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Fisiopatologa Digestivo
NEOPLASIA.

Entre una clula neoplsica y una normal hay solo pequeas diferencias, que se conocen como
mutaciones. Son cambios a nivel del ADN, que se expresan como cambios en ciertas protenas (efectores de
todas las funciones celulares).
De esta manera se establece la siguiente secuencia: mutaciones ADN Transcripcin ARN
Traduccin Protenas mutantes.
Los tumores se desarrollan por una desregulacin de la replicacin celular. Para que la clula se
duplique, necesita recibir una seal a nivel de receptores de membrana. El receptor es una protena. La seal
llega a la clula en forma de otra protena, que recibe el nombre general de ligando (hormonas de
crecimiento: insulina, factor de crecimiento nervioso, etc). El receptor lanza seales al interior de la clula,
mediadas por fosforilazin en residuos de tirosina (en tipo regulatorio), esta actividad es intrnseca a muchos
receptores, conocida como actividad tirosina quinasa. Esta actividad est en reposo cuando el receptor no
tiene el ligando. Estas protenas intermediarias, conocidas como transductoras de seales llegan al ncleo. La
llegada de estas seales al ncleo produce varias respuestas:
- Replicacin del DNA.
- Transcripcin del ADN, generndose ARN y protena.
La clula normal est en un ambiente determinado y en contacto con otras clulas, existen protenas
que median este contacto, conocidas como protenas de adhesin. Las hay que comunican clula con clula y
otras que comunican la clula con la matriz extracelular.
Los factores de crecimiento son producidos a veces por las mismas clulas. Pero la mayora de las
veces son producidas por otras: fibroblastos, clula endotelial, eritrocitos, leucocitos, macrfagos.
Todo esto est controlado. Hay un mecanismo de inactivacin. Cuando se genera el complejo
receptor ligando, ste es internalizado, donde puede ser reciclado o degradado. En ese tiempo la clula se
queda sin receptor, y aunque haya ligando, no se produce respuesta. Hay mecanismos de control adems a
nivel de protenas transductoras de seales y a nivel de la replicacin.
En la clula tumoral hay cambios, que hacen que la clula se multiplique indefinidamente. El
receptor tiene un dominio extracelular y otro intracelular. La actividad tirosino quinasa est en el dominio
intracelular. Cuando llega un ligando, muchas veces se forma un dmero, lo que hace que se active. Otros
receptores forman trmeros. En algunos tumores el receptor est mutado, de tal manera que ha perdido el
dominio extracelular, pero el receptor es activo en ausencia del ligando. Este receptor no puede ser
desactivado, no es internalizado ni degradado. Un cambio de esta magnitud a nivel de ADN es relativamente
simple. En otros casos el receptor est completo, y un cambio de 1 aminocido en el dominio transcelular,
activa al receptor y es capaz de dimerizarse.
Se han descrito 2 tipos de genes involucrados en la generacin de tumores:
Oncogenes: versiones mutadas de genes normales.
Proto oncogen: es el gen normal.
Tericamente todos los genes del ADN son protooncogenes porque pueden dar origen a oncogenes.
Pero en la prctica, solo un cierto nmero de protooncogenes puede convertirse en oncogenes: aquellos que
regulan.
Cuando la protena est mutada, est activa en ausencia de ligando y ha sufrido una ganancia de
funcin, esa es la caracterstica de las protenas codificadas por los oncogenes.

Esteban Arriagada

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Hay otro grupo de genes, llamados genes supresores de tumores, involucrados en controlar el ciclo
celular. Estas protenas tienen la capacidad de unirse al ADN. En algunos tumores se han encontrado estas
protenas mutadas, inactivas, han sufrido una prdida de funcin.
El equilibrio entre estos 2 tipos de genes determinan si la clula se transformar en tumor.
La actividad ms importante de una clula normal es la replicacin celular. Durante la replicacin del
ADN se producen errores de copia, introducindose mutaciones, las que se acumulan a travs del tiempo
(una mutacin no basta).
Cuando se produce la primera clula tumoral hay acumulacin de mltiples mutaciones. A medida
que la clula se reproduce, sigue acumulando mutaciones, de tal forma que al analizar un tumor este es
heterogneo, las distintas clulas tienen distintas mutaciones. Esto dificulta el estudio y el tratamiento de los
tumores.
En tumores avanzados hay mutaciones que dan resistencia a mltiples drogas. Hoy se han
identificado protenas de membranas capaces de bombear drogas hacia fuera, de tal forma que la clula
nunca acumula suficiente droga en su interior como para morir. Estas protenas resistentes a drogas no son
consideradas como oncogenes, porque no determinan que una clula se convierta en tumoral.
Metstasis
A partir de una clula inicial normal, en la que se generan mutaciones en genes especficos
(oncogenes y genes supresores) se produce una clula tumoral, distinta a la normal. Esta comienza a crecer y
a multiplicarse.
Este tumor tiene requerimientos de tipo nutricional: altas cantidades de glucosa (su metabolismo est
aumentado).
Uno de los mecanismos bsicos del crecimiento tumoral es el proceso de angiognesis. La
angiognesis est dirigida por la produccin de factores de crecimiento especficos, tanto por las clulas
tumorales como por otras clulas asociadas (macrfagos y fibroblastos inducidos por las clulas tumorales).
Los tumores ms agresivos son los que estn ms irrigados.
La glucosa entra a la clula no por difusin, sino por receptores especficos. La clula sobreexpresa
este tipo de receptores (pero el receptor no est mutado). Las clulas del centro de la masa tumoral estn
menos irrigadas, pero expresan ms transportadores de glucosa.
En el tumor se siguen acumulando mutaciones. Algunas de ellas favorecen la metstasis.
Los tejidos poseen una membrana basal, compuesta de protenas, entre la ms importante est la
fibronectina. El resto del tejido intersticial es muy rico en protenas fibrilares: laminina y colgeno. Ambos
elementos corresponden a la matriz extracelular.
La suma de mutaciones hace que alguna clula pierda su capacidad para formar intercomunicaciones
con las clulas vecinas, pierde adhesividad. Esto est relacionado con la produccin de protenas de
adhesin, especficamente la protena caderina. Como resultado, la clula se desprende del resto de las
clulas tumorales, con lo que adquiere la capacidad de migrar.
Para poder llegar a los vasos sanguneos deben pasar a travs del componente intersticial, para lo que
producen colagenasas. Adems son capaces de inducir la produccin de colagenasas por macrfagos,
lanzando seales como TNF. La clula normal tambin produce colagenasas conocidas como metalo
proteasas, pero en equilibrio con inhibidores de metalo proteasas; en el caso de un tumor, el equilibrio est
desplazado al desarrollo de las clulas tumorales.
Esteban Arriagada

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El movimiento de cualquier clula est asociado a la quimiotaxis, y la clula tumoral posee

receptores para fibronectina.
El proceso de entrada al vaso (intravasacin) no se conoce bien. Las clulas de la sangre producen
muchos factores de crecimiento, lo que permitira que entren. No est claro si pasan entre las clulas
endotelianes o a travs de ellas.
Una vez en el torrente sanguneo la clula tumoral se encuentran con el sistema inmune. Solo algunas
sobreviven. Luego deben salir a los tejidos para producir una metstasis. La seal que hace que salga de la
sangre es de tipo quimiotctico: receptores de membrana y factores de crecimiento.
La clula metastsica es muy distinta a la del tumor inicial. Todas las adaptaciones de la metstasis
producen una clula que es altamente agresiva.
Las clulas normales y tumorales dependen, para su crecimiento, de la interaccin entre un receptor y
un ligando (factor de crecimiento). En ausencia de ese factor de crecimiento la clula deja de crecer.
Pero las clulas de tumores matastsicos se hacen independientes de factores de crecimiento. Esto lo
hacen de 2 modos distintos:
Generan sus propios factores de crecimiento. Sistema autocrino.
Generan un receptor mutado que es activo en ausencia del factor de crecimiento.
Otra estrategia de crecimiento, pero que depende de factores de crecimiento, es que son capaces de
generar un aumento en la expresin de receptores de factores de crecimiento.
Los tumores de prstata son dependientes de hormonas masculinas, por lo que el tratamiento es la
castracin. As el tumor deja de crecer y comienza a disminuir su tamao. Esto porque el crecimiento celular
depende del equilibrio de replicacin y muerte celular. En el tumor el equilibrio est desplazado hacia la
replicacin. En algunos pacientes algunas de estas clulas sobreviven, pero ahora independientes de factores
de crecimiento. Estos pacientes mueren rpidamente.
Con respecto al aumento de la expresin de receptores, hay un porcentaje de tumores mamarios muy
agresivos. Se descubri que estas clulas tumorales expresaban gran cantidad de receptores (la mayora de
los tumores son de origen epitelial) llamado Her2Neu, con dominio extracelular, intracelular y actividad
tirosina quinasa. Se descubri que si se inhiba la actividad tirosina quinasa, el tumor dejaba de crecer. El
problema es que casi todas las actividades de control de crecimiento y diferenciacin celular estn mediados
por actividad tirosina quinasa, por lo que el sistema de inhibicin no se pueden usar en todo el organismo. Se
gener un anticuerpo monoclonal capaz de reconocer el receptor en su dominio extracelular y de bloquear la
actividad tirosina quinasa. As las clulas dejan de crecer. Al aplicar esto en mujeres se produjo un buen
efecto, pero el sistema inmune reaccion contra el anticuerpo (que se haba obtenido en ratn). Por eso se
humaniz el anticuerpo. En la parte constante del anticuerpo existe una secuencia que determina la
especificidad de especie, la que se cambi. Al inyectar este anticuerpo, no se genera una respuesta inmune.
El nombre comercial del anticuerpo se llama HERCEPTIN. Se est utilizando en tumores de ovario y de
prstata.

Esteban Arriagada