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MIGRACIN LEUCOCITARIA
A LOS TEJIDOS

Distribucin de los Linfocitos efectores desde los rganos


linfoides secundarios hacia cualquier tejido en el que
haya infeccin, donde cumplirn con su funcin
protectora.

MOLCULAS DE ADHESIN EN LEUCOCITOS Y CLULAS ENDOTELIALES


INVOLUCRADAS EN EL RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS. 2
Selectinas y sus ligandos. 2
Integrinas y sus ligandos. 3
QUIMIOCINAS Y RECEPTORES DE QUIMIOCINAS. 4
Estructura Produccin y Receptores de las quimiocinas.
Acciones biolgicas de las Quimiocinas. 5

INTERACCIONES LEUCOCITO-ENDOTELIALES Y EXTRAVASACIN


LEUCOCITARIA. 5
MIGRACIN DE NEUTRFILOS Y MONOCITOS A LOS SITIOS DE INFECCIN O
LESIN TISULAR. 7

La migracin de un tipo particular de linfocitos a un


tejido restringido, o a un tejido con una infeccin en marcha o
lesionado, es a veces llamada alojamiento, y el proceso general
de movimiento de los leucocitos de la sangre a los tejidos es
llamado reclutamiento. La migracin de los leucocitos a los
tejidos se rige por varios principios generales:

Los leucocitos que no han sido activados por estmulos


externos (i.e., considerados como en estado de reposo)
estn normalmente ubicados en la circulacin y en los
rganos linfoides. nicamente despus de ser
activados es que pueden ser rpidamente reclutados a
donde sean necesitados. Los estmulos que los activan
son producto de bacterias y clulas muertas (durante
la respuesta inmune innata), y antgenos (durante la
respuesta inmune adaptativa).

Las clulas endoteliales en los sitios de infeccin y


lesin tisular son activadas tambin, en su mayora en
respuesta a citoquinas secretadas por macrfagos y
otras clulas tisulares en estos sitios. La activacin
endotelial genera entonces un aumento en la
adhesividad hacia los leucocitos circulantes, la base
molecular de este proceso ser descrita ms adelante.

El reclutamiento de los leucocitos y protenas


plasmticas de la sangre a los sitios de infeccin y
lesin tisular es llamado inflamacin. La inflamacin es
activada por el reconocimiento de microbios y tejidos
muertos en la respuesta inmune innata y es refinada y
prolongada durante la respuesta inmune adaptativa.
Este proceso distribuye las clulas y molculas de
defensa del hospedador, a los sitios donde se necesita
combatir los agentes ofensivos. Este mismo proceso es
responsable por causar dao tisular y muchas
enfermedades subyacentes importantes.

MIGRACIN Y RECIRCULACIN DE LINFOCITOS T. 8


Recirculacin de Linfocitos T naive entre la sangre y los rganos
linfoides secundarios. 8
Recirculacin de las clulas T a travs de otros tejidos linfoides. 10
Migracin de los Linfocitos T efectores a los sitios de infeccin. 11
Migracin de las clulas T de Memoria. 12
MIGRACIN DE LOS LINFOCITOS B.

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Una propiedad nica del sistema inmune que lo distingue


de todos los dems sistemas tisulares en el cuerpo, es el
movimiento constante y altamente regulado de sus mayores
componentes celulares desde la sangre a los tejidos y viceversa.
Este movimiento cumple con tres funciones principales:

Distribucin de los leucocitos del linaje mieloide


(principalmente neutrfilos y monocitos) desde su sitio
de maduracin en la mdula sea, hacia los lugares
donde hay lesin o infeccin para que las clulas puedan
eliminar los agentes patgenos infecciosos, eliminar
tejido muerto y reparar el dao, cumpliendo as con su
funcin protectora.
Distribucin de los linfocitos desde sus sitios de
maduracin (mdula sea o timo) a los rganos linfoides
secundarios, donde se encontraran con antgenos
diferencindose a linfocitos efectores.

Traduccin del Captulo 3 del Libro, Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition, Abul K. Abbas, et l.,
realizada por el Br. Carlos L. Rigo G.

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El reclutamiento de los leucocitos de la sangre a los
tejidos depende en principio de la adhesin de los leucocitos al
revestimiento endotelial de las vnulas poscapilar y su
movimiento a travs de endotelio y la membrana basal
subyacente hacia el tejido extravascular. ste es un proceso de
mltiples pasos, en el que cada uno de los pasos es orquestado
por diferentes tipos de molculas, incluyendo quimiocinas y
molculas de adhesin. El mismo proceso bsico ocurre para los
diferentes variedades de leucocitos (neutrfilos, monocitos, y
linfocitos efectores y naive) que se van a alojar en los diferentes
tipos de tejidos (rganos linfoides secundarios, tejidos
infectados), a pesar de que las molculas de adhesin y las
quimiocinas varan de manera que cada tipo clula tiene
propiedades migratorias diferentes. Antes de describir el
proceso, discutamos las propiedades y funciones de las
molculas de adhesin y las quimiocinas que estn involucradas
en el reclutamiento de los linfocitos.

MOLCULAS DE ADHESIN EN LEUCOCITOS Y


CLULAS ENDOTELIALES INVOLUCRADAS EN EL
RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS.
La migracin de los leucocitos desde la sangre a los
tejidos involucra la adhesin de los leucocitos circulates y las
clulas endoteliales vasculares como preludio al movimiento de
los leucocitos desde los vasos a los tejidos. Esta adhesin es
mediada por dos clases de molculas llamadas Selectinas e
integrinas, y sus ligandos. La expresin de estas molculas de
adhesin vara entre los diferentes tipos de leucocitos y los
vasos en las diferentes ubicaciones. Ahora describiremos las
Selectinas e integrinas de mayor importancia, sus ligandos y sus
papeles en el reclutamiento de los leucocitos hacia los tejidos.

Selectinas y sus ligandos.


Las Selectinas son molculas de adhesin de unin a
carbohidratos presentes en las membranas plasmticas, que
median el paso inicial de adhesin de baja afinidad de los
leucocitos a las clulas endoteliales que revisten las vnulas
poscapilares. Los dominios extracelulares de las selectinas son
similares a las Lectinas tipo C, esto se debe a que ellos
reconocen estructuras de carbohidratos (lo que define a las
lectinas) en un modo dependiente de calcio. La selectinas y sus
ligandos son expresadas tanto en leucocitos como en clulas
endoteliales.

Dos tipos de selectinas son expresados por las clulas


endoteliales, llamados P-selectina (CD62P) y E-selectina
(CD62E). La P-selectina, llamada as porque en un principio fue
encontrada en plaquetas, es almacenada en clulas endoteliales
dentro de grnulos citoplasmticos y son rpidamente
distribuidas a la superficie en respuesta a productos
microbianos, citoquinas, histamina de los mastocitos y a la
trombina generada durante la coagulacin sangunea. La Eselectina es sintetizada y expresada en la superficie de la clula
endotelial en 1 o 2 horas como respuesta a las citoquinas
Interleuquina-1 (IL-1) y al Factor de Necrosis Tumoral (TNF); as
como a productos microbianos como lipopolisacridos (LPS).
Los ligandos en los leucocitos que reconocen la ESelectina y la P-selectina en las clulas endoteliales son grupos
complejos de carbohidratos sialinizados emparentados con las
familias Lewis X o Lewis A, presentes en varias glicoprotenas de
membrana de los granulocitos, monocitos y algunas clulas T
efectoras y de memoria previamente activadas. El tetrasacrido
sialil-Lewis X (sLeX) es el que est mejor definido. Una
glicoprotena de membrana llamada el Ligando de glicoprotena
P-selectina 1 (PSGL-1) es modificado postraduccionalmente
para desplegar los ligandos de carbohidratos para la P-selectina.
Diversas molculas pueden exhibir el ligando de carbohidratos
para L-selectina, incluyendo las glicoprotenas PSGL-1 y ligando
de E-selectina 1, y algunos glicolipidos.
Una tercera selectina, llamada L-selectina (CD62L), es
expresada en los leucocitos pero no en las clulas endoteliales.
Los ligandos para L-selectina son sialomucinas expresadas en las
vnulas endoteliales altas, llamadas colectivamente adresinas
del ndulo perifrico (PNAd). Un determinante mayor de
reconocimiento al cual las L-selectinas se unen en estas
sialomucinas es el sialil 6-sulfo Lewis X. La expresin de estos
ligandos es aumentada por la activacin de las clulas
endoteliales por citoquinas. La L-selectina en los neutrfilos
sirve para ligar estas clulas a las clulas endoteliales que son
activadas por la IL-1 el TNF y otras citoquinas producidas en los
lugares de inflamacin. En la respuesta inmune adaptativa, la Lselectina es importante para que los linfocitos T naive se alojen
en los ndulos linfticos a travs de las vnulas endoteliales
altas. Los leucocitos expresan L-selectina y los ligandos de
carbohidratos para P-selectina y E-selectina en el pice de sus
microvellosidades, facilitando las interacciones con las
molculas en la superficie de la clula endotelial.

Traduccin del Captulo 3 del Libro, Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition, Abul K. Abbas, et l.,
realizada por el Br. Carlos L. Rigo G.

Integrinas y sus Ligandos.


Las integrinas son protenas heterodimricas de la
superficie celular compuestas de dos cadenas polipeptdicas
unidas no covalentemente, que median la adhesin de clulas
a otras clulas o a la matriz extracelular, mediante la
interaccin con varios ligandos. Hay ms de 30 diferentes
integrinas, , todas con la misma estructura bsica, conteniendo
uno o ms de 15 tipos de cadenas y ms de 7 tipos de cadenas
. Las cabezas globulares extracelulares de ambas cadenas
contribuyen a la vinculacin entre cadenas y a la atadura de
ligandos dependientes de cationes divalentes. Los dominios
citoplasmticos de las integrinas interactan con los
componentes del citoesqueleto (incluyendo vinculina, talina,
actina -actinina y tropomiosina). El nombre de esta familia de
protenas proviene de la idea de que ellas coordinan (i.e
integran) seales generadas cuando ellas unen ligandos
extracelulares con movilidad dependiente del citoesqueleto,
cambio de forma, y respuestas fagocticas.
En el sistema inmune, las integrinas ms importantes son
dos, que son expresadas en los leucocitos llamadas LFA-1
(Antgeno asociado a funcin leucocitaria 1, mas precisamente
llamado 21, o CD11aCD18) y VLA-4 (Very Late antigen 4, 14
o CD49dCD29). Un ligando importante para el LFA-1 es la
molcula de adhesin intercelular 1 (ICAM-1, CD54) una
glicoprotena de membrana expresada en clulas endoteliales
activadas por citoquinas, y en otra variedad de tipos celulares,
incluyendo linfocitos, clulas dendrticas, macrfagos,
fibroblastos y queratinocitos. El fragmento extracelular de la
ICAM-1 est compuesto por dominios globular que comparten
cierta homologa de secuencia, y estructuras caractersticas
estructurales terciarias en dominios encontrados en las
Inmunoglobulinas (Ig) por lo que son llamados dominios Ig, que
pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas.
La unin entre LFA-1 con la ICAM-1 es importante para
las interacciones leucociticas-endoteliales, y las interacciones de
clulas T con clulas presentadoras de antgenos. Otros dos
ligandos pertenecientes a la superfamilia de las Ig para LFA-1
son ICAM-1, expresado en clulas endoteliales, e ICAM-3,
expresado en los linfocitos.

VLA-4 se une a la molcula de adhesin celular vascular 1


(VCAM-1, CD106) una protena de la superfamilia de las Ig
expresada en clulas endoteliales activadas por citoquinas en
algunos tejidos, esta interaccin es importante para el
reclutamiento leucocitario a los sitios de inflamacin. Otras
integrinas forman parte de las respuestas inmune innata y
adaptativa. Por ejemplo la Mac-1 (2m, CD11bCD18) presente
en los monocitos circulantes, se une a la ICAM-1 y media la
adhesin al endotelio.
Mac-1 incluso funciona como un receptor de complemento,
enlazando partculas opzonizadas con un producto de la
activacin del complemento llamado el fragmento C3b
inactivado (iC3b) por lo tanto de esa forma aumenta la
fagocitosis de los microbios.
Una caracterstica importante de las integrinas es su
habilidad de responder a seales intracelulares por el aumento
rpido de su afinidad por sus ligandos. Esto se refiere como
activacin y ocurre en respuesta a seales generadas por la
unin de quimiocinas a sus receptores, y en linfocitos, por
seales intracelulares generadas cuando el antgeno se une a
los receptores para ese antgeno. El proceso de cambio en las
funciones de enlazamiento de los dominios extracelulares de
las integrinas, inducidos por seales intracelulares, es llamado
sealizacin inside-out (dentro-fuera). La Sealizacin por
quimiocinas e inducida por receptores de antgenos inside-out
involucra protenas reconocedoras de GTP (descritas mejor ms
adelante), llevando eventualmente a la asociacin de molculas
de la familia RAP y protenas que interactan con el
citoesqueleto mediante la cola citoplasmtica de las integrinas.
Los cambios resultantes en la afinidad son una consecuencia de
cambios conformacionales en los dominios extracelulares. En el
estado de baja afinidad los tallos de los dominios extracelulares
de cada subunidad de las integrinas parecieran estar doblados,
y las cabezas globulares reconocedoras de ligandos estn
cercanas a la membrana. En respuesta a las alteraciones en la
cola citoplasmtica los tallos se extienden en modo de navaja
de muelle), alejando las cabezas globulares de la membrana, a
donde puedan interactuar con mayor facilidad con sus ligandos.
Las quimiocinas tambin inducen el agrupamiento de
integrinas en la membrana. Esto resulta en una avidez
incrementada de la interaccin de las integrinas con ligandos en
las clulas endoteliales y por ende una unin ms fuerte de los
leucocitos al endotelio.

Traduccin del Captulo 3 del Libro, Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition, Abul K. Abbas, et l.,
realizada por el Br. Carlos L. Rigo G.

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Las quimiocinas son una gran familia de citoquinas


estructuralmente homlogas que estimulan el movimiento
leucocitario y regulan la migracin de los leucocitos de la
sangre hacia los tejidos. El nombre quimiocina es un
acortamiento de (citoquina quimiotctica). Ya nos referimos al
rol de las quimiocinas en la organizacin del tejido linfoide,
ahora describiremos las propiedades generales de esta familia
de citoquinas y resumiremos sus mltiples roles en la
inmunidad innata y adaptativa.

Estructura, Produccin y Receptores


de las Quimiocinas.
Existen alrededor de 50 quimiocinas humanas, las cuales
son polipptidos de entre 8 y 12-kD que contienen en su
interior dos puentes disulfuros. Las quimiocinas son clasificadas
en cuatro familias de acuerdo al nmero y la ubicacin de
residuos N-terminales de cistena. Las dos familias principales
son la CC quimiocinas (tambin llamada ), en la cual los
residuos de cistena estn adyacentes, y la familia CXC (), en la
cual estos residuos estn separados por un aminocido. Estas
diferencias se correlacionan con la organizacin de las
subfamilias en grupos de genes separados. Un nmero reducido
de quimiocinas presentan una sola cistena (familia C) o dos
cistenas separadas por tres aminocidos (CX3C). Las
quimiocinas fueron originalmente nombradas de acuerdo a
como fueron identificadas y que respuestas disparaban. Ms
recientemente, una nomenclatura estndar definida de acuerdo
a que receptores se unen esta siendo implementada. Aunque
hay excepciones, la mayora de las CC quimiocinas y sus
receptores median el reclutamiento de neutrfilos y linfocitos,
mientras que la mayora de las CXC quimiocinas reclutan
monocitos y linfocitos.
Las quimiocinas de las subfamilias CC y CXC son
producidas por leucocitos y por diversos tipos de clulas
tisulares como endoteliales, epiteliales y fibroblastos. En
muchas de estas clulas la secrecin de quimiocinas es inducida
por el reconocimiento de microbios a travs de varios
receptores celulares del sistema inmune. Adems de esto, las
citoquinas inflamatorias, principalmente TNF e IL-1, inducen a la
produccin de quimiocinas. Muchas CC quimiocinas, son
tambin producidas por clulas T estimuladas por antgenos,
estableciendo un puente entre la inmunidad adaptativa y el
reclutamiento de leucocitos inflamatorios.

Los receptores de quimiocinas pertenecen a la


superfamilia de los receptores acoplados a protena G, de siete
pasos trasmembrana que unen GTP (GPCR). Estos receptores
inician respuestas intracelulares mediante protenas G
trimricas asociadas. En una clula en reposo, las protenas G
asociadas a receptores forman un complejo estable inactivo con
GDP el cual se une a la subunidad G. La unin del receptor por
su ligando resulta en un intercambio del GDP por GTP. La forma
unida a GTP de la protena G activa numerosas enzimas
celulares. Incluyendo una isoforma de la fosfolipasa C especifica
de Fosfatidilinositol que funciona para incrementar el calcio
intracelular y activar la protena quinasa C. Las protenas G
estimulan cambios citoesquelticos y polimerizacin de
filamentos de actina y miosina resultando en incrementos de la
motilidad celular. Estas seales tambin cambian la
conformacin de las integrinas de la superficie celular y
aumenta la afinidad de stas por sus ligandos. Los receptores de
quimiocinas pueden ser rpidamente desactivados por
retroalimentacin negativa, siendo este un mecanismo de
terminacin de la respuesta.
Diferentes combinaciones de ms de 17 diferentes
receptores de quimiocinas son expresados en distintos tipos de
leucocitos, lo que resulta en distintos patrones de migracin de
los leucocitos. Hay 10 diferentes receptores para las CC

quimiocinas (CCR1 a CCR10), seis para CXC quimiocinas


(CXCR1 a CXCR6), y uno para CX3CL1 (llamado CX3CR1). Los
receptores de quimiocinas son expresados en todos los
leucocitos, con la mayor cantidad y diversidad evidenciada
en las clulas T. Los receptores exhiben una superposicin
de especificidad por quimiocinas dentro de cada familia, y
el patrn de expresin celular del receptor determina que
tipos celulares responden a cuales quimiocinas. Algunos
receptores de quimiocinas, en especia CCR5 y CXCR4,
actan como correceptores para el Virus de
Inmunodeficiencia Humana (VIH). Algunos linfocitos T
activados secretan quimiocinas que se unen a CCR5 y
bloquean la infeccin con VIH por competitividad con el
virus.

Traduccin del Captulo 3 del Libro, Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition, Abul K. Abbas, et l.,
realizada por el Br. Carlos L. Rigo G.

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Acciones Biolgicas de las Quimiocinas:


Algunas quimiocinas son producidas por leucocitos y
otras clulas en respuesta a estmulos externos y estn
involucradas en las reacciones inflamatorias; otras
quimiocinas son producidas constitutivamente en los tejidos y
juegan un papel en la organizacin tisular. Las quimiocinas
fueron descubiertas en base a su actividad de quimioatraccin
de leucocitos, accin que constituye la base principal de su rol
funcional.

Las quimiocinas son esenciales para el reclutamiento


de los leucocitos circulantes desde los vasos
sanguneos hacia los sitios extravasculares. El
reclutamiento de leucocitos, incluyendo a la entrada
de los linfocitos naive a los ndulos linfticos a travs
de las vnulas endoteliales altas, y los linfocitos
efectores, monocitos y neutrfilos entrando a los sitios
de infeccin en los tejidos, son reguladas por la accin
de varias quimiocinas. Las quimiocinas producidas en
los tejidos se unen a los proteoglicanos heparan sulfato
de las clulas endoteliales que recubren las vnulas
poscapilares y estn dispuesto de esta forma para
contactar a los leucocitos circulantes que se han unido
a las superficies endoteliales por interaccin de las
molculas de adhesin. La disposicin endotelial
provee una alta concentracin local de quimiocinas,
que se unen a sus receptores en los leucocitos. Seales
de los receptores de quimiocinas en los leucocitos
conducen a una elevada afinidad de la integrina lo que
resulta en una adhesin firme del leucocito, un paso
crtico en la migracin de los leucocitos fuera de los
vasos sanguneos hacia el tejido extravascular.
Diferentes quimiocinas actan en diferentes clulas y,
en coordinacin con los tipos de molculas de
adhesin expresadas, controlan la naturaleza del
infiltrado inflamatorio.
Las quimiocinas extravasculares estimulan el
movimiento de los leucocitos y su migracin hacia el
gradiente qumico de la protena secretada, un
proceso llamado quimioquinesis. De esta forma, los
leucocitos pueden ser dirigidos hacia las clulas
infectadas en los tejidos o hacia regiones particulares
en los rganos linfoides.

Las quimiocinas estn involucradas en la evolucin de


los rganos linfoides, y ellas regulan el trfico de
linfocitos y otros leucocitos a travs de los tejidos
linfoides perifricos.

Las quimiocinas son requeridas para la migracin de


las clulas dendrticas de los sitios de infeccin hacia
los ganglios linfticos. Las clulas dendrticas tienen un
papel clave en la unin entre la inmunidad innata y la
adaptativa. Ellas usan varios receptores para reconocer
y responder a microbios en los tejidos perifricos, y
luego migran a los ganglios linfticos para informar a
los linfocitos T de la presencia de una infeccin. La
migracin depende de la retroalimentacin positiva de
los CCR7 en la clula dendrtica como respuesta al
reconocimiento de microbios. CCR7 le permite a la
clula dendrtica responder a dos quimiocinas que se
producen en los ganglios linfticos CCL19, CCL21.
Recordemos que CCR7 es tambin el receptor presente
en clulas T naive, lo que explica como las clulas
dendrticas y las T naive se localizan en el mismo
espacio en los ganglios linfticos, permitiendo que la
clula dendrtica le presente el antgeno a las clulas T.

INTERACCIONES LEUCOCITO-ENDOTELIALES Y
EXTRAVASACIN LEUCOCITARIA.
Selectinas, integrinas y quimiocinas trabajan en
concierto para gobernar las interacciones leucocitoendoteliales que son requeridas para la migracin de los
leucocitos hacia los tejidos. Estudios de estas interacciones
bajo condiciones de flujo in vitro, y en in vivo, por el uso de
tcnicas microscpicas intravitales, han establecido una
secuencia de eventos comunes a la migracin de la mayora de
los leucocitos hacia la mayora de los tejidos. Estos eventos
incluyen los siguientes:

Rolling de los leucocitos en el endotelio mediado por


selectinas. En respuesta a los microbios y citoquinas
producidas por las clulas (e.g macrfagos) que
tropiezan con los microbios, las clulas endoteliales
que recubren las vnulas poscapilares en el sitio de
infeccin rpidamente aumentan la expresin
superficial de selectinas. Los leucocitos se acercan a las
paredes de las vnulas recubiertas por endotelio en los

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sitios de respuesta inmune innata como resultado de la


vasodilatacin, la disminucin de la velocidad del flujo
sanguneo y la unin de los ligandos de selectina en las
microvellosidades de los leucocitos con las selectinas
de las clulas endoteliales. Debido a que las
interacciones selectina-ligando de selectina son de baja
afinidad (Kd ~ 100 m) con una rpida velocidad de
disociacin, ellas son fcilmente interrumpidas por la
fuerza de cizallamiento del flujo sanguneo. Como
resultado, los leucocitos repetitivamente se despegan y
se vuelven a unir, rodando as a lo largo de la superficie
endotelial. Este enlentecimiento de los leucocitos en el
endotelio permite al prximo set de estmulos en el
proceso actuar en los leucocitos.

Aumento en la afinidad de integrinas mediada por


quimiocinas. Como ya se discuti, las quimiocinas son
producidas en el sitio de infeccin por varios tipos
celulares en respuesta a una variedad de patgenos o
estmulos endgenos. Una vez secretadas, son
transportadas a la superficie luminal de las clulas
endoteliales de las vnulas poscapilares, donde son
fijadas por los glicosaminoglicanos de heparan sulfato y
son desplegadas en altas concentraciones. En esta
ubicacin las quimiocinas se unen a receptores de
quimiocinas especficos en la superficie de los
leucocitos rodantes. Las integrinas leucocitarias estn
en un estado de baja afinidad en las clulas
inactivadas, y son inefectivas en mediar las
interacciones de adhesin. Dos consecuencia de la
sealizacin del receptor de quimiocinas son aumento
en la afinidad de las integrinas de los leucocitos por sus
ligandos y agrupacin de integrinas en la membrana lo
que resulta en un aumento en la avidez de la unin de
las integrinas leucocitarias a sus ligandos en la
superficie endotelial.
Estable adhesin de los leucocitos al endotelio
mediada por integrinas. En paralelo con la activacin
de las integrinas y su conversin al estado de alta
afinidad; las citoquinas (TNF e IL-1) incluso aumentan
la expresin endotelial de los ligandos de integrina,
mayoritariamente VCAM-1, el ligando para la integrina
VLA-4, e ICAM-1, el ligando para la LFA-1 y Mac-1
integrinas. El resultado neto de estos cambios es que
los leucocitos se sujetan firmemente al endotelio, su

citoesqueleto es reorganizado y se extienden sobre la


superficie endotelial.

Transmigracin de los leucocitos a travs del


endotelio. Ms frecuentemente, los leucocitos
transmigran entre los bordes de clulas endoteliales,
en un proceso llamado transmigracin paracelular para
alcanzar los tejidos extravasculares. La transmigracin
paracelular depende de las integrinas y sus ligandos en
las clulas endoteliales, as como tambin de otras
protenas como CD31, que es expresada en los
leucocitos y en las clulas endoteliales. ste proceso
requiere una ruptura transitoria y reversible de las
protenas de unin intercelular que mantienen a las
clulas
endoteliales
poscapilares
unidas,
principalmente el complejo cadherina vascularendotelial (Cadherina-VE). El mecanismo de ruptura de
este complejo esta pensado que involucra la activacin
de quinasas cuando las integrinas de los leucocitos
unen ICAM-1 o VCAM-1. Las quinasas fosforilan la cola
citoplasmtica de la Cadherina-VE y conducen a una
ruptura reversible del complejo de unin. Menos
frecuentemente, se ha observado que los leucocitos se
mueven a travs de la clula endotelial en vez de entre
ellas, por un proceso menos conocido llamado
migracin transcelular.}

En este proceso de migracin de leucocitos hay


especificidad basada en la expresin de distintas combinaciones
de molculas de adhesin y receptores de quimiocinas en los
neutrfilos, monocitos y diferentes subconjuntos de linfocitos
como discutiremos ms adelante.
La evidencia del rol esencial de las selectinas, integrinas y
quimiocinas en la migracin del leucocito ha venido de ratones
knockout, y enfermedades humanas raras causadas por
mutaciones. Por ejemplo, ratones a los que les faltaban
fucosiltransferasas, que son enzimas necesarias para sintetizar
los ligandos de carbohidratos que se unen a las selectinas, han
marcado defectos en la migracin leucocitaria y respuestas
inmunes. Humanos a los que le falta alguna de las enzimas
necesarias para expresar los ligandos de carbohidratos para Eselectina y P-selectina en los neutrfilos tienen problemas
similares, resultando en un sndrome llamado Deficiencia de
adhesin leucocitaria tipo 2 (LAD-2). Similarmente una
deficiencia autosmica recesiva hereditaria en el gen del CD18,

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que codifica la subunidad de la LFA-1 y Mac-1 es la causa de


una enfermedad de deficiencia inmune denominada Deficiencia
de Adhesin leucocitaria tipo 1 (LAD-1). Estos desordenes son
caracterizados por infecciones bacterianas y fngicas
recurrentes, falta de acumulacin de neutrfilos en los sitios de
infeccin y defectos en las funciones linfocticas dependientes
de adhesin. Mutaciones humanas poco comunes, en las vas de
sealizacin que vinculan los receptores de quimiocinas con la
activacin de integrinas, tambin resulta en una deficiente
adhesin leucocitaria y reclutamiento hacia los tejidos, por lo
tanto haciendo inefectiva la defensa de los leucocitos contra la
infeccin.

MIGRACIN DE NEUTRFILOS Y MONOCITOS A


LOS SITIOS DE INFECCIN O LESIN TISULAR.
Luego de madurar en la mdula sea, los neutrfilos y
los monocitos entran a la sangre y circulan a travs del cuerpo.
A pesar de que estas clulas pueden ejecutar algunas funciones
fagocticas en la sangre, su funcin principal, incluyendo la
fagocitosis de los microbios y de las clulas tisulares muertas
ocurre en los sitios de infeccin extravascular ubicados
virtualmente en cualquier parte del cuerpo.
Los neutrfilos y monocitos son reclutados a los sitios de
infeccin y/o lesin tisular por un proceso de mltiples pasos
dependiente de selectina, integrina y quimiocinas, que sigue la
secuencia bsica comn a la migracin de todos los leucocitos
hacia los tejidos, discutida anteriormente. Las citoquinas (TNF e
IL-1) secretadas durante la respuesta inmune a microbios
inducen la expresin de molculas de adhesin (ligandos de
selectinas e integrinas) en clulas endoteliales y la produccin
local de quimiocinas. Los neutrfilos y los monocitos en la
circulacin se unen a estas molculas de adhesin y responden
a las quimiocinas, resultando en el reclutamiento de los
leucocitos a los tejidos.
Neutrfilos y monocitos expresas distintos grupos de
molculas de adhesin y de receptores de quimiocina, por lo
tanto migran a los diferentes sitios de inflamacin, o hacia el
mismo sitio inflamatorio pero en diferentes oportunidades. Los
neutrfilos son el primer tipo de leucocitos en ser reclutados de
la sangre a un sitio de infeccin o lesin tisular. Seguidos por el
reclutamiento de los monocitos horas mas tarde y contina, tal
vez por das, despus de que el reclutamiento de neutrfilos se
detiene. Sin embargo, en algunos tejidos inflamatorios los

neutrfilos no son reclutados, mientras que los monocitos si lo


son. Estos diferentes comportamiento migratorios, reflejan
variaciones en la expresin de molculas de adhesin y
receptores de quimiocinas, en neutrfilos y monocitos y al
hecho de que diferentes quimiocinas son expresadas en
diferentes sitios o en diferentes oportunidades en el mismo
sitio. Tanto monocitos como neutrfilos expresan L-selectinas y
Ligandos de P y E-selectinas, usando las tres selectinas para
mediar las interacciones iniciales de rodamiento con clulas
endoteliales activadas por citoquinas. Los neutrfilos expresan
las integrinas LFA-1 y Mac-1, que, cuando activadas, se unen a la
ICAM-1 endotelial y median el arresto estable de las clulas en
la pared vascular. Monocitos expresan las integrinas LFA-1 y
VLA-4 que se unen a las ICAM-1 y VCAM-1 endoteliales
causando el arresto estable de estos leucocitos.
Los receptores de quimiocinas expresados en los
neutrfilos y monocitos son diferentes, lo que es
probablemente el mayor determinante del divergente
comportamiento migratorio de cada tipo celular. Los neutrfilos
expresas CXCR1 y CXCR2 que unen quimiocinas de la familia
GRO incluyendo CXCL8 (IL-8), que es la mayor quimiocina que
apoya la migracin de los neutrfilos a los tejidos. As, el
reclutamiento temprano de neutrfilos refleja produccin
temprana y abundante de CXCL8 por los macrfagos residentes
en los tejidos en respuesta a infecciones. Existen al menos dos
poblaciones de monocitos en la sangre, y tanto en humanos
como en ratones, ambas poblaciones son definidas, en parte,
por la expresin de receptores de quimiocinas. Los Monocitos
inflamatorios que son el principal tipo reclutado a los sitios de
inflamacin, expresan CCR2 tanto en ratones como en
humanos. Este receptor une varias quimiocinas, pero la mas
importante para el reclutamiento de monocitos es CCL2
(MCP-1). As, el reclutamiento de monocitos ocurre cuando el
tejido residente expresa CCL2 en respuesta a la infeccin. La
otra poblacin de Monocitos, a veces llamada no-clsica, no
expresa CCR2, pero expresa CX3CR1. El ligando para este
receptor es el CX3CL1, y es expresado tanto en forma soluble
como en una molcula adosada a membrana que puede apoyar
la adhesin de los monocitos al endotelio.
Una vez los neutrfilos entran a los sitios inflamatorios,
ellos ejecutan varias funciones efectoras, y mueren en unas
horas. Los monocitos se transforman en macrfagos en los
tejidos y llevan a cabo sus funciones efectoras durante varios
das a semanas. Algunos macrfagos pueden migrar a los
ndulos linfticos a travs de los vasos linfticos.

Traduccin del Captulo 3 del Libro, Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition, Abul K. Abbas, et l.,
realizada por el Br. Carlos L. Rigo G.

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MIGRACIN Y RECIRCULACIN DE
LINFOCITOS T.

Recirculacin de Linfocitos T naive entre la sangre y


los rganos linfoides secundarios.

Los linfocitos estn continuamente movindose a travs


del torrente sanguneo, vas linfticas, tejidos linfoides
secundarios y tejidos perifricos no-linfoides, y poblaciones
funcionalmente distintas de linfocitos muestran diferentes
patrones de trfico a travs de estos sitios. Cuando una clula T
Naive madura emerge del timo y entra en la sangre, se aloja en
los ndulos linfticos, bazo, o tejidos linfoides en las mucosas,
migrando hacia la zona de clulas T de estos tejidos linfoides
secundarios. Si la clula T no reconoces antgenos en estos
sitios, permanece naive (inocente) y sale de los ndulos o
mucosas a travs de los linfticos y eventualmente drena hasta
el torrente sanguneo. Las clulas T naive dejan el bazo,
directamente a travs de la circulacin. Una vez de vuelta en la
circulacin busca alojarse nuevamente en otros rganos
linfoides secundarios. ste patrn de trfico de los linfocitos
naive, llamada recirculacin de los linfocitos, maximiza las
oportunidades que tiene el limitado numero de linfocitos naive
emergentes del timo, especficos para un antgeno extrao en
particular, de encontrarse con ese antgeno si se encuentra en
cualquier parte del cuerpo. Linfocitos que han reconocido y son
activados por el antgeno, proliferan y se diferencian para
producir miles de clulas efectoras y de memoria en los tejidos
linfoides secundarios. Los linfocitos efectores y de memoria,
pueden regresar al torrente sanguneo, migrando a los sitios de
infeccin o inflamacin en los tejidos perifricos (no-linfoides).
Algunos subconjuntos de linfocitos efectores preferiblemente
migran a un tejido en particular, como la piel o los intestinos. El
proceso mediante el cual poblaciones particulares de linfocitos
selectivamente se introducen en ndulos linfticos o tejidos
particulares, pero no otros tejidos, es llamado Alojamiento
linfocitario. La existencia de diferentes patrones de alojamiento
asegura que los diferentes subconjuntos de linfocitos sean
distribuidos a los microambientes tisulares donde son
requeridos para combatir diferentes tipos de microbios, y no a
lugares donde no ejerzan ninguna funcin. En la prxima
seccin, describimos mecanismos y vas de la recirculacin y el
alojamiento de linfocitos. Hacemos nfasis en las clulas T
debido a que se sabe mucho ms de su movimiento a travs de
los tejidos de lo que se sabe acerca de la recirculacin de las
clulas B.

La recirculacin de los Linfocitos T depende de los


mecanismos que controlan la entrada de las clulas T naive de
la sangre a los ndulos linfticos, as como de seales
moleculares que controlan cuando las clulas T naive salen de
los ndulos.

Migracin de las clulas T Naive hacia los ndulos


linfticos.
Los mecanismos de alojamiento que introducen las
clulas T naive a los ndulos linfoides son muy eficientes,
resultando en un flujo neto de linfocitos a travs de los ndulos
linfoides de hasta 25 x 109 clulas cada da. Cada linfocito, en
promedio atraviesa un ndulo una vez al da. La inflamacin del
tejido perifrico, que usualmente acompaa a las infecciones,
causa un aumento significativo del flujo sanguneo hacia los
ndulos linfoides y por consecuencia un aumento del flujo de
clulas T hacia estos, drenando el sitio de inflamacin. Al mismo
tiempo, el egreso de las clulas T hacia linfticos eferentes es
transitoriamente reducido por mecanismos que se discutirn
mas adelante, para que las clulas T permanezcan en los
ndulos linfticos que drenan los sitios de infeccin por ms
tiempo que en otros ndulos. Los antgenos estn concentrados
en los rganos linfoides secundarios, incluyendo los ndulos
linfticos, tejidos linfoides asociados a intestinos, y el bazo,
donde son presentados por clulas dendrticas maduras, el tipo
de clula presentadora de antgenos que es mas capaz de iniciar
una respuesta de las clulas T naive. As el movimiento y la
retencin transitoria de las clulas T naive en los rganos
linfoides secundarios maximiza las oportunidades de tropezarse
con un antgeno y as iniciar la respuesta inmune adaptativa.
El Alojamiento de clulas T en los ndulos linfoides y los
tejidos linfoides asociados a intestinos ocurre a travs de
vnulas poscapilares especializadas llamadas vnulas de
endotelio alto (HEV) ubicadas en las zonas de clulas T.
Linfocitos T naive son distribuidos a los rganos linfoides
secundarios a travs del flujo de sangre arterial, y dejan la
circulacin migrando al estroma a travs de las HEVs. Estos
vasos estn revestidos por clulas endoteliales regordetas y no
por las clulas endoteliales planas que son tpicas de otras

Traduccin del Captulo 3 del Libro, Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition, Abul K. Abbas, et l.,
realizada por el Br. Carlos L. Rigo G.

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vnulas. Las Vnulas de endotelio alto, estn presentes tambin


en los tejidos linfoides asociados a intestinos como las placas de
Peyer en el intestino, pero no en el bazo. Las clulas
endoteliales de las HEVs estn especializadas para desplegar
ciertas molculas de adhesin y quimiocinas en su superficie,
discutidas mas adelante, que apoyan el alojamiento selectivo de
ciertas poblaciones de linfocitos. Algunas poblaciones de
citoquinas como la linfotoxina, son necesarias para el desarrollo
de las HEVs. De hecho, las HEVs se pueden desarrollar en sitios
extra-linfoides de inflamacin crnica donde dichas citoquinas
son producidas por periodos prolongados.
La migracin de clulas T naive fuera de la sangre a
travs de las HEVs hacia el parnquima del ndulo linfoide es
un proceso de mltiples pasos que consiste en, rolling de las
clulas mediado por selectinas, activacin inducida por
quimiocinas de las integrinas, adhesin firme de las integrinas,
y transmigracin a travs de la pared del vaso. ste proceso es
similar a la migracin de los otros leucocitos, descrito
anteriormente.
Las molculas de adhesin expresadas en los linfocitos
son llamadas comnmente receptores de alojamiento, y las
molculas de adhesin a las cuales los receptores de
alojamiento se unen en las clulas endoteliales son llamadas
adresinas. Los eventos secuenciales involucrados en el
alojamiento de las clulas T naive a los ndulos linfoides, y las
molculas involucradas son los siguientes.

El rolling de las clulas T naive en las HEVs de los


rganos linfoides perifricos es mediado por las Lselectinas en los linfocitos que reconocen su ligando de
carbohidratos en las HEVs llamado la adresina de
ndulos perifricos (PNAd). Los grupos de
carbohidratos de las PNAd que se unen con la Lselectina pueden estar adosados a diferentes
sialomucinas de las HEV en diferentes tejidos. Por
ejemplo en las HEVs de los ndulos linfoides, el PNAd
es desplegado por dos sialomucinas llamadas
GlyCAM-1 (molcula de adhesin celular portadora de
glicanos 1) y CD34. En las placas de Peyer, en la pared
intestinal el ligando de L-selectina es una molcula
llamada MadCAM-1 (molcula de adhesin celular de
adresina mucosal 1).

La adhesin firme subsecuente de las clulas T a las


HEVs es mediada por las integrinas, principalmente la
LFA-1. La afinidad de estas integrinas en las clulas T
naive es aumentada rpidamente por CCL19 y la
CCL21, que son quimiocinas necesarias para el
mantenimiento de las zonas de linfocitos T en los
ndulos
linfticos.
CCL19
es
producida
constitutivamente por las HEVs y es enlazada a los
glicosaminoglicanos de la superficie celular para ser
desplegada a los linfocitos rodantes. CCL21 es
producida por otros tipos celulares en el ndulo
linfoide y desplegada en las HEVs del mismo modo que
la CCL19. Recordemos que ambas quimiocinas se unan
al receptor de quimiocinas CCR7 que es altamente
expresado en los linfocitos T naive. Esta interaccin de
las quimiocinas con CCR7 asegura que las clulas T
naive aumente su avidez por integrinas y se puedan
adherir firmemente a las HEVs.

Las firmemente adherentes clulas T ya no estn


sujetas a desalojo por el flujo sanguneo, pero son
capaces de arrastrarse en las superficies endoteliales
con destino a las uniones intercelulares. En estas
uniones, las clulas T se mueven a travs de la pared
del vaso hacia el tejido extravascular. Este proceso es
probable que dependa de otras molculas de adhesin
en la clula T unida a las molculas de adhesin de las
HEVs, cuya expresin est restringida a las uniones
intercelulares.

El importante rol de las L-selectinas y las quimiocinas en


el alojamiento de clulas T naive en los tejidos linfoides
secundarios, es apoyado por muchas diferentes observaciones
experimentales. Linfocitos provenientes de ratas con knockout
de L-selectinas no se adosaron a las HEVs de los ndulos
linfticos perifricos, y las ratas tienen una marcada reduccin
en los linfocitos presentes en estos ndulos. Hay muy pocas
clulas T naive en los ndulos linfoides de ratas con deficiencias
genticas de CCL19 y CCL21, o CCR7, pero el contenido de
clulas B en estos ndulos linfoides es relativamente normal.

Traduccin del Captulo 3 del Libro, Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition, Abul K. Abbas, et l.,
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Salida de las clulas T naive de los ndulos linfoides.


Las clulas T naive que se han alojado en los ndulos
linfoides pero fallan en reconocer antgenos y en ser activadas
eventualmente regresan al torrente sanguneo. ste retorno a
la sangre completa una vuelta de recirculacin y provee a las
clulas T naive otra oportunidad de entrar a tejidos linfoides
secundarios y buscar los antgenos que puedan reconocer. La
principal ruta de reingreso a la sangre es a travs de los
linfticos eferentes, tal vez a travs de otros ndulos linfticos
en la misma cadena, y luego a travs de la vasculatura linftica
hacia el conducto torcico o la gran vena linftica, y finalmente
a la vena cava superior o la vena subclavia derecha.
La salida de las clulas t naive de los ndulos linfticos
es dependiente de un quimioatrayente lipdico llamado
esfingosina 1-fosfato (S1P), el cual se une a un receptor de
sealizacin de las clulas T llamado receptor de esfingosina 1fosfato (S1PR1). S1P est presente en relativamente altas
concentraciones en la sangre y linfa en comparacin con los
tejidos. Este gradiente de concentracin se mantienen debido a
una enzima que degrada el S1P, la S1P liasa, que est presente
en todos los tejidos, para que la concentracin del lpido sea
menor que en la linfa y en la sangre. S1PR1 es un receptor
acoplado a protena G. Las seales generadas por la unin del
S1P con el S1PR1 estimulan el movimiento dirigido de las clulas
T naive segn el gradiente de concentracin de S1P fuera del
parnquima del ndulo linfoide. Las clulas T naive circulantes
tienen muy poco S1PR1 en su superficie, porque la alta
concentracin de S1P causa internalizacin del receptor. Una
vez que una clula T naive entra a un ndulo linftico, donde las
concentraciones de S1P son bajas, puede tomar varias horas
para el S1PR1 de superficie se re-exprese. Esto le da tiempo a
las clulas T naive para interactuar con las clulas presentadoras
de antgenos, antes de que sea dirigido por el gradiente de S1P
hacia el linftico eferente. S1P y S1PR1 son requeridas tambin
por las clulas T naive maduras para egresar del timo, para la
migracin de las clulas T activadas hacia afuera de los ndulos
linfticos, y para la migracin de las clulas B secretoras de
antgenos desde los rganos linfoides secundarios.
Nuestro entendimiento del rol de S1P y S1PR1 en el
trfico de clulas T esta basado en buena parte por estudios de
una droga llamada fingolimod (FTY720), la cual se une a S1PR1 y
causa su internalizacin. El fingolimod bloquea el egreso de las
clulas T de los rganos linfoides, actuando de esta manera
como una droga inmunosupresora. Est aprobada para el

tratamiento de la esclerosis mltiple, una enfermedad


autoinmune del sistema nervioso central. Existe gran inters en
el uso de fingolimod y otras drogas con un mecanismo de accin
similar para el tratamiento de varias enfermedades
autoinmunes o para evitar el rechazo de injertos. Otra evidencia
experimental del rol central de la S1P en el trfico de clulas T
naive viene de estudios de ratas con ablacin gentica de
S1PR1. En estas ratas, hay falla de las clulas T en salir del timo
y poblar rganos linfoides secundarios. Si las clulas T naive de
las ratas knockout de S1PR1 son inyectadas en la circulacin de
otras ratas, las clulas entran a los ndulos linfticos pero no
son capaces de salir de stos.

Recirculacin de las clulas T a travs


de otros tejidos linfoides.
El alojamiento de las clulas T naive a tejidos linfoides
asociados a intestinos, incluyendo las placas de Peyer, y los
ndulos linfticos mesentricos, es fundamentalmente igual al
alojamiento en otros ndulos linfticos y depende de la
interaccin de las clulas T con las HEVs, que es mediada por las
selectinas, integrinas y quimiocinas.
Una caracterstica particular del alojamiento de las
clulas T naive en los ndulos linfticos mesentricos y las
placas de Peyer es la contribucin de una molcula de la
superfamilia de las Ig llamada MadCAM-1 ( Molcula de
Adhesin celular de Adresina Mucosal 1), que es expresada en
las HEVs en estas ubicaciones, a diferencia del resto del cuerpo.
Las clulas T naive expresan dos ligandos que se unen al
MadCaM-1, la L-selectina y una integrina llamada 47,
contribuyendo ambas a la fase de rodamiento de las clulas T
naive que se alojan en los tejidos asociados a intestinos.
La migracin de las clulas T naive al bazo no esta tan
finamente regulada como el alojamiento en los ndulos
linfoides. El bazo no contiene HEVs, y aparentemente las clulas
t naive son distribuidas a la zona marginal y a los senos de la
pulpa roja por mecanismos pasivos que no incluyen selectinas,
integrinas ni quimiocinas. De todas formas las quimiocinas que
unen CCR7 si participan dirigiendo las clulas T naive hacia la
pulpa blanca. A pesar de que el alojamiento de las clulas T
naive en el bazo aparenta ser menos regulado que el
alojamiento en los ndulos linfticos, la tase de paso de los
linfocitos a travs del bazo es bastante alta, cerca de la mitad de
la poblacin total de linfocitos circulantes cada 24 horas.

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realizada por el Br. Carlos L. Rigo G.

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Migracin de los linfocitos T efectores


a los sitios de infeccin.
Las clulas T efectoras que se han generado por
activacin de las clulas T naive inducidas por antgenos,
salen de los tejidos linfoides secundarios a travs del drenaje
linftico y regresan a la sangre circulante. Muchas de las
funciones protectoras y antimicrobianas de las clulas T
efectoras deben ser ejecutadas localmente en los sitios de
infeccin, por lo tanto esas clulas deben ser capaces de dejar
los tejidos linfoides. Durante la diferenciacin de las clulas T
naive, a clulas efectoras, en los rganos linfoides perifricos,
las clulas son sometidas a un cambio de expresin de los
receptores de quimiocinas S1PR1 y molculas de adhesin, lo
que determina el comportamiento migratorio de estas
clulas. La expresin de S1PR1 es suprimida por varios das
despus de la activacin inducida por antgenos de las clulas
T naive lo que permite que las clulas salgan de los ndulos
linfoides ya que el gradiente de S1P es disminuido. sta
supresin de S1PR1, es controlada en parte por unas
citoquinas llamadas Interferones tipo 1, que son expresadas
durante la respuesta inmune innata a las infecciones, como
luego discutiremos.
La estimulacin antignica y los interferones en
conjunto aumentan la expresin de una protena de
membrana de linfocitos T, llamada CD69, que se une al S1PR1
y bloquea su expresin en la superficie. Condicionando que la
clula T activada se vuelve transitoriamente insensible al
gradiente de S1P. Esto permite que la clula T activada por
antgenos, permanezcan en el rgano linfoide y sean
sometidas a expansin clonal y diferenciacin hacia clulas T
efectoras, un proceso que puede tomar varios das.
Cuando la diferenciacin hacia clulas T efectoras es
completada, las clulas vuelven a expresar S1PR1 y por lo
tanto responden al gradiente de concentracin de S1P, que es
bajo en el tejido linfoide, pero alto en el drenaje linftico. La
expresin de CCR7 tambin esta marcadamente reducida en
las clulas T efectoras, por lo que estas clulas no estn
obligadas a permanecer en la zona de clulas T donde
ligandos de CCR7 CCL19 y CCL20 son producidos. Estos
cambios en la expresin de S1PR1 y CCR7 favorecen el egreso
de las clulas T efectoras, fuera del tejido linfoide hacia los
eferentes linfticos y el regreso subsecuente a la sangre
circulante.

La expresin de L-selectinas, que es requerida para la


entrada de las clulas T naive a los tejidos linfoides
secundarios, tambin es reducida en las clulas T que se
diferenciaron recientemente, de esta manera dos molculas
esenciales, necesarias para el reingreso de las clulas T a los
rganos linfoides secundarios a travs de las HEVs (L-selectina
y CCR7), no estn presentes en las clulas T efectoras, lo que
previene que estas clulas regresen a los tejidos linfoides y las
mantiene disponibles para la migracin a los tejidos
infectados.
Las clulas T efectoras circulantes se alojan
preferiblemente en los sitios de infeccin por un proceso de
mltiples pasos dependiente de selectinas, integrinas y
quimiocinas. Al igual que con los neutrfilos y monocitos, el
reclutamiento selectivo de las clulas T efectoras a los sitios
de infeccin mas no a los tejidos sanos, es inicialmente
dependiente de la respuesta inmune innata a los microbios,
llevando a la expresin inducida por quimiocinas de ligandos
para E-selectinas, P-selectinas e integrinas en las clulas
endoteliales de la vnula poscapilar, y a la produccin local
de varias quimiocinas que son desplegadas en el
revestimiento endotelial de las vnulas poscapilares. Las
clulas T efectoras en la circulacin expresan ligandos de
selectinas e integrinas, y receptores de quimiocinas que se
unen a los diferentes tipos de selectinas, integrinas y
quimiocinas respectivamente que son inducidas por las
respuestas inmunes innatas.
El resultado neto es una adhesin mejorada de las
clulas T al endotelio y a transmigracin a travs de la pared
de la vnula. Debido a que las clulas T naive no presentan
ligandos para E-selectinas, P-selectinas, ni los receptores de
quimiocinas, no son reclutadas eficientemente a los sitios de
infeccin.
La activacin inducida por antgenos de las clulas T
efectoras en los tejidos inflamados y la presencia continua de
quimiocinas; mantiene las integrinas de estas clulas en
estado de alta afinidad, lo que favorece la retencin de estas
clulas T efectoras en estos sitios. La mayora de las clulas
efectoras que se introducen a un sitio de infeccin
eventualmente mueren luego de realizar sus funciones
protectoras en dichos sitios.

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Existen diferentes subconjuntos de clulas T


efectoras, cada uno con distintas uniones, a la ve que tienen
diferentes, aunque a veces se superponen, patrones de
migracin. Las clulas T efectoras incluyen a las CD8+
citotxicas y a las CD4+ coadyuvantes (ayudadoras/helper).
Las Helper incluyen a los subtipos TH1, TH2 y TH17, de las
cuales cada una expresa diferentes tipos de citoquinas, y
protege contra diferentes tipos de microbios. Por ahora, es
importante saber que la migracin de cada subconjunto es
diferente. Esto se debe a que la coleccin de los receptores
de quimiocinas, y las molculas de adhesin de cada
subconjunto difiere de tal manera que resulta en el
reclutamiento parcial de cada subconjunto a los tejidos
inflamados suscitado por diferentes tipos de infecciones.

A pesar de que la base molecular para la impresin de


este fenotipo migratorio es desconocida, hay evidencia de
que las clulas dendrticas en las placas de Peyer producen
cido retinoico, el cual promueve la expresin de 47 y CCR9
por las clulas T en respuesta. Similarmente las clulas
dendrticas en los ndulos linfticos drenantes de la piel
producen vitamina D, la cual instruye a las clulas T a
expresar CLA-1, CCR4 y CCR10. Otras clulas T expresan una
integrina llamada CD103 (E7) que se puede unir a las
molculas de E-cadherinas en las clulas epiteliales,
permitiendo que las clulas R se mantengan como linfocitos
intraepitelialies residentes tanto en el intestino como en la
piel.

Migracin de Clulas T de Memoria.


Algunas clulas efectoras son propensas a migrar a
tipos particulares de tejido. Esta capacidad de migracin
selectiva es adquirida durante la diferenciacin de las clulas
T efectoras desde sus precursores naive en los tejidos
linfoides secundarios. Permitiendo que grupos distintos de
clulas T efectoras migren a diferentes sitios, el sistema
inmune adaptativo dirige clulas con funciones efectoras
especializadas a las ubicaciones donde estn mejor calificadas
para manejar distintos tipos de infecciones. Los ejemplos mas
claros de poblaciones de clulas T efectoras que se alojan
especficamente en diferentes tejidos, son las que se alojan
en piel e intestinos. El alojamiento en piel de las clulas T
efectoras expresan un ligando de carbohidrato para Eselectina llamado CLA-1 (antgeno linfocitario cutneo 1) y los
receptores de quimiocinas CCR4 y CCR10 que se unen a
CCL17 y CCL27, quimiocinas que son comnmente expresadas
en la inflamacin de la piel.
Las clulas T efectoras que se alojan en intestino,
expresan la integrina 47, que se une al MadCAM-1 en las
clulas endoteliales intestinales, y el CCR9 que se une al
CCL25, una quimiocina que se expresa en la inflamacin de
los intestinos. Remarcablemente estos diferentes fenotipos
migratorios de las clulas T efectoras que se alojan en piel e
intestino, pueden ser inducidos por distintas seales
distribuidas por las clulas T naive, en el momento de la
presentacin antignica por las clulas dendrticas ya sea en
ndulos linfoides subcutneos o en tejidos linfoides asociados
a intestinos respectivamente.

Las clulas T de memoria son heterogneas en sus


patrones de expresin de molculas de adhesin y
receptores de quimiocinas, al igual que en su inclinacin de
migrar a diferentes tejidos. Debido a que la identificacin de
las clulas T de memoria todava es imperfecta, la distincin
entre clulas T efectoras y de memoria en estudios
experimentales es a menudo poco precisa. Dos subconjuntos
de clulas T de memoria llamados de memoria central y de
memoria efectora fueron inicialmente identificados
basndose en las diferencias en la expresin de L-selectinas y
CCR7. Los linfocitos T de memoria central fueron definidos
+
como las clulas T sanguneas humanas CD45RO que
expresan altos niveles de CCR7 y L-selectina, las clulas T de
memoria efectoras fueron definidas como clulas CD45RO+
sanguneas que expresan bajos niveles de CCR7 y L-selectina,
pero expresan otros receptores de quimiocinas que se unen a
quimiocinas inflamatorias. Estos fenotipos sugieren que las
clulas T de memoria central se alojan en los rganos
linfoides secundarios, mientras que las de memoria efectora
se alojan en los tejidos perifricos. A pesar de que ambas
subpoblaciones pueden ser detectadas en ratones, estudios
de alojamiento experimental indican que la expresin de
CCR7 no es un marcador definitivo para distinguir entre sub
entre Clulas T de memoria central y de memoria efectoras.
Sin embargo, est claro que algunas clulas T de memoria
permanecen o tienden a alojarse en rganos linfoides
secundarios mientras que otras migran a tejidos perifricos
especialmente a las mucosas.

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En general las clulas T de memoria efectoras que se


alojan en los tejidos perifricos, responden a estimulacin
antignica produciendo de manera rpida citoquinas
efectoras, mientras que las clulas de memoria central
basadas en tejido linfoide tienden a proliferar ms
(proveyendo de un pool de clulas para respuestas
conocidas) y proveer funciones ayudadoras a las clulas B.

MIGRACIN DE LINFOCITOS B.
Las clulas B naive usan el mismo mecanismo bsico
usado por las clulas T naive para alojarse en tejidos
linfoides secundarios a lo largo del cuerpo, lo que mejora u
probabilidad de responder a antgenos microbianos en
diferentes ubicaciones. Las clulas B inmaduras salen de la
mdula sea a travs de la sangre y entran a la pulpa roja del
bazo, migran a la periferia de la pulpa blanca, y luego,
mientras maduran, se mueven a la pulpa blanca en respuesta
a una quimiocina llamada CXCL13, que se une al receptor de
quimiocina CXCR5 expresada por la clula B. Una vez
completada la maduracin en la pulpa blanca, las clulas B
naive foliculares reingresan a la circulacin y se alojan en los
ndulos linfoides y los tejidos linfoides asociados a intestinos.
El alojamiento de las clulas B naive de la sangre a los
ndulos linfticos involucra interacciones de rodamiento
(arrastre) en las HEVs, activacin por quimiocinas de las
integrinas y arresto estable como describimos anteriormente
para las clulas T naive.
Una vez que las clulas B naive entran al estroma de
los rganos linfoides secundarios, migran a los folculos, lugar
donde puedan tropezarse con el antgeno y activarse. Esta
migracin de las clulas B naive a los folculos es mediada por
la CXCL13 producida en los folculos, que se une al receptor
CXCR5 de las clulas B naive, el alojamiento de las clulas B
naive en las placas de Peyer involucra CXCR5 y la integrina
47, que se una a MadCAM-1. Durante el curso de las
respuestas de clulas B a antgenos proteicos, las clulas B y T
ayudadoras deben interactuar directamente, lo que es
posible gracias a movimientos altamente regulados de ambos
tipos celulares en los rganos linfoides secundarios.

El egreso de las clulas B de los rganos linfoides


secundarios depende de S1PR1. Esto se ha demostrado con
mayor facilidad en clulas B secretoras de anticuerpos, las
cuales dejan los rganos linfoides secundarios de donde
fueron generadas a partir de clulas B naive por activacin
antignica y se alojan en la mdula sea o en ubicaciones
tisulares. Clulas secretoras de anticuerpos deficientes en
S1PR1 tienen una habilidad disminuida para alojarse en la
mdula sea desde el bazo o para formar tejidos linfoides
asociados a intestinos. Presumiblemente, las clulas B naive
que han entrado a los ndulos linfoides secundarios pero no
son activadas por antgenos, regresan a la circulacin, como
lo hacen las clulas T naive, pero como es controlado este
proceso an no est claro.
Subconjuntos de clulas B comprometidas a producir
tipos particulares de anticuerpos migran de los tejidos
linfoides secundarios hacia tejidos especficos. Diferentes
poblaciones de clulas B pueden secretar diferentes tipos de
anticuerpos, llamados isotipos, cada uno de los cuales ejecuta
un conjunto de distintas funciones efectoras. Muchos
plasmocitos productores de anticuerpo migran a la mdula
sea donde secretan anticuerpos por largos periodos. La
mayora de las clulas plasmticas alojadas en la mdula sea
producen anticuerpos IgG, que luego son distribuidos a por el
torrente sanguneo. Las clulas B en los tejidos linfoides
asociados a mucosas, usualmente se comprometen con la
expresin del isotipo de anticuerpo IgA, posiblemente
alojndose especficamente en tejidos mucosos revestidos
por epitelio. Este patrn de alojamiento combinado con la
diferenciacin local en la mucosa de clulas B a plasmocitos
secretores de IgA sirve para optimizar la respuesta a
infecciones de la mucosa. La IgA es eficientemente secretada
a la luz de los tejidos revestidos por epitelio mucosal, como
los intestinos y el tracto respiratorio. Los mecanismos
mediante los cuales diferentes poblaciones de clulas B
migran a los tejidos son, similares a los procesos que
describimos para la migracin especifica hacia tejidos de las
clulas T efectoras, y dependen de la expresin de distintas
combinaciones de molculas de adhesin y receptores de
quimiocinas en cada subconjunto de clulas B.
Por ejemplo, el alojamiento en la mdula sea de
plasmocitos secretores de IgG que expresan VLA-4 y CXCR4,
se produce mediante la respectiva unin a las VCAM-1 y a
CXCL12 expresadas en las clulas endoteliales sinusoidales de
la mdula sea.

Traduccin del Captulo 3 del Libro, Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition, Abul K. Abbas, et l.,
realizada por el Br. Carlos L. Rigo G.

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.

En contraste el alojamiento en la mucosa de los


plasmocitos productores de IgA que expresan 47, CCR9 y
CCR10 se produce mediante la unin respectiva con
MadCAM-1, CCL25 y CCL28 expresados en las clulas de la
mucosa endotelial.
Las Clulas B secretoras de IgG, son tambin
reclutadas a los sitios de inflamacin crnica en varios tejidos,
este patrn de alojamiento puede ser atribuido a CXCR3 y
VLA-4 presentes en las clulas B, que e unen a VCAM-1 CXCL9
y CXCL10, que son comnmente encontrados en la superficie
endotelial de los sitios de inflamacin crnica.

Traduccin del Captulo 3 del Libro, Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition, Abul K. Abbas, et l.,
realizada por el Br. Carlos L. Rigo G.