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Farmacologa del Hierro

Hoover Canaval, MD
Hernn Prez, DDS
Diego Rincn, MD
Jorge Vargas, MD

Aprobado y Recomendado por el


Anemia Working Group Latin America (AWGLA) y la
Asociacin Latinoamericana de Farmacologa (ALF)

Hierro

Hoover O. Canaval Erazo, MD


Profesor Auxiliar - Departamento de Ginecologa y Obstetricia Facultad de Salud Universidad del Valle.
Gerente de la Unidad Estratgica de Servicios de Ginecologa y
Obstetricia - Hospital Universitario del Valle Evaristo Garca
E.S.E. Cali Colombia.
Presidente del Anemia Working Group Latin America.

Hernn Prez Torres, DDS, Farmaclogo


Profesor Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Profesor Facultad de Medicina
Universidad El Bosque

Diego Rincn Castillo, MD, MSc Farmacologa


Profesor Auxiliar - Seccion de Farmacologia
Departamento de Ciencias Basicas
Facultad de Salud
Universidad Industrial de Santander
Bucaramanga, Colombia

Jorge Vargas, MD, Farmaclogo


Ex-profesor de Farmacologa Universidades
Militar Nueva Granada, Javeriana y
Nacional de Colombia
Asesor en farmacologa para industria farmacutica

Hierro

Hierro

1. Liberacin del hierro


Jorge Vargas

2. Absorcin del hierro


Jorge Vargas

22

3. Distribucin del hierro


Jorge Vargas

35

4. Metabolismo del hierro


Hernn Prez

43

5. Hierro y funcin cerebral


Diego Rincn Castillo

69

6. Sndrome anemia cardio-renal


Diego Rincn Castillo

87

7. Anemia y embarazo
Hoover O. Canaval

99

8. Ferropenia, desarrollo y crecimiento en la infancia


Jorge Vargas

114

9. Profilaxis de la anemia ferropnica


Jorge Vargas

120

10. Hierro y estrs oxidativo


Diego Rincn Castillo

127

Hierro

Hierro

La deficiencia subclnica de hierro y la expresin clnica franca de la


anemia ferropnica son de amplia prevalencia en Latinoamrica. Al
revisar la literatura, es evidente la gravedad de la deficiencia de hierro,
por ejemplo, su nefasto impacto sobre el desarrollo cerebral. Por estas
razones, la anemia por deficiencia de hierro dej de ser una situacin
en la cual solamente se busca alcanzar rangos normales en los parmetros clnicos y de laboratorio.
Se han dado valiosos pasos en la conformacin de equipos de trabajo
para combatir la anemia por deficiencia de hierro. Entre ellos tenemos
la Organizacin Panamericana de la Salud (OPS) y el Anemia Working
Group Latin America (AWGLA).
La realizacin de la presente obra cont con la notable participacin
de Hoover Canaval, actual presidente para Colombia y Latinoamrica
del AWGLA. Igualmente, se han sumado en su realizacin, Hernn
Prez, Diego Rincn y Jorge Vargas, miembros de la Asociacin Latinoamericana de Farmacologa (ALF), quienes plasman su experiencia
docente e investigativa.
Este libro est destinado a fortalecer el entendimiento de las bases
farmacolgicas de la teraputica con hierro y los avances en el desarrollo galnico, para lograr una ptima administracin oral o parenteral. La difusin de estos conocimientos en nuestros pases permitir
obtener el mximo beneficio en la lucha contra la anemia por deficiencia de hierro.

Jorge Olarte, QF, PhD


Profesor Emrito de la
Universidad Nacional de Colombia
Secretario de la ALF
5

Jorge Vargas

l hierro es un elemento
qumico de smbolo Fe
cuyo nmero atmico es
26 y su peso atmico es 55.847.
El hierro es el cuarto elemento
ms abundante en la corteza terrestre (5%), es un metal maleable, tenaz, de color plateado y
magntico. 1 El hierro tiene una
fuerte reactividad, esencial en
muchos procesos metablicos,
pero tambin puede ser potencialmente nocivo. Por ejemplo,
puede participar en varias reacciones capaces de producir radicales libres que pueden lesionar componentes celulares, especialmente los hierros bivalentes (Fe2+).
El hierro es considerado como
uno de los nutrientes ms importantes, y muchas enfermedades
estn relacionadas ya sea con su
deficiencia o sobrecarga. Aproximadamente 70% del hierro en el
cuerpo est localizado en el hem
o heme, participando en la funcin
de la hemoglobina, mioglobina y
el citocromo P450. El hierro propiamente dicho tiene muchas fun-

ciones catalticas a travs de la accin conjunta hierro-azufre. Estudios recientes muestran que el
hierro y/o heme juegan papeles
significativos inclusive en la regulacin gentica.
No solamente se ha identificado
al hierro sino tambin al hem como
reguladores importantes de la activacin gentica a travs de la sensibilidad al oxgeno. Por ejemplo, el
hierro controla la respuesta al oxgeno de la actividad del Factor 1
Inducible por Hipoxia (HIF-1), el cual
es uno de los reguladores clave de
la homeostasis del oxgeno. El HIF1 regula las respuestas fisiolgicas
a los niveles bajos de oxgeno (hipoxia) y la fisiopatologa del ataque
cardaco, el cncer, el accidente cerebrovascular y la neumopata crnica. Se ha encontrado que las hemoprotenas en los procariotes tales como FixL, Dos, y HemAT son
sensores de oxgeno. Investigadores japoneses informan el hallazgo
de la Bach1, la cual parece ser la
primera evidencia de regulacin gentica mediada por heme y oxgeno en nosotros, los vertebrados 2.

Hierro
Notables hallazgos como el
mencionado, amplan nuestra
concepcin sobre la importancia
biolgica que adquiere un adecuado suministro de hierro. El hierro se encuentra en el medio ambiente principalmente como xido
o hidrxido frrico o como polmeros. En este estado, su disponibilidad biolgica est limitada a
menos que sea solubilizado por
cidos o quelatos. Por ejemplo,
para satisfacer sus necesidades,
las bacterias y algunas plantas elaboran agentes quelantes con alta
afinidad que extraen el hierro del
medio circundante. La mayora de
los mamferos tiene poca dificultad para adquirir hierro; esta capacidad se explica por una ingesta ms abundante de hierro y tal
vez por una mayor eficiencia en
su absorcin. Sin embargo, el
hombre es una excepcin ya que,
si bien la ingesta total de hierro
con la dieta supera los requerimientos, su biodisponibilidad es
limitada.3

1. Requerimientos de hierro
Los requerimientos de hierro estn determinados por las prdidas
fisiolgicas obligadas y por las necesidades impuestas por el crecimiento. As, el hombre adulto requiere slo 13 g/kg/da (alrede-

dor de 1 mg), mientras que una


mujer en edad frtil, unos 21 g/
kg/da (1,4 mg). En los dos ltimos
trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan hasta 80
g/kg/da (5 a 6 mg) y son similares para el lactante por su rpido
crecimiento. Estos requerimientos
deben ser considerados en el contexto de la cantidad de hierro disponible para su absorcin.
En los pases desarrollados, el
contenido de hierro en la dieta es
de unos 6 mg/1.000 kcal; esta cantidad coloca la ingesta diaria promedio del hombre adulto entre 12
y 20 mg y de la mujer adulta entre
8 y 15 mg.3
La anemia por deficiencia de hierro es la carencia nutricional de
mayor prevalencia en el mundo,
especialmente en los pases en
desarrollo. Los nios son particularmente vulnerables, ya que se
asocia con un alto riesgo de deterioro a largo plazo en el desarrollo mental y motor. Ellos tambin
sufren de menores puntajes en las
pruebas de coeficiente intelectual,
falta de concentracin, transcursos de atencin corta y fcil distractibilidad1. Particularmente preocupante es que los dficit de desarrollo asociados con la anemia
por deficiencia de hierro han mos-

Hierro
trado ser irreversibles5. Los nios
entre 6 y 24 meses son un grupo
particularmente de alto riesgo
para el desarrollo de deficiencia
de hierro debido al bajo contenido de hierro biodisponible en los
alimentos de la lactancia de los
pases en desarrollo. Adems, los
requerimientos son especialmente altos en mujeres embarazadas,
lactantes, nios menores y adolescentes, quienes estn en mayor riesgo de padecer deficiencia
de hierro. En los pases en desarrollo, la principal causa de deficiencia de hierro es la baja biodisponibilidad del hierro de la dieta.
Las consecuencias de la deficiencia de hierro son muchas y serias,
afectando no solamente la salud
de los individuos sino tambin el
desarrollo de las sociedades y los
pases. La prevencin y el control
de la deficiencia de hierro y la anemia en todos los grupos de una
poblacin con diferentes requerimientos de hierro implican coordinar diferentes intervenciones.
En ciertos perodos de la vida,
especialmente durante el embarazo y en los nios desde los 6 meses de edad, los requerimientos
de hierro son altos. Para las mujeres embarazadas, el abordaje actual favorece la suplementacin
de hierro-folato durante el emba-

razo pero los resultados en trminos de salud pblica no son alentadores. La suplementacin de
hierro-folato preventiva semanal
de mujeres durante su vida reproductiva, cuya eficacia est reconocida, ofrece una alternativa promisoria; su impacto en trminos
de salud pblica actualmente se
encuentra en evaluacin.3
El hierro corporal presente al
nacer es suficiente para los requerimientos fisiolgicos de los bebs
de peso normal al nacimiento durante los primeros seis meses de
vida. Despus de esto, el lactante
rpidamente se vuelve dependiente de un suministro adecuado de
hierro dietario fcilmente absorbible. El contenido de hierro corporal se debe incrementar en ~70%
dentro de los 4 y 12 meses de
edad 1. Con base en un modelo
factorial, se ha estimado que el requerimiento diario promedio para
el hierro absorbido desde los 712 meses de edad es 0.69 mg 2.
Se necesita un poco menos de
hierro despus de los 12 meses
de edad, ~0.63 mg/da para nios
de 18 meses de edad. Los lactantes alimentados con leche materna con peso normal al nacimiento, rara vez desarrollan deficiencia de hierro antes de los 6 meses
de edad. Sin embargo, el riesgo

Hierro
se incrementa rpidamente durante los siguientes 3 meses en aquellos que continan alimentndose
con leche materna si otros tems
dietarios no incluyen una fuente
rica en hierro altamente biodisponible.3

2. Fuentes de hierro en la dieta


La carne animal es la fuente ms
fcilmente disponible de hierro
para los humanos, porque contiene heme, el cual siempre es bien
absorbido y promueve la absorcin de otro hierro dietario (no
heme). Los alimentos vegetales a
menudo son ricos en factores que
hacen del hierro no heme menos
disponible para la absorcin. Todo
el hierro no heme en un metal que
es soluble en los jugos gstricos
ingresa a un depsito comn.3
La promocin de la alimentacin
con leche materna es un elemento
esencial de las intervenciones nutricionales durante la lactancia y la
niez temprana. Cualquier intento
de suplir las necesidades de hierro adicionales con la introduccin
de alimentos complementarios
debe asegurar que estos no reemplazan la leche materna disponible.
Esto es especialmente importante
en el segundo ao de vida, el tiempo en que los requerimientos de

10

hierro son los ms altos. Las cantidades de alimentos complementarios consumidas pueden ser relativamente pequeas.
Los alimentos ricos en hierro
(ms de 5 mg/100 g) son las vsceras, como hgado y corazn, levadura de cerveza, germen de trigo, yema de huevo, ostras y ciertas legumbres y frutas secas; los
alimentos deficientes en hierro
(menos de 1 mg/100 g) incluyen
leche y productos lcteos y la mayora de los vegetales no verdes.
El contenido de hierro en los alimentos es afectado por la forma
de preparacin, ya que puede ser
agregado por contaminacin con
suciedad o por su coccin en recipientes de hierro (Tabla 1).6
Tabla 1. Algunas fuentes alimenticias de hierro.6
Alimentos

Porcin

Hierro (mg)

Hgado de res
Hgado de pollo
Carne de res
Morcilla
Yema de huevo
Tortilla de maz
Granos
(frjol, lenteja,
poroto,
garbanzo)
Hojas verdes
(espinaca)
Meln
Agua de coco
Leche de coco

3 oz.
2 oz.
3 oz.
1 oz.
1 u.
1 u.
taza

7.5
6.0
2.7
18.0
1.2
3.9
2.1

taza

3.0

fruta
1 vaso
1 taza

1.4
1.4
3.6

Hierro
3. Hierro oral

3.1. Sales ferrosas

Evidentemente, la primera opcin, adems de mejorar la dieta,


es suplir el hierro por va oral. El
promedio de la dosis de hierro para
adultos, requerido por da para el
tratamiento de la anemia es de 200
mg (2-3 mg/kg), nios entre 15-30
kg requieren la mitad de la dosis de
los adultos, nios ms pequeos requieren 5 mg/kg/da, la profilaxis y
las deficiencias nutricionales leves
de hierro, como por ejemplo en el
embarazo, pueden ser manejadas
con dosis de 30-60 mg/da.

Existen diversas preparaciones


de sales y compuestos de hierro.
El sulfato ferroso es una sal hidratada la cual contiene 20% de hierro elemental, el fumarato ferroso
contiene 33% de hierro elemental
y es moderadamente soluble en
agua, el gluconato ferroso contiene 12% de hierro. La cantidad de
hierro elemental, es ms importante, que la masa total de la sal de
hierro en la tableta. Variaciones
especficas en las diferentes sales
ferrosas, tienen relativamente poco
efecto en la biodisponibilidad.7

Si se administra en su forma ferrosa (Fe2+)-como las sales ferrosas-, tiene que ser oxidado para
poder incorporarse a las protenas
de transporte, transferrina y ferritina, respectivamente. Este proceso de oxidacin causa la liberacin de radicales libres, capaces
de producir los efectos nocivos,
tales como peroxidacin lipdica y
por consiguiente dao celular.
El proceso es diferente si se administra en forma de hierro frrico
(Fe3+), debido a que este no necesita oxidarse para ligar a las protenas de transporte, y por lo tanto no genera liberacin de radicales libres, disminuyendo la presentacin de efectos secundarios.7

La dosis usada est regulada entre los beneficios teraputicos deseados y los efectos txicos presentados, este es uno de los inconvenientes ms frecuentes encontrados con el uso de las sales
ferrosas. La intolerancia a las preparaciones orales de hierro se
debe principalmente a la cantidad
de hierro soluble en el tracto gastrointestinal superior, los efectos
secundarios incluyen pirosis, nuseas, plenitud gstrica, estreimiento y diarrea. Estos efectos secundarios pueden presentarse en
aproximadamente el 26% de los
pacientes y se incrementa
aproximadamente al 40% cuando
se dobla la dosis de hierro.7

11

Hierro
Cualquier sobredosis de la sal
puede superar fcilmente la barrera de la mucosa para causar
toxicidad aguda [en los Estados
Unidos, el Centro de Control de
Intoxicaciones inform en 1997
que durante la dcada de 19861996 hubo 100.000 informes de intoxicacin aguda por hierro en nios menores de 6 aos, lo que subraya los posibles peligros del uso
indiscriminado.8
3.2. Sales frricas
Las sales frricas tradicionalmente no han sido preferidas sobre las sales ferrosas ya que el
hierro frrico requiere primero la
reduccin a la forma ferrosa en la
luz intestinal y usualmente esta
capacidad de reduccin no es suficiente para reducir las dosis de
hierro teraputicamente administrado. La biodisponibilidad del hierro de las sales frricas es 3 a 4
veces menor que la del sulfato ferroso. Mientras que 100 mg de hierro de sulfato ferroso/da son suficientes para una compensacin
oral ptima de terapia de hierro en
adultos y para producir tasas de
regeneracin de hemoglobina iniciales de aproximadamente 0.26
g/100 mL/da, 400 a 1000 mg de
hierro frrico/da son necesarios
para el mismo efecto teraputico

12

debido a la pobre biodisponibilidad del hierro frrico. Las sales frricas, sin embargo, llevan la ventaja inherente de un pobre potencial de intoxicacin dada la limitada disponibilidad del contenido
gstrico. Otras propiedades son
esencialmente similares a las sales ferrosas.9
3.3. Hierro aminoquelado
El hierro aminoquelado resulta
de la unin covalente del hierro en
forma ferrosa (Fe2+) a un ligante
orgnico, lo cual reduce la carga
del catin y provee alguna proteccin espacial en el sitio de la
unin, lo que podra disminuir la
toxicidad gastrointestinal debida a
la irritacin local. El grado de proteccin inherente en la molcula
variar de acuerdo a la fortaleza
de la unin del ligante, logrando
bloquear: al menos un lado en la
estructura espacial del in metlico, o la potencial carga remanente del catin de hierro, o las reacciones de radicales libres comprometidos, los cuales contribuyen a
los efectos txicos en el organismo.7
El hierro amino-cido quelado
corresponde a conjugados de hierro ferroso o frrico con aminocidos. Aunque se han formulado

Hierro
numerosos conjugados, los ms
estudiados de estos son el bis-glicinato ferroso (hierro elemental
20%), trisglicinato frrico y glicina
sulfato ferroso. Ellos no tienen
efecto sobre el color o el sabor de
los productos alimenticios. Adems, tienen bajas propiedades
pro-oxidantes.10
La molcula resultante es un
metal quelado, donde las uniones
de quelacin deben ser lo suficientemente fuertes, para resistir
a la divisin por efecto de la digestin o por los reactivos naturales presentes en los alimentos
(como cido ftico, fosfatos, cido
tnico), y adems proteger los tomos del mineral para ser absorbidos y utilizados.7
Los ligantes orgnicos ms frecuentemente utilizados son los
aminocidos, debido a que estos
son predominantemente captados en el yeyuno, donde las protenas son tpicamente hidrolizadas y absorbidas.7
Estos compuestos quelados tericamente disminuyen los efectos secundarios descritos con relacin a
otras presentaciones ferrosas (Fe2+),
pero no en relacin con los complejos polimaltosados, evidencindose
en la prctica clnica que persisten fre-

cuentes molestias gastrointestinales.7


La biodisponibilidad de los hierros aminoquelados presenta variaciones marcadas con relacin a
otros suplementos, disminuyendo
la absorcin y el hierro disponible
para la sntesis de la hemoglobina, por esta razn la FDA solo lo
recomienda para la fortificacin de
alimentos, pero no como un suplemento teraputico, prefirindose
otras opciones de hierro disponibles.7
Para que un quelado sea nutricionalmente funcional, este debe tener
un bajo peso molecular. El hierro
bis-glicinato tiene un peso molecular menor a los 800 Da.11
3.4. Complejo de hierro polimaltosado (III) (IPC)
El complejo de hidrxido de hierro frrico (Fe3+) polimaltosado no
inico (IPC) es un complejo hidrosoluble de hidrxido de hierro frrico (Fe3+) polinuclear y dextrina
parcialmente hidrolizada (polimaltosa). La superficie de los ncleos
de hidrxido de hierro (Fe3+) polinuclear est rodeada de varias
molculas de polimaltosa de
unin no covalente, lo que resulta
en un complejo con un peso molecular total de aproximadamente
52.300 Da. Esta molcula es tan

13

Hierro
grande que la difusin a travs de
la membrana de la mucosa es
unas 40 veces menor que aquella
de la unidad del hierro(II) hexacuo.
El complejo es estable y no libera
hierro inico bajo condiciones fisiolgicas.7
Las propiedades farmacolgicas y el potencial toxicolgico del
IPC son diferentes a las que se
han observado con el sulfato ferroso. El potencial prcticamente no txico del IPC se asume que
se debe al hecho de que existe
un transporte activo de hierro y
una tasa determinante del intercambio con ligantes, en vez de
una difusin pasiva, y que este
proceso ocurre con total ausencia de iones libres de hierro en
todo momento.
Se sugiere que el IPC transfiere
el hierro cuando entra en contacto con los sitios de unin del hierro en la superficie de las clulas
mucosas. Un complejo mixto entre el hierro, el ligando polimatosa y los sitios de unin de las clulas mucosas se forma para que
se lleve a cabo un proceso de absorcin (intercambio competitivo
de ligandos). No es posible demostrar la bioequivalencia del IPC
aplicando los mtodos usuales de
determinacin del rea bajo la

14

curva del plasma del hierro, esto


debido a que el IPC tiene un comportamiento de absorcin completamente diferente a las sales de
hierro (Fe2+), resultando en una
absorcin con niveles de hierro
srico diferentes, as como distintas constantes de consumo y eliminacin de hierro srico y diferentes volmenes de distribucin.
En conjunto, se puede decir que
las pruebas de las preparaciones
de hierro complejo de hidrxido
de hierro(III) polimaltosado y las
preparaciones de sales ferrosas,
esencialmente se comportan en
forma diferente. Las diferencias en
los hallazgos toxicolgicos as
como en el comportamiento farmacocintico se pueden explicar
y pronosticar con base en las propiedades fsico-qumicas de las
preparaciones.7
La toxicidad aguda del IPC es
baja; aproximadamente 10 veces
menor que la del sulfato ferroso.
La LD50 de IPC en ratones o ratas
cuando se les administra por va
oral es > 2000mg/kg de peso corporal. Debe mencionarse que la
principal parte de los depsitos de
hierro del IPC se encontraron en
el sistema retculo-endotelial
(SRE) y no en el parnquima. Esto
representa una ventaja esencial de

Hierro
este compuesto, la peroxidacin
lipdica radical inducida por el hierro, que slo ocurre en el parnquima, no se evidencia con esta
preparacin. Por consiguiente,
con el IPC no se esperan lesiones
en el hgado, lo que ha sido confirmado por medio de resultados
experimentales e histolgicos.
Estudios de interaccin in-vitro,
demostraron que el IPC es apropiado para administracin oral simultnea con otras drogas sin
afectar la absorcin del hierro o
de los otros componentes. En un
reporte de Kaltwasser y Werner
(1993) se resumen los resultados
de varios estudios, realizados en
la investigacin de la absorcin
intestinal de diversas preparaciones de hierro tomando en consideracin la forma de consumo
(con o sin comidas), los autores
concluyeron que comidas tomadas simultneamente con preparados de hierro tienen una influencia negativa en la absorcin de
hierro de sales ferrosas, pero
muestran un efecto favorable en
el caso de la absorcin de hierro
del IPC.
El IPC debido a su mecanismo
de absorcin fisiolgicamente
controlado, tiene efectos secundarios y toxicidad mucho menores

que otras formas de suplementos


de hierro, manteniendo unos ptimos niveles de absorcin y biodisponibilidad que aseguran la
respuesta teraputica esperada.
De hecho, sus particulares ventajas y el grado de aceptacin alcanzado lo convierten en lder mundial dentro de las preparaciones
de hierro. Adems, es importante
destacar que el alto grado de tecnologa requerido obliga a dudar
de preparaciones que fabricantes
diferentes al original ofrecen sin tener la equivalencia sustentada.7
3.5. Hierro carbonilo
El hierro carbonilo es una preparacin de partculas pequeas
de hierro metlico altamente purificado. Carbonilo describe el
proceso de manufactura de las
partculas de hierro (de gas pentacarbonilo de hierro). Dado el pequeo tamao de las partculas
(<5 mcm) el cido del estmago
solubiliza este hierro. En el proceso de esta solubilizacin, los iones H+ son consumidos por lo tanto, incrementando el pH. Igualmente, como resultado la absorcin del hierro es lenta (permitiendo la liberacin continua de 1 a 2
das) y autolimitada por la tasa de
secrecin de cido por la mucosa gstrica.9

15

Hierro
El hierro carbonilo es mucho menos txico que las formas ionizadas de hierro. En humanos, la dosis letal de SF es ~200 mg/kg. Estudios de toxicidad de hierro carbonilo en animales, demostraron
una dosis letal de 50000 a 60000
mg/kg (comparados con 200 mg/
kg de SF). En una reciente serie
de casos no se inform toxicidad
seria en todos los 33 pacientes con
ingestiones de hierro carbonilo
promedio de 11.2 mg/kg.13
3.6. Otras formulaciones de hierro
Otras preparaciones de hierro
estn en diversas etapas de desarrollo, se destacan las preparaciones basadas en heme. La hemoglobina como una fuente de
hierro fue promovida sobre la base
de la alta biodisponibilidad del hierro heme. Sin embargo, el contenido de hierro de la hemoglobina
es 0.34%. Como resultado, 300
mg de hemoglobina se requieren
para liberar 1 mg de hierro elemental el cual conduce a grandes
volmenes y costos inhibitorios.
Preparaciones ms recientes en
estudio incluyen oxalato ferroso,
sulfato ferroso microencapsulado
y fumarato ferroso microencapsulado. El oxalato ferroso ha sido encontrado recientemente que tiene

16

buena eficacia y baja toxicidad en


estudios conducidos en cerdos.
Recientemente, un suplemento
que contiene fumarato ferroso microencapsulado (ms cido ascrbico) ha sido desarrollado y
puede ser dispersado sobre cualquier alimento complementario.
El hierro siendo encapsulado no
cambia el color y sabor del alimento y se ha encontrado que es igualmente biodisponible al SF (31). De
forma similar, una preparacin de
sulfato ferroso microencapsulada
con fosfolpidos se encontr que
tiene biodisponibilidad equivalente al SF.14-16
En trminos de eficacia, todas
las preparaciones de hierro disponibles son efectivas aunque el
tiempo de la respuesta puede variar. Los aminocidos quelados de
hierro ofrecen tericamente la
mayor ventaja. De ellos, se destaca que El IPC ha probado tener
menos efectos colaterales. El hierro carbonilo no ha sido evaluado
extensamente en nios pero si se
extrapolan los datos de los adultos es seguro y efectivo.

4. Hierro parenteral
Cuando la terapia oral es insuficiente y/o se requiere mayor velo-

Hierro
cidad en la respuesta, la administracin de hierro parenteral es una
alternativa efectiva. Se recurre a
esta va en las siguientes condiciones: malabsorcin del hierro
(esprue tropical, sndrome intestino corto, etc.), intolerancia severa al hierro oral, suplementacin
en nutricin parenteral total, pacientes con insuficiencia renal crnica que presentan deficiencia
funcional de hierro (pacientes en
hemodilisis, pacientes con depsitos bajos de hierro), anemia moderada a severa en el embarazo,
terapia conjunta con eritropoyetina, programas de autotransfusin
predepsito, necesidad de recuperacin rpida de los niveles de
hemoglobina y/o depsitos de
hierro (pre y post quirrgico, postparto, embarazo), enfermedad inflamatoria intestinal. En las reas
donde ms experiencia y difusin
del hierro parenteral existe son la
nefrologa, la gineco-obstetricia y
los programas de autotransfusin.
Existen tres formas de hierro parenteral: hierro dextrano, gluconato frrico sdico y hierro sacarato.17
4.1. Hierro dextrano
Es una solucin coloide de oxihidrxido frrico con dextrano polimerizado, que puede ser administrado por va intravenosa o intra-

muscular, con un peso molecular


de 96.000 Da.
Administrado intravenosamente
en dosis menores de 500 mg, el
hierro dextrano es depurado exponencialmente, con una vida media plasmtica de 6 horas; cuando se administran dosis iguales o
mayores de 1g la depuracin por
las clulas reticuloendoteliales es
constante en 10-20 mg/hora. Esta
tasa de depuracin lenta resulta
en una coloracin marrn del plasma por varios das y en una elevacin del hierro plasmtico por una
a dos semanas.
Una vez el hierro es liberado del
dextrano en el SRE, es incorporado en los depsitos o transportado por la transferrina a la mdula
sea. La tasa de liberacin es variable, mientras que una porcin
del hierro procesado est rpidamente disponible para la mdula
sea, una fraccin significativa es
nicamente incorporada al hierro
de los depsitos. Todo el hierro es
eventualmente liberado, aunque se
requieren muchos meses antes de
que este proceso se complete.
Durante este tiempo, la apariencia
visible de los depsitos de hierro
dextrano en el SRE puede confundir a los clnicos que evalan el
estado de hierro del paciente.

17

Hierro
La aplicacin intramuscular de
hierro dextrano, nicamente puede ser iniciada despus de realizada una dosis de prueba de 0.5
ml (25 mg de hierro). Si no se presentan reacciones adversas, se
puede llevar a cabo la aplicacin
de la dosis total. Se informan con
frecuencia reacciones locales, incluyendo dolor crnico y coloracin local de la piel. Una dosis de
prueba tambin debe preceder la
administracin intravenosa de la
dosis teraputica del hierro dextrano.
El paciente debe ser observado
durante la administracin para signos de anafilaxis inmediata, y por
una hora despus de la aplicacin
para cualquier signo de inestabilidad vascular o hipersensibilidad,
incluyendo dificultad respiratoria,
hipotensin, taquicardia o dolor
torcico.
Cuando el paciente recibe crnicamente dextrano, una dosis de
prueba debe ser aplicada previa
a cada infusin, debido a que la
hipersensibilidad puede aparecer
en cualquier momento. Igualmente, se observan reacciones de hipersensibilidad retardada, especialmente en pacientes con artritis reumatoidea o con historia de
alergias. Fiebre, malestar general,

18

linfadenopatas, artralgias, y urticaria pueden presentarse das o


semanas posteriores a la aplicacin. Una vez la hipersensibilidad
es documentada, la terapia con
hierro dextrano debe ser abandonada. Sus reacciones anafilcticas
crticas constituyen el riesgo ms
serio, ocurren en cerca del 0.1-1%
de los pacientes; esta condicin
ha hecho que se prefieran otras
formas de hierro parenteral para
ser utilizadas. La reaccin puede
tener un desenlace fatal an con
tratamiento adecuado, es por este
motivo que su utilizacin en dilisis en los EE.UU. en los ltimos
aos ha sido gradualmente suspendida y reemplazado por formas ms seguras como el hierro
sacarato.17
En agosto de 2004, en Dinamarca, las autoridades tuvieron que
intervenir al observarse que no se
estaba presentando informacin
objetiva y completa sobre el hierro dextrano. Puntualmente, se
exigi a los fabricantes que: a) no
es aceptable que se afirme que el
hierro dextrano es una formulacin especialmente fraccionada
de hierro de bajo peso molecular,
b) no se puede promocionar que
el peso molecular del hierro dextrano es similar al hierro sacarato
o sacarosa.

Hierro
4.2. Hierro gluconato
El complejo de gluconato frrico
sdico, tiene un peso molecular de
aproximadamente 350.000
23.000 Da, contiene el mismo centro de hidrxido de hierro que el
hierro dextrano, pero utiliza el gluconato para estabilizar y solubilizar el compuesto; este carbohidrato puede tener tambin un potencial anafilctico.
Las reacciones anafilcticas con
hierro gluconato, ocurren con menor frecuencia e intensidad que
con hierro dextrano, se han reportado hasta en el 0.8% de los pacientes en algunas series.17
4.3. Hierro sacarato
Consiste en un complejo de hierro polinuclear similar a la ferritina
(complejo proteico de hierro (Fe3+)
con hidrxido fosfato), en que el
ligando de protena apoferritina es
sustituido por un compuesto carbohidratado. Esta sustitucin es
necesaria debido a que la ferritina
posee propiedades antignicas al
ser aplicada por va parenteral.
Contiene el hierro en forma no inica, como un complejo soluble
en agua de hierro (Fe3+) con hidrxido de sacarato. Los filamentos polinucleares de hierro (Fe3+)

hidrxido se hallan rodeados perifricamente por un gran nmero


de molculas de sacarato unidas
por enlaces no covalentes. De
este modo, se forma un complejo
frrico de alto peso molecular
(PM), aproximadamente 43 kDa,
que no es excretado por va renal.
La estabilidad del complejo es
ptima lo que asegura que, en
condiciones fisiolgicas, no se libere hierro no inico. Los aspectos sobre absorcin y distribucin
del hierro sacarato se presentan
en el captulo 2: absorcin del hierro.17

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21

Hierro
Jorge Vargas

1. Control molecular

unque la cantidad de hie


rro extrada de la dieta es
pequea, la regulacin de
la absorcin intestinal del hierro es
crtica porque los humanos no tenemos una va fisiolgica para la
excrecin. Las clulas de la cripta
duodenal detectan los requerimientos de hierro del organismo
y son programadas por esta informacin a medida que maduran a
enterocitos absortivos. Los enterocitos que cubren las vellosidades absortivas cercanos a la unin
gastroduodenal son responsables
de la absorcin de todo el hierro.
El hierro debe pasar desde la luz
intestinal a travs de las membranas apical y basolateral del enterocito para alcanzar el plasma. El
hierro obtenido de los alimentos
no est unido a la transferrina, y
no existe funcin para la transferrina dentro de la luz del intestino.
En vez de ello, el bajo pH del
efluente gstrico ayuda a disolver
el hierro ingerido y proporciona un
medio rico en protones. Esto faci22

lita la reduccin enzimtica del


hierro frrico a su forma ferrosa
por una ferrireductasa en el borde en cepillo intestinal.
El transportador metlico divalente 1 (DMT1; conocido anteriormente como Nramp2 o DCT1), es
una protena que transfiere el hierro a travs de la membrana apical hacia la clula por medio de
un proceso acoplado a protones.
El DMT1 no es especfico del hierro, puede transportar una amplia
variedad de iones metlicos divalentes, incluyendo manganeso,
cobalto, cobre, zinc, cadmio y plomo. El hierro heme es captado por
un proceso separado que no est
bien caracterizado. En el interior
del enterocito absortivo, el hierro
tiene dos posibles destinos: puede ser almacenado como ferritina,
o puede ser transferido a travs
de la membrana basolateral para
alcanzar el plasma.
Estos no son mutuamente excluyentes, y el factor determinante es
probablemente un punto definido de absorcin del hierro que

Hierro
fue establecido cuando el enterocito se desarroll de una clula de
la cripta.
El hierro que permanece en forma de ferritina a medida que el enterocito completa su limitado ciclo
de vida exfoliar y abandonar el
organismo a travs del tracto gastrointestinal. Este proceso representa un mecanismo importante
de prdida de hierro. El transportador basolateral en el enterocito
de hierro no ha sido identificado
definitivamente, pero una protena recientemente descrita, Ireg1,
es un probable candidato. Adems, la ceruloplasmina tambin
tiene un importante papel en el
metabolismo del hierro.
La absorcin del hierro intestinal
est regulada en varias formas. Primero, puede ser modulada por la
cantidad de hierro recientemente
consumido en la dieta, un mecanismo referido como el regulador
dietario. Durante varios das despus de un bolo de hierro dietario,
los enterocitos absortivos son resistentes a adquirir hierro adicional.
Este fenmeno ha sido llamado
bloqueo de la mucosa. Esta accin de bloqueo probablemente
resulta de la acumulacin de hierro intracelular, la cual conducira
a que al enterocito detecte que se

han satisfecho sus requerimientos


de punto definido. Esto puede ocurrir incluso en la presencia de deficiencia sistmica de hierro.
Un segundo mecanismo regulador tambin detecta los niveles de
hierro, pero responde al hierro corporal total, ms que al hierro de la
dieta. Este mecanismo ha sido
denominado regulador de los depsitos. Es capaz de cambiar la
cantidad de hierro absorbida en
una extensin limitada.
El tercer mecanismo regulatorio,
conocido como el regulador eritropoytico, no responde a los niveles de hierro. Ms bien, modula
la absorcin de hierro en respuesta a los requerimientos para la eritropoyesis.
El regulador eritropoytico tiene
una mayor capacidad de incrementar la absorcin de hierro que
el regulador de los depsitos. Es
lgico que el eritrn debe tener alguna influencia sobre la tasa de
absorcin de hierro intestinal, ya
que la mayora del hierro corporal
es usado para la eritropoyesis. Se
desconoce cmo se cumple esto.
El regulador eritropoytico probablemente involucra una seal soluble que es llevada por el plasma
desde la mdula sea al intestino.

23

Hierro
En aos recientes, se ha avanzado de forma notable en el conocimiento del control de la homeostasis del hierro a partir de estudios
moleculares del metabolismo del
hierro del mamfero. La captacin
de hierro plasmtico por la transferrina involucra la unin de la
transferrina rica en hierro (FeTf) por
la protena receptora transferrina
(TfR) sobre la superficie celular,
seguida por la endocitosis del complejo FeTf-TfR con la subsecuente
liberacin de hierro de la vescula
endocittica a un depsito de hierro intracelular lbil (LIP).
El hierro del LIP es utilizado para
las necesidades metablicas inmediatas de la clula (protenas heme,
citocromos, enzimas mitocondriales, etc.) o almacenado en la protena de depsito del hierro ferritina
(Ft). Las necesidades metablicas
de una clula de mamfero deficiente de hierro requiere la produccin
incrementada de TfR para facilitar
la captacin de hierro y la supresin
de la sntesis de ferritina. Por el contrario, en caso de exceso de hierro,
se necesita aumentar la sntesis de
ferritina para prevenir una expansin
potencialmente txica de LIP, mientras que al mismo tiempo la produccin de TfR debe ser suspendida
para prevenir la captacin de hierro innecesario.

24

Ambos procesos son regulados


simultneamente por un elegante
control de traduccin recproco y
coordinado que involucra el
ARNm citoplsmico por el elemento que responde al hierro (IRE) y
el mecanismo de la protena que
responde al hierro (IRP).
Se han descrito protenas responsables de exportar el hierro a
travs de la membrana basolateral de la mucosa intestinal. Ireg1
codifica una protena con mltiples dominios transmembrana y
su ARNm contiene una estructura
IRE que se une especficamente
a IRP1 y IRP2. Los niveles de Ireg1
ARNm se correlacionan positivamente con tres condiciones independientes asociadas con incremento de la absorcin de hierro:
deficiencia de hierro, hipoxia y
atransferrinemia.
Otra protena involucrada en la
exportacin de hierro desde la clula intestinal es la hefaestina, una
ferroxidasa unida transmembrana
la cual como aspecto interesante
tiene una identidad del 50% con
la ceruloplasmina. La hefaestina
no se localiza en la membrana
basolateral, y su relacin con la
Ireg1 en la actualidad no est clara. Sin embargo, su actividad ferroxidasa putativa debe facilitar la

Hierro
salida de hierro desde la clula
creando un gradiente de concentracin transmembrana de hierro
ferroso. Igualmente, se ha descrito una reductasa frrica en la mucosa del duodeno, la cual es una
citocromo reductasa que contiene un hem tipo b y se asume que
es responsable de la actividad reductora frrica de la mucosa duodenal, requerida para el transporte de hierro luminal asociada con
el DMT1.
Otro descubrimiento reciente
que se suma al fascinante fenmeno de la fina regulacin del hierro es la hepcidina. Este regulador parece comunicar el estado
de hierro corporal y la demanda
para la eritropoyesis al intestino,
y a su vez, modula la absorcin
del hierro intestinal. La hepcidina
fue purificada de la sangre y orina
humana como un pptido antimicrobiano y se encontr que se expresa predominantemente en el
hgado.
Se ha asociado la falta de expresin de la hepcidina con la sobrecarga de hierro y la sobreexpresin de hepcidina produce anemia
por deficiencia de hierro en ratones. Adems, las concentraciones
de hepcidina disminuyen en los
ratones alimentados con una die-

ta alta en hierro. Estas observaciones apoyan el papel de la hepcidina como una seal que limita la
absorcin intestinal del hierro.
La expresin de la hepcidina es
afectada tambin por la hipoxia y
la inflamacin y es disminuida en
los pacientes con hemocromatosis. As, la relacin entre estado de
hierro corporal y hepcidina est
alterada en los pacientes con hemocromatosis. Por lo que vemos,
todava queda mucho por investigar en la regulacin de la hepcidina por el hierro, la hipoxia y la inflamacin.

2. Hierro oral
2.1. Compuestos solubles en agua
Los compuestos de hierro solubles en agua incluyen el sulfato ferroso. Su solubilidad es instantnea en el estmago. La absorcin puede variar de aproximadamente un 1% a quizs un
50%, segn el estado nutricional
de hierro del individuo, la presencia de promotores e inhibidores
de absorcin del hierro en la comida y el contenido de hierro de
la comida.
La desventaja del sulfato ferroso es que reacciona fcilmente

25

Hierro
con otras sustancias que existen
naturalmente en la matriz alimentaria. Esto puede causar cambios
sensoriales (sabor, color y olor)
debido a la oxidacin de grasas
(rancidez). El sulfato ferroso tambin puede modificar las propiedades fsicas del producto final hecho con los alimentos fortificados
y precipitarse como complejos de
hierro insolubles cuando se usa en
preparaciones lquidas.
Estas sales tienen una biodisponibilidad uniformemente buena. Sin embargo, la biodisponibilidad disminuye marcadamente en la presencia de inhibidores
en la dieta como fitatos, cido tnico, etc.
2.2. Sales frricas
Se diferencian de las sales ferrosas por no contener el hierro en
forma ferrosa (Fe2+), y del complejo de hidrxido frrico y polimaltosa (IPC) por no venir en forma
de un complejo. La biodisponibilidad de hierro de las sales frricas es 3 a 4 veces menor que la
del sulfato ferroso.
Mientras que 100 mg de hierro
de sulfato ferroso/da son suficientes para una compensacin oral
ptima de terapia de hierro en

26

adultos y para producir tasas de


regeneracin de hemoglobina iniciales de aproximadamente 0.26
g/100 mL/da, 400 a 1000 mg de
hierro frrico/da son necesarios
para el mismo efecto teraputico
debido a la pobre biodisponibilidad del hierro frrico.
Las sales frricas, sin embargo,
llevan la ventaja inherente de un
pobre potencial de intoxicacin
dada la limitada disponibilidad del
contenido gstrico. Otras propiedades son esencialmente similares a las sales ferrosas.
2.3. Poco solubles en agua/solubles
en soluciones cidas
Estos compuestos se disuelven
lentamente en la concentracin
cida normal del estmago. El fumarato ferroso es el compuesto
principal en esta categora.
Se absorbe tan bien como el sulfato ferroso en los adultos y adolescentes, pero los datos recientes indican que se absorbe menos
en las personas con una concentracin de cido gstrico inferior,
en particular los nios pequeos.
La ventaja de este compuesto es
que interacta menos con la matriz alimentaria, y causa menos
cambios sensoriales.

Hierro
2.4. Insolubles en agua/poco solubles en soluciones cidas
Este grupo rene los siguientes
compuestos: 1) el hierro elemental, del cual existen tres tipos: a)
reducido, b) electroltico, y c) hierro carbonilo; 2) el pirofosfato frrico; y 3) el ortofosfato frrico.
Estos compuestos son usados
ampliamente por la industria de
los alimentos en los pases industrializados porque son bastante
inertes y tienen efectos muy pequeos sobre las propiedades
sensoriales de los alimentos. Sin
embargo, su aporte a la absorcin
de hierro es dudosa debido a sus
muy bajos niveles de solubilidad
y absorcin.
2.5. Compuestos quelados
El compuesto quelado de hierro
al cual se hace referencia ms comnmente es el NaFeEDTA (etilendiaminotetraacetato ferrosdico). La ventaja principal del uso
del NaFeEDTA en la fortificacin
de alimentos es que, en esta forma, el hierro est protegido de los
inhibidores de absorcin del hierro de los alimentos en el estmago. La absorcin de hierro a partir
del NaFeEDTA agregado a los alimentos hechos con harinas de cereales de alta extraccin o a una

comida que contenga fitato es dos


a tres veces mayor que en el caso
del sulfato ferroso. Aunque no promueve la oxidacin de grasas
(rancidez) en la harina de trigo almacenada, el NaFeEDTA puede
causar cambios de color inadmisibles en algunos vehculos alimentarios.
Se ha determinado que la absorcin de hierro a partir de bisglicinato ferroso es 1.1 a 5.0 veces
mayor que la absorcin de sulfato ferroso, pero inferior a la absorcin de NaFeEDTA en estudios
comparativos. El bisglicinato ferroso tiende a causar reacciones no
deseadas sobre el color y la oxidacin de grasas (rancidez) en las
harinas de cereal almacenadas, lo
cual limita su uso en estos alimentos. Sin embargo, parece ser til
para fortificar la leche. El trisglicinato frrico causa menos reacciones en los alimentos, pero su biodisponibilidad es mucho menor
que la del bisglicinato ferroso.
2.6. Complejo de hierro polimaltosado (III) (IPC)
En el captulo 1 se presenta en
forma amplia las caractersticas
farmacolgicas de esta formulacin de hierro. Respecto a otras
caractersticas interesantes, el

27

Hierro
complejo de hierro polimaltosado (IPC) y el sulfato ferroso (SF)
han demostrado tener biodisponibilidad equivalente en lactantes. La
absorcin del IPC no es afectada
por los alimentos o la leche, lo que
permite la administracin independientemente del tiempo de la alimentacin. Igualmente, hasta la fecha, no hay informe de ninguna interaccin con alimentos o medicamentos.

2.7. Hierro carbonilo

Estudios realizados en nios


han mostrado que el IPC no tiene
efectos adversos sobre los niveles de cobre y zinc; lo que s se
ha visto con SF despus de un
mes de suplementacin. Del mismo modo, el IPC no tie los dientes como el SF y se presenta una
tasa ms baja de efectos colaterales respecto al SF.

3. Hierro parenteral

El hierro del IPC se absorbe en


el intestino a travs de un intercambio competitivo autolimitado
de ligandos, por lo que el sistema de transporte intestinal se satura en caso de una sobredosis.
La intoxicacin accidental con
IPC por lo tanto se observa rara
vez. Muller, et al. observaron que
la LD50 del sulfato ferroso (SF) es
350 mg/kg, mientras que la LD50
de IPC podra estar registrada incluso a dosis mayores de 2000
mg/kg. 12
28

Como una fortificacin de alimentos, el hierro carbonilo ha


mostrado ser bien absorbido y
utilizado en la sntesis de la hemoglobina, tanto en animales experimentales como en humanos
(25). Sus ventajas incluyen ausencia de cambio en el color o
sabor de los alimentos y ambientalmente estable.

De las tres formas de hierro parenteral, revisaremos los aspectos


sobre la absorcin del hierro dextrano, el gluconato frrico sdico
y el hierro sacarato.
3.1. Hierro dextrano
Cuando se utiliza por va intramuscular profunda, es movilizado
gradualmente por los linfticos y
transportado al sistema reticuloendotelial (SRE), el hierro luego es
liberado de la molcula de dextrano. Una proporcin variable (1050%) puede ser fijada localmente
en el msculo por varias semanas
o meses, especialmente si hubo
reaccin inflamatoria. La administracin intravenosa (en la cual no
hay absorcin) proporciona una
respuesta ms adecuada y es la
preferida. Una limitacin importan-

Hierro
te es la posibilidad de desencadenar reacciones anafilcticas.
3.2. Hierro gluconato
Los niveles plasmticos (concentracin mxima), varan significativamente dependiendo de la
dosis y la velocidad de administracin; la concentracin mxima
se encuentra cuando de administran 125 mg en 7 minutos y tiene
un valor de 19 mg/L. El volumen
inicial de distribucin es de 6 L.
La vida media de eliminacin terminal para el hierro unido es de
aproximadamente 1 hora. La depuracin total es de 3.02 - 5.35 L/
h. El rea bajo la curva del hierro
unido vara de 17.5 - 35.6 mg-h/L.
Aproximadamente el 80% del hierro es entregado a la transferrina
como un hierro inico dentro de
las 24 horas posteriores a la administracin. Con relacin al hierro dextrano el gluconato tiene una
mayor y completa utilizacin. El tamao y la rpida disociacin pueden aumentar el riesgo de toxicidad aguda debida al hierro libre
ionizado.
En 1996, Zanen y Colaboradores, publicaron un estudio sobre
el aumento excesivamente rpido
de la liberacin de hierro por el
gluconato frrico sdico, encon-

trando que los pacientes que presentan disminucin de la presin


arterial y flushing posterior a la administracin del gluconato, tienen
una sobre-saturacin de la transferrina mayor al 100%, lo que lleva a un aumento en la toxicidad
del hierro debido al hierro libre.
3.3. Hierro sacarato
El hierro sacarato es captado casi
exclusivamente por el sistema reticulo endotelial (SRE) heptico, el
bazo y la mdula sea, lo mismo
que por la transferrina y la apoferritina. Es rpidamente metabolizado subsecuentemente y disponible
para la eritropoyesis. Como la mayor parte de los depsitos de hierro se encuentran en el SRE, y no
en el parnquima, el hierro sacarato posee la ventaja de no provocar peroxidacin lipdica inducida
por los radicales de hierro. La farmacocintica del hierro sacarato
muestra que se obtienen niveles
mximos de hierro, de alrededor
de 538 mol/L, 10 minutos despus de la inyeccin de 100 mg
de hierro. El volumen de distribucin del compartimiento central
es de aproximadamente 3L. El
volumen de distribucin en el estado previo es de alrededor de
8L. Langstrm y col (1995) investigaron las propiedades frmaco-

29

Hierro
cinticas del hierro sacarato, alrededor de 5 minutos despus de
la inyeccin se encontr un alto
nivel de actividad no slo en el
hgado sino tambin a nivel de la
mdula sea, indicando una alta
concentracin del hierro en estas
reas. En conclusin, es posible
afirmar que el hierro del hierro sacarato es muy rpidamente utilizado para la eritropoyesis.
Estas propiedades del hierro
sacarato resultan especialmente
tiles en pacientes con requerimientos clnicos de rpida liberacin de hierro a los depsitos de
hierro, en pacientes con anemia
por deficiencia de hierro debida
a administracin insuficiente de
hierro o prdida exagerada del
mismo, que no toleran o que responden insuficientemente a la
terapia con hierro oral o en pacientes con mal absorcin o mala
tolerancia del hierro por va oral.
En los pacientes en tratamiento
con eritropoyetina (rHuEpo), la
optimizacin de la eritropoyesis
es capaz de reducir significativamente, gracias al hierro, los requerimientos de rHuEpo. Comparado con los complejos de hierro
del tipo lbil y dbil, como son por
ejemplo el gluconato frrico o el
citrato frrico, el hierro sacarato
ofrece la ventaja de ser rpida-

30

mente utilizable para la eritropoyesis. En relacin con los efectos


colaterales potenciales, la menor
masa molecular de hierro sacarato puede considerarse una ventaja sobre los complejos de hierro
del tipo robusto y fuerte. Debido a
la ausencia de biopolmeros lentamente degradables, la frecuencia de reacciones alrgicas inducidas por la aplicacin i.v. de hierro sacarato es muy baja.
En un estudio que involucro
8100 pacientes/ao, con mas de
160.000 dosis de 100 mg de hierro sacarato, no se presento ninguna reaccin adversa que pusiera en peligro la vida, documentando la seguridad de esta forma de
presentacin. La FDA lo aprob
para su uso en USA, donde es ampliamente utilizado en los pacientes en dilisis y predilisis. Recientemente su uso en ginecologa y
obstetricia ha mostrado beneficios
clnicos importantes, sustentado
en ms de 100 publicaciones que
evidencian resultados satisfactorios.

4. Aumentadores de la absorcin
del hierro no heme
El cido ascrbico es el promotor ms eficiente de la absorcin del
hierro no heme. Tanto los jugos de

Hierro
frutas como el cido ascrbico cristalino son efectivos. Las propiedades aumentadoras estn relacionadas con la dosis y dependen de la
presencia de cido ascrbico en la
luz del tracto gastrointestinal superior. El cido ascrbico inyectado intravenosamente no tiene efecto.
Se ha sugerido que otros cidos
orgnicos tambin pueden aumentar la absorcin de hierro. Sin
embargo, los efectos de otros cidos orgnicos sobre la biodisponibilidad del hierro no han sido estudiados rigurosamente. Los experimentos que se han hecho han
mostrado resultados inconsistentes. Algunos investigadores informaron modestas propiedades aumentadoras para cido lctico, ctrico, mlico y tartrico.
Se han usado dos quelados de
hierro para promover la absorcin adecuada del hierro de comidas vegetales. El hierro en el
EDTA de hierro sdico se absorbe dos a tres veces tambin
como el hierro de los alimentos,
cuando se agrega a comidas inhibitorias. No es adecuado para
la fortificacin de alimentos complementarios porque no es posible agregar suficiente hierro sin
exceder la ingesta diaria aceptable para ste.

Alguna evidencia sugiere que


los quelados de aminocidos, tales como bisglicinato de hierro,
pueden ser tiles para la fortificacin de productos lcteos. Informacin disponible no es suficiente para hacer recomendaciones
del posible uso de estos compuestos. En resumen, la incorporacin del heme o la adicin de
cido ascrbico y una sal de hierro soluble son los nicos mtodos prcticos establecidos para
proporcionar cantidades adecuadas de hierro biodisponible en alimentos complementarios.
Otro compuesto que mejora la
absorcin del hierro es el
Na2EDTA (etilendiaminotetraacetato disdico), el cual quela, o une,
fcilmente el hierro solubilizado en
el estmago y el intestino. El
Na2EDTA aumenta la absorcin
de hierro de dos a tres veces en
los regmenes alimentarios que
contienen cantidades altas de inhibidores de la absorcin del hierro, siempre que el hierro provenga de fuentes fcilmente solubles
en agua (por ejemplo, sulfato ferroso). Si el rgimen alimentario es
bajo en inhibidores de la absorcin, el efecto estimulante del
Na2EDTA tiene poca importancia,
pero si el rgimen alimentario es
alto en inhibidores de la absorcin

31

Hierro
del hierro (por ejemplo, en las harinas de cereal de alta extraccin),
el Na2EDTA es una buena opcin.

5. Eliminacin o degradacin de
inhibidores
Los principales inhibidores de
absorcin de hierro, presentes en
los alimentos, son los fitatos, cuya
presencia es abundante en los
cereales y algunas leguminosas,
y los polifenoles, que estn presentes en el t, el caf, el chocolate y los granos de sorgo.
Estos inhibidores de la absorcin forman complejos insolubles
con el hierro, lo que hace que este
no est disponible para la absorcin. La desfitinizacin podra ser
una estrategia particularmente til
para mejorar la absorcin del hierro de los cereales, los alimentos
complementarios y la leche de
soya. Sin embargo, debe extraerse prcticamente todo el fitato
para obtener un aumento importante de la absorcin de hierro.

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Lecturas complementarias
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Hierro
Jorge Vargas

El intercambio interno del hierro


se realiza mediante la transferrina
plasmtica. El hierro es entregado por la transferrina a los sitios
intracelulares mediante receptores especficos para la transferrina que se encuentran en la membrana plasmtica.

a distribucin del hierro en


los tejidos se muestra en
la Tabla 1. Los hombres
adultos normalmente tienen 35 a
45 mg de hierro por kg de peso
corporal. Las mujeres premenopusicas tienen depsitos de hierro ms bajos como resultado de
su prdida recurrente de sangre
a travs de la menstruacin. Ms
de dos tercios del contenido de
hierro corporal es incorporado en
la hemoglobina en el desarrollo de
los precursores eritroides y los eritrocitos maduros.

El flujo de hierro a travs del


plasma llega a un total de 30 a 40
mg diarios en el adulto (alrededor
de 0,46 mg/kg de peso corporal).
La circulacin interna principal del
hierro incluye al eritrn y las clu-

Tabla 1. Distribucin del hierro en adultos.


Tipo de Hierro

Concentracin (mg Fe/kg)


Mujeres

Hombres

28
4
1
1

31
5
1
1

Transporte de hierro
Transferrina

<1 (0,2)

<1 (0,2)

Depsito de hierro
Ferritina
Hemosiderina

8
4

4
2

Total

50

40

Hierro funcional
Hemoglobina (Hb)
Mioglobina
Enzimas Hem
Enzimas no-Hem

35

Hierro
las reticuloendoteliales. Alrededor
del 80% del hierro presente en el
plasma pasa a la mdula eritroide
para ser incorporado a los nuevos
eritrocitos; normalmente, stos circulan durante unos 120 das antes de ser catabolizados por el reticuloendotelio. En este momento, una fraccin del hierro retorna
de inmediato al plasma unido a la
transferrina, mientras que otra
fraccin pasa a los depsitos de
ferritina de las clulas reticuloendoteliales y regresa a la circulacin en forma ms gradual.1

1. Transporte
Prcticamente todas las clulas
y organismos requieren hierro
para llevar a cabo los procesos celulares bsicos. En la respiracin,
las protenas del hierro capturan
energa liberada de la oxidacin
de los alimentos sintetizando compuestos de alta energa, tales
como el NADH, que son usados
en el metabolismo celular. El hierro tambin permite que la hemoglobina de los eritrocitos una y
transporte oxgeno a los tejidos
por todo el cuerpo. Ya que el hierro es indispensable para la respiracin y el transporte del oxgeno,
no sorprende que la adquisicin
celular del hierro no haya sido
dejada al azar. Ciertamente, pue-

36

de ser un verdadero desafo para


los organismos obtener suficiente hierro debido a que mucho del
hierro ambiental es muy insoluble.
Por esto, se encuentran sistemas
elaborados para la captacin y
distribucin del hierro dentro de
los organismos en todos los reinos vivos.2
Transportadores especficos del
hierro estn presentes en las clulas epiteliales que cubren el duodeno, y estos transportadores son
mucho ms abundantes en los
animales deficientes de hierro. Los
mamferos incluyendo a los humanos tienen la capacidad de
comunicar sus necesidades de
hierro al duodeno.3,4 Los mecanismos moleculares por los cuales se
detecta la necesidad de hierro y
se activan respuestas que restauren el equilibrio o balance del hierro son materia de intensa investigacin. La regulacin anormal de
la captacin del hierro es la causa
de la hemocromatosis, en la cual
se capta hierro en exceso lo que
conduce eventualmente a sobrecarga de hierro y hepatopata, cardiopata y dao en otros rganos.3,5
Una vez que el hierro ha cruzado las barreras celulares del duodeno, es liberado en la sangre y

Hierro
circula hacia los tejidos del cuerpo. Sin embargo, no es prctico
que el hierro libre elemental circule
porque el hierro puede unirse indiscriminadamente a muchas protenas. Por lo tanto, el hierro es
transportado en una forma no
reactiva por una protena transportadora especfica, la transferrina.6
La mayora del hierro que logra
acceso a la sangre circulante se
une estrechamente a la transferrina srica, una protena abundante que une uno (monofrrica) o
dos tomos de hierro frrico (difrrica u holotransferrina) con alta
afinidad.
Cuando el hierro frrico se une
a la transferrina, ste no es reactivo, lo que significa que no participa en la transferencia de electrones y no pone en riesgo, por decirlo as, a otras protenas y las
paredes de los vasos sanguneos
con su reactividad. Igualmente,
como la transferrina en una protena grande, permanece en la circulacin en vez de excretarse en
la orina al pasar por el rin. De
este modo, las clulas y tejidos
que necesitan rellenar sus depsitos de hierro lo pueden hacer
captando la transferrina que contiene hierro unido. Las clulas
cumplen esta tarea sintetizando
receptores de transferrina, prote-

nas que estn presentes como


pares (dmeros) sobre la superficie celular. Las clulas deficientes
de hierro contienen muchos ms
receptores de transferrina que las
que tienen sus reservas completas, lo que indica que las clulas
tienen la capacidad de detectar
sus propias necesidades de hierro e incrementar la sntesis del
receptor de transferrina cuando
consumen su hierro.7

2. Transferrina
El nombre transferrina fue dado
originalmente a la protena srica
que une y transporta el hierro para
distribuirlo a las clulas. Actualmente tambin se aplica a una familia ms amplia de protenas homlogas que incluyen transferina
srica (sTf), lactoferrina (Lf), ovotransferrina (oTf), y melanotransferrina (mTf).8,9
nicamente la sTf tiene una funcin transportadora comprobada,
pero todas las transferrinas controlan los niveles de hierro libre en
donde se encuentran. Lf, por
ejemplo, est presente en la leche,
muchas otras secreciones exocrinas, y en los leucocitos, y une el
hierro con incluso mayor intensidad que la sTf10 y lo retiene a un
pH ms bajo;11 su funcin parece

37

Hierro
ser principalmente protectora.12 El
papel de mTf, la cual se encuentra en formas unida a membrana
y soluble,13 es incierto pero claramente se relaciona de alguna manera con el control del hierro. Todas estas protenas son glucoprotenas de cadena simple, con 670
690 residuos de aminocidos y un
peso molecular aproximado de 80
kDa.14 El sitio de unin est exquisitamente configurado para unir el
hierro como Fe3+, esto se destaca
por el hecho de que aunque la
constante de unin para el Fe3+ es
de aproximadamente 1020, la del
Fe2+ es de slo unos 103.
El hierro es liberado en el contexto de la endocitosis mediada
por receptor, en la cual la sTf cargada con hierro se une a los receptores de la superficie celular,
es internalizada, libera su hierro
dentro del endosoma, y es posteriormente retornada a la superficie para continuar sus rondas de
unin y transporte.16,17
Al parecer, dos factores operan
en la facilitacin de la liberacin
del hierro. Primero, existe evidencia de que el receptor propiamente dicho puede actuar selectivamente sobre el sitio de unin. Segundo, el pH en el endosoma es
cercano a 5.5, substancialmente

38

inferior al del pH extracelular de


7.4, y a este pH menor la sTf espontneamente comienza a liberar el hierro.18

3. Hemopexina
El heme (tambin conocido
como hem o hemo), es usado en
una amplia variedad de procesos
biolgicos, incluyendo la respiracin y la transferencia de energa.
El recambio de las protenas
heme, especialmente hemoglobina, conduce a la liberacin del
heme en los lquidos extracelulares, con potencialmente consecuencias severas para la salud. As
como el hierro libre, el heme es
una fuente de hierro esencial para
los patgenos bacterianos invasores19 y es altamente txico debido
a su capacidad de catalizar la formacin de radicales libres.
Los niveles de heme usualmente son bajos pero pueden llegar a
ser peligrosamente altos en condiciones de enfermedad hemoltica. La proteccin est dada por
la hemopexina, una glucoprotena srica de 60 kDa que captura
al heme con una afinidad muy alta
del torrente sanguneo,20 lo transporta a receptores especficos
sobre los hepatocitos, donde sufre endocitosis mediada por re-

Hierro
ceptor, y libera el heme unido en
las clulas.21 Sirve por esto tanto
para proteger contra la toxicidad
del heme como para la conservacin y reciclamiento del hierro.
La hemopexina une una sola
molcula de heme. El heme se
une a dos residuos histidina.
Como en el caso de la liberacin
del hierro de la transferrina, el
heme es liberado de la hemopexina en el ambiente de pH bajo del
endosoma, despus de la endocitosis mediada por receptor.21

4. Almacenamiento
El exceso de hierro se deposita
o almacena intracelularmente
como ferritina y hemosiderina, fundamentalmente en el sistema retculo-endotelial (SRE) del bazo, el
hgado y la mdula sea.
La molcula de apoferritina es
un heteropolmero de 24 subunidades de 2 tipos diferentes: L y H,
con un peso molecular de 20 kDa
cada una, formadas por 4 cadenas helicoidales. Las variaciones
en el contenido de subunidades
que componen la molcula determinan la existencia de diferentes
isoferritinas, las que se dividen en
2 grandes grupos: isoferritinas cidas (ricas en cadenas H) localiza-

das en el corazn, los glbulos


rojos, los linfocitos y los monocitos, y las isoferritinas bsicas (ricas en cadenas L) predominantes
en el hgado, el bazo, la placenta
y los granulocitos.
Las subunidades se organizan
entre s de manera tal que forman
una estructura esfrica que rodea
a los cristales de hierro. Esta cubierta proteica posee en su entramado 6 poros de carcter hidroflico y tamao suficiente para permitir el paso de monosacridos,
flavinmononucletidos, cido ascrbico o desferroxamina. Se
plantea que estos poros tienen
una funcin catalizadora para la
sntesis de los cristales de hierro
y su incorporacin al interior de la
molcula de ferritina.
La funcin fundamental de la ferritina es garantizar el depsito intracelular de hierro para su posterior utilizacin en la sntesis de las
protenas y enzimas. Este proceso
implica la unin del hierro dentro de
los canales de la cubierta proteica,
seguido por la entrada y formacin
de un ncleo de hierro en el centro
de la molcula. Una vez formado un
pequeo ncleo de hierro sobre su
superficie, puede ocurrir la oxidacin de los restantes tomos del
metal a medida que se incorporan.

39

Hierro
Se han observado diferencias
entre la velocidad de captacin de
hierro por las diferentes isoferritinas; as las isoferritinas ricas en
cadenas H tienen una mayor velocidad de captacin y se ha demostrado que sta es precisamente la funcin de este tipo de subunidad. No obstante, las cadenas
H y L cooperan en la captacin del
hierro, las subunidades H promueven la oxidacin del hierro y las L,
la formacin del ncleo. Tanto el
depsito de hierro como su liberacin a la circulacin son muy rpidos, e interviene en este ltimo
proceso el flavinmononucletido.
El hierro es liberado en forma ferrosa y convertido en frrico por
la ceruloplasmina plasmtica,
para que sea captado por la transferrina que lo transporta y distribuye al resto del organismo.1
La hemosiderina est qumicamente emparentada con la ferritina, de la que se diferencia por su
insolubilidad en agua. Aunque
ambas protenas son inmunolgicamente idnticas, la hemosiderina contiene un por ciento mayor
de hierro (30 %) y en la microscopia se observa como agregados
de molculas de ferritina con una
conformacin diferente de los cristales de hierro.1

40

El volumen de las reservas de


hierro es muy variable, pero generalmente se considera que un
hombre adulto normal tiene entre
500 y 1 500 mg y una mujer entre
300 y 1 000 mg, aunque estos valores dependen notablemente del
estado nutricional del individuo.

5. Regulacin
La va fundamental de captacin
celular de hierro es la unin y subsecuente internalizacin de la
transferrina cargada con hierro por
su receptor. La cantidad de hierro
que penetra a la clula por esta
va est relacionada con el nmero de receptores de transferrina
presentes en la superficie celular.
Una vez dentro, el hierro es utilizado para sus mltiples funciones
o almacenado en forma de ferritina o hemosiderina. Por lo tanto,
cuando las necesidades de hierro
de la clula aumentan, se produce un incremento en la sntesis de
receptores de transferrina y, en el
caso contrario, cuando hay un exceso de hierro, ocurre un aumento de la sntesis de ferritina. Esto
se logra mediante un estricto sistema de control al nivel postranscripcional.
Tanto la expresin del receptor
de transferrina como de la ferriti-

Hierro
na son reguladas en funcin de la
disponibilidad y demanda de hierro para asegurar la homeostasia
celular. En esta regulacin est
implicada una protena citoslica
de aproximadamente 98 kDa de
peso molecular, altamente conservada a lo largo de la evolucin,
conocida como factor regulador
de hierro (IRF) o protena de unin
al elemento de respuesta al hierro (IRE-BP). Esta protena posee
un centro 4Fe-4S que le permite
cambiar entre 2 actividades diferentes en dependencia del nivel
de hierro celular; as cuando los niveles de hierro son bajos, el centro se disocia y la apoprotena se
une a una estructura tallo-lazo especfica en el RNA mensajero
(mRNA) del receptor de transferrina y de la ferritina, conocida como
elemento de respuesta al hierro
(IRE). Esta misma protena se convierte en una aconitasa citoslica
con un centro 4Fe-4S en clulas
cargadas de hierro.1

Por su parte, la regin 3no traducida del mRNA del receptor de


transferrina contiene 5 IREs; en
este caso, la unin del IRF protege los mRNA de la degradacin,
con lo cual estimula la expresin
del receptor.
Cuando los niveles intracelulares de hierro estn elevados, el
IRF se disocia de los IREs, con lo
que aumenta la traduccin del
mRNA de la ferritina y se acelera
la degradacin del mRNA de los
receptores de transferrina. As la
interaccin del IRF/IRE regula la
expresin de estas protenas en direcciones opuestas por 2 mecanismos diferentes, con lo cual se
logra mantener el equilibrio entre
la captacin y almacenamiento intracelular del hierro. Mecanismos
similares estn implicados en la
regulacin de otras protenas que
participan en la distribucin del
hierro.1

Referencias
Existe un IRE localizado cerca
del extremo 5terminal, de la regin 5no traducida de los mRNA
de las cadenas L y H de la ferritina. La unin del IRF a este IRE inhibe la traduccin del mRNA de
la ferritina por interferencia en el
orden de unin de los factores de
iniciacin de la traduccin.1

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19. Lee, B. C. (1995) Mol. Microbiol. 18,
383390.
20. Hrkal, Z., Vodrazka, Z.&Kalousek, I.
(1974) Eur. J. Biochem. 43, 7378.
21. Smith, A.&Hunt, R. T. (1990) Eur. J. Cell
Biol. 53, 234245.

Hierro
Hernn Prez

omo se sabe el hierro es


un elemento esencial
para la vida puesto que
participa en casi todos los procesos de oxido-reduccin. Forma
parte importante del ciclo de
Krebs, de la respiracin celular y
participa en el trasporte de electrones en los citocromos celulares. Est presente en diferentes
enzimas relacionadas con el mantenimiento de la integridad celular como son las catalasas, perioxidasas y oxigenasas(1). El hierro es controlado por un importante sistema regulador debido a su
alto potencial redox y su facilidad
para estimular la formacin de
sustancias muy txicas y reactivas.
El hombre es un organismo aerbico, es decir que requiere oxgeno
para vivir. Nuestro organismo cuenta con hemoglobina para el transporte de O2, desde el medio externo hasta el medio interno, de all
pasa a cada clula para concluir el
proceso de respiracin celular. El
hierro es el constituyente principal,
el ncleo de la molcula de hemo-

globina y tambin de la moglobina, la cual transporta al oxgeno


dentro de la clula muscular, hasta
el interior de las mitocondrias. Es
un oligoelemento, un individuo de
70 Kg de peso tiene solo unos cuatro gramos de hierro.
El hierro tambin acta como activador de numerosas enzimas.
Generalmente la hemoglobina tiene una vida de 120 das. Pero el
hierro no se pierde, es enviado de
nuevo a la mdula sea para fabricar nueva hemoglobina, mientras que el resto de esta molcula
es convertido en bilis y enviado al
hgado para completar el proceso y eliminarla por la va digestiva, convirtindose en parte de la
materia fecal. Eventualmente el hgado puede actuar como reservorio de las molculas de hierro.
El hierro forma parte de dos
compartimientos en el organismo:
A. funcional que incluye la hemoglobina, mioglobina, transferrina y
las enzimas que requieren hierro
como cofactor o como grupo
prosttico en forma inica o como
43

Hierro
Enzimas

Mioglobina
Hierro de depsito (20%)
Ferritina
Hemosiderina

Hierro de transporte
(0,1 - 0,2 %) transferina

Hemoglobina

Hierro activo

80 %

Enzimas

Hemoglobina

65 %

Catalasas

Mioglobina

10 %

Peroxidasas

5%

Citocromos

FIgura 1. Contenido total de hierro en un individuo normal (Forrellat M


y Cols Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2000;16(3)149
grupo hemo. B: depsito conformado por la ferritina y la hemosiderina que forman las reservas orgnicas del metal. El paso de hierro entre estos dos compartimientos se realiza mediante un proceso especfico y eficiente.
El hierro se puede considerar
como un metal que se requiere en
cantidades relativamente pequeas como un cofactor para muchas enzimas, pero en concentraciones ms altas en la hemoglo44

bina hace que los requerimientos


del organismo se alcancen con
mayor dificultad y el desbalance
sea ms frecuente. El contenido
normal de hierro en la mujer es de
3,5 gramos en la mujer y de 4 a 5
gramos en el hombre(2) En personas con nutricin normal aproximadamente el 65% del metal forma parte de la hemoglobina, 10%
forma parte de la mioglobina, de
las enzimas el 5% y como hierro
de depsito el 20%; menos del 1%
se une a la transferrina como hie-

Hierro
Enzimas
5 mg/da

Mioglobina

2.700 mg

24 mg/da

Hemoglobina
1 - 2 mg/da

Intestino
1.000 mg
Depsito
(ferritina)
Prdida
1 - 2 mg/da

Transporte de hierro
(transferrina)

CINTICA DEL HIERRO

Figura 2. El hierro es permanentemente conservado y reciclado para


utilizarlo en enzimas hem y no-hem.
rro de circulante(3). De la cantidad
diaria de hierro que se moviliza
solo se pierde una pequea cantidad a travs de las heces, orina
y sudor. La recuperacin de la
perdida se realiza a travs de la
ingestin de alimentos a pesar
que esta es muy baja.
El adulto normal contiene 2 gramos de hierro en su hemoglobina
que de acuerdo con la vida media

de los eritrocitos se ceden a los


fagocitos del sistema retculo endotelial (SRE) los cuales en cantidad un poco diferente son eliminados diariamente en hombres y
mujeres. El sistema retculo endotelial tambin recibe un sobrante
de hierro de origen eritropoytico.
Del hierro contenido en el SER una
pequea parte est en equilibrio
con el compartimiento de depsito y la transferrina lo transporta
45

Hierro
hasta la mdula sea para la sntesis de hemoglobina. La mdula
requiere una cantidad diaria de 25
mg de los cuales 92% provienen
del SER y solo 8% se originan en
absorcin intestinal. Se considera que aproximadamente 7 mg
mantienen en equilibrio entre la
circulacin y los depsitos sealados(4).
Solamente un porcentaje pequeo de hierro total diario ingresa o
sale de los depsitos de acuerdo
con su concentracin. Por tanto el
transporte intercelular de hierro
como parte de un proceso de reutilizacin es cuantitativamente ms
importante que la absorcin intestinal. La concentracin ms importante de hierro se encuentra en los
eritrocitos ya que estas clulas contienen cerca del 80% de la cantidad total del organismo. El SER
recicla una cantidad importante de
hierro de las clulas rojas envejecidas cercana a la cantidad que utiliza el eritrocito para la nueva produccin de hemoglobina.
El hierro es un metal de transicin y su utilidad biolgica depende de su capacidad para existir en
diversos estados de oxidacin y
para formar diferentes complejos.
Las sales ferrosas son relativamente solubles a pH 7 pero en

46

presencia de oxgeno son rpidamente oxidados a la casi insoluble forma frrica. La qumica biolgica del hierro es casi tan amplia como la de sus quelatos (la
mayora como ligandos de protenas) A pesar de la pobre disponibilidad de hierro libre o sea el que
no est unido a protenas u otros
quelantes fuertes este metal es
txico debido a su capacidad
como catalizador de reacciones
de radicales libres los cuales pueden producir lesiones celulares y
titulares(5).
El primer aspecto a tener en
cuenta en la farmacocintica del
hierro es su difusin a travs de
las membranas en su forma ferrosa y su almacenamiento y transporte en forma frrica.
El organismo tiene dos clases de
reservas de hierro, el esencial y el
exceso que se mantiene en depsitos. La fraccin esencial esta dominada por la hemoglobina, protena que contiene cuatro tomos
de hierro por molcula.
Otra forma de hierro esencial es
la mioglobina y otras enzimas dependientes de hierro hem (derivado porfirnico que contiene hierro)
y no hem. La ferritina es un depsito soluble de hierro intracelular

Hierro
y la apoferritina es la protena de
almacenamiento de hierro depositado en las clulas de la mucosa intestinal y como macrfago en
hgado, bazo y huesos. La apoferritina, est constituida por 24
subunidades de polipptidos con
un peso molecular de 450.000 y
se sintetiza de acuerdo con las
concentraciones de hierro libre.
La ferritina y la apoferritina forman un depsito para el xido frrico fosfatado e hidratado polinuclear. Cuando las concentraciones
de apoferritina son bajas se inhibe y se equilibra en el momento
en el que el hierro fijado se transforma en transferrina. Por el contrario si las concentraciones son
altas se produce apoferritina para
asegurar la eliminacin del exceso de hierro y proteger los rganos de efectos txicos.
Ms del 30% de la ferritina puede ser hierro, la ferritina agregada
denominada hemosiderina constituye cerca del 33% de las reservas normales y aumenta de acuerdo como lo hacen las reservas.
Los sitios de almacenamiento de
hierro son el sistema retculo endotelial y los hepatocitos. Como
la ferritina que se localiza en el
plasma est en equilibrio con la
almacenada en esos sitios la con-

centracin srica de ferritina plasmtica se puede utilizar para valorar las reservas totales de hierro
en el organismo.

1. Protenas reguladoras del


metabolismo del hierro
La transferrina es la protena
transportadora de hierro en plasma y lquidos extravasculares
(6)Es una glicoprotena con PM de
80 kDa sintetizada en el hgado
que posee dos dominios homlogos de fijacin para el hierro frrico (Fe3+) es un polipptido simple
constituido molecularmente por
un dominio N-terminal y un dominio C-terminal que tienen sitios de
unin al hierro, pero dos cadenas
de olisacridos de unin se encuentran unidos al dominio C-terminal. La molcula se relaciona
con otras protenas la ovotransferrina y la melanotransferrina producida por las clulas de melanoma y la lactoferrina. La lactoferrina tiene una estructura similar a
la transferrina, se secreta en la leche y se sintetiza en granulocitos.
Estudios recientes indican que la
lactoferrina puede actuar como sitio especifico de unin del DNA y
podra intervenir en la activacin
del proceso de transcripcin (7)La
afinidad de la transferrina por el
hierro es muy alta, pero esta unin

47

Hierro
RECEPTOR DE TRANSFERRINA

Fe

Fe

Fe

Fe
Tr

Tr
Tr= Transferrina

Tripsina
Membrana
Plasmtica
PO4 - Ser

Ser - PO4

Figura 3. Representacin esquemtica del receptor de transferrina


(Worwood M Annals Nestle 1995;53:30)

requiere de la participacin de un
anin. Algunos estudios sugieren
que los residuos de tirosina e histidina se relacionan con la unin
del hierro o histidina y arginina en
la unin aninica (5)
Los genes de transferrina, lactoferrina, melanotransferrina y el
receptor de transferrina se encuentran en el cromosoma. (8).
Los mecanismos exactos de la incorporacin del hierro a la transferrina y su paso a las clulas del
epitelio intestinal o del sistema retculoendotelial son desconocidos. La ferroxidasa dependiente
48

del cobre puede jugar papel importante. Ciertas evidencias indican que la protena podra estar
relacionada con la movilizacin de
hierro de los depsitos titulares
para producir transferrina difrrica. (9)
1.1. Receptor de Transferrina
A pesar que Jandl JH y Katz JH
plantearon la existencia de un receptor especfico para la transferrina (10) solo hasta 1984 se logr la
clonacin de su receptor. Recientemente se clon el receptor 2
(TfR2-alfa), (11).

Hierro
CICLO DE LA TRANSFERRINA

Espacio
Extracelular
(pH 7.4)

Fe2 TF

Transportador de
hierro ferroso
(DMT1)

Apo= TF
TFR

Membrana
celular
Endosoma
Bomba de protones

H- H+

Citoplasma

Fe Liberado
Mitocondria
DMT

Ferritina
Clulas no
eritroides
Hemosiderina
Endosoma acidifado
pH 5.6

Figura 4. en la grafica se muestra la tranferrina cargada de hierro(Fe2Tf) unida a receptores de transferrina(TfR) sobre la superficie de clulas eritroides (Andrews N Disorders of Iron Metabolism N. England J
Med.2000;342:364)
La estructura primaria del receptor TfR2-alfa es similar al receptor
Tf1 sus dominios extracelulares
son considerablemente homlogos y su expresin es alta en hgado y clulas eritroides.
El receptor de Tf es una glicoprotena constituida por dos subunidades unidas por un puente disulfuro simple. La molcula se extiende a travs de la membrana
celular y tiene una cola citoplasmtica. El receptor plasmtico soluble de transferrina detectable en

circulacin carece de los dominio


citoslico y transmembrana del
monmero. (12)
La molcula receptora puede
unir dos molculas de transferrina. Si la molcula de transferrina
es difrrica (ejem: si est unida a
dos molculas de hierro) la molcula receptora de transferrina puede transportar a travs de la membrana cuatro tomos de hierro unidos a transferrina. La afinidad del
receptor de transferrina por la
transferrina depende del conteni49

Hierro
do de hierro de la transferrina y del
pH. El receptor tiene mayor afinidad con la transferrina de dos tomos de hierro que con la que tiene uno solo; la afinidad de este
receptor por la apotransferrina es
muy baja ya que esta no tiene
nada de hierro.
La concentracin del receptor
circulante depende del grado de
eritropoyesis e incrementa cuando hay deficiencia de hierro. El receptor de transferrina tiene papel
muy importante en el suministro
de hierro a la clula ya que la afinidad del receptor por el complejo hierro-transferrina al pH alcalino de la sangre depende de la
carga de hierro a la protena.
El complejo hierro-transferrinareceptor difunde a la clula mediante proceso de endocitosis. El

paso de un pH alcalino a un pH
cido del endosoma induce cambios en la estabilidad del complejo lo que causa disociacin espontnea de los tomos de hierro. La
transferrina se mantiene unida al
receptor hasta un nuevo cambio
de pH, por el contrario en la membrana produce ruptura del complejo y liberacin de transferrina
que queda disponible de nuevo
para la captacin y transporte del
hierro circulante.
La liberacin intracelular del hierro unido a la transferrina es secuencial. La primera molcula es
liberada por el pH cido del citosol, pero la segunda requiere ATP
para su liberacin.
Las clulas humanas modulan la
expresin de los receptores de
transferrina y ferritina intracelular

DISTRIBUCIN Y CINETICA DEL HIERRO


COMPARTIMIENTO
Hemoglobina
Mioglobina
Enzima Heme
Enzima no Heme
Depsito intracelular(ferritina)
Hierro lbil intracelular (H.Q
Transporte intercelular (transferrina)

50

HIERRO (gramos)

TOTAL (%)

2.7
0.2
0.008
< 0.0001
1.0
0.07
0.003

66
3
0.1

30
1
0.1

Hierro
en respuesta a la administracin
de hierro. Cuando las concentraciones de hierro son altas disminuye la sntesis de receptores de
transferrina e incrementa la produccin de ferritina. Por el contrario en casos de deficiencia de hierro, las clulas expresan un mayor nmero de receptores de
transferrina y disminuyen las concentraciones de ferritina para aumentar la captacin y prevenir la
movilizacin de hierro a los depsitos. El aislamiento de genes para
el receptor de transferrina y ferritina humana ha permitido un mejor
conocimiento de las bases moleculares de su regulacin.

2. Fisiologa transferrina/hierro
La suma de todos los sitios de
fijacin de hierro a la transferrina
constituye la capacidad total de
unin de hierro al plasma. Normalmente cerca de una tercera parte
de la transferrina unida al hierro se
saturan. Por tanto con excepcin
de lo que ocurre en casos de sobrecarga de hierro en los que todos los sitios de fijacin de la transferrina estn ocupados, en la circulacin prcticamente no hay hierro no fijado a transferrina. La distribucin plasmtica y tisular del
hierro se puede investigar utilizando marcadores radioactivos (13).

El sujeto recibe transferrina autloga marcada con hierro radioactivo que puede ser monitoreado y las muestras de sangre se
pueden analizar en ciertos intervalos de tiempo para determinar
la velocidad de prdida de marcador radioactivo. Los diversos estudios ferro cinticos indican que
la vida media normal del hierro en
la circulacin es cercana a los 75
minutos (14) La cantidad absoluta de hierro liberado de la transferrina por unidad de tiempo corresponde al volumen de recambio
plasmtico de hierro.
Los estudios con trazadores
radioactivos indican que por lo
menos 8% del hierro unido a la
transferrina circulante es liberado
a la mdula sea e incorporado
en los eritrocitos recin formados.
Otros sitios importantes de liberacin de hierro son: hgado el cual
es un depsito primario para el
hierro y el bazo. El hierro heptico se encuentra tanto en las clulas reticuloendoteliales como en
los hepatocitos. Las clulas del
SRE toman hierro principalmente
por fagocitosis y por ruptura de
clulas rojas viejas y estas clulas extraen el hierro de hem y vuelven a la circulacin unidas a la
transferrina. Los hepatocitos captan el hierro por dos vas diferen-

51

Hierro
tes: la primera por endocitosis de
transferrina mediada por receptor
y adicionalmente pueden captar
hierro inico por un proceso independiente de la transferrina(15).
2.1. Ferritina
Esta protena es un importante
depsito soluble de hierro dentro de la clula (16) La estructura
puede considerarse como una
concha de apoprotena constituida por 24 unidades de dos clases: H (heavy) y L (Light). La
subunidad L contiene 174 aminocidos y la subunidad H tiene
182 aminocidos.La ferritina en
tejidos humanos tiene las dos
subunidades en diferentes porcentajes. Las isoferritinas ricas en
subunidades H son ms cidas y
se localizan en corazn, clulas
rojas, linfocitos y monocitos. Las
isoferritinas ricas en subunidades
L son ms bsicas y predominan
en hgado, bazo, placenta y
granulocitos.
La subunidad de ferritina tiene
cinco hlices y una larga estructura interhelicoidal. Dicha estructura y el residuo N-terminal se encuentran en el exterior de la protena y con un C-terminal dentro
de la concha. Las dos cadenas H
y L tienen igual conformacin (17).

52

La funcin ms importante de la
ferritina es como depsito intracelular de hierro que puede ser utilizado para la sntesis de protenas
y enzimas que contienen hierro.
El proceso involucra la unin inicial a sitios dentro de los canales
de estas protenas seguida de entrada a la protena y formacin de
un depsito de hierro.
Cuando pequeos ncleos de
hierro se han reducido se produce
una oxidacin directamente en la
superficie del depsito de hierro
(17) Se han observado diferencias
en la velocidad de recaptacin de
hierro con proporciones variables
de las subunidades H y L con isoferritinas ricas en H con alta velocidad de recaptacin de hierro (18).
Con la disponibilidad de ferritinas recombinantes, se ha demostrado que la recaptacin de hierro
es funcin de la subunidad H; sin
embargo las cadenas H y L tienen
propiedades que participan en la
captacin de hierro, las subunidades H promueven la oxidacin del
Fe y las subunidades L estimulan
la nucleacin (19).
Parece que las ferritinas ricas en
subunidades L como las que estn en hgado o bazo juegan papel importante en los depsitos de

Hierro
protenas. Adems hay evidencias
que la sobrecarga de hierro causa incremento en el porcentaje de
subunidades L y la deficiencia de
hierro incremento en la proporcin
de subunidades H.
Se han encontrado isoferritinas
ricas en H en clulas con grandes requerimientos de hierro para
sntesis hem como las clulas
rojas nucleadas o clulas del
msculo cardaco, pero tambin
tienen funciones que no tienen
relacin con fijacin del hierro. La
capacidad de isoferritinas ricas
en H para inhibir hematopoyesis
se ha investigado extensamente
(20). Posiblemente estas funciones estn relacionadas con interferencia en la captacin de hierro por las clulas.
Pequeas cantidades de ferritina
circulante y su concentracin plasmtica se relacionan con los niveles de hierro depositados en el organismo(21) Esta protena circulante curiosamente es rica en subunidades L, tiene poco hierro y contiene molculas glicosiladas. Lo
anterior puede indicar que algunas
de estas ferritinas son secretadas
ms no liberadas por clulas muertas o tejido lesionado, aunque no
hay evidencia de un gen especfico que regule dicha secrecin.

2.2. Ferrocintica y mdula sea


Debido al papel tan importante
de la mdula sea en el aclaramiento del hierro marcado de la
circulacin, la farmacocintica
permite observar su actividad eritropoytica. Aquellos factores que
aumentan la produccin de eritrocitos incrementan el recambio
plasmtico de hierro (PIT) Enfermedades del tipo anemias hemolticas como la esferocitosis hereditaria y la de clulas peludas inducen rpida liberacin de hierro
a la mdula sea. Por el contrario
trastornos relacionados con reduccin en la produccin de clulas rojas prolongan el PIT.
Cuando los eritrocitos se producen y liberan en la circulacin en
forma normal la eritropoyesis se
conoce como efectiva Sin embargo pacientes con ciertas anemias hemolticas las clulas rojas
nacientes consideradas anormales son destruidas antes que salgan de la cavidad medular. En
estas condiciones la eritropoyesis
es ineficaz lo cual significa que los
precursores eritropoyticos han
fallado en su objetivo primario
como es la liberacin de eritrocitos intactos a la circulacin. El
perfil ferrocintico en tales casos
muestra una rpida remocin de

53

Hierro
hierro de la transferrina con una
entrada demorada del marcador
en el pool de hemoglobina de clulas rojas circulantes.
La beta-talasemia es ejemplo importante de esta clase de anemia
hemoltica con eritropoyesis ineficaz. En esta enfermedad la alteracin de la eritropoyesis se relaciona con aumento marcado del PIT.

unirse a protenas de bajo peso


molecular o aminocidos, nucletidos, ciertos azcares y grupos
sulfhidrilos. La reincorporacin
del hierro a la circulacin requiere
de una reoxidacin, proceso en el
que participan enzimas llamadas
ferroxidasas 1 y 2 que contienen
cobre. Por lo anterior la deficiencia de cobre efectos como disminucin de hierro plasmtico y anemia por deficiencia de hierro.

2.3. Captacin celular del hierro


Todos los tejidos y clulas tienen
receptor especfico para la transferrina que se expresa en la superficie celular regulando la captacin
de hierro de acuerdo a las necesidades. La mayor concentracin
de receptores se localiza en los
eritroblastos en los cuales el hierro es captado por las mitocondrias y es incluido en las molculas de protoporfirina durante la sntesis del grupo hemo. A medida
que madura el glbulo rojo el nmero de receptores disminuye debido a que las necesidades de hierro para la sntesis de hemoglobina son cada vez menores.

54

El Hem grupo prosttico de numerosas protenas que contienen


hierro, se sintetiza en las mitocondrias a partir del hierro ferroso y
de la protoporfirina IX. El hierro de
la ferritina tambin puede ser utilizado para la sntesis de Hem. La
disponibilidad de hierro regula la
sntesis de Hem y de hemoproteinas en la mitocondria, ya que estas son necesarias para el transporte y depsito de O2 en la hemoglobina y mioglobina, transporte de electrones (citocromos) y diferentes reacciones de oxidacin
(citocromo-oxidasas, citocromo
P450).

2.4. Papel del hierro intracelular

2.5. Captacin de hierro no unido a


transferrina

A nivel intracelular el hierro al estado ferroso es liberado de la


transferan formando complejos al

A pesar que existen evidencias


que el ciclo de la transferrina es
importante para la captacin de

Hierro
hierro por el eritron (22) hay tejidos que pueden tomar hierro por
mecanismos alternativos. Algunos
pacientes y especies mutantes tienen poca o carecen de transferrina circulante (23) A pesar del desarrollo de anemia hipocrmica,
microctica, los tejidos no eritroides son aparentemente normales.
Cuando las clulas rojas presentan deficiencia de hierro, los niveles de hierro srico (hierro no unido a transferrina) estn elevados
y el exceso de hierro es depositado en el hgado. Segn Ponka y
Schulman (22)las clulas no eri-

troides dependen menos de la


transferrina debido a que sus modestas necesidades de hierro pueden ser contrarestadas por el recambio de ferritina endgena y de
hierro hem. Las clulas rojas son
ms vulnerables debido a la mayor utilizacin de hierro para formar hemoglobina (Ponka) El ciclo
de la transferrina puede ser utilizado para incrementar la captacin de hierro por tejidos de gran
demanda de este elemento.
La sobrecarga de hierro produce saturacin total de transferri-

CLULAS GERMINATIVAS HEMATOPOYTICAS

Clula embrionaria pluripotente

CFU - GEMM
BFU - E

CFU - GM

Clula embrionaria linfoide

CFU - Eo CFU - Baso CFU - Meg

CFU - E Neutrfilo Monocito Eosinfilo

Basfilo

Clula T

Clula B

Plaqueta

Eritrocito

Figura 5. Esquema de la maduracin de las clulas germinativas hematopoyeticas (Christensen RD Ped in Review 1991;244:12)
55

Hierro
na y de hierro circulante no unido a transferrina de bajo peso
molecular(24) Este hierro est ligeramente unido a albmina, citrato, aminocidos y azucares y
se comporta en forma diferente
del hierro unido a transferrina.
Tejidos no hematopoyticos especialmente el hgado, rganos
endocrinos, riones y corazn
captan preferencialmente este
hierro.
Hierro marcado con o sin capacidad de fijacin a transferrina administrado en animales presenta
patrones de distribucin diferentes (25) En animales normales los
tejidos hematopoyticos son los
primeros sitios de captacin.
Cuando los sitios de transferrina libre no existen, la mayora del
hierro se deposita en hgado y
pncreas lo cual indica que estos
rganos son utilizados como reservorios en casos de sobrecarga de hierro. Esta forma de distribucin es similar a la que se observa en la hemocromatosis idioptica. Estas observaciones respaldan la idea de que las vas de
la transferrina son importantes
para llenar las necesidades del eritrocito, pero no son esenciales
para la captacin de hierro por
todos los tejidos.

56

Kaplan y cols (26) investigaron


la incorporacin del hierro del citrato FeNH 4 observando que la
captacin independiente de transferrina aumenta en proporcin directa con la concentracin de este
compuesto en forma similar a la
captacin heptica de hierro no
unido a transferrina en pacientes
con saturacin de transferrina. Los
autores piensan que se trata de
una va de proteccin alternativa
que permite remover el metal txico de la circulacin.
Randell y cols 27) han descrito captacin similar en clulas
HepG2 y demuestran que esto
es reversible por adicin de
compuestos quelantes. Inman y
Wessling y Resnick (15)describen un mecanismo de captacin de hierro no unido a transferrina en clulas eritroleucmicas con caractersticas diferentes. En ausencia de transferrina
frrica la captacin de hierro por
clulas K562 es muy sensible al
tratamiento con tripsina lo que
sugiere que se requiere de una
protena acarreadora. Medios
con altas concentraciones de
hierro no aumentan la captacin
celular del metal. Segn Pollack (28) este transporte puede
ser acompaado por el mismo
mecanismo responsable del

Hierro
paso de hierro al exterior de los
endosomas en el citoplasma.
Estos dos procesos cumplen la
misma funcin.
El transporte de hierro endosomal se puede orientar a transportar hierro de un compartimiento
extracelular endositosado dentro
del citoplasma. Este tipo de
transporte puede observarse en
la superficie celular previamente a la endocitosis mediada por
receptor con capacidad para
transportar hierro en cantidad
moderada. Esta actividad no
est restringida a clulas eritroides. De acuerdo con los estudios de Hamazaki y Glass (29)
los linfocitos perifricos humanos PHA-estimulados poseen
mecanismos similares para la
captacin de hierro no dependiente de transferrina.

3. Eliminacion del hierro


No existe un mecanismo especfico para la eliminacin del hierro. Se pierden pequeas cantidades por la exfoliacin de las clulas de la mucosa intestinal, en las
heces, y se pierden cantidades
muy limitadas en bilis, orina y sudor. Estas prdidas pueden no ser
superiores a 1 miligramo de hierro por da.

Debido a que la capacidad del


organismo para eliminar el hierro
es muy limitada, el mayor porcentaje de eliminacin se produce por
descamacin de clulas que contienen hierro en la mucosa gastrointestinal y en la epidermis. Durante el embarazo se presenta una
situacin especial ya que en este
periodo la madre cede al feto y a
los tejidos placentarios el hierro
necesario para su desarrollo normal (30).
Tambin hay prdida importante
de hierro por sangrado durante el
parto y durante la lactancia. Se
considera que 300 mg son los requerimientos del feto durante los
nueve meses, la placenta y el cordn umbilical 100 mg. Durante el
parto se pierden 100 mg y durante
seis meses de lactancia 100 mg se
pierden tambin 100 mg de hierro.
Lo anterior suma 600 mg como
prdida total de hierro durante el
embarazo que requiere de tratamiento especifico para no generar
deficiencia de dicho elemento (30)
Bothwell y Cols han revisado estudios muy extensos utilizando
marcadores de hierro con 55Fe
(31) En hombres blancos americanos, surafricanos de origen indio y mestizos venezolanos el promedio diario de eliminacin de
hierro varia solo entre 0.95 y 1.02

57

Hierro
mg. La prdida estimada de piel,
gastrointestinal y prdidas urinarias son de 0.2, 0.3, 0.6 y 0.1 mg
respectivamente y la suma de estos componentes individuales es
similar a la prdida total estimada
por marcadores del hierro corporal total. En mujeres premenopusicas la prdida es cercana a 1.6
mg/da y esta coincide con los resultados de dos amplios estudios
en los que se demuestra que la
prdida promedio mensual de
sangre es aproximadamente de
0.5-0.6 mg/da (31).
El hierro de depsito en el organismo sufre solo muy pequeos
cambios en su eliminacin. En sujetos con deficiencia de hierro se
eliminan entre 0.5 mg/da y en sujetos con sobrecarga se pierden 1.5
mg/da. En infantes y jvenes se han
realizado pocos estudios, pero Bothwell y cols que la prdida de hierro gastrointestinal puede ser mayor que en el adulto. Otros factores
importantes de la prdida de hierro
son: la donacin de sangre, infecciones parasitarias y las microhemorragias producidas por medicamentos como los AINE (31).

4. Hierro y sistema hematopoyetico


Las clulas sanguneas del adulto se forman con excepcin de los

58

linfocitos, en la mdula sea. Durante el ciclo fetal la produccin


celular se inicia en el saco vitelino
y posteriormente en el hgado y el
bazo. Al quinto mes de gestacin
se inicia la hematopoyesis en la
mdula sea que van a reemplazar a las clulas mencionadas. Al
nacimiento la hematopoyesis esplnica y heptica desaparecen,
pero puede reaparecer durante
los primeros aos de vida cuando hay aumento en la demanda
de clulas sanguneas. Al nacer el
tejido hematopoytico ocupa casi
todo el tejido seo y este disminuye gradualmente hasta que en
el adulto normal se distribuye solo
en huesos planos como son las
vrtebras, esternn, costillas y
pelvis.
La funcin ms importante de la
mdula sea es la produccin de
clulas sanguneas diferenciadas
que son derivadas de clulas troncales multipotenciales con capacidad de renovacin y con capacidad de diferenciacin. Dicha capacidad facilita la produccin de
clulas unipotenciales y originan
lneas celulares: eritropoyticas,
granulopoyticas y trombopoyticas. Las clulas unipotenciales
estn en una etapa activa del ciclo celular con capacidad de autorenovacin y proliferacin por

Hierro
tiempo prolongado. Estas clulas
necesitan estmulo humoral de
ciertas sustancias con capacidad
hematopoytica. La sustancia
ms conocida es la eritropoyetina
que es sintetizada por el rin en
respuesta a la hipoxemia y que estimula la produccin de eritrocitos.
Se sabe tambin de la existencia
de otras sustancias como la leucopoyetinas y trombopoyetinas.
Las enfermedades que comprometen a la mdula sea alterando
la produccin normal de clulas
sanguneas, se pueden relacionar
con falla primaria de las clulas
troncales, sustitucin de tejido

medular por tejido anormal o con


alteracin de factores estimulantes.
Como se sabe la produccin de
eritrocitos es estimulada por la eritropoyetina. El proceso de maduracin de los precursores de la lnea roja en la mdula sea se caracteriza por la produccin progresiva de hemoglobina en el interior
de las clulas y por condensacin
del ncleo hasta su estrusin que
se produce en el tiempo inmediatamente anterior a que el eritrocito se libere a la circulacin.
La hemoglobina se sintetiza durante el proceso de maduracin

PAPEL REGULADOR DEL RION EN LA ERITROPOYESIS

Clula mader

CFU GERM.M

BFU - E

CFU - B

Proeritroblasto
E. Basfilo
E. Policromatfilo
E. Ortocrmico
Reticulocito
Eritrocito

EPO
O2
MO: mdula sea
EPO: eritropoyetina

Figura 6. Regulacin renal de la eritropoyesis


59

Hierro
de los eritrocitos y para su formacin es fundamental la disponibilidad de hierro que es componente importante de la molcula. El
hierro es entregado a las clulas
precursoras por la protena especfica de transporte como es la
transferrina e insertado en el anillo de la porfirina para formar el
grupo heme. Como ya se seal
el hierro no utilizado para la sntesis de hemoglobina se almacena
como depsito acoplado a la protena de almacenamiento que es
la ferritina.
Para cumplir con la funcin de
transporte de oxgeno a los tejidos,
la hemoglobina debe combinarse
en forma reversible con este captndolo a nivel pulmonar y liberndolo a los tejidos. La afinidad de la
hemoglobina por el oxgeno puede cambiar lo cual se relaciona con
mayor o menos facilidad para entregarlo a los tejidos.
La membrana del eritrocito es
igual a la de otras clulas pero se
diferencia en su gran capacidad
para el intercambio de gases y
capacidad de deformacin que le
facilita el paso a travs de los capilares. En la membrana del eritrocito se expresan sus antgenos
de los cuales se han identificado
ms de 100, pero los ms impor-

60

tantes en la prctica son los del


sistema ABO y Rh.
La ausencia del sistema ABO
en un individuo determina la presencia del anticuerpo correspondiente en plasma (anti-A o antiB) lo que se considera de inters crtico en una transfusin
sangunea. El desarrollo de anticuerpos para los otros sistemas
se produce solamente cuando
alguien que carece del antgeno
se expone a eritrocitos que lo
contienen. Lo anterior permite
explicar la enfermedad hemoltica del recin nacido cuya madre
se sensibiliza a antgenos presentes en el feto de los cuales
ella carece. Estos anticuerpos
pueden cruzar la placenta y destruir los eritrocitos fetales.
La deficiencia de diferentes elementos de la dieta como el hierro, vitamina B12, cido flico y
protenas pueden causar disminucin de la produccin de eritrocitos, lo cual implica reduccin de
su nmero en sangre perifrica.
Debido a que la deficiencia de hierro o los trastornos en su utilizacin son las causas ms frecuentes de anemia es importante conocer muy bien su metabolismo.
El hierro es un elemento esencial de la molcula de hemoglobi-

Hierro
na por tanto cualquier disminucin
del aporte por debajo de los requerimientos mnimos puede causar reduccin en la sntesis de hemoglobina. La mayor concentracin de hierro en el organismo se
localiza en la hemoglobina o almacenado como ferritina o hemosiderina en el sistema retculo-endotelial (SER). El balance de hierro est determinado por la cantidad absorbida, por los requerimientos y las prdidas.
El hierro tiene importantes funciones en diferentes procesos celulares y sistmicos relacionados
con:
1. Transporte y liberacin de O2 a
los tejidos como elemento
esencial de la hemoglobina del
eritrocito.
2. Sntesis de hemoproteinas
como mioglobina molecular relacionadas con funciones especficas de depsitos.
3. Regulacin de la sntesis mitocondrial del hem.
4. Utilizacin celular de O2 como
componente de citocromos y
oxidasas mitocondriales como
el citocromo P450, citocromooxidasa, catalasas, peroxidasas.
5. Regulacin de diferentes funciones metablicas formando

parte de flavoproteinas con hierro no hem, como oxidasas,


deshidrogenasas, glicerofosfato deshidrogenasa, y NADH
deshidrogenasa. Tambin
como componente de la ribonucletido reductasa lo cual explica la importancia del hierro
en la sntesis de cidos nucleicos.
Si la deficiencia de hierro es severa afecta en primer lugar la produccin de glbulos rojos con el
desarrollo de una anemia con caractersticas propias, la anemia ferropnica. Esta patologa carencial
determina la iniciacin de terapia
frrica y su correccin.
Si la anemia inicial no se corrige
y se mantiene la prdida de hierro en el tiempo, se alteran las
otras funciones celulares enzimticos y metablicas del metal y por
tanto el impacto en la salud es
ms grave que la misma anemia.
La carencia crnica de hierro afecta el metabolismo muscular, independientemente de la hipoxia tisular por la anemia y produce importantes alteraciones en SNC. Si
la deficiencia de hierro se presenta en los nios con el tiempo pueden ocurrir trastornos cognoscitivos, del aprendizaje, alteraciones
de la memoria, problemas con-

61

Hierro
ductuales y de comportamiento.
Adicionalmente se pueden presentar sntomas neurolgicos,
como cefaleas, irritabilidad y alteraciones en el metabolismo de las
catecolaminas y funciones dopaminrgicas en SNC. Otros problemas relacionados con la deficiencia crnica de hierro comprometen al tejido epitelial con la produccin de koiloniquia, estomatitis
angular y atrofia papilar de la lengua.
En casos de deficiencia de hierro se altera tambin la regulacin
de la temperatura corporal y la
produccin de calor, problemas
relacionados posiblemente con
trastorno del metabolismo hormonal tiroideo en especial con la
triiodotironina. Por tanto disminuye la capacidad de trabajo y ello
se acompaa de debilidad y fatiga. Estos fenmenos se han relacionado con enzimas mitocondriales dependientes de hierro
como son ciertas deshidrogenadas y otras que afectan funciones
mitocondriales que son Fe-dependientes.
4.1. Eritropoyesis
Es el proceso de formacin de
los eritrocitos (Figuras 5 y 6) a partir de las clulas madre, llamadas

62

tambin pluripotentes debido a su


capacidad para producir todas las
clulas de la sangre. Algunas de
estas se diferencian hacia la primera clula de la lnea eritroide
que es la BFU-E y posteriormente
la CFU-E clulas que se identifican en cultivos celulares debido
a sus caractersticas de crecimiento. La BFU-E forma grandes colonias de eritrocitos maduros despus de 2-4 semanas de cultivo;
la CFU-E produce pequeas colonias a los 7 das de cultivo in vitro. Una vez madura la CFU se forma el proeritroblasto que es primer precursor que se reconoce
morfolgicamente en la mdula
sea. En las siguientes divisiones
aparecen precursores ms pequeos con ncleos progresivamente ms pequeos, de cromatina
ms condensada y con mayor
cantidad de hemoglobina en el
citoplasma, razn por la que su
apariencia es cada vez ms rosada. Estas clulas se denominan
eritroblasto bsofilo, eritroblasto
policromatfilo y eritroblasto ortocromtico.
Cuando se pierde el ncleo recibe el nombre de reticulocito.
Esta clula no se divide pero se
caracteriza por la presencia de poliribosomas y mitocondrias para
continuar con la sntesis de hemo-

Hierro
globina. El reticulocito permanece 1-2 das en la mdula y durante 1 a 2 das circula en la sangre
hasta convertirse en eritrocito
maduro; la vida media del eritrocito es de 120 das.
La sustancia ms importante en
la regulacin de la eritropoyesis es
la eritropoyetina (EPO) una glucoprotena acdica formada por 166
residuos de aminocidos y cuyo
peso molecular es de 34.000 Da.
El cido sialico es un componente importante en sus efectos biolgicos y su prdida trae como resultado prdida importante de su
actividad. En cuanto al origen la
EPO aparece inicialmente en el
saco vitelino alrededor de los 14
das de gestacin con la produccin de eritrocitos macrocticos
nucleados. La eritropoyesis fetal
tpica se inicia fundamentalmente
en el hgado y luego en el bazo
entre las 6 y 8 semanas de gestacin.
Con excepcin de lo que ocurre
en el saco vitelino la eritropoyesis
fetal, est principalmente bajo control de la EPO durante la segunda
mitad de la gestacin. Las concentraciones de la EPO aumentan
progresivamente durante el tercer
trimestre en forma regulada; este
incremento de la EPO coincide con

el aumento del hematocrito necesario para atender las demandas


crecientes de oxgeno del feto en
desarrollo, dado el medio intrauterino relativamente hipxico.
El mecanismo de produccin y
regulador de la EPO probablemente se localiza a nivel heptico
y renal; se ha sugerido que la circulacin fetal puede influir en el
sitio de produccin de la EPO. El
estmulo para la produccin de
EPO se relaciona con disminucin
de la tensin de oxgeno en el tejido renal. En el feto la sangre oxigenada de la placenta llega a travs de la vena umbilical y pasa en
alto porcentaje por el sistema venoso al corazn y a su vez este lo
enva al hgado, proceso que deja
a este ltimo rgano en un medio
relativamente hipxico, lo que permite que el sensor de oxgeno heptico participe la produccin de
EPO.
En la fase final del tercer trimestre el conducto venoso se
estrecha y enva cantidades
cada vez ms mayores de sangre oxigenada al hgado lo que
permiti concluir que la constriccin del conducto venoso se correlaciona con el cambio del sitio de produccin de la EPO de
heptica a renal.

63

Hierro
Las clulas del sistema retculo
endotelial tambin tienen capacidad de producir EPO y posiblemente sean responsables de la
mayor produccin de EPO fetal.
La pobre participacin del rin en
la produccin de EPO en el feto
se demostr en la sangre de fetos
con agenesia renal (sndrome de
Potter) en los que el hematocrito
y la concentracin srica de EPO
es normal.
Despus del nacimiento, se suspende el flujo sanguneo placentario por lo que se cierra el conducto
venoso y disminuye la irrigacin
heptica quedando este rgano
solo con la arteria heptica y la
vena porta, mientras aumenta el
volumen y contenido de oxgeno
de la sangre a los riones. Los llamados sensores de oxgeno del
rin son ms sensibles a la hipoxia que los del hgado, lo cual
convierte al rin en sitio extrauterino ms importante de la produccin de EPO.
Se sugiere que el sensor de
oxgeno sera una protena con
una fraccin Hem sensible a los
cambios en la tensin de oxgeno a los cuales responderan las
clulas productoras de EPO. En
esta forma la EPO se considera
el enlace entre el sensor de ox-

64

geno del rin y los tejidos hematopoyticos.


Posteriormente a su secrecin, la
EPO se desplaza por la sangre a
su blanco el tejido hematopoytico. La EPO acta especialmente
sobre la CFU-E, clula que posee
gran nmero de receptores para
ella. Sin EPO la CFU-E sufre muerte celular o apoptosis, por el contrario si hay EPO esta se fija a las
clulas progenitoras o germinativas
eritroides primitivas (CFU-E) y a las
germinativas eritroides maduras
estimula su proliferacin y su diferenciacin a proeritroblastos.
Otros factores que influyen en
la eritropoyesis son:
Hierro, vitaminas (B12, flico,
vitamina C, piridoxina o B6)
IL-3 (interleuquina-3)
GM-CSF (factor estimulante de
colonias de granulocitos)
Tiroxina y andrgenos
De acuerdo con el orden de madurez en la eritropoyesis hay participacin de tres progenitores
eritroides:
BFU-E primitiva: con gran capacidad proliferativa que dependera de la cantidad de EPO disponible (P Gallangher y col) Sin em-

Hierro
bargo an no se conoce la cantidad de EPO que requiere la BFUE primitiva en vivo, ya que ni la hipoxia ni la hipertransfusin alteran
su crecimiento.
BFU-E madura: su maduracin
y diferenciacin disminuyen su capacidad proliferativa y aumentan
su capacidad proliferativa?
BFU-E: no posee gran capacidad proliferativa y tiene obligatoriamente necesidad de EPO. Despus de una o dos divisiones se
convierte en pronormoblasto que
se consideran eritrocitos primitivos reconocibles.
La diferenciacin de las clulas germinativas eritroides a partir del estadio primitivo hasta alcanzar el estado de clulas progenitoras maduras se caracteriza por disminucin en la necesidad de factores promotores de
maduracin eritroide y por la dependencia de la EPO para la maduracin. La accin de la EPO en
la clula germinativa eritroide
madura es mediada por la unin
con receptores especficos de la
superficie celular.
Se afirma que no existen reservas preformadas de EPO; estudios respecto a la regulacin del

gen de EPO han demostrado aumento importante en el RNA mensajero de EPO (RNAm) posterior
a la exposicin a hipoxia.
La lentitud en el cambio de la
produccin de EPO heptica a renal puede desempear papel importante en la patogenia de la anemia del prematuro, debido a que
disminuye la capacidad de respuesta de los sensores de oxgeno heptico a la hipoxia. Los sensores de oxgeno renales inmaduros, tambin pueden contribuir a
este tipo de anemia.
Otro factor que puede contribuir
a la anemia del prematuro son las
transfusiones durante las primeras
semanas de vida; en este procedimiento se reemplaza la hemoglobina fetal por la del adulto. La
hemoglobina del adulto cede el
oxgeno a los tejidos ms fcilmente que la hemoglobina fetal ,
por lo que disminuye el estmulo
hipxico para estimular la produccin de EPO.
Algunos autores han demostrado que lactantes con concentraciones ms altas de hemoglobina
adulta, presentabas cifras de EPO
ms bajas que lactantes con el
mismo hematocrito pero concentraciones ms altas de hemoglo-

65

Hierro
bina fetal. Existen importantes diferencias entre el periodo de vida
de los eritrocitos del neonato que
es de 70 das y el de los adultos
que es de 120 das, lo cual exige
estmulos mayores en la eritropoyesis.
Durante la maduracin de los
eritroblastos aumenta la concentracin de hemoglobina en el citoplasma. La hemoglobina se forma
por la unin de cuatro cadenas
globnicas a cuatro grupos hemo.
La sntesis del hemo se produce
principalmente en la mitocondria
y el grupo hemo es el resultado
de la combinacin de la protoporfirina IX con el hierro. Como se
sabe el hierro necesario para la
sntesis de hemoglobina es transportado a los eritroblastos por la
transferrina que se une a receptores de membrana especficos.
El metabolismo del eritrocito se
dirige a mantener el equilibrio osmtico, por la elevada concentracin de protena intracelular representada por la hemoglobina y a
mantener el hierro del grupo hemo
en estado reducido (Fe++) ya que
al oxidarse (Fe+++) la hemoglobina pierde su capacidad para unir
el oxgeno. Por tanto el hierro es
un elemento esencial para la funcin de numerosas protenas ce-

66

lulares involucradas en el transporte de oxgeno y en la transferencia de electrones.


Es un nutriente fundamental y su
deficiencia tiene un espectro muy
amplio de riesgos que incluyen
trastornos en el desarrollo fsico,
alteraciones en el desarrollo cognoscitivo, alteraciones en el proceso de aprendizaje, disminucin
en la actividad fsica y en la productividad laboral, alteraciones inmunolgicas, incremento del riesgo de enfermedades infecciosas
y otras numerosas alteraciones(31) ; adems es considerada
la causa ms frecuente de anemia
nutricional en humanos. Por lo anterior el conocer las importantes
funciones del hierro ha llevado a
estimular el inters por el diagnstico temprano de su deficiencia y
como prevenirla.

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Hierro
Diego Rincn

Resumen

l hierro es considerado un
metal esencial no solo
para el crecimiento normal, sino tambin para el desarrollo mental y motor normal del individuo. Siendo tan crucial, su deficiencia es padecida por una gran
proporcin de la poblacin mundial y adems gran parte de ella
se acompaa de anemia. Ante
este cuadro, el hierro juega un
papel de capital importancia en un
rgano esencial como es el cerebro, ya que en este rgano es donde el hierro alcanza su mayor concentracin, alcanzndola en ms
del 80% de los casos en la primera dcada de la vida. La concentracin a nivel cerebral del hierro
no es homognea, lo que indica
que existen reas con una mayor
concentracin como es la Sustancia Nigra y parte del Ncleo Estriado, y es all donde podemos
correlacionar el porque su deficiencia se asocia con alteraciones
de diversos neurotransmisores
como son la Dopamina y la Noradrenalina; y todo esto repercutir

en el deterioro de la funcin neurolgica del individuo.

Hierro y funcin cerebral


El hierro en algunos aspectos ha
sido considerado como un metal
traza requerido en muy pequeas cantidades pero indiscutiblemente es un elemento esencial,
crtico en la funcin de todas las
clulas; presente en un sinnmero de sistemas moleculares, que
van desde servir como portador
de oxgeno y electrones; hasta catalizador en la oxigenacin, hidroxilacin y otros procesos vitales como en el desarrollo y la proliferacin celular.(1)
El principal papel del hierro en
mamferos es la de transportar
Oxgeno como parte del grupo
hemo que, a la vez es parte de una
protena, la hemoglobina; adems
el hierro es un elemento vital en la
accin enzimtica, involucrando
all al sistema de citocromos en la
mitocondria. Todo este tipo de reacciones qumicas hacen que se
genere una serie de radicales li69

Hierro
bres tales como el O2 y el OH, radicales que pueden potencialmente ser nocivos en el dao de
los diferentes componentes celulares(2). Proceso que ser explicado en el siguiente captulo.
El Hierro es esencial no solo
para el crecimiento normal, sino
tambin para su desarrollo tanto
en la esfera motora como en la
mental, as como en la funcin
cognoscitiva(3).
El Hierro puede jugar un papel
importante en la funcin cerebral,
ya que el cerebro es un sitio muy
significativo de concentracin del
metal en el cuerpo humano. En
ciertas regiones del cerebro, la
concentracin puede ser incluso
ms alta que en el hgado; v.gr.
21.3 mg/100 mg de peso fresco
comparada con 13.4 mg/100 mg
para el hgado (3).
Es tan importante este metal que
en los primeros aos de vida, el
80% del total del metal que existe
en el adulto fue almacenado en su
cerebro durante la primera dcada de la vida (3).
El Hierro puede afectar potencialmente la funcin cerebral de
dos formas; la primera como evidencia del dao secundario a un

70

dficit del metal, y la segunda forma como evidencia de un dao


por sobrecarga del metal; de las
dos formas, la primera es la ms
importante y la ms comn.
Se considera que la Deficiencia
de Hierro (DHi) es el problema nutricional ms prevalente, ya que
cerca de 1.500 a 2.000 millones
de personas estn afectadas por
el. Segn la Organizacin Mundial
de la Salud (OMS), est deficiencia afecta cuando menos al 20
25% de todos los lactantes menores; al 43% de los nios hasta los
4 aos y al 37% de los nios entre
los 5 12 aos de edad,(WHO,
1992).
La DHi se puede producir de varias maneras; la primera, cuando
la absorcin es insuficiente para
satisfacer las necesidades; la segunda, puede ser debida a una
ingesta inadecuada; la tercera,
una reduccin de la biodisponibilidad del hierro en la dieta o un incremento en la necesidad o una
prdida crnica de sangre; si la
DHi se prolonga, llevar a una anemia por deficiencia de hierro
(ADHi).
La anemia por deficiencia de
Hierro (ADHi) es un importante
problema de Salud Pblica, por el

Hierro
impacto tanto en el desarrollo psicolgico y fsico, como en el comportamiento y rendimiento laboral.
Las personas ms susceptibles a
desarrollar (ADHi) son los nios
lactantes, preescolares, adolescentes y las mujeres en edad frtil, sobre todo la mujer embarazada.
Para ampliar el concepto de la
anemia por deficiencia de hierro,
podemos definir como un dficit
de hierro corporal total al producido cuando los requerimientos de
hierro exceden el suministro fisiolgico de este o por la prdida del
mismo, lo que resultar en un balance negativo.
Se distinguen dos etapas en esta
deficiencia:
Deficiencia Latente de Hierro:
All hay disminucin de los depsitos de hierro; disminuye la
ferritina srica; aumenta la concentracin de protoporfirina eritroctica; disminuye la saturacin de transferrina y los valores de hemoglobina permanecen normales.
Deficiencia Manifiesta de Hierro = Anemia:
Una vez agotados los depsitos de hierro, la produccin de
hemoglobina y otros compues-

tos es limitada, se reduce la ferritina, aumenta la concentracin de protorfirina eritroctica;


se reduce la saturacin de
transferrina, reducindose los
valores de hemoglobina.
La deficiencia latente de hierro
(DLH) es un problema que no solo
se presenta en los nios sino tambin en los adolescentes. Un estudio realizado en Japn, indica
que hasta el 71.8% de las jvenes
en edad escolar presentan DLH
tres aos despus de su primera
menstruacin, (Kagamimori y
cols., 1988). A nivel mundial, debido a la menstruacin y al embarazo, ms del 51% de las mujeres
en edad frtil, pueden no tener, o
tener muy bajas las reservas de
hierro. En las comunidades occidentales, el 71.8% de las mujeres
premenopusicas no embarazadas tienen deplecin de los depsitos de hierro y carecen de reservas, aunque solo un 2 a 3% de
ellas presenta anemia ferropnica
(1).
Varios sntomas observados
como cansancio, agotamiento,
nerviosismo, falta de energa,
poca capacidad de concentracin, dificultad para encontrar las
palabras adecuadas, dolor de cabeza en las maanas, disforia de-

71

Hierro
presiva, labilidad psicolgica, disminucin de la eficiencia, prdida
del apetito, aumento de la susceptibilidad a la infeccin y falta de
memoria, suelen relacionarse con
la anemia. Se supone, que estos
sntomas son producidos por una
menor capacidad de los eritrocitos para transportar oxgeno, pero
all el hierro por s solo tiene un
impacto importante en el cerebro,
y por consiguiente, en los problemas mentales, eso quiere decir,
que perfectamente todos estos
sntomas pueden presentarse aun
en pacientes que aunque tengan
deficiencia de hierro no se encuentran anmicos.
En 1984, Tucker y cols., realizaron un estudio en 69 estudiantes
diestros, midiendo niveles de hierro y ferritina sricos e investigaron la actividad del cerebro tanto
en estado de reposo como en actividad cognoscitiva. Los resultados fueron sorprendentes: tanto la
activacin del hemisferio izquierdo como el rendimiento cognoscitivo dependieron del nivel de hierro; determinaron que entre menor fuera el nivel de ferritina ms
dbil era la activacin no slo del
hemisferio izquierdo sino de la regin occipital de ambos hemisferios. Esto significa que si el nivel
de ferritina srica es bajo, el he-

72

misferio dominante, en su totalidad, y los centros de memoria del


rea ptica de ambos hemisferios
se activan en menor grado. Estos
centros, como el rea de lenguaje visual y la de lenguaje sensorial
del hemisferio izquierdo son esenciales para la memoria, all es evidente que la deficiencia de hierro
puede llevar a un deterioro de la
misma (1).
Se observo tambin una correlacin entre el nivel de hierro y la
actividad cognoscitiva, sobre todo
en la fluidez de lenguaje, medida
por la capacidad del individuo de
crear palabras que comenzaran y
terminaran por letras especficas,
cuando los niveles de hierro sean
bajos se observara un menor grado de activacin de las reas del
lenguaje de los hemisferios dominantes.
Las bases biolgicas del compromiso comportamental y del desarrollo cognoscitivo en infantes
con DHi puede incluir las siguientes posibilidades:
El hierro desempea una funcin importante en los sistemas
dopaminrgicos, y su deficiencia puede acarrear anormalidades en el metabolismo del neurotransmisor.

Hierro
En segundo lugar, el nivel de
hierro influye en la mielinizacin
de las terminaciones nerviosas.
Su deficiencia puede llevar a alteraciones en el metabolismo
energtico cerebral.
Youdim en 1989, demostr que
el intercambio de hierro a nivel
cerebral es muy lento y la capacidad del cerebro para almacenar
hierro es significativamente menor
que la del hgado; sin embargo,
el cerebro tiene una mayor tendencia que el hgado a retener el
hierro y as evitar su deplecin.
El aumento de hierro despus
de una suplementacin de este
mineral es mucho ms rpido a
nivel heptico que a nivel cerebral
y el hgado adems presenta los
niveles de hierro ms altos. La lentitud de los cambios de los niveles de hierro a nivel cerebral son
debidos al proceso por el cual el
hierro atraviesa la barrera hematoenceflica (BHE); ya que esta
barrera slo permite la captacin
del suplemento de hierro en caso
de deficiencia.
En el cerebro existe un sistema
utilizado para la adquisicin de
hierro, desde el complejo del
plasma (receptor de transferrina
(Tf), mecanismo que sirve para la

dispersin o movilizacin del hierro, as como de un mecanismo


para el almacenamiento de hierro
especfico de la clula (Isoformas
H y L de ferritina), las cuales estn heterogneamente distribuidas y no todas las regiones del
cerebro son igualmente sensibles
a una alteracin en el estado de
hierro corporal. Estudios en la deficiencia de hierro postnatal involucrando las isoformas de ferritina (H:L) en el cerebro de cerdos
y de roedores revelaron un dramtico efecto en la DHi sobre la expresin de estas dos subunidades
de la molcula de ferritina (4,26).
Los cambios en la expresin de la
protena parecen estar reguladas
por el Sistema del Elemento de
Respuesta al Hierro Protena Reguladora del Hierro (IRE IRP), el
cual parece ser el complejo funcional de hierro en cada clula
(5,6).
La BHE provee de un efectivo
punto de regulacin para la movilizacin del hierro desde el complejo plasmtico al lquido cefalorraqudeo,; el papel del lquido
cefalorraqudeo no est bien entendido; los niveles de hierro se
han descrito que son muy altos en
este lquido en cerebros perinatales, y en individuos mayores se
sugiere que el rango de concen-

73

Hierro
tracin est entre 15 y 25 mg/L en
humanos; dichas concentraciones son 5 a 10 veces ms bajas
que las concentraciones correspondientes al plasma; mientras
que los plexos coroideos son tambin una fuente de movimiento de
hierro dentro y fuera del cerebro.
No todas las regiones cerebrales contienen la misma concentracin de hierro, con relacin a la
que se presenta en los ganglios
basales, sustancia nigra, y ncleo
cerebelar profundo, los cuales son
particularmente ricos en hierro.
Las ms altas concentraciones se
encuentran en el globus pallidus,
ncleo caudado, putamen y sustancia nigra.
Estas reas del cerebro que son
ricas en hierro en la rata adulta no
lo fueron en los primeros 60 das
de vida; lo mismo sucede en el
cerebro del humano, donde por
ejemplo, la sustancia nigra no es
rica en hierro sino hasta que alcanza una edad de 12 a 15 aos
(4).
La concentracin de hierro es
muy alta en el cerebro al nacer,
disminuye gradualmente y comienza a incrementar sus niveles
de manera coincidente con el inicio de la mielinizacin adems de

74

observarse una expresin incrementada del RNAm del receptor


de transferrina.
El hierro que obtiene el cerebro
primariamente por la va del receptor de transferrina (Tf) y de receptores expresados de Tf en las clulas
endoteliales de la microvasculatura cerebral, parecen tener un papel
regulador para los astrocitos adyacentes en la regulacin del ingreso
a travs de la BHE. (Figura 1).
La tasa de ingreso dl hierro se
afecta por el estado inico del hierro; existe una tasa incrementada
cuando el estado del hierro es
bajo y una tasa disminuida cuando este es alto, adems, este mecanismo de ingreso es altamente
selectivo y no refleja la permeabilidad total de la BHE.
Se ha observado una distribucin heterognea del hierro en el
cerebro, lo que puede muy bien
ser el resultado de una regulacin
regional del ingreso y proceso de
redistribucin que es dependiente de la distribucin del receptor
de Tf y de dos nuevas protenas
transportadoras de hierro; el transportador de metal divalente 1
(DMT1- cotransporte protn/hierro, el cual remueve el hierro de
los endosomas acidificados) y un

Hierro
Neurona

Astrocito

MTP

Microglia

Oligodendrocito
FrtR

Clulas
ependimales

Frt
MTP
DMT-1
TfR
DMT-1
Tf

BHE

LCR

Plexo
coroideo

Ventrculo

Figura 1. Papel de la barrera hematoenceflica (BHE) en el transporte de hierro dentro del cerebro. Diagrama adaptado de Beard, John. Iron deficiency alters brain development and functioning. J Nutr. 133:1468S-1472S, 2003. DMT-1: transportador de metal divalente 1; Tf: transferrina;
TfR: receptor de transferrina; MTP: protena transportadora de metal o ferroportina; FrtR: Receptor de Ferritina; Frt: ferritina.

transportador de metaloprotena
1(MPT1/ferroportina/Ireg1, o exportador de hierro celular) (7). Dichas dos protenas se piensa que
estn involucradas o que son responsables del ingreso y salida del
hierro de la clula. La distribucin
regional de la protena del Tf y los
niveles de RNAm prestan soporte
al concepto que el volumen de
protena del Tf cerebral es translocado a aquellas regiones donde las localizaciones del Tf y del
RNAm del Tf sean distintas.
Estudios en infantes humanos
de conduccin nerviosa proveen

de alguna evidencia que el efecto


de la deficiencia de hierro sobre
el funcionamiento neuronal es irreversible. Dallman (8,9) demostr
dos dcadas atrs que las ratas
jvenes privadas del hierro en la
vida postnatal temprana tenan
significativamente menor (27%)
contenido de hierro cerebral total
que los controles de 28 das de
nacidos y que eran completamente resistentes a la restauracin de
su complemento normal de hierro
cerebral, luego de una agresiva
administracin en la dieta por 45
das, este concepto se mantuvo
por todo este tiempo, hasta que

75

Hierro
otros investigadores lograron demostrar que el cerebro es totalmente sensible a la deplecin y
administracin de hierro de la dieta y que adems usa un sinnmero de mecanismos para regular de
la manera ms homeosttica el flujo de hierro(10,11).
Muchos investigadores se han
esforzado en considerar la cuestin de los perodos crticos del
desarrollo que absolutamente requieren de un adecuado hierro nutritivo para un normal desarrollo; aunque el curso del desarrollo en la rata es ms corto que en
el humano, en ambas, hay una secuencia en lo concerniente a la migracin celular, mielinizacin significativa, diferenciacin celular e
incremento en la expresin de
neuropptidos; todo esto parece
ocurrir en humanos de los 3 a los
16 meses postparto y en las ratas
de los 7 a los 25 das postparto
(4). Las diferentes necesidades regionales para el hierro en el cerebro durante diferentes estados del
neurodesarrollo podran dar a conocer una sensibilidad diferencial
de las regiones cerebrales a la deplecin nutricional del hierro. Por
ejemplo, en estudios realizados en
roedores durante los perodos
medio y posterior de nacidos
(equivalentes a 6 12 meses en

76

el humano), fue muy significante


el descenso en el 25% en la corteza, estriado, y en el cerebro posterior al contenido de hierro con
un corto perodo de alimentacin
con una dieta baja en hierro. En
contraste, fue solamente un descenso del 5% en el contenido de
hierro en el tlamo. Durante la deficiencia de hierro postdestete fue
comparable la declinacin de un
20 30% en corteza, estriado, y
cerebelo, pero all el tlamo tambin fue sensible a la deficiencia
de hierro en la dieta con un descenso del 20% en la concentracin de hierro (10,11).
De manera importante, se debe
considerar que la restauracin del
hierro cerebral con un agresivo ingreso de hierro en la dieta, da
como resultado una serie de anormalidades en el metabolismo de
la dopamina (DA) y en los comportamientos relacionados con
ella, v.gr: la sensibilidad de una regin cerebral a la prdida de hierro durante el desarrollo, el cual,
es similar al que est relacionado
a los requerimientos de hierro para
el desarrollo regional durante este
perodo; todo esto contrasta con
la percepcin que el hierro cerebral es resistente a la deplecin
de hierro, ya que experimentos
hechos por Pinero y cols. (12) de-

Hierro
mostraron claramente que en los
roedores, los tratamientos dietarios pueden disminuir el hierro cerebral en 10 das y volver a llenarse en 14 das, por supuesto los
datos en el humano no se han realizado por lo que las conclusiones
al respecto son inciertas.
Qu hay de cierto en la irreversibilidad de los efectos a la deficiencia de hierro en la infancia?
Todo esto se basa en las siguientes caractersticas:
La vasta mayora de estudios
en humanos se han centrado
en infantes entre 12 24 meses de edad con DHi sin examinar cuidadosamente a nios
que fueran mayores.
Los modelos animales muestran muy claramente anormalidades irreversibles como resultado de deficiencia al hierro
tanto en la gestacin como en
la lactancia temprana.
Informes de deficiencia de hierro en adolescentes y adultos,
generalmente muestran una
normalizacin en el funcionamiento cerebral y en los comportamientos, con la correccin de la deficiencia de hierro.
Recientemente fue descrita una
condicin clnica que fue llamada

como Sndrome de las Piernas Intranquilas (Restless Legs Sndrome) el cual est relacionado con
el dficit del contenido de hierro
cerebral y su metabolismo; las
imgenes por MRI (Imagen por
Resonancia Magntica) demostraron una disminucin en el contenido de hierro tanto en la sustancia nigra como en el ncleo rojo;
observando que la severidad en
la disminucin del contenido de
hierro estaba correlacionado con
la severidad de los sntomas. Un
nmero de pacientes son verdaderamente resistentes al ingreso
del hierro por la dieta pero los sntomas se resuelven en la mayora
de los casos con altas dosis de
hierro dextrano intravenoso; adems es interesante observar como
algunos pacientes responden a
agonistas de DA o a L-DOPA si el
sndrome es diagnosticado primariamente (13).
Para ampliar un poco ms, la
distribucin del hierro en el cerebro es enteramente heterognea,
ya se haban nombrado algunas
reas, como la sustancia nigra, el
ncleo rojo, el ncleo cerebelar
profundo, pero adems contamos
con reas tambin muy ricas en
este metal como son el ncleo accumbens, y una porcin del hipocampo que pueden ser muy cer-

77

Hierro

78

canas sus concentraciones a la


del hgado. Ahora, un examen de
la protena transferrina y de los niveles de RNAm, sugieren un sistema altamente regulado para el
ingreso, distribucin, y almacenamiento del hierro en el tejido neural. Esta distribucin es sensible
a los estados de neurodesarrollo,
actividad metablica, y, por supuesto, a las enfermedades neurodegenerativas asociadas con el
envejecimiento. La funcin del hierro en el cerebro se ha focalizado
en a-) metabolismo del oligodendrocito y la mielinizacin, b-) en
el metabolismo de la monoamina,
y c-) en el metabolismo del GABA.
Hill noto una gran similaridad en
la distribucin del hierro cerebral
con regiones del cerebro que reciban un influjo de fibras del cido g-amino butrico (GABA) y adems eran predominantemente regiones cerebrales dopaminrgicas. Esta colocalizacin del hierro
con sistemas de neurotransmisores particulares sugiere que es
una asociacin de tipo funcional
(14).

sntesis de neurotransmisores, incluyendo la triptfano hidroxilasa


y la tirosina hidroxilasa, tambin
como en el catabolismo de los
mismos. El hierro tambin es cofactor para la ribonucletido reductasa, la cual es la etapa lmite
en la sntesis de DNA, y su funcin en determinadas vas de expresin gnica para determinadas
protenas relacionadas con el
metabolismo del hierro celular
(15).

El Hierro es requerido para la


propia mielinizacin de la mdula
espinal y la sustancia blanca de
los pliegues cerebelares, adems
de ser un cofactor para un nmero de enzimas involucradas en la

El metaboismo de hierro intraneuronal involucra la incorporacin de hierro en las enzimas del


transporte de electrones; sntesis
y empaquetamiento de neurotransmisores; adems del ingreso

El tipo de clulas predominante


que contienen hierro en el cerebro del ratn, la rata, el mono, el
cerdo, y el humano es el oligodendrocito (16). Los oligodendrocitos
son responsables de la sntesis de
cidos grasos y de colesterol para
la mielina; una prdida del hierro
disponible para los oligodendrocitos est asociado con una disminucin en las cantidades y en
la composicin de la mielina. La
alteracin en la maduracin de los
oligodendrocitos est asociado
con una falla para acumular el hierro.

Hierro
y degradacin de los neurotransmisores. En adicin a todo esto,
los efectos secundarios sobre la
reduccin de perxidos, metabolismo de aminocidos, y elongacin y desaturacin de los cidos
grasos tiene implicaciones para
los mecanismos potenciales de
accin del hierro sobre la funcin
neuronal. Mackler y cols. (17) demostraron concentraciones normales de los citocromos mitocondriales y de las tasas de fosforilacin oxidativa en cerebros de ratas con DHi, aunado a eso, la actividad enzimtica de la tirosina hidroxilasa, triptfano hidroxilasa,
monoamino oxidasa, succinato hidroxilasa, y el citocromo C eran
normales en cerebros de animales con DHi. Datos ms recientes,
en una evaluacin por inmunohistoqumica de la citocromo C oxidasa en neonatos con DHi mostraron una dramtica disminucin
en el hipocampo (18), y los niveles de monoaminas eran sensibles
a las variaciones del estado del
hierro en el cerebro.
Los tractos dopaminrgicos parecen ser consistentemente sensibles a la deficiencia de hierro en
regiones del cerebro (19,20);
Youdim y cols. demostraron muy
bajas densidades de los receptores D2 de Dopamina en el estria-

do de ratas, y como se haba hecho evidente anteriormente, estudios ms recientes demostraron


que el ncleo accumbens era tambin sensible a los efectos de la
DHi. Adems de todo esto, la densidad del transportador de DA est
significativamente disminuido en
el estriado y en el ncleo accumbens, los cuales son campos terminales de neuronas originadas
en la sustancia nigra y en el tegmento ventral (1,5).
In vivo, los estudios han demostrado, que la DA extracelular est
elevada en el estriado de ratas
con DHi y retornan a los niveles
normales cuando el contenido de
hierro cerebral y el estado del hierro retornan a lo normal. Experimentos farmacolgicos hechos
con cocana un inhibidor del
transporte de dopamina - demostr una sensibilidad reducida, lo
que implica cambios en ambos,
tanto en la densidad del transportador como en su funcionamiento; otros datos adems demuestran que ciertos receptores de
dopamina en el estriado y en la
sustancia nigra no son restaurados a los niveles normales si la
DHi ocurre durante el perodo
neonatal, lo cual contrasta con
anteriores observaciones hechas
en animales viejos donde la ad-

79

Hierro
ministracin de hierro normaliza
el metabolismo de la dopamina.
Es por esto que las alteraciones
en el metabolismo de la dopamina tanto en el tracto mesolmbico
como en el tracto nigroestriatal
podra fcilmente estar relacionado con una percepcin y una motivacin alterada. Los sistemas
serotoninrgicos y noradrenrgicos son sistemas bioqumicos similares a la dopamina y forman
una familia de transportadores de
monoamina responsables del ingreso de estos neurotransmisores
en las neuronas presinpticas.
El sistema dopaminrgico se desarrolla rpidamente durante la
vida postnatal temprana con un rpido incremento en el nmero y
densidad de los transportadores
de DA y de receptores en las reas
terminales en la pubertad temprana. Dichas proyecciones de monoaminas juegan un papel importante en la organizacin del crecimiento axonal y en la formacin
de sinapsis durante los estados
tempranos del crecimiento cerebral, para luego convertirse en su
papel ms tradicional de neurotransmisin con la edad. El papel
del hierro, o de otros micronutrientes, en esta gran mezcla de conexiones neuronales con el desa-

80

rrollo no es bien conocido; ante


esta evidencia, se presenta un
gran conflicto, ya que no se sabe
si estos sistemas monoaminrgicos son o no sensibles a los cambios en el estado del hierro a nivel
cerebral, ya que por ejemplo, estudios hechos en el ratn demostraron significativamente densidades muy bajas de los transportadores de serotonina en el estriado si haba DHi, mientras que estudios ms recientes usando menos ligando especfico no observaron tales efectos (5). Sinaptosomas de ratas deficientes de hierro
fueron menos capaces de captar
la serotonina marcada con Tritio
(H3) que aquellos sinaptosomas
de animales con suficiente concentracin de hierro (20).
En experimentos in vivo por microdilisis en ratas jvenes deficientes de hierro revelaron una
elevada concentracin a nivel intersticial de norepinefrina, mientras que medidas directas de homogenatos tanto en el ratn como
en la rata no mostraron diferencias
relativas a los controles en la dieta (21). En otros estudios realizados, donde se hizo tolerancia al
fro y termorregulacin que las
mujeres anmicas deficientes de
hierro y ratas tenan un elevado
nivel plasmtico de NA (22). Esto

Hierro
es ms consistente con una ms
rpida prdida de NA desde las
cisternas del sistema nervioso
simptico perifrico y que son sugestivas de un efecto de la deficiencia de hierro sobre el mecanismo de entrada de la monoamina. Esto es importante de recalcar que los transportadores de
serotonina, NA y DA son todos
miembros de la misma familia de
cotransportadores del Na + y
muestran similares caractersticas
con respecto a la regulacin y
translocacin (4).
La deficiencia de hierro in tero
y en el destete est asociada con
una disminucin significativa en la
actividad de la glutamato descarboxilasa, glutamato deshidrogenasa, y la GABA transaminasa (5).
Las ltimas dos enzimas son las
responsables de la sntesis y degradacin del GABA. Las concentraciones del GABA estn elevadas en la deficiencia de hierro por
la dieta tanto en el hipocampo,
estriado, y globus pallidus (5) y
puede estar relacionado con alteraciones en el metabolismo del
manganeso cerebral.
Ahora, con base en todas las investigaciones hechas en la bsqueda del papel realizado por el
hierro en el metabolismo de los

neurotransmisores, se conoce
que el hierro es esencial para un
nmero de enzimas involucradas
en la sntesis del neurotransmisor
incluyendo triptfano hidroxilasa
(serotonina) y tirosina hidroxilasa
(Noradrenalina (NA) y DA), adems el hierro es un cofactor para
la ribonucletido reductasa, y es
esencial para el funcionamiento
de un nmero de reacciones de
transferencia de electrones relacionadas tanto con el metabolismo de los lpidos como con el
metabolismo energtico cerebral
(4). El hierro est relacionado con
la actividad de la monoamino oxidasa, enzima crucial para las propias tasas de degradacin de estos neurotransmisores. Para poder
correlacionar al hierro con estos
sistemas se dan las siguientes observaciones fundamentales: i) El
hierro est colocalizado con las
neuronas dopaminrgicas por todas las partes del cerebro (4). ii)
La DA extracelular y la NA estn
elevadas en cerebros de ratas con
DHi; pero no otros neurotransmisores. iii) Como la concentracin
del hierro cerebral cae debido a
la restriccin del hierro por la dieta, hay una disminucin en la densidad de los receptores D2 y D1 y
en los transportadores de DA en
el estriado (23). iv) La prdida del
hierro cerebral con la deficiencia

81

Hierro
de hierro en la dieta es especfico
de regin y lleva a un efecto heterogneo sobre la neurobiologa de
la DA, v.gr: en las regiones donde
el hierro no falta, no hay cambios
en la biologa de la DA. v) Los efectos de la deficiencia de hierro sobre la DA cerebral no son debidos
a la anemia, per se, ya que la anemia hemoltica en ausencia de
deficiencia de hierro no produce
estas anormalidades en la neurobiologa de la DA (4).
Correlacionando el hierro cerebral con la biologa del neurotransmisor podemos determinar algunos cambios en el comportamiento y esto puede ser visto, cuando
tenemos animales e infantes humanos con DHi que tienen cambios en el comportamiento los
cuales son resistentes a la terapia
con hierro. Los cambios comportamentales fueron robustamente
asociados con cambios en la concentracin de DA central y de hierro (12, 23).
Recientes anlisis del comportamiento se han venido realizando, con determinaciones de DA y
de hierro cerebral, revelando algunas relevantes relaciones (4):
Anlisis de regresin multivariado de la actividad espontnea

82

demostr que tanto como el


65% de la variabilidad en la exploracin de los ambientes
nuevos est asociado con los
niveles de hierro en el tallo cerebral ventral, y la densidad de
receptores de DA D1 en el cerebro medio, ncleo caudado
y putamen.
Anlisis multivariado de comportamientos similares a la ansiedad demostraron que cerca
del 45% de la varianza en la latencia para moverse a un ambiente seguro puede ser atribuido a la variacin en la densidad de transportadores de
DA y de receptores D 2 en el
ncleo accumbens.
En la deficiencia de hierro predestete y en la deficiencia de
hierro postdestete en ratas, resulto en una exploracin disminuida y movimiento disminuido. El suministro nuevamente
de hierro, resulto en una normalizacin de varios de estos
comportamientos, hasta poder
alcanzar una normalizacin de
la mayora de las alteraciones
en la biologa de la DA.
Hay una falla para liberar hierro en el cerebro durante perodos particularmente sensibles,
evidenciado en anormalidades
bioqumicas en cerebros de infantes con deficiencia de hie-

Hierro
rro. Los investigadores lograron demostrar una velocidad
de conduccin nerviosa enlentecida usando para ello estudios de potenciales evocados auditivos en infantes de 6
meses de edad. Luego de 12
meses de terapia con hierro
con los ndices hematolgicos
corregidos del estado de hierro, la velocidad de conduccin nerviosa enlentecida permaneci anormal y no mostr una indicacin de normalizacin. Las dos posibles explicaciones ante estos hechos
son; la primera, es que la DHi
ocurrida en estos infantes sucedi durante un perodo crtico del desarrollo con cambios que resultaron irreversibles asociados con hipo-mielinizacin y cambios en el metabolismo de las monoaminas; y la segunda explicacin,
es que esto no es debido a
mediciones sensibles al estado del hierro, sino que otros
factores ambientales en los
primeros 6 meses de la vida
de los infantes conducen hacia otras vas del neurodesarrollo (24). De esta manera,
cualquier puente directo
entre la literatura de estudios
en animales y las mediciones
hechas en infantes, nios y

adolescentes ser muy difcil


de establecer.
La otra forma como el cerebro
puede verse afectado por el hierro es si se presenta acumulacin
de este, situacin que es referenciada como Neurodegeneracin
con acumulacin de hierro cerebral (NBIA, Neurodegeneration
with brain iron accumulation, formalmente llamado Sndrome de
Hallervorden Spatz) (25). El nuevo trmino NBIA est favorecido
a la luz de las actividades poco ticas tanto de Hallervorden y Spatz
antes y durante la II Guerra Mundial. La NBIA enmarca un grupo
de algunos desrdenes extrapiramidales caracterizados por una
evidencia radiogrfica de acumulacin de hierro en el cerebro,
usualmente en los ganglios basales, aqu tambin se incluyen la
neuroferritinopatas y la aceruloplasminemia. La enfermedad ms
relevante es la neurodegeneracin
asociada a la pantotenato kinasa (PKAN) causada por mutaciones en el gen PKAN2.
La prevalencia estimada es de 1
3/ 1.000.000 la cual ha sido sugerida basndose en los casos
observados en la poblacin. El
sello caracterstico de la PKAN es
la disfuncin extrapiramidal que

83

Hierro
incluye la distona, la rigidez, y la
coreoatetosis. El cuadro de inicio
puede tener una forma clsica, la
cual est presente en la primera
dcada de la vida; y una segunda
forma atpica, la cual est ms
comnmente en la segunda o tercera dcada de la vida. La prdida de la ambulacin en la forma
clsica frecuentemente ocurre en
los 10 a 15 aos del inicio, mientras que en la forma atpica ocurre en los 15 a 40 aos del inicio.
Las caractersticas que lo corroboran son:
Tracto corticoespinal involucrado
1. Espasticidad
2. Signos de extensin de los
dedos
Degeneracin retinal o atrofia
ptica
Acantocitosis de los eritrocitos
Fraccin de Lipoprotena prebeta plasmtica baja o ausente
Historia familiar consistente
con herencia autosmica recesiva (puede incluir cosanguinidad).
Antes de disponer de la MRI, el
NBIA era un diagnstico postmortem. El Sndrome de HallervordenSpatz se caracterizaba por la apa-

84

ricin de una pigmentacin rojiza


caf en el globus pallidus y en la
zona reticular de la sustancia nigra. El hierro es el mayor componente de este pigmento. En el
PKAN, la acumulacin de hierro es
especfica del globus pallidus y la
sustancia nigra. Dichas reas contienen aproximadamente tres veces la cantidad normal de hierro.
El metabolismo del hierro a nivel
sistmico es normal sin observarse un incremento en el nivel global del hierro cerebral.
El PKAN se atribuye a la deficiencia o ausencia de la pantotenato
kinasa 2, la cual se codifica por el
PKAN 2 en el cromosoma 20p13
p12.3, el cual es uno de los cuatro genes para la pantotenato kinasa humana. La pantotenato kinasa es una enzima reguladora
esencial en la biosntesis de la
CoA, catalizando la fosforilacin
citoslica del cido pantotnico
(vitamina B5), la N pantotenoil
cistena, y la pantetena. La deficiencia de esta enzima, se piensa
que causa la acumulacin de la N
pantotenoli cistena y de pantetena, los cuales pueden producir directamente una toxicidad celular o un dao por la va de los
radicales libres como queladores
del hierro. La deficiencia de la PAK
2 resulta en una deplecin de la

Hierro
CoA y por lo tanto presentara un
defecto en la biosntesis de la
membrana donde sea mayor los
requerimientos de la CoA.

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Hierro
Diego Rincn

Resumen

a anemia es considerada
como un problema mayor
en pacientes con insuficiencia renal crnica, ha sido corregida en parte por el desarrollo
y posterior administracin de la
eritropoyetina recombinante humana (Epo), y al posterior conocimiento de que la Epo debe siempre administrarse asociada al hierro IV, debido al fenmeno de dficit funcional de hierro que se presenta en los pacientes con insuficiencia renal crnica. Aunque la
anemia no ha sido considerada
como un contribuyente comn de
la falla cardaca, de alguna manera la anemia puede causar dao
cardiaco que eventualmente puede progresar hacia la falla cardiaca y cuando se hace una relacin
entre falla cardiaca e insuficiencia
renal, se ha encontrado que la
anemia es muy comn en la asociacin entre falla cardiaca severa y su resistencia a la medicacin;
la correccin con eritropoyetina y
hierro endovenoso permitieron
observar un marcado mejoramien-

to en el estado funcional de los pacientes y por supuesto en su funcin cardiaca; disminuyendo las
hospitalizaciones, la administracin de diurticos, y la consiguiente mejora de su funcin renal. A
esta relacin, se le ha denominado como Sndrome Anemia Cardio- Renal (1), donde se establece que el tratamiento de la anemia puede ser vital en el mejoramiento y progresin tanto de la falla cardiaca como de la insuficiencia renal.

Sindrome anemia cardio- renal


Al observar la literatura, podemos apreciar como dentro de las
caractersticas clnicas de la falla
cardiaca no aparece registrada la
anemia como factor de riesgo y
tampoco como rasgo clnico, v.gr:
dentro de los factores que precipitan la falla cardiaca estn la hipertensin no controlada, las arritmias cardiacas, los factores ambientales, la terapia inadecuada,
la infeccin pulmonar, el estrs
emocional, la sobrecarga de lquidos, el infarto de miocardio, la rup87

Hierro
tura de una cuerda tendinosa, los
desrdenes endocrinos (tirotoxicosis). Si vemos los diferentes signos y sntomas de la falla cardiaca precipitada por una disfuncin
ventricular derecha estn el dolor
abdominal, anorexia, nusea,
constipacin, ascitis, edema perifrico, distensin venosa yugular,
reflujo hepatoyugular, hepatomegalia. Si se encuentra ante una
falla precipitada por una disfuncin ventricular izquierda, se dara una disnea precipitada por el
ejercicio, disnea paroxstica nocturna, ortopnea, taquipnea, tos,
hemoptisis, edema pulmonar, ruido S3 en galope, efusin pleural,
respiracin de Cheyne Stokes; y
si desea puede encontrar hasta
hallazgos no especficos como
son: Intolerancia al ejercicio, fatiga, debilidad, nocturia, sntomas
del SNC, taquicardia, palidez, cianosis de los dedos, cardiomegalia (2).
Ahora bien, si eso es lo observable en la falla cardiaca, tambin
podemos apreciar que en la insuficiencia renal, la anemia aparece
como parmetro clnico en la clasificacin de la insuficiencia, pero
no se le da a sta la importancia
de su papel de agravamiento de
la sintomatologa de la insuficiencia; v.gr: en una insuficiencia re-

88

nal mnima el paciente generalmente cursa asintomtico; cuando ya se hace leve la insuficiencia
puede ser asintomtica o llega a
presentar nocturia, hipertensin, y
una leve anemia. En una insuficiencia moderada ya el cuadro clnico se hace ms florido, con nocturia, fatiga, intolerancia al fro, alteraciones del gusto, anorexia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipercalemia, acidosis metablica,
empeoramiento de la anemia, inhabilidad en ajustar los cambios
en el ingreso del sodio; y si ya se
pasa a una insuficiencia renal severa, se presentar malestar general, prdida de energa, prurito,
nusea intratable y vmito, calambres en miembros inferiores, mioclonus, asterixis, alteracin del
sensorio, convulsiones, empeoramiento de los parmetros de laboratorio (3).
Es por esto que hacia 1999, un
grupo de mdicos nefrlogos y
cardilogos liderados por el Dr.
Donald Silverberg de la Universidad de Tel Aviv, Israel, descubrieron una relacin no reconocida
o por lo menos no apreciada con
anterioridad, que involucraba la
falla cardiaca congestiva, la insuficiencia renal crnica, y la anemia.
La falla cardiaca congestiva puede ser la causa o puede empeo-

Hierro
rar la anemia y la insuficiencia renal crnica; a la vez, la insuficiencia renal puede causar o empeorar la anemia y la falla cardiaca; y
la anemia puede causar o empeorar las dos anteriores; a este circulo vicioso se le denomino como
Sndrome Anemia Cardio-Renal.
Este modelo sugiere que si se
da el tratamiento adecuado a la
falla cardiaca y a la anemia prevendra o demorara la progresin
de la falla cardiaca y la insuficiencia renal; de otro lado, esto tambin sugiere, que a menos que la
anemia y la falla cardiaca sean tratadas, ambas la falla cardiaca y la
insuficiencia renal seguiran progresando.
La pregunta de si la anemia puede causar la falla cardiaca congestiva?; ya es conocida, que si la
anemia es lo suficientemente severa, puede causar falla cardiaca
hasta en individuos normales (4).
La hipoxia tisular y la vasodilatacin perifrica en la anemia causa un descenso de la presin sangunea con un incremento de la
respuesta simptica, por lo cual,
producir taquicardia, un incremento del volumen de gasto, hay
vasoconstriccin renal, y disminuye el flujo sanguneo renal, con retencin de sal y agua. La reduc-

cin del flujo sanguneo renal tambin causa un incremento en la secrecin de renina, de angiotensina, aldosterona, y de la hormona
antidiurtica (ADH), adems de
aumentar la vasoconstriccin renal y la retencin de sal y agua,
incrementa el volumen plasmtico. La Noradrenalina, renina, angiotensina y la aldosterona son
todas txicas para las clulas renales y cardiacas. Todas estas
conducen a una dilatacin ventricular e hipertrofia, y eventualmente a la muerte de la clula miocrdica y a falla cardiaca (5).
Algunos estudios de pacientes
que han estado bajo hemodilisis
y dilisis peritoneal han mostrado
una asociacin entre la anemia y
un incremento en la morbimortalidad (6). En pacientes con falla renal en predilisis, la anemia causa hipertrofia ventricular izquierda
e incremento del ndice de masa
ventricular izquierda, lo que causa cardiomegalia debido a ambos,
a un volumen incrementado de fin
de sstole ventricular izquierdo y
a un volumen incrementado de fin
de distole ventricular izquierdo,
causando todo esto, una funcin
sistlica cardiaca reducida detectada por una fraccin de eyeccin
ventricular izquierda reducida
(7,8). Desde 1986 cuando se ini-

89

Hierro
cio el uso de la eritropoyetina para
tratar la anemia de los pacientes
con dilisis, se encontr que los
sntomas cardiacos tales como
respiracin corta y fatiga en esfuerzo o aun en reposo, mejoraban con la terapia. (8,9). Aunque
la anemia es conocida por ser el
factor de mayor riesgo para la falla cardiaca en pacientes con dilisis. (10), no se sabe nada acerca de la respuesta de la eritropoyetina en los pacientes con falla
cardiaca anmica que no han sido
dializados.
Desde 1994, varios grupos mdicos iniciaron el tratamiento de la
anemia en pacientes con hemodilisis, dilisis peritoneal e insuficiencia renal con eritropoyetina y
hierro IV, principalmente en forma
de hierro sacarato. La importancia del hierro IV en la falla renal
comprende dos aspectos: la anemia por deficiencia de hierro, la
cual es comn en los pacientes
con falla renal y en pacientes con
dilisis, responden al hierro IV mejor que con el hierro oral, el cual
es pobremente absorbido y poco
tolerado; y cuando estos pacientes son tratados con eritropoyetina, la produccin de clulas rojas,
y la necesidad de hierro para la
sntesis de hemoglobina, se incrementa en forma dramtica; pero

90

esta necesidad frecuentemente no


puede ser suplida de manera rpida y suficiente por los depsitos de hierro normal, permitiendo
tan solo la deplecin de estos. Sin
el hierro IV, la eritropoyetina frecuentemente falla en la tarea de
incrementar los niveles de hemoglobina. Cuando se usa a la vez
con el hierro IV, la eritropoyetina
incrementa los niveles de hemoglobina a valores superiores, y actualmente por esto, la eritropoyetina puede ser administrada en
menores dosis. Este ltimo concepto tiene gran importancia, ya
que la eritropoyetina es excesivamente costosa. No slo por esta
limitacin, sino por sus propiedades, el hierro ms usado en esta
indicacin es el hierro sacarato.
Danielson et al. investigaron las
propiedades farmacuticas del
hierro sacarosa en 12 voluntarios
sanos despus de suministrarles
hierro sacarosa en una dosis nica IV que contena 100 mg Fe. Las
concentraciones de hierro en plasma y orina se comprobaron mediante muestreos repetidos, antes
y despus de la administracin
durante 24 horas. Los resultados
obtenidos en este estudio en relacin con el rpido aumento de
la concentracin de hierro srico
total y la eliminacin renal mnima

Hierro
de hierro sacarosa confirman los
resultados obtenidos en un estudio anterior en pacientes con dficit de hierro (Anatkov y Gekova).
Se encontr que la eliminacin renal de hierro sacarosa era menor
al 5% de la dosis administrada y
la fraccin mayor fue excretada
durante el primer da como lo demuestra Danielson et al. (1996b).
Despus de la inyeccin de hierro sacarosa marcado radioactivamente en cerdos, Langstrm et al.
encontraron que cinco minutos
despus de la inyeccin ya se observ un nivel de actividad alto no
slo en el hgado sino tambin en
la mdula sea, indicando una
concentracin elevada de hierro
marcado en estas reas. Por lo
tanto, el hierro proveniente del hierro sacarosa es de muy rpida disponibilidad para la eritropoyesis.
Las propiedades del hierro sacarosa son cruciales en pacientes
con una necesidad clnica de liberacin rpida de hierro a los depsitos de hierro; con anemia por
dficit frrico debido a un aporte
insuficiente de hierro o a una prdida de hierro, que no toleran o
responden insuficientemente a la
terapia con hierro oral, o con una
malabsorcin al hierro oral o falta
de cumplimiento en el tratamien-

to con hierro oral. En los pacientes en tratamiento con eritropoyetina recombinante, la optimizacin
de la eritropoyesis puede reducir
significativamente los requerimientos de eritropoyetina as
como los costos del tratamiento.
Qu tan comn es la anemia en
pacientes con falla cardiaca, y qu
tan importante es sta? Un estudio de Silverberg (11) en el 2000,
en 142 pacientes, encontr que
ms de la mitad de los pacientes
tena una hemoglobina < 12 g/dL.
Se observ como el promedio de
los niveles de hemoglobina cayeron en pacientes con anemia, en
los cuales la severidad de la falla
cardiaca se haba incrementado;
tan solo el 9.1% de estos pacientes con bajo compromiso (Clase I
NYHA (Clasificacin de la New
York Heart Association) eran anmicos, comparados con el 79.1%
de aquellos con un alto compromiso (Clase IV NYHA). El promedio de los niveles de hemoglobina cayo de un promedio de 13.7
gr/dL en los de bajo compromiso
a un promedio de 10.9 gr/dL en el
grupo de mayor severidad. Asociado a todo esto, casi la mitad de
los pacientes tena evidencia de
falla renal, determinada por una
creatinina srica por encima de
1.5 mg/dL, lo que hace que la pre-

91

Hierro
valencia y la severidad de la anemia se incrementen con el incremento de las cifras de creatinina
srica.
A pesar de observar una condicin comn en los pacientes con
falla cardiaca, y que algunos estudios como el estudio Framingham en 1987 mencionaban a la
anemia como un factor de riesgo
para desarrollar la falla cardiaca
(12); la Asociacin Americana del
Corazn (AHA) en 1999 dentro de
las recomendaciones hechas para
la falla cardiaca congestiva no incluyo una simple referencia a la
anemia, ni tampoco lo hicieron en
las recomendaciones hechas en
el 2001 (13,14). Aun en el 2003,
revisiones hechas para diagnstico, investigacin, y tratamiento de
la falla cardiaca han fallado en
mencionar a la anemia como causal (15).
Un estudio reciente, encontr
que cerca del 29% de los pacientes con falla cardiaca en un servicio de medicina interna y cardiologa eran anmicos, y casi ninguno haba sido diagnosticado y
menos haba sido tratado (16).
Luego de evidenciar la asociacin entre la anemia y la falla cardiaca, algunos grupos decidieron

92

determinar si la anemia era la causante o empeoraba la falla cardiaca, o era tan solo un indicador de
una enfermedad crnica; optando
por tratar al paciente anmico con
falla cardiaca, conscientes de los
posibles daos al intentar corregir la anemia; ya que algunos estudios controlados al azar, no
mostraban ningn beneficio y en
algunos mostraban hasta empeoramiento del pronstico del cuadro cardiaco (17). Ante este panorama, un grupo de 26 pacientes
con falla cardiaca y anmicos fueron tratados, encontrando que en
3 meses, su clasificacin funcional de NYHA haba mejorado, las
hospitalizaciones haban cado
dramticamente, su depuracin
de creatinina, la cual vena cayendo a razn de 1 ml/min/mes, se
estabiliz o en su mayora mejor, y por lo tanto, las dosis de furosemida oral o IV fueron marcadamente reducidas. Como dato
adicional, la fraccin de eyeccin
ventricular izquierda tambin mejor (11).
Ante el escepticismo generado
a partir de esta asociacin, un sinnmero de publicaciones empezaron a evidenciar lo comn que
era encontrar la anemia en los pacientes con falla cardiaca, y esta
anemia, estaba estrechamente re-

Hierro
lacionada con la severidad de la
enfermedad cardiaca, la mortalidad, la duracin y el nmero de
hospitalizaciones, adems del
compromiso de la funcin renal.
(18,19).
En estudios posteriores, se decidi realizar un estudio controlado al azar de 32 pacientes anmicos con falla cardiaca, 16 de los
cuales se les corrigi la anemia y
a los otros 16 no (20). En el grupo
tratado, como en el primer estudio mencionado, la clase NYHA,
la fraccin de eyeccin ventricular izquierda, hospitalizaciones, y
dosis de furosemida, todas mejoraron, y la funcin renal se mantuvo sin cambios. En contraste, en
el grupo control, todas las cinco
mediciones se deterioraron. Cuatro de los pacientes con la anemia sin tratar fallecieron, mientras
la falla cardiaca sigui su progresin, mientras ningn paciente
muri del grupo tratado.
En otros estudios, pacientes que
evidenciaban esta triada y que
eran tratados con la combinacin
de eritropoyetina y hierro IV, se
observo que la respuesta en los
pacientes diabticos y en los no
diabticos eran similar en todos
los aspectos, aun en el deterioro
de la tasa funcional renal. Esto sor-

prende, ya que se espera que los


pacientes diabticos presenten
una falla ms rpida, asociado con
la nefropata diabtica, pero este
no fue el caso, por lo cual, lo que
se cuestiona es si esta nefropata diabtica progresiva puede
por lo menos ser el resultado de
una anemia pobremente tratada y
de una falla cardiaca inadecuadamente tratada.
Vale la pena mencionar que el
manejo ser mucho mejor si tanto los nefrlogos como los cardilogos trabajan al tiempo sobre el mismo paciente, esto se
basa en el hecho en que los cardilogos al tratar una insuficiencia lo hacen con su gran arsenal
teraputico, es decir, all incluyen
los diurticos; los inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina; los bloqueadores beta,
tales como el carvedilol, metoprolol, o bisoprolol, los cuales
han demostrado ser tiles en las
insuficiencias cardiacas moderadas o severas; los bloqueadores
de receptores de angiotensina;
y el diurtico aldospirona. El uso
de todos estos agentes, entre los
nefrlogos dista mucho de ser el
ideal en pacientes con insuficiencia cardiaca a quienes se les ha
asociado una enfermedad cardiovascular.

93

Hierro
La prevalencia de la anemia en
diferentes estudios de falla cardiaca puede variar considerablemente, con un rango tan amplio que
va desde el 3 al 61%; esta variacin puede estar sujeta a varios
factores como son la poblacin
estudiada, la definicin que se
hace de anemia, y lo que tal vez
se observa con una alta frecuencia, es que el mdico no incluye
dentro de los diagnsticos, el de
anemia, a menos que la hemoglobina se encuentre extremadamente baja. Tomando ms sin embargo los datos, se sugiere que
cerca del 40% de los pacientes
con falla cardiaca presentan una
hemoglobina < 12gr/dL (16).
En varios estudios se ha evaluado la mortalidad encontrada en los
pacientes con falla cardiaca anmica v.s. aquellos pacientes con
falla cardiaca pero sin anemia, encontrndose que estos ltimos registran una menor tasa de mortalidad que los pacientes inicialmente nombrados; asociado con esto,
se ha podido establecer que las
hospitalizaciones eran ms frecuentes y ms prolongadas para
aquellos pacientes que presentaban falla cardiaca con anemia que
en los no anmicos; ahora bien,
en algunos de los pacientes en
que se relacionaba anemia con

94

falla cardiaca, la funcin renal era


independiente de los dos problemas anteriores, aunque, la falla
renal es considerada un factor de
riesgo para la hospitalizacin y la
mortalidad asociada con la severidad de la falla cardiaca (18,19).
As la anemia y la insuficiencia renal son aditivas en sus efectos
negativos sobre todos aquellos
aspectos relacionados con la falla cardiaca.
En un estudio controlado con
placebo de falla cardiaca severa,
los tratados con eritropoyetina por
tres meses tenan un marcado incremento en la utilizacin de oxgeno durante el ejercicio mximo
(prueba de funcin cardiaca y
buen predictor de sobrevivida),
tambin como un incremento en
la capacidad al ejercicio y calidad
de vida (21).
El incremento en la utilizacin de
oxgeno estaba directamente relacionada con el incremento en la
hemoglobina; en aquellos con un
incrementado volumen plasmtico, la correccin de la anemia estaba asociado con un incremento
en la masa de clulas rojas a lo
normal y una marcada disminucin en el volumen plasmtico.
Tambin se ha observado como
en estudios de falla cardiaca se-

Hierro
vera, se ha corregido la anemia
con eritropoyetina combinada con
hierro endovenoso, observndose una marcada cada en las hospitalizaciones y en el uso de dosis de diurticos, estabilizndose
la funcin renal (22).
Existe otra anormalidad que se
adiciona a la anemia y que puede
estar asociada a la ecuacin establecida para la falla cardiaca, y
es que gran parte de los pacientes con falla cardiaca anmica se
encuentran mal nutridos, con un
bajo ndice de masa corporal, un
bajo colesterol sanguneo y una albmina srica disminuida (23). Estudios en dilisis y en cncer han
mostrado que la anemia puede
causar mal nutricin y que el tratamiento de la anemia con eritropoyetina puede mejorar esto (24).
La caquexia frecuentemente se ve
en la falla cardiaca, lo que podra
estar particularmente relacionada
con la anemia.
Los pacientes con falla cardiaca anmica son los que estn ms
estrechamente relacionados con
la mayor severidad de la falla cardiaca. Ellos estn ms relacionados con la presencia de hiponatremia, altos niveles del pptido
natriurtico beta (parmetro que
refleja el compromiso de la falla

cardiaca), y signos de inflamacin


tales como la Protena C Reactiva
(PCR), adems del Factor de Necrosis Tumoral Alfa (a-TNF). Todo
esto sugiere que una de las razones de que el tratamiento de la
falla cardiaca no haya sido exitoso puede ser que la anemia haya
sido ignorada. El hecho que la funcin renal sea estabilizada luego
de la correccin de la anemia, es
consistente con el reciente hallazgo de que la anemia es un factor
de riesgo independiente para la
progresin de la falla renal en la
falla cardiaca (25).
La causa ms comn de la anemia en la falla cardiaca es probablemente dada por la asociacin
con la insuficiencia renal, causada por el reducido flujo sanguneo
renal que se origina de la falla cardiaca. Esto da como resultado una
inapropiada baja secrecin de eritropoyetina. En adicin a esto, las
citoquinas tales como el a-TNF,
secretado en grandes cantidades
desde el dao cardiaco, puede
contribuir a la anemia mientras
esto deprime la produccin de
eritopoyetina en el rin, interfiere con la habilidad de la eritropoyetina para hacer clulas rojas en
la mdula sea, e interfiere con la
liberacin del hierro desde los sitios de almacenamiento en las c-

95

Hierro
lulas del sistema retculo endotelial y su liberacin hacia la mdula sea (26).
La falla cardiaca generalmente
no es considerada una causa comn de la insuficiencia renal progresiva; sin embargo, la mitad de
todos los pacientes con falla cardiaca tienen una enfermedad renal moderada o severa, evaluado
por una depuracin de creatinina
< 60 ml/min/1.73 m2 o una creatinina srica mayor o igual a 1.5 mg/
dL (27). Los pacientes con falla
cardiaca no controlada pierden la
funcin renal a una tasa promedio de 1 ml/min/mes (27). Cerca
del 60% de los pacientes que inician dilisis tienen falla cardiaca
(28), esto podra significar que un
muy amplio porcentaje de tales
pacientes podran tener su funcin
renal estable, si su falla cardiaca
fuera bien controlada; ahora bien,
se observa que la anemia no es
tratada de manera temprana en la
mayora de los pacientes con falla cardiaca o con insuficiencia renal.
La anemia puede contribuir a
otras enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, en la falla arterial coronaria, donde la anemia ha
sido considerada como un factor
de riesgo comn e independiente

96

para mortalidad de este tipo de


evento cardiovascular (29); en un
estudio de 689 pacientes con enfermedad coronaria, el 20 % de
ellos cursaba con anemia, pero de
estos, cerca del 50% eventualmente fallecieron. La mortalidad a
dos aos fue de 55% para aquellos con Hb <11gr/dL, y de solamente el 3% para aquellos con Hb
>14gr/dL, adems la anemia fue
un factor de riesgo independiente
para la mortalidad en anlisis multivariado. Ante todo esto, ahora la
anemia es considerada en la poblacin sana como un factor de
riesgo para la enfermedad cardiovascular, eventos coronarios, falla
cardiaca y para mortalidad
(30,31).

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Hierro
Hoover O. Canaval

a anemia durante la ges


tacin es un gran proble
ma de salud pblica, mucho mayor en los pases en vas
de desarrollo, donde contribuye
notoriamente a incrementar la
morbilidad y mortalidad materna
y feto-neonatal. Es muy importante, conocer la realidad nutricional
de nuestros pueblos, para contribuir a disminuir los riesgos pluricarenciales, pretendiendo obtener
el mejor resultado perinatal. La
anemia ferropriva es la ms prevalente de las anemias en el embarazo, se cree que causa alrededor de un 95% de los casos clnicos durante este importante perodo, motivo por el cual este captulo se centrar fundamentalmente
en esta patologa.
Muchas situaciones condicionan
la aparicin de una anemia durante la gestacin. El parasitismo intestinal y la malaria son consideradas dos de las causas ms importantes en la etiologa. Algunos grupos se hacen ms vulnerables, tal
es el caso de las fumadoras, las
vegetarianas, las deportistas y

aquellas que consumen altas cantidades de caf. Por supuesto el


pertenecer a un bajo nivel socio
econmico ser un condicionante
fuerte para desarrollar anemia durante el embarazo. La malaria y la
anemia de clulas falciformes son
alteraciones importantes que aumentan las demandas tanto de hierro como de cido flico.
El hierro presente en todas las
clulas del ser humano, cumple
varias funciones vitales: transportador de oxgeno desde los pulmones a los tejidos, en forma de
hemoglobina (Hb), usndose
como un facilitador de oxgeno. Almacenado en el msculo en forma de mioglobina, sirve como un
medio de transporte de electrones
de las clulas en la forma de citocromo y acta como parte integral
de las reacciones enzimticas en
varios tejidos.
La OMS desde 1968 clasific la
anemia en la gestacin determinndola a nivel del mar en aquellas mujeres cuyos valores de Hb
eran inferiores a 11,0 g/dL en el
99

Hierro
1er y 3er trimestre e inferiores a
10,5 g/dL para el 2 trimestre del
embarazo. Considerando desde
esa poca que era importante
para el 1er trimestre iniciar la suplementacin con hierro y folatos
solo a aquellas que inicien su gestacin con valores menores o
iguales a 11,0 g/dL (anemia), y ya
para los dos trimestres finales se
deber suplir preferiblemente a
todas las embarazadas. Similar recomendacin efectu el Center
for Disease Control and Prevention (CDC) de Atlanta y el Colegio Americano de Obstetras y Gineclogos.

1. La masa del eritrocito


El aumento en el volumen de
masa eritrocitaria (RBC) no empieza hasta la semana 20 de gestacin, desde entonces aumenta
ms rpidamente que el volumen
plasmtico (VP), hasta la semana
28, posteriormente el incremento
es menor, hasta el trmino del
embarazo. La masa eritrocitaria al
final de la gestacin llega a ser
superior en un 30% que en la mujer no embarazada. En el postparto temprano, el RBC sigue siendo
10% aproximadamente superior a
los niveles de la no embarazada
durante 2 semanas, y regresan a
lo normal alrededor de la 6 se-

100

mana. Esta disminucin se correlaciona principalmente con la prdida de sangre durante el parto y
a un descenso en la produccin
de eritrocitos. La eritropoyesis regresa a su nivel normal hacia finales del postparto, alrededor de la
8 semana en el puerperio.
El aumento de RBC durante el
embarazo es producto de una interaccin compleja de factores
hormonales y fisiolgicos, ajustado con la produccin de la eritropoyetina. En una gestacin normal, el nivel del eritropoyetina
empieza a incrementarse lentamente desde la semana 15, pero
solo se observan los efectos del
estmulo en la RBC entre las semanas 18 a 20, establecindose
la actividad mxima entre las 20 y
29 semanas, y ello se relaciona
con el aumento mximo en el flujo sanguneo y el mayor consumo
de oxgeno basal. El nivel de eritropoyetina empieza a disminuir
lentamente despus del nacimiento a pesar de la prdida de sangre en el parto.
La deficiencia de hierro es an
ms frecuente que la anemia
como tal establecida, situacin
que se hace ms grave en el embarazo, inclusive en mujeres con
adecuados depsitos de hierro.

Hierro
La masa eritrocitaria (RBC) disminuye en el primer trimestre del
embarazo, para luego aumentar,
y alrededor de la semana 30 llega
a valores similares a los del estado no grvido, por ltimo aumenta mucho ms hasta el final de la
gestacin, siendo considerablemente mayor en las gestaciones
mltiples. Entonces al trmino de
la gestacin se puede apreciar un
incremento de un 150% del volumen plasmtico y en un 120 a
125% de la RBC, en relacin a el
estado no gravdico. Dado que el
tiempo de vida de los eritrocitos
no se modifica en la gestacin, los
cambios sealados se asocian a
un incremento en la tasa eritropoytica. Uno de los elementos involucrados en la reduccin de la
hemoglobina (Hb) en el primer trimestre es una disminucin en la
eritropoyetina (Epo) srica, lo que
se traduce, junto al aumento en el
volumen plasmtico en el 1er y 2
trimestre, en un grado de hemodilucin funcional, entre tanto que
la Epo aumenta desde la semana
20 en adelante en forma regular,
en todo embarazo normal.
Cuando los depsitos de hierro
materno decrecen, el nmero de
receptores de transferrina placentarios aumenta para favorecer una
mayor captacin de hierro. Por

otra parte un aumento en la transferencia de hierro al feto se produce por una mayor sntesis de
ferritina placentaria. Sin embargo
estos mecanismos homeostticos
para el hierro en la interfase fetoplacentaria siempre se vern afectados y sern vulnerables por estados deficitarios de hierro en la
madre.

2. Manifestaciones de la
deficiencia de hierro
Las embarazadas con dficit de
hierro tienen glbulos rojos microcticos e hipocrmicos. En la gestacin las anemias ferroprivas presentes durante los dos primeros
trimestres, estn asociadas a un
riesgo dos veces mayor para presentar parto pretrmino y hasta
tres veces mayor para tener recin
nacidos con bajo peso. Existe evidencia por estudios randomizados controlados, que la suplementacin de hierro disminuye la
incidencia de anemias ferroprivas
durante el embarazo, principalmente los desarrollados en pases
no industrializados, Adicionalmente se encuentran en la literatura,
algunos estudios en los que la suplementacin rutinaria de manera
universal, de hierro durante la gestacin, pudiese llegar a producir
efectos adversos en la salud ma-

101

Hierro
terna o fetal, pero estos no son
concluyentes.

3. Prevalencia y riesgos de
anemia por dficit de hierro
En la mujer embarazada la expansin del volumen sanguneo
es aproximadamente de un 35%
y el crecimiento fetal, placentario
y de otros tejidos maternos, elevan hasta tres veces las demandas de hierro en el segundo y tercer trimestre en aproximadamente 5.0 mg hierro /da. Aunque la
menstruacin ya no se sucede y
la absorcin de hierro se incrementa notoriamente durante la
gestacin, muchas mujeres que
no consumen suplementacin farmacolgica de hierro pueden no
sostener sus reservas de hierro,
particularmente durante los dos
ltimos trimestres. En el puerperio las concentraciones de hierro
en el feto y la placenta se contabilizan como una prdida de las reservas maternas, pero por fortuna parte del hierro de ese volumen
sanguneo incrementado puede
volver a conformar las reservas de
la madre. La suplementacin farmacolgica de hierro debe entonces ser selectiva y fruto del estudio juicioso de nuestras pacientes,
lo cual nos va a permitir determinar a cuales pacientes suplimos y

102

cuando es el momento oportuno


para ello. Una de las razones principales para no ordenar suplementacin a base de compuestos
con hierro es la percepcin por
parte de la paciente o del profesional de la salud que el aporte
extra de hierro pudiese llegar a
ocasionar alteraciones en el bienestar materno o perinatal, igualmente limita fuertemente la presencia de efectos secundarios indeseables (Estreimiento, nuseas, emesis, epigastralgia, etc.).

4. Concentracin de hemoglobina
y hematocrito
La definicin de anemia se da
cuando los valores corresponden
a una disminucin del 37% del
valor esperado para mujeres sanas en edad reproductiva, y siempre se debe considerar que los
valores tanto de Hb como del Hcto
difieren entre hombres, mujeres,
edad, embarazo, semanas de
gestacin (Tabla 1, Figura 1), esta
distribucin adems difiere por altitud, tabaquismo y raza. En las
gestantes la Hb disminuye en el
segundo trimestre debido principalmente a la expansin del volumen sanguneo (en algunos textos descrita como anemia fisiolgica); en embarazadas que no
consumen hierro suplementario o

Hierro
Tabla 1. Concentraciones mximas de Hemoglobina y valores de Hematocrito para anemia.
Mujeres no embarazadas y
Mujeres lactando

Hb (g/dL)

Hcto (%)

11.8
12.0
12.0

35.7
35.9
35.7

Semanas de gestacin
12
16
20
24
28
32
36
40

11.0
10.6
10.5
10.5
10.7
11.0
11.4
11.9

33.0
32.0
32.0
32.0
32.0
33.0
34.0
36.0

Trimestre
Primero
Segundo
Tercero

11.0
10.5
11.0

33.0
32.0
33.0

Edad (aos)
12 a <15
15 a <18
> 18
Mujeres embarazadas

14.0

Hemoglobina, g/dL

13.5

Percentil 50

13.0
12.5
Percentil 5

12.0
11.5
11.0
10.5

Figura 1. Variacin de
la concentracin de
hemoglobina segn la
semana de gestacin.

12

16

20

24

28

32

36

40

Semanas de gestacin

103

Hierro
aquellas cuyos aportes provenientes de la dieta son inadecuados,
se puede observar el sostenimiento de valores bajos de Hb en el
tercer trimestre, contrario a lo que
ocurre con las embarazadas que
consumen hierro adicional, cuyos
valores se pueden incrementar
gradualmente entre el segundo y
tercer trimestre logrando en la mayora, los valores previos a la etapa pregestacional. Para mujeres
embarazadas, una prueba que resulte con 3 desviaciones estndar
ms elevada que lo esperado para
la poblacin referencia (Hb > 15.0
g/dL o un Hcto > 45%) particularmente en el segundo trimestre,
probablemente indique pobre ex-

pansin del volumen sanguneo.


Concentraciones altas de Hb y
Hcto han sido asociadas con hipertensin y morbilidad perinatal
incrementada: restriccin del crecimiento intrauterino (RCIU),
muerte fetal, partos pretrminos y
nios con bajo peso al nacer
(BPN). Algunos estudios han demostrado que embarazadas con
Hcto superior o igual a 43% entre
la semanas 26 30 de gestacin
tenan un riesgo dos veces mayor
para desarrollar parto pretrmino
y cuatro veces mayor para RCIU,
que aquellas mujeres que presentaban valores de Hcto entre 33
36%. Las mujeres que viven en
zonas de gran altitud (mayores o

Tabla 2. Ajuste de la concentracin mxima de hemoglobina y del valor de hematocrito para anemia.
Altitud (Pies)

Hb (g/dL)

Hcto (%)

3.000 3.999
4.000 4.999
5.000 5.999
6.000 6.999
7.000 7.999
8.000 8.999
9.000 9.999
10.000 11.000

+0.2
+0.3
+0.5
+0.7
+1.0
+1.3
+1.6
+2.0

+0.5
+1.0
+1.5
+2.0
+3.0
+4.0
+5.0
+6.0

+0.3
+0.5
+0.7
+0.3

+1.0
+1.5
+2.0
+1.0

Consumo de cigarrillos
0.5 -<1.0 paquetes /da
1.0 -<2.0 paquetes /da
> 2.0 paquetes /da
Todas las fumadoras

104

Hierro
iguales a 3.000 pies), as como
aquellas que consumen cigarrillo
generan un incremento en los valores de Hb y de hematocrito. Tabla 2.

den aumentar su concentracin


de manera independiente al estado del hierro, llegando a producir
la elevacin de ferritina un enmascaramiento del depletamiento del
hierro de reserva.

5. Ferritina
Mujeres en edad reproductiva
que poseen una ferritina baja (menor o igual a 12 ug/L) por deficiencia de hierro, la sensibilidad de la
prueba es del 75%, y la especificidad del 98%; cuando la concentracin de ferritina es menor a 12
ug/L, la sensibilidad para deficiencia de hierro es del 61% y la especificidad es del 100%. Aunque las
bajas concentraciones de ferritina
son un indicador temprano de bajas reservas de hierro, ha sido
cuestionado que los valores normales de ferritina durante el primer y segundo trimestre puedan
llegar a predecir un adecuado estado del hierro en la parte final de
la gestacin.
Otros factores diferentes al nivel
de reserva de hierro pueden interferir en los resultados individuales
de la ferritina, por ser esta un reactante de fase aguda. La infeccin
crnica, la inflamacin o las enfermedades que causan dao tisular o de rganos (Ej. Hepatitis, cirrosis, neoplasias, o artritis) pue-

6. Efecto de la anemia sobre la


morbi-mortalidad materna
Aproximadamente 600.000 mujeres mueren cada ao como resultado de complicaciones de la
gestacin, la mayora son prevenibles. En el mundo, la tasa de
mortalidad materna es de 390 por
100.000 embarazos, la mayora de
estas muertes en pases en vas
de desarrollo. Estudios retrospectivos muestran una relacin entre
esta mortalidad y la presencia de
anemia en las gestantes. Se sugiere fuertemente que la anemia
materna se encuentra asociada a
incremento del riesgo a padecer
infeccin, fatiga y prdidas sanguneas incrementadas durante el
parto y puerperio. En Amrica Latina se estima que el 3% de las
muertes maternas son atribuibles
directamente a la anemia y el nmero de das de vida perdidos por
la anemia materna (por 100.000
nacidos vivos y por ao) es del
orden de 114.495 das, situacin
que debe considerarse de gran
preocupacin. En un estudio de

105

Hierro
la OMS que incluye 66 reportes de
33 pases, se sita a la anemia
como responsable directa de las
muertes maternas en el 26% de
los informes y como causa indirecta en las restantes. Vale la pena
anotar que los criterios usados
para definir la anemia difieren entre los diferentes estudios y la percepcin del obstetra es en la mayora de los casos la que determina el diagnstico.
La causa directa de la muerte
por anemia es la descompensacin cardiaca. Cuando la Hb es
menor de 8 g/dL, se incrementa
la acidosis lctica y se presenta
disnea en reposo. La falla cardiaca suele ocurrir cuando la Hb es
menor de 4 g/dL. La anemia aguda puede ser una causa primaria
de muerte, como las crisis hemolticas de la anemia de clulas falciformes, mientras que la anemia
crnica es un factor contribuyente, especialmente como consecuencia de hemorragia o infeccin. La mortalidad en gestantes
con hematocrito menor de 14%,
es de 27% sin transfusin y de
1,7% al transfundirse. Hay un incremento marcado de la mortalidad materna cuando la Hb desciende por debajo 5 g/dL y alcanza a superar el 50% en situaciones donde la Hb es menor de 3 g/

106

dL. En mujeres con alto riesgo de


infeccin, el hecho de tener anemia crnica aumenta sustancialmente el riesgo de morir (RR 2,1 CI 95% 1,3-3,4).
En la adolescencia (menores de
19 aos), la OMS ha estimado que
la incidencia de anemia puede ser
hasta de un 45%. Igualmente importante es el aumento en las dietas vegetarianas y la ingesta de
comidas Light entre las adolescentes, que conlleva a un incremento en el riesgo de padecer
anemia crnica. La gestacin en
mujeres adolescentes potencia el
riesgo de complicaciones asociadas, siendo un factor causal de
mucha importancia la presencia
de anemia en la embarazada menor de 20 aos.

7. Causas de anemia asociadas


con mortalidad materna
La anemia durante la gestacin
es multifactorial. La anemia ms
comn en nuestro medio es la
anemia por deficiencia de hierro.
La anemia hemoltica es frecuente en zonas tropicales donde la
malaria est igualmente presente. Pero an en reas endmicas
para malaria, la anemia por deficiencia nutricional del hierro es
la que aporta el mayor compo-

Hierro
nente de la mortalidad materna
por anemia severa.

8. Anemia ferropnica y duracin


de la gestacin
En varias publicaciones se encuentran afirmaciones referente a
que la anemia ferrropnica en el
embarazo temprano se asocia con
la presencia de nios con bajo
peso al nacer y a mayor incidencia de partos de pretrmino. La
anemia (Hb menor de 10,4 g/dL)
diagnosticada entre las semanas
13 y 24 de gestacin presenta un
riesgo relativo (RR) de 1,18 a 1,75
para desarrollar parto pretrmino,
bajo peso al nacer y mortalidad
perinatal. Al tomar en consideracin mltiples variables de confusin, y definir la anemia en la gestacin como variable principal, se
puede encontrar que el riesgo de
presentar parto de pretrmino y tener hijos con bajo peso al nacer
es tres veces mayor en pacientes
con anemia por deficiencia de hierro, comparada con aquellas que
no presentan esta patologa.

9. Anemia materna: salud


perinatal y neonatal
El Proyecto Colaborativo Perinatal (PCP), que incluy 50.000 embarazos mostr que tanto los ba-

jos (menores de 29%) como los


altos (mayores de 39%) niveles de
hematocrito se asociaron con
muerte fetal, parto pretrmino, nios con bajo peso al nacer y mayor nmero de complicaciones
mdicas del embarazo (no especificadas). En anemias leves (Hcto
33%) el RR de las complicaciones
es muy bajo (0,33) pero en las
anemias severas (Hcto < 25%) el
RR es mucho mayor (de 2 a 3).
Una asociacin entre anemia
materna y bajos puntajes de
Apgar ha sido tambin documentada. Altas concentraciones de Hb
materna durante el parto se relacionan con mejores puntajes de
Apgar y con menor riesgo de asfixia neonatal. Las mujeres con
anemia ferropnica tienen un riesgo incrementado de presentar
neonatos con bajo peso al nacer
y prematurez, producto de una
restriccin en el crecimiento intrauterino. Se sugiere que la anemia ferropnica puede ser un factor de pobre resultado perinatal
cuando se presenta temprano en
la gestacin.

10. Impacto de la suplementacin


de hierro en la gestacin
Hay pocas dudas acerca de los
beneficios de suplir con hierro a

107

Hierro
las embarazadas. An en los pases industrializados, se sabe que
esta conducta incrementa los niveles de Hb, de ferritina, del volumen eritrocitario, del hierro srico
y de la saturacin de transferrina.
Suplir con hierro a las gestantes a
partir del segundo trimestre, resulta siempre en mejores niveles de
Hb y de ferritina en el postparto.
No se ha encontrado relacin entre niveles de Hb materna y de
sangre de cordn, sin embargo,
s se relaciona con los niveles de
ferritina en la sangre de los nios
a los dos meses de edad.
Mucho ms condicionante es la
suplementacin de hierro durante el embarazo, en regiones donde la prevalencia de la anemia ferropnica es alrededor del 40%, tal
y como est registrado para Amrica Latina, situacin que es frecuente encontrar en muchas regiones de Colombia.

11. Principios teraputicos generales


La eficacia del tratamiento con
hierro se evala a travs de la
medicin de reticulocitos, Hcto,
Hb y los ndices eritrocitarios (Informacin obtenible de un hemograma computarizado). Confirmada la respuesta adecuada al tra-

108

tamiento instaurado, ste debe


continuarse hasta restablecer los
valores normales de Hb y Hcto y
se extender en caso de pretender repletar los depsitos tisulares hasta tres meses posparto.
Para muchas embarazadas con
pobres reservas de hierro la suplementacin farmacolgica regular desde el principio del 2 trimestre no alcanza a revelar incrementos de los valores de hemoglobina, pues la ingesta del hierro es
apenas la necesaria para sustituir
las necesidades fetales, por ello
no logramos observar variaciones
significantes en la respuesta por
laboratorio. Sin embargo el resultado fisiolgico se est sucediendo.
11.1. Hierro oral
Los altos requerimientos fisiolgicos de hierro en el embarazo
son por lo general difciles de alcanzar con la mayora de las dietas de la poblacin, por tanto la
mujer embarazada debe recibir
suplementos de hierro desde el
inicio del 2 trimestre, para prevenir la anemia; una dosis promedio
entre 30 a 60 mg/da de hierro elemental o realizar tratamientos formales en el caso que se diagnostique anemia, situacin en la que
se recomienda suministrar una

Hierro
dosis de 60 a 120 mg/da de hierro elemental desde el primer trimestre. El hierro oral est indicado como primera lnea en casos
de anemias leves a moderadas
con Hb superior a 9.0 g/dL y Hcto
mayor de 27%.
Las indicaciones para la suplementacin de hierro en el embarazo siempre deben contemplar la
prevalencia de anemia en la regin donde vive la paciente, en las
zonas donde la prevalencia de
anemia en gestantes es menor al
40% la dosis recomendada es de
60 mg/da de hierro elemental durante los ltimos seis meses de la
gestacin, pero si reside en un
rea con prevalencia mayor al
40% de anemia en el embarazo la
recomendacin es de mnimo 90
- 120 mg/da de hierro elemental
durante los ltimos seis meses de
la gestacin y continuar durante
los tres primeros meses pos-parto (Esta ltima recomendacin
aplica para todos los casos). La
duracin total y la dosis calculada dependern del grado de anemia de la paciente, y tendrn que
ser individualizadas de acuerdo a
la clasificacin.
La absorcin de hierro se incrementa hasta 10 veces en la mujer
embarazada, pero los valores de

este incremento varan desde un


1.5 % hacia la semana 12 hasta
un 14.6 % al final de la gestacin.
Los suplementos de hierro oral
que se encuentran disponibles en
formas muy solubles en agua y/o
en soluciones cidas diluidas,
como la que encontramos en el
estmago, presentan una mayor
biodisponibilidad, sin embargo
hay que considerar la tolerancia
gstrica y la presencia de otros
efectos colaterales que pueden
contribuir positiva o negativamente en la absorcin. Estos aspectos dependen fundamentalmente
de dos condiciones, la forma inica o no inica y si el mecanismo
de absorcin es activo o pasivo;
los compuestos que vienen en forma no inica (frrica), los cuales
se absorben en forma activa tienen menos efectos secundarios y
por lo tanto una mayor adherencia al tratamiento, condicin que
es importante considerar pues el
resultado final es fruto de la continuidad en la toma.
Los efectos adversos son principalmente de tipo gastrointestinal, entre los cuales se cuentan la
pirosis, nuseas, epigastralgia,
diarrea o estreimiento y la tincin
de los dientes. Para reducir estos
efectos colaterales pueden admi-

109

Hierro
nistrarse inicialmente dosis bajas
para comprobar la ausencia de los
efectos secundarios e ir incrementndolas cada 1 a 2 semanas hasta alcanzar la dosis deseada. En
dosificaciones de 200 mg de una
sal ferrosa, los efectos adversos
aparecen hasta en el 25 % de las
pacientes, este porcentaje aumenta hasta el 40% si se duplica la
dosis. La adicin de fructosa u
otros azcares como la polimaltosa, contribuyen a incrementar la
tolerabilidad de los preparados de
hierro oral y la adicin de cido
ascrbico favorece una mejor absorcin intestinal y elevar los niveles en la mdula sea.
La dosis teraputica de hierro
elemental es de 60 a 120 mg/da,
una vez al da o fraccionada en 2
o 3 tomas, hecho que se podra
lograr ms fcilmente con preparados lquidos, y que para muchas
embarazadas favorece la tolerancia a largo plazo.
Entre los preparados de hierro,
los estudios clnicos realizados
con hierro polimaltosado (IPC)
demuestran que el efecto es equivalente al de las sales ferrosas. Sin
embargo, el IPC produce un nmero significativamente menor de
efectos adversos gastrointestinales, en comparacin con las sales

110

ferrosas. De hecho, se puede prevenir adecuadamente la anemia


durante el embarazo con el tratamiento con IPC ms cido flico,
an durante el segundo trimestre
del embarazo, cuando los requerimientos de hierro son ms altos.
Su buen grado de tolerabilidad y
la ausencia de efectos secundarios adversos observados mejora
considerablemente el cumplimiento del tratamiento.
11.2. Hierro parenteral
Como alternativa importante
para el manejo de la anemia ferropnica se encuentra el hierro en
preparaciones parenterales, con
la ventaja de lograr una recuperacin ms rpida de los depsitos
tisulares. Las indicaciones ms
frecuentes en obstetricia son las
gestaciones con anemia ferropnica moderada o severa, alteraciones del tracto gastrointestinal que
afecten fuertemente la absorcin,
presencia de efectos colaterales
intolerables por parte de las pacientes con el uso de hierro oral,
contraindicaciones para transfusin de hemoderivados, terapia
conjunta con eritropoyetina, falta
de adherencia a la terapia oral,
rechazo al tratamiento oral, programas de autotransfusin predepsito como gestaciones que cur-

Hierro
sen con miomatosis severa, placenta previa y/o creta, etc., las
cuales presentan altsimo riesgo
de hemorragia masiva intraparto
e intra cesrea, as como en el
posparto inmediato.
De los hierros parenterales disponibles, el hierro sacarato o sucrosa, presenta un excelente perfil de seguridad, su utilizacin durante la gestacin tiene gran respaldo en publicaciones y estudios
randomizados. Es un medicamento clasificado en la categora B
para uso en obstetricia, siempre
debe tenerse una indicacin clara para iniciar su aplicacin. La seguridad del medicamento ha sido
documentada ampliamente en pacientes con insuficiencia renal crnica en manejo concomitante con
eritropoyetina y en mltiples estudios para el manejo de anemia ferropnica en mujeres gestantes y
durante el posparto.
Los efectos adversos del hierro
sacarato son muy escasos, en la
mayora de las oportunidades es
bien tolerado. Los efectos indeseables suceden en menos del 1%
de las pacientes, segn lo demostrado en diferentes ensayos clnicos, los ms observados son: el
sabor metlico durante la infusin,
prurito, cefalea, febrculas, astenia

y malestar general de corta duracin, con mucha menor frecuencia se ha reportado hipotensin de
fcil manejo, dolor torcico, nuseas, vmito, dolor abdominal,
elevacin de enzimas hepticas,
vrtigo, calambres en extremidades, disnea pasajera, tos y reaccin en el sitio de aplicacin.
El hierro sacarosa logra incrementar los niveles de hemoglobina rpidamente, permitiendo preparar a la gestante mucho ms
rpido, favoreciendo las condiciones durante el desarrollo fetal y
preparto. Una dosis diaria de 200
a 300 mg de hierro sacarosa logra incrementar en 1 a 1,5 g/dL el
valor de Hb. Se recomienda aplicar dosis de 100 200 300 mg/
da, unas dos o tres veces por semana, y evaluar los niveles de Hb
una semana despus de la ltima
dosis suministrada. Por sus caractersticas fisicoqumicas el hierro
sacarosa se debe disolver en solucin salina normal al 0,9%
(SSN). El autor con base en su
experiencia, recomienda diluir
cada ampolla de 100 mg en 100
ml de SSN e infundir en 30 a 60
minutos. As como ejemplo prctico se tendra que una dosis de
300 mg de hierro sacarosa se diluiran en 300 ml de SSN y se infundiran en 3 horas, cada 3 das

111

Hierro
hasta obtener el valor deseado
tanto en Hb, Hcto, como en ferritina.
La recomendacin general segn los niveles de hemoglobina,
para iniciar el manejo de hierro
parenteral en la anemia del embarazo es encontrar una hemoglobina menor de 10,5 g/dL, para pacientes embarazadas con hemoglobinas entre 10,5 y 12 g/dL, utilizar hierro oral a una dosis de 100
a 120 mg/da, y con hemoglobinas mayores de 12 g/dL, emplear
una dosis de 60 -100 mg/da de
hierro oral, las cuales podran suministrarse da de por medio o 3
dosis por semana.

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113

Hierro
Jorge Vargas

e calcula que alrededor


de 100 millones de personas en el continente
americano sufren de anemia ferropnica, siendo las mujeres embarazadas y los nios pequeos
quienes presentan las prevalencias ms altas. Adems, es posible que por cada anmico exista
por lo menos una persona ms
que presenta deficiencia de hierro, por lo que la magnitud del problema se torna indescriptible.
En los pases del Caribe se notifican prevalencias del orden de
60% entre las mujeres embarazadas. Infortunadamente, pocos pases cuentan con informacin detallada acerca de la prevalencia de
anemia. As, Ecuador, por ejemplo,
notific una prevalencia nacional
de 70% en los nios de 6-12 meses de edad, y de 45% en aquellos de 12-24 meses. Cuba inform
que 64% de los nios de 1-3 aos
sufren de anemia; en Misiones, Argentina, la prevalencia es de 55%
en los nios de 9-24 meses, y en
Mxico, de 50.7% en una muestra
de 152 nios cuya edad oscilaba
114

entre los 6 y los 36 meses. En general, la poblacin ms afectada


corresponde a los recin nacidos
de bajo peso, los menores de dos
aos y las mujeres embarazadas.1
La deficiencia de hierro se asocia con alteraciones en muchos
procesos metablicos que pueden tener impacto en la funcin
cerebral; entre ellos estn el transporte de electrones en la mitocondria, la sntesis y degradacin de
neurotransmisores, la sntesis proteica, la organognesis y otras. Es
necesario separar los aspectos
del desarrollo de la deficiencia de
hierro y la funcin nerviosa de los
aspectos de la deficiencia de hierro que puede ocurrir en cualquier
momento de la vida.

1. Lactantes
Existen diferencias sustanciales
entre los sexos en la Hb y otros
indicadores del estado de hierro
durante la lactancia. Algunas de
estas pueden ser determinadas
genticamente, mientras que
otras parecen reflejar una inciden-

Hierro
cia incrementada de deficiencia
de hierro verdadera en los nios.5

examinar los efectos de la de la


DH y la ADH sobre los desenlaces mentales.

2. Escolares
El hematocrito (Ht), como un indicador de la anemia en individuos
y poblaciones, muestra variaciones en relacin a los factores mesolgicos y genticos. La anemia
por deficiencia de hierro (ADH) es
un problema importante de salud
pblica que se calcula afecta a
ms de 2.000 millones de personas en todo el mundo. El hierro
es un nutriente esencial no solamente para el crecimiento normal,
la salud y la sobrevida de los nios, sino tambin para su desarrollo mental y motor normal as
como para una buena funcin
cognoscitiva.
La anemia por deficiencia de hierro (ADH) se asocia con desempeo significativamente ms pobre en las escalas de desarrollo
psicomotor y mental y en las calificaciones de comportamiento de
los lactantes, puntajes ms bajos
sobre las pruebas de funcin cognoscitiva en nios preescolares y
puntajes ms bajos sobre las
pruebas de funcin cognoscitiva
y pruebas de avance educativo en
nios escolares. Se han llevado a
cabo numerosos estudios para

3. Alteraciones ocasionadas por


la anemia
El cerebro es el sitio ms significativo de concentracin de hierro
en el cuerpo humano. En ciertas
regiones del cerebro, la concentracin de hierro es igual o incluso ms alta que en el hgado,
considerado el depsito de hierro del organismo. La concentracin de hierro puede llegar a ser
tan alta como 21.3 mg/100 mg de
peso fresco comparada con 13.4
mg/100 mg para el hgado.
La importancia del hierro durante los primeros aos de vida se
vuelve ms evidente cuando se
considera que 80% del total de
hierro en el cerebro que se encuentra en los adultos ha sido almacenado en sus cerebros durante la primera dcada de la vida.
El cerebro de un nio se desarrolla durante los 9 meses del embarazo y en el primer mes de vida.
Cuando se mide el log de la concentracin de ADN, el incremento
ms dramtico de neuronas ocurre durante el embarazo pero contina en los primeros aos de vida.

115

Hierro
3.1. Lactantes y nios jvenes (6-24
meses)
Los lactantes y nios jvenes con
ADH a menudo muestran dificultad
con el lenguaje, pobre coordinacin motora y del equilibrio, y quizs ms evidente, calificaciones
ms pobres en atencin, capacidad de respuesta y evaluaciones
del humor. Se ha postulado, que
la atencin ms pobre, el desempeo ms pobre sobre la tareas
motoras, o ambos, pueden mediar
los puntajes ms bajos sobre las
pruebas de desarrollo mental. La
mayora de los estudios de intervencin en los cuales se ha administrado tratamiento con hierro
durante menos de 2 semanas utilizaron un diseo doble ciego, aleatorio, controlado con placebo.
3.2. Pre-escolares (2-5 aos)
Los beneficios cognoscitivos del
tratamiento con hierro en nios
preescolares son ms aparentes
que en los lactantes. Aunque todava no se comprenden las razones para esto, puede ser que las
pruebas disponibles para uso en
nios mayores son inherentemente ms sensibles o que los nios
preescolares han pasado la edad
crtica en la cual la ADH puede tener efectos de larga duracin.

116

Se piensa que las principales


reas que se afectan en los preescolares son la atencin, el entusiasmo y la motivacin ms que
las capacidades cognoscitivas bsicas. La distincin entre atencin
y problemas de adquisicin de
conceptos es de particular inters
porque las dificultades en la atencin pueden ocultar capacidades
cognoscitivas en los nios. Tales
dificultades pueden, a largo plazo, resultar en desempeo ms
pobre sobre las pruebas de funcin cognoscitiva. Tambin es
posible que la atencin ms pobre y la irritabilidad sean reacciones de los nios a tareas ms all
de sus capacidades.
3.3. Escolares y adolescentes (5-16
aos)
Existe fuerte evidencia que entre los nios escolares, los puntajes inicialmente ms bajos sobre
las pruebas del rea cognoscitiva
o el logro escolar debidos a la
ADH pueden ser mejorados y en
algunos casos incluso revertidos
despus del tratamiento con hierro. Una razn para esta evidencia puede ser el gran nmero de
ensayos controlados con placebo,
los cuales pudieron capturar los
efectos del tratamiento. Otra razn
puede ser la sensibilidad incre-

Hierro
mentada de las pruebas usadas.
Alternativamente, podra ser que
los efectos de la ADH en los nios
escolares son ms transitorios
que en los lactantes y por lo tanto
responden ms a los efectos del
tratamiento con hierro.
As como con los estudios en
lactantes y pre-escolares, parece
haber una indicacin de alteraciones en la atencin y el comportamiento en nios con ADH. Es posible que los puntajes ms bajos
en la basal en la funcin cognoscitiva en nios con DH y ADH fueran el resultado de insuficiencia
hematolgica ms temprana en la
vida. En verdad, si los factores que
predisponen a los nios escolares
a la DH o la ADH no son recientes, existe una probabilidad incrementada de que estos nios hayan sido anmicos antes, como
lactantes y como preescolares
(nios jvenes).

4. Suplementacin
Existen diversos preparados de
suplementos de hierro. Se puede
administrar al nio una dosis de 3
a 6 mg/kg/da en la forma de sulfato ferroso antes del desayuno.
Sin embargo, se presentan efectos colaterales indeseables que
sobrevienen habitualmente cuan-

do se toman preparados inicos


de sales de hierro tales como irritacin gastrointestinal, manchas
en los dientes, sabor metlico y
reduccin de la capacidad de absorcin del hierro debido a interacciones con alimentos o medicamentos que contienen grupos
fenlicos (p. ej. las tetraciclinas).
El hierro polimaltosado es un
complejo esencialmente no inico que no produce los efectos de
las sales ferrosas. Adems de una
tolerancia excelente, asegura un
margen de seguridad elevado. La
toxicidad oral aguda del complejo de hierro polimaltosado es tan
baja que la posibilidad de intoxicacin con hierro debida a una sobredosis accidental puede ser excluida, a diferencia de las sales
ferrosas.
La biodisponibilidad del complejo de hierro polimaltosado no inico, es superior a la de las sales
de hierro. Esto resulta en una utilizacin rpida del hierro administrado en la sntesis de hemoglobina y de mioglobina, as como en
el restablecimiento de los depsitos de hierro. Simultneamente,
mejoran los sntomas observados
en los estados de deficiencia de
hierro. La dosis de hierro polimaltosado es de 20 gotas al da (1

117

Hierro
gota = 2,5 mg) por kg de peso,
segn prescripcin mdica o 1
cucharadita (5 ml) de jarabe al da,
segn prescripcin mdica. En los
casos de anemia aguda se puede
incrementar la dosis a 2 gotas/kg,
la cual no incrementa los efectos
secundarios.
Un incremento en los niveles de
hemoglobina mayor de 1.0 g/dL
(10.0 g/L) por cuatro semanas es
diagnstico de anemia por deficiencia de hierro y amerita la continuacin de la terapia por dos a
tres meses adicionales para aprovisionar apropiadamente los depsitos de hierro.11 Durante este
tiempo, se puede proporcionar intervencin dietaria adicional y
educacin al paciente. Si la anemia recurre, se justifica un revisin
para identificar la fuente de prdida de sangre oculta.
Estudios en modelos de rata demostraron que la anemia por deficiencia de hierro en la vida temprana causa una deficiencia en los
receptores de dopamina que no
podra ser corregida revirtiendo la
anemia.15,16 Por lo tanto, es imperativo intentar prevenir la deficiencia de hierro en los nios antes del
segundo ao de vida. Las estrategias para la prevencin de la
anemia por deficiencia de hierro

118

pueden reducir la probabilidades


de desarrollar la enfermedad. Ellas
son: 1) Alimentar con leche materna durante los primeros seis a
12 meses de edad. 2) Si se usa
frmula, nicamente tomar frmula fortificada con hierro. 3) No tomar leche de vaca durante el primer ao de vida debido al incremento en el sangrado gastrointestinal oculto. 4) Cuando se introducen alimentos slidos a los cuatro a seis meses de edad, se debe
hacer con cereales enriquecidos
con hierro.

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119

Hierro
Jorge Vargas

ntre las medidas que se


han propuesto para prevenir la anemia por deficiencia de hierro se cuentan: 1) suplementacin con hierro medicinal, 2) educacin y otra medidas
que contribuyan a elevar la ingesta de hierro dietario, 3) el control
de las infecciones e infestaciones
parasitarias y la fortificacin de la
alimentacin bsica con con hierro.

1. Suplementacin con hierro


medicinal
La principal ventaja que ofrece es
la mejora rpida del estado de hierro. Adems, puede ser dirigida a
grupos de poblacin con mayor
necesidad de hierro o mayor riesgo de presentar deficiencia de hierro. La experiencia muestra que la
suplementacin de hierro tiene una
mayor posibilidad de xito cuando
se dirige a grupos especficos, debido a que el cubrimiento de la poblacin completa es virtualmente
imposible, excepto cuando hay un
sistema de distribucin de salud
excepcionalmente efectivo, y de to120

dos modos es innecesario. Los


programas de suplementacin logran el mayor xito cuando se
concentran en grupos de alto riesgo como mujeres embarazadas,
lactantes y nios pre-escolares, y
sobre audiencias cautivas,
como escolares o trabajadores
que pueden recibir la suplementacin en la escuela y el trabajo.
Sin embargo, la efectividad est
restringida por dos factores importantes: los efectos colaterales gastrointestinales del hierro oral y la
dificultad de sostener la motivacin por 2 a 3 meses en los pacientes, ya que ellos no se perciben a s mismos como enfermos.
1.1. Lactantes
Entre las poblaciones rurales en
la mayora de pases en desarrollo, la alimentacin con leche materna exitosa y prolongada es la
regla; lo contrario es ms tpico de
las reas urbanas, donde se deben concentrar los esfuerzos para
promover la alimentacin con leche materna. La leche materna es

Hierro
adecuada para cubrir los requerimientos de hierro dietario de los
lactantes de peso normal al nacer
hasta los 6 meses de edad. Los
infantes de bajo peso al nacer
pueden, sin embargo, requerir suplementacin de hierro ya desde
los 2 meses de edad. Los lactantes que requieren profilaxis de hierro pueden tomar 2-4 gotas/da de
hierro polimaltosado.
1.2. Pre-escolares
La suplementacin de hierro en
nios preescolares tambin es
importante y requiere planeacin
especial. Los suplementos pueden ser administrados por los responsables de los centros infantiles, liberando as al trabajador de
la salud primaria para otras tareas.
Adems, por supuesto, se debe
aprovechar cualquier oportunidad
para supervisar la ingesta de los
suplementos en las clnicas peditricas y durante otros contactos
con el servicio de salud.
Algunos programas promueven
cursos de 2 3 meses de una o
ms tabletas de hierro al da. Aunque tal rgimen es necesario para
corregir la anemia severa, es dudoso si se requiere esta duracin
para la anemia leve a moderada
que usualmente se encuentra en

este grupo de edad. Para asegurar un cubrimiento ms uniforme


de hierro y tasas de cumplimiento
ms altas, puede ser ms prctico darle a los nios un curso de 2
3 semanas con base en una dosis ms baja (30 mg de hierro elemental al da en tableta o forma
lquida) varias veces al ao. Nuevamente, es importante tener en
cuenta que los efectos colaterales
pueden tener un impacto negativo en la adherencia al tratamiento. Por lo tanto, una preparacin
como hierro polimaltosado puede
administrarse profilcticamente a
dosis de 4-6 gotas/da.
1.3. Escolares
Los nios en edad escolar usualmente no tienen la misma alta prevalencia de anemia como los nios preescolares. Los mejores
cursos son cortos, como para los
nios preescolares; la dosis diaria debe ser entre 30 60 mg de
hierro elemental, dependiendo de
la edad y peso del nio. El hierro
polimaltosado que tiene una mejor tolerabilidad se puede administrar a dosis de 4-6 gotas/da.
1.4. Mujeres embarazadas
Las mujeres embarazadas son
un grupo prioritario. La dosis dia-

121

Hierro
ria recomendada es de dos tabletas, cada una conteniendo 60 mg
de hierro elemental ms 250 mg
de folato, tomados durante toda
la segunda mitad del embarazo.
El principal obstculo para la suplementacin de hierro es el pobre cumplimiento con el tratamiento. A menudo esto se debe a
efectos colaterales, pero tambin
puede provenir de la falta de conocimiento por las mujeres de que
ellas tienen una necesidad real de
hierro durante el embarazo. Tambin se puede administrar profilcticamente hierro polimaltosado a
dosis de 20-40 gotas/da o 5-10
mL/da de jarabe. Las mujeres deben ser convencidas de la importancia del hierro para su salud y
la del ser en gestacin. Es importante ser persuasivos mediante la
adquisicin de habilidades en las
tcnicas de comunicacin y motivacin por parte del equipo de
salud.

2. Modificacin dietaria
La ingesta de hierro dietario puede incrementarse de dos formas.
La primera es asegurar que las
personas consuman mayores
cantidades de sus alimentos habituales, de tal manera que satisfagan sus necesidades energticas. Ya que no se necesitan cam-

122

bios cualitativos en la dieta, este


abordaje puede parecer sencillo,
pero involucra incrementar el poder de compra de los habitantes,
lo cual est ms all de las capacidades del sector de la salud
solo. No obstante, la importancia
prctica de esta estrategia no
debe ser subestimada, particularmente en situaciones donde puede ser difcil mejorar la biodisponibilidad de hierro ingerido.
El aumento de la biodisponibilidad del hierro ingerido, ms que
su cantidad total, es el segundo
abordaje bsico de la manipulacin dietaria. Existen cierto nmero de estrategias disponibles,
cada una con sus ventajas y desventajas, pero todas se basan en
promover la ingesta de aumentadores de la absorcin de hierro,
incluyendo hierro hem, o en la reduccin de la ingestin de inhibidores de la absorcin tales como
taninos y cido ftico. Una recomendacin de incluir carne en la
dieta con el fin de combatir la anemia por deficiencia de hierro se
debe hacer teniendo en cuenta las
limitaciones no slo econmicas
sino tambin culturales.
Por lo anterior, los esfuerzos para
incrementar el contenido de cido
ascrbico en la dieta tienen una

Hierro
mayor posibilidad de xito. La vitamina C tiene un notable efecto sobre la absorcin del hierro no hem,
siendo dependiente de la dosis.
En muchas zonas rurales, los vegetales y frutas se consumen slo
infrecuentemente y en cantidades
pequeas. Por esto, persuadir a
las familias a que agreguen estos
alimentos a su dieta bsicamente
de almidn puede tener un impacto considerable.
Aproximadamente 50-80% de la
vitamina C originalmente presente en los alimentos se puede perder durante la coccin. Ms an,
el contenido de vitamina C de los
alimentos que se cocinan y se dejan en reposo disminuye considerablemente; el recalentamiento lo
reduce todava ms.

3. Control de infecciones virales,


bacterianas y parasitarias
El cuidado efectivo, curativo
oportuno, podra disminuir las
consecuencias nutricionales adversas de la enfermedad viral y
bacteriana. Aunque el nmero de
episodios infecciosos probablemente se reduzca, los servicios
curativos apropiados pueden al
menos contribuir con una reduccin en la duracin y la severidad

de las infecciones. Esto solo ayudara a mejorar el estado de hierro incluso si no existe incremento en el consumo de hierro dietario. En especial, los nios preescolares, se beneficiaran de tales
mejoras en el cuidado de la salud.
Es vital educar a la familia acerca de prcticas de alimentacin
apropiadas durante y despus del
perodo de una enfermedad infecciosa. Esto es especialmente importante donde la preocupacin
son los nios pequeos, ya que
ellos a menudo son dejados con
dietas pobres cuando estn enfermos. Los trabajadores de la salud
primaria necesitan convencer a la
familia de darle a los nios enfermos tanto lquido como sea posible y continuar alimentndolos
tanto como lo toleren con una persuasin gentil. La alimentacin
con leche materna no debe ser interrumpida.
La inmunizacin contina ganando aceptacin y el cuidado
de salud primaria puede fortalecer esta actividad considerablemente. Sin embargo, todava no
existen vacunas disponibles contra las infecciones gastrointestinales y respiratorias ms frecuentes. El control de estas in-

123

Hierro
fecciones requiere medidas de
salud pblica preventivas.
Los hematelmintos (Ancylostoma y Necator) y Schistosoma juegan un papel en la etiologa de la
anemia al causar prdida crnica
de sangre. El papel de otros parsitos intestinales comunes est
menos esclarecido. Existe alguna
evidencia de que cierto nmero de
parsitos pueden interferir con la
absorcin de algunos nutrientes,
particularmente si la carga de gusanos es alta; se ha mostrado que
Giardia reduce la absorcin de
hierro. Desde un punto de vista de
salud y nutricional es indeseable
albergar parsitos, y frecuentemente se dan recomendaciones
sobre hacer una desparasitacin
rutinaria como parte del cuidado
de salud primario. Esto no significa que es la mejor forma de tratar
el problema.
La desparasitacin en la ausencia de esfuerzos simultneos para
erradicar el reservorio de la infeccin es seguida rpidamente por
reinfestacin y una necesidad renovada de desparasitacin. La
desparasitacin per se puede ser
efectiva temporalmente en la disminucin de la carga parasitaria
pero puede ser slo de beneficio
menor en trminos del nivel de

124

hemoglobina. La provisin de hierro adicional, ya sea a travs de la


suplementacin con hierro medicinal o por fortificacin de los alimentos, resulta en un incremento
mucho mayor en la concentracin
de hemoglobina, aun cuando no
se haga desparasitacin. En casos individuales de anemia severa resultante de una carga de parsitos intensa, el tratamiento obviamente debe incluir la desparasitacin.

4. Fortificacin de alimentos
La fortificacin de alimentos ampliamente consumidos y procesados con hierro es la base del control de la anemia en muchos pases. Es una de las formas ms
efectivas de prevenir la deficiencia de hierro. Puede ser dirigida
para alcanzar algunos o todos los
grupos poblacionales, y no necesariamente requiere la cooperacin del individuo. El costo inicial
es modesto, y los gastos recurrentes son menores que aquellos de
la suplementacin. La principal dificultad es identificar un alimento
adecuado para ser fortificado y, de
igual importancia, una forma de
hierro que sea absorbida adecuadamente sin alterar el sabor o la
apariencia del alimento. La poblacin objetivo necesita, por su-

Hierro
puesto, acostumbrarse a la alimentacin fortificada y debe estar en capacidad de comprarla.
La fortificacin con hierro es ms
difcil tcnicamente que la fortificacin con otros nutrientes porque las formas biodisponibles de
hierro son qumicamente reactivas
y tienden a producir cambios indeseables en los alimentos. Por
ejemplo, las sales ferrosas solubles a menudo producen cambios
en el color, formando complejos
con compuestos de azufre, taninos, polifenoles y otras sustancias. La decoloracin es particularmente indeseable cuando el alimento a ser fortificado es de color claro. Adems, los compuestos de hierro reactivo catalizan reacciones oxidativas, dando como
resultado sabores y aromas indeseables.
Ya que es improbable que las personas acepten un alimento fortificado en el cual se puede detectar el
hierro agregado, los programas de
fortificacin han tendido a confiar
sobre compuestos de hierro inertes
que son pobremente absorbidos y
por lo tanto ms o menos inefectivos. Hoy en da, sin embargo, se
estn haciendo grandes esfuerzos
para encontrar formas ms adecuadas de fortificacin de hierro.

El sulfato ferroso ha sido usado


extensamente para la fortificacin
del pan y otros productos de panadera que son almacenados
solo por perodos cortos. Cuando
tales elementos fortificados se almacenan por unos pocos meses,
ellos desarrollan un aroma rancio.
El uso de lactato ferroso y gluconato ferroso est limitado, por razones econmicas, a la fortificacin
de productos como frmulas lcteas para lactantes basados en
soya. El hierro elemental tambin
es ligeramente ms costoso que el
sulfato ferroso. De buena biodisponibilidad y estabilidad, es usado
frecuentemente para fortificar la harina de trigo y el pan en Norteamrica y Europa occidental.
En pases industrializados, los
alimentos ms frecuentemente fortificados son la harina de trigo y el
pan, las comidas de maz, los productos lcteos incluyendo frmulas para lactantes y los alimentos
de destete (cereales para lactantes).
En Chile, se ha observado que
el uso de leche de frmula fortificada con hierro y cido ascrbico reduce la prevalencia de anemia a los 15 meses de edad a
menos del 2%, comparada con

125

Hierro
28% entre lactantes que recibieron frmula no fortificada.
Se ha encontrado que el EDTA
(tetraacetato diamino etileno), ampliamente usado en la industria de
procesamiento de alimentos
como un agente quelante, es un
efectivo aumentador de la biodisponibilidad de hierro. La sal de
hierro de EDTA ha sido utilizada
exitosamente para fortificar el azcar en Guatemala (13 mg de hierro / 100 g de azcar). Los ensayos en campo han mostrado que
su consumo (40 g por da por persona) mejora el estado de hierro
de la poblacin. Los costos del
azcar fortificado son aproximadamente 2% ms que el azcar no
fortificado. Se debe reconocer que
aunque la fortificacin de alimentos con hierro posee pocos o ningn problema en el mundo desarrollado, se requiere una infraestructura industrial que no existe en
algunos pases en desarrollo, particularmente en frica.

Referencias
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Organization; 2000.

126

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breastfeeding. J Pediatr 1978;
93:177-80.

Hierro
Diego Rincn

Resumen

onocido el hierro como


un elemento esencial
para la vida, sus concentraciones elevadas son consideradas como un factor de riesgo para
algunas enfermedades y el estrs
oxidativo generado, se da como
una causa de algunas de estas enfermedades. De all que el estrs
oxidativo generado por el hierro
vaya ganando atencin, en enfermedades tan importantes como
son el cncer, enfermedades neurodegenerativas como son el Parkinson y el Alzheimer, adems de
enfermedades cardiovasculares.
Aunque el hierro puede participar
en las reacciones oxidativas para
generar radicales libres bajo condiciones in vitro, su papel in vivo
en las causas o en la progresin
de dichas enfermedades es por el
momento cuestionable.

Hierro y estrs oxidativo


El hierro es considerado un elemento esencial para todos los organismos vivientes; y es clave en

la funcin del transporte y almacenamiento de molculas de oxgeno, v.g. hemoglobina y mioglobina ; de algunas enzimas que catalizan las reacciones redox requeridas para la generacin de energa,
v.g. citocromos; la produccin de
varios metabolitos intermediarios,
y para la defensa del husped; v.g.:
nicotinamida adenina dinucletido
fosfato [NADPH] (1).
El ser humano estrictamente conserva el hierro, reciclando este de
los eritrocitos que envejecen y de
otras fuentes. La prdida de hierro
en un adulto varn tpico es tan
pequea que este se puede conseguir con la absorcin solamente
de 1 2 mg de hierro al da (2).
Para llegar a una comparacin
significativa, podemos establecer
que el hierro corporal total en un
varn adulto es de 3000 4000 mg
y que diariamente sus requerimientos para la eritropoieisis es cerca
de 20 mg. Tal conservacin de hierro es esencial ya que algunas dietas humanas contienen tan solo la
cantidad de hierro para reempla127

Hierro
zar pequeas prdidas, sin embargo, cuando el hierro dietario es
ms abundante, la absorcin es
apropiadamente atenuada.
Un mecanismo homeosttico
importante es prevenir la absorcin excesiva de hierro en el intestino delgado proximal y regular la tasa de hierro liberado de los
macrfagos involucrados en el
reciclamiento. El hierro celular
que no es usado por otras ferroprotenas se acumula en forma de
ferritina cuya capacidad para el
hierro es limitada, y puede ser sobrepasada luego de un perodo
prolongado de exceso de hierro;
esto puede ilustrarse muy bien, en
aquellos pacientes con severas
formas de hemacromatosis o con
sobrecarga de hierro, cuyo hierro
corporal total es mayor de 5-10 veces lo normal, all el hierro tisular
en exceso causa un amplio dao
orgnico. Otra posibilidad, es que
una rpida liberacin de hierro
desde los macrfagos creara una
sobrecarga de hierro local y podra causar un dao tisular localizado. Los efectos txicos del hierro libre se adscriben a su habilidad para catalizar la generacin
de radicales libres reactivos (1).
En clulas sanas, los iones de
hierro nunca se encuentran en un

128

estado neutro, sino que se encuentran generalmente quelado,


usualmente por protenas. Si el
hierro est siendo transportado o
almacenado, este debe estar quelado por vas especficas que desacoplan el ciclo redox (v,g,: por
transferrina o por ferritina). Cuando el hierro se dirige hacia el ciclo
redox (v.g.; en los citocromos, o
peroxidasas), este es fuertemente retenido en el rea circundante
del sitio activo de la protena (3).
Una de las acciones ms devastadoras del hierro activo libre del
ciclo redox en la clula es la iniciacin de la peroxidacin lipdica. Esta
peroxidacin es una reaccin en
cadena de radicales libres entre los
grupos acilo de los cidos grasos
poliinsaturados en las membranas
celulares y el oxgeno molecular.
Esto dejar una membrana disfuncional y una posible muerte celular.
Quizs lo ms interesante de las
protenas que contienen hierro, son
aquellas que pueden liberar hierro
activo libre de redox donde ocurre
una reduccin de 1 electrn mediado por radicales libres (ferritina,
aconitasa), o que puede tomar una
nueva actividad biolgica, tal como
la transformacin de la aconitasa citoslica en la protena de respuesta al hierro 1, una protena que
puede modular la eficiencia de la

Hierro
translacin del cdigo de RNAm de
la protena de almacenamiento de
hierro (ferritina) (4).
De manera ms amplia se puede
explicar cmo se asocia la propiedad pro-oxidante del hierro en su
generacin de radicales libres; el
hierro unido es transportado en el
cuerpo por la transferrina, mientras
que el exceso de hierro es almacenado como ferritina y hemosiderina. Una pequea cantidad del hierro corporal tambin se encuentra
como el hierro no unido a transferrina (NTBI) y est asociado con ligandos de bajo peso molecular tal
como ATP, ADP, GTP y citrato.
Todas las clulas vivientes transportan NTBI desde el exterior de
la membrana plasmtica a varios
organelos intracelulares (5,6). El
transporte de hierro por clulas del
epitelio bronquial humano (HBE)
se involucran como una ferri-reductasa, v.gr.; reduccin del in
frrico al estado ferroso. La reduccin es la forma limitante de la rata
de ingreso de hierro por determinadas clulas, y una rata lenta de
la recaptacin de Fe+3 a Fe+2 por
las clulas del HBE sugiere que la
reduccin del Fe+3 limita el transporte del hierro ms que la translocacin del metal a travs de la
membrana plasmtica.

Las clulas del HBE toman el


hierro de una manera dependiente del tiempo y de la concentracin. La recaptacin del hierro
est inhibida por la presencia de
deferoxamina, un quelante extracelular del hierro, comparable con
lo que se encuentra en otros tipos
celulares (7). La inhibicin de la recaptacin resulta directamente en
la quelacin del Fe+3, lo cual previene ambos la reduccin a Fe+2
y el transporte celular. Ya que los
queladores ferrosos tambin inhiben efectivamente el transporte de
hierro frrico, el Fe+2 ms que el
Fe+3 es favorecido en la captacin
del metal (8). As, el NTBI es transportado solamente despus de la
reduccin del Fe+3, lo cual ocurre
antes de la unin del metal y la
translocacin de la membrana por
las protenas transportadoras de
metales catinicos (9).
Algunas clulas pueden usar
pequeos compuestos orgnicos
tal como el malato y el lactato para
reducir el Fe+3 y facilitar la actividad de la ferri-reductasa(10). En las
clulas del HBE, sin embargo, los
cidos orgnicos no promueven
sino que adems disminuyen la
recaptacin de hierro, probablemente por la formacin de la coordinacin estable de complejos
con el Fe+3. En contraste, la supe-

129

Hierro
rxido dismutasa de Manganeso
(MnSOD) extracelular est disminuida por ambos, tanto por la reduccin qumica de Fe+3 a Fe+2 y
por el transporte de hierro en el
interior de las clulas. De manera
similar, la expresin de la superxido dismutasa-1 (SOD-1) en el citoplasma est bloqueada la recaptacin de hierro por las clulas.
Estos experimentos indican un
papel crtico de O2 en la membrana celular para la reduccin del
hierro Fe+3 .
Un nmero de fuentes de generacin del O2 cercanas a la
membrana plasmtica estn presentes en clulas de mamferos
incluyendo la mitocondria, la
NAD(P)H oxidorreductosa, xantina oxidasa, y un sistema de oxidasas de funcin mixta. El sistema de generacin de O2 est
bien caracterizado en la membrana, as como la NAD(P)H oxidorreductasa, ambos pueden reducir el hierro (11).
Otra fuente de O2 en la membrana celular son las protenas de
intercambio aninico 2 (AE2);
estas AE2 funcionan como un
intercambiador de transmembrana electroneutro para cloro y el
HCO3 (12). Cuando se presenta la
eliminacin extracelular HCO3

130

previene ambos la reduccin de


hierro y el transporte de hierro por
medio de las clulas HBE.
Luego de una exposicin a una
alta concentracin de hierro, la
mayora de clulas rpidamente
regulan a la baja al receptor de
transferan (13). As, el transporte de
hierro dependiente de transferrina
usualmente no contribuye al papel antioxidante de la ferritina en
el secuestro de metal por la ferritina intracelular para el almacenamiento y la detoxificacin, tal
como la NTBI, la cual puede ser
incorporada dentro de la ferritina
(14)
. Dichos estudios, soportan el
papel del AE2 en la recaptacin
del NTBI por las clulas epiteliales de la va area por el secuestro subsecuente.
Se han observado diferencias
entre pulmones sanos y con enfermedad lo que sugiere un desequilibrio del hierro en la enfermedad que causa estrs oxidativo en
el tracto respiratorio inferior. El
metabolismo del hierro normal en
el pulmn puede ser interrumpido en una variedad de vas. Entre
estos se incluye la acumulacin
del metal por introduccin de un
quelante inapropiado (v.gr: bacteria, bleomicina o fibras de asbestos) y la inhibicin de protenas

Hierro
responsable para la recaptacin
del metal por las clulas respiratorias (v.gr: neumonitis luego de
una aspiracin de aceite de avin).
En estas circunstancias, la concentracin de hierro en el tracto
respiratorio inferior est elevada,
frecuentemente en asociacin con
elevaciones en la ferritina pulmonar. El mecanismo del transporte
de hierro dentro de las clulas pulmonares para el secuestro por la
ferritina es similar al involucrado
en el AE2 (Figura 1).
Todo esto soporta un nuevo concepto, y es que el AE2 es un componente obligatorio de la actividad
de ferri-reductasa requerida para el
transporte del NTBI por la clula
epitelial respiratoria. El transporte

del NTBI pudiera servir para una o


varias funciones: la adquisicin de
un hierro metablico o la remocin
del metal catalticamente activo
desde el epitelio. En la superficie
epitelial del pulmn, el ltimo mecanismo puede servir primariamente para disminuir el estrs oxidativo adems de soportar los requerimientos nutricionales ya que
el metal a nivel apical es redistribuido a la superficie basal de la
clula. Un efecto antioxidante, pudiera ser realizado a travs de la
disipacin del O2, depurando el
metal para el almacenamiento en
una forma menos reactiva catalticamente, o para la transferencia a
un comportamiento vascular para
la distribucin a otros sitios de la
economa corporal.

Fe +3 + O- 2

Fe +2
Va area

AE2
HCO3

NRAMP2
(DMT1)

Clula epitelial
Espacio intersticial

.O2

Endotelio
Ferritina

Figura 1. Cambios del AE2 generados por la superxido de la clula para el bicarbonato
extracelular. La superxido reduce el hierro frrico a ferroso, y el producto ferroso es transportado al interior de la clula por el Nramp 2( DMT1) donde es retenido, p.ej. en la ferritina. DMT1:
Transportador de Metal Divalente-1. (Adaptada de Ghio AJ, Nozik-Grayck E, Turi J, Jaspers I,
Mercatante DR, Kole R, Piantadosi CA. Superoxide-dependent iron uptake: a new role for anion
exchange protein 2. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003 Dec;29(6):653-60).

131

Hierro
El total del NTBI es pequeo en
las personas sanas pero puede
ser levemente elevada en personas con riesgo para sobrecarga
de hierro (v.g: hemocromatosis,
talasemia, y otras condiciones
de enfermedad). Con base en la
complicacin del hierro en la reaccin Fenton ( v.gr: produciendo
radicales hidroxilo desde el H2O2)
bajo condiciones in vitro, los complejos de hierro de bajo peso molecular pueden presumiblemente
estar involucrados en esta reaccin in vivo.
Las radicales hidroxilo son las
especies ms reactivas de radicales de oxgeno (ROS) y se conocen por tener la habilidad de reaccionar con constituyentes celulares que incluyen residuos de
aminocidos y bases de purina /
pirimidina en el DNA; y adems,
los radicales hidroxilo son tambin
capaces de atacar los lpidos de
la membrana celular causando
peroxidacin lipdica (15).
Ya que la capacidad corporal
para almacenar hierro es ms que
adecuada en individuos normales,
y el hierro en circulacin est estrechamente unido a la transferrina, solamente una insignificante
cantidad de hierro cataltico est
presente en el cuerpo. Basados en

132

los resultados de un reciente estudio que mostr que no haba relacin entre el NTBI y la oxidacin
de la Lipoprotena de baja densidad (LDL) en 77 hombres y mujeres con un estado de hierro normal (niveles sricos de ferritina de
42 96 g/L). (16)
Durante el estres oxidativo, sin
embargo, el hierro puede ser liberado de sus protenas, adems induciendo dao oxidativo. Las ratas tratadas con el cido 5-aminolevultico (ALA), un precursor del
grupo hemo que se acumula en
la porfiria intermitente y en la intoxicacin por plomo, tiene incrementada la liberacin de hierro
desde la ferritina de una manera
dependiente del tiempo y de la
dosis, lo cual puede estar relacionado con su comprometido generacin de radicales libres. Con
base en la inhibicin de la liberacin de hierro promovida por el
ALA por la superxido dismutasa
(SOD), el O2 involucrado fue sugestible en la liberacin de hierro
desde la ferritina (17). Aunque los
datos no indican que el estrs oxidativo induzca la liberacin de hierro de las protenas in vivo, esto
puede parcialmente explicar porque los altos niveles de colesterol
(que es una condicin de estrs
oxidativo) y el hierro tengan un

Hierro
efecto sinrgico causando aterosclerosis (15).
El estres oxidativo y el dao por
radicales libres a los tejidos puede estar involucrado en el desarrollo de enfermedades tales
como el cncer, enfermedades
neurodegenerativas, y enfermedades cardiovasculares (18).
La acumulacin incrementada
de hierro en los tejidos est asociada con la patognesis de algunas enfermedades, aunque la extensin de su asociacin es dependiente del tipo de clulas comprometidas. Por ejemplo, clulas
que tienen una alta capacidad antioxidante, tal como los hepatocitos, son menos susceptibles, que
las clulas del cerebro, las cuales
tienen una baja capacidad antioxidante, son ms susceptibles para
el estres oxidativo catalizado por
el hierro. Por ejemplo, las concentraciones de SOD y de catalasa
son 7 y 140 veces mayor en el hgado que en el cerebro, respectivamente (4). A pesar de la alta capacidad antioxidante de los hepatocitos, la acumulacin de hierro
en el hgado luego de la administracin de hierro dextrano tiene un
efecto significante sobre sustancias reactivas al cido tiobarbitrico (TBARS), que son indicado-

res de la peroxidacin lipdica;


este efecto sugiere que el hierro
est involucrado en el dao oxidativo en el hgado (19).
Ya que la mutagnesis causada
por el dao oxidativo del DNA ha
sido ampliamente reconocido
como la etapa primaria para el crecimiento del cncer, la correccin
entre el hierro, ROS, y el cncer
ha recibido ltimamente gran
atencin. Hace ms o menos dos
dcadas atrs, por diversos trabajos, mostraron que el almacenamiento del hierro corporal y el ingreso de hierro en la dieta estaban positivamente asociados con
posteriores riesgos de cncer de
colon en el hombre (20).
Bajo condiciones in vitro, ambos, tanto el hierro no-hemo (NTAfrrico) y el hierro hemo (hemoglobina) inducen dao del DNA en
las clulas de colon humano clulas HT29), indicando como el
hierro de la dieta est involucrado
en el cncer de colon (21). El riesgo para adenoma colnico fue de
4.3 veces mayor en individuos con
niveles de ferritina srico de 157 a
399 ng/mL en individiuos en el
cuartil ms bajo (8 - 43 ng/mL),
an despus del ajuste para otros
factores de riesgo (22); y como contraste, una dieta baja en hierro in-

133

Hierro
crementa la incidencia del adenoma de pulmn en un 86% (23).
El hgado es considerado el sitio primario para la acumulacin
de hierro, el cncer de hgado est
comnmente asociado con hemocromatosis.
Fischer y cols. (24), examinaron
recientemente el efecto del estado
del hierro sobre el estres oxidativo
y el factor nuclear Kappa B (NF
B) en hgados de ratas tratados
con un proliferador de peroxisomas hepatognico. Como se esperaba, se observ un moderado incremento en el estres oxidativo, indicado por el incremento de los
marcadores de peroxidacin lipdica, en ratas que consumieron una
dieta rica en hierro comparada con
las ratas que consumieron una dieta baja en hierro, pero no se observ ningn efecto sobre la doble hlice de DNA. Una dieta rica
en hierro incrementa la actividad
del NF B, el cual est influenciado por el estres oxidativo, especialmente por el H2O2. La evidencia comn sugiere que el estres oxidativo puede activar el NF B por disociacin de su protena inhibitoria en el citosol. El NF B ingresa
en el ncleo y altera la transcripcin de genes implicado en la carcinognesis.

134

Los resultados all expuestos no


soportan el papel del hierro en la
induccin del cncer a travs de
la activacin del NF B, y pudiera llevar a la induccin por otros
mecanismos; y esto es posible, ya
que el radical hidroxilo producido
por exceso de hierro puede no tener un efecto similar al H2O2 sobre la actividad del
NF B, o que este requiera de
concentraciones extremas de hierro como las que se observan en
la hemocromatosis. El factor de
necrosis tumoral (TNF ) protege del dao oxidativo en los hepatocitos expuestos al tert-butil hidroperxido por induccin de la
sntesis de protena ferritina de
cadena pesada (H-ferritina) y hace
que este menos disponible el hierro no unido a protena en ratas
que consumieron una dieta normal (25).
El exceso de hierro puede inducir dao oxidativo por deplecin
de la defensa antioxidante corporal. La sobrecarga de hierro inducida por la alimentacin de hierro
carbonilo para reducir las tasas de
concentracin de antioxidante (vitamina E y cido ascrbico en
plasma) en el cuerpo, pero no
afectaron la peroxidacin lipdica,
sugiere que el estres oxidativo inducido por el hierro puede estar

Hierro
relacionado con la deplecin de
antioxidantes (26). Existe alguna
evidencia, que presenta el efecto
benfico de la vitamina E en la reduccin del riesgo de cncer inducido por el hierro, lo que soporta esta hiptesis. Ratas alimentadas con una dieta rica en hierro
(280 ppm) increment los perxidos en las heces y disminuy las
concentraciones de tocoferol en
el colonocito comparadas con las
ratas que se alimentaron con 35
ppm en la dieta (27). Cuando se
adiciona tocoferol gamma no solamente se reduce los perxidos
lipdicos fecales, sino que tambin
se reduce la expresin del rasp21, una protena oncognica expresada en el cncer de colon inducida qumicamente y se sobreexpresa en pacientes con cncer
de colon avanzado. Estos datos
sugiere que la vitamina E contrarresta el efecto de un alto estres
oxidativo inducido por el hierro.
El colon est expuesto a grandes cantidades de hierro no absorbido y de esta manera reacciona de forma oxidativa. Cuando los
humanos consumen 19 mg/da de
hierro por (2) semanas, se increment cinco veces la concentracin de hierro libre y un 40% se
increment en radicales libres en
las heces comparado con el pe-

rodo de pre-suplementacin (28).


El exceso de hierro no absorbido
puede as causar dao en la mucosa y consecuentemente cncer
de colon.
Por todo esto, es posible que el
hiero est involucrado en el dao
por radicales libres pero no necesariamente induce cncer la defensa antioxidante corporal y el
proceso de reparacin del DNA.
Sin ser bien entendido, en la enfermedad de Parkinson y la de Alzheimer se han asociado con elevadas concentraciones de hierro
en el cerebro relativas a la protena de almacenamiento, la ferritina. Un incremento en los niveles
de hierro sin un cambio concomitante en la ferritina provee de un
hierro libre para la generacin de
radicales libres. Los cerebros de
pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran una interrupcin en el metabolismo de hierro;
as, hay una acumulacin de hierro en las placas seniles y hay una
distribucin alterada del transporte del hierro y en las protenas de
almacenamiento. Adems, en estudios porst-mortem los cerebros
de pacientes con enfermedad de
Parkinson revelaron acumulacin
de hierro en la sustancia negra. El
hierro juega un papel casual en la

135

Hierro
muerte celular, pero esta es controversial; la ferritina H juega un
papel en la proteccin del cerebro al dao, ayudando a conseguir bajar la concentracin de hierro intracelular.
Los cerebros de ratones mutantes tienen menos de la mitad de
los niveles de ferritina-H pero poseen similar contenido de hierro
comparado con el ratn tipo
salvaje (wild-type). El alto estrs
oxidativo informado en trminos
de una actividad reducida de SOD
acoplado con unas protenas oxidadas incrementadas y mediciones de apoptosis incrementadas
(Bax y caspasa 3) en las neuronas de los modelos mutantes. La
proteccin contra el 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrapiridina (MPTP)
induce al Parkinson por la administracin oral de un quelante de
metal o por expresin transgnico de la ferritina, soportan el papel del hierro en las enfermedades neurodegenerativas (29).
Los cambios en la homeostasis
del hierro son el mayor factor contribuyente en las enfermedades
neurodegenerativas, pero no est
claro el porqu estos cambios
ocurren con la vejez. No hay datos que sugieran que el exceso de
hierro en el cuerpo pueda ser un

136

factor de riesgo para el desarrollo


de desrdenes neurolgicos, a
pesar de la falta de investigaciones en el rea, los estudios hasta
ahora realizados muestran que la
terapia de quelacin de metal es
una aproximacin promisoria para
mejorar la calidad de vida de la poblacin anciana.
Los radicales libres pueden tambin inducir oxidacin lipdica y
aterosclerosis, son causas directamente relacionadas con enfermedad cardiovascular.
El hierro de la transferrina puede ser liberado a valores de pH
que pueden ser vistos en lesiones aterosclerticas en la pared
arterial (levemente inferior al pH
fisiolgico) y puede causar oxidacin de las lipoprotenas de
baja densidad (LDL). En estudios
in vitro se demostr que la liplisis inducida por la lipoproten lipasa reduca el pH fisiolgico de
7.4 a 7.0 y estos eventos lipolticos eran el blanco de la liberacin de hierro, lo cual a su vez
incrementaba la oxidacin de
LDL (30).
Conocedores de la qumica de
unin del hierro a la transferrina
dependiente del pH, es razonable
sospechar que el hierro involucra-

Hierro
do es causante del dao oxidativo an en individuos con almacenamiento normal de hierro, sin
embargo, no hay informacin disponible sobre cul es el pH que
se encuentra en una lesin aterosclertica in vivo. Estudios basados
en ratas de enfermedad cardiovascular entre sexos a 10 aos, revelaron en el estudio de Sullivan
(31)
como el primero que propuso
que la mujer estaba ms protegida a estas enfermedades que los
hombres por su menor almacenamiento de hierro corporal antes de
la menopausia, y es interesante de
notar, que los factores conocidos
que tienen un efecto sobre la enfermedad cardiovascular tambin
son conocidos que afectan el hierro.
Por ejemplo, la relacin negativa de enfermedad cardiovascular
al uso del cido acetil-saliclico y
la relacin positiva al uso de anticonceptivos orales pueden estar
indirectamente relacionados a la
prdida de hierro en estas situaciones. Podemos adicionar a esto,
que los donadores de sangre experimentaron menos infartos al
miocardio (0,7%) que los que no
donadores (9,8%) (18), indirectamente sugieren que la reduccin
del hierro corporal puede ser responsable para la proteccin. Hace

unos aos, un estudio mostr que


el almacenamiento de hierro elevado con ferrina srica > 200 g/
L tena 2,2 veces ms riesgo de
un infarto agudo de miocardio que
en aquellos hombres que tenan
niveles de ferritina srica < 200
g/L (32).
Contrario a lo arriba expuesto,
otros estudios no encuentran tales relaciones, v.gr.: El Estudio de
Riesgo Aterosclertico en Comunidades (ARIC) mostr que despus del ajuste para edad, estado de fumador, hipertensin, LDL,
colesterol, diabetes, no haba asociacin entre ferritina srica y la arterosclerosis asintomtica de la
cartida (33) . En tres estudios controlados en sujetos entre los 24 a
los 65 aos, no informaron de ninguna asociacin entre el hierro (ferritina srica y NTBI) y oxidacin
de LDL, como causa de aterosclerosis (34).
Aunque el hierro est involucrado en la generacin in vitro de radicales libres, su participacin en
las reacciones oxidativas in vivo es
por ahora cuestionable. Es comnmente aceptado ques el dao
por radicales libres est involucrado en algunas enfermedades,
pero no hay una evidencia directa
que est disponible para indicar

137

Hierro
que el exceso de hierro es el causante de dichas enfermedades.
Hay una fuerte evidencia para explicar el hierro cerebral en enfermedades neurolgicas y para el
exceso del ingreso dietario de este
metal en cncer colorectal adems del involucrado en la enfermedad cardiovascular.

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Este libro hace parte del


Programa de Educacin Mdica Continuada del AWGLA
www.awgla.com