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CONFUSION

MODIFICATION D’EFFET
INTERACTION
Une vision commune ???
Alain Levêque, atelier « méthodo » mars 2005

LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE

Consommation
de café

Cancer du
pancréas

Constat d’une association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6]

Tenté de transformer l’association en relation causale !!

Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

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LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE

Consommation
de café

Cancer du
pancréas

effets d’autres
Facteurs
??

Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

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LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE

Consommation
de café

Cancer du
pancréas

TABAGISME ??

Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

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Conditions pour parler d’un effet
confondant possible ?
Le facteur X est un facteur de risque connu de la maladie
étudiée, indépendamment du facteur A

A

Consommation
de café

Cancer du
pancréas

X

TABAGISME

Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

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Conditions pour parler d’un effet
confondant possible ?
Le facteur X est associé à A

A

Consommation
de café

Cancer du
pancréas

X

TABAGISME

Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

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Conditions pour parler d’un effet
confondant possible ?
Le facteur X n’est pas une conséquence de A

A

Consommation
de café

Mars 2005 AL

X

TABAGISME

atelier "méthodo"

Cancer du
pancréas

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LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE

Cancer du
Cancer du

Consommation

Constat d’une association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6]

Soit il existe une vrai relation causale
Soit la relation constatée est en réalité due en TOUT ou
PARTIE au tabagisme
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Exemple
de Down »

(Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002)

ORDRE

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Synd.DOWN

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Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

10

Exemple
de Down »

(Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002)

??
Age de la mère
Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

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Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

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Exemple
•  Relation entre « ordre de naissance » et «syndrome

ORDRE

Synd.DOWN

ORDRE

Synd.DOWN

Mars 2005 AL

!!

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Mars 2005 AL

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Exemple : étude cas-témoins non appariée

(Gordis,

Epidemiology,2000)

Cas

Témoi
ns

Expos
és

30

18

48

Non
expos
és

70

82

152

100

100

Association causale ?

200
OR = 1.95

Effet confondant
de l’âge ??
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Exemple : étude cas-témoins non appariée

(Gordis,

Epidemiology,2000)

AGE

?

MALADIE

Cas

Témoi
ns

< 40 A

50

80

130

>=40
A

50

20

70

100

100

200

Il y a une association entre AGE et MALADIE, indépendamment
de l’exposition
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Exemple : étude cas-témoins non appariée

(Gordis,

Epidemiology,2000)

AGE

?

EXPOSITION

Expo

Non
%
exposé expositi
on

< 40 A

13

117

10

>=40
A

35

35

50

48

152

Il y a une différence dans la distribution des AGES dans les
deux catégories d’exposition !!
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Exemple : étude cas-témoins non appariée

(Gordis,

Epidemiology,2000)

EXPOSITION

AGE

MALADIE

L’AGE n’est évidemment pas une conséquence de l’exposition

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Méthodes pour limiter la confusion:
•  Lors de la préparation de l ’étude :
–  randomisation
–  la restriction
–  l ’appariement
•  Lors de l ’analyse :
–  analyse stratifiée
–  analyse multivariée

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Lors de la préparation de l ’étude
RANDOMISATION
•  N ’est possible que dans les études
expérimentales
•  Est le scénario de choix
•  Réparti aléatoirement les différences (donc
les variables confondantes connues et
inconnues)
•  Si n petit, contrôle des biais de confusion
moins bon :
–  compléter par la restriction
–  Tenir compte lors de l’analyse
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Lors de la préparation de l ’étude

RESTRICTION
•  on restreint les critères d ’admissibilité des sujets
dans l ’étude (exemple: à un groupe d ’âge où
l ’incidence du problème est assez constante, ...)
•  Annule l’effet de confusion de la variable qui a été «
artificiellement » éliminée
•  Inconvénients : cette technique …
–  limite la taille de la population éligible
–  Rend plus difficile la construction de l’échantillon
•  !!! la catégorie retenue peut encore présenter une
certaine hétérogénéité !!! (exemple: âge)
•  !!! La variable qui a fait l’objet de la restriction ne peut
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plus être prise en compte
dans l’analyse

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Lors de la préparation de l ’étude
APPARIEMENT INDIVIDUEL
•  L’objectif est d’avoir une répartition
identique des facteurs de confusion
dans les groupes étudiés
•  Inconvénients :
–  Difficulté de trouver les personnes pour
l’appariement individuel
–  Difficile dans les études autres que cas-témoins
–  Réserve émise par Rothman pour le matching
dans les études cas-témoins (case-control matching
induces bias. Modern Epidemiology, p151)
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–  Impossibilité de prendre en compte dans l’analyse,

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Lors de l’ANALYSE :
ANALYSE STRATIFIEE
– on contrôle la confusion en évaluant
l ’association dans les catégories ou
les classes de la variable
potentiellement confondante …

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Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000)

< de 40 ans

Cas

Témoi
ns

Expos
és

5

8

13

Non
expos
és

45

72

127

80
Témoi
ns

130

50
Cas

>= de 40 ans

Expos
és

25

10

35

Non
expos
és

25

10

35

OR = 1.0

OR = 1.0

La seule explication du 1.95 est la répartition différente de l’âge dans
50
20
70
les catégories
CAS-TEMOINS
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Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

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Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

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ANALYSE STRATIFIEE
– Permet une analyse de la relation «
de base » au sein de chaque strate
– Permet de tirer des conclusions au
sein de chaque strate
Cette analyse stratifiée est réalisée sous l’hypothèse que, à l’intérieur des strates,
il n’y a pas de grande variabilité !!
•  Sexe, groupe sanguin, … : OK
•  Age, … : il peut rester une variabilité au sein de la strate (residual confounding) ;
•  D’autant plus importante que nombre de strate est faible.
•  D’autant plus importante que strates « ouvertes »..
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ANALYSE STRATIFIEE
– Chercheurs ont souvent la volonté de
« résumer » la relation étudiée, en
prenant en compte l’effet de la
variable confondante
– 2 méthodes :
•  Pooling
•  standardisation

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ANALYSE STRATIFIEE
– Pooling : Calcul d’un estimateur
pondéré
•  Nécessite une assomption : l’effet de la
variable confondante est « constant »
au travers des strates !!
•  On fait une « moyenne pondérée » des
effets, c’est-à-dire prenant en compte le
poids de chaque strate
Si assomption n’est pas respectée, possibilité de faire une
•  RRMH, ORMH, …(approche développée par Mantelstandardisation
Haenszel)

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RD MH = 0.035 = 3.5%

Mars 2005 AL

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30

RR MH = 1.33

Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

31

1ère question :

Mars 2005 AL

1.81 ≠ 1.19 ????

atelier "méthodo"

32

1ère question :

1.81 ≠ 1.19 ????

Tester l’homogénéité des mesures de chaque strate (χ² de Wald)
H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4

(RR population)

Ha : au moins un RR d’une strate ≠

Apprécier par l’observation des I de C : chevauchement ou non
chevauchement : il y a homogénéité des mesures dans les
strates
pas de chevauchement pour au moins une strate : hétérogénéité !!

Pas de pooling
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atelier "méthodo"

33

1ère question :

1.81 ≠ 1.19 ????

Tester l’homogénéité des mesures de chaque strate (χ² de Wald)
H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4

(RR population)

Ha : au moins un RR d’une strate ≠

Apprécier par l’observation des I de C : chevauchement ou non
chevauchement : il y a homogénéité des mesures dans les
strates
pas de chevauchement pour au moins une strate : hétérogénéité !!

Pooling
RRMH=1.33

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RR MH = 1.33
1ère question :

1.81 ≠ 1.19 ????

2ère question :

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1.33 ≠ 1.44 ????
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35

2ère question :

1.33 ≠ 1.44 ????

Utiliser la mesure poolée ?

Utiliser la mesure brute ?

Pas de TOUT ou RIEN
Différence > 15-20% = confusion  mesure poolée
Différence < 15-20% : pas de confusion  mesure brute
Autre méthode : observation des données et des
conséquences de la décision…
Autre méthode : ???...
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ANALYSE STRATIFIEE
– Chercheurs ont souvent la volonté de
« résumer » la relation étudiée, en
prenant en compte l’effet de la
variable confondante
– 2 méthodes :
•  Pooling

• standardisation
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Standardisation:
•  Alternative pour obtenir une mesure d’effet
« résumée »
•  Ne nécessite pas l’assomption d’homogénéité au
sein des strates
•  Choix d’une population standard avec une
distribution connue de la variable confondante
(âge par exemple)
•  Application des mesures d’effet observées dans
l’étude, sur la population standard
•  Approche très utilisée en démographie
•  Les plus classiques : standardisation pour l’âge
–  Standardisation directe
–  Standardisation indirecte
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ANALYSE STRATIFIEE
Pour 2 ou plus de 2 variables :
mêmes principes mais….difficultés liées au
nombre de strates
n / strate petit !!

•  Age (5 cat) ET sexe (2 cat) : 10 strates
•  5 variables en 3 catégories : 243 strates

Analyse stratifiée n’est pas une méthode pratique pour
contrôler plusieurs facteurs confondants en même temps.

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ANALYSE MULTIVARIEE
•  prise en compte simultanée de variables
multiples pour une modélisation et un calcul
de mesures pondérées.
Nevertheless, stratified analysis is preferable and
should always be the method of choice to control
confounding…
Nevertheless, stratification is the preferred
approach, at least as the initial approach to data
analysis. (Rothman, 2002.)
–  Avec l’analyse stratifiée, le chercheur (ET LE
LECTEUR d’un article) visualise la distribution des
sujets (exposition, maladie, confondant). Des «
distributions particulières » apparaissent d’emblée.
Ce qui n’est pas le cas en analyse multivariée
Mars 2005 AL
atelier "méthodo"
–  Pour l’analyse stratifiée, il y a des assomptions

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Modification d’effet - Interaction
•  Les mécanismes causaux sont
complexes !!!!!
•  Certaines causes n’ont d’effets que sous
certaines conditions !!
•  Parmi les GROS FUMEURS….seulement 1 sur 10
développera un cancer des poumons
•  Donc si on accepte qu’il y a une relation causale
entre TABAC et CANCER, cela signifie que les «
causes complémentaires » qui agissent également
sur le cancer des poumons joueront leur rôle causal
seulement chez
10%
des pour
gros« fumeurs.
Intérêt
majeur
l’INTERACTION » en
épidémiologie !!!!!!!
•  Ces autres causes « interagissent » avec la fumée
Mars 2005 AL
atelier "méthodo"
41
de cigarette.

Modification d’effet - Interaction
•  Intérêt n’est pas seulement «
ACADEMIQUE »
•  Implications importantes de SANTE
PUBLIQUE : identification de sous
groupes, de situations particulières, …
pour lesquels les interactions sont
constatées.
–  Influenza : complications importantes surtout
pour les plus jeunes, les personnes âgées, les
personnes cardiaques et pulmonaires
–  Aspirine pdt épisode grippal : « jamais plus
jamais » ?!

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•  Interaction avec AGE et développement possible

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Modification d’effet - Interaction
•  Termes utilisés différemment en
EPIDEMIOLOGIE et en STATISTIQUE
–  STATISTIQUE :
•  terme utilisé dans les modèles statistiques
•  Nombreux modèles …et donc il n’y a pas un «
sens unique » au terme interaction statistique

–  EPIDEMIOLOGIE : fait référence au fait
qu’une mesure d’un effet (association, …)
change selon les valeurs d’autres variables
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Modification d’effet – modification de la mesure d’effet

Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

44

modification d’effet – modification de la
mesure d’effet ???
•  One cannot speak in general terms
about the presence or absence of effect
modification, any more than one can
speak in general terms about the
presence or absence of clouds in the
sky, without being more specific as to
the details. For clouds in the sky, the
details would include the geographic
area, the time, and perhaps what is
meant by a cloud. In the case of effectMars 2005 AL

atelier "méthodo"

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Différence des risques :

Rapport des risques :

Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000

Non fumeurs : 5/1 = 5

Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000

Fumeurs : 50/10 = 5

10 x : Tabac modifie l’effet de
l’ASBESTE

Tabac NE modifie PAS
l’effet de l’ASBESTE

TABAC = modificateur d’effet ????
Dépend de la mesure utilisée

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Modification d’effet - Interaction
•  Cette ambiguïté va se retrouver lorsque l’on
aborde le CONCEPT même de
l’INTERACTION :
•  Interaction : « When the incidence rate of
disease in the presence of two or more risk
factors differs from the incidence rate expected
to result from their individual effects » (Mac
Mahon)
–  Effet plus grand qu’attendu : interaction positive
Mais la question est :
(synergisme)
Qu’est-ce qu’on attend comme résultat des effets
–  Effet plus faible qu’attendu:
négative
individuelsinteraction
???
(antagonisme)
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Modification d’effet - Interaction
Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque

Facteur B

Facteur A

+

-

+

3.0

9.0

15.0

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+

Taux d’incidence

Risques attribuables

Facteur A

Facteur A

-

+

3.0

9.0

15.0

21.0

Facteur B

Facteur B

Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF

atelier "méthodo"

+

-

+

0

6

12

18
48

Modification d’effet - Interaction
Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque

Facteur B

Facteur A

+

-

+

3.0

9.0

15.0

Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF

Mars 2005 AL

+

-

+

3.0

9.0

15.0

45.0

Risques Relatifs
Facteur A
Facteur B

Facteur B

Taux d’incidence
Facteur A

atelier "méthodo"

+

-

+

1

3

5

15
49

Modification d’effet - Interaction
•  Interaction : « When the incidence rate of
disease in the presence of two or more risk
factors differs from the incidence rate expected
Mais
la question est
:
to result from their
individual
effects
» (Mac
Mahon) Qu’est-ce qu’on attend comme résultat ???
Modèle additif ??

Incidence = 21
Incidence = 30
Incidence = 45
Incidence = 60
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Modèle multiplicatif ??

Compatible avec modèle additif
> Modèle additif ; < modèle multiplicatif

?

Compatible avec modèle multiplicatif
Présence d’une interaction
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50

Modification d’effet - Interaction
Incidence = 30

> Modèle additif ; < modèle multiplicatif

?

Est-ce plus que ce que nous attendons des
effets indépendants des deux facteurs ??

???
Réponse difficile sans informations complémentaires sur les
mécanismes physiopathologiques et donc sur les mécanismes pouvant
expliquer le « mode opératoire » de cette possible interaction

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51

Modification d’effet - Interaction
Nombreux épidémiologistes :
tout effet SUPERIEUR à ce qu’attendu dans un modèle
ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme)
MAIS
Opinion le plus souvent basée sur des
considérations STATISTIQUES
ALORS QUE :
Validité du modèle doit idéalement reposer
sur des connaissances biologiques

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Cohort study, 17.800 travailleurs exposés à
l’asbeste, 73800 non exposés

Proche d’un modèle
multiplicatif ; suggère
fortement une
interaction positive
entre les deux FdR

Si relation de type « additive » entre ASBESTE et TABAC : on
attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque :
58,4 + 122,6 – 11,3 = 169,7

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53

supérieur à effet
multiplicatif 
interaction

Si relation de type « multiplicative » entre ALCOOL et TABAC : on
attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque :
1.53 x 1.23 = 1.88

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54

15,5 > (2.43 x 2.33)
Interaction

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55

4.46 > (1.60 x 1.43)
Interaction

Très différents de 15,5

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Modification d’effet - Interaction
•  Cette ambiguïté va se retrouver lorsque
l’on aborde le concept de l’interaction au
sens STATISTIQUE
interaction
•  Modèles statistiques utilisés
fréquemment
en épidémiologie
–  Basés sur l’addition des effets :

Pas d’interaction

•  Ex: régression linéaire simple

–  Basés sur la multiplication des effets relatifs
•  Ex: régression logistique

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ambiguité
Modification
de mesure d’effet

Interaction statistique

Les deux dépendent de « choix arbitraires »

Interaction biologique

Interaction statistique

Mécanisme d’interaction :
Existe OU n’existe pas
Ne dépend pas du choix du
modèle statistique ou de la
mesure d’effet !!!!
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Interaction biologique

Interaction statistique

Importance de
spécifier de quoi on parle !!

Définition de l’interaction
biologique : mécanisme
causal….Voir par exemple

Revoir les méthodes
statistiques

Rothman, 2002.

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tout effet SUPERIEUR à ce qu’attendu dans un modèle
ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme)

Découper l’effet observé en présence des 2 FdR (13.6) en 4 parts :
•  « bruit de fond » (non CO, non HTA) = 1.0
•  Effet CO chez non HTA : 3.1-1.0 = 2.1
•  Effet HTA chez non CO : 6.9 – 1.0 = 5.9
•  Effet conjoint HTA et CO : 1.0 + 2.1 + 5.9 = 9

13.6 – 9 = 4.6

Part attribuable à l’interaction
des deux causes

4.6 / 13.6 = 34%
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60

13.6 – 9 = 4.6

4.6 / 13.6 = 34%
34% attribuable à l’interaction entre les deux causes !!
Approche statistique : modèle régression logistique (multiplicatif)
•  effet attendu chez CO et HTA : 3.1 x 6.9 = 21.4
Interaction !
Conclusions différentes :
•  exposition conjointe a un effet plus petit que ce qui est prédit par les
effets séparés des 2 causes (modèle multiplicatif)


Mars 2005 AL

•  Interaction biologique (ci-avant) : 34% en plus du à interaction
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61

Dans la pratique (niveau 1 (et 2)
maladie

Facteur d’exposition

Variable potentiellement
confondante

MODIFICATION D’EFFET
(= interaction)
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CONFUSION
atelier "méthodo"

62

CONFUSION

(1)

•  Pour être potentiellement confondante , la
variable doit :
•  Être associée à l’exposition
•  Ne pas être une conséquence (étape
intermédiaire) de l’exposition
•  Être associé à la maladie indépendamment de
l’exposition

Mars 2005 AL

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63

sexe

accident

AGE

sexe

Mars 2005 AL

AGE

atelier "méthodo"

accident

64

CONFUSION

(2)

•  Comment estimer la confusion :
•  Calcul de la mesure d’association dans chaque
strate de la variable confondante
•  Calcul de la mesure d’association pondérée
(RR, OR de M-H)
•  On estime qu’il y a confusion si RR (ou OR)
brut et RR (ou OR) pond sont différent de plus
de 15 à 20 %.
–  Si OUI: on utilise le RR(OR) pondéré comme
mesure de l’association

Mars 2005 AL

–  Si NON : on utilise le RR (OR) brut comme
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mesure de l’association

65

Confusion : conditionnalité
•  Pour procéder à une estimation pondérée de
l’association :
« exposition » - « maladie »
en tenant compte de la variable confondante, il faut :
HOMOGENEITE de l’association «expo-maladie»
dans les différentes strates de la variable
confondante ou en d’autres termes : l’effet de la
variable confondante doit être constant au travers
des différentes strates (car le principe de la méthode
est de faire un pooling c’est-à-dire de calculer une «
moyenne » pondérée de l’effet).

Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

66

Modification d’effet
(ou interaction) (1)
•  N’est pas une confusion mais plutôt une
information très intéressante :
•  mise en évidence de sous groupes à plus haut
risque
•  Mise en évidence de sous groupes où efficacité
vaccinale différente,…

•  Pas utile de « résumer » l’association
globale ; une mesure d’association
pondérée n’a pas d’intérêt
Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

67

Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

68

Modification d’effet
(ou interaction) (2)
•  Il y a modification d’effet si la force de l’association entre
facteur d’exposition et maladie diffère de façon
importante d’une strate à l’autre

Soit à l’œil : IdC se recouvrent-ils ?
Soit au niveau statistique : test d’homogénéité des RR,OR
…prudence dans l’interprétation.

Mars 2005 AL

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69

ETAPES dans la recherche de confusion/
interaction
•  Analyse brute : OR,RR pour EXPOàISSUE
•  Analyse stratifiée : OR,RR dans chaque strate
•  Recherche d’une interaction (modification d’effet)
–  Différence de RR/OR entre les strates
•  D’un point de vue de santé publique
•  Différences dans les IDC (chevauchement ??, test
d’homogénéité)

•  Si interaction : STOP ; pas de mesure pondérée
•  Si pas d’interaction, recherche de CONFUSION
•  Calcul de RR/OR pondéré : si différence avec OR/RR
de plus de 15-20% à confusion è prendre RR/OR
pondéré comme mesure d’association de
EXPOàISSUE
Mars 2005 AL

atelier "méthodo"

70