular total se normalizan entonces respecto al peso corporal y se anota. Los experimentos realizados en ratas hipertensivas de forma espontánea (SHR) son aportados por Taconic Faros. por ejemplo. el valsartan se administra en una dosis de 1 a 30 mg/kg/día y el éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico en dosis por debajo de 50 mg/kg/día. 65 La forma de dosificación unitaria puede ser también una combinación fija. Los antecedentes hipertensivos de las SHR se modifican mediante carga crónica de sal en un intento de suprimir el sistema renina-angiotensina (RAS) o por agotamiento crónico de sal para activar el RAS en las SHR. Park JB.

surfactantes no iónicos. por ejemplo de 20 a 230 mg. incluso más preferentemente de 100 mg a 600 mg e incluso más preferentemente de 100 mg a 300 mg. las formas de unidades de dosificación preferidas son. en especial aquellas que son disponibles en el comercio. una composición farmacéutica de valsartan y una composición farmacéutica de inhibidor de NEP. conservantes. 10 15 20 25 30 Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden preparar de manera conocida per se y son aquellas que resultan adecuadas para administración enteral. así como otras cargas. usando procesos convencionales de mezcla. cápsulas o supositorios y también ampollas. granulación. tampones. 50 Las dosificaciones preferidas de los ingredientes activos de la combinación farmacéutica según la presente invención son dosificaciones terapéuticamente eficaces. fosfatos de calcio tales como fosfato dicálcico y fosfato tricálcico. y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente). al mediodía o por la tarde. tales como modo de administración. sucrosa. por ejemplo. elixires y suspensiones. revestimiento. aceite de algodón. Los vehículos farmacéuticamente aceptables típicos para utilizarse en las formulaciones anteriormente descritas vienen ejemplificados por: azúcares tales como lactosa. polivinilpirrolidona. por ejemplo. Normalmente. Las formulaciones orales típicas incluyen comprimidos. En el caso de inhibidores de NEP. o b. 7 . por ejemplo. tal como oral o rectal. polímeros de etilenglicol. con preferencia de 50 mg a 700 mg.i. aumentando a 80 mg al día y además a 160 mg al día hasta 300 mg al día. aromatizantes y similares.ES 2 290 429 T3 La composición de la presente invención también se puede emplear para el tratamiento o prevención de una hipertensión. lubricantes. catiónicos y aniónicos. aceite de sésamo. Por ejemplo. La forma del kit resulta particularmente ventajosa cuando los componentes separados han de ser administrados en diferentes formas de dosificación (por ejemplo. respectivamente. alcoholes grasos. por ejemplo. en forma de unidades de dosificación. sulfato cálcico. Preferentemente. que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto farmacológicamente activo. por ejemplo. El correspondiente ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede emplear también en forma de un hidrato o puede incluir otros disolventes usados para la cristalización. con preferencia 1% a 80%. En el caso de fallo cardiaco se prefiere la administración q. solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. y que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz. una cápsula o comprimido. 35 40 45 Estos preparados farmacéuticos son para administración enteral. los preparados farmacéuticos consisten en 0. especie homeotérmica. etilcelulosa y metilcelulosa. comprimidos o cápsulas que comprenden. por la mañana. celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica. edad y/o estado del individuo.d. sulfato sódico. 55 60 65 El valsartan se suministra como una forma de unidad de dosificación adecuada. en el caso de administración oral. comprimidos. si se desea granulando una mezcla que ha sido ya obtenida y. ligantes. Estos se preparan de manera ya conocida per se. todos ellos compatibles y no tóxicos. los preparados farmacéuticos para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos. que comprende administrar. betaciclodextrina. 5 La cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los componentes de la combinación de la presente invención se puede administrar de forma simultánea o en secuencia y en cualquier orden. jarabes. almidones tales como almidón de maíz. La aplicación del ingrediente activo se puede efectuar hasta 3 veces al día. de los compuestos activos. y sólidos de cereales hidrolizados. una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación de los componentes (i) y (ii) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. aceites vegetales tales como aceite de cacahuete. almidón de tapioca y almidón de patata. el valsartan se aplica una vez o dos veces al día en pacientes con fallo cardiaco en una dosis de 80 mg o 160 mg. en cada uno de los casos. y también rectal o parenteral a homeotermos. administrados una vez al día. La dosificación del compuesto activo puede depender de diversos factores. ácido esteárico. por ejemplo. comprendiendo los preparados del compuesto farmacológicamente activo bien solo o bien junto con sustancias auxiliares farmacéuticas usuales. si se requiere o es necesario. especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral. Las formulaciones inyectables típicas incluyen soluciones y suspensiones. alcohol polivinílico. estearatos de metales alcalinotérreos tales como estearato de magnesio y estearato de calcio.d. De este modo. con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsartan. solubilización o liofilización. por ejemplo. desintegrantes. Se trata de un kit que combina dos unidades separadas. tales como comprimidos revestidos. formulación parenteral de valsartan y formulación oral de NEP) o cuando se administra en diferentes intervalos de dosificación. Las dosis correspondientes se pueden tomar. procesando la mezcla o granulado para formar comprimidos o núcleos de comprimidos revestidos después de añadir sustancias auxiliares adecuadas. tal como oral. por ejemplo. comenzando. generalmente utilizados en formulaciones farmacéuticas. manitol y sorbitol. La invención se refiere también a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de un kit. la dosis diaria aproximada de 1 mg a 360 mg puede estimarse. a un mamífero necesitado de dicho tratamiento. para un paciente de alrededor de 75 kg de peso. aceite de oliva y aceite de maíz. antioxidantes. de 20 mg a 800 mg. cápsulas.1% a 90%. de valsartan que puede aplicarse a los pacientes. ácido esteárico. incluyendo el ser humano. Los preparados farmacéuticos para administración enteral o parenteral se encuentra.

con preferencia de 6. La mezcla entera se comprime en una máquina rotativa formadora de comprimidos y los comprimidos se revisten con una película empleando rojo pálido Diolac en una bandeja perforada. se mezclan previamente en un mezclador de difusión y luego se tamiza a través de una criba. celulosa microcristalina. Los siguientes ejemplos ilustran la invención anteriormente descrita. 55 60 65 8 . por ejemplo.25 mg a 25 mg. como sigue: 45 50 Una mezcla de valsartan. crospovidona. Preferentemente se administra. se compacta en un compactador de rodillos y luego se tamiza a través de una criba. de 5 mg a 50 mg. se añade el resto de la sílice coloidal anhidra/dióxido de silicio coloidal/Aerosile 200 y la mezcla final se produce en un mezclador de difusión. parte de la sílice coloidal anhidra/dióxido de silicio coloidal/Aerosile 200. La mezcla resultante se premezcla de nuevo en un mezclador de difusión. una vez al día. comprimidos o cápsulas que comprenden. por ejemplo. 10 Ejemplo de formulación 1 Comprimidos revestidos con película 15 20 25 30 35 40 El comprimido revestido con película se prepara.25 mg. 5 Las dosis anteriores abarcan una cantidad terapéuticamente eficaz de los ingredientes activos de la presente invención. las formas de unidades de dosificación preferidas son. A la mezcla resultante.5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida. por ejemplo. dióxido de silicio y estearato de magnesio.ES 2 290 429 T3 En el caso de diuréticos. 12. una dosis diaria de 6.

ES 2 290 429 T3 Ejemplo de formulación 2 Comprimidos revestidos con película 5 10 15 20 25 30 El comprimido revestido con película se prepara. Ejemplo de formulación 3 35 Comprimidos revestidos con película 40 45 50 55 60 65 9 . por ejemplo. como se ha descrito en el ejemplo de formulación 1.

se inspeccionan visualmente.ES 2 290 429 T3 Composición de Opadry® 5 10 15 El comprimido revestido con película se prepara. como se ha descrito en el ejemplo de formulación 20 1. por ejemplo. El granulado obtenido se seca en un secador de lecho fluidificado. se comprueba su peso y se garantiza por el departamento de seguridad de calidad. Encapsulación 65 Las cápsulas de gelatina dura vacías se llenan con los gránulos a granel mezclados bajo condiciones controladas de temperatura y humedad. por ejemplo. Las cápsulas llenas se desempolvan. La masa se mezcla entonces en un mezclador de tipo de tornillo cónico durante 10 minutos aproximadamente. Ejemplo de formulación 4 Cápsulas 25 30 35 40 45 50 El comprimido se prepara. Molienda/mezcla 60 El granulado seco se muele junto con crospovidona y estearato de magnesio. 10 . como sigue: Granulación/secado 55 El valsartan y la celulosa microcristalina se granulan por aspersión en un granulador de lecho fluidificado con una solución de granulación consistente en povidona y laurilsulfato sódico disueltos en agua purificada.

como sigue: 55 Composición: 60 65 Los componentes (1) y (2) se granulan con una solución de los componentes (3) y (4) en agua. Se añaden los componentes (5) y (6) al granulado seco y la mezcla se introduce en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. por ejemplo. por ejemplo. como se ha descrito en el ejemplo de formulación 4. por ejemplo. 11 .ES 2 290 429 T3 Ejemplo de formulación 5 Cápsulas 5 10 15 20 25 La formulación se prepara. (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop1-il)-N-pentanoil-N-[2’(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina. se puede formular. 30 Ejemplo de formulación 6 Cápsula de gelatina dura 35 40 45 50 Ejemplo de formulación 7 Una cápsula de gelatina dura. que comprende como ingrediente activo.

20 4. 15 2. en un segundo recipiente. 3. Una composición farmacéutica que comprende: 5 10 (i) el antagonista de AT 1 valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12 .ES 2 290 429 T3 REIVINDICACIONES 1. una composición farmacéutica que comprende valsartan. que comprende además un diurético. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1. Un kit que comprende en recipientes separados en un solo envase composiciones farmacéuticas que comprenden en uno de los recipientes una composición farmacéutica que comprende éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico y. en donde el éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico es una sal de trietanolamina o tris(hidroximetil)aminometano del mismo.