Antihipertensivele

Hipertensiunea arteriala = cresterea TA peste valorile normale.

TA optima < 120/80 mm Hg

TA normala = 120-130 / 80-84 mm Hg
TA normal inalta = 130-140 / 85-89 mm Hg

HTA grad I TA = 140-159 / 90-99 mm Hg

HTA grad II TA = 160-179 / 100-109 mm Hg
HTA grad III TA > 180 / 110 mm Hg

HTA poate fi HTAE esentiala sau HTA secundara unei boli renale.

HTAE afecteaza diferite organe tinta:

1. inima trebuie sa pompeze impotriva unei presiuni crescute => HVS, ischemie, aritmii
2. vase de sange =>ingrosarea peretilor vaselor
3. rinichi =>IRC cu scaderea RFG, microalbuminurie (nefropatie hipertensiva)
4. ochi => hemoragii, exsudate retiniene, edem papilar
5. creier => AVC-uri silentioase => AVC hemoragic sau ischemic

Intotdeauna tratamentul HTAE incepe cu schimbarea stilului de viata: oprirea fumatului, a consumului de
alcool, scaderea cantitatii de sare ingerate, scadere ponderala la persoanele obeze, exercitii fizice.

TA = DC X RVP

Mentinerea relativ constanta a TA este determinata de mecanisme care intervin la urmatoarele nivele: arteriole si
venule, inima, rinichi.

- pe termen scurt
1. reflexul baroreceptor postural - baroR carotidieni sunt stimulati de intinderea peretilor vaselor det. de cresterea
TA => activarea lor => inhibarea descarcarilor simpatice centrale; si invers.
1|P a g e

Stimularea simpatica este responsabila de cresterea DC si vasoconstrictie cu cresterea RVP.

- pe termen lung
2. rinichi scaderea perfuziei renale => cresterea reabsorbtiei de apa si sare

(Katzung - Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition 2007)

(Katzung - Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition 2007)

2|P a g e

Clasele de antihipertensive
1. Simpatolitice scad RVP, DC, cresc capacitanta venulara
2. Vasodilatatoare directe scad RVP
3. Blocante ale canalelor de Ca2+ - scad RVP si DC
4. Medicamente care scad producerea de angiotensina II sau impiedica actiunea acesteia
5. Diureticele scad volemia si produc depletie de Na+.

SIMPATOLITICE
Sunt medicamente care inhiba activitatea SNS (sistem nervos simpatic la diferite niveluri):
1. Inhibitoare simpatice cu actiune centrala
2. Ganglioplegice
3. Blocante ale terminatiilor simpatice
4. Blocante alfa adrenergice
5. Blocante beta adrenergice

1. Inhibitoare simpatice prin actiune centrala

a. Clonidina este un agonist al receptorilor alfa 2 cu mecanism de actiune complex.
In periferie, prin stimularea receptorilor alfa 2 presinaptici determina scaderea eliberarii de CA din terminatiile
presinaptice.
Central, actioneaza asupra receptorilor imidazolinici din centrul vasomotor determinand scaderea TA.

Pe langa scaderea TA, clonidina mai determina:

-

Scaderea frecventei cardiace

Scaderea debitului cardiac

Scaderea inotropismului.

Scade fluxul sanguin in teritoriile splanchnic, cerebral, m.striati, tegumente dar nu si la nivel renal, influentand putin
secretia de renina.

3|P a g e

Indicatiile clonidinei:
-

HTAE gradul II/III si HTA secundara (se administreaza oral, efectul apare dupa 1 ora si se mentine
aproximativ 8 ore)

Urgente HTA se administreaza i.v. initial determina cresterea TA, probabil prin stimularea
receptorilor alfa 1=> vasoconstrictie.

Reactiile adverse ale clonidinei:

-

sedare, somnolenta, cefalee, depresie

Tulburari g-i xerostomie, greata, varsaturi, constipatie

Fenomen Raynaud

hipoTA

poate exacerba o bradicardie preexistenta.

Clonidina nu se asociaza cu beta-blocante deoarece favorizeaza bradicardia excesiva.

Nu se asociaza cu bauturi alcoolice deoarece potenteaza efectul deprimant central al acestora.
Nu se intrerupe brusc tratamentul cu clonidina deoarece apare fenomenul de rebound cu cresterea accentuata a TA.

b. Metildopa este un analog alfa-metil al DOPA = precursor de noradrenalina.

Actiunea hipotensoare a metildopei se explica prin formarea unor metaboliti care au actiune stimulanta mai puternica
decat CA fiziologice asupra unor receptori alfa 2 de la nivel central determinand inhibarea SNS periferic.
Scade TA, frecventa cardiaca, DC si RVP.
Metildopa nu modifica fluxul sanguin renal si secretia de renina.
Indicatiile metildopei:
-

HTAE gradul III/II

HTA cu IRC

La gravide cu eclampsie (HTA, proteinurie, edeme, convulsii = toxemia gravidica).

Reactiile adverse ale metildopei:

-

SNC sedare, cefalee, depresie, tulburari extrapiramidale

CV bradicardie, hipoTA ortostatica, edeme (de obicei se asociaza cu un diuretic)

G-i greata, varsaturi, constipatie/diaree, xerostomie

o

Hepatopatie pana la necroza hepatica

Hematologice test Coombs direct pozitiv (5% din pacientii tratati cu metildopa anemie hemolitica)

Alte r.adverse: congestie nazala, ginecomastie, galactoree, amenoree.

c. Moxonidina este un derivat imidazolinic pirimidinic care actioneaza pe receptorii I1 imidazolinici din bulb
=> inhibarea SNS periferic. Actioneaza si pe receptorii alfa 2 determinand reactii adverse sedare,
xerostomie.
4|P a g e

Nu se administreaza in bradicardii sinusale severe, BAV, sick-sinus syndrome.

2. Ganglioplegicele
Sunt blocante ale receptorilor nicotinici de tip ganglionar R-Nn => paralizeaza atat gg.vegetativi PS cat si S.
Intrucat sistemul CV este inervat predominant simpatic, ganglioplegicelor vor anula controlul simpatic asupra
acestui sistem.
Ganglioplegicele scad marcat TA, scad fluxul sanguin cerebral, splanhnic si renal, uneori cu ischemie in
aceste teritorii. La nivel miocardic cresc riscul de ischemie miocardica si aritmii.

Trimetafanul este cel mai utilizat ganglioplegic in tratamentul:

-

Disectiei de aorta

hipoTA controlata in timpul unor interventii chirurgicale

Se administreaza p.i.v. iar debitul perfuziei se regleaza functie de raspunsul hipotensor.

3. Blocantele terminatiilor simpatice

a. Guanetidina impiedica eliberarea mediatorilor in fanta sinaptica prin stabilizarea membranei presinaptice.
Dupa prima administrare se produce o acumulare de CA in fanta deoarece guanetidina foloseste sistemul
transportor de recaptare pentru a ajunge in terminatia presinaptica ceea ce explica cresterea TA care apare la
inceputul tratamentului cu guanetidina. Ulterior, prin blocarea eliberarii CA in fanta sinaptica va determina o
stare de profunda simpatoplegie:

Bradicardie

Scaderea DC

Scaderea fluxului sanguin in teritoriul renal, splanhnic si cerebral.

Guanetidina inhiba reflexele posturale ceea ce explica hipoTA ortostatica.

Este polara, nu trece BHE actionand doar in periferie si neavand reactii adverse la nivel SNC. Efectul apare treptat in
1-2 saptamani si dispare la fel de lent.
Reactiile adverse ale guanetidinei: foarte frecvent diaree prin cresterea predominantei PS la nivel digestiv.

b. Rezerpina scade recaptarea noradrenalinei in granulele de depozit => depletie de noradrenalina, dopamina si
serotonina in neuronii centrali si periferici. Efectul hipotensor al rezerpinei este determinat de mecanisme
centrale si periferice. Scade DC si RVP.
Trece BHE determinand reactii adverse SNC sedare, depresie, tulburari extrapiramidale, hiperPRL.
La nivel digestiv determina diaree, crampe abdominale si cresterea secretiei de HCl.

5|P a g e

4. Blocante alfa adrenergice

Neselective fentolamina, fenoxibenzamina, tolazolina doar in diagnosticul si tratamentul

feocromocitomului.

Alfa 1 selective prazosin, terazosin, doxazosin

Blocheaza receptorii alfa 1 din arteriole si venule => vasodilatatie (prin cresterea predominantei beta 2).
Produc tahicardie reflexa mult mai putin decat cele neselective (receptorii alfa 2 raman liberi pentru
realizarea buclei de feed-back si pot raspunde la cresterea noradrenalinei din fanta sinaptica determinand scaderea
eliberarii de noradrenalina)=>nu produc tahicardie si nici cresterea secretiei de renina dar pot produce hipoTA
ortostatica (prin inhibarea partiala a reflexelor simpatice).
Nu influenteaza fluxul sanguin renal dar dupa cateva zile de tratament apare retentie hidrosalina ca
mecanism compensator pentru scaderea TA = > de obicei se asociaza un diuretic.
Se pare ca alfa 1 blocantele influenteaza si profilul lipidic: scad colesterolul total si LDL, cresc HDL.
Sunt mai eficace in asociere cu un beta-blocant / diuretic.
Reactiile adverse ale alfa 1 blocantelor:

Fenomenul de prima doza ameteli, palpitatii, lipotimie prin hipoTA ortostatica (care
scade ca intensitate si frecventa dupa o perioada de tratament). Prima doza se
administreaza seara, inainte de culcare, preferabil in spital, sub supraveghere medicala.

Cefalee, somnolenta, greata, xerostomie

Urapidil = alfa 1 blocant, alfa 2 agonist, beta 1-blocant si agonist al receptorilor serotoninergici 5 HT1A.

5. Blocantele beta adrenergice

Neselective propranolol.
Beta 1 selective metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol.
Blocarea receptorilor beta 1 determina scaderea activitatii cordului in ansamblu cu scaderea DC + inhibarea
secretiei de renina cu inhibarea SRAA cu ameliorarea retentiei hidrosaline.
Reactiile adverse ale beta-blocantelor:

Bradicardie excesiva

BAV

hipoTA

agravarea unei IC

Pentru cele neselective + agravarea astmului bronsic si a bolilor vasculospastice. Se evita beta-blocantele la pacientii
cu DZ.
6|P a g e

Propranolol este un un antiHTA, fiind bine tolerat dar avand dezavantajul liposolubilitatii (tatonarea dozelor pentru
fiecare pacient in parte pentru stabilirea celei optime) si al blocarii receptorilor beta 2.

Dintre beta blocantele selective, cele mai utilizate sunt atenololul, betaxololul si bisoprololul avand avantajul
administrarii unice pe zi.

Pindololul si acebutololul sunt beta blocante cu activitate simpatomimetica intrinseca.

Carvedilolul blocheaza receptorii beta si alfa determinand scaderea RVP si a DC.
Esmololul deoarece are un T1/2 foarte scurt, este folosit doar in urgentele HTA in p.i.v.

VASODILATATOARE DIRECTE (musculotrope)

Oral

i.v.

Hidralazina

Diazoxidul

Minoxidilul

Nitroprusiatul de sodiu

Relaxeaza musculatura neteda arteriolara prin stimularea guanilat-ciclazei si cresterea GMPc in celula
musculara neteda dar si prin deschiderea unor canale de K+, cu stabilizarea potentialului membranar de repaus.
Scad TA prin scaderea RVP dar intervin mecanisme compensatorii mediate simpatic care determina
cresterea DC si cresterea secretiei de renina =>activarea SRAA => retentie hidrosalina.

Se recomanda asocierea vasodilatatoarelor directe cu diuretice si beta-blocante. De obicei, nu se folosesc in

monoterapie. Este strict contraindicata utilizarea in monoterapie la pacientii cu cardiopatie ischemica (determina
stimularea simpatica a cordului=>cresterea consumului de oxigen).
Vasodilatatoarele directe determina si cresterea fluxului sanguin cerebral (vasodilatatie) => agravarea
edemului la pacientii cu encefalopatie HTA.

a. Hidralazina se administreaza oral si are ca reactii adverse: polinevrite periferice, sdr.lupoid, anemie,
leucopenie, trombocitopenie
b. Minoxidilul se administreaza oral si determina ca reactii adverse retentie hidrosalina majora si
hipertricoza

7|P a g e

c. Diazoxidul este inrudit cu diureticele tiazidice si se utilizeaza doar in urgentele HTA, scazand TA in
cateva minute. Reactii adverse efect hiperglicemiant (ca diureticele de tip tiazidic!!!) prin scaderea
secretiei de insulina.
d. Nitroprusiatul de sodiu de electie in disectia de aorta; p.i.v. Reactii adverse methemoglobinemie.

BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Se impart in 3 grupe in functie de structura chimica:
a. Dihidropiridine nifedipina, amlodipina, felodipina, nicardipina - DHP
b. Fenilalchilamine verapamil
c. Benzotiazepine diltiazem
Blocheaza canalele de Ca2+ de tip L dar pentru fiecare grupa exista un situs specific de legare. Situsurile de legare
sunt exprimate functie de potentialul membranar de repaus.

Canalele de Ca2+ de la nivelul celulelor musculare netede vasculare prezinta situsuri de legare pentru DHP, in timp
ce canalele de Ca2+ de la nivel miocardic au foarte putine situsuri de legare pentru DHP.
Situsurile de legare pentru verapamil si diltiazem nu depind de potentialul membranar de repaus.

DHP blocheaza canalele de Ca2+ => relaxare musculara + activarea sistemelor compensatorii: tahicardie si retentie
hidrosalina dar care nu reusesc sa neutralizeze scaderea TA.

Verapamilul si diltiazemul

scad proprietatile cordului => scad DC

scad TA.

+ vasodilatatie periferica =>scad RVP

In tratamentul HTAE prima alegere este DHP.

La pacientii cu HTAE si o aritmie supraventriculara, prima alegere este verapamilul / diltiazemul.

Alte efecte ale blocantelor canalelor de Ca2+:

-

Relaxeaza musculatura bronsica => utile la pacientii cu astm bronsic

Relaxeaza musculatura uterina => utile in tratamentul dismenoreei sau la gravidele cu contractii
dureroase.

8|P a g e

Reactii adverse:
-

Edeme gambiere prin arteriodilatatie intensa

Flush, cefalee

tahicardie reflexa usoara(DHP)

bradicardie, BAV, decompensarea unei IC pentru verapamil si diltiazem

INHIBITORII SISTEMULUI RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERON

-

IEC inhibitorii enzimei de conversie

Antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (AT II) - sartani

IEC au fost descoperiti in anii 60 cand s-a constatat ca veninul de vipera (pit viper) contine factori care intensifica
raspunsul la bradikinina. Acesti factori s-au dovedit a fi o familie de peptide care inhiba kininaza II, enzima care
inactiveaza bradikinina. Ulterior, s-a stabilit ca kininaza II si enzima de conversie (EC) a AT I in AT II sunt de fapt
aceeasi enzima, care catalizeaza atat distrugerea bradikininei (vasodilatator) cat si sinteza ATII (vasoconstrictor)

Eliberarea de renina este controlata de urmatorii factori:

-

Presiunea din artera renala

Stimularea simpatica

Valoarea natremiei

Renina transforma angiotensinogenul in AT I. Apoi AT I este convertita in AT II cu proprietati vasoconstrictoare si

de eliberare de aldosteron.
IEC
o

scad conversia AT I in AT II => scade AT II si creste renina plasmatica (prin feed-back negativ)

cresc concentratia de bradikinina care este transformata in prostaglandine care produc

vasodilatatie; la nivelul endoteliului favorizeaza sinteza de NO si prostaciclina cu efect de
protectie endoteliala
9|P a g e

scad sinteza de AT II la nivelul miocardului si al peretilor vasculari => ameliorand procesul de

hipertrofie si remodelare cardiaca, AT II fiind factor mitogen la nivelul fibrelor musculare
miocardice si netede vasculare.

FC
IEC se absorb bine dupa administrare orala; in afara de captopril, toti IEC sunt prodroguri ce necesita transformare
hepatica in metaboliti activi.
In afara de fosinopril si trandolapril, toti IEC se elimina predominant pe cale renala.

Indicatiile IEC:
-

IC scade pre si postsarcina => amelioreaza conditiile de lucru ale inimii

HTA tratament de fond

IMA scade procesul de remodelare cardiaca si riscul de reinfarctare

Renoprotectie la pacientii cu DZ / afectiuni renale de orice cauza; scad proteinuria si rata de progresie
a IRC; produc dilatatia arteriolei eferente cu scaderea presiunii glomerulare.

Reactiile adverse ale IEC:

1. Tuse seaca datorita excesului de bradikinina
2. hipoTA / hipoTA ortostatica favorizata de hipoNa+ si dieta hiposodata
3. alterarea functiei renale
a. poate fi precipitata de hipoTA, IC severa, hipovolemie, stenoza de artera renala cand perfuzia
renala este scazuta, filtrarea glomerulara este dependenta de constrictia arteriolei eferente
realizata de AT II. Accentuarea vasodilatatiei arteriolei aferente si eferente => scaderea filtrarii
glomerulare cu insuficienta renala.
4. Hiperpotasemie
5. Angioedem prin exces de bradikinina
6. Neutropenie
7. Tulburari de gust
8. Strict contraindicate in sarcina

IEC: captopril, enalapril, lisinopril, trandolapril, perindopril, fosinopril, quinapril, ramipril.

SARTANII blocanti ai receptorilor pentru AT II si au avantajul ca nu influenteaza sistemul kininelor.

Indicatiile sartanilor: HTAE sau IC la pacientii care nu tolereaza IEC.

10 | P a g e